ES2239478T3 - Derivados de arilalcanoilo, procedimientos para su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de arilalcanoilo, procedimientos para su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Uwe Heinelt
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Gerhard Zoller
Hans Matter
Fahad D. Al-Obeidi
Armin Walser
Peter Wildgoose
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Abstract

Compuestos de la fórmula I, en la que R(1) es ciclohexilo, piridilo, naftilo, 1-1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno, 2-1, 2, 3, 4- tetrahidro-naftaleno o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un residuo R(8); R(2) es hidrógeno o alquilo (C1-C4); R(3) bencilo, sustituido en el resto arilo con un residuo R(11); o heteroaril alquilo (C1-C4), sustituido en el resto heteroarilo con un grupo NH2; R(4) es hidrógeno; R(5) es hidrógeno, ciclohexilo, butilo, ciclohexilmetilo, fenilo, fenilmetilo o feniletilo, en el que el metilo o butilo no está sustituido o está sustituido con un residuo que es hidroxi, benciloxi, N(R(9))2 o hidroxicarbonilo; R(6a) es hidrógeno R(6b) es metilo o butilo, sustituido con dos residuos idénticos o diferentes R(15); R(8) es metilo, OCH3, SO2CH3, fluoro, cloro, bromo CF3 o OCF3; R(9) es R(10); R(10) es hidrógeno o benciloxicarbonilo; R(11) es R(12); metilo, sustituido con R(12); o heteroarilo, sustituido con alquilo (C1-C4); R(12) es N(R(9))2, -NR(10)- C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10), o CON(R(9))2; R(13) es hidrógeno o hidroxi; R(15) es fenilo, sustituido con un residuo R(11); piperidina o imidazolina, no sustituida o sustituida con un residuo R(23); COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, R(12); cicloalquilo (C3-C7), sustituido con un residuo R(23); R(17) es hidrógeno, fenilo o alquilo (C1- C4); R(18) es hidrógeno, alquilo (C1-C4), alquilo (C1-C4) sustituido con OR(17); aril (C6-C10)- alquilo (C1-C4), cicloalquil (C3-C10)- alquilo (C1-C4), heteroaril alquilo (C1-C4) o aril (C6-C10)-alquilo (C1-C4) en los que el alquilo o arilo está sustituido con uno o dos residuos R(24); R(23) es -C(=NR(9))-R(39) o R(11); R(24) es fenilo, Cl, CN, OCH3, CF3 o OR(17); R(39) es arilo (C6-C10), heteroarilo, alquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6), sustituido con ciano; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.

Description

Derivados de arilalcanoílo, procedimientos para su preparación, su uso y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a compuestos novedosos para la inhibición de proteínas de coagulación de la sangre y, más particularmente, a derivados de arilalcanoilo de la fórmula I,
1
en la que R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) y R(6b) son tal como se indica a continuación. Los compuestos de la fórmula I son inhibidores de la enzima de coagulación de la sangre, el factor Xa. La invención se refiere también a procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula I, a métodos para inhibir la actividad del factor Xa y para inhibir la coagulación de la sangre, al uso de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que pueden tratarse o prevenirse mediante la inhibición de la actividad del factor Xa, como las enfermedades tromboembólicas, y al uso de los compuestos de la fórmula I en la preparación de medicamentos para aplicar en dichas enfermedades. La invención también se refiere a composiciones que contienen un compuesto de la fórmula I en mezcla o en algún otro modo en asociación con un vehículo inerte, en particular composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula I junto con sustancias portadoras y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
La capacidad de formar coágulos sanguíneos es vital para sobrevivir. En determinados estados de enfermedad, no obstante, la formación de coágulos sanguíneos dentro del sistema circulatorio es en sí misma una fuente de morbilidad. Sin embargo, no es conveniente en dichos estados de enfermedad inhibir completamente el sistema de coagulación, ya que podría resultar una hemorragia que pone en riesgo la vida. Con el fin de reducir los casos de formación intravascular de coágulos sanguíneos, aquellos con experiencia en la técnica han intentado desarrollar un inhibidor eficaz del factor Xa, o protrombinasa, la enzima que se incorpora al complejo protrombinasa, en donde cumple la función de activar la trombina durante la formación de los coágulos. Las concentraciones apropiadas de dicho inhibidor aumentarían el nivel de agentes formadores de protrombinasa requeridos para iniciar la coagulación, pero no prolongarían indebidamente el proceso de coagulación una vez obtenido un umbral de concentración de trombina.
La coagulación sanguínea es un proceso complejo que implica una serie progresivamente ampliada de reacciones de activación de las enzimas en donde los zimógenos plasmáticos se activan secuencialmente mediante proteólisis limitada. De manera mecánica, la cascada de circulación sanguínea se ha dividido en vías intrínseca y extrínseca, que convergen en la activación del factor X; la generación subsiguiente de la trombina procede a través de una única vía común (véase Esquema 1).
Esquema 1
Cascada de coagulación sanguínea
2
La evidencia actual sugiere que la vía intrínseca cumple una función importante en el mantenimiento y el desarrollo de la formación de fibrina, mientras que la vía extrínseca es crítica en la fase de iniciación de la coagulación sanguínea. Está en general aceptado que la coagulación de la sangre se inicia físicamente tras la formación de un factor de tejido (TF)/complejo de factor VIIa. Una vez formado, este complejo inicia rápidamente la coagulación, activando los factores IX y X. El factor X activado recién generado, es decir el factor Xa, forma luego un complejo uno a uno con el factor Va y fosfolípidos para formar un complejo de protrombinasa, responsable de convertir un fibrinógeno soluble a una fibrina insoluble vía la activación de la trombina de su protrombina precursora. A medida que pasa el tiempo, la actividad del factor VIIa/complejo de factor de tejido (vía extrínseca) es suprimida por una proteína inhibidora de proteasa del tipo Kunitz, TFPI, que, tras formar complejo con el factor Xa, puede inhibir directamente la actividad proteolítica del factor VIIa/factor de tejido. Con el fin de mantener el proceso de coagulación en presencia de un sistema extrínseco inhibido, se produce factor Xa adicional vía la actividad mediada por trombina de la vía intrínseca. Por lo tanto, la trombina cumple una función autocatalítica dual, mediando su propia producción y la conversión de fibrinógeno a fibrina.
La naturaleza autocatalítica de la generación de trombina es una protección importante contra el sangrado no controlado y asegura que, una vez que está presente un nivel umbral de protrombinasa, procederá a completarse la coagulación de la sangre, dando lugar, por ejemplo, al fin de la hemorragia. Por lo tanto, se desea desarrollar agentes que inhiban la coagulación sin inhibir directamente la trombina. No obstante, a pesar del gran reconocimiento a través de los años de la conveniencia de dicho inhibidor, no existe hasta el momento ningún inhibidor de Xa específico para uso clínico.
En muchas aplicaciones clínicas, existe una gran necesidad de la prevención de coágulos sanguíneos intravasculares para la terapia anticoagulante. Los fármacos actualmente disponibles no son satisfactorios en muchas aplicaciones clínicas específicas. Por ejemplo, casi el 50% de los pacientes que se han sometido a un reemplazo de cadera total padecen trombosis de las venas profundas (DVT). Las terapias actualmente aprobadas consisten en heparina de bajo peso molecular (LMWH) en una dosis fija y heparina en una dosis variable. Incluso con estos regímenes de fármacos, 10% a 20% de los pacientes padecen DVT y 5% a 10% sufren complicaciones de sangrado.
Otra situación clínica para la cual se necesitan mejores anticoagulantes se refiere a sujetos que se someten a una angioplastia coronaria transluminal y sujetos en riesgo de angina o infarto de miocardio.
Los inhibidores de coagulación sanguínea más usualmente utilizados son heparina y los polisacáridos sulfatados relacionados, LMWH y sulfato de heparina. Estas moléculas ejercen sus efectos anticoagulantes, promoviendo la unión de un regulador natural del proceso de coagulación, anti-trombina III, a trombina y al factor Xa. La actividad inhibidora de la heparina se dirige principalmente hacia la trombina, que se inactiva aproximadamente 100 veces más rápido que el factor Xa. Si bien en relación con la heparina, el sulfato de heparina y la LMWH son inhibidores un poco más potentes de Xa que la trombina, las diferencias in vitro son leves (3-30 veces) y los efectos in vivo pueden ser insignificantes. Hirudina e hirulog son dos anticoagulantes específicos de trombina adicionales que han sido probados en ensayos clínicos. No obstante, estos anticoagulantes, que inhiben la trombina, también están asociados con complicaciones en el sangrado.
Los estudios preclínicos en mandriles y perros han demostrado que los inhibidores específicos del factor Xa previenen la formación de coágulos sin producir los efectos colaterales de sangrado observados con los inhibidores directos de trombina.
Se han reseñado varios inhibidores específicos del factor Xa. Se han identificado tanto inhibidores sintéticos como de proteína del factor Xa. Estos incluyen, por ejemplo, antistasina ("ATS") y péptido anticoagulante de garrapata ("TAP"). ATS, que se aísla del parásito Haementerin officinalis, contiene 119 aminoácidos y posee un Ki para el factor Xa de 0,05 nM. El TAP, que se aísla de la garrapata Ornithodoros moubata, contiene 60 aminoácidos y posee un Ki para el factor Xa de aproximadamente 0,5 nM.
La eficacia de la ATS y el TAP producidos recombinantemente se ha investigado en una cantidad de sistemas de modelos animales. Ambos inhibidores disminuyen el tiempo de sangrado, en comparación con otros anticoagulantes, y previenen la coagulación en un modelo de vena yugular ligada, inducida por tromboplastina de trombosis de las venas profundas. Los resultados logrados en este modelo se correlacionan con los resultados obtenidos usando el fármaco elegido actualmente, la heparina.
Se descubrió que la ATS subcutánea también es un tratamiento eficaz en un modelo inducido por tromboplastina de coagulación intravascular diseminada (DIC). El TAP previene eficazmente la trombosis arterial de "alto corte" y el "flujo reducido" provocados por la colocación quirúrgica de un injerto de poliéster ("DACRON") a niveles que producían una prolongación clínicamente aceptable del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), es decir, menos de aproximadamente el doble de prolongación. En comparación, la heparina estándar, incluso en dosis que provocan un incremento quíntuple en el TTPA, no previnieron la trombosis y el flujo reducido dentro del injerto. El TTPA es un ensayo clínico de coagulación particularmente sensible a los inhibidores de trombina.
La ATS y el TAP no han sido desarrollados clínicamente. Una desventaja importante de estos dos inhibidores es que la administración de las dosis repetidas requeridas provoca la generación de anticuerpos de neutralización, limitando de este modo su uso clínico potencial. Además, los tamaños de TAP y ATS hacen que la administración oral resulte imposible, restringiendo incluso más la cantidad de pacientes capaces de beneficiarse con estos agentes.
Un inhibidor específico del factor Xa tendría valor práctico sustancial en la práctica de la medicina. En particular, un inhibidor del factor Xa sería eficaz bajo circunstancias en las que los fármacos actualmente elegidos, heparina y los polisacáridos sulfatados relacionados, son ineficaces o son solo marginalmente eficaces. Por lo tanto, existe la necesidad de un inhibidor de coagulación sanguínea específico del factor Xa, de bajo peso molecular, que sea eficaz, pero que no provoque efectos colaterales indeseables.
Se han descrito inhibidores de coagulación sanguínea específicos del factor Xa de bajo peso molecular, que son eficaces pero que no provocan efectos colaterales indeseables (Solicitud internacional WO 9529189). En la solicitud europea 97122901.8 se han propuesto derivados de indol como inhibidores de coagulación sanguínea específicos del factor Xa de bajo peso molecular. No obstante, además de ser inhibidores de coagulación sanguínea específicos del factor Xa, es conveniente que dichos inhibidores tengan propiedades farmacológicas ventajosas, por ejemplo gran estabilidad en plasma e hígado y gran selectividad frente a otras serina proteasas. Por lo tanto, existe una constante necesidad de nuevos inhibidores de coagulación sanguínea específicos del factor Xa de bajo peso molecular que sean eficaces y que tengan además las ventajas precedentemente mencionadas.
La presente invención satisface esta necesidad, proporcionando nuevos derivados de arilalcanoilo de la fórmula I que inhiben la actividad del factor Xa y proporcionando además ventajas relacionadas.
La presente invención provee novedosos derivados de arilalcanoilo de la fórmula I, que inhiben la actividad del factor Xa pero que no inhiben sustancialmente la actividad de las otras proteasas, especialmente aquellas implicadas en la vía de coagulación de la sangre. Por lo tanto, un objeto de la presente invención consiste en compuestos de la fórmula I,
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en la que
R(1) es ciclohexilo, piridilo, preferentemente 3-piridilo, naftilo, preferentemente 2-naftilo, 1-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, 2-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, o fenilo, no sustituido o sustituido con un residuo R(8);
R(2) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo;
R(3) bencilo, sustituido en el resto arilo con un residuo R(11); o heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente isoquinolinmetilo, sustituido en el resto heteroarilo con un grupo NH_{2};
R(4) es hidrógeno;
R(5) es hidrógeno, ciclohexilo, butilo, ciclohexilmetilo, fenilo, fenilmetilo o feniletilo, en el que el metilo o butilo no está sustituido o está sustituido con un residuo que es hidroxi, benciloxi, N(R(9))_{2}o hidroxicarbonilo; R(6a) es hidrógeno
R(6b) es metilo o butilo, sustituidos con dos residuos idénticos o diferentes R(15); R(8) es metilo, OCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, fluoro, cloro, bromo, CF_{3} o OCF_{3};
R(9) es R(10);
R(10) es hidrógeno o benciloxicarbonilo;
R(11) es R(12); metilo, sustituido con R(12); o heteroarilo, sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4});
R(12) es N(R(9))_{2},-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10), o CON(R(9))_{2};
R(13) es hidrógeno o hidroxi;
R(15) es fenilo, sustituido con un residuo R(11); piperidina o imidazolina, no sustituidas o sustituidas con un residuo R(23); COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, R(12); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), preferentemente ciclohexilo, sustituido con un residuo R(23);
R(17) es hidrógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
R(18) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente metilo o etilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con OR(17); aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente feniletilo, bencilo o naftilmetilo; cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo o adamantilmetilo; heteroarilalquilo (C_{1}-C_{4}), preferentemente tiofenilmetilo o piridinmetilo, o aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) en el que el alquilo o arilo está sustituido con uno o dos residuos R(24);
R(23) es C(=NR(9))-R(39) o R(11);
R(24) es fenilo, Cl, CN, OCN_{3}, CF_{3} o OR(17);
R(39) es arilo (C_{6}-C_{10}), preferentemente fenilo; heteroarilo, preferentemente piridinilo; alquilo (C_{1}-C_{6}); o alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido con ciano;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
Los residuos de alquilo presentes en los compuestos de la fórmula I pueden ser saturados o insaturados y de cadena recta o ramificada. Esto también se aplica cuando portan sustituyentes o aparecen como sustituyentes en otros residuos tales como, por ejemplo, residuos alcoxi, residuos alquilcarbonilo, residuos alcoxicarbonilo, residuos heteroalquil-alquilo, residuos cicloalquilalquilo, residuos arilalquilo, residuos heteroarilalquilo y residuos arilalquilcarbonilo. Los ejemplos de residuos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, isohexilo, isooctilo, isononilo, isodecilo, neopentilo, 3-metilpentilo, sec-butilo, terc-butilo y terc-pentilo, los ejemplos de residuos alquenilo son vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo (es decir, alilo), butenilo, 3-metil-2-butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, los ejemplos de residuos alquinilo son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo (es decir, propargilo), butinilo, pentinilo y hexinilo.
Los residuos cicloalquilo presentes en los compuestos de la fórmula I pueden ser mono, di o tricíclicos y están conectados en el anillo. Esto también se aplica cuando portan sustituyentes o aparecen como sustituyentes en otros residuos. Los ejemplos de residuos cicloalquilo son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, etil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, propil-ciclopropilo, metil-etil-ciclopropilo, butil-ciclopropilo, metil-propil-ciclopropilo, dietil-ciclopropilo, pentil-ciclopropilo, hexil-ciclopropilo, heptil-ciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, etil-ciclobutilo, ciclopentilo, metilciclopentilo, etil-ciclopentilo, dimetil-ciclopentilo, propil-ciclopentilo, butilciclopentilo, metil-propil-ciclopentilo, dietil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, etil-ciclohexilo, propil-ciclohexilo, cicloheptilo, octahidro-indeno, biciclo[4.2.0]octano, octahidro-pentaleno, biciclo[3.3.1]nonano, tetradecahidro-fenantreno, dodecahidro-fenaleno, octahidro-1,4-etano-indeno, tetradecahidro-fenantreno, adamantilo y metil-adamantilo, en los que el etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y heptilo pueden ser de cadena recta o ramificada, tal como se describió precedentemente.
