ES2239848T3 - Uso de virus adenoasociados para disminuir la resistencia inducida por radioterapia o por quimioterapia en pacientes con cancer. - Google Patents
Uso de virus adenoasociados para disminuir la resistencia inducida por radioterapia o por quimioterapia en pacientes con cancer.Info
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Abstract
Uso de virus adenoasociados para la preparación de un medicamento para disminuir la resistencia inducida por radioterapia o por quimioterapia, en pacientes que padecen un cáncer recidivante que se ha de tratar mediante radioterapia o quimioterapia.
Description
Uso de virus adenoasociados para disminuir la
resistencia inducida por radioterapia o por quimioterapia en
pacientes con cáncer.
La invención se refiere al uso de virus
adenoasociados para la preparación de un medicamento para disminuir
la resistencia inducida por radioterapia o por quimioterapia, en
pacientes que padecen un cáncer recidivante que se ha de tratar
mediante radioterapia o quimioterapia.
Hasta ahora, la terapia de enfermedades malignas
se realizaba mediante radioterapia y/o quimioterapia, además de la
extirpación quirúrgica de tumores. Sin embargo, el uso de agentes
citostáticos está limitado por los efectos secundarios que aparecen,
en particular, por la aparición de resistencias. Debido a estos
efectos secundarios, los agentes quimioterapéuticos sólo pueden
usarse en una medida limitada. Así, no puede usarse más que una
dosificación tolerable por el paciente del agente quimioterapéutico
que, sin embargo, sólo logra un bajo efecto curativo en la mayoría
de los casos.
De European J. of Cancer, vol. 32 A, Nº 10, págs.
1774-1780 (1996),
Klein-Bauernschnitt, se sabe que la combinación de
AAV (virus adenoasociados) con un agente quimioterapéutico mejora el
efecto inhibidor del crecimiento del agente quimioterapéutico sobre
células tumorales.
Por ello, la presente invención se basa en el
objetivo de reducir o atenuar el problema de la resistencia inducida
por radioterapia o por quimioterapia. De esta manera, debe mejorarse
la tasa de supervivencia de pacientes que padecen un cáncer
recidivante, después de una radioterapia o de una quimioterapia.
Además, deben poderse bajar las dosis posteriores en una
radioterapia o en una quimioterapia. Además, debe mejorarse la
capacidad de reacción de células tumorales recidivantes frente a la
radioterapia o a la quimioterapia.
Este objetivo se logra mediante los objetos de
las reivindicaciones.
Conforme a la invención, mediante el uso de virus
adenoasociados puede reducirse el desarrollo de una resistencia
inducida por radioterapia o por quimioterapia, en pacientes que
padecen un cáncer recidivante que se ha de tratar mediante
radioterapia o quimioterapia.
Sorprendentemente, se encontró que después de un
tratamiento con virus adenoasociados (AAV) no patógenos humanos, las
células tumorales de recidivas reaccionan mejor frente a una medida
quimioterapéutica o radioterapéutica posterior.
El virus AAV es un parvovirus humano que necesita
una coinfección por un virus auxiliar para que pueda tener lugar una
infección productiva. El AAV infecta a los seres humanos en la
infancia temprana y es considerado no patógeno porque no se ha
podido asociar ninguna enfermedad humana con la infección por AAV
(Adv. In Vir. Res. 1987, 32, 43-306).
La infección por AAV, en combinación con medidas
quimioterapéuticas o radioterapéuticas, según han descubierto los
inventores, aumenta la eficacia de la terapia tradicional y reduce
resistencias que aparecen, de manera que puede llevarse a cabo una
terapia posterior con mayor probabilidad de éxito que hasta ahora.
Conforme a la invención, pueden usarse cualesquiera virus AAV.
Preferentemente, se usa el virus AAV-2.
