JPH03223244A - ５―ヘテロ―６―オキソ―ｐｇｅ誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なプロスタグランジンＥ誘導体に関する。

さらに詳しくは、本発明は １）−数式 ［式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。］ で示される新規なプロスタグラシンＥ誘導体、２）それ
らの製造方法、および ３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。

背景 プロスタグランジン（以下、ＰＧと略記する。）は下記
構造を有するブロスタン酸の誘導体であり、種々の種類
のＰＧが知られている。

１３　　　１５　　　１７　　　１９ ＰＧは、一般に薬理作用を有する。例えば、平滑筋の収
縮を刺激する作用、血圧降下作用、利尿作用、血小板凝
集抑制作用、胃酸の分泌抑制作用、胃腸の潰瘍を抑制す
る作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、卵着床阻
害作用等の作用を有する。

このため、高血圧、末梢循環障害、喘息および胃腸の潰
瘍の予防と治療、血栓症よび心筋硬塞の予防と治療、妊
娠哺乳動物の分娩誘発と中絶、雌性哺乳動物の受精改善
、発情調整、避妊および月経正常化に有効である。

従来の技術 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物に構造類似の化合
物を記載したものとしては、以下の特許出願が挙げられ
るが、いずれもＰＧ誘導体の中間体を開示したものであ
る。

ｊ）特開昭ＧＯ−２０８９５６号で開示された「プロス
タグランジン中間体」中の一般式 Ｒｌａはこれが結合している酸素原子と一緒になって加
水分解可能なエステル基を形成し；Ｒａはこれらが結合
している酸素原子と一緒になって加水分解可能なエーテ
ル基を形成し；そしてｔはトランス立体配置を示す、 の化合物。

ｉｆ）特開昭６１−５６１６３号で開示されたｒ　（５
Ｅ）−プロスタグランジンＥ２類の製造法」中の一般式
［式中、Ｒは水素原子、Ｃ−Ｃ１ｏアルキル基、置換も
しくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３
〜Ｃ１ｏシクロアルキル基、または置換もしくは非置換
のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表わし、 Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂは同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（Ｃ１〜Ｃ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし、 Ｒ４ｂは水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
、 Ｒ５ｂは酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖Ｃ３〜Ｃ８アルキル基；置換もしくは非置換のフェニ
ル基、フェノキシ基、もしくは０３〜Ｃシクロアルキル
基；またはＣ■〜Ｃ６アルコ０ キシ基、置換されてもよいフェニル基、フェノキシ基、
もしくは０３〜Ｃ１０シクロアルキル基で置換されてい
る直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキル基を表わす。

また、Ｘｂはシス−ビニレン基またはトランスビニレン
基を表わし、 ｎは０または１を表わす。コ で表わされる化合物。

１１１）特開昭６２−１９５３５８号で開示されたｒ（
５Ｅ）−プロスタグランジンＥ２類の製造方法」中の一
般式 ［式中、Ｒは水素原子、０１〜Ｃ１ｏアルキル基、置換
もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ
３〜Ｃ１ｏシクロアルキル基、または置換もしくは非置
換のフェニル（Ｃｔ〜Ｃ２）アルキル基を表わし、 Ｒ２０、Ｒ３ｃは同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（Ｃ，〜Ｃ７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素
原子とともにアセタール結合を形成する基を表わし、 Ｒ４°は水素原子、メチル基、またはビニル基を表わし
、 Ｈ５ｃは酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖Ｃ−０８アルキル基；置換もしくは装置換のフェニル
基、置換もしくは非置換のフェノキシ基、もしくは置換
もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１゜シクロアルキル基；また
はＣｌ−０６アルコキシル基、置換されていてもよいフ
ェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、もしく
は置換されていてもよい０３〜Ｃ１ｏシクロアルキル基
で置換されている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜Ｃ５アルキ
ル基を表わし、 ｎは０または１を表わす。］ で表わされる化合物。

さらに、最近になって、ソ連の研究機関において、ＮＭ
Ｒを用いた立体配座の研究のために、５位が酸素または
イミノ基に置換えられた以下の式で示される、６−ケド
ーＰＧＥ、が合成された旨、報告された（Ｃｈｅｍ、　
Ａｂｓｔ、　ｒｅｆ、　Ｎｏ、　１１１：１１４９００
ｊ参照） （式中、ＸはＣＨ２、ＮＨまたは０を表わす。）目的 本発明者らはＰＧ様作用を有し、かつ構造新規な化合物
を見出すべく努力した結果、一般式（Ｉ）で示される新
規な５−へテロ−６−オキソ−ＰＧＥ誘導体が目的を達
成することを見出し、本発明を完成した。

従来の技術との比較 先に従来の技術の項に記載した化合物は、本発明化合物
に構造的に類似しているが、すべて中間体を開示したも
のであり、本発明とは目的が根本的に異なる。

例えば、１）特開昭６０−２０８９５６号記載の化合物
の上側の側鎖（α−鎖）には、５−オキサ−６−オキソ
の部分構造がみられるが、トランス−二重結合を導き出
すための構造であり、最終的には、式で示される化合物
を製造するための中間体である。

また開示された化合物の１１位はメチル基であり、この
点も本発明化合物と構造的に異なる。

また、ｉｉ）特開昭６１−５６１６３号とｆｉｌ）特開
昭６２−１９５３５８号に開示の化合物はいずれも中間
体であり、各々一般式 ［式中の各記号は、各々前記と同じ意味を表わす。］ で示されるＰＧＥ２類が最終化合物である。

また、これらの中間体はカルボニルオキシ基がＰＧ環に
直接結合しており、構造的にも異なる。

式（Ｈ）で示される５−へテロ−６−ケドーＰＧＥ１は
、本発明化合物にもっとも構造が類似していると考えら
れる。しかしながら、この文献では、ω鎖については、
天然の構造のものを開示しているのみであり、またエス
テルについては何ら言及していない。

