ES2240017T3 - Derivados de 6-azauracilo como ligandos de receptores tiroideos. - Google Patents

Derivados de 6-azauracilo como ligandos de receptores tiroideos.

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ES2240017T3
ES2240017T3 ES00308112T ES00308112T ES2240017T3 ES 2240017 T3 ES2240017 T3 ES 2240017T3 ES 00308112 T ES00308112 T ES 00308112T ES 00308112 T ES00308112 T ES 00308112T ES 2240017 T3 ES2240017 T3 ES 2240017T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; fórmula en la que W es (a) -O-, (b) -S(O)m-, (c) -NR30-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH2-, (g) -CHF-, (h) -CF2-, o (i) - CH(OH)-; R1 y R2 son independientemente (a) hidrógeno, (b) haló geno, (c) -alquilo(C1-C6), (d) -CN, (e) -OR12, o (f) - trifluorometilo; R3 es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF3 y -CF3, (d) -CN, (e) -OR12, (f) - trifluorometilo, (g) -NO2, (h) -SO2-R13, (i) -C(O)2R9, (j) -C(O)NR19R20, (k) -C(O)R16, (l) -NR21C(O)-NR21R22, (m) -NR19-C(O)R20, o (n) -NR17R18; R4 es (a) -C(R14)(R15)(R16), (b) -alquil(C0-C3)- NR17R18, (c) -C(O)NR19R20, (d) -NR19-C(O)-R20, (e) - alquil(C0-C3)-NR21-C(O)-NR21R22, (f) -S(O)m-R22, (g) -S(O)2- NR21R22, (h) -NR21-S(O)2-R22, (i) -arilo, (j) -het, (k) - OR33, o (l) halógeno; con tal que R22 sea distinto de -OR34 en los sustituyentes (f) y (h); y con tal que, cuando el sustituyente (b) sea -alquil-(C0)-NR17R18, R18 sea distinto de -C(O)-R28 o -S(O)2-R29; o R3 y R4 pueden ser considerados conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH2)b-, o un ani llo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -Q- (CH2)c- y -(CH2)j-Q-(CH2)k- en los que Q es O, S o NR25; anillo carbocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V; y anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z; R5 es -OR23.

Description

Derivados de 6-azauracilo como ligandos de receptores tiroideos.
Campo del invento
El presente invento se refiere a nuevos ligandos de receptores tiroideos y, más particularmente, se refiere a nuevos 6-azauracilos, y derivados de los mismos, que son útiles en el tratamiento de la obesidad, el estado de sobrepeso, la hiperlipidemia, la enfermedad tiroidea, el hipotiroidismo, el cáncer de tiroides, y trastornos y enfermedades relacionadas tales como diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva. También se proporcionan métodos, composiciones farmacéuticas y sistemas para tratar dichas enfermedades y dichos trastornos.
Antecedentes del invento
Se acepta generalmente que las hormonas tiroideas, específicamente las yodotironinas biológicamente activas, son críticas para el desarrollo normal y para mantener la homeostasis metabólica. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol a ácidos biliares y potencian las respuestas lipolíticas de los adipocitos a otras hormonas.
Las hormonas tiroideas también afectan, tanto directa como indirectamente, a la función cardiaca, tal como, por ejemplo, aumentando la tasa metabólica. Por ejemplo, en pacientes con hipertiroidismo se observan taquicardia, volumen sistólico aumentado, índice cardiaco aumentado, hipertrofia cardiaca, resistencia vascular periférica disminuida y presión del pulso aumentada.
Los trastornos del tiroides se tratan generalmente mediante reposición hormonal administrando hormonas tiroideas presentes en la naturaleza o compuestos tiromiméticos análogos que remedan los efectos de las hormonas tiroideas.
A continuación se muestran dos hormonas tiroideas presentes en la naturaleza; a saber, tiroxina o 3,5,3',5'-tetrayodo-L-tironina (comúnmente denominada "T_{4}") y 3,5,3-triyodo-L-tironina (comúnmente denominada "T_{3}").
1
T_{3} es la hormona más biológicamente activa de las dos y, como se apreciará a partir de las fórmulas estructurales anteriormente expuestas, difiere de T_{4} en la ausencia del yodo 5'. T_{3} puede producirse directamente desde la glándula tiroides o, en tejidos periféricos, por la eliminación del yodo 5' por parte de enzimas desyodasas. Los compuestos tiromiméticos análogos son frecuentemente diseñados para que sean estructuralmente similares a T_{3}. Además, se conocen metabolitos de T_{3} presentes en la naturaleza.
Como se discutió anteriormente, las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento cardiaco al, por ejemplo, causar un aumento de la frecuencia cardiaca y, en consecuencia, un aumento del consumo de oxígeno. Aunque el aumento del consumo de oxígeno puede dar lugar a ciertos efectos metabólicos deseados, somete al corazón a una carga extra que, en algunas situaciones, puede originar efectos secundarios perjudiciales. Por lo tanto, como se sabe en la técnica, tal como describen A. H. Underwood et al. en un artículo publicado en Nature, volumen 324, páginas 425-429 (1.986), se han llevado a cabo esfuerzos para sintetizar compuestos análogos de hormonas tiroideas que actúen reduciendo los niveles de lípidos y de colesterol sérico sin generar los efectos cardiacos negativos anteriormente citados.
En la técnica se conocen ciertos 6-azauracilos y derivados de los mismos. En las Patentes de EE.UU. números 3.905.971 y 3.912.723 se describen ciertas 2-fenil-as-triazina-3,5(2H,4H)-dionas y ciertas 2-fenil sustituido-as-triazina-3,5(2H,4H)-dionas, y su uso como agentes para el control de la coccidiosis.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.883.527 y 3.883.528 se describen procedimientos para producir ciertas 2-aril-as-triazina-3,5(2H,4H)-dionas que son útiles como agentes coccidiostáticos.
En las Patentes Canadienses n^{os} 979457 y 992538 se describen ciertas 2-fenil-as-triazina-3,5(2H,4H)-dionas, derivados de las mismas, composiciones que contienen dichos compuestos y un procedimiento para preparar dichos compuestos, compuestos que son útiles para controlar la coccidiosis.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.896.172 y 3.852.289 se describen procedimientos para preparar ciertas 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-dionas que tienen un resto 2-arilo sustituido p-clorofeniltio, compuestos que son útiles como agentes coccidiostáticos.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.882.115 y 3.883.525 se describen procedimientos para preparar ciertas 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-dionas que tienen un resto 2-arilo que está sustituido con, por ejemplo, 2-clorofenoxi y 2-cloro-4-(N-metil-N-etilsulfamoil)fenoxi.
En la Patente de EE.UU. nº 5.256.631 y la Patente de Sudáfrica nº 91/7390 se describen ciertas 1,2,4-triazinadionas sustituidas, procedimientos para prepararlas, y su uso como agentes antiprotozoos. En la Patente Alemana nº 25.32.363 se describen ciertos compuestos de 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona que tienen un grupo 2-fenilo sustituido con 4-amino-fenoxi. En la Patente de Sudáfrica nº 73/9126 se describe un procedimiento para preparar ciertas 2-aril-6-carboxi-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-dionas.
En la Patente de EE.UU. nº 4.640.917 se describen 2-fenil-hexahidro-1,2,4-triazina-3,5-dionas sustituidas que son útiles para controlar enfermedades por protozoos. En la Patente de EE.UU. nº 4.198.407 se describen ciertas 2-fenil-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-dionas sustituidas y agentes coccidiostáticos que las contienen.
En la Solicitud Publicada 0.737.672 de Patente Europea se describe un método para producir derivados de 1,2,4-triazin-3-ona que tienen un sustituyente en la posición 2. En la Patente de EE.UU. nº 4.239.888 se describen ciertos 1-feniluracilos y su utilidad como agentes coccidiostáticos.
B. L. Mylari et al., J. Med. Chem. 1.977, 20, 475-483; M. W. Miller et al., J. Med. Chem. 1.979, 22, 1.483-1.487; y M. W. Miller et al., J. Med. Chem. 1.980, 23, 1.083-1.087, describen ciertos derivados anticoccidianos de 6-azauracilo.
M. W. Miller et al., J. Med. Chem. 1.981, 24, 1.337-1.342, describen ciertos derivados anticoccidianos de 6-azauracilo que tienen cadenas laterales de fenil-sulfuro y fenil-sulfona.
R. D. Caroll et al., J. Med. Chem. 1.983, 26, 96-100, describen ciertos derivados anticoccidianos de 6-azauracilo que tienen una cadena lateral de p-benzofenona.
K.-B. Rhyu et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. (1.996), 36(3), 620; K.-B. Rhyu et al., J. Chem. Inf. Comput. Sci. (1.995), 35(4), 771-8; A. C. Good et al., J. Med. Chem. (1.993), 36(20), 2.929-37; J. W. McFarland, J. Med. Chem. (1.992), 35(14), 2.543-50; y J. W. McFarland et al., J. Med. Chem. (1.991), 34(6), 1.908-11, describen diversas técnicas para estudiar las relaciones cuantitativas de estructura-actividad entre ciertas 2-(fenil sustituido)-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-dionas anticoccidianas.