Los ejemplos de heteroalquilo son pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, perhidropirano, tetrahidrotiofeno, perhidrotiopirano, pirazolidina, imidazolidina, imidazolidina-2,4-diona, hexahidropirazina, hexahidropirimidina, piperazina, dioxolano, perhidrodioxano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, perhidro-1,2-oxazina, perhidro-1,3-oxazina, per-hidro-1,4-oxazina, perhidro-1,3-tiazina y perhidro-1,4-tiazina. Los sustituyentes presentes en el heteroalquilo se pueden unir a cualquier posición, a menos que se indique lo contrario.
Los ejemplos de O-heteroarilo son 2, 3 ó 4-piridiloxi, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinoliloxi. Los ejemplos de S-heteroarilo son 2, 3 ó 4-piridiltio, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8-quinoliltio.
Los ejemplos de arilo son residuos fenilo, naftilo o 9-fluorenilo.
Los residuos arilalquilo presentes en los compuestos de la fórmula I pueden consistir en un residuo alquilo, que puede contener uno a tres restos arilo. Los ejemplos de residuos arilalquilo son fenil-metilo, fenil-etilo, fenil-propilo, fenil-butilo, naftil-metilo, naftil-etilo, naftil-propilo, naftil-butilo, difenil-metilo, difenil-etilo, difenil-propilo, difenil-butilo, naftil-fenil-metilo, naftil-fenil-butilo, dinaftil-butilo y trifenil-etilo.
Los ejemplos de residuos heteroarilo son piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, 1H-pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiofenilo, 1 H-benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, [1,2,4]oxadiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los residuos se pueden unir en cualquier posición posible.
Los ejemplos de residuos piridilo son 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo. Esto también se aplica a residuos piridilo en los que el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo alquilo, etc., conduciendo esta sustitución a un grupo piridinio positivamente cargado. Este grupo piridinio tiene una X- como contraión.
En residuos fenilo monosustituidos, el sustituyente se puede ubicar en la posición 2, en la posición 3 o en la posición 4. Si el fenilo se sustituye dos veces, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3, en la posición 2,4, en la posición 2,5, en la posición 2,6, en la posición 3,4 o en la posición 3,5. En los residuos fenilo que portan tres sustituyentes, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4, en la posición 2,3,5, en la posición 2,3,6, en la posición 2,4,5, en la posición 2,4,6 o en la posición 3,4,5. En residuos fenilo que portan cuatro sustituyentes, los sustituyentes pueden estar en la posición 2,3,4,5, en la posición 2,3,4,6 o en la posición 2,3,5,6.
Los residuos naftilo pueden ser 1-naftilo y 2-naftilo. En residuos naftilo sustituidos, los sustituyentes pueden estar en cualquier posición, es decir, en residuos 1-naftilo monosustituidos en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, y en residuos 2-naftilo monosustituidos en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
Los ejemplos de un residuo del átomo a-C de un aminoácido natural son hidrógeno, metilo, isopropilo, butilo, isobutilo, aminobutilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, bencilo, 4-hidroxibencilo, indol-3-il-metilo, tiometilo, metiltioetilo, imidazol-4-ilmetilo, hidroxicarbonilmetilo, hidroxicarboniletilo, aminocarbonilmetilo, aminocarboniletilo y 3-guanidinopropilo.
Un residuo aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) preferido en los compuestos de la fórmula I es bencilo (fenilmetilo). Alquilo (C_{1}-C_{4}) significa alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Alquilo (C_{1}-C_{6}) significa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Alquilo (C_{1}-C_{8}) significa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono.
Alquilo (C_{1}-C_{10}) significa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono.
Alquilo (C_{1}-C_{12}) significa alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, S, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 átomos de carbono. Arilo (C_{6}-C_{10}) significa arilo que tiene 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono.
Arilo (C_{6}-C_{14}) significa arilo que tiene 6, 7, 8, 9; 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono.
Alcoxi (C_{1}-C_{4}) significa alcoxi que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
Alquiltio (C_{1}-C_{6}) significa alquiltio que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Alcoxi (C1-C_{6}) significa alcoxi que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
Alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{4}) significa alcoxicarbonilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alcoxi.
Alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) significa alcoxicarbonilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la parte alcoxi.
Alquilcarbonilo (C_{1}-C_{4}) significa alquilcarbonilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alquilo.
Alquilcarbonilo (C_{1}-C_{6}) significa alquilcarbonilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la parte alquilo.
Aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) significa aril-alquilo que tienen independientemente uno del otro 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en la parte arilo y 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alquilo.
Aril (C_{6}-C_{10})-alquilcarbonilo (C_{1}-C_{4}) significa aril-alquilcarbonilo que tienen independientemente uno del otro 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en la parte arilo y 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alquilo.
Aril (C_{6}-C_{14})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) significa aril-alcoxi que tienen, independientemente uno del otro 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en la parte arilo y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la parte alcoxi. Heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) significa heteroaril-alquilo que tiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alquilo.
Alquilcarboniloxi (C_{1}-C_{18})-alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) significa alquilcarboniloxi-alcoxicarbonilo que tienen independientemente uno del otro 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos de carbono en la parte alquilo y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la parte alcoxi.
Arilcarbonilo (C_{6}-C_{14}) significa arilcarbonilo que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en la parte arilo. Ariloxicarbonilo (C_{6}-C_{14}) significa ariloxicarbonilo que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en la parte arilo.
Aril (C_{6}-C_{14})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) significa aril-alcoxi que tienen, independientemente uno del otro,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en la parte arilo y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la parte alcoxi.
Aril (C_{6}-C_{14})-alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}) significa aril-alcoxicarbonilo que tienen, independientemente uno del otro, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en la parte arilo y 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono en la parte alcoxi.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) significa cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) significa cicloalquilo que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono.
Cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}) significa cicloalquil-alquilo que tienen, independientemente uno del otro 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alquilo.
Cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) significa cicloalquil-alquilo que tienen, independientemente uno del otro, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono en la parte alquilo.
Se ha de entender que los residuos y las variables presentes más de una vez en un compuesto de la fórmula I, p. ej. los residuos R(8), R(9), R(10), R(11), R(12), R(13), R(15), R(17), R(18), R(23), R(24), R(39), son independientes unos de los otros y pueden ser idénticos o diferentes. Asimismo, independientemente sustituidos significa que los distintos sustituyentes posibles pueden ser idénticos o diferentes.
Los aniones fisiológicamente aceptables X^{-}, que están presentes en los compuestos de la fórmula I, si está presente un grupo positivamente cargado, pueden ser aniones derivados de ácidos inorgánicos o ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos adecuados. Los ácidos adecuados son, en particular, sales farmacéuticamente utilizables o no tóxicas. Los ejemplos de dichos ácidos son aquellos expuestos a continuación como ejemplos de ácidos que pueden formar sales fisiológicamente aceptables con los compuestos de la fórmula I que contienen grupos básicos. Si un compuesto de la fórmula I contiene un anión X^{-} y simultáneamente está presente como una sal de adición de ácido formada en un grupo básico, el anión X^{-} puede ser el mismo anión introducido por la formación de la sal o puede ser uno diferente. La presente invención también abarca sales internas (o betaínas) de los compuestos de la fórmula I.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son, en particular, sales farmacéuticamente utilizables o no tóxicas. Dichas sales se forman, por ejemplo, a partir de los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, grupos ácidos carboxílicos. Los ejemplos de dichas sales son, por ejemplo, sales que contienen cationes de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, como por ejemplo sodio, potasio, magnesio o calcio, o el catión de amonio no sustituido o cationes de amonio orgánicos, incluyendo estos últimos, cationes obtenidos de aminas orgánicas fisiológicamente aceptables, como por ejemplo metilamina, etilamina, trietilamina, etanolamina, tris(2-hidroxietil)amina o aminoácidos por protonación, o cationes de amonio cuaternario adecuados, como por ejemplo tetrametilamonio.
Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos básicos, por ejemplo un grupo amino, un grupo amidino o un grupo guanidino, forman sales de adición con, por ejemplo, ácidos inorgánicos, ácidos sulfónicos orgánicos y carboxílicos orgánicos. Los ejemplos de dichos ácidos, cuyos aniones pueden estar presentes en las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico o ácido naftalensulfónico.
Las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de acuerdo con procedimientos estándar, por ejemplo combinando el compuesto de la fórmula I con la base deseada, por ejemplo un carbonato o hidróxido de metal alcalino o carbonato de hidrógeno o una amina, o con el ácido deseado en un disolvente o diluyente. Una sal fisiológicamente aceptable de un compuesto de la fórmula I se puede preparar también a partir de otra sal, por ejemplo, sal de ácido trifluoroacético por intercambio de cationes o intercambio de aniones mediante procedimientos estándar. La presente invención también abarca sales en general de los compuestos de la fórmula I que se obtienen, por ejemplo, durante la síntesis química de los compuestos y que se pueden utilizar como materiales de inicio para la preparación posterior de una sal deseada fisiológicamente aceptable. La presente invención también abarca solvatos de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, hidratos o alcoholatos.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden contener átomos de carbono ópticamente activos que, independientemente unos de otros, pueden tener una configuración R o S. Por lo tanto, pueden estar presentes en la forma de enantiómeros individuales o diaestereómeros individuales o en la forma de mezclas enantioméricas, incluyendo racematos o mezclas diaestereoméricas. La presente invención se refiere tanto enantiómeros puros como a mezclas de enantiómeros en todas las relaciones y a diaestereómeros puros como a mezclas de diaestereómeros en todas las relaciones. La invención abarca mezclas de dos estereoisómeros de la fórmula I, y todas las relaciones de estereoisómeros en las mezclas.
Los compuestos de la fórmula I también pueden estar presentes como isómeros E o isómeros Z. La presente invención se refiere tanto a isómeros E y Z puros como a mezclas de isómeros E/Z en todas las relaciones. Los diaestereómeros, que incluyen isómeros E/Z, se pueden separar en isómeros individuales, por ejemplo, por cromatografía. Los racematos se pueden separar en dos enantiómeros por cromatografía en fases quirales o por resolución de acuerdo con procedimientos estándar. Los enantiómeros puros se pueden obtener también empleando en la síntesis los materiales de inicio ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención pueden contener además átomos de hidrógeno móviles, es decir, pueden estar presentes en distintas formas tautoméricas. La presente invención también se refiere a todos estos tautómeros.
La presente invención también abarca derivados de los compuestos de la fórmula I en los cuales los grupos funcionales están enmascarados o protegidos por grupos adecuados, por ejemplo grupos protectores comunes, como así también otros derivados y profármacos de los compuestos de la fórmula I y metabolitos de los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos preferidos son compuestos de la fórmula I en los que
R(1) es ciclohexilo, piridilo, preferentemente 3-piridilo, naftilo, preferentemente 2-naftilo; o fenilo, no sustituido o sustituido con un residuo R(8);
R(2) es hidrógeno;
R(3) es bencilo, sustituido en el resto arilo con un residuo R(11);
R(4) es hidrógeno;
R(5) es ciclohexilo, butilo o fenilo;
R(6a) es hidrógeno;
R(6b) es metilo, sustituido con un residuo R(15), o butilo, sustituido con dos residuos R(15) idénticos o diferentes;
R(8) es metilo, OCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, fluoro, cloro, bromo o CF_{3};
R(10) es hidrógeno;
R(11) es R(12);
R(12) es -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) o -C(=NR(13))-NHR(10);
R(13) es hidrógeno;
R(15) es fenilo sustituido con un residuo R(11); piperidina, sustituida con un residuo R(23); COOR (17), CONR(17)R(18), CON(R(18))2, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), preferentemente ciclohexilo, sustituido con un residuo R(23) o R(12);
R(17) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R(18) es hidrógeno, feniletilo, piridinilmetilo, bencilo que está sustituido en la parte alquilo con fenilo; o bencilo, que está sustituido en la parte arilo con OCH_{3};
R(23) es R(11) o -C(=NH)-R(39);
R(39) es metilo o etilo;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R(3) es bencilo sustituido en la parte arilo con un grupo amidina, y en los que el significado de R(1), R(2), R(4), R(5), R(6a) y R(6b) es tal como se mencionó precedentemente, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R(6a) es hidrógeno y R(6b) es fenilmetilo, sustituido en la parte fenilo con un grupo amidina; o R(6b) es un grupo de la fórmula
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en la que R es amino, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4}); o R(6b) es un grupo de la fórmula
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en la que el átomo de nitrógeno en IIIb no está sustituido o está sustituido con un grupo amidina, C(=NH)-CH_{3} o C(=NH)-C_{2}H_{5}, y en la que el significado de R(1), R(2), R(3), R(4) y R(5) es aquel mencionado precedentemente, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R(1) es ciclohexilo, piridilo, preferentemente 3-piridilo, naftilo, preferentemente 2-naftilo; o fenilo no sustituido o sustituido con un residuo R(8); que es metilo, trifluorometilo, metoxi, metilsulfonilo, fluoro, cloro o bromo; y en los que el significado de R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) y R(6b) es el precedentemente mencionado en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables. Aquellos compuestos se prefieren particularmente si adicionalmente R(2) y R(4) son hidrógeno, R(3) es bencilo sustituido en la parte arilo con un grupo amidina, que está sustituido en la parte arilo con un grupo amidina, R(5) es ciclohexilo, butilo o fenilo; y en donde el significado de R(6a) y R(6b) es el precedentemente mencionado.
También se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que R(6a) es hidrógeno y R(6b) es tal como se mencionó anteriormente, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula en los que dos o más residuos de la fórmula I tienen los significados preferidos anteriormente indicados, incluidas todas las combinaciones posibles de los significados preferidos.
Los compuestos particularmente preferidos que se pueden mencionar son:
Fenetil-amida del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, mezcla diaestereomérica menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-hexanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-carbarnimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionilamino]-hexanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propionilamino]-hexanoico
1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-hexanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-4-fenil-butirilamino}-5-guanidino-pentanoico
Ácido 3-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-N-(1-(S)-carbamoil-4-guanidino-butil)succinámico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-3-hidroxi-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-fenil-propionilamino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionil-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propioni-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{3-benciloxi-2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propionilamino]-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{3-benciloxi-2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster bencílico del ácido [5-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-5-(1-(S)-carbamoil-4-guanidino-butil-carbamoil)-pentil]-carbámico
Ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionil-amino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-3,3-dimetil-butirilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclo-hexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-3-ciclohexil-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-ciclohexil-propionamida, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-m-tolil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-m-tolil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-{4-carbamoil-fenil)-2-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-{S)-[2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-{S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Aminometil-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-2-(R,S)-ciclohexil-propionamida
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-o-tolil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
2-(3-Bromo-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida, diaestereómero más polar
2-(3-Bromo-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-o-tolil-propionamida
2-(4-Bromo-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(3-cloro-fenil)-propionamida
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-mtolil-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-fluoro-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(S)-o-tolil-propionamida, diaestereómero más polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(R)-o-tolil-propionamida, diaestereómero menos polar
2-(3-Bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Amino-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-m-tolil-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-naftalen-2-il-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-ptolil-propionamida, diaestereómero menos polar
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-cloro-fenil)-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar
Sal del ácido 2-(4-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar
Sal del ácido clorhídrico de éster isopropílico del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido bencil-metil-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Sal del ácido fenetil-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido trifluoroacético de éster butílico del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Éster propílico del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Sal del ácido (tiofen-2-ilmetil)-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido (piridin-4-ilmetil)-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Sal del ácido benzhidril-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Sal del ácido bencilamida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Sal del ácido 4-cloro-bencilamida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Sal del ácido 4-metoxi-bencilamida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-cictohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(2-fluoro-fenil)-propionamida trifluoroacético
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(4-cloro-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-N-{(S)-[(4-carbamimidoil-ciclohexilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-fenil-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar
Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(2-cloro-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar, o
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar y /o una sal fisiológicamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar utilizando procedimientos y técnicas conocidos y apreciados por una persona con experiencia ordinaria en la técnica. Los materiales de inicio o bloques de construcción para uso en los procedimientos sintéticos generales que se pueden aplicar en la preparación de los compuestos de la fórmula I están fácilmente disponibles para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. En muchos casos se comercializan o han sido descritos en la literatura. De lo contrario, se pueden preparar a partir de compuestos precursores fácilmente disponibles, análogamente a los procedimientos descritos en la presente solicitud.
Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar, por ejemplo, por el método A, tal como se describe en el esquema 2, en el que los residuos R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6a) y R(6b) son tal como se ha indicado precedentemente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
6
Varios ácidos acéticos alquilizados IV se pueden alquilizar una vez (en el caso de que R(2) sea hidrógeno) o dos veces (en el caso de que R(2) sea alquilo) después de la protección de la función carboxílica mediante un grupo protector escindible por condiciones estándar, usando base y los agentes de alquilación V o V y VI, en los que R(3a) es aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{3}), sustituido en el resto arilo o alquilo con un residuo R(29); heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}); heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{4}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{4}), sustituidos en la parte heteroarilo, cicloalquilo o alquilo con uno, dos o tres residuos R(29), o heteroalquil-alquilo (C_{1}-C_{4}), no sustituido o sustituido con un residuo R(23), en el que R(23) es tal como se definió precedentemente;
R(29) es R(30) o alquilo (C_{1}-C_{4}), no sustituido o sustituido con R(30);
R(30) es N(R(31))_{2}, CON(R9))_{2}, NO_{2}, cloro o CN, y en el que los residuos R(30), si están presentes más de una vez en la molécula, son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes;
R(31) es alquilo (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilcarbonilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), y en el que los residuos R(31), si están presentes más de una vez en la molécula, son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes;
y en el que LG es un grupo saliente tal como halógeno o un grupo hidroxi sustituido tal como tosiloxi o mesiloxi; produciendo de este modo un compuesto de la fórmula VII.
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El ácido acético trisustituido VII se puede desproteger por métodos estándar para producir los compuestos de la fórmula VIII.
Otra posibilidad para la primera alquilación es la condensación de IV con el aldehído Vb correspondiente
7
en el que R(3b) es arilo (C_{6}-C_{10}) o aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que el resto arilo está sustituido con R(30), heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{3}); heteroaril-alquilo (C_{1}-C_{3}) o cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{3}), que están sustituidos en la parte heteroarilo, cicloalquilo o alquilo por uno, dos o tres residuos R(29), o heteroalquil-alquilo (C_{1}-C_{3}), que no está sustituido o está sustituido con un residuo R(23); en un disolvente adecuado, por ejemplo anhídrido de ácido acético (Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5307-10) y después de la hidrogenación del doble enlace por métodos estándar.
Los compuestos de las fórmulas V, Vb o VI se comercializan o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.
El acoplamiento de VIII y IX, en el que PG es un grupo protector fácilmente escindible para las funciones carboxílicas (por ejemplo 4-metoxibencilo, bencilo o alquilo (C_{1}-C_{4})) para producir X se puede llevar a cabo mediante reactivos de acoplamiento comunes utilizados en la síntesis de péptidos. Dichos reactivos de acoplamiento son, por ejemplo, carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida (DCCI) o diisopropilcarbodiimida (DICI), carbonildiazoles tales como carbonildiimidazol y reactivos similares, anhídrido propilfosfónico, O-((ciano-(etoxicarbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TO-TU), N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato (HATU) y muchos otros. Los compuestos de la fórmula IX se comercializan o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos por la persona experimentada en la técnica.
La conversión de R(3a) a R(3) (X \rightarrow XI, o XXV \rightarrow I), si es necesario, se puede realizar por introducción de un grupo guanidino o un grupo amidino tal como se describe a continuación, o por reducción de un grupo nitro por hidrogenación, por ejemplo con Raney-Níquel, paladio/carbón u otros catalizadores en presencia de hidrógeno, por reemplazo de un átomo de cloro con un grupo amino mediante reacción de los compuestos que contienen un resto cloroisoquinolina con acetato de amonio en fenol o por otros métodos conocidos en la literatura, por reacción de un resto hidroxiamidina con alquil-cloro-formiato y deshidrogenación con base, por ejemplo carbonato sódico en agua para producir el residuo 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, por reacción de un resto hidroxiamidina con acetona bajo condiciones ácidas para producir el resto 5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol, o por reacción de un resto amidina con alquil cloro formiato para producir el grupo amidino protegido con alquiloxicarbonilo.
Se puede introducir una función guanidino por conversión de una función amino que, por ejemplo, puede obtenerse por reducción de una función nitro o una función ciano, usando los siguientes reactivos:
1.- O-Metilisourea (S. Weiss y H. Krommer, Chemiker-Zeitung 98 (1974), 617-618)
2. S-Metilisotiourea (R. F. Borne, M. L. Forrester e I. W. Waters, J. Med. Chem. 20 (1977), 771-776)
3. Nitro-S-metilisotiourea (L. S. Hafner y R. E. Evans, J. Org. Chem. 24 (1959) 1157)
4. Ácido formamidinosulfónico (K. Kim, Y.-T. Lin y H. S. Mosher, Tetra. Lett. 29 (1988), 3183-3186)
5. Nitrato de 3,5-dimetil-1-pirazolilformamidinio (F. L. Scott, D. G. O'Donovan y J. Reilly, J. Amer. Chem. Soc. 75 (1953), 4053-4054)
6. N,N'-Di-terc-butiloxicarbonil-S-metilisotiourea (R. J. Bergeron y J. S. McManis, J. Org. Chem. 52 (1987), 1700-1703)
7. N-alcoxicarbonil-, N,N'-dialcoxicarbonil-, N-alquilcarbonil- y N,N'-dialquilcarbonil-S-metilisotiourea (H. Wollweber, H. Kölling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews, H.-P. Schulz y H. Thomas, Arzneim. Forsch./Drug Res. 34 (1984), 531-542).
Las amidinas se pueden preparar a partir de los compuestos ciano correspondientes por adición de alcoholes, por ejemplo metanol o etanol, en medio anhídrido ácido, por ejemplo dioxano, metanol o etanol, y aminólisis subsiguiente, por ejemplo tratamiento con amoníaco en alcoholes tales como, por ejemplo, isopropanol, metanol o etanol (G. Wagner, P. Richter y Ch. Garbe, Pharmazie 29 (1974), 12-55). Otro método para preparar amidinas son la adición de sulfuro de hidrógeno al grupo ciano, con posterior alquilación, por ejemplo metilación, de la tioamida resultante y reacción posterior con amoníaco (GDR Patente Nº 235 866), y la adición de hidroxilamina que se puede obtener de una sal de hidroxilamino con una base, al grupo ciano con posterior conversión de la amidoxima a la amidina, por ejemplo por hidrogenación catalítica.
La saponificación del éster de los compuestos de la fórmula XI para producir los compuestos de la fórmula XII se puede llevar a cabo a través de métodos estándar. El acoplamiento de XII y XIII para producir los compuestos de la fórmula I se puede llevar a cabo con reactivos de acoplamiento, tal como se describió anteriormente. Los compuestos de la fórmula XIII se comercializan o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos experimentados en la técnica.
Otro modo de llegar a los compuestos de la fórmula I es la saponificación a través de métodos estándar del grupo éster de los compuestos de la fórmula X para producir los compuestos de la fórmula XXIV. El acoplamiento de XXIV con XX para producir los compuestos de la fórmula XXV y la conversión del residuo R(3a) a R(3) se puede efectuar mediante los procedimientos anteriormente descritos.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener por el método B, tal como se ha representado en los esquemas 3 y 4.
Esquema 3
8
Después de la protección de la función carboxilo con un grupo de protección fácilmente escindible (como por ejemplo 4-metoxibencilo, bencilo o alquilo (C_{1}-C_{4})) por métodos estándar, el residuo R(3a) en los compuestos de la fórmula VII se pueden transformar al residuo R(3) y desprotegerse tal como se describió previamente para producir los compuestos de la fórmula XIV.
Esquema 4
9
El ácido protegido con amino XV, en el que PG es un grupo de protección amino adecuado, por ejemplo Fmoc, benciloxicarbonilo (Z) o Boc, preferentemente Fmoc), se puede acoplar a través de métodos estándar, tal como se describió precedentemente con los compuestos de la fórmula XIII para producir los compuestos de la fórmula XVI. Los compuestos de la fórmula XVI se pueden desproteger por métodos estándar, por ejemplo, por métodos estándar para desprotección Fmoc (L.A. Carpino et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 6139-44) a fin de producir los compuestos de la fórmula XVII. Los compuestos de la fórmula XVII se pueden acoplar con los compuestos de la fórmula XIV a través de métodos estándar para producir los compuestos de la fórmula I.
Los compuestos de la fórmula XV se comercializan o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos por las personas experimentadas en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener por síntesis de péptidos en fase sólida (método C) tal como se representa en el esquema 5. Dichos métodos han sido descritos, por ejemplo, por Steward y Young (Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman and Co., San Francisco, 1969), que se incorpora a la presente por referencia.
Esquema 5
10
Cuando se empleen métodos de síntesis en fase sólida, la composición química de un compuesto se podrá manipular mientras el péptido naciente esté unido a la resina o después de que el péptido haya sido escindido de la resina para obtener, por ejemplo, un derivado N-terminal. También se pueden efectuar modificaciones similares a un grupo carboxi de un compuesto, incluyendo un grupo carboxi C terminal que, por ejemplo, se puede amidar. Una persona con experiencia en la técnica podrá también sintetizar un compuesto de la invención utilizando química orgánica en fase de disolución.
Al utilizar este método (C) (esquema 5), los compuestos de la fórmula XVIII, en la que el aminoácido se une a un vehículo adecuado, por ejemplo resina Rink, Wang, Trityl u otras resinas escindibles ácidas conocidas por la persona con experiencia en la técnica y en las que
R(32) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{8}); sustituido una o dos veces con R(33); heteroarilo o arilo (C_{6}-C_{14}), ambos no sustituidos o sustituidos 1, 2, 3, 4 ó 5 veces con residuos R(34) idénticos o diferentes;
R(33) es arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo, O-heteroarilo, S-heteroarilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), heteroalquilo, COOR(17), CON (R(18))_{2},oxo, OR(17), R(35), o el residuo del átomo C de un aminoácido natural, y en los que los residuos R(33), si están presentes más de una vez en la molécula, son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes;
R(35) es N(R(36))_{2}, NR(38)-C(=NR(37))-NHR(38) o C(=NR(37))-NHR(38);
R(36) es R(38) o aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}), y en los que los residuos R(36), si están presentes más de una vez en la molécula, son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes;
R(37) es R(38), ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), aril (C_{6}-C_{14})-alcoxi (C_{1}-C_{6}) que también puede estar sustituido en el resto arilo o amino y en el que los residuos R(37), si están presentes más de una vez en la molécula, son independientes unos de otros y pueden ser idénticos o diferentes;
R(38) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilcarbonilo (C_{1}-C_{6}) o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6});
R(34) es alquilo (C_{1}-C_{6}), arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo, heteroalquilo, COOR(17), CON(R(18))_{2}, OH o R(35);
se pueden acoplar con un aminoácido protegido con Fmoc XIX, utilizando técnicas estándar. Los compuestos de las fórmulas XVIII y XIX se comercializan o se pueden preparar mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos con experiencia en la técnica. El dipéptido resultante XX se puede desproteger utilizando una base, por ejemplo una disolución al 20-50% de piperidina en dimetilformamida para obtener los compuestos de la fórmula XXI con un grupo amino primario o secundario, que se puede acoplar a los bloques de construcción VIII o XIV preparados usando el método A o B. La conversión del residuo R(3a) del compuesto resultante XXII al residuo R(3) se puede realizar tal como se describió precedentemente. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener escindiendo los compuestos de la fórmula XXIII bajo condiciones ácidas, por ejemplo ácido trifluoroacético/agua en diferentes concentraciones, dependiendo de la resina utilizada en un intervalo de 1% a 95% de ácido trifluoroacético.
Estos compuestos sintetizados se pueden purificar utilizando métodos conocidos tales como cromatografía líquida de alta resolución-fase inversa (RP-HPLC) u otros métodos de separación basados, por ejemplo, en el tamaño, la carga o la hidrofobicidad del compuesto. De modo similar, se pueden utilizar métodos conocidos tales como análisis de secuencias de aminoácidos o espectrometría de masas (MS o HPLC/ESMS) para caracterizar la estructura de un compuesto de la invención (véase Ejemplo 9).
Tal como se demuestra en las pruebas farmacológicas descritas a continuación, los compuestos de la fórmula I inhiben la actividad del factor Xa. Pueden, por lo tanto, utilizarse ventajosamente como compuestos farmacéuticos, especialmente cuando se desea reducir la actividad del factor Xa o producir efectos que se pueden lograr inhibiendo la actividad del factor Xa en un sistema, como influenciando la coagulación o inhibiendo la coagulación sanguínea. Por lo tanto, la presente invención se refiere también a los compuestos de la fórmula I para uso como productos farmacéuticos, como así también para la producción de medicamentos, especialmente de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de las afecciones y enfermedades mencionadas a continuación y precedentemente. Además, la presente invención provee un método para inhibir específicamente la actividad del factor Xa, poniendo en contacto el factor Xa con un compuesto de la fórmula I. Más específicamente, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención inhibe la actividad catalítica del factor Xa ya sea directamente, dentro del complejo protrombinasa o como una subunidad soluble, o bien indirectamente, inhibiendo el ensamble del factor Xa en el complejo protrombinasa. Una realización preferida de la invención comprende dichos compuestos de la fórmula I que pueden inhibir la actividad del factor Xa con un K_{i} < 100 \muM y, preferentemente, con un K_{i} < 1 \muM.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "actividad del factor Xa" se refiere a la capacidad del factor Xa, por sí mismo o en el ensamble de subunidades conocidas como complejo protrombinasa, para catalizar la conversión de protrombina a trombina. Cuando se utiliza con referencia a la actividad del factor Xa, el término "inhibición" incluye tanto la inhibición directa como la indirecta de la actividad del factor Xa. La inhibición directa de la actividad del factor Xa se puede lograr, por ejemplo, mediante la unión de un compuesto de la fórmula I al factor Xa o a protrombinasa como para prevenir la unión de protrombina con el sitio activo del complejo protrombinasa. La inhibición indirecta de la actividad del factor Xa se puede lograr, por ejemplo, mediante la unión de un compuesto de la invención a un factor Xa soluble como para prevenir su ensamble al complejo protrombinasa. Tal como se utiliza en la presente, el término "específico", cuando se utiliza en referencia a la inhibición de la actividad del factor Xa significa que un compuesto de la fórmula I puede inhibir la actividad del factor Xa sin inhibir sustancialmente la actividad de otras proteasas especificadas, que incluyen trombina (usando la misma concentración del inhibidor). Dichas proteasas están implicadas en la coagulación de la sangre y la cascada de fibrinólisis.
La inhibición de la actividad o la producción de efectos del factor Xa lograda por dicha inhibición puede tener lugar in vivo, es decir en un individuo. Tal como se utiliza en la presente, el término "individuo" significa un vertebrado, incluyendo un mamífero tal como, por ejemplo, un ratón, rata, conejo, perro, cerdo, mono y especialmente un ser humano, en el que el factor Xa está implicado en la cascada de coagulación. También puede tener lugar fuera del organismo de un individuo, por ejemplo, en una circulación extracorpórea o en el tratamiento de muestras de sangre de un individuo y, en general, in vitro. Los usos in vitro de los compuestos de la fórmula I son, por ejemplo, el uso como una herramienta bioquímica en investigaciones científicas o analíticas o el uso para diagnósticos in vitro. Un compuesto de la fórmula I puede ventajosamente utilizarse como un anticoagulante, que se puede poner en contacto con una muestra de sangre para prevenir la coagulación. Por ejemplo, se puede poner en contacto una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I con una muestra de sangre recién extraída para prevenir la coagulación de la muestra de sangre.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión "cantidad eficaz", cuando se utiliza en este sentido, significa una cantidad de un compuesto de la fórmula I que inhibe la actividad del factor Xa hasta el grado deseado. La persona con experiencia en la técnica reconocería que una cantidad eficaz de un compuesto de la invención se puede determinar usando los métodos descritos en la presente o conocidos en la técnica.