En ensayos con animales, con ratones atímicos
inmunodeficientes, a los que se implantaron células pequeñas de
carcinoma bronquial por vía subcutánea, pudo demostrarse que una
infección por AAV que se realizó simultáneamente con un tratamiento
quimioterapéutico, conducía a un retroceso más rápido de los
tumores. En ambos grupos, después de corto tiempo, aparecieron
recidivas. Sin embargo, en el grupo sometido a quimioterapia,
infectado por AAV, éstas reaccionaron mejor frente a otra
quimioterapia que en el grupo sometido solamente a quimioterapia.
Por esto puede reconocerse que una infección por AAV reduce o
incluso evita el desarrollo de resistencias.
La administración conforme a la invención de los
virus AAV puede realizarse antes, simultáneamente o después del
tratamiento quimioterapéutico o radioterapéutico. Sin embargo, se
realiza preferentemente después de un primer ciclo de tratamiento
quimioterapéutico o radioterapéutico.
En particular, en tipos de tumores que reaccionan
mal de por sí frente a un tratamiento quimioterapéutico o
radioterapéutico puede estar indicado realizar el tratamiento antes
de o simultáneamente con la quimioterapia o la radioterapia, para
aumentar la eficacia del tratamiento. De esta manera, pueden
disminuir las dosis de tratamiento, por lo que pueden reducirse los
efectos secundarios.
La radioterapia o la quimioterapia pueden ser
cualquier radioterapia o quimioterapia que esté adaptada al cáncer
que se ha de tratar. Tales terapias se conocen desde hace años y,
además de la extirpación quirúrgica del tumor, son los
procedimientos para curar las enfermedades cancerosas, es decir,
aumentar en algún tiempo la expectativa de vida de un paciente. Por
ello, para el experto las medidas de una radioterapia o de una
quimioterapia son muy bien conocidas.
El uso conforme a la invención de los virus AAV
puede aplicarse a cualesquiera tipos de cáncer, pudiéndose esperar
el mejor éxito en tumores de colon, páncreas y cerebro (en
particular, glioblastoma). Preferentemente, puede tratarse el
carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC) con éste.
Los medicamentos preparados conforme a la
invención pueden administrarse por vía endovenosa, por infusión,
intratumoral, oral (también mediante inhalación) o en forma cutánea.
El virus se formula en una preparación apropiada, adecuada a la vía
de administración. Así, para la administración endovenosa (también
como infusión), e intratumoral del virus, preferentemente se
proporciona éste en una solución fisiológica de cloruro de sodio, en
una solución de Ringer o en una solución de PBS (solución salina
tamponada por fosfatos), para una administración cutánea, en forma
de una pomada, una suspensión o un gel, para una administración
oral, en forma de un aerosol.
La dosis de virus usada, dependiendo del peso
corporal del paciente, asciende a
10^{9}-10^{10} partículas de AAV/kg de peso
corporal.
Conforme a la invención, también puede usarse una
composición farmacéutica, que además del agente quimioterapéutico
(citostático), contiene virus adenoasociados, en particular,
AAV-2. Como agente quimioterapéutico, pueden usarse
todos los agentes quimioterapéuticos (citostáticos) que pueden
usarse hasta ahora en la terapia de tumores, solos o en combinación,
por ejemplo, cisplatino, etopósido, metotrexato, doxorrubicina,
ciclofosfamida, trofosfasmida, busulfano, citarabina, fluorouracilo,
mercaptopurina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina,
sulfato de bleomicina o mitomicina. Así, se prefiere proporcionar
una solución inyectable para una administración endovenosa (también
infusión) e intratumoral, una pomada para la administración cutánea,
un aerosol para la administración oral. Como base para la
preparación de la solución para infusión son apropiadas,
respectivamente en forma pura o como mezcla, solución fisiológica de
cloruro de sodio, solución de Ringer o PBS. La cantidad de AAV
depende del peso del paciente, y asciende a
10^{9}-10^{10} partículas/kg de peso corporal.