A. N. Chekhlov et al., Dokl. Akad. Nauk. (1.993), 329(5), 603-7, describen las estructuras molecular y cristalina de la 2-[3,5-dicloro-4-(m-trifluorometilfeniltio)fenil]-1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-diona.
N. S. Zefirov et al., Dokl. Akad. Nauk. (1.992), 327(4-6), 504-8, describen la relación cuantitativa entre la estructura de 1,2,4-triazina-3,5(2H,4H)-dionas 2-sustituidas y su actividad anticoccidiana.
A. P. Ricketts et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1.992), 36(10), 2.338-41, describen el estudio de la relación entre la actividad anticoccidiana in vitro y la eficacia in vivo de compuestos tales como el compuesto ariltriazínico 3-cloro-4-{2-cloro-4-[4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il]-6-metilfenoxi}-N-etil-N-metil-bencenosulfonamida.
M. J. Lynch y S. K. Figdor, J. Agric. Food Chem. (1.977), 25(6), 1.344-53, describen estudios de restos tisulares y metabolismos comparativos con tiazurilo, 2-[3,5-dimetil-4-(4-clorofeniltio)fenil-as-triazina-3,5(2H,4H)-diona, en la gallina, rata, perro y mono.
J. F. Ryley et al., Parasitology (1.974), 68 (Parte 1), 69-79, describen la actividad anticoccidiana de un derivado azauracílico, la 2-[3,5-dicloro-4-(4-clorofeniltio)fenil-as-triazina-3,5(2H,4H)-diona.
Sumario del invento
El presente invento proporciona compuestos de Fórmula I:
2
o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos,
fórmula en la que
W es (a) -O-, (b) -S(O)_{m}-, (c) -NR^{30}-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH_{2}-, (g) -CHF-, (h) -CF_{2}-, o (i) -CH(OH)-;
R^{1} y R^{2} son independientemente (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (d) -CN, (e) -OR^{12}, o (f) -trifluorometilo;
R^{3} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d) -CN, (e) -OR^{12}, (f)
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{20}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)-NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20}, o (n) -NR^{17}R^{18};
R^{4} es (a) -C(R^{14})(R^{15})(R^{16}), (b) -alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{17}R^{18}, (c) -C(O)NR^{19}R^{20}, (d) -NR^{19}-C(O)-R^{20}, (e) -alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{21}-C(O)-NR^{21}R^{22}, (f) -S(O)_{m}-R^{22}, (g) -S(O)_{2}-NR^{21}R^{22}, (h) -NR^{21}-S(O)_{2}-R^{22}, (i) -arilo, (j) -het, (k) -OR^{33}, o (l) halógeno; con tal que R^{22} sea distinto de -OR^{34} en los sustituyentes (f) y (h); y con tal que, cuando el sustituyente (b) sea -alquil-(C_{0})-NR^{17}R^{18}, R^{18} sea distinto de -C(O)-R^{28} o -S(O)_{2}-R^{29};
o R^{3} y R^{4} pueden ser considerados conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{b}-, o un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -Q-(CH_{2})_{c}- y -(CH_{2})_{j}-Q-(CH_{2})_{k}- en los que Q es O, S o NR^{25}; anillo carbocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V; y anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z;
R^{5} es -OR^{23};
o R^{4} y R^{5} pueden ser considerados conjuntamente para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -CR^{31}=CR^{32}-NH-, -N=CR^{31}-NH-, -CR^{31}=CR^{32}-O- y -CR^{31}=CR^{32}-S-;
R^{6} es a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d) -CN, (e) -OR^{12}, (f)
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{20}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20}, o (n) -NR^{17}R^{18};
R^{7} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{4}) en el que cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, o (c) -(CH_{2})_{n}COOR^{9};
R^{8} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (c) -C(O)-OR^{9}, (d) -C(O)NR^{10}R^{11}, o (e) -CN; con tal que R^{9} sea distinto de metilo o etilo en el sustituyente (c); y con tal que R^{10} y R^{11} no sean ambos hidrógeno en el sustituyente (d);
R^{9} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (b) -alquenilo(C_{2}-C_{12}) opcionalmente sustituido con fenilo, (c) -dialquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
R^{10} y R^{11} son independientemente (a) hidrógeno,(b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (d) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), o (e) -het;
o, en cualquier caso, R^{10} y R^{11} pueden ser considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
R^{12} es (a) hidrógeno o (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor;
R^{13} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (b) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -NR^{17}R^{18}, (e) -arilo, o (f) -het;
R^{14} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), o (c) -O-R^{34};
R^{15} es (a) hidrógeno o (b) -alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{14} y R^{15} son considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un grupo carbonilo;
R^{16} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, o (e) -alquil(C_{0}-C_{6})-het;
R^{17} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -OR^{34}, o (f) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
R^{18} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -C(O)-R^{28}, (f) -S(O)_{2}-R^{29}, (g) -OR^{34}, o (h) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
o, en cualquier caso, R^{17} y R^{18} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
en cada caso, R^{19} y R^{20} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-het, (e) -C(O)-NR^{26}R^{27}, (f) -C(O)-R^{28}, (g) -S(O)_{2}-R^{29}, (h) -OR^{34}, o (i) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
o, en cualquier caso, R^{19} y R^{20} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
en cada caso, R^{21} y R^{22} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), o (f) -OR^{34};
o R^{21} y R^{22} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
R^{23} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, o (c) -C(O)-R^{24};
R^{24} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
en cada caso, R^{25} es independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (c) -COR^{29}, o (d) -SO_{2}R^{29};
en cada caso, R^{26} y R^{27} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, o (e) -alquil(C_{0}-C_{6})-het;
R^{28} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
R^{29} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (b) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -arilo, o (e) -het;
R^{30} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{1}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -C(O)-R^{31}, o (f) -S(O)_{m}-R^{32};
R^{31} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, (f) -het, o (g) -OR^{34};
R^{32} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
R^{33} es (a) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, (b) -alquil(C_{0}-C_{6})-het, (c) -alquilo(C_{7}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (d) -alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que al menos un átomo de carbono está sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, (e) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), o (f) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
R^{34} es (a) -arilo, (b) -het, (c) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (d) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), o (e) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
en cada caso, el -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) es un anillo mono-, bi- o tri-cíclico totalmente saturado que contiene de tres a diez átomos de carbono; en el que, en el anillo bicíclico, un anillo cicloalquílico monocíclico está espirofusionado con otro anillo cicloalquílico o está fusionado por medio de dos átomos de carbono con un anillo de benceno o con otro anillo cicloalquílico; y en el que, en el anillo tricíclico, un anillo bicíclico está espirofusionado con un anillo cicloalquílico o está fusionado por medio de dos átomos con un anillo de benceno o con otro anillo cicloalquíli-
co;
dicho anillo cicloalquílico está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el resto es tricíclico, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V;
el Grupo V es (a) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxilos, (b) -alquinilo(C_{2}-C_{5}), (c) halógeno, (d) -NR^{35}R^{36}, (e) -NO_{2}, (f) -OCF_{3}, (g) -OR^{37}, (h) -SR^{37}, (i) -oxo, (j) -trifluorometilo, (k) -CN, (l) -C(O)NR^{35}-OH, (m) -COOR^{35}, (n) -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), (o) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con CN, (p) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, (q) -alquil(C_{0}-C_{6})-het, (r) -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o (s) -C(O)-arilo;
en cada caso, R^{35} y R^{36} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), o (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo;
R^{37} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilos o metoxilos, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, o (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-het;
arilo es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z, (b) naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z, o (c) bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z;
en cada caso, het es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, mono-, bi- o tri-cíclico, totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que, en el anillo bicíclico, un anillo heterocíclico monocíclico está espirofusionado con un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{8}) o con otro anillo heterocíclico que está total o parcialmente saturado, o está fusionado por medio de dos átomos con un anillo de benceno, un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{8}) u otro anillo heterocíclico; y en el que, en el anillo tricíclico, un anillo bicíclico está espirofusionado con un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{8}) o con otro anillo heterocíclico que está total o parcialmente saturado, o está fusionado por medio de dos átomos con un anillo de benceno, un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{6}) u otro anillo heterocíclico;
dicho het contiene opcionalmente de uno a tres átomos puente independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; dichos átomos puente están unidos a dos átomos distintos del anillo, y dichos átomos puente están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre -alquilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxilo;
dicho het tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre;
dicho het está opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el resto es tricíclico, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z;
en cada caso, el Grupo Z es independientemente (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) trifluorometilo, (d) hidroxilo, (e) -OCF_{3}, (f) -CN, (g) -NO_{2}, (h) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (i) -alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con fenilo, (j) -alquinilo(C_{2}-C_{5}), (k) -alcoxilo(C_{1}-C_{6}), (l) -alquil(C_{0}-C_{6})-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{4}), -alcoxilo(C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3}, (m) -alquil(C_{0}-C_{6})-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{4}), -alcoxilo(C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3}, (n) -C(O)_{2}R^{35}, (o) -alquil(C_{0}-C_{6})-C(O)NR^{35}R^{36}, (p) -alquil(C_{0}-C_{6})-C(O)R^{38}, (q) -NR^{35}R^{36}, (r) -NR^{35}-C(O)NR^{35}R^{36}, (s) -NR^{35}-C(O)R^{36}, (t) -OR^{37}, (u) -SR^{37}, (v) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (w) -alquil(C_{0}-C_{6})-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y halógeno, (x) -alquil(C_{0}-C_{6})-piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, (y) -SO_{2}-R^{37}, (z) -SO_{2}-NR^{35}R^{36}, o (a1) -S-fenil-CH_{2}OH;
R^{38} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (b) -alquil(C_{0}-C_{6})-fenilo, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-fenantrenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres CF_{3}, (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-pirrolidinilo, o (e) -alquil(C_{0}-C_{6})-morfolinilo;
o, en cualquier caso, dos grupos Z cualesquiera de la misma variable pueden ser considerados conjuntamente para formar (a) un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{e}- o (b) un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -O-(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{g}NH- y-CH=CHNH-;
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2 ó 3;
b es 3, 4, 5, 6 ó 7;
cada uno de c, f, g, j, k es independientemente 2, 3, 4, 5 ó 6; y
e es 3, 4, 5, 6 ó 7;
a condición de que, en un compuesto de Fórmula I: 1) el sustituyente-C(R^{14})-(R^{15})(R^{16}) de R^{4} sea distinto de alquilo(C_{1}-C_{4}), y 2) R^{4} sea halógeno sólo cuando R^{8} sea-C(O)-OR^{9} o -C(O)NR^{10}R^{11}.
Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que W es oxígeno.
Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} está situado en la posición 3, R^{2} está situado en la posición 5, R^{3} está situado en la posición 2=, R^{4} está situado en la posición 3=, R^{5} está situado en la posición 4=, y R^{6} está situado en la posición 5=.
Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{3} es hidrógeno, R^{5} es hidroxilo o metoxilo, R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, y R^{8} es hidrógeno.
Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente metilo, bromo o cloro.
Más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es S(O)_{2}NR^{21}R^{22}, R^{21} es hidrógeno o metilo, y R^{22} es (a)-alquilo(C_{5}-C_{8}), (b) biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (c) 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, (d) ciclobutilo, (e) ciclopentilo, (f) ciclohexilo, o (g) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} es metilo o cloro, R^{2} es metilo o cloro, R^{5} es hidroxilo, y R^{21} es hidrógeno.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es S(O)_{2}NR^{21}R^{22}; R^{21} y R^{22} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar het; y het es (a) piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo y fenilo, (b) pirrolidinilo, (c) 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, (d) indolinilo, (e) espiro{8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2=-(3=H)-dihidro-furano}, (f) espiro{8-azabi-ciclo[3.2.1]octano-3,2=-[1,3]dioxolano}, o (g) 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo e hidroxilo. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} es metilo o cloro, R^{2} es metilo o cloro, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-C(O)NR^{19}R^{20}; R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es (a) ciclopentilo opcionalmente sustituido con uno o más -CH_{2}OH, (b) biciclo[2.2.1]hept-2-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -CH_{2}OH y metilo, o (c) biciclo[3.1.1]hept-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más metilos. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es cloro o dibromo, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-C(O)NR^{19}R^{20}; R^{19} y R^{20} son considerados junto con N para formar het; y het es (a) piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo y fenilo, (b) pirrolidinilo, (c) azepanilo, (d) indolinilo, o (e) 3,4-dihidro-1H-isoquinoleinilo. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es cloro, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-CH_{2}-NR^{17}R^{18}; R^{17} es hidrógeno; y R^{18} es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre metilo y flúor, (b) benzo[1,3]dioxol-5-ilo o (c) indanilo. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es cloro o bromo, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-CH_{2}-NR^{17}R^{18}; R^{17} y R^{18} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar het; y het es piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más metilos. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es cloro, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-NR^{19}-C(O)-R^{20}; R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es (a) ciclohexilo, (b) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -OCF_{3}, -flúor y-CF_{3}, (c) isoxazolilo opcionalmente sustituido con metilo, o (d)-alquilo(C_{3}-C_{5}). Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es cloro, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-S(O)_{2}R^{22}; y R^{22} es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo, o (b) indanilo. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es cloro, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-C(R^{14})(R^{15})(R^{16}); R^{14} es hidroxilo; R^{15} es hidrógeno; y R^{16} es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o (b) -alquilo(C_{1}-C_{5}). Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} es metilo, cloro o bromo, y R^{2} es metilo, cloro o bromo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-C(R^{14})(R^{15})(R^{16}); R^{14} es hidrógeno o metilo; R^{15} es hidrógeno; y R^{16} es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o (b) alquilo(C_{1}-C_{5}). Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} es metilo, cloro o bromo, R^{2} es metilo, cloro o bromo, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-C(R^{14})(R^{15})(R^{16}); R^{14} y R^{15} son considerados junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar un grupo carbonilo; y R^{16} es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o (b) alquilo(C_{1}-C_{5}). Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} es metilo, cloro o bromo, R^{2} es metilo, cloro o bromo, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-NR^{21}-C(O)-NR^{21}R^{22}; cada R^{21} es hidrógeno; y R^{22} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más cloros. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo o cloro, y R^{5} es hidroxilo.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{4} es-NR^{21}-S(O)_{2}-R^{22}; R^{21} es hidrógeno; y R^{22} es-alquil(C_{0}-C_{2})-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{1} es cloro, metilo o bromo; R^{2} es cloro, metilo o bromo, y R^{5} es hidroxilo.
En otro aspecto, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente cloro o metilo, R^{3} es hidrógeno, R^{4} y R^{5} son considerados conjuntamente para formar:
3 R^{6} es hidrógeno, y R^{32} es hidrógeno o metilo.
En otro aspecto, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{3} es hidrógeno, R^{4} es Br, R^{5} es hidroxilo o metoxilo, R^{6} es hidrógeno y R^{7} es hidrógeno. Más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es metilo. Aún más particularmente, el presente invento proporciona tales compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{8} es -C(O)NR^{10}R^{11}; R^{10} es hidrógeno; y R^{11} es (a) -CH_{2}-furanilo, (b) -CH_{2}-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más CF_{3}, (c) -CH_{2}-ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más CN, (d) -CH_{2}-piridinilo, (e) -(CH_{2})_{3}-imidazolilo, o (f) -(CH_{2})_{2}-N(CH_{3})_{2}.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{8} es-C(O)NR^{10}R^{11}; R^{10} y R^{11} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar het; y het es (a) tiazolidinilo o (b) 4-oxo-piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más ésteres metílicos de ácido carboxílico.
Además, más particularmente, el presente invento proporciona compuestos de Fórmula I, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que R^{8} es-C(O)OR^{9}, y R^{9} es -(CH_{2})_{2}-piperazinilo opcionalmente sustituido con uno o más 4-acetil-fenilos.
A menos que aquí se disponga otra cosa:
"Alquilo" significa un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, incluyendo por ejemplo, según sea el caso, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y similares.
"Alquenilo" significa un radical alifático univalente e insaturado, lineal o ramificado.
"Alcoxilo" significa un radical alquilo que está unido por oxígeno al resto de la molécula, incluyendo por ejemplo, según sea el caso, metoxilo.
"Alquinilo" significa un radical hidrocarbonado acíclico, lineal o ramificado, con un triple enlace, incluyendo por ejemplo, según sea el caso, acetileno.
"Carbocíclico" (carbociclo) significa un anillo insaturado, o parcial o totalmente saturado, que tiene sólo átomos de carbono en su núcleo, incluyendo, según sea el caso, un arilo (un radical orgánico que procede de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo, tal como, por ejemplo, el fenilo procedente del benceno; también se incluye, por ejemplo, naftilo).
"Cicloalcano" significa un hidrocarburo monocíclico saturado, incluyendo por ejemplo, según sea el caso, ciclohexano.
"Cicloalquilo" significa un radical monocíclico o policíclico procedente de un cicloalcano, incluyendo por ejemplo, según sea el caso, ciclohexilo.
"Arilo" significa un radical orgánico procedente de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo, tal como, por ejemplo, el fenilo procedente del benceno. Otros grupos arilo incluyen, por ejemplo, naftilo y bifenilo.
"Halo" o "halógeno" significa un radical que procede del elemento flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, "heterocíclico" ("heterociclo" o "het") incluye, a menos que se indique otra cosa, grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, generalmente de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado entre O, S y N, teniendo cada grupo heterocíclico 4-10 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que sólo tienen 4 átomos en su sistema anular, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema anular. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas anulares benzofusionados y sistemas anulares sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es el azetidinilo (procedente de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es el tiazolilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es el quinoleinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos: pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidroquinoleinilo, tetrahidroisoquinoleinilo, piperidino, piperidilo, morfolino, morfolinilo, tiomorfolino, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinoleizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos: piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos precedentes puede estar unidos por C o, siempre que tal cosa sea posible, unidos por N. Por ejemplo, un grupo procedente de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por
C).