En vista de la utilidad descrita de los compuestos de la fórmula I, la persona con experiencia en la técnica también reconocería que un agente tal como heparina se puede reemplazar con un compuesto de la invención. Dicho uso de un compuesto de la fórmula I puede resultar, por ejemplo, en un ahorro de costos en comparación con otros anticoagulantes.
En otra realización, la presente invención provee un método para inhibir el factor Xa en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad eficaz inhibidora del factor Xa de un compuesto de la fórmula I. Tal como se utiliza en la presente, el término "paciente" se refiere especialmente a un animal de sangre caliente, incluyendo un mamífero y particularmente un ser humano. Un paciente tiene necesidad de un tratamiento para inhibir el factor Xa cuando el paciente padece un estado de enfermedad que puede estar beneficiosamente influenciado si se inhibe la actividad del factor Xa o que el médico espera que esté beneficiosamente influenciado si se inhibe la actividad del factor Xa.
La identificación de aquellos pacientes que necesitan un tratamiento para inhibir el factor Xa está dentro de la habilidad y el conocimiento de la persona experimentada en la técnica. Un médico con experiencia en la técnica puede identificar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico y antecedentes médicos/familiares, a aquellos pacientes que necesitan dicho tratamiento.
Dado que un compuesto de la fórmula I puede inhibir la actividad del factor Xa, dicho compuesto se puede utilizar para reducir o inhibir la coagulación de la sangre en un individuo. Por lo tanto, la presente invención provee además un método para reducir o inhibir la formación de coágulos sanguíneos en un individuo, especialmente en un paciente que lo necesite, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I.
Una cantidad terapéuticamente eficaz en relación con la producción en un individuo de un efecto como inhibición o reducción de la coagulación sanguínea o una cantidad inhibidora eficaz del factor Xa de un compuesto de la fórmula I significa la cantidad o la dosis de un compuesto de la fórmula I que tenga que administrarse a un individuo con el fin de lograr o mantener el efecto deseado o de inhibir la actividad del factor Xa en el individuo hasta el grado deseado. Dicha cantidad o dosis eficaz que se ha de administrar debe ajustarse a las circunstancias particulares en cada caso. Las mismas se pueden determinar fácilmente mediante el uso de técnicas convencionales, usando los métodos descritos en la presente o conocidos en la técnica y observando los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar la dosis eficaz se tiene en cuenta una cantidad de factores, incluyendo, aunque sin limitarse a ello: la especie del paciente; su tamaño, edad y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado, compromiso o gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación farmacéutica administrada; el régimen de dosis seleccionado; y el uso de medicación concomitante. Se puede establecer una dosis apropiada usando enfoques clínicos conocidos en la técnica médica.
En general, en vista de los factores previamente mencionados, es evidente que la cantidad eficaz inhibidora del factor Xa o la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I variará y podrá modificarse dentro de amplios límites. Usualmente, una cantidad eficaz variará entre aproximadamente 0,01 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg por día) y aproximadamente 20 mg/kg por día. Se prefiere una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 0,1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. Estos datos hacen referencia a un ser humano de aproximadamente 75 kg de peso corporal. En particular, al administrar cantidades relativamente grandes, puede ser favorable subdividir la dosis diaria en varias administraciones, por ejemplo de 2, 3 ó 4 subdosis.
Se puede administrar a un individuo un compuesto de la fórmula I para el tratamiento de una variedad de afecciones clínicas, incluyendo por ejemplo, el tratamiento y la profilaxis de trastornos cardiovasculares o complicaciones asociadas, por ejemplo, con una infección o cirugía. Los ejemplos de trastornos cardiovasculares incluyen restenosis, por ejemplo restenosis posterior a una angioplastia, profilaxis de reoclusión, afecciones posteriores a operaciones de derivación coronaria, estados de enfermedad arteriales, venosos y microcirculatorios, infarto cardiaco, angina de pecho, enfermedades tromboembólicas, trombosis, embolia, síndrome disneico agudo del adulto, falla multiorgánica, apoplejía o coagulación intravascular diseminada. Los ejemplos de complicaciones relacionadas asociadas con cirugía incluyen, por ejemplo, trombosis de las venas profundas y las venas proximales, que pueden manifestarse después de una cirugía. Por lo tanto, un compuesto de la invención es útil como medicamento para reducir o inhibir la coagulación no deseada o la coagulación sanguínea en un individuo.
Los compuestos de la fórmula I, sus sales fisiológicamente aceptables y sus otros derivados adecuados se pueden emplear como medicamentos o productos farmacéuticos en los métodos ya mencionados en forma individual, en mezclas con otros o en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden, como el ingrediente activo, una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/u otro de sus derivados adecuados en mezcla o en asociación con una o más sustancias portadoras y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Para efectuar el tratamiento de un paciente, los compuestos de la fórmula I en forma individual o las composiciones farmacéuticas que los comprenden se pueden administrar en cualquier forma o modo que haga que los compuestos de la fórmula I sean biodisponibles en cantidades eficaces, incluyendo rutas orales y parenterales. Por ejemplo, se pueden administrar en forma oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal y similar. Se prefiere en general la administración oral pero, dependiendo del caso específico, también pueden ser favorables otros modos de administración, por ejemplo en una etapa grave de una enfermedad, la administración intravenosa por inyección o infusión. La persona con experiencia en la técnica de preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y el modo de administración apropiados, dependiendo del estado de enfermedad a tratar, la etapa de la enfermedad y otras circunstancias relevantes.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden un compuesto de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente aceptable y/u otro de sus derivados adecuados se pueden elaborar combinando los compuestos de la fórmula I y/ o sus sales fisiológicamente aceptables y/u sus otros derivados adecuados con sustancias portadoras y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan mediante la ruta de administración escogida y la práctica estándar. Los medicamentos o composiciones farmacéuticas se preparan en un modo conocido dentro de la técnica farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas, en general, contendrán una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula I y/o su sal fisiológicamente aceptable y/u otros de sus derivados adecuados junto con una cantidad adecuada de un vehículo, como para comprender la dosis apropiada para administración a un individuo. Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para uso oral o parenteral al paciente, en la forma, por ejemplo, de comprimidos, cápsulas, supositorios, disoluciones, suspensiones, ungüentos, tinturas, esprais nasales, mezclas en aerosol, implantes, túbulos, microcápsulas y similares. Por tanto, junto con los compuestos reivindicados, la presente invención provee composiciones farmacéuticas o medicamentos útiles para inhibir la actividad del factor Xa y la coagulación sanguínea en un individuo.
La presente invención incluye además un procedimiento para la preparación de composiciones farmacéuticas o medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales farmacéuticamente adecuadas y/o uno de sus derivados adecuados, y también incluye el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus derivados adecuados para la preparación de medicamentos, especialmente de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades precedentemente mencionadas.
Se hace referencia a los vehículos y las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como a sustancias o composiciones que no son tóxicas para un individuo o que tienen una toxicidad aceptable, según lo determinado por la agencia regulatoria apropiada. La sustancia portadora o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" abarca cualquiera de los vehículos farmacéuticos estándar tales como vehículos líquidos, por ejemplo disolución salina tamponada con fosfato, agua, una emulsión tal como aceite en agua o agua en aceite, o vehículos sólidos o semisólidos tales como, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, grasas, ceras, etc. Los vehículos farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se conocen en la técnica y son descritos, por ejemplo, por Martin en Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 Ed. (Mack Publishing Co., Easton 1975) que se incorpora a la presente por referencia también con respecto a otros aspectos de los ingredientes y la preparación de composiciones farmacéuticas.
Los ejemplos de sustancias auxiliares son cargas, desintegrantes, aglutinantes, deslizantes, agentes humectantes, estabilizadores, emulsionantes, conservantes, edulcorantes, tintes, saborizantes, agentes aromatizantes, espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, agentes solubilizantes, agentes para lograr un efecto de liberación lenta, sales para alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento, antioxidantes, etc.
Para los fines de la administración oral, los compuestos de la fórmula I se pueden incorporar con excipientes o diluyentes inertes o vehículos comestibles y utilizarse en la forma, por ejemplo, de comprimidos, comprimidos con película, comprimidos recubiertos, píldoras, trociscos, cápsulas, gránulos, disoluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares, o se pueden encerrar en una cápsula de gelatina. Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden variar, dependiendo de la forma particular. Usualmente, contienen por lo menos 1% del ingrediente activo de la fórmula I y convenientemente pueden contener hasta aproximadamente 90% del peso de la unidad. Preferentemente, el contenido de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus otros derivados adecuados está comprendido entre aproximadamente 4% y aproximadamente 70% en peso. La cantidad del ingrediente activo presente en las composiciones es tal que se obtendrá una forma de dosificación unitaria adecuada.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden también contener, por ejemplo, uno o más de los siguientes vehículos y sustancias auxiliares: aglutinantes, tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes, tales como almidón o lactosa, agentes desintegrantes, tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz y similares; lubricantes, tales como estearato de magnesio o Sterotex; deslizantes, tales como dióxido de silicio coloidal; y se pueden agregar agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina o agentes saborizantes tales como menta, metilsalicilato o saborizante de naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación sea una cápsula, podrá contener, además de los materiales del tipo anteriormente mencionado, un vehículo líquido tal como polietilenglicol o aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación podrán contener otros materiales distintos que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos. Por lo tanto, los comprimidos o las píldoras pueden estar recubiertos con azúcar, goma laca u otros agentes de recubrimiento entérico. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, por ejemplo sacarosa como el agente edulcorante y determinados conservantes, tintes y colorantes, y saborizantes.
Para los fines de una administración parenteral, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus otros derivados adecuados se pueden incorporar a una disolución o suspensión. Las disoluciones o suspensiones pueden, por ejemplo, incluir también uno o más de los siguientes vehículos o sustancias auxiliares: diluyentes estériles, tales como agua para inyección, disolución salina, aceites fijos, polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tales como alcohol de bencilo o metilparabeno; antioxidantes, tales como ácido ascórbico o bisulfito sódico; agentes quelantes, tales como ácido etilendiamintetracético; tampones, tales como acetatos, citratos o fosfatos; agentes para el ajuste de la toxicidad, tales como cloruro o dextrosa. El contenido de los compuestos de la fórmula I en las preparaciones para administración parenteral se puede cambiar. Usualmente, contienen por lo menos 0,1% en peso del compuesto de la fórmula I. Preferentemente, el contenido del compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus otros derivados adecuados está comprendido entre aproximadamente 0,1% y 50%. Las preparaciones parenterales se pueden encerrar en ampollas, jeringas desechables, viales para dosis múltiples fabricados en vidrio o plástico, o botellas para infusión. Los excipientes adecuados para microcápsulas, implantes y túbulos son, por ejemplo, polímeros mixtos de ácido glicólico y ácido láctico.
Los materiales utilizados para preparar las distintas composiciones farmacéuticas deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades empleadas.
Además de uno o más compuestos de la fórmula I y/o una o más de sus sales fisiológicamente aceptables y/o uno o más de sus derivados adecuados como compuestos activos, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden contener también uno o más de otros compuestos farmacológicamente activos.
En otra realización más general, la presente invención provee composiciones que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o su sal y/o su otro derivado adecuado en mezcla o en asociación con uno o más vehículos inertes. Estas composiciones son útiles, por ejemplo, como ensayos estándar, como medios convenientes para hacer embarques o como composiciones farmacéuticas. Una cantidad ensayable de un compuesto de la fórmula I es una cantidad que se puede medir fácilmente por procedimientos y técnicas de ensayo estándar, tales como los conocidos y apreciados por las personas experimentadas en la técnica. Una cantidad que se puede ensayar de un compuesto de la fórmula I en general estará comprendida entre aproximadamente 0,001% y aproximadamente 90% de la composición en peso. Los vehículos inertes pueden consistir en cualquier material que no se degrade o que reaccione covalentemente con un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de vehículos inertes adecuados son agua; tampones acuosos tales como, por ejemplo, aquellos que son en general útiles en el análisis por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC); disolventes orgánicos, tales como acetonitrilo, acetato de etilo, hexano y similares; y vehículos y sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I también se pueden utilizar como materiales de inicio o intermedios químicos en la preparación de otros compuestos, especialmente en la preparación de otros compuestos farmacológicamente activos. Los ejemplos para dichas conversiones de los compuestos de la invención a otros compuestos de la invención se exponen a continuación. Para este uso, además de los compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables, pueden ser útiles otras sales de los compuestos de la fórmula I que no son útiles o que son menos útiles para uso como productos farmacéuticos. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales en general como intermedios químicos, especialmente como intermedios en la preparación de compuestos farmacológicamente activos.
Las siguientes pruebas pueden servir para investigar la actividad farmacológica y para ilustrar la utilidad de los compuestos de la presente invención como inhibidores del factor Xa.
Prueba 1
Inhibición in vitro de enzimas de coagulación y otras serina proteasas purificadas seleccionadas
Se puede evaluar la capacidad de un compuesto de la fórmula I para inhibir el factor Xa, trombina, plasmina, elastasa y tripsina determinando la concentración de compuesto de la fórmula I que inhibe la actividad enzimática por 50% (IC_{50}). Las enzimas purificadas se utilizan en ensayos cromogénicos. Para determinar la constante de inhibición, se corrige el valor IC_{50} para competición con el sustrato de la fórmula:
K_{i} = IC_{50} x (1/\{1 + ((concentración \ de \ sustrato)/sustrato \ Km)\})
en la que Km es la constante Michaelis-Menten (Y.-C. Chen y W.H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3018 (1973), que se incorpora a la presente por referencia).
a. Ensayo del factor Xa
En este ensayo se utiliza tampón TBS-PEG (Tris-Cl 50 mM, pH 7,8, NaCl 200 mM, 0,05% (p/v) PEG-8000, 0,02% (p/v) NaN_{3}). El IC_{50} se determina combinando en pocillos apropiados de una placa de microtitulación de media área Costar, 25 \mul de factor Xa humano (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend, IN) en TBS-PEG; 40 \mul 10% (v/v) DMSO en TBS-PEG (control no inhibido) o distintas concentraciones del compuesto que se va a probar diluidas en 10% (v/v) DMSO en TBS-PEG; y sustrato S-2765 (N-benciloxicarbonil-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi Pharmacia, Inc.; Franklin OH) en TBS-PEG.
Los ensayos se llevan a cabo preincubando el compuesto de la fórmula I más enzima durante 10 min, luego se inicia el ensayo agregando sustrato para obtener un volumen final de 100 \mul. La velocidad inicial de hidrólisis del sustrato cromogénico se mide por el cambio en absorbancia a 405 nm, usando un lector de placas kinetic Bio-tek instruments (Ceres UV900HDi) a 25ºC durante la porción lineal del transcurso de tiempo (usualmente 1,5 min después de la adición de sustrato). La concentración de inhibidor que causa una disminución del 50% en el índice de hidrólisis del sustrato es pronosticada por la regresión lineal después de trazar los índices relativos de concentración de hidrólisis (en comparación con el control no inhibido) frente al log del compuesto de la fórmula I. La concentración de la enzima es 0,5 nM y la concentración de sustrato es 140 \muM.
b. Ensayo de trombina
Para este ensayo se utiliza tampón TBS-PEG. El IC_{50} se determina tal como precedentemente para el ensayo del Factor Xa, excepto que el sustrato es S-2366 (L-piroGlu-L-Pro-L-Arg-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es trombina humana (Enzyme Research Laboratories, Inc.; South Bend IN). La concentración de la enzima es 175 \muM.
c. Ensayo de plasmina
Para este ensayo se utiliza tampón TBS-PEG. El IC_{50} se determina tal como precedentemente para el ensayo del factor Xa, excepto que el sustrato es S-2251 ((D)-Val-L-Leu-L-Lys-p-nitroanilida; Kabi) y la enzima es plasmina humana (Kabi). La concentración de la enzima es 5 nM y la concentración de sustrato es 300 \muM.
d. Ensayo de tripsina
Para este ensayo se utiliza tampón TBS-PEG que contiene CaCl_{2} 10 mM. El IC_{50} se determina tal como se describió precedentemente para el ensayo del factor Xa, excepto que el sustrato es BAPNA (Benzoil-L-Arg-p-nitroanilida; Sigma Chemical Co.; St. Louis MO) y la enzima es tripsina pancreática bovina (Tipo XIII, tratada con TPCK; Sigma). La concentración de la enzima es 50 nM y la concentración de sustrato es 300 \muM.
e. Ensayo de elastasa
En este ensayo se utiliza tampón Tris-Cl; pH 7,4, 300 mM NaCl, 2% (v/v) N-metil-pirrolidona, 0,01% (p/v) NaN_{3}. El IC_{50} se determina tal como precedentemente en el ensayo del factor Xa, excepto que el sustrato es succinil-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilida (Calbiochem-Nova Biochem Corp.; San Diego CA) y la enzima es elastasa neutrófila humana (Athens Research and Technology, Inc.; Atenas GA). La concentración de la enzima es 75 nM y la concentración del sustrato es 600 \muM. El compuesto de control es "TENSTOP" (éster metílico N-alfa-tosil-Gly-p-amidinofenilalanina; American Diagnostica, Inc.; Greenwish CT), que es un inhibidor del factor Xa reversible (Stuerzebecher et al., Thromb. Res. 54: 245-252 (1989); Hauptmann et al., Thromb. Haem. 63: 220-223 (1990), cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia).