さらに、この文献においてはα−鎖の５位に酸素やイミ
ノ基を導入することにより、立体構造が変化することが
記述されているにとどまっており、このことでただちに
これら５−へテロのＰＧＥ１がＰＧ様作用（特に細胞保
護作用）を保持していることを示唆するものではない。

また、この文献には５−チアの化合物は開示されていな
い。

発明の構成 本発明は、 一般式 ［式中、Ｒ１は（１）−数式Ｃ０ＯＲ”（式中、Ｒ１１
は１）水素原子、 ｉｆ）炭素数１〜１４のアルキル基、 １ｉｉ）炭素数４〜７のシクロアルキル基、または炭素
数１〜７のアルキル基で置換されている炭素数４〜７の
シクロアルキル基、 ｉｖ）アダマンチル基、 ■）−数式 （式中、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して水素原子、炭素数１
〜４のアルキル基またはフェニル基を表わすか、Ｒ１２
とＲ１３が一緒になってオキソ基またはスピロシクロペ
ンタンまたはスピロシクロヘキサン環を表わし、 Ｒ１４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
わし、＝は単結合または二重結合を表わす。）で示され
る基、 ｖｉ）−数式 （式中、Ｒ１５は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）で
示される基、 ｖｉｉ）−数式 （式中、Ｒ１６は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）で
示される基、 ｖｉｉｉ）−数式 （式中、Ｒ１７は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）で
示される基、 ｉｘ）ステロイド残基、 Ｘ）炭素数３〜１０のアルカノイルオキシアルキル基、
または ｘｉ）炭素数３〜８のアルコキシカルボニルオキシアル
キル基を表わす。）で示される基、（２）ヒドロキシメ
チルカルボニル基、（３）ヒドロキシメチル基、または （４）−数式Ｃｏ−ＡＡ　（式中、ＡＡはアミノ酸残基
を表わす。）で示される基を表わし、Ｚは酸素原子、硫
黄原子または一般式ＮＲ２１（式中、Ｒ２１は水素原子
または炭素数１〜４のアルキル基を表わす。） で示される基を表わし、 Ｒ２は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表わ
し、 Ｒ３はｌ）炭素数１〜７のアルキル基、１１）炭素数４
〜７のシクロアルキル基、または炭素数１〜７のアルキ
ル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアルキル基
、 １１１）フェニル基、フェノキシ基、炭素数１〜４のア
ルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基のうちの１
つで置換されているフェニルまたはフェノキシ基を表わ
し、２二は単結合または二重結合を表わす。

ただし、Ｒ２が単結合である時には、Ｒ３は置換基で置
換されていてもよいフェノキシ基を表わさず、またＲ２
がカルボキシ基であり、Ｚが酸素原子またはイミノ基で
ある時にはＲ２−Ｒ３はｎ−ペンチル基を表わさない。

］ で示される５−へテロ−６−オキソ−ＰＧＥ誘導体、そ
の非毒性塩およびシクロデキストリン包接化合物、それ
らの製造方法、およびそれらを含有する薬剤に関する。

一般式（１）中、Ｒ１１が表わす炭素数１〜１４のアル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、およびテトラデ
シル基およびこれらの異性体をいう。

一般式（１）中、Ｒ１１中およびＲ３中の炭素数１〜７
のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基、およびこれら
の異性体をいう。

一般式（１）中、Ｒ３中およびＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４
、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ２１が表わす炭素数
１〜４のアルキル基とは、メチル、エチル、プロピルお
よびブチル基、およびこれらの異性体をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｒ２が表わす炭素数１〜４のアルキレ
ン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、および
テトラメチレン基およびこれらの異性体をいう。

一般式（１）中、Ｒ中およびＲ１１が表わす炭素数４〜
７のシクロアルキル基とは、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｒ中およびＲ１５、Ｒ１６Ｒ１７が表
わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ
素原子をいう。

一般式（１）中、Ｒ中およびＲ１５、Ｒ１６Ｒ１７が表
わすトリハロメチル基とは、上記のノーロゲン原子で置
換されているメチル基をいう。

一般式（Ｉ）中、Ｒ１１が表わす炭素数３〜１０のアル
カノイルオキシアルキル基としては、例えば、アセチル
オキシメチル、イソブチルオキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル基等が挙げられる。

一般式（１）中、Ｒ１１が表わす炭素数３〜８のアルフ
キジカルボニルオキシアルキル基としては、例えば、メ
トキシカルボニルオキシメチル、１メトキシカルボニル
エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、２−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基が挙げられる。

一般式（１）中、Ｒ１１が表わすステロイド残基とは、
コレステロール、胆汁酸等のステロイド骨格を有する化
合物の３位の水酸基から水素を除いたものをいう。

一般式（１）中、ＡＡが表わすアミノ酸残基とは、アミ
ノ酸のアミノ基から水素原子１個を除いた残りの基を意
味する。これらのアミノ酸としては、例えばグリシン、
アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、セリン、
トレオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、メ
チオニン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン
酸、グルタミン酸が挙げられる。

本発明化合物は、ＰＧＥ、の誘導体として、５位の炭素
原子がへテロ原子に置き換えられた化合物として、各々
命名されている。

例えば、５−オキサ−６−オキソ−１７８゜２０−ジメ
チル−ＰＧＥ、は、式 で示される化合物を表わし、５−チア−６−オキソ−１
６−フニノキシー１７．１８．１９．２０−テトラツル
ー１−デキオソーＰＧＥ１は、式で示される化合物を表
わしている。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを
すべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、
アルキレン基およびアルケニレン基には、直鎖のもの、
分枝鎖のものが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は
、ＥＳＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、分
枝鎖のアルキル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存
在により生ずる異性体も含まれる。

また、各式で示される化合物は、通常用いられるように
その各式で示される対掌体も包含している。

各式において、通常用いられるように、破線（−ｍ＝→
はα−配置、先細太線（−４１）はβ−配置を表わし、
波線（□）はα−またはβ−配置またはこれらの混合物
を表わす。