Cuando se exponen o incluyen específicamente grupos heterocíclicos como sustituyentes para los compuestos de Fórmula I, se entiende que, a menos que se indique específicamente otra cosa, se pretende abarcar todos los isómeros adecuados de dichos grupos heterocíclicos.
Un "hidrato" es una forma cristalina de un compuesto o de una sal del mismo, que contiene una o más moléculas de agua de cristalización; es decir, un compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, que contiene agua combinada en la forma molecular.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que los excipientes (vehículo, agente diluyente) y/o la sal deben ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser deletéreos para el receptor de la misma.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de este invento incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables que son muy frecuentemente usadas en la química farmacéutica; por ejemplo, pueden formarse sales con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos, incluyendo agentes tales como los ácidos naftalenosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, metanosulfónico ("mesilato"), bencenosulfónico ("besilato") y toluenosulfónico, por ejemplo, el ácido p-toluenosulfónico ("tosilato"), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfúrico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido málico, ácido maleico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido pamoico, ácido nicotínico, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas también incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de magnesio y de calcio), y sales amínicas (por ejemplo, sales de amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio, tetralquilamonio, dietanolamonio, trietanolamonio y guanidinio). Las sales preferidas incluyen las sales de ácidos orgánicos seleccionados entre los ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cítrico, maleico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico y toluenosulfónico; sales de ácidos inorgánicos seleccionados entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico; sales de aminoácidos seleccionados entre los ácidos aspártico y glutámico; y sales de sodio y de potasio.
Un "compuesto polimórfico" es un compuesto o una sal del mismo, tal como el compuesto de Fórmula I o una sal del mismo, que se presenta en dos o más formas.
Un "radical" es un grupo de átomos que se comporta como un único átomo en una reacción química; por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere unas propiedades características a un compuesto que lo contiene, o que permanece inalterado durante una serie de reacciones.
Un "solvato" es un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de un disolvente con los de un soluto; un "solvato" en el que el disolvente es agua forma "hidratos" o iones hidratados.
"Espirocicloalquilo" significa un cicloalquilo que tiene una espirounión (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos).
"Tratar", "trato" y "tratamiento" incluyen, inter alia, los tratamientos preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que mejora, atenúa o elimina uno o más síntomas de una enfermedad o estado particular, o evita o retrasa el inicio de uno o más síntomas de una enfermedad o estado particular.
"Paciente" significa animales, tales como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas y seres humanos. Los pacientes particularmente preferidos son los animales mamíferos, incluyendo tanto machos como hembras.
El presente invento proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, para la fabricación de un medicamento para tratar un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero (incluyendo un ser humano). Son especialmente preferidos aquellos usos en que dicho estado es obesidad. Dichos usos comprenden además una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa.
En otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un agente anorexígeno para la fabricación de un medicamento para tratar un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero (incluyendo un ser humano).
En otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un inhibidor de lipasa para la fabricación de un medicamento para tratar un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero (incluyendo un ser humano).
En un aspecto preferido, el presente invento proporciona el uso de una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, eficaz para tratar la obesidad, para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad en animales mamíferos (incluyendo un ser humano). En aún otro aspecto preferido, el presente invento proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para inducir una pérdida de peso en un animal mamífero.
En otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de cantidades de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un agente anorexígeno, eficaces para tratar la obesidad, para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad en animales mamíferos (incluyendo un ser humano).
En otro aspecto, el presente invento proporciona el uso de cantidades de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un inhibidor de lipasa, eficaces para tratar la obesidad, para la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad en un animal mamífero (incluyendo un ser humano).
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, un agente anorexígeno y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, un inhibidor de lipasa y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente; un agente anorexígeno, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente; un inhibidor de lipasa, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto preferido, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar la obesidad en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. En aún otro aspecto preferido, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para inducir una pérdida de peso que comprenden una cantidad de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para conseguir una pérdida de peso; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto preferido, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar la obesidad en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente; un agente anorexígeno, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En aún otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas para tratar la obesidad en un animal mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente; un inhibidor de lipasa, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, el presente invento proporciona sistemas para el tratamiento de un estado seleccionado entre obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva, que comprenden: un primer compuesto, primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; un segundo compuesto, segundo compuesto que es un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y un recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda; en los que las cantidades de dichos compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico.
En otro aspecto preferido, el presente invento proporciona sistemas para el tratamiento de una obesidad que comprenden: un primer compuesto, primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, como se describieron anteriormente, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; un segundo compuesto, segundo compuesto que es un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y un recipiente.
En otro aspecto, el presente invento proporciona sistemas para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva, que comprenden:
un primer compuesto, primer compuesto que es un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria;
un segundo compuesto, segundo compuesto que es útil para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva, y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y
un recipiente para contener dichas formas de dosificación primera y segunda; en los que las cantidades de dichos compuestos primero y segundo dan lugar a un efecto terapéutico.
En otro aspecto, el presente invento proporciona métodos para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero, que comprenden administrar a dicho animal mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en combinación con al menos un compuesto adicional que es útil para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva.
En otro aspecto, el presente invento proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad de un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; al menos un compuesto adicional que es útil para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada del invento
A menos que se advierta otra cosa, a lo largo de este documento: ºC es grados centígrados; % es tanto por ciento; Calc. es datos calculados; cm es centímetro; DEE (del inglés, diethyl ether) es éter dietílico; DME (del inglés, dimethyl ether) es éter dimetílico; DMF es dimetilformamida; DMSO es dimetilsulfóxido; DTT es ditiotreitol; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; Hallado es datos hallados; g es gramo o gramos; h es hora u horas; kg es kilogramo o kilogramos; KOH es hidróxido potásico; l es litro o litros; M es molar (concentración); MeOH es metanol; mg es miligramo o miligramos; min es minuto o minutos; ml es mililitro o mililitros; mmol es milimol o milimoles; mM es milimolar (concentración); MS (del inglés, mass spectrum) es espectro de masas; N es normal (concentración); NaOH es hidróxido sódico; nM es nanomolar (concentración); NMR (del inglés, nuclear magnetic resonance) es espectro de resonancia magnética nuclear de protones; kPa es kilopascales; TA es temperatura ambiental; TEA es trietilamina; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; \mug es microgramo o microgramos; y \mul es microlitro o microlitros.
Como se describe aquí, ha de entenderse en todo momento que un compuesto dentro del alcance de la Fórmula I incluye todas las formas activas de dicho compuesto, incluyendo, por ejemplo, la forma libre del mismo, tal como, por ejemplo, la forma de ácido libre o de base libre, y, además, todos los profármacos, compuestos polimórficos, hidratos, solvatos, estereoisómeros, tales como, por ejemplo, diastereoisómeros y enantiómeros, y similares, y todas las sales farmacéuticamente aceptables como las anteriormente descritas. Además, se apreciará que también se incluyen aquí metabolitos activos adecuados de compuestos dentro del alcance de la Fórmula I, en cualquier forma deseada.
Más específicamente, ciertos compuestos adecuados para uso en el presente invento, tales como, por ejemplo, ciertos compuestos de Fórmula I, pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en formas enantiómeras diferentes. Se considera que todos los adecuados isómeros ópticos, isómeros geométricos y estereoisómeros de dichos compuestos, y mezclas de los mismos, están dentro del alcance del invento. Con respecto a dichos compuestos, el presente invento incluye el uso de un racemato, una única forma enantiómera, una única forma diastereoisómera, o mezclas de las mismas, según sea adecuado. Además, dichos compuestos pueden existir en diversas formas tautómeras, incluyendo la forma enólica, la forma cetónica y mezclas de las mismas. Todas las citadas formas tautómeras y mezclas de las mismas están incluidas en el alcance del presente invento.
Además, los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que los compuestos fisiológicamente activos que tienen grupos hidroxilo accesibles son frecuentemente administrados en forma de ésteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de este invento pueden ser administrados como ésteres formados en los grupos hidroxilo. Aunque el mecanismo no ha sido aún investigado y no está respaldado por la teoría, se cree que dichos ésteres son metabólicamente escindidos en el organismo y que el fármaco real es el propio hidroxicompuesto. Como se conoce desde hace tiempo en la química farmacéutica, es posible ajustar la velocidad o duración de acción del compuesto mediante adecuadas elecciones de grupos éster.
El presente invento incluye también compuestos isotópicamente marcados que son idénticos a los compuestos de Fórmula I expuestos salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se halla normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos del invento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos del presente invento, los profármacos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos, que contienen los susodichos isótopos y/o otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de este invento. Algunos compuestos isotópicamente marcados del presente invento, tales como, por ejemplo, aquellos en que están incorporados isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos sobre distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, por su facilidad de preparación y de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, es decir, ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o unos requisitos de dosificación reducidos, y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de Fórmula I de este invento isotópicamente marcados y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no isotópicamente marcado por un reactivo isotópicamente marcado y fácilmente asequible.
A partir de esta descripción, los expertos en la técnica sabrán cómo preparar los compuestos del presente invento utilizando cualquier método conocido adecuado. Además, los esquemas de reacción de la presente descripción ilustran la preparación de los compuestos del presente invento, y, a menos que se indique otra cosa, las variables de los esquemas de reacción son como se describieron anteriormente. Además, los ejemplos aquí proporcionados ilustran adicionalmente la preparación de los compuestos del presente invento.