Prueba 2
Ensayos para determinar la inhibición de la coagulación
La eficacia de los compuestos de la fórmula I se puede determinar por el ensayo de tiempo de protrombina (PT) in vitro, usando plasma combinado de donantes humanos. También se puede utilizar un ensayo ex vivo en el que el plasma se recoge en distintos momentos después de la administración intravenosa (iv) de un compuesto de la fórmula I a ratas o conejos o administración intraduodenal (id) a ratas y el análisis usando el ensayo PT para determinar la semivida en plasma. El ensayo PT se inicia con una dilución de tromboplastina seleccionada para obtener un punto final de coagulación altamente reproducible extendido, denominado "ensayo PT de dilución", tal como se describe a continuación. La eficacia de los distintos compuestos también se puede determinar usando un modelo de trombosis en rata con derivación arteriovenosa in vivo.
a. Ensayo del tiempo de protrombina de dilución in vitro
Se añaden 100 \mul de plasma humano combinado de bajo contenido en plaquetas (PPP) precalentados (37ºC) a un fibrómetro (Baxter Diagnostics., Inc.; McGaw Park IL). Se añaden 50 \mul de distintas concentraciones de un compuesto de la fórmula I en TBS-BSA con calcio (50 mM Tris-Cl, NaCl 100 mM, 0,1% (p/v) albúmina de suero bovino, CaCl_{2}20 mM). En experimentos de control, se añade TBS-BSA con calcio pero sin el compuesto de prueba de fórmula I para medición del tiempo de coagulación sin inhibición. Se añaden 150 \mul de tromboplastina de conejo (Baxter) precalentada diluida con calcio al fibrómetro y se inicia el cronómetro del fibrómetro. Se obtiene una curva de tromboplastina de conejo antes de tratar el compuesto y se utiliza para elegir una dilución de tromboplastina que permite aproximadamente un tiempo PT de 30 seg para controles no inhibidos. Se calcula la concentración experimental dando 50% inhibición de coagulación (EC_{50}) con el compuesto de prueba a partir de los tiempos de la curva de dilución.
Alternativamente, el ensayo de tiempo de protrombina diluida se lleva a cabo usando el modo "investigación" en un instrumento de coagulación automática Instrumentation Laboratories (IL) ACL3000-plus (IL; Milan, Italia). La tromboplastina se diluye hasta lograr un tiempo de coagulación de 30-35 segundos. Este tiempo de coagulación se toma como 100% de actividad. Se establece una curva estándar para calibración por dilución doble en serie del reactivo de tromboplastina diluida (tromboplastina de cerebro de rata marca IL). Durante el ensayo, se mezclan 50 \mul de muestra (plasma separado por centrifugación) con 100 \mul de reactivo de tromboplastina y se toman las lecturas nefelométricas durante 169 seg. El tiempo de coagulación se determina a partir del índice máximo de cambio de dispersión de luz calculado por el instrumento. La inhibición se expresa como el porcentaje de actividad, según lo determinado por comparación con la curva de calibración.
b. Ensayo del tiempo de protrombina diluida ex vivo
Se administra iv un compuesto de prueba de la fórmula I a través de la vena del rabo (rata) o la vena de la oreja (conejo) siguiendo un protocolo aprobado. Se extraen 0,5 ml de muestras de sangre en intervalos de tiempo después de la administración de un compuesto de prueba de la fórmula I de una arteria carótida canulada (rata) o arteria auricular (rata) o arteria auricular (conejo). Después de la centrifugación para obtener PPP, se conserva inmediatamente el plasma en hielo o se congela.
Para la determinación del tiempo de protrombina diluida, se precalienta y ensaya el plasma tal como se describió precedentemente. El porcentaje de inhibición se calcula a partir de la curva de dilución de tromboplastina, que se pone en práctica con cada serie de muestras, y se utiliza para determinar el tiempo en el que aproximadamente 50% de la actividad anticoagulante inicial permanece en el plasma (T1/2).
Los compuestos de prueba de la fórmula I también se pueden administrar a ratas, usando un protocolo de dosificación intraduodenal. Se anestesian ratas masculinas Sprague-Dawley que pesan aproximadamente 300 g con una combinación de cetamina/xilazina, subcutáneamente, siguiendo un protocolo aprobado. Se canula la arteria carótida derecha para obtener una muestra de sangre. Se lleva a cabo una laparotomía y se canula el duodeno con una aguja de punta esférica y se ata al sitio para asegurar que la sutura esté distal al punto de inserción. Se dispone una atadura adicional proximal al punto de inserción para prevenir el derrame de contenidos gástricos. Se prueba la eficacia de la sutura para prevenir que un compuesto alcance el sitio de inserción, por prueba de presión en la conclusión de cada experimento. El punto de inserción está aproximadamente a 4 cm de la unión duodenal-gástrica. Los compuestos se administran en 1 ml de disolución salina normal. Se extrae una muestra de sangre de 0,7 ml antes de la administración del compuesto de prueba de la fórmula I y a 15, 30, 60, 90 y 120 min de la administración. Se separa el plasma por centrifugación y se ensaya para inhibición de la coagulación, utilizando el ensayo del tiempo de protrombina
diluida.
c. Modelo de trombosis en rata con derivación arteriovenosa
La eficacia antitrombótica de los distintos compuestos de la invención se puede evaluar utilizando derivación arteriovenosa (AV) extracorpóreo de rata. El circuito de derivación AV consistió en un tubo 60 de polietileno (PE) de 20 cm de longitud insertado en la arteria carótida derecha, un tubo 160 de PE de 6 cm de longitud que contiene un hilo de algodón mercerizado de 6,5 cm de longitud (5 cm expuestos al torrente sanguíneo) y un segundo tubo 60 de PE (20 cm), completando el circuito hacia la vena yugular izquierda. El circuito completo se llena con disolución salina normal antes de la inserción.
Los compuestos de prueba de fórmula I se administran por infusión continua a la vena del rabo, usando una bomba de jeringa y un catéter mariposa (volumen de infusión 1,02 ml/h). Se administra un compuesto durante 30 min, luego se abre la derivación y se deja fluir la sangre durante un período de 15 min (total de 45 min de infusión). Al final del período de 15 min, se sujeta la derivación y se extrae cuidadosamente el hilo y se pesa en una balanza analítica. El porcentaje de inhibición de la formación de trombos se calcula utilizando el peso obtenido de las ratas de control, que se infusionan con disolución salina.
La Tabla 1 a continuación muestra las actividades inhibidoras del factor Xa (valores Ki) de los compuestos seleccionados de la fórmula I (las pruebas de los compuestos para actividad inhibidora se realizaron utilizando el ensayo del factor Xa in vitro, tal como se describió anteriormente (Prueba 1a)).
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas de los compuestos de la fórmula I. Se ha de entender que estos ejemplos son solamente ilustrativos y no tienen como fin limitar el alcance de la presente invención en modo alguno. Los compuestos de los ejemplos se caracterizaron por espectros de masas (MS) y/o espectros de RMN y/o punto de fusión.
Ejemplo 1 Sal del ácido fenetil-amida acético del ácido 2-(S)-{2-(3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, mezcla diaestereomérica menos polar y Sal del ácido fenetil-amida acético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, mezcla diaestereomérica más polar a) cloruro de ciclohexil-acetilo
Se agitaron ácido ciclohexil-acético (288 ml, 2,04 mol) y cloruro de tionilo (306 ml, 4,19 mol) en un matraz de 1000 ml equipado con condensador de reflujo, tubo de secado CaCl_{2}, termómetro, manto de calentamiento y agitador magnético. La disolución de reacción se calentó hasta 50ºC con agitación (evolución gaseosa). Después de 14,5 horas a 50ºC, la mezcla de reacción se calentó adicionalmente hasta un reflujo moderado durante 90 min y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a presión reducida. El líquido residual se destiló al vacío para producir cloruro de ciclohexil-acetilo (250,92 g, 77%) como un líquido amarillo pálido. PE: 60ºC/5 mm Hg; MS m/z: 161 (M+H)+.
b) Éster terc-butílico del ácido ciclohexil-acético
A una disolución a 5ºC de dimetilanilina (320 ml, 2,54 mol) en alcohol de t-butilo (480 ml) se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de ciclohexil-acetilo (250,9 g, 1,56 mol) en diclorometano (320 ml) durante 30 min. Al final de la adición, el embudo de adición se enjuagó con diclorometano (80 ml). La reacción se agitó 90 min a 5ºC y luego se permitió calentar hasta temperatura ambiente. Después de 15 horas a temperatura ambiente, se calentó la disolución de reacción hasta reflujo durante 6 horas y luego se enfrió hasta 5ºC. La mezcla de reacción se acidificó con cloruro de hidrógeno 6 n (640 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de hidrógeno 1 n (860 ml), agua (2 x 860 ml), disolución saturada acuosa de carbonato sódico (2 x 860 ml) y salmuera (860 ml). La disolución orgánica se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró (temperatura ambiente/20 mm Hg). El líquido restante se destiló para obtener el producto deseado como un aceite amarillo (259,32 g, 84%). PE: 70-75ºC/0,6 mm Hg; MS m/z: 199 (M+H)+.
c) Éster terc-butílico del ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propiónico
Se añadieron en secuencias n-butil-litio (1,6 M en hexanos; 40,6 ml, 64,9 mmol) y diisopropilamina (9,1 ml, 64,9 mmol) a tetrahidrofurano (90 ml) a -78ºC (90 ml) bajo nitrógeno con agitación. La disolución de litio-diisopropilamida se agitó 15 min a -78ºC y luego se dejó calentar hasta 0ºC. La disolución de litio-diisopropilamida se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido ciclohexil-acético (12,8 g, 64,5 mmol) durante 10 min a la disolución de litio-diisopropilamida a -70ºC con agitación. Se permitió que tuviese lugar la formación de enolato durante 15 min. El enolato de éster se trató con una disolución de bromuro de 4-cianobencilo (12,5 g, 64 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (15,9 ml, 132 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -70ºC, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20,5 horas. La evaporación de disolventes (30ºC a 20 mm Hg) dejó un aceite que se dividió entre una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de amonio saturado acuoso, agua, disolución saturada acuosa de bicarbonato sódico y salmuera (200 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio (30ºC a 20 mm Hg). La destilación al vacío del residuo proporcionó como resultado el producto deseado (13,69 g, 68% como un aceite amarillo. PE: 160ºC/0,60 mm Hg, MS m/z: 314 (M+H)+.
d) Ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propiónico
A una disolución de éster t-butílico del ácido 3-(4-cianofenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propiónico (8,2 g, 26,2 mmol) en diclorometano (70 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (14,1 ml, 183,0 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Obsérvese la evolución gaseosa que surge. Después de 69 horas, se evaporaron disolvente y exceso de ácido trifluoroacético a presión reducida. El sólido se absorbió en acetato de etilo y se lavó con salmuera, luego se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se evaporó hasta secarse. El producto bruto se disolvió en metanol, se trató con carbono decolorante, se filtró a través de celita y se concentró. El sólido resultante se recristalizó a partir de tolueno para obtener el producto deseado como un polvo color crema (6,83 g, 58%). PF: 115-117ºC, MS m/z: 258 (M+H)+.
e) Éster metílico del ácido [3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético
Se enfrió hasta 10ºC una disolución de ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propiónico (8,8 g, 34,2 mmol, preparada tal como se describió en el ejemplo 1 d), éster metílico del ácido (S)-amino-ciclohexil-acético (6,27 g, 36,6 mmol), diisopropiletilamina (6,8 ml, 40,0 mmol), 3-hidroxi-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-ona (1,40 g, 8,6 mmol), y dimetilformamida (200 ml). Se añadió gota a gota una disolución de diciclohexil-carbodiimida (8,26 g, 40,0 mmol) en tolueno (8 ml) durante un período de 3 horas y la mezcla de reacción se agitó durante 36 horas. Se aspiró la urea precipitada y el filtrado se evaporó in vacuo. La cristalización a partir de n-heptano/isopropanol dio como resultado 10,68 g del producto deseado, que contenía 1,3-diciclohexil-urea. El material bruto se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 411 (M+H)^{+}.
f) Éster metílico del ácido (S)-ciclohexil-{2-(R,S)-ciclohexil-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-propionilamino}-acético
Se calentó una suspensión de éster metílico del ácido [3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético (10,68 g) e hidroxilamina (4,3 g, 0,13 mol) en etanol (150 ml) hasta reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó in vacuo, se disolvió en etanol y se vertió en agua con hielo. El precipitado se recogió por succión y se secó a 50ºC in vacuo para producir 4,74 g del producto bruto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS m/z: 444 (M+H)^{+}.
g) Sal del ácido acético de éster metílico del ácido [3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-ciclohexil-{2-(R,S)-ciclohexil-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-propionilamino}-acético (5,52 g, contiene 1,5 g 1,3-diciclohexil-urea, 9,06 mmol) en ácido acético (50 ml). Después de la adición de paladio sobre carbón (10%, 100 mg) se burbujeó hidrógeno en la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y a 50ºC durante 15 horas. El catalizador se filtró y se lavó con agua. La adición de agua al filtrado provocó un precipitado que se filtró y se secó para producir 1,5 g de 1,3-diciclohexil-urea. El filtrado se evaporó para obtener el producto deseado, que se utilizó sin mayor purificación en la etapa siguiente. MS m/z: 428,3 (M+H)^{+}.
h) Sal del ácido clorhídrico del ácido [3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético
Se disolvió sal del ácido acético de éster metílico del ácido [3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético en una mezcla de ácido clorhídrico (100 ml), agua (100 ml) y ácido acético (50 ml) dentro de 1 hora. Después de 15 horas de agitación a temperatura ambiente y 8 horas a 50ºC, la mezcla se evaporó y después de la adición de agua se liofilizó para obtener una mezcla diaestereomérica (2,7 g, 72% etapas g y h) del producto deseado. MS m/z: 414,3 (M+H)^{+}.
Los diaesterómeros puros (más y menos polares) están disponibles por purificación en Sefadex LH20 usando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1) y agua (2) como el eluyente.
i) Sal del ácido fenetil-amida acético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Se añadió TOTU a 4ºC (48 mg, 0,14 mmol) a una disolución de sal de ácido clorhídrico del ácido [3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético (60 mg, 0,14 mmol), dihidrocloruro de fenetil-amida del ácido (S)-2-amino-5-guanidino-pentanoico (51 mg, 0,14 mmol) y N-etilmorfolina (56 \mul, 0,42 mmol) en dimetilformamida (10 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 15 horas. El disolvente se evaporó y se purificó el residuo por cromatografía en columna (Sefadex LH20, n-butanol/ácido acético/agua 17:1:2) para producir dos mezclas de productos estereoisoméricos.
mezcla diaestereomérica más polar: 41 mg MS m/z 673,6 (M+H)^{+}.
mezcla diaestereomérica menos polar: 21 mg MS m/z 673,6 (M+H)^{+}.