塩 一般式（１）で示される本発明化合物は、公知の方法で
相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のも
のが好ましい。適当な塩としてはアルカリ金属（カリウ
ム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウ
ム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に
許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、ト
リエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロアルキル基、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピ
ペリジン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン
、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギ
ニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ
る。

シクロデキストリン包接化合物 一般式（１）で示されるＰＧＥ誘導体は、αβ−あるい
は、γ−シクロデキストリンあるいはこれらの混合物を
用いて、日本特許７９０９７９号または、特開昭４７−
３９０５７号明細書記載の方法を用いることにより、シ
クロデキストリン包接化合物に変換することができる。

シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、
安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため薬剤とし
て使用する際好都合である。

本発明化合物の製造方法 一般式（１）で示される本発明化合物、すなわち一般式 ［各式中の各記号は前記と同じ意味を表わすか、または
下記の意味を表わす。

Ｒ１１０はｉ）炭素数１〜１４のアルキル基、ｉｆ）炭
素数４〜７のシクロアルキル基、または炭素数１〜７の
アルキル基で置換されている炭素数４〜７のシクロアル
キル基、 １ｉｉ）アダマンチル基、 １ｖ）一般式 （式中、Ｒ１２、Ｒ１３は独立して水素原子、炭素数１
〜４のアルキル基またはフェニル基を表わすか、Ｒ１２
とＲ１３が一緒になってオキソ基またはスピロシクロペ
ンタンまたはスピロシクロヘキサン環を表わし、 Ｒ１４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を表
わし、−一一一は単結合または二重結合を表わす。）で
示される基、 Ｖ）一般式 （式中、Ｒ１５は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）で
示される基、 ｖｌ）一般式 （式中、Ｒ１６は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）で
示される基、 ｖｉｉ）一般式 （式中、Ｒ１７は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基
、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）で
示される基、 ｖｉｉｉ）ステロイド残基、 ｉｘ）炭素数３〜１０のアルカノイルオキシアルキル基
、または ｘ）炭素数３〜８のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基を表わす。］ で示される化合物は、各々一般式 ［各式中の各記号は前記と同じ意味を表わすか、または
以下の意味を表わす。

Ｒ４はｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、または１−
エトキシエチル基を表わす。

Ｒ５は水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テ
トラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基ま
たは１−エトキシエチル基を表わす。

Ｒ６はｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、または１−
エトキシエチル基を表わす。コで示される化合物を酸性
条件下、加水分解することにより製造することができる
。

酸性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水
と混合しうる有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン等）中、有機酸（酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、トリクロロ酢酸、シュウ酸等）水溶液または
無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）水溶液も
しくはこれらの混合物を用いて、０℃〜９０℃の温度で
行なわれる。

また一般式（１）で示される本発明化合物のうち、一般
式 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物は、−数式 ｔＪｌｌ Ｕ式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物をエステルに変換することによっても
製造することができる。

カルボン酸を相当するエステルに変換する反応は公知で
あり、例えば １）相当するジアゾアルカンを用いる方法、２）相当す
るアルコールを用いる方法、３）−数式Ｒ１１０−Ｘ　
（Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ１１０は前記と同じ意
味を表わす。）で示される化合物を用いる方法が挙げら
れる。

これらの反応を具体的に説明すると、 １）相当するジアゾアルカンを用いる方法は、例えば相
当するジアゾアルカンを用いて、不活性有機溶媒（ジエ
チルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレン等）中、〜１
０℃〜４０℃の温度で行なわれる。

２）相当するアルコールを用いる方法は、例えば相当す
るアルコール（−数式Ｒ１１°−０Ｈ（式中の記号は前
記と同じ意味を表わす。）中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸等）の存在下で反応させるか、三級ア
ミン（ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチル
アミン、トリエチルアミン等）の存在下、縮合剤（ＤＣ
Ｃ等）またはハロゲン化物（ピバロイルクロライド、イ
ソブチルクロロホルメート等）を用いて、−１０℃〜４
０℃の温度で行なわれる。

３）−数式Ｒ１１Ｏ−Ｘ（式中、すべての記号は前記と
同じ意味を表わす。）で示される化合物を用いる方法は
、例えば不活性有機溶媒（ＤＭＦ等）中、−数式ＲＩＩ
ＯＸ（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。

）で示される化合物を用いて塩基（フッ化カリウム等）
の存在下、−１０℃〜４０℃の温度で行なわれる。

さらに、−数式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、
−数式 ［式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。］ で示される化合物は、−数式 し式中、すべての記号は前記と同し意味を表わす。］ で示される化合物とアミノ酸をアミド化反応に付すこと
によっても製造することができる。

カルボン酸とアミノ酸のアミド化反応は公知であり、例
えば １）混合酸無水物を用いる方法、 ２）ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法 が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、 １）混合酸無水物を用いる方法は、例えば不活性有機溶
媒（クロロホルム、アセトン、塩化メチレン、ＴＨＦ等
）中、または無溶媒で三級アミン（ピリジン、トリエチ
ルアミン等）の存在下、酸誘導体（イソプロピルクロロ
ホルメート、エチルクロロホルメート、イソブチルクロ
ロホルメート等）と反応させ、得られた混合酸無水物と
アミノ酸を不活性有機溶媒（上記と同じ）中、アルカリ
（水酸化ナトリウム水溶液等）の存在下、反応させるこ
とにより行なわれる。

２）ＤＣＣ等の縮合剤を用いる方法は、例えば不活性有
機溶媒（上記と同じ）中、三級アミン（上記と同じ）の
存在下、ＤＣＣ等の縮合剤を用いて反応させることによ
り行なわれる。

中間体の製造方法 一般式（ｎ）、（ｍ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖｌ
）で示される本発明化合物の中間体は、次頁に示される
一連の公知反応により製造することができる。