Los materiales de partida para cada esquema y ejemplo de síntesis proporcionados en esta descripción son comercialmente asequibles o son preparados de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos, por ejemplo, en las siguientes referencias: M. W. Miller et al., J. Med. Chem. 1.981, 24, 1.337-1.342, preferiblemente los procedimientos descritos en el Esquema III de las páginas 1.339-1.340; y M. W. Miller et al., J. Med. Chem. 1.979, 22, 1.483-1.487.
Más específicamente, los expertos en la técnica, basándose en estas referencias y en la presente descripción, sabrán cómo preparar los compuestos intermedios de los esquemas siguientes, en los cuales W es, por ejemplo, oxígeno o -(SO_{2})_{m} y las demás variables son como se describieron anteriormente. Se prefiere particularmente que W sea oxígeno. Los compuestos intermedios de los esquemas siguientes en que W es, por ejemplo, -C(O)- y las demás variables son como se describieron anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos, tales como los anteriormente descritos, por ejemplo, en las Patentes Canadienses n^{os} 979457 y 992538, y por R. D. Carroll et al., J. Med. Chem. 1.983, 26, 96-100. Los compuestos intermedios de los esquemas siguientes en que W es, por ejemplo, -CH_{2}-, -CHF-, -CF_{2}- o -CH(OH)- y las demás variables son como se describieron anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, a partir de los compuestos intermedios en que W es -C(O)- y las demás variables son como se describieron anteriormente. Los compuestos intermedios de los esquemas siguientes en que W es, por ejemplo, -NR^{30}- y las demás variables son como se describieron anteriormente, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos, tales como los anteriormente descritos en, por ejemplo, las Patentes Canadienses n^{os} 979457 y 992538. Los compuestos intermedios de los esquemas siguientes en que W es, por ejemplo, -HC=CH- y las demás variables son como se describieron anteriormente, pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía, tales como los de Dale et al., J. Amer. Chem. Soc. 1.959, 81, 2.143-2.145.
Ha de entenderse que los esquemas siguientes se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no limitan el invento que es definido por las reivindicaciones.
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Esquema A
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Esquema A
El compuesto de fórmula A-1 es formilado haciéndolo reaccionar con hexametilentetramina a aproximadamente 65ºC en un reactivo ácido adecuado, tal como, por ejemplo, TFA, para obtener el compuesto de fórmula A-2. El compuesto de fórmula A-2 es desmetilado usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula A-3. El aldehído de fórmula A-3 es oxidado para obtener el ácido carboxílico de fórmula A-4, utilizando métodos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, la oxidación de Jones. Los métodos de oxidación preferidos incluyen la oxidación de Jones (ácido crómico/ácido sulfúrico acuoso) y aquellos en que se emplea hipoclorito sódico (NaClO, t-butanol en THF).
El ácido carboxílico de fórmula A-4 es convertido en el compuesto carboxamídico de fórmula A-5 de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el empleo de un cloruro de ácido o un anhídrido (simétrico o mixto) del compuesto de fórmula A-4 con una amina primaria de fórmula R^{20}NH_{2} en un adecuado disolvente aprótico secado, tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, DME o DEE, en presencia de una base, tal como TEA, dimetilaminopiridina (DMAP) o piridina, proporciona el compuesto de fórmula A-5. Además, el ácido carboxílico de fórmula A-4 es convertido en el compuesto carboxamídico de fórmula A-6 de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el ácido carboxílico de fórmula A-4 es hecho reaccionar con N-hidroxisuccinimida y diciclohexilcarbodiimida en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dimetoxietano, y una amina secundaria de fórmula R^{19}R^{20}NH con una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano, para obtener la carboxamida de fórmula A-6. Alternativamente, un cloruro de ácido o un anhídrido (simétrico o mixto) del ácido carboxílico de fórmula A-4 es hecho reaccionar con una amina secundaria de fórmula R^{19}R^{20}NH en un disolvente adecuado en presencia de una base adecuada, como se describió anteriormente, para obtener la carboxamida de fórmula A-6.
El aldehído de fórmula A-3 es convertido en los derivados aminometílicos de fórmulas A-7 y A-8 mediante métodos conocidos en la técnica. En un método preferido se utiliza una aminación reductora, que es llevada a cabo mediante la reacción del aldehído de fórmula A-3 con una amina primaria de fórmula R^{18}NH_{2} o una amina secundaria de fórmula R^{18}R^{17}NH y un agente reductor en un disolvente adecuado para obtener, respectivamente, los compuestos de fórmulas A-7 y A-8. Esta reacción se lleva preferiblemente a cabo en presencia de tamices moleculares de 30 nm. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen EtOH, MeOH y 1,2-dicloroetano.
Alternativamente, el compuesto de fórmula A-8 puede ser preparado a partir del compuesto de fórmula A-7 por alquilación reductora; por ejemplo, mediante el tratamiento del compuesto de fórmula A-7 con un aldehído y un agente reductor en presencia de tamices moleculares de 30 nm en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol, etanol o 1,2-dicloroetano. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico.
Esquema B
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Esquema B
El compuesto de fórmula B-1 es convertido en el nitrocompuesto de fórmula B-2 usando ácido nítrico en ácido acético. El hidrógeno del nitrógeno del anillo de 6-aza-uracilo es protegido haciéndolo reaccionar con hidruro sódico y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) en DMF. Este compuesto es luego reducido hasta la correspondiente anilina de fórmula B-3 mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica (catalizador de paladio/carbono en acetato de etilo) o reducción química con zinc en polvo o cloruro de estaño (II). La anilina de fórmula B-3 se usa como material de partida en los Esquemas B-1 a B-5.
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Esquema B-1
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Esquema B-1
El compuesto de fórmula B-3 es convertido en los compuestos de fórmulas B-4 y B-5 en que R^{17} y R^{18} son como definieron anteriormente, mediante métodos conocidos en la técnica. En un método preferido se utiliza una aminación reductora, que es llevada a cabo mediante la reacción de un aldehído adecuado o una cetona adecuada con un compuesto de fórmula B-3 y un agente reductor en un disolvente adecuado para obtener el compuesto de fórmula B-4. Esta reacción se lleva preferiblemente a cabo en presencia de tamices moleculares de 30 nm. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen EtOH, MeOH y 1,2-dicloroetano. Asimismo, el compuesto de fórmula B-4 es convertido en el compuesto de fórmula B-5 mediante aminación reductora usando las condiciones anteriormente descritas.
El compuesto de fórmula B-4 es desmetilado y desprotegido usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula B-7. Asimismo, el compuesto de fórmula B-5 es desmetilado y desprotegido usando unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula B-6.
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Esquema B-2
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Esquema B-2
El compuesto de fórmula B-3 es acilado con cloruro de carbonilo (cloruro de ácido) en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina, para obtener el compuesto de fórmula B-8. El compuesto de fórmula B-8 es alquilado para obtener el compuesto de fórmula B-9 en que R^{19} es, por ejemplo, alquilo, usando un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, bajo condiciones conocidas en la técnica y como las anteriormente descritas. Por ejemplo, en un método de alquilación preferido se usa un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, carbonato potásico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, NaOH o KOH, en un disolvente orgánico adecuado, tal como, por ejemplo, acetona, THF, DMSO, 2-propanol o una disolución acuosa de MeOH.
El compuesto de fórmula B-9 es desmetilado y desprotegido usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula B-10. Asimismo, el compuesto de fórmula B-8 es desmetilado y desprotegido usando unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula B-11.
Esquema B-3
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Esquema B-3
El compuesto de fórmula B-3 es hecho reaccionar con R^{21}NCO y una base, tal como trietilamina o N,N-diisopropil-etilamina, en cloruro de metileno para obtener el compuesto de urea de fórmula B-12. El compuesto de fórmula B-12 es alquilado para obtener el compuesto de fórmula B-13 usando un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, bajo condiciones conocidas en la técnica y como las anteriormente descritas.
El compuesto de fórmula B-13 es desmetilado y desprotegido usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula B-14. Asimismo, el compuesto de fórmula B-12 es desmetilado y desprotegido usando unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula B-15.
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Esquema B-4
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Esquema B-4
El compuesto de fórmula B-3 es sulfonilado con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina, para obtener el compuesto de fórmula B-16. El compuesto de fórmula B-16 es alquilado para obtener el compuesto de fórmula B-17 usando un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, bajo condiciones conocidas en la técnica y como las anteriormente descritas.
El compuesto de fórmula B-17 es desmetilado y desprotegido usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula B-18. Asimismo, el compuesto de fórmula B-16 es desmetilado y desprotegido usando unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula B-19.
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Esquema B-5
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Esquema B-5
El compuesto de fórmula B-3 es hecho reaccionar con R^{b}-OC(O)Cl, en el que R^{b} es, por ejemplo, alquilo o arilo, en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina (TEA) o N,N-diisopropiletilamina, para obtener el compuesto de fórmula B-20. El compuesto de fórmula B-20 es alquilado para obtener el compuesto de fórmula B-21, en el que R^{19} es, por ejemplo, alquilo, usando un agente alquilante adecuado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, bajo condiciones conocidas en la técnica y como las anteriormente descritas.