Rendimiento total: 57%
Ejemplo 2 Sal de ácido clorhídrico de la sal del ácido amida acético del ácido 2-(S)-(2-{[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil]-ciclohexilmetil-amino}-acetilamino)-5-guanidino-pentanoico a) Éster terc-butílico del ácido {[3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil]-ciclohexilmetil-amino}-acético
A ácido 3-{4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propiónico (5 g, 19,43 mmol) y éster terc-butílico del ácido (ciclohexilmetil-amino)-acético (4,42 g, 19,43 mmol) en dimetilformamida (50 ml) se le añadieron TOTU (7,01 g, 21,37 mmol) y diisopropiletilamina (2,51 g, 19,43 mmol) a -15ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se trató con disolución de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó para producir 10 g de material bruto que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional, MS m/z: 467,4 (M+H)^{+}.
b) Ácido ({2-(R,S)-ciclohexil-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-propionil}-ciclohexilmetil-amino)-acético
Se agitaron éster terc-butílico del ácido {[3-{4-ciano-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil]-ciclohexilmetil-amino}-acético (2,0 g, 4,29 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (0,89 g, 12,87 mmol) y trietilamina (1,3 g, 12,87 mmol) en isopropanol (80 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la evaporación, el residuo se trató con disolución de sulfato de hidrógeno de potasio y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se evaporó. Rendimiento: 1,52 g (80%), MS m/z: 444,3 (M+H)^{+}.
c) Ácido {[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil]-ciclohexilmetil-amino}-acético
Se disolvió ácido ({2-(R,S)-ciclohexil-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-propionil}-ciclohexilmetil-amino)-acético (1,5 g, 3,38 mmol) en ácido acético (40 ml). Después de la adición de paladio sobre carbón (10%, 100 mg) se burbujeó hidrógeno en la mezcla de reacción a 50ºC durante 8 horas. El catalizador se filtró y se lavó con ácido acético. El filtrado se evaporó, el residuo se disolvió en agua, se liofilizó y se purificó por cromatografía en Sefadex LH20, empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente. Se combinaron las fracciones puras. El disolvente se evaporó, el residuo se absorbió en agua y la disolución se liofilizó. Rendimiento: 190 mg (13%), MS m/z: 428,4 (M+H)^{+}.
d) Sal de ácido clorhídrico de la sal del ácido amida acético del ácido 2-(S)-(2-{[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil]-ciclohexilmetil-amino}-acetilamino)-5-guanidino-pentanoico
Se añadieron ácido {[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil]-ciclohexilmetil-amino}-acético (50 mg, 0,12 mmol) y dihidrocloruro del ácido 2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoico (30 mg, 0,12 mmol) en dimetilformamida (5 ml) a -15ºC TOTU (44 mg, 0,13 mmol) y N-etilmorfolina (40 \mul, 0,32 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se trató con disolución de carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó y se purificó por cromatografía en Sefadex LH20 empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente. Se combinaron las fracciones puras. El disolvente se evaporó, se absorbió el residuo en agua y la disolución acuosa se liofilizó. Rendimiento: 12 mg (15%), MS m/z: 292,4 (M+2H)^{2+}.
Ejemplo 3 Sal del ácido amida acético del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
A ácido [3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-(S)-ciclohexil-acético (41 mg, 0,1 mmol, diaestereómero menos polar, ejemplo 1h) y dihidrocloruro de amida del ácido 2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoico (24,6 mg, 0,1 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron HATU (39 mg, 0,1 mmol) y colidina (24,2 mg, 0,2 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en Sefadex LH20, empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente. Se combinaron las fracciones puras. El disolvente se evaporó, se absorbió el residuo en agua y la disolución acuosa se liofilizó. Rendimiento: 50 mg (74%), MS m/z: 569,5 (M+H)+, 285,4 (M+2H)^{2+}.
Ejemplo 4 Sal del ácido amida acético del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Se preparó sal del ácido amida acético del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar, a partir de ácido (S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-ciclohexil-acético (diaestereómero menos polar, ejemplo 1h), dihidrocloruro de amida del ácido 2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoico, HATU y colidina en dimetilformamida, tal como se describió en el ejemplo 3, para obtener 46% del producto deseado. M m/z: 569,5 (M+H)^{+}, 285,4 (M+2H)^{2}+.
Ejemplo 5 Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Se preparó éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar, a partir de ácido (S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-ciclohexil-acético (diaestereómero menos polar, ejemplo 1 h), dihidrocloruro de éster etílico del ácido 2-(S)-amino-5-guanidino-pentanoico, HATU y colidina en dimetilformamida, tal como se describió en el ejemplo 3, para obtener 60% del producto deseado. MS m/z: 598,5 ((M+H)^{+}, 2%), 299,9 ((M+2H)^{2+}, 100%).
Ejemplo 6 Sal del ácido clorhídrico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Se disolvió sal del ácido clorhídrico de éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico (6 mg, 8,07 \mumol, diaestereómero menos polar, ejemplo 5) en ácido clorhídrico 4 n (1 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla de reacción se liofilizó para obtener 5 mg (rendimiento cuantitativo) del producto deseado. MS m/z: 570,5 ((M+H)^{+}, 1%), 285,9 ((M+2H)^{2}+, 100%).
Ejemplo 7 Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-N-{(S)-ciclohexil-{2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar
Se preparó sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-N-{(S)-ciclohexil-[2-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-etilcarbamoil]-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar, a partir de ácido (S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-ciclohexil-acético (diaestereómero menos polar, ejemplo 1h), hidrocloruro de 3-(2-amino-etil)-imidazolidina-2,4-diona, HATU y colidina en dimetilformamida, tal como se describió en el ejemplo 3, para obtener 4% del producto deseado. MS m/z: 539,5 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8 Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-N-{(S)-ciclohexil-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-propionamida acético, diaestereómero menos polar
A ácido (S)-[3-{4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-ciclohexil-acético (50 mg, 0,12 mmol, diaestereómero menos polar, ejemplo 1 h) y éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxílico (26 mg, 0,12 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se le añadieron HATU (50 mg, 0,13 mmol) y colidina (16 mg, 0,13 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se trató con 2 ml de ácido trifluoroacético (que contenía 10% agua) durante 2 horas. Después de la evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en Sefadex LH20, empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente. Se combinaron las fracciones puras. El disolvente se evaporó, se absorbió el residuo en agua y la disolución acuosa se liofilizó. Rendimiento: 45 mg (59%), MS m/z: 510,5 (M+H)+, 255,8 (M+2H)^{2}+.
Ejemplo 9 Método general para la síntesis de derivados de arilalcanoilo en fase sólida
Se utilizó la síntesis general de péptidos en fase sólida para producir muchos de los compuestos de la presente invención. Dichos métodos han sido descritos, por ejemplo, por Steward and Young (Solid Phase Peptide Synthesis (Freeman and Co., San Francisco, 1969), incorporada a la presente por referencia.
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A menos que se indique lo contrario, los compuestos se sintetizaron en resina de poliestireno entrecruzada con 1% divinilbenceno. Se acopló un enlazador ácido sensible (Enlazador Rink) al soporte sólido (Rink, Tetr. Lett. 28:3787 (1987); Sieber, Tetr. Lett. 28:2107 (1987), todas incorporadas a la presente por referencia. Todos los compuestos se sintetizaron en un sintetizador de péptidos semiautomático diseñado internamente. Los derivados de L y D-aminoácidos protegidos con Boc y Fmoc provenían de distintas fuentes comerciales como Advanced ChemTech (Louisville, KY 40228-9973, EE. UU.); Bachem (King of Prussia, PA 19406, EE. UU.) y PerSeptive Biosystems (Framingham, MA 01701, EE. UU.).
La síntesis de los compuestos de fórmula I se llevó a cabo de acuerdo con la metodología clásica de Fmoc (E. Aterton y R.C. Sheppard en "Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", IRL Press, Oxford, Inglaterra, 1989) usando DICI y HOBt como los reactivos activantes. Todos los acoplamientos se realizaron en dimetilformamida o dimetilformamida: diclorometano (mezcla 1:1) a temperatura ambiente durante 40 min. La compleción del acoplamiento se vigiló por la prueba de ninhidrina, según lo descrito por Kaiser (Kaiser et al., Anal. Biochem. 34:595 (1970)), incorporada a la presente por referencia. Se realizó un segundo acoplamiento (doble) en el que el acoplamiento de la primera instancia fue incompleto. Después de la compleción del ensamble del péptido en la resina, se llevó a cabo la desprotección final con Fmoc mediante ciclos de lavado normales y la determinación de la cantidad de grupo Fmoc liberada por la desprotección a 302 nm. Luego los derivados de ácido acético se acoplaron de modo similar por el procedimiento DICI/HOBt. La resina finalizada se lavó sucesivamente con diclorometano, dimetilformamida y diclorometano, luego se secó al vacío y se utilizó en la etapa siguiente.
Síntesis en fase sólida de amidoxima
El procedimiento general tuvo lugar mezclando la resina (de la etapa anterior) de la sustancia que contiene nitrilo con 20-40 equivalentes de hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de mezcla 1:1:1 (en volumen) de trietilamina, piridina y dimetilformamida. La suspensión usualmente se sonicó durante aproximadamente 30 seg. y se agitó a temperatura ambiente durante 12-24 horas. La compleción de la conversión de nitrilo a amidoxima se vigiló ya sea por FT-IR (disco KBr) observando la desaparición de la absorción de CN a 2225 cm^{-1} o por escisión de una muestra pequeña de la resina por ácido trifluoroacético: H_{2}O (95:5) o reactivo K (véase a continuación) y determinación del peso molecular por HPLC/ESMS. La resina finalizada se lavó con dimetilformamida, 10% H_{2}O en dimetilformamida, etanol, diclorometano y se secó al vacío antes de su uso en la etapa siguiente.
Síntesis de amidina en fase sólida
Se reseñaron varios métodos para la síntesis de compuestos que contienen amidina (para una revisión, véase P.J. Dunn (1995) en "Comprehensive Organic Functional Group Transformations: Amidines and N-Substituted Amidines", Vol. 5, 741-782 (ed. Alan R. Katritzky, Otto Met-Cohen & Charles W. Rees), Pergamon, N.Y., 1995). Ninguno de estos métodos fue compatible con la síntesis orgánica en fase sólida. En la presente, desarrollamos el procedimiento adecuado de síntesis de amidina vía un precursor de amidoxima por reducción, usando exceso de trietilsilano en presencia del catalizador soluble DCRu. Se descubrió que la adición de trifenilfosfina en presencia de ácido acético facilitaba la reducción e intensificaba el rendimiento de los compuestos de amidina. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un procedimiento de reducción de un grupo amidoxima en fase sólida a un grupo amidino, usando exceso de trietilsilano en presencia del catalizador soluble diclorotetrakis (trifenil-fosfina) rutenio (II) y opcionalmente también en presencia de trifenilfosfina y ácido acético en un disolvente, por ejemplo dimetilformamida.
En un experimento típico, se añadió la resina seca al cóctel de reducción compuesto por DCRu, trifenilfosfina, ácido acético, dimetilformamida y trietilsilano en un recipiente de reacción tapado. La reducción usualmente demorará 12-24 horas a temperatura ambiente. Se utilizó una cantidad adicional de trietilsilano en el caso de una reducción incompleta y se extendió el tiempo de reacción por 4-8 horas adicionales. La resina peptidomimética terminada se lavó con dimetil-formamida, etanol, diclorometano y se suspendió en reactivo K (King et al., Int. J. Pept. Prot. Res. cóctel 36:255-266 (1990)) (5 ml/g resina de péptido) durante 180 min a temperatura ambiente. Luego la mezcla de escisión se filtró en éter dietílico anhidro y el precipitado sólido se aisló por centrifugación y se secó al vacío en sedimentos sólidos de KOH y el material sólido se disolvió en una mezcla de 1:1 de 0,1% ácido trifluoroacético en agua y acetonitrilo y se liofilizó.
Para la purificación peptidomimética, se disolvió una muestra de compuesto liofilizado bruto que contenía una mezcla de 0,1% ácido trifluoroacético acuoso que contenía 10% a 50% acetonitrilo. La disolución de compuesto usualmente se filtró a través de una jeringa conectada a un filtro de nylon de 0,45 \mum "ACRODISC" 13 (Gelman Sciences; Ann Arbor MI). Se inyectó un volumen apropiado de disolución peptidomimética filtrada a una columna semipreparativa C_{18}(proteína Vydac y péptido C18, 218TP1010; The Separation Group; Hesperia CA). Se mantuvo el caudal de un gradiente o mezcla isocrática de 0,1% tampón de ácido trifluoroacético y acetonitrilo (grado HPLC) como un eluyente, utilizando una HPLC "SYSTEM GOLD" de Beckman. La elución de la disolución peptidomimética se vigiló por detección de UV a 230 nm (Beckman, System Gold, Módulo de Disolvente Programable 126 y Módulo Detector Programable 166 controlados por el software "SYSTEM GOLD"). Después de identificar el pico correspondiente a cada diaestereómero usando MS, los compuestos se recogieron, se liofilizaron y se probaron biológicamente. La MS se llevó a cabo utilizando un instrumento SCIEX API III+. Además, la RMN se realizó utilizando un instrumento General Electric (300 MHz) o Bruker Avance DPX 300 (300 MHz). Para la RMN, las muestras típicamente se midieron en DMSO-d_{6} o CDCl_{3} (Aldrich).
La síntesis típica de los compuestos individuales se resume en el Esquema 5 y los siguientes ejemplos ilustran los detalles experimentales.
Ejemplo 10 Sal del ácido amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico a) 3-(4-Ciano-fenil)-N-[(S)-ciclohexil-(1-(S)-{carbonilamino-(resina Rink)}-4-guanidino-butilcarbamoil)-metil]-2-(R,S)-piridin-3-il-propionamida
Se acopló la resina Rink desprotegida por Fmoc a ácido 2-(S)-(Fmoc-amino)-4-{N,N'-bis-terc-butoxicarbonil-guanidino)-butírico (2 eq.) usando HOBt y DICI (2 eq. de cada uno) tal como se describió en el ejemplo 9. Después de la desprotección por Fmoc, la resina se acopló con ácido (S)-ciclohexil-(Fmoc-amino)-acético (2 eq.) usando las mismas condiciones de acoplamiento. Después de la desprotección por Fmoc, la resina seca (100 mg, subs. 0,65 mmol/g) se acopló con ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propiónico (1,5 eq.) usando DICI/HOBt (1,1 eq. de cada uno) en dimetilformamida durante 4 horas a temperatura ambiente. La compleción de la reacción se confirmó por la prueba de ninhidrina. La resina se lavó con dimetilformamida, metanol y diclorometano y se secó in vacuo durante 2-3 horas.
b) N-[(S)-ciclohexil-(1-(S)-{carbonilamino-(resina Rink)}-guanidino-butilcarbamoil)-metil]-3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(R,S)-piridin-3-il-propionamida
La resina seca de la etapa a se transfirió a un vial de 20 ml con tapado a rosca y se mezcló con hidrocloruro de hidroxilamina (25 eq.). Al vial de reacción se le añadió una mezcla de trietilamina, piridina y dimetilformamida (1:1:1), se tapó el vial y se sonicó durante 30 seg. La reacción se sacudió a temperatura ambiente durante toda la noche. La compleción de la reacción se vigiló tal como se mencionó en el ejemplo 9. La resina terminada se utilizó en la etapa siguiente.
c) Sal del ácido amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-{4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Se calentó una disolución de DCRu y trifenilfosfina en dimetilformamida y ácido acético glaciar a 50ºC durante 10-15 min para producir una disolución de color marrón claro. El vial de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió la segunda porción de la resina seca de la etapa anterior seguida de trietilsilano. El vial se tapó bajo N_{2} y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La compleción de la reducción a amidina se vigiló por escisión de una cantidad pequeña de la resina y probando el producto con HPLC/ESMS. La resina terminada se lavó con dimetilformamida, metanol, diclorometano y se proceso tal como se describe en el ejemplo 9. El compuesto final se analizó por MS para producir 563,3 (cal. 563,7).