次頁の反応工程式中の各記号は前記と同じ意味を表わす
。

前頁の反応工程式中の反応はすべて公知の反応であるが
、簡単に説明する。

工程＜ａ＞はラクトンの開環反応であり、例えば水と混
合しうる有機溶媒（ジメトキシエタン等）中、アルカリ
（水酸化リチウム等）の水溶液を用いることにより行な
われ、後処理として、酸（塩酸等）により中性への調整
が行なわれる。

工程＜ｂ＞、＜ｆ＞および＜ｋ＞は酸化反応であり、例
えばジョーンズ酸化の手法により行なわれる。

工程＜ｃ＞、＜ｄ＞、＜ｉ＞および＜ｊ＞はエステル化
、チオエステル化、またはアミド化反応である。

Ｚが酸素原子である場合には、例えば不活性有機溶媒（
ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、三級アミン（ジイソプロ
ピルエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン等
）中、ハロゲン化剤（ヨウ化２−クロロ−１−メチルピ
リジニウム等）を用いて行なわれる。

Ｚが硫黄原子である場合には、例えば不活性有機溶媒（
ＤＭＦ等）中、三級アミン（トリエチルアミン等）の存
在下、縮合剤（ジフェニルホスホラシェード等）を用い
て行なわれる。

Ｚが一般式Ｎ　Ｒ２１＜式中の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される基の場合には、例えば不活性有機
溶媒（アセトン等）中、三級アミン（トリエチルアミン
等）の存在下、酸誘導体（イソブチルクロロホルメート
等）を用いて、アルカリ性条件下で行なわれる。

工程＜ｅ＞は酸化反応であり、例えばスワン酸化の手法
により行なわれる。この工程は省略することもできる。

工程＜ｇ＞はエステル化反応であり、これは、前述した
一般式（Ｉａ）で示される化合物から一般式（Ｉｂ）で
示される化合物を得るのと同様の操作により行なわれる
。

工程＜ｈ＞はアミド化反応であり、これは前述した、一
般式（Ｉａ）で示される化合物から一般式（Ｉｃ）で示
される化合物を得るのと同様の方法により行なわれる。

本明細書中の各反応において反応生成物は通常の精製手
段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲ
ルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマト
グラフィ、薄層クロマトグラフィ、あるいはカラムクロ
マトグラフィまたは洗浄、再結晶等の方法により精製す
ることができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし
、いくつかの反応終了後行なってもよい。

出発物質 本発明における出発物質および各試薬は、それ自体公知
であるか、または公知の方法により製造することができ
る。

例えば、一般式（Ｘ）で示される化合物のうち、Ｚが酸
素原子であり、ｍ＝が単結合であるものは市販されてい
る。

例えば、一般式（■）で示される化合物のうち、Ｒ４が
２−テトラヒドロピラニル基である化合物は、例えば特
開昭４７−４２６７５号、同４９−１１７４５１号、同
５０−９５２５０号、同４９−１０９３５３号、同５０
−１２３６４７号、同５１−５９８４１号等の明細書中
に記載されている。

本発明化合物の薬理活性 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、前述したよう
にＰＧ様活性を有するが、例えば実験室の実験では次に
示されるような結果を得た。

（１）四塩化炭素により誘発されたラットの肝障害に対
する抑制効果 本発明化合物は、後述する実験系において、次表Ｉに示
される効果を示した。

表１ ［実験方法］ ウィスター系雄性ラット（体重１９０〜２２０ｇ）の腹
腔に四塩化炭素のオリーブ油溶液（２０００μｇ／ｋｇ
動物体重／ｌｏｍｌ）を注入し、本発明化合物のオリー
ブ油溶液（２ｍｌ／ｋｇ動物体重）を四塩化炭素投与時
、６時間後および１２時間後の３回投与した。２４時間
後および４８時間後採血して、遠心分離し、血清中のグ
ルタミン酸オキザロ酢酸（ＧＯＴ）活性およびグルタミ
ン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（Ｇ　Ｐ　Ｔ）活性
を測定し、対照に対して有意差がでる投与量を最小有効
投与量とした。

（１１）イヌにおける血圧降圧作用 本発明化合物は後述する実験系において次表■に示され
る作用を示した。

表■ ［実験方法］ 体重８〜１２．５）ｃｇの雑種成人をベンドパルビター
ル麻酔下、大腿動脈に三方活栓をつけたポリエチレンチ
ューブを、また十二指腸にシリコンチューブを挿入し、
いずれも皮下を通し背部皮切部より体外に出した。

血圧測定は、覚醒下、イヌをスタンドに立たせ、本発明
化合物を十二指腸チューブより投与し、動脈チューブを
介したトランスジューサにより行なった。有効投与量は
血圧を２０＋ｇｎＨｇ下げるに必要な投与量で示しであ
る。

（１１ｉ）イヌにおける下痢 本発明化合物は、下表■に示される経口投与量でそれぞ
れ下剤作用を発現した。

表■ 毒性 一方、本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医
薬品して使用するために十分安全であると判断される。

医薬品への適用 一般式（Ｉ）で示されるプロスタグランジンＥ誘導体、
その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物
を血管拡張剤、降圧剤、狭心症の治療、心筋梗塞、血栓
症、動脈硬化および細胞障害の治療と予防のために用い
るためには、通常全身的あるいは局所的に経口または非
経口で投与される。

また、−数式（Ｉ）で示されるプロスタグランジンＥ誘
導体は、とりわけ細胞保護作用が強く、細胞障害治療剤
として有用である。すなわち、数式（Ｉ）で示されるプ
ロスタグランジンＥ誘導体、その非毒性塩、およびそれ
らのシクロデキストリン包接化合物は細胞障害に起因す
る、（１）消化器疾患（例えば肝炎、脂肪肝、肝硬変、
肝腫瘍のような肝臓疾患、スイ炎のようなスイ臓疾患）
、 （２）泌尿器疾患（例えば腎炎、糖尿病腎症、膀胱炎、
尿道炎等）、 （３）呼吸器疾患（例えば肺炎、蓄膿、鼻炎等）、（４
）循環器疾患（例えば不整脈、脳動脈瘤、脳梗塞症等）
、 （５）血液疾患（例えば貧血等）および（６）その他の
疾患（例えば糖尿病およびそれに起因する合併症等） の各種疾患の予防および／また治療に有用である。