En la composición farmacéutica está contenido en la cantidad para un
peso corporal medio de 70 kg. La dosificación exacta de la
composición farmacéutica la establece el médico y depende del sexo y
del peso del paciente, de la gravedad de la enfermedad, de la vía de
administración y de la duración planeada de la administración. La
composición también puede contener coadyuvantes usuales. Como
coadyuvantes pueden usarse los habituales, como portadores de
medicamentos, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, disolventes,
solubilizantes, aceleradores de la liberación, retardadores de la
liberación, emulsionantes, estabilizantes, colorantes o correctores
del sabor.
La invención se explica en mayor detalle mediante
las figuras adjuntas.
La figura 1 muestra una representación
esquemática de los protocolos para la determinación de la
sensibilización frente a los medicamentos, mediada por
AAV-2. La proliferación de las líneas celulares de
SCLC, después de la infección y/o después del tratamiento con
medicamento, se determinó mediante el ensayo con MTT [bromuro de
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio]
(J. Immunol. Methods 1983, 56, págs. 55-63). Se
calculó la proliferación relativa (A/Ao) por la relación de la
absorción de células infectadas por AAV-2 y/o
tratadas con el medicamento (A), respecto a la absorción de células
pseudoinfectadas, no tratadas (Ao).
Las figuras 2a y 2b muestran la sensibilización
de las células de SCLC mediada por el AAV, frente a cisplatino, la
proliferación relativa (A/Ao) de las líneas celulares de SCLC,
NCI-H209 (figura 2a) y NCI-H446
(figura 2b), después de la pseudoinfección (a: PBS solo; b:
infectado con un gradiente de células infectadas por Ad2 inactivado
por calor) o infección por diferentes multiplicidades de una
infección por AAV-2 con (columnas grises) o sin
(columnas blancas), tratamiento posterior con CI_{50} de
cisplatino, conforme a la tabla 1 (TCID, dosis infecciosa en el
cultivo de tejido).
La figura 3 muestra la sensibilización mediada
por AAV de tumores derivados de células NCI-H209 en
ratones atímicos (5 ratones por grupo). La dosis de cisplatino era
de 3 mg/kg de peso corporal (administración semanal). La dosis de
etopósido ascendía a 7,5 mg/kg de peso corporal (administrado tres
veces por semana). El AAV-2 fue administrado
semanalmente en una MOI (multiplicidad de infección) de 10^{8}
TCID/animal. Las flechas indican la modificación de las modalidades
del tratamiento: - interrupción del tratamiento con medicamento e
infección por AAV-2; + comienzo del tratamiento y de
la infección.
La invención se explica más detalladamente en el
ejemplo del carcinoma pulmonar de células pequeñas (SCLC). Este tipo
de carcinoma, en general, se caracteriza por una quimioterapia
inicialmente eficaz y la remisión del tumor. Sin embargo, casi todos
los pacientes padecen una recidiva que se ha formado por una
resistencia de las células tumorales frente a la quimioterapia
aplicada inicialmente (usualmente, cisplatino/etopósido). Por ello,
se ensayó en un sistema modelo con una línea celular humana de
carcinoma pulmonar de células pequeñas, si una infección por AAV
aumenta el efecto citotóxico de los agentes quimioterapéuticos en el
cultivo celular y en los tumores en ratones con trastorno
inmunológico. Se demuestra que la infección por AAV aumenta
significativamente la eficacia del tratamiento quimioterapéutico en
células tumorales de SCLC y en tumores de SCLC.
Se cultivaron líneas celulares de cáncer pulmonar
de células pequeñas (NCI-H164,
NCI-H209 y NCI-H446) (Cancer Res.,
1980, 40, 3502-3507, Cancer Res., 1985, 45,
2913-2923) en medio RPMI-1640
(Eurobio, Raunheim, Alemania), se cultivaron células HeLa en DMEN
(Eurobio, Raunheim, Alemania). Como medios de crecimiento, se
suplementó con glutamina (Eurobio, al 1%), antibióticos (penicilina
y estreptomicina) y suero de ternera fetal al 10%, inactivado por
calor (PAA, Linz, Austria). Se incubaron los cultivos a 37ºC en una
atmósfera húmeda con 5% de CO_{2}, y se ensayaron regularmente
para detectar impurezas de micoplasma.