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos anteriormente descritos:
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Ejemplos 164 y 165
Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero más polar (164) y Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico,diaestereómero menos polar (165)
Ejemplos 164 y 165
Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero más polar (164) y Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar (165) a) Ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-ciano-fenil)-propiónico
Se añadió N-Butil-litio (40,33 g, 15% en hexano; 94,4 mmol) a tetrahidrofurano (140 ml) a 0ºC bajo nitrógeno con agitación, luego se añadió + 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (16 ml, 94,6 mmol). La disolución se enfrió hasta-78ºC y se agitó durante 60 min. Se añadió ácido (3-bromo-fenil)-acético (9,68 g, 45 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) gota a gota a la disolución con agitación. Después de agitar durante 60 min, se añadió una disolución de bromuro de 4-ciano-bencilo (8,83 g, 45 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron disolución saturada acuosa de cloruro de amonio (200 ml), ácido clorhídrico (6 n, 40 ml) y acetato de etilo (200 ml) y se separó la capa orgánica, se lavó con disolución de cloruro de amonio (3x 200 ml) y disolución saturada de cloruro de sodio (200 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml) y se extrajo con disolución saturada acuosa de carbonato sódico (2x 200 ml). La disolución acuosa se acidificó con sulfato de hidrógeno de potasio hasta pH 3 y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó. Rendimiento 5,85 g (39%), MS m/z: 330 (M+H)^{+}.
b) Sal de ácido clorhídrico del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propiónico
Se saturó una disolución de ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-ciano-fenil)-propiónico (4,5 g, 13,6 mmol) en etanol (100 ml) con ácido clorhídrico seco a -20ºC hasta-40ºC durante 2 horas. Se permitió calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se burbujeó nitrógeno a través de la disolución durante 3 horas y la disolución se evaporó a 20ºC. El residuo se disolvió en dimetilformamida (50 ml) y se saturó con amoníaco seco durante 2 horas. La disolución se evaporó después de 20 horas y se trató con acetato de etilo y etanol. El cloruro de amonio sólido se filtró y la disolución se evaporó y se trató nuevamente con acetato de etilo. El residuo oleoso se separó para producir el hidrocloruro de éster etílico de ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propiónico. El éster se disolvió en ácido clorhídrico (6 n, 20 ml) y ácido acético (20 ml) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y 48 horas a 50ºC. La disolución se evaporó y liofilizó para obtener 3,7 g (75%) del producto deseado. MS m/z: 347
(M+H)^{+}.
c) Sal del ácido clorhídrico de éster terc-butílico del ácido {[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-(S)-ciclohexil-metil}-carbámico
A ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (1,8 g, 7 mmol) en dimetilformamida (100 ml) se le añadieron HATU (2,9 g, 7,7 mmol) y colidina (0,93 ml, 7 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 20 min y se añadieron sal del ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxamidina clorhídrico (1,6 g, 7 mmol) y colidina (1,85 ml, 14 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de la evaporación, el residuo se trató con acetato de etilo y disolución de sulfato de hidrógeno de sodio, y se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó para obtener 3,65 g de producto que aún contenía sal de colidina.
d) Sal del ácido 2-amino-N-(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-(S)-ciclohexil-acetamida clorhídrico
Se agitó sal del ácido clorhídrico de éster terc-butílico del ácido {[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-(S)-ciclohexil-metil}-carbámico (3,64 g material bruto) con ácido trifluoroacético acuoso (90%) a temperatura ambiente durante 20 horas, se evaporó, se disolvió en ácido clorhídrico acuoso y se liofilizó para obtener 2,69 g (89%) del producto deseado, MS m/z: 296 (M+H)^{+}, 148 (M+2H)^{2+}.
e) Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-(S)-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico
A hidrocloruro del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propiónico (188 mg, 0,49 mmol) en dimetilformamida (30 ml) se le añadió TOTU (164 mg, 0,5 mmol) y N-etilmorfolina (127 \mul, 1 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a 0ºC, se añadió sal del ácido 2-amino-N-(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-(S)-ciclohexil-acetamida clorhídrico (180 mg, 0,49 mmol) y la mezcla se dejó luego calentar hasta temperatura ambiente. Después de la evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en Sefadex LH20, empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente. Se combinaron las fracciones puras. El disolvente se evaporó, el residuo se absorbió en agua y ácido clorhídrico, y se liofilizó. Rendimiento: 82 mg del diaestereómero más polar y 71 mg del diaestereómero menos polar, MS (FAB) m/z: 624 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1 a 10 y 164 y 165:
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Ejemplo 223 Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar a) Éster terc-butílico del ácido 4-[(2-(S)-benciloxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
A ácido (5)-benciloxicarbonilamino-ciclohexil-acético (5,4 g, 18,66 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-aminometil-piperidina-1-carboxílico (4,0 g, 18,66 mmol) en dimetilformamida se le añadieron HATU (7,09 g, 18,66 mmol) y colidina (2,46 ml, 18,66 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se separó entre acetato de etilo y disolución de carbonato de hidrógeno de sodio. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa (pH 4), se secó y se evaporó. El residuo resultante se absorbió en acetato de etilo y se lavó con disolución de sulfato de hidrógeno de potasio, se secó y se evaporó para obtener el producto deseado. Rendimiento: 8,29 g (91%), MS m/z: 488,3 (M+H)^{+}.
b) Sal del ácido acético de éster terc-butílico del ácido 4-[(2-(S)-amino-2-ciclohexil-acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico
Se hidrogenó éster terc-butílico del ácido 4-[(2-(S)-benciloxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (5,0 g, 10,25 mmol) en etanol (200 ml) y ácido acético (2 ml) usando paladio/carbón (10%) como el catalizador. El disolvente se eliminó y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó y se liofilizó para obtener el producto deseado con rendimiento cuantitativo. MS m/z: 354,3 (M+H^{+}).
c) Ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-ciano-fenil)-propiónico
A una disolución de n-butil-litio (95 ml, 15% disolución en hexano, 147 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (24,9 ml, 147 mmol) en tetrahidrofurano (220 ml) se le añadió disolución de ácido (3-bromo-fenil)-acético (15,05 g, 70 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a esa temperatura. Luego se añadió 4-bromometil-benzonitrilo (13,72 g, 70 mmol) en tetrahidrofurano (160 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, luego se calentó hasta temperatura ambiente y se enfrió repentinamente con disolución de cloruro de amonio (240 ml), ácido clorhídrico 3n (50 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa orgánica se lavó con disolución de cloruro de amonio y salmuera, se secó y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se agitó con éter metil-terc-butílico. Se aspiró el precipitado y se secó in vacuo para obtener 19,0 g del producto deseado (82% rendimiento).
d) Éster terc-butílico del ácido 4-({2-[2-(3-bromo-fenil)-3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico
A 4ºC, se añadió TOTU (1,59 g, 4,84 mmol) a una disolución de ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-ciano-fenil)-propiónico (1,6 g, 4,84 mmol), sal del ácido acético de éster terc-butílico del ácido 4-[(2-(S)-amino-2-ciclohexil-acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (2,0 g, 4,84 mmol) y N-etilmorfolina (1,2 ml, 9,68 mmol) en dimetilformamida (80 ml). La mezcla se agitó a 22ºC durante 15 horas, luego se evaporó in vacuo y se agitó con disolución de carbonato de hidrógeno de sodio. Se aspiró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó in vacuo a 40ºC para obtener el producto deseado, que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 665,2 (M+H^{+}).
e) Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-ciclohexil-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-propionamida trifluoroacético
A través de una disolución de éster terc-butílico del ácido 4-({2-[2-(3-bromo-fenil)-3-(4-ciano-fenil)-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-metil)-piperidina-1-carboxílico (3,7 g, 5,56 mmol) en etanol seco (100 ml) se pasó gas de ácido clorhídrico a - 10ºC durante 1 hora. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se evaporó y se trató con una disolución de amoníaco en dimetilformamida seca (80 ml). Después de la evaporación el residuo se purificó por Sefadex LH20, empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente y HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo/agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo). Se combinaron las fracciones puras y se liofilizaron para obtener 1,06 g (24%) del diaestereómero menos polar del producto deseado. MS m/z: 582,3 (M+H)^{+}.
f) Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar
Se agitó una disolución de sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-ciclohexil-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-propionamida trifluoroacético (100 mg, 0,13 mmol, diaestereómero menos polar), hidrocloruro de acetimidato de etilo (32 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (138 \mul, 1,04 mmol) en metanol (40 ml) durante 5 días. Durante los cinco días se añadió dos veces la misma cantidad de trietilamina e hidrocloruro de acetimidato de etilo. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo / agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo) para obtener 70 mg del producto deseado (63% rendimiento). MS m/z: 623,3 (M+H)^{+}.
Ejemplos 224 y 225
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero más polar y Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar a) Ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se preparó el compuesto del título análogamente al ejemplo 223 c) usando ácido (3-trifluorometil-fenil)-acético en vez de ácido (3-bromo-fenil)-acético. Rendimiento: 64%, MS m/z: 320,1 (M+H)^{+}.
b) Sal del ácido clorhídrico de éster terc-butílico del ácido (S)-{[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-carbámico
Se preparó el compuesto del título usando ácido (S)-terc-butoxicarbonilamino-ciclohexil-acético (10,1 g, 39,28 mmol), dihidrocloruro de 4-aminometil-piperidina-1-carboxamidina (9,0 g, 39,28 mmol), HATU (14,9 g, 39,28 mmol) y colidina (15,6 ml, 117,8 mmol) en dimetilformamida, tal como se describió en el ejemplo 223 a).
c) Sal del ácido (S)-2-amino-N-(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-ciclohexil-acetamida trifluoroacético
Se agitó una disolución de sal de ácido clorhídrico del éter terc-butílico del ácido S)-{[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-carbámico (20,0 g, 46,3 mmol) en ácido trifluoroacético (100 ml) durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por Sefadex LH20, empleando n-butanol (17): ácido acético glaciar (1): agua (2) como eluyente. Las fracciones puras se combinaron para obtener el producto deseado. MS m/z: 296,2 (M+H)^{+}.
d) Sal del ácido N-(S)-{[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-3-(4-ciano-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético
El compuesto del título se sintetizó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 223 d), usando sal del ácido (S)-2-amino-N-(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-2-ciclohexil-acetamida trifluoroacético (214 mg, 0,4 mmol), ácido 3-(4-ciano-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (128 mg, 0,4 mmol), TOTU (132 mg, 0,4 mmol) y N-etil-morfolina (152 \mul, 1,2 mmol) en dimetilformamida (10 ml) para producir 240 mg (84%) del producto deseado. MS m/z: 597,4 (M+H)^{+}.
e) Hidrocloruro de N-{[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-3-(4-ciano-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida
Se pasó gas de ácido clorhídrico seco a través de una disolución de sal del ácido N-(S)-{[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-3-(4-ciano-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético (235 mg, 0,33 mmol) en etanol seco (50 ml) a -10ºC durante 1 hora. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se evaporó y se trató con una disolución de amoníaco en dimetilformamida seca durante 3 días. Después de la evaporación, el residuo se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo/agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo). Se combinaron las fracciones puras. Se evaporó el disolvente, el residuo se absorbió en agua y la disolución acuosa se liofilizó para producir 68 mg (22%) del diaestereómero más polar y 82 mg (26%) del menos diaestereómero menos polar del producto deseado. La MS de ambos diaestereómeros muestra m/z: 614,4 (M+H)^{+}, 307,8 (M+2H)^{2+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1-10 y 223-225:
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29
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Ejemplos 258 y 259
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar y Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero más polar a) Sal del ácido 2-amino-2-(S)-ciclohexil-N-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida trifluoroacético a1) Sal del ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido (S)-{ciclohexil-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-carbámico
Se disolvió éster terc-butílico del ácido 4-[(2-(S)-benciloxicarbonilamino-2-ciclohexil-acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico (7,15 g, 14,66 mmol, ejemplo 223 a)) en ácido trifluoroacético (90% en agua, 100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas y se evaporó in vacuo para obtener 7,1 g del producto deseado (97%). MS m/z: 388,4 (M+H)^{+}.
a2) Sal del ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido (S)-(ciclohexil-{[-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-carbámico
El compuesto del título se sintetizó utilizando sal del ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido (S)-{ciclohexil-[(piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-metil}-carbámico (2,0 g, 3,98 mmol), acetimidato de etilo (1,98 g, 16 mmol, en dos porciones) y trietilamina (9 ml, en dos porciones) en metanol tal como se describió en el ejemplo 223 f). El material bruto se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo /
agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo) para obtener el producto deseado. MS m/z: 429,4 (M+H)^{+}.
a3) Sal del ácido 2-amino-2-(S)-ciclohexil-N-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida trifluoroacético
Se hidrogenó sal del ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido (S)-(ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-carbámico (340 mg, 0,62 mmol) en metanol (50 ml) y ácido acético (3 ml), usando paladio / carbón (10%) como un catalizador. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para obtener 287 mg del producto deseado (88%). MS m/z: 295,4 (M+H)^{+}.
b) Sal del ácido acético del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico b1) ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se agitó una disolución de ácido 3-[4-ciano-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (3,05 g, 9,6 mmol), ejemplo 224/225 a), hidrocloruro de hidroxilamina (4,0 g, 57,6 mmol) y trietilamina (9,3 ml, 67,2 mmol) en 2-propanol (100 ml) durante 15 horas. Se aspiró la mezcla de reacción y se evaporó in vacuo. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se acidificó con disolución de carbonato de hidrógeno de potasio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó para obtener 2,3 g del producto deseado (68%). MS m/z: 353, (M+H)^{+}.
b2) Sal del ácido acético del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se hidrogenó ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (680 mg, 1,93 mmol) en ácido acético (50 ml), usando paladio/carbón (10%) como el catalizador. Después de dos días, el catalizador se filtró y el disolvente se evaporó in vacuo para obtener 500 mg del producto deseado (65%). MS m/z: 337,2 (M+H)^{+}.
c) Sal de ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar y Sal de ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero más polar
El compuesto del título se sintetizó análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 223 d), utilizando sal de ácido 2-amino-2-(S)-ciclohexil-N-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida trifluoroacético (100 mg, 0,2 mmol), sal de ácido acético del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (80 mg, 0,2 mmol), TOTU (65 mg, 0,2 mmol) y N-etil-morfolina (76 \mul, 0,6 mmol) en dimetilformamida. El material bruto se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo / agua +1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo) para producir dos diaestereómeros. La MS de ambos diaestereómeros muestra m/z: 613,4 (M+H)^{+},
307,4 (M+H)^{2+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1-10, 223-225 y 258-259:
32
Ejemplo 273 Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético a) Éster metílico del ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se agitó una disolución de ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (300 mg, 0,85 mmol, ejemplos 258/259 b1)) e hidrocloruro de oxalilo (119 mg, 0,95 mmol) en metanol (10 ml) durante 1,5 días. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en agua y se liofilizó para obtener 320 mg del producto deseado (cuantitativo). MS m/z: 367,2 (M+H)^{+}.
b) Éster metílico del ácido 3-[4-(N-etoxicarboniloxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
A una disolución de éster metílico del ácido 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (310 mg, 0,85 mmol) en dimetilformamida (20 ml) se añadió trietilamina (475 \mul, 3,4 mmol) y cloro-formiato de etilo (81 \mul, 0,85 mmol). Después de tres días, la mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en disolución de sulfato de hidrógeno de potasio / acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo para obtener 265 mg del producto deseado (71% rendimiento). MS m/z: 439,2 (M+H)^{+}.
c) Éster metílico del ácido 3-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se agitó una mezcla de éster metílico del ácido 3-[4-(N-etoxicarboniloxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (30 mg, 68 \mumol), carbonato sódico (2,0 g), dimetilformamida (10 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se disolvió en disolución de sulfato de hidrógeno de potasio y acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó y se obtuvieron, después de la liofilización, 22 mg del producto deseado (85% rendimiento). MS m/z: 379,1 (M+H)^{+}.
d) Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-[4-(5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético
Se preparó el compuesto del título como una mezcla diaestereomérica de ácido 3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico, tal como se describió en el ejemplo 258/259 c) para obtener el producto deseado. MS m/z: 655,3 (M+H)^{+}.