投与量は年令、体重、症状、治療効果、投与方法、処理
時間等により異なるが、通常成人ひとり当り、１回につ
き０．１μｇ〜１００μｇの範囲で１日１回から数回経
口投与されるか、または成人ひとり当り、１回につき０
．Ｏ１μｇ〜５０μｇの範囲で１日１回から数回非経口
投与（好ましくは静脈内投与）される。もちろん前記し
たように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投
与量範囲より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲
を越えて必要な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物
においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少な
くともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニト
ール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結
晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタ
ケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は
、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリ
コール酸カルシウムのような崩壊剤を含有していてもよ
い。錠剤または火剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒド
ロキシプロピルセルロス、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質の
フィルムで被膜してもよいし、また２以上の層で被覆し
てもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質の
カプセルも包含される。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、工リキシル剤等を
含み、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、乳化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有してもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、ひたつまた
はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法によ
り処方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のだめの注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤
としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールの
ようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤
、乳化剤、分散剤、安定剤（ラクトース等）、溶解補助
剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）のような補助剤
を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィ
ルターを通する過、殺菌剤の配合または照射によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、
使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することもできる。

非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法に
より処方される外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸
内投与のための坐剤およびペッサリー等が含まれる。

参考例および実施例 以下、参考例および実施例によって、本発明を詳述する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

タラマドグラフィーによる分離の箇所に示されているカ
ッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示
し、割合は体積比を表わす。

特別な記載がない場合、ＩＲは液膜法で測定している。

参考例１ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７３，２０−ジメチル−２，３，４゜５．６−ペ
ンタノルーＰＧＦ、の合成 ＴＨＰＯＣＨ３ ２−オキサ−３−オキソ−６−シン−［５Ｓ−メチル−
３３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ノン
ーＩＥ−エニル］−７−アンチ−（テトラヒト０ビラン
−２−イルオキシ）−シス−ビシクロ［３，３，０］オ
クタン（２０ｇ）、ＩＮ水酸化リチウム（８６ｍｌ）お
よびジメトキシエタン（１００ｍｌ）の混合物を室温下
４０分間かくはんし、水冷したＩＮ塩酸に注いだ。反応
混合物を分液し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ　）にて抽出
した抽出液を合わせ、洗浄後、乾燥し、減圧濃縮し、標
題化合物（１９ｇ）を得た。

参考例２ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７８，２０−ジメチル−２，３，４゜５．６−ペ
ンタノルーＰＧＥ、の合成 参考例１で合成した化合物（１９ｇ）のアセトン（２０
０ｍｌ）溶液を一３０℃に冷却し、これにジョーンズ試
薬（２，７Ｎ　；大過剰）を３０分間かけて滴下した。

反応液を一２０℃で１．５時間かくはんしたのち、イソ
プロピルアルコールを加えて激しくかくはんした。反応
混合物に氷水−エーテルを加え、かくはんしたのち分液
した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、乾燥し
たのち、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（
１９ｇ）を得た。

ＩＲニジ　２９３１．１７４７．１４５５．　ｌ：１１
７Ｂ、　１２４２゜１２０１、　１１３３．　１０７ｇ
、　　１０２３．　９７４゜９１２．８７０．８１５　
ｃｍ−’ 参考例３ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７８，２０−ジメチル−５−オキサ６−オキソ−
１−デオキソ−ＰＧＥ１の合成参考例２で合成した化合
物（１９ｇ）、ブタンジオール（７６ｍｌ）、ヨウ化２
−クロロ−１−メチルビリジウム（１９，８ｇ）　、ジ
イソプロピルエチルアミン（２７ｍｌ）　、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（２６３ｍｇ）およびＴＨＦ　（
４００ｍ１）の混合物を室温下１時間かくはんした。反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈したのち、希塩酸、炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾
燥し、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲル力ラムクロロトグラフィで精製し、
下記物性値を有する標題化合物（１９，５ｇ）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ　Ｏ，２Ｂ　　（ＥｔＯＡｃ　：ヘキ
サン＝１：１）。

参考例４ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７３，２０−ジメチル−５−オキサ６−オキソ−
１−デヒドロキシ−ＰＧＥ１の合成 アルゴン雰囲気下、−７８℃でオキサリルクロライド（
０，１６ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にジメチ
ルスルホキシド（０，２８ｍｌ）の塩化メチレン（１ｍ
ｌ）溶液を加え、同温度で３０分間かくはんした。この
溶液に参考例３で合成した化合物（６３３ｍｇ）の塩化
メチレン（４ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、−７８℃に
て１時間かくはんした。

反応液にトリエチルアミン（０，８８ｍｌ）を加え、−
７８℃から０℃に徐々に昇温させながら１時間かくはん
した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加えたのち、エー
テルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合
物（６３３ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ　　Ｏ，４９（ＥｔＯＡｃ　：ヘキサ
ン＝１　：　１）。

参考例５ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７３，２０−ジメチル−５−オキサ−６−オキソ
−ＰＧＥ１の合成 ＨＰＯ 参考例４で合成した化合物 （６３３ｍｇ） のアセ トン（１０ｍｌ）溶液を一２０℃に冷却し、これにジョ
ーンズ試薬（２，６Ｎ　；　　１．５ｍ１）を加え、同
温度で３０分間かくはんした。反応混合物にイソプロピ
ルアルコール（１ｍｌ）を加えたのち、エーテルおよび
水を加え分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ　（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ　）で精製
し、下記物性値を有する標題化合物（５７２ｍｇ）を得
た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ　Ｏ，１５（ＥｔＯＡｃ　：ヘキサン
＝２：１）； ＩＲ：　　１７３５．１８５０．１１２５．１０７５．
１０２０゜９７５　ｃｍ’ 参考例６ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７Ｓ、２０−ジメチル−ＰＧＥ１メチルエステル
の合成 ＴＨＰＯＣＨ３ 参考例５で合成した化合物（３６０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ
　　（１０ｍｌ）溶液に０°Ｃでジアゾメタンのエテル
溶液を滴下した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、標
題化合物（３６５ｍｇ）を得た。