Se multiplicó el virus adenoasociado tipo 2
(AAV-2) en células HeLa, usando adenovirus de tipo 2
(Ad-2) como auxiliar. Se purificó el AAV en un
gradiente de cloruro de cesio y se valoró como se describe en J.
Gen. Virol., 1994, 74, 2655-2662. Los inóculos de
adenovirus de tipo 2 eran sobrenadantes clarificados de células HeLa
infectadas por Ad2.
Se suspendieron las células de SCLC en PBS y se
incubaron con AAV-2 purificado, en las
multiplicidades indicadas de la infección (MOI). Después de 45 min a
37ºC, se retiró virus no unido, absorbido, mediante lavado con PBS y
se completó el medio de crecimiento. Como controles
(pseudoinfección) se usaron PBS o bien la fracción inactivada por
calor (a 56ºC, durante 30 min) de un gradiente de CsCl de células
infectadas con Ad-2 solas, estando indicada en los
respectivos experimentos la densidad (1,14 g/cm^{3}) de la
fracción que contiene AAV-2, que se usó para la
purificación del AAV-2. La relación volumen/células
en estos experimentos fue 50 veces mayor (5 ml/10^{6} células) que
la que se usó para las infecciones con AAV.
Se trataron las células infectadas con
AAV-2 o las células pseudoinfectadas, con cisplatino
(Astra Medica, Francfort/Main, Alemania) o con etopósido (Bristol,
Munich, Alemania) o con ambos en una relación de [cisplatino :
etopósido = 1 : 2,5], añadiéndose los medicamentos disueltos en PBS
al medio en la concentración indicada.
La proliferación de las células de SCLC después
de la infección por AAV-2 y/o del tratamiento con
agentes quimioterapéuticos, se determinó mediante el ensayo con MTT
modificado (J. Immunol. Methods, 1983, 56, 55-63).
Después de la infección o de la pseudoinfección se extrajeron las
células y se colocaron en placas con 24 pocillos, con una densidad
de 10^{5} células/pocillo y se trataron con los agentes
quimioterapéuticos en las concentraciones indicadas. Después de seis
días (NCI-H69, NCI-H446) o, en su
caso, ocho días (NCI-H146,
NCI-H209), se añadió MTT [bromuro de
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio;
Sigma, Delsenhofen, Alemania] al cultivo, hasta una concentración
final de 0,5 mg/ml. Entonces se incubaron los cultivos durante 4 h a
37ºC para permitir una reducción del MTT, formando formazano azul,
mediante deshidrogenasas mitocóndricas (Arch. Biochem. Biophys.,
1993, 303, 474-482), lo que indica una proliferación
activa de las células. Se centrifugaron las células, se lavaron con
PBS y se disolvió el formazano en isopropanol. Las proteínas
precipitadas sedimentaron mediante centrifugación (a 1000 rpm,
durante 15 min) y se midieron muestras de 200 \mul del
sobrenadante, para determinar la densidad óptica a 540 nm (DO540),
usando la DO690 como referencia y un densitómetro Titertek Multiskan
plus MKII (Lab Systems, Finlandia).
Se definió la proliferación relativa (A/Ao) como
la relación de la absorción medida (A) del sobrenadante de células
infectadas con AAV-2 y/o tratadas con medicamento,
comparada con la absorción que se midió para el sobrenadante de las
células control pseudoinfectadas y no tratadas (Ao). El valor
CI_{50} se definió como las concentraciones de medicamento que
conducían a una inhibición del 50% de la proliferación.
Se extrajeron las células infectadas con
AVV-2 (con valores de MOI, como los indicados), o
pseudoinfectadas y se colocaron en placas con 24 pocillos, y se
trataron con cisplatino. Después de seis o, en su caso, ocho días,
se determinó la proliferación relativa. Adicionalmente, se
efectuaron estudios cinéticos para determinar las modalidades
óptimas de tratamiento de las células de SCLC, después de una
infección por AAV. En estas pruebas se mostró que la sensibilización
mediada por AAV era máxima de una a tres horas después de la
infección. En esta prueba se administraron agentes
quimioterapéuticos tres horas después de la infección por AAV. Para
excluir efectos atribuibles a factores todavía presentes después de
la purificación con gradiente de CsCl y de la inactivación de Ad2
por calor, se efectuó un control de la pseudoinfección por PBS,
además de la pseudoinfección por la fracción del respectivo
gradiente de un lisado de células infectadas con Ad2.