El compuesto de fórmula B-21 es desmetilado y desprotegido usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula B-22. Asimismo, el compuesto de fórmula B-20 es desmetilado y desprotegido usando unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula B-23.
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Esquema C
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Esquema C
El compuesto de fórmula C-1 es hecho reaccionar con ácido clorosulfónico a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiental para obtener el compuesto clorosulfonilado de fórmula C-2. El compuesto de fórmula C-2 es hecho reaccionar con una amina primaria de fórmula R^{22}NH_{2} en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, MeOH, EtOH o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, TEA o diisopropiletilamina, para obtener el compuesto de fórmula C-3. Asimismo, el compuesto de fórmula C-2 es hecho reaccionar con una amina secundaria de fórmula R^{22}R^{21}NH bajo unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula C-4.
El compuesto de fórmula C-3 es desmetilado usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula C-6. Asimismo, el compuesto de fórmula C-4 es desmetilado usando unas condiciones similares para obtener el compuesto de fórmula C-5.
Alternativamente, el compuesto de fórmula C-1 es convertido directamente en el compuesto de fórmula C-5 desmetilándolo y haciéndolo luego reaccionar con ácido clorosulfónico y una amina secundaria, como se describió anteriormente.
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Esquema D
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Esquema D
El compuesto de fórmula D-1 es hecho reaccionar con un ácido arilsulfónico en el que el arilo está opcionalmente sustituido con X e Y, grupos que son independientemente seleccionados del Grupo Z, como se definió anteriormente, en presencia de un agente deshidratante, preferiblemente P_{2}O_{5} en ácido metanosulfónico o poli(ácido fosfórico), a una temperatura elevada, para obtener el compuesto de fórmula D-2. Este compuesto de fórmula D-2 es desmetilado usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula D-3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema D-1
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Esquema D-1
El compuesto de fórmula D-1 es hecho reaccionar con ácido clorosulfónico para obtener el compuesto clorosulfonado de fórmula D-4. El compuesto de fórmula D-4 es reducido hasta el ácido sulfínico de fórmula D-5 usando un agente reductor adecuado, tal como sulfito sódico en presencia de una base tal como bicarbonato sódico o hidróxido sódico. El tratamiento del ácido sulfínico de fórmula D-5 con un haluro de alquilo en presencia de una base, tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, terc-butóxido potásico, hidruro sódico o metóxido sódico, y la posterior desmetilación usando métodos estándares conocidos en la técnica y como los anteriormente descritos, proporcionan la sulfona de fórmula D-6 en que R^{21} es, por ejemplo, alquilo.
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Esquema E
14
Esquema E
El compuesto de fórmula E-1 es hecho reaccionar con un ácido carboxílico junto con pentóxido de fósforo y ácido metanosulfónico o poli(ácido fosfórico) a temperaturas elevadas. Luego es desmetilado usando métodos estándares conocidos en la técnica y como los anteriormente descritos, para obtener el compuesto de fórmula E-2.
El compuesto de fórmula E-2 es hecho reaccionar con R^{15}MgX, en el que X es halógeno, o R^{15}Li en un disolvente aprótico, tal como diclorometano o THF, para obtener el alcohol de fórmula E-3. El alcohol de fórmula E-3 es hecho reaccionar con un agente reductor, tal como, por ejemplo, trietilsilano en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, a una temperatura de 0ºC a 25ºC, para obtener el compuesto de fórmula E-6.
El compuesto de fórmula E-2 es hecho reaccionar con borohidruro sódico en metanol para obtener el alcohol de fórmula E-4. El compuesto de fórmula E-2 es hecho reaccionar con trietilsilano en ácido trifluoroacético para obtener el compuesto de fórmula E-5. Asimismo, el compuesto de fórmula E-4 es convertido en el compuesto de fórmula E-5 usando unas condiciones similares.
Los Esquemas F y G describen la preparación de un compuesto de Fórmula I en que R^{4} está situado en la posición 3' y R^{3} está situado en la posición 2', y R^{4} y R^{3} son considerados junto con el anillo de fenilo para formar, por ejemplo, un indanilo o tetrahidronaftalilo. Además, el Esquema H describe la preparación de un compuesto de Fórmula I en que R^{4} está situado en la posición 3' y R^{5} está situado en la posición 4', y R^{4} y R^{5} son considerados conjuntamente para formar, por ejemplo, un pirrolilo. El anillo de pirrolilo considerado junto con el anillo de fenilo forma un indolilo.
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Esquema F
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Esquema F
Los compuestos de fórmulas F-1 a F-4 se preparan de acuerdo con procedimientos análogos a los anteriormente descritos, según métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto de fórmula F-1, que se prepara de acuerdo con procedimientos bibliográficos, es hecho copular con el compuesto de fórmula F-2 usando t-butóxido potásico en DMSO a 60-80ºC, para obtener el compuesto de fórmula F-3. Alternativamente, esta copulación se lleva a cabo usando carbonato potásico y metil-etil-cetona a la temperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula F-3 es reducido hasta el correspondiente compuesto anilínico de fórmula F-4 usando, por ejemplo, una hidrogenación catalítica (catalizador de paladio/carbono en acetato de etilo). La anilina de fórmula F-4 es convertida en el correspondiente compuesto 6-aza-uracílico de fórmula F-5 usando procedimientos bibliográficos, tales como los de M. W. Miller et al., J. Med. Chem. 1.981, 24, 1.337-1.342, como se describió anteriormente.
En el Esquema F, T completa, como se discutió anteriormente cuando R^{3} y R^{4} son considerados conjuntamente, un anillo carbocíclico A de fórmula -(CH_{2})_{b}- o un anillo heterocíclico A seleccionado del grupo que consiste en -Q-(CH_{2})_{c}- y -(CH_{2})_{j}-Q-(CH_{2})_{k}-, en los que b, Q, c, j, k son como se describieron anteriormente, estando cada uno de dichos anillos carbocíclico A y heterocíclico A opcionalmente sustituido de forma independiente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre, por ejemplo, -alquilo(C_{1}-C_{4}), halógeno y oxo, como también se describió anteriormente.
Esquema G
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Esquema G
El tratamiento de los compuestos de fórmulas G-1 y G-2 con una base fuerte, tal como, por ejemplo, hexametildisilizano de litio, diisopropilamiduro de litio o terc-butóxido potásico, y un adecuado haluro de alquilo en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF, proporciona el compuesto intermedio bis-alquilado de fórmula G-3. Este procedimiento se lleva a cabo de un modo discontinuo cuando R^{G-1} y R^{G-2} son diferentes, y en un único matraz de reacción cuando R^{G-1} y R^{G-2} son iguales.
Uno de los éteres metílicos presentes en el compuesto de fórmula G-3 es selectivamente desprotegido utilizando tricloruro de boro o cloruro de aluminio en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, diclorometano o tolueno, para obtener el producto principal de fórmula G-4.
La reducción de la función cetona presente en el compuesto de fórmula G-4 es llevada a cabo mediante tratamiento con un hidrosilano, preferiblemente trietilsilano, en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido metanosulfónico o TFA, con o sin un disolvente presente. Los disolventes son próticos o apróticos, prefiriéndose el diclorometano. A partir de la presente descripción, los expertos en la técnica sabrán cómo convertir los compuestos reducidos resultantes en los derivados 6-aza-uracílicos específicos del presente invento, como se describió anteriormente. En el Esquema G, T es como se describió anteriormente para el Esquema F.
Esquema H
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Esquema H
El indol de fórmula H-3, en el que R^{h} es, por ejemplo, hidrógeno o alquilo, es preparado haciendo copular el 5-hidroxi-indol de fórmula H-1, que es comercialmente asequible o que puede prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, con el 4-yodonitrobenceno de fórmula H-2 a aproximadamente 125ºC, en presencia de carbonato potásico, durante aproximadamente 3 horas. El compuesto de fórmula H-3 es reducido hasta el correspondiente compuesto anilínico de fórmula H-4 utilizando, por ejemplo, una hidrogenación catalítica (catalizador de paladio/carbono en etanol). La anilina de fórmula H-4 es convertida en el correspondiente compuesto 6-aza-uracílico de fórmula H-5 usando procedimientos bibliográficos, como se describió anteriormente.
Esquema I
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Esquema I (continuación)
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Esquema I (continuación)
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Esquema I
Los compuestos del Esquema I se preparan de acuerdo con procedimientos análogos a los anteriormente descritos, según métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el 4-metoxifenol de Fórmula I-2 es hecho copular con el compuesto de Fórmula I-1 usando t-butóxido potásico en DMSO a 80-100ºC, para obtener el compuesto de Fórmula I-3.