Ejemplo 274 Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-(4-sulfimidamoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético a) Ácido 3-(4-nitro-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico
Se sometió a reflujo una disolución de ácido (3-trifluorometil-fenil)-acético (7,5 g, 36,7 mmol), 4-nitro-benzaldehído (5,55 g, 36,7 mmol), trietilamina (4,8 g, 47,8 mmol) y anhídrido acético (14,3 g, 140 mmol) durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua acidificada (ácido sulfúrico, pH 1) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó y el residuo se agitó con disolución de carbonato de hidrógeno de sodio. Se aspiró el precipitado y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El agua se acidificó con ácido clorhídrico y el aceite resultante se extrajo con acetato de etilo para obtener 9,9 g del producto deseado (80% rendimiento).
b) Ácido 3-(4-amino-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se hidrogenó ácido 3-(4-nitro-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-acrílico (9,9 g, 29 mmol) en metanol usando paladio/carbón (10%) como el catalizador en 13 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó para obtener 8,9 g del producto deseado (98% rendimiento). MS m/z: 310,2 (M+H)^{+}.
c) Ácido 3-(4-mercapto-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
A una suspensión de ácido 3-(4-amino-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (4,0 g; 12,9 mmol) en agua (50 ml) y ácido clorhídrico (2,8 ml, 32,3 mmol) a 0-5ºC se le añadió nitrito sódico (0,89 g, 12,9 mmol) en agua (20 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se vertió en una disolución de sal de sodio de éster O-etílico del ácido ditiocarbónico (4,14 g, 25,8 mmol) en agua (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 2 horas y el precipitado (resina) se disolvió con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó in vacuo. El aceite marrón oscuro resultante se disolvió en etanol (50 ml). A temperatura de reflujo, se añadió hidróxido de sodio (3,6 g, 64,5 mmol). Después de tres horas a esa temperatura, se eliminó el etanol en agua, y la capa acuosa se lavó con diclorometano. A la capa acuosa, se le añadió sulfato de hidrógeno de potasio (10 g). El aceite resultante se extrajo con diclorometano, se secó y se evaporó in vacuo para obtener 3,05 g (72%) del producto deseado. MS m/z: 327,2 (M+H)^{+}.
d) Ácido 3-[4-(N,N-bis-terc-butil-sulfimidamoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
A terc-butil amina (29 ml) se le añadió bromo (1,05 ml, 20,43 mmol) a -35ºC. La suspensión se agitó mecánicamente y se calentó hasta -5ºC. Luego se añadió ácido 3-(4-mercapto-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (2,0 g, 6,13 mmol) disuelto en diclorometano, la mezcla de reacción se agitó durante 1 día a 0ºC y se dejó en reposo durante 3 días a temperatura ambiente. Se eliminó la terc-butil-amina y el residuo se disolvió en disolución Na_{2}SO_{3}-NaH_{2}PO_{4} y diclorometano. La capa orgánica se secó y se evaporó in vacuo para obtener 2,82 g del producto deseado (95%), que se utilizó sin purificación adicional.
e) Ácido 3-(4-sulfimidamoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se disolvió ácido 3-[4-(N,N-bis-terc-butil-sulfimidamoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (200 mg, 0,41 mmol) en ácido acético/ácido bromhídrico (5 ml) y se agitó durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y se llevó hasta pH 5 (disolución de carbonato de hidrógeno de sodio). La capa acuosa se extrajo con diclorometano, la capa orgánica se secó, se evaporó y se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer (R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo / agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo) para obtener 10 mg del producto deseado.
f) Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-(4-sulfimidamoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético
Se agitó una disolución de ácido 3-(4-sulfimidamoil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (30 mg, 80 \mumol, preparada análogamente al procedimiento descrito anteriormente), sal de ácido 2-amino-2-(S)-ciclohexil-N-[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-il-metil]-acetamida trifluoroacético (44 mg, 80 \mumol, preparada análogamente al procedimiento descrito en el ejemplo 258/259 a)), TOTU (29 mg, 88 \mumol) y N-etilmorfolina (30 \mul, 240 \mumol) en dimetilformamida (10 ml) durante 2 horas a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC prep. (condiciones de HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo / agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo) para obtener 11 mg del producto deseado como una mezcla diaestereomérica (18% rendimiento). MS m/z: 649,2 (M+H)^{+}.
Ejemplos 275 y 276
Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar y Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero más polar a) Ácido 3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico
Se sometió a reflujo una disolución de 3-[4-(N-hidroxicarbamimidoil)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico (200 mg, 0,57 mmol, ejemplo 258/259 b1)) en acetona (50 ml) durante 8 horas por día durante cinco días. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó por HPLC prep. (condiciones HPLC: Purosfer(R)Star HP-18e (10 \muM), acetonitrilo / agua + 1% TFA, 10% a 100% acetonitrilo) para obtener 90 mg del producto deseado (40%). MS m/z: 393,1 (M+H)^{+}.
b) Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar y Sal de ácido N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero más polar
Los compuestos del título se prepararon a partir de ácido 3-[4-(5,5-dimetil-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico, tal como se describió en el ejemplo 258/259 c para obtener el producto deseado. MS m/z: 669,3 (M+H)^{+}.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando los procedimientos descritos en los ejemplos 1-10, 223-225, 258-259 y 273-276:
33
Abreviaturas utilizadas en el texto
TTPA tiempo de tromboplastina parcial activado
ATS Antistasina
AV Arteriovenoso
Boc Benciloxicarbonilo
PE punto de ebullición
^{o}C grados Celsius
CDCl3 deutero cloroformo
Síntesis clásica síntesis clásica
Cm Centímetro
Dc Descomposición
DCCl Diciclohexilcarbodiimida
DCRu Diclorotetrakis (trifenilfosfina) rutenio (II)
DIC coagulación intravascular diseminada
DICI Diisopropilcarbodiimida
DMSO Dimetilsulfóxido
DVT trombosis de venas profundas
eq. Equivalente
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
FT-IR infrarrojo por transformada de fourier
G Gramo
H Hora
HATU \begin{minipage}[t]{123mm} N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1il-metileno]-N-metil-metanaminio hexafluorofosfato\end{minipage}
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
HPLC/ESMS cromatografía líquida de alta presión/espectro de masas por electroesprai
Id Intraduodenal
Iv Intravenoso
Kg Kilogramo
LMWH heparina de bajo peso molecular
Mg Miligramo
MHz Megahertz
Min Minutos
Ml Mililitro
Mm Hg \begin{minipage}[t]{123mm} milímetros de mercurio (siendo 1 mm Hg equivalente a 1,3332 millibar o 133,32 Pascal)\end{minipage}
MM Milimolar
Mmol Milimol
MS espectro de masas
PF punto de fusión
\mul Microlitro
\mum Micrómetro
\muM Micromolar
\mumol Micromol
Nm Nanómetro
NM Nanomolar
RMN resonancia magnética nuclear
PE Polietileno
PEG Polietilenglicol
PG grupo protector
PPP sangre de bajo contenido en plaquetas
PT tiempo de protrombina
Seg Segundos
pH sólido síntesis en fase sólida
TAP péptido anticoagulante de garrapata
TBS-BSA albúmina de suero bovino - disolución salina tamponada con Tris
TBS-PEG Polietilenglicol - disolución salina tamponada con Tris
TFPI inhibidor de la vía del factor tisular
TOTU tetrafluoroborato O-((ciano-(etoxicarbonil)-metilen)amino)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
TPCK Tosilfenilclorometilcetona
UV ultra violeta

Claims (16)

1. Compuestos de la fórmula I,
34
en la que
R(1) es ciclohexilo, piridilo, naftilo, 1-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, 2-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un residuo R(8);
R(2) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R(3) bencilo, sustituido en el resto arilo con un residuo R(11); o heteroaril alquilo (C_{1}-C_{4}), sustituido en el resto heteroarilo con un grupo NH_{2};
R(4) es hidrógeno;
R(5) es hidrógeno, ciclohexilo, butilo, ciclohexilmetilo, fenilo, fenilmetilo o feniletilo, en el que el metilo o butilo no está sustituido o está sustituido con un residuo que es hidroxi, benciloxi, N(R(9))_{2}o hidroxicarbonilo; R(6a) es hidrógeno
R(6b) es metilo o butilo, sustituido con dos residuos idénticos o diferentes R(15); R(8) es metilo, OCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, fluoro, cloro, bromo CF_{3} o OCF_{3};
R(9) es R(10);
R(10) es hidrógeno o benciloxicarbonilo;
R(11) es R(12); metilo, sustituido con R(12); o heteroarilo, sustituido con alquilo (C_{1}-C_{4}); R(12) es N(R(9))_{2},-NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10), -C(=NR(13))-NHR(10), o CON(R(9))_{2}; R(13) es hidrógeno o hidroxi;
R(15) es fenilo, sustituido con un residuo R(11); piperidina o imidazolina, no sustituida o sustituida con un residuo R(23); COOR(17), CONR(17)R(18), CON(R(18))_{2}, R(12); cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), sustituido con un residuo R(23);
R(17) es hidrógeno, fenilo o alquilo (C_{1}-C_{4});
R(18) es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquilo (C_{1}-C_{4}) sustituido con OR(17); aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}), heteroaril alquilo (C_{1}-C_{4}) o aril (C_{6}-C_{10})-alquilo (C_{1}-C_{4}) en los que el alquilo o arilo está sustituido con uno o dos residuos R(24);
R(23) es -C(=NR(9))-R(39) o R(11);
R(24) es fenilo, Cl, CN, OCH_{3}, CF_{3} o OR(17);
R(39) es arilo (C_{6}-C_{10}), heteroarilo, alquilo (C_{1}-C_{6}) o alquilo (C_{1}-C_{6}), sustituido con ciano;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en los que
R(1) es ciclohexilo, piridilo, naftilo o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un residuo R(8); R(2) es hidrógeno;
R(3) es bencilo, sustituido en el resto arilo con un residuo R(11);
R(4) es hidrógeno;
R(5) es ciclohexilo, butilo o fenilo;
R(6a) es hidrógeno;
R(6b) es metilo, sustituido con un residuo R(15), o butilo, sustituido con dos residuos R(15) idénticos o diferentes;
R(8) es metilo, OCH_{3}, SO_{2}CH_{3}, fluoro, cloro, bromo o CF_{3};
R(10) es hidrógeno;
R(11) es R(12);
R(12) es -NR(10)-C(=NR(13))-NHR(10) o -C(=NR(13))-NHR(10);
R(13) es hidrógeno;
R(15) es fenilo, sustituido con un residuo R(11); piperidina, sustituida con un residuo R(23); COOR (17), CONR(17)R(18), CON(R(18))_{2}, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), sustituido con un residuo R(23) o R(12); R(17) es hidrógeno o alquilo (C_{1}-C_{4});
R(18) es hidrógeno, feniletilo, piridinilmetilo, bencilo que está sustituido en la parte alquilo con fenilo; o bencilo, que está sustituido en la parte arilo con OCH_{3};
R(23) es R(11) o -C(=NH)-R(39);
R(39) es metilo o etilo;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en los que R(3) es bencilo sustituido en la parte arilo con un grupo amidina, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
4. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R(6a) es hidrógeno, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
5. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R(6a) es hidrógeno y R(6b) es fenilmetilo, que está sustituido en la parte fenilo con un grupo amidina; o R(6b) es un grupo de la
fórmula
35
en la que R es amino, hidroxi o alcoxi (C_{1}-C_{4});
o R(6b) es un grupo de la fórmula
36
en la que el átomo de nitrógeno en IIIb no está sustituido o está sustituido con un grupo amidina, C(=NH)-CH_{3}, o C(=NH) -C_{2}H_{5}, en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R(1) es ciclohexilo, piridilo, naftilo; o fenilo, que no está sustituido o está sustituido con un residuo R(8); que es metilo, trifluorometilo, metoxi, metilsulfonilo, fluoro, cloro o bromo; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
7. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 6, en los que R(2) y R(4) son hidrógeno, R(3) es bencilo, sustituido en la parte arilo con un grupo amidina, R(5) es ciclohexilo, butilo o fenilo; en todas sus formas estereoisoméricas y sus mezclas en cualquier relación, y sus sales fisiológicamente aceptables.
8. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, que son
Fenetil-amida del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, mezcla diaestereomérica menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-hexanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionilamino]-hexanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propionilamino]-hexanoico
(1-(S)-Carbamoil-4-guanidino-butil)-amida del ácido 2-(S)-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-hexanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-4-fenil-butirilamino}-5-guanidino-pentanoico
Ácido 3-{S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-N-(1-(S)-carbamoil-4-guanidino-butil)-succinámico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-3-hidroxi-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-fenil-propionilamino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionil-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionil-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propioni-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionil-amino]-2-fenil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{3-benciloxi-2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propionilamino]-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{3-benciloxi-2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster bencílico del ácido [5-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-5-(1-(S)-carbamoil-4-guanidino-butil-carbamoil)-pentil]-carbámico
Ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionil-amino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-fenil-propionilamino]-2-ciclohexi-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-3,3-dimetil-butirilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclo-hexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-naftalen-2-il-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-metil-2-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-3-ciclohexil-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-piridin-3-il-propionilamino]-3-fenil-propionilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbarnimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-ciclohexil-propionamida, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(4-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil}-2-m-tolil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-m-tolil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-cloro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(R,S)-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Éster etílico del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamoil-fenil)-2-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-propionilamino]-2-cictohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-Bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[2-(3-bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero más polar
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-fenil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil)-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Aminometil-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-2-(R,S)-ciclohexil-propionamida
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-o-tolil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
Amida del ácido 2-(S)-{2-(S)-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(3-fluoro-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
2-(3-Bromo-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida, diaestereómero más polar
2-(3-Bromo-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-o-tolil-propionamida
2-(4-Bromo-fenil)-N-[(S)-(4-carbamimidoil-bencil-carbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
N-[(S)-(4-Carbamimidoil-bencilcarbamoil)-ciclohexil-metil]-3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-(3-cloro-fenil)-propionamida
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-m-tolil-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-fluoro-fenil)-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(S)-o-totil-propionamida, diaestereómero más polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(R)-o-tolil-propionamida, diaestereómero menos polar
2-(3-Bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Amino-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-m-tolil-propionamida, diaestereómero menos polar
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-naftalen-2-il-propionamida, diaestereómero menos polar,
3-(4-Carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-p-tolil-propionamida, diaestereómero menos polar,
Sal de ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-cloro-fenil)-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar, sal del ácido 2-(4-Bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-propionamida clorhídrico, diaestereómero menos polar, sal del ácido clorhídrico de éster isopropílico del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-(R,S)-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido bencil-metil-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar, sal del ácido fenetil-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-(R,S)-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido trifluoroacético de éster butílico del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar, éster propílico del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-Carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-(S)-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido (tiofen-2-ilmetil)-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido (piridin-4-ilmetil)-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido benzhidril-amida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido bencilamida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido 4-cloro-bencilamida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido 4-metoxi-bencilamida trifluoroacético del ácido 2-(S)-{2-[3-(4-carbamimidoil-fenil)-2-ciclohexil-propionilamino]-2-ciclohexil-acetilamino}-5-guanidino-pentanoico,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(2-fluoro-fenil)-propionamida trifluoroacético,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(4-cloro-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 2-(3-bromo-fenil)-N-{(S)-[(4-carbamimidoil-ciclohexilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-3-(4-carbamimidoil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-fenil-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 2-(3-Bromo-fenil)-3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-((S)-ciclohexil-{[1-(1-imino-etil)-piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-metil}-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar,
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]-ciclohexil-metil}-2-(2-cloro-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar, o
Sal del ácido 3-(4-carbamimidoil-fenil)-N-{(S)-[(1-carbamimidoil-piperidin-4-ilmetil)-carbamoil)]-ciclohexil-metil}-2-(4-trifluorometil-fenil)-propionamida trifluoroacético, diaestereómero menos polar y/o una sal fisiológicamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o sustancias auxiliares.
10. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para uso como producto farmacéutico.
11. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para uso como un inhibidor del factor Xa.
12. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para uso como un inhibidor de la coagulación de la sangre.
13. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos cardiovasculares o afecciones tromboembólicas.
14. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para uso en el tratamiento o la prevención de complicaciones asociadas con una infección o cirugía.
15. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para el uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que los trastornos cardiovasculares son restenosis, restenosis posterior a una angioplastia, profilaxis de reoclusión, afecciones posteriores a operaciones de derivación coronaria, estados de enfermedad arterial, venoso y microcirculatorio, infarto cardiaco, angina de pecho, enfermedades tromboembólicas, trombosis, embolias, síndrome disneico agudo del adulto, falla multiorgánica, apoplejía o coagulación intravascular diseminada.
16. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 8 y/o sus sales fisiológicamente aceptables, para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que las complicaciones asociadas con cirugía son trombosis de venas profundas y venas proximales, que pueden surgir después de una cirugía.
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