参考例７ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２イル）
−１７８，２０−ジメチル−５−アザ６−オキソ−ＰＧ
Ｅ、の合成 参考例２て製造した化合物（４８２ｍｇ）の無水アセト
ン（５ｍｌ　）溶液を一１５℃に冷却し、トリエチルア
ミン（１５３ｍｇ）、イソブチルクロロホルメート（１
４３ｍｇ）を滴下し、同温度で１５分間かくはんした。

γ−アミノブタン酸（２０６ｓ＋ｇ）のアセトン（８ｍ
ｌ　）懸濁液を氷冷し、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（４ｍｌ）を加えた。この溶液に先に調製した混合酸
無水物の溶液をグラスフィルタにてろ適役加え、水冷し
て２０分間かくはんした。ＩＮ塩酸を加えたのち、Ｅｔ
ＯＡｃにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ　（ＥｔＯＡｃ−へキサン）で精製し、下記の
物性値を有する標題化合物（３８０ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ　Ｏ，１９（ＥｔＯＡｃ　：メタノー
ル＝９　：　１）。

参考例８ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２イル）
−１７Ｓ、２０−ジメチル−５−オキサ６−オキソ−２
−［１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ）エチル］−２−デカルボキシ−ＰＧＥ１の
合成 Ｈ 参考例２で合成した化合物（４１０ｍｇ）の塩化メチレ
ン（３０ｍｌ）溶液に、ヨウ化クロロ−１−メチルピリ
ジニウム（２６１ｍｇ）、トリエチルアミン（２８６μ
ｇ）、１，２．５−トリヒドロキシペンタン１−テトラ
ヒトピラニルエーテル（３４８ｍｇ）およびＮ、Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（触媒歯）を加え、室温で１時間
かくはんした。反応終了後、１Ｎ塩酸およびＥｔＯＡｃ
を加えた。

有機層を洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ　（ＥｔＯＡｃ　　：ヘ
キサン＝１：１）で精製し、標題化合物（３１４ｍｇ）
を得た。

参考例９ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）−１７８，２０−ジメチル−５−オキサ−６−オキソ
−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）
エタノイル］−２−デカルボキシ−ＰＧＥ１の合成 参考例８で合成した化合物（３１４ｍｇ）のＤＭＦ　（
３ｍｌ）溶液にピリジウムジクロロクロメート（４４２
ｍｇ）を加え、３日間かくはんした。

反応液をろ適役、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（
ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝２　：　３）で精製し、標題化
合物（１９１ｍｇ）を得た。

参考例１０ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）　−１７３，２０−ジメチル−５−チア−６−オキソ
−ＰＧＥ１メチルエステルの合成ＴＨＰＯＣＨ３ 参考例２で合成した化合物（６００ｍｇ）、ジフェニル
ホスホラジブエート（３７８ｍｇ）のＤＭＦ（６ｍｌ）
溶液に、トリエチルアミン（３８４ｍｇ）を加え、３０
分間か（はんした。この溶液にメチル　４−メルカプト
ブタノエート（２５２ｍｇ）を加え、終夜かくはんした
。反応終了後、水およびＥｔＯＡｃを加えた。有機層を
洗浄し、乾燥し、シリカゲルカラムクロフトグラフィ　
（ＥｔＯＡｅ　：ヘキサン＝３５：６５）で精製し、下
記の物性値を有する標題化合物（５２０ｍｇ）を得た。

ＩＲニジ、　　２９３０．１７４５．１Ｂ９０．１４４
０．１３７５゜１３２０、１２００．１１３５．１０ｇ
０．１０３５゜９７５、　９１０　　ｃｍ’ 参考例１１ １１．１５−０−ビス（テトラヒドロピラン−２−イル
）　−１７Ｓ、２０−ジメチル−５−オキサ−６−オキ
ソ−ＰＧＥＩ　Ｎ−（Ｉｓ−カルボキシ−３−メチル）
ブチルアミドの合成 参考例５で合成した化合物（２７０ｍｇ）のアセトン（
３，５ｍ１）溶液に一１５℃でトリエチルアミン（０，
１１ｍｌ）およびイソブチルクロロホルメート（０，１
ｍ１）を滴下し、同温度で２０分間かくはんした。Ｌ−
ロイシン（１７９ｍｇ）のアセトン（５，４ｍ１）懸濁
液に一１０℃で０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２，
７２ｍｌ）を滴下し、５分間かくはんした。これに混合
酸無水物の溶液をグラスフィルタにてろ適役加え、−１
０℃で３０分間かくはんした。ＩＮ塩酸（２ｍｌ）を加
え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、
減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサン）で精製し、下記物性値を有する標題化合
物（３１０■）を得た。

ＴＬＣ：　　Ｒｆ　　Ｏ，３０（ＥｔＯＡｃ　：酢酸＝
９８：２）。

実施例１ ５−オキサ−６−オキソ−１７８，２０−ジメチル−１
−デオキソ−ＰＧＥ、の合成 参考例３で合成した化合物（３２０ｍｇ）のＴＨＦ　（
０，５ｍ１）溶液に６５％酢酸（５ｍｌ）を加え、４５
℃にて２時間かくはんした。反応混合物に氷水−ＥｔＯ
Ａｃを加え、分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、乾燥し、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡ
ｃ−メタノール）で精製し、下記物性値を有する標題化
合物（１５０ｎｇ）を得た。