Se midió la proliferación relativa de células de
SCLC-NCI-H209 y
SCLC-NCI-H446 después de la
infección por diversos múltiplos de las unidades infecciosas (MOI)
de AAV-2 (10^{1}-10^{5} de
dosis infecciosa en el cultivo de tejido (TCID) por célula), con y
sin tratamiento posterior con cisplatino, con los valores de
CI_{50} expuestos en la tabla 1.
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Como se muestra en la tabla 1, las líneas
celulares de SCLC NCI-H69 y NCI-H446
manifestaban una elevada resistencia intrínseca frente a ambos
medicamentos, siendo menor la sensibilidad frente al tratamiento con
cisplatino/etopósido, mientras que las células
NCI-H146 eran muy sensibles frente al etopósido y
las células NCI-H209 eran muy sensibles frente a
ambos medicamentos.
Como se desprende de la figura 2 (a + b), la
infección por AAV-2 condujo a una reducción de la
tasa de proliferación de las células tratadas con cisplatino, con
una MOI de 10^{3} a 10^{4} TCID/célula. La infección por una MOI
de 10^{5} TCID/célula no condujo a ninguna potenciación adicional.
No se observó ninguna inhibición significativa de la proliferación
después de la infección por valores menores de MOI de
AAV-2 o después de la pseudoinfección, lo que indica
un efecto específico como consecuencia de la infección por MOI alta
de AAV-2. La proliferación relativa en células
infectadas con AAV-2 (10^{3-5}
AAV/célula) y tratadas con cisplatino (CI_{50}) se redujo a 0,29
en células NCI-H446 y a 0,25 en células
NCI-H209, en comparación con la proliferación
relativa de células sólo tratadas con cisplatino (CI_{50}) (0,59
en células NCI-H446 y 0,5 en células
NCI-H209).
Para determinar cuantitativamente la
sensibilización de células frente a agentes quimioterapéuticos
después de la infección por AAV-2, se confeccionaron
curvas de dosis-respuesta. Se determinó la
proliferación relativa de las líneas celulares después de una
pseudoinfección (PBS) o de una infección por 10^{3} ó 10^{4}
TCID/célula y posterior tratamiento con diferentes concentraciones
de cisplatino o etopósido o de una combinación de ambos
medicamentos
(tabla 2).
(tabla 2).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{140mm} * Se calculó la proliferación
relativa por la relación de la absorción (A) de células infectadas
por AAV-2 y/o tratadas con medicamento, respecto a
la absorción (Ao), de los controles pseudoinfectados, no tratados.
\end{minipage} \cr}
Los factores de sensibilización (SF) se
definieron como la relación de los valores CI_{50} de células
infectadas, comparados con los valores CI_{50} de células
pseudoinfectadas. El factor de sensibilización indica el factor por
el que puede reducirse la concentración de un agente
quimioterapéutico después de la infección por AAV-2,
para obtener el mismo grado de inhibición de proliferación. Como se
resume en la tabla 2, la sensibilización de NCI-H69
o NCI-H146 por AAV-2 fue moderada
(SF máximo: aproximadamente 1,4 a una MOI de 10^{4} TCID/célula).
La infección de NCI-H209 o NCI-H446
indujo una sensibilización significativa dependiente de la MOI (SF
máximo: aproximadamente 3 (NCI-H446) y 2,3
(NCI-H209), a una MOI de 10^{4} TCID/célula). La
sensibilización mediada por AAV-2 no dependía del
agente quimioterapéutico usado.
H209 es una línea celular que deriva de un tumor
que antes del cultivo no fue tratado por quimioterapia y no es
resistente frente a medicamentos.