El compuesto de Fórmula I-3 es bromado para obtener el compuesto de Fórmula I-4 usando, por ejemplo, N-bromosuccinimida y ácido trifluoroacético en cloroformo a reflujo. El compuesto de Fórmula I-4 es reducido hasta el correspondiente compuesto anilínico de Fórmula I-5 usando, por ejemplo, una hidrogenación catalítica (catalizador de paladio/carbono en acetato de etilo). La anilina de Fórmula I-5 es diazotada usando, por ejemplo, nitrito sódico en ácido clorhídrico a 0ºC, y la sal de diazonio resultante es tratada con etilcianoacetiluretano en piridina para obtener el compuesto de Fórmula I-6.
El compuesto de Fórmula I-6 es ciclado para obtener el compuesto de Fórmula I-7 usando acetato potásico/ácido acético a una temperatura elevada. El resultante cianocompuesto de Fórmula I-7 es convertido en el carboxicompuesto de Fórmula I-8 utilizando ácido clorhídrico/ácido acético a una temperatura elevada. El carboxicompuesto de Fórmula I-8 es descarboxilado usando, por ejemplo, ácido tioacético a una temperatura elevada para obtener el compuesto de Fórmula I-9. El compuesto de Fórmula I-9 es desmetilado usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de Fórmula I-10.
A cada alcohol de fórmula R^{9}OH en un disolvente adecuado se añaden sucesivamente disoluciones del compuesto de Fórmula I-8, 1,3-diisopropilcarbodiimida (DIC) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) para obtener los ésteres de Fórmula I-11 en que R^{9} es como se definió anteriormente. Un disolvente adecuado es, por ejemplo, DMF.
A cada amina de fórmula HNR^{10}R^{11} en un disolvente adecuado se añaden sucesivamente disoluciones del compuesto de Fórmula I-8, N-metilmorfolina (NMM) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) para obtener las amidas de Fórmula I-12 en que R^{10} y R^{11} son como se definieron anteriormente. Un disolvente adecuado es, por ejemplo, DMF al 10%/DCE.
Los compuestos de fórmulas I-11 e I-12 son desmetilados usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener, respectivamente, los correspondientes compuestos de fórmulas I-13 e I-14.
Esquema J
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Esquema J
El Esquema J muestra un esquema alternativo para preparar las amidas desmetiladas de Fórmula I-14 del Esquema I. El compuesto de fórmula J-1, que se prepara como el compuesto de Fórmula I-8 del Esquema I, es desmetilado usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula J-2.
A cada amina de fórmula HNR^{10}R^{11} en un disolvente adecuado se añaden sucesivamente disoluciones del compuesto de fórmula J-2, HBTU y base de Hunigs (N,N-diisopropiletil-amina) para obtener las amidas de fórmula J-3. Un disolvente adecuado es, por ejemplo, DMF.
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Esquema K
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Esquema K
El Esquema K muestra un método alternativo para preparar los compuestos de Fórmula I-10 del Esquema I. El compuesto de fórmula K-1, que es el compuesto de fórmula A-1 del Esquema A, es bromado usando condiciones conocidas en la técnica, tales como N-bromosuccinimida y ácido trifluoroacético en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloroformo, para obtener el compuesto de fórmula K-2.
El compuesto de fórmula K-2 es desmetilado usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula K-3 (I-10). El compuesto de fórmula K-2 es protegido haciéndolo reaccionar con, por ejemplo, hidruro sódico, cloruro de SEM, y yoduro de tetra-n-butilamonio en DMF para obtener el compuesto de fórmula K-4. Este compuesto es hecho copular con un ácido organoborónico, tal como ácido fenilborónico, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y una base, tal como una disolución acuosa de carbonato sódico, en un disolvente orgánico adecuado, tal como DMF o 1,2-dicloroetano, para obtener el compuesto de fórmula K-5 en que Ar representa un grupo arilo.
El compuesto de fórmula K-5 es desmetilado y desprotegido usando un trihaluro de boro adecuado, tal como tricloruro de boro o tribromuro de boro, en un disolvente orgánico adecuado, tal como 1,2-dicloroetano o diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula K-6 en que Ar representa un grupo arilo.
Esquema L
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Esquema L
El éter bencílico de fórmula L-1 es convertido en el fenol de fórmula L-2 mediante desbencilación. El tratamiento del éter bencílico de fórmula L-1 con tioanisol en TFA a temperatura ambiental proporciona el fenol de fórmula L-2. La conversión del fenol de fórmula L-2 en el éter fenílico de fórmula L-3 es llevada a cabo haciendo copular el fenol de fórmula L-2 con tetrafluoroborato de arilyodonio y aleación de cobre en presencia de trietilamina en diclorometano, o haciendo copular el fenol de fórmula L-2 con ácido arilborónico y acetato de cobre (II) en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, TEA, piridina o una mezcla de TEA y piridina. La conversión del éter fenílico de fórmula L-3 en el compuesto de fórmula L-4 es llevada a cabo mediante una desmetilación de acuerdo con procedimientos análogos a los anteriormente descritos. Los restos X e Y son grupos independientemente seleccionados del grupo Z, el cual es como se definió anteriormente.
Esquema M
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Esquema M (continuación)
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Esquema M
El éter metílico de fórmula M-1 y el fenol de fórmula M-2 son preparados del modo descrito en el Esquema A; específicamente, son preparados como los compuestos de fórmulas A-2 y A-3, respectivamente, del Esquema A. El fenol de fórmula M-2 es protegido como el éter trimetilsililetoximetílico de fórmula M-3 mediante tratamiento con una base fuerte, tal como, por ejemplo, hidruro sódico o t-butóxido potásico, en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF, seguido de tratamiento con cloruro de trimetilsililetoximetilo ("SEMCl"; del inglés, Trimethylsilylethoxymethyl Chloride).
El tratamiento del aldehído de fórmula M-3 con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutil-aluminio ("DIBALH"; del inglés, diisobutylaluminum hydride), en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, diclorometano o THF, proporciona el alcohol de fórmula M-4. La reacción del alcohol de fórmula M-4 con un fenol adecuado usando un compuesto azodicarbonílico, tal como, por ejemplo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina o dietilazo-dicarboxilato, y una fosfina, tal como, por ejemplo, trifenil- o tributil-fosfina, en un disolvente aprótico, tal como, por ejemplo, THF o tolueno, proporciona el éter de fórmula M-5. La eliminación del grupo protector "SEM" presente en el compuesto de fórmula M-5 bajo condiciones ácidas, tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido mineral en un disolvente alcohólico, tal como, por ejemplo, MeOH o EtOH, o, alternativamente, bajo condiciones mediadas por fluoruro (fluoruro de tetrabutilamonio/THF, fluoruro de hidrógeno/acetonitrilo), proporciona el fenol de fórmula M-6.
Se advierte que puede que, en la preparación de los compuestos de Fórmula I, como apreciarán los expertos en la técnica, algunos de los métodos útiles para la preparación de dichos compuestos, como se discutió anteriormente, se requiera la protección de una función concreta para, por ejemplo, evitar la interferencia de dicha función en reacciones en otros sitios de la molécula o para preservar la integridad de dicha función. La necesidad y el tipo de dicha protección son fácilmente determinados por un experto en la técnica y variarán dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza de la función y las condiciones del método de preparación seleccionado; véase, por ejemplo, T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), John Wiley & Sons, New York, EE.UU., 1.991. Para cualquier función concreta, los grupos protectores adecuados incluirían aquellos que no son químicamente reactivos de forma sustancial bajo las condiciones de reacción descritas, y que son eliminados sin que de forma sustancial se alteren químicamente otras funciones de cualquier compuesto intermedio dado del compuesto de Fórmula I, o del propio compuesto de Fórmula I. El grupo protector puede ser eliminado, según se desee, en cualquier método de preparación dado; por ejemplo, en una operación subsiguiente.
Algunos de los compuestos de Fórmula I de este invento son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos de los compuestos de Fórmula I de este invento son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas las sales citadas están dentro del alcance de este invento y pueden prepararse mediante métodos convencionales tales como combinar las unidades ácida y básica, normalmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no disolvente seguida de filtración, por evaporación del disolvente o, en el caso de disoluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos se obtienen en forma cristalina de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, tales como por disolución en un(os) disolvente(s) apropiado(s), tal(es) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol.
Las características de los pacientes con riesgo de padecer aterosclerosis son bien conocidas por los expertos en la técnica, y los pacientes incluyen quienes tienen una historia familiar de enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión y aterosclerosis, pacientes obesos, pacientes que realizan ejercicio infrecuentemente, pacientes con hipercolesterolemia, hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia, pacientes que tienen niveles elevados de lipoproteínas de baja densidad (LDL; del inglés, low density lipoproteins) o Lp(a), pacientes que tienen bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL; del inglés, high density lipoproteins), y similares.
Los pacientes con riesgo de desarrollar diabetes incluyen pacientes que tienen una historia familiar de diabetes, pacientes obesos, pacientes que realizan ejercicio infrecuentemente, pacientes que padecen síndrome de ovario poliquístico o tolerancia alterada a la glucosa o que presentan resistencia a la insulina, y pacientes que padecen o han padecido diabetes gestacional. El tipo de diabetes preferido para ser tratado mediante los compuestos del presente invento es la diabetes mellitus no dependiente de insulina, también conocida como diabetes de Tipo II o NIDDM (del inglés, non-insulin dependent diabetes mellitus). Se advierte además que las complicaciones asociadas con la diabetes pueden ser tratadas o evitadas mediante los métodos aquí descritos.