ＴＬＣ：　Ｒｆ　Ｏ，３５（ＥｔＯＡｃ　：メタノール
＝２０：１）； Ｉ　Ｒ：　ν３５００〜３２５０．２９７０〜２８５０
．１７２０ｃｍ−’実施例１　（ａ）　−１（１１） 参考例１から１１で示した方法および実施例１と同様の
操作により、下表■、■、■および■に示される物性値
を有する化合物を得た。

製剤例１ ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−１
−デオキソ−Ｐ　Ｇ　Ｅ　ｌ　　（３ｍｇ）のα−シク
ロデキストリン包接化合物　　　　　　４２ＩＩ１ｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　１００ｍｇ二酸化珪
素　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ繊維素グリコール酸
カルシウム　　　２００＋ｎｇを常法により混合し、乾
燥後、微結晶セルロースを加え、全量を１０ｇとし、均
一になるまでよく混合したのち、常法により打錠し、１
錠中に３０ｇｇの活性成分を含有する錠剤（１００錠）
を得た。

製剤例２ ５−オキサ−６−オキソ−１７３，２０−ジメチル−Ｐ
ＧＥ、メチルエステル（０，５ｍｇ）のα−シクロデキ
ストリン包接化合物６ｍｇを注射用蒸留水（３００ｍｌ
）に溶解し、溶液を常法により殺菌消毒し、５ｍｌ容量
のアンプルに３ｍｌずつ注入して、１アンプル中に５μ
ｇの活性成分を含有する注射剤（１００アンプル）を得
た。

製剤例３ ケロロホルム（１０ｍｌ）に溶かした５−オキサ６−オ
キソ−１７８，２０−ジメチル−Ｐ　Ｇ　Ｅ　１（３０
ｍｇ）をＭＣＴ　Ｃ中鎖脂肪酸トリグリセライド；１０
０ｍ１）に加えて、よく混合した。