Se mantuvieron ratones atímicos hembra
(CD1-nu/nu) de Iffa Credo (Bruselas/Bélgica) en
aisladores y recibían agua y alimentos a voluntad. Se inyectaron
células de SCLC (H209) crecidas en forma experimental por vía
subcutánea en el costado, a ratones de seis semanas de edad
(10^{7} células en 100 \mul de PBS por animal). Cinco meses
después de la inoculación de las células, cuando los tumores habían
alcanzado un volumen medio de 200 mm^{3}, los animales fueron
infectados semanalmente con AAV-2 (inyección
intratumoral de 10^{8} dosis infecciosa en el cultivo de tejido
(TCID) y/o fueron tratados con agentes quimioterapéuticos por
inyección intraperitoneal de 3 mg/kg de peso corporal de cisplatino
(por semana) y 7,5 mg/kg de peso corporal de etopósido (tres veces
por semana). En la figura 3 están indicados los detalles del
comienzo y del final del tratamiento. En cada grupo (control, con
tratamiento quimioterapéutico, con infección por
AAV-2, con tratamiento + infección) se incluyeron
cinco animales. Los animales infectados y no infectados se
mantuvieron en aisladores separados. Los diámetros de los tumores se
midieron semanalmente y se determinó el volumen tumoral mediante la
fórmula: ½ x anchura x profundidad x altura. Se determinó el volumen
tumoral relativo (V/Vo) para cada animal y para cada momento
(relación del volumen tumoral [V] comparado con el tumor al comienzo
del tratamiento [Vo].
Como se desprende de la figura 3, el tratamiento
con agentes quimioterapéuticos condujo a un rápido descenso de los
volúmenes tumorales y a una regresión completa después de un
tratamiento durante tres semanas. La combinación de agentes
quimioterapéuticos con una infección por AAV-2
condujo a una reducción más rápida de los volúmenes tumorales, en
comparación con los animales que sólo recibieron una quimioterapia,
lo que indica una sensibilización por el AAV-2 de
las células tumorales tratadas con el medicamento. La infección por
AAV-2 sola no tuvo un efecto significativo, y los
volúmenes tumorales aumentaban en la misma medida que en los
controles no tratados. El tratamiento se interrumpió después de la
regresión completa de los tumores y se reanudó con la aparición de
recidivas. El tratamiento de recidivas en animales que sólo habían
recibido un tratamiento con medicamento fue menos eficaz en
comparación con animales infectados por AAV y tratados con
quimioterapia. Esto indica el desarrollo de una resistencia frente
al tratamiento inicial, al menos del grupo de animales tratados por
quimioterapia. Las recidivas en animales tratados con
AAV-2 seguían siendo sensibles frente al tratamiento
con cisplatino y etopósido, pero la regresión de los tumores fue más
lenta, en comparación con la regresión de los tumores iniciales. En
la 9ª semana, los tumores de 3 de 5 animales infectados con
AAV-2 remitieron por completo, en contraste con los
tumores de animales que sólo fueron tratados con agentes
quimioterapéuticos, en los que no se indujo una regresión completa
de los tumores.
Claims (6)
1. Uso de virus adenoasociados para la
preparación de un medicamento para disminuir la resistencia inducida
por radioterapia o por quimioterapia, en pacientes que padecen un
cáncer recidivante que se ha de tratar mediante radioterapia o
quimioterapia.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que se
usan los virus adenoasociados en una dosis de
10^{9}-10^{10} partículas de AAV/kg de peso
corporal.
3. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 2,
en el que el virus adenoasociado es el virus adenoasociado 2
(AAV-2).
4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3,
en el que el cáncer que se ha de tratar mediante radioterapia o
quimioterapia es un tumor de colon, de páncreas o tumor cerebral, o
un carcinoma pulmonar de células pequeñas.
5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4,
en el que la administración se efectúa por vía endovenosa, cutánea,
oral o intratumoral.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5,
en el que la administración se realiza antes, después de o
simultáneamente con una quimioterapia o radioterapia.
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