減圧乾燥により、クロロホルムを除去したのち、ソフト
カプセル成型機を用いて充てんし、１力プセル中３０μ
ｇの活性成分を含有するソフトカプセル（１０００個）
を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は（１）一般式ＣＯＯＲ＾１＾１（式中
   、Ｒ＾１＾１はｉ）水素原子、 ｉｉ）炭素数１〜１４のアルキル基、 ｉｉｉ）炭素数４〜７のシクロアルキル基、または炭素
   数１〜７のアルキル基で置換されている炭素数４〜７の
   シクロアルキル基、 ｉｖ）アダマンチル基、 ｖ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３は独立して水素原子、
   炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わすか
   、Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３が一緒になってオキソ基また
   はスピロシクロペンタンまたはスピロシクロヘキサン環
   を表わし、 Ｒ＾１＾４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
   を表わし、■は単結合または二重結合を表わす。）で示
   される基、 ｖｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾５は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。 ）で示される基、 ｖｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾６は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。 ）で示される基、 ｖｉｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾７は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。 ）で示される基、 ｉｘ）ステロイド残基、 ｘ）炭素数３〜１０のアルカノイルオキシアルキル基、
   または ｘｉ）炭素数３〜８のアルコキシカルボニルオキシアル
   キル基を表わす。）で示される基、 （２）ヒドロキシメチルカルボニル基、 （３）ヒドロキシメチル基、または （４）一般式ＣＯ−ＡＡ（式中、ＡＡはアミノ酸残基を
   表わす。）で示される基を表わし、 Ｚは酸素原子、硫黄原子または一般式ＮＲ＾２＾１（式
   中、Ｒ＾２＾１は水素原子または炭素数１〜４のアルキ
   ル基を表わす。） で示される基を表わし、 Ｒ＾２は単結合または炭素数１〜４のアルキレン基を表
   わし、 Ｒ＾３はｉ）炭素数１〜７のアルキル基、 ｉｉ）炭素数４〜７のシクロアルキル基、または炭素数
   １〜７のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシ
   クロアルキル基、 ｉｉｉ）フェニル基、フェノキシ基、炭素数１〜４のア
   ルキル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基のうちの１
   つで置換されているフェニルまたはフェノキシ基を表わ
   し、■は単結合または二重結合を表わす。 ただし、Ｒ＾２が単結合である時には、Ｒ＾３は置換基
   で置換されていてもよいフェノキシ基を表わさず、また
   Ｒ＾１がカルボキシ基であり、Ｚが酸素原子またはイミ
   ノ基である時にはＲ＾２−Ｒ＾３はｎ−ペンチル基を表
   わさない。］ で示される５−ヘテロ−６−オキソ−ＰＧＥ誘導体、そ
   の非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物。 ２）Ｚが酸素原子である請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が一般式ＣＯＯＲ＾１＾１（式中の記号は請
   求項１記載と同じ意味を表わす。）で示される基である
   請求項１または２記載の化合物。 ４）５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル
   −ＰＧＥ＿１、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１コレステロールエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１メチルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１４−（ベンゾイルアミノ）フェニルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１ヘキシルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１デシルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１イソプロピルエステル、５−オキサ−６−オキ
   ソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−ＰＧＥ＿１アダマンチル
   エステル、５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジ
   メチル−ＰＧＥ＿１ピバロイルオキシメチルエステル、
   ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−２
   ，３−デヒドロ−ＰＧＥ＿１メチルエステル、５−オキ
   サ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−ＰＧＥ＿１
   ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメ
   チルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエス
   テル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
   ン−４−イルメチルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１３−フタリジルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１４−ブロモベンゾイルメチルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−Ｐ
   ＧＥ＿１ベンゾイルメチルエステル、５−オキサ−６−
   オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−ＰＧＥ＿１エチルエ
   ステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１６，１６−ジメチル−ＰＧ
   Ｅ＿１メチルエステル、 ５−オキサ−６−オキソ−１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−２
   ０−エチル−ＰＧＥ＿１、 ５−オキサ−６−オキソ−１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−２
   ０−エチル−ＰＧＥ＿１メチルエステル、５−オキサ−
   ６−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８，１９，２
   ０−テトラノル−ＰＧＥ＿１、メチルエステル、または ５−オキサ−６−オキソ−１６−（３−トリフルオロメ
   チルフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
   ル−ＰＧＥ＿１メチルエステルである請求項１または３
   記載の化合物。 ５）Ｒ＾１がヒドロキシメチルカルボニル基である請求
   項１または２記載の化合物。 ６）５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル
   −２−グリコロイル−２−デカルボキシ−ＰＧＥ＿１で
   ある請求項１または５記載の化合物。 ７）Ｒ＾１がヒドロキシルメチル基である請求項１また
   は２記載の化合物。 ８）５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル
   −１−デキオソ−ＰＧＥ＿１、 ５−オキサ−６−オキソ−１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−２
   ０−エチル−１−デキオソ−ＰＧＥ＿１５−オキサ−６
   −オキソ−１６，１６−ジメチル−１−デオキソ−ＰＧ
   Ｅ＿１、または ５−オキサ−６−オキソ−１６−フェノキシ−１７、１
   ８，１９，２０−テトラノル−１−デオキソ−ＰＧＥ＿
   １ である請求項１または７記載の化合物。 ９）Ｒ＾１が一般式ＣＯ−ＡＡ（式中の記号は請求項１
   記載と同じ意味を表わす。）で示される基である請求項
   １または２記載の化合物。 １０）５−オキサ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチ
   ル−ＰＧＥ＿１Ｎ−（１Ｓ−カルボキシ−３−メチル）
   ブチルアミド、 ５−オキサ−６−オキソ−ＰＧＥ＿１Ｎ−（１Ｒ−カル
   ボキシ−２−フェニル）エチルアミド、または５−オキ
   サ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル−ＰＧＥ＿１
   −（１Ｒ−カルボキシ−２−フェニル）エチルアミド である請求項１または９記載の化合物。 １１）Ｚが硫黄原子であり、Ｒ＾１が一般式ＣＯＯＲ＾
   １＾１（式中の記号は請求項１記載と同じ意味を表わす
   。）で示される基である請求項１記載の化合物。 １２）５−チア−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル
   −ＰＧＥ＿１メチルエステル、 ５−チア−６−オキソ−１６−フェノキシ−１７，１８
   ，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ＿１メチルエステル
   、 ５−チア−６−オキソ−１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−２０
   −エチル−ＰＧＥ＿１メチルエステル、５−チア−６−
   オキソ−１６−（３−トリフルオロメチル）フェノキシ
   −１７，１８，１９，２０−テトラノル−ＰＧＥ＿１メ
   チルエステル、または５−チア−６−オキソ−１６，１
   ６−ジメチル−ＰＧＥ＿１メチルエステル である請求項１または１１記載の化合物。 １３）Ｚが一般式ＮＲ＾２＾１（式中の記号は請求項１
   記載と同じ意味を表わす。）で示される基であり、Ｒ＾
   １が一般式ＣＯＯＲ＾１＾１（式中の記号は請求項１記
   載と同じ意味を表わす。）で示される基である請求項１
   記載の化合物。 １４）５−アザ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジメチル
   −ＰＧＥ＿１、 ５−メチル−５−アザ−６−オキソ−１７Ｓ、２０−ジ
   メチル−ＰＧＥ＿１、 ５−アザ−６−オキソ−ＰＧＥ＿１メチルエステル、ま
   たは５−アザ−６−オキソ−１６Ｓ、１８Ｓ−エタノ−
   ２０−エチル−ＰＧＥ＿１ である請求項１または１３記載の化合物。 １５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［各式中の各記号は請求項１記載と同じ意味を表わすか
   、または下記の意味を表わす。 Ｒ＾１＾１＾０はｉ）炭素数１〜１４のアルキル基、ｉ
   ｉ）炭素数４〜７のシクロアルキル基、または炭素数１
   〜７のアルキル基で置換されている炭素数４〜７のシク
   ロアルキル基、 ｉｉｉ）アダマンチル基、 ｉｖ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３は独立して水素原子、
   炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わすか
   、Ｒ＾１＾２とＲ＾１＾３が一緒になってオキソ基また
   はスピロシクロペンタンまたはスピロシクロヘキサン環
   を表わし、 Ｒ＾１＾４は水素原子または炭素数１〜４のアルキル基
   を表わし、■は単結合または二重結合を表わす。）で示
   される基、 ｖ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾５は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。 ）で示される基、 ｖｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾６水素原子、炭素数１〜４のアルキル
   基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。）
   で示される基、 ｖｉｉ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾７は水素原子、炭素数１〜４のアルキ
   ル基、ハロゲン原子またはトリハロメチル基を表わす。 ）で示される基、 ｖｉｉｉ）ステロイド残基、 ｉｘ）炭素数３〜１０のアルカノイルオキシアルキル基
   、または ｘ）炭素数３〜８のアルコキシカルボニルオキシアルキ
   ル基を表わす。 Ｒ＾４はｔ−ブチルジメチルシリル基、２−テトラヒド
   ロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、または１
   −エトキシエチル基を表わす。 Ｒ＾５は水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−
   テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基
   、または１−エトキシエチル基を表わす。 Ｒ＾６は水素原子、ｔ−ブチルジメチルシリル基、２−
   テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基
   、または１−エトキシエチル基を表わす。］ で示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に付すこ
   とを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｅ） ［各式中、すべての記号は請求項１記載と同じ意味を表
   わすか、または前記と同じ意味を表わす。］で示される
   化合物の製造方法。 １６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、すべての記号は請求項１または１５記載と同じ
   意味をあらわす。］ で示される化合物をエステルに変換するか、またはアミ
   ド化反応に付すことを特徴とする、一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ｂ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） ［各式中、すべての記号は請求項１または１５記載と同
   じ意味を表わす。］ で示される化合物の製造方法。 １７）一般式（ I ）で示される５−ヘテロ−６−オキ
   ソ−ＰＧＥ誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキ
   ストリン包接化合物を有効成分として含有する薬剤。