En un aspecto, el presente invento concierne al tratamiento de la diabetes, incluyendo tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes mellitus dependiente de insulina (Tipo I), y diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o Tipo II). En el tratamiento de la diabetes también se incluyen las complicaciones diabéticas, tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía y cataratas.
La diabetes puede ser tratada administrando a un paciente que tenga diabetes (Tipo I o Tipo II), resistencia a la insulina, tolerancia alterada a la glucosa, o cualquiera de las complicaciones diabéticas tales como neuropatía, nefropatía, retinopatía y cataratas, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del presente invento. Se contempla también que la diabetes sea tratada administrando un compuesto del presente invento junto con otros agentes que puedan ser usados para tratar la diabetes.
Los agentes representativos que pueden ser usados para tratar la diabetes en combinación con un compuesto del presente invento incluyen insulina y compuestos análogos de insulina (por ejemplo, LysPro insulina); GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y GLP-1 (7-36)-NH_{2}; sulfonilureas y compuestos análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetohexamida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida, biguanidas, metformina, fenformina, buformina; \alpha2-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxán, efaroxán, fluparoxán; otros agentes estimuladores de la secreción ("secretagogos") de insulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona, darglitazona, BRL49653; inhibidores de la oxidación de ácidos grasos: clomoxir, etomoxir; inhibidores de \alpha-glucosidasa: acarbosa, miglitol, emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, camiglibosa, MDL-73.945; \beta-agonistas: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316.243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386.398; agentes reductores del nivel lipídico: benfluorex; agentes antiobesidad: fenfluramina; complejos de vanadato y vanadio (por ejemplo, Naglivan®) y complejos de peroxovanadio; antagonistas de amilina; antagonistas de glucagón; inhibidores de la gluconeogénesis; compuestos análogos a somatostatina; y agentes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994. También se contempla que se usen pramlintida (Symlin™), AC 2993 y nateglinida en combinación con un compuesto del presente invento. Cualquier combinación de agentes puede ser administrada del modo anteriormente descrito.
Además, los compuestos del presente invento pueden ser usados en combinación con inhibidores de aldosa reductasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, inhibidores de sorbitol deshidrogenasa, inhibidores de NHE-1 y antagonistas del receptor de glucocorticoides.
Los compuestos del presente invento pueden ser usados en combinación con inhibidores de aldosa reductasa. Los inhibidores de aldosa reductasa constituyen una clase de compuestos que han llegado a ser muy conocidos por su utilidad en la prevención y tratamiento de estados que resultan de las complicaciones de la diabetes, tales como la neuropatía y la nefropatía diabéticas. Dichos compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica y son fácilmente identificados mediante ensayos biológicos estándares. Por ejemplo, en la Patente de EE.UU. n 4.939.140 de Larson et al. se describen los inhibidores de aldosa reductasa: zopolrestat, ácido 1-ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-{[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil}-, y compuestos relacionados.
Se ha enseñado el uso de los inhibidores de aldosa reductasa para reducir los niveles lipídicos en animales mamíferos; véanse, por ejemplo, la Patente de EE.UU. nº 4.492.706 de Kallai-Sanfacon y el Documento EP 0.310.931 A2 (Ethyl Corporation).
En la Patente de EE.UU. nº 5.064.830 de Going se describe el uso de ciertos inhibidores de aldosa reductasa de ácido oxoftalazinilacético, incluyendo el zopolrestat, para la reducción de los niveles sanguíneos de ácido úrico.
En la Patente de EE.UU. nº 5.391.551 públicamente cedida se describe el uso de ciertos inhibidores de aldosa reductasa, incluyendo el zopolrestat, para reducir los niveles sanguíneos de lípidos en seres humanos. La descripción enseña que las utilidades terapéuticas surgen del tratamiento de enfermedades causadas por un nivel aumentado de triglicéridos en la sangre, enfermedades que incluyen trastornos cardiovasculares tales como trombosis, arteriosclerosis, infarto de miocardio y angina de pecho. Un inhibidor de aldosa reductasa preferido es el ácido 1-ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-{[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil}-, también conocido como zopolrestat.
La expresión "inhibidor de aldosa reductasa" se refiere a compuestos que inhiben la bioconversión de glucosa en sorbitol, bioconversión que es catalizada por la enzima aldosa reductasa. Cualquier inhibidor de aldosa reductasa puede ser usado en una combinación con un compuesto del presente invento. La inhibición de la aldosa reductasa es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares [J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1.980): "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control" (Sorbitol en glóbulos rojos, un indicador del control diabético)]. Se describen aquí una diversidad de inhibidores de aldosa reductasa; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de aldosa reductasa útiles en las composiciones y métodos de este invento.
La actividad de un inhibidor de aldosa reductasa en un tejido puede ser determinada analizando la cantidad de inhibidor de aldosa reductasa que se requiere para reducir el nivel de sorbitol tisular (es decir, al inhibir la ulterior producción de sorbitol que sigue al bloqueo de la aldosa reductasa) o para reducir el nivel de fructosa tisular (al inhibir la producción de sorbitol que sigue al bloqueo de la aldosa reductasa y, en consecuencia, la producción de
fructosa).
Por consiguiente, los ejemplos adicionales de inhibidores de aldosa reductasa útiles en las composiciones, combinaciones y métodos del presente invento incluyen:
1. Ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético (ponalrestat, Documento US 4.251.528);
2. N-{[5-(trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil]tioxometil}-N-metilglicocola (tolrestat, Documento US 4.600.724);
3. Ácido 5-[(Z,E)-\beta-metilcinnamilideno]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenoacético (epalrestat, Documentos US 4.464.382, US 4.791.126 y US 4.831.045);
4. Ácido 3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético (zenarrestat, Documentos US 4.734.419 y 4.883.800);
5. Ácido 2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (Documento US 4.883.410);
6. Ácido 2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético (Documento US 4.883.410);
7. Ácido 3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazina-4-acético (Documento US 4.771.050);
8. Ácido 3,4-dihidro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-2H-1,4-benzotiazina-2-acético (SPR-210, Documento US 5.252.572);
9. N-{3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil}-2-metil-bencenoacetamida (ZD5522, Documentos US 5.270.342 y US 5.430.060);
10. (S)-6-fluoroespiro[croman-4,4'-imidazolidina]-2,5'-diona (sorbinilo, Documento US 4.130.714);
11. d-2-metil-6-fluoro-espiro[croman-4',4'-imidazolidina]-2',5'-diona (Documento US 4.540.704);
12. 2-fluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (Documento US 4.438.272);
13. 2,7-difluoro-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (Documentos US 4.436.745 y US 4.438.272);
14. 2,7-difluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (Documento US 4.436.745 y Documento US 4.438.272);
15. 7-fluoro-espiro(5H-indenol[1,2-b]piridina-5,3'-pirrolidina)-2,5'-diona (Documento US 4.436.745 y Documento US 4.438.272);
16. d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-espiro(imidazolidina-4,4',4'-H-pirano[2,3-b]piridina)-2,5-diona (Documento US 4.980.357);
17. Espiro[imidazolidina-4,5'(6H)-quinoleína]-2,5-diona-3'-cloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis) (Documento US 5.066.659);
18. (2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxoespiro(croman-4,4'-imidazolidina)-2-carboxamida (Documento US 5.447.946); y
19. 2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoroespiro[isoquinoleina-4(1H),3'-pirrolidina]-1,2',3,5'(2H)-tetrona (ARI-509, Documento US 5.037.831).
Otros inhibidores de aldosa reductasa incluyen compuestos que tienen la Fórmula Ia siguiente:
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y profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en que
Z es O o S;
R^{1} es hidroxilo o un grupo que puede ser eliminado in vivo para producir un compuesto de Fórmula I en que R^{1} es OH; y
X e Y son iguales o diferentes y son seleccionados entre hidrógeno, trifluorometilo, flúor y cloro.
Un subgrupo preferido dentro del anterior grupo de inhibidores de aldosa reductasa incluye los compuestos con los números 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 y 17, y los siguientes compuestos de Fórmula Ia:
20. Ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = F, Y = H);
21. Ácido 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = Y = F);
22. Ácido 3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = Cl, Y = H);
23. Ácido 3-(5,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = Y = Cl);
24. Ácido 3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = CF_{3}, Y = H);
25. Ácido 3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = F, Y = H);
26. Ácido 3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = Y = F);
27. Ácido 3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = Cl, Y = H);
28. Ácido 3-(5,7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético (R^{1} = hidroxilo, X = Y = Cl); y
29. Zopolrestat; ácido 1-ftalazinacético, 3,4-dihidro-4-oxo-3-{[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil}-(R^{1} = hidroxilo, X = trifluorometilo, Y = H).
Z es S en los compuestos 20-23 y 29; Z es O en los compuestos 24-28.
Del subgrupo anterior, los compuestos 20-29 son más preferidos, siendo especialmente preferido el compuesto 29. En la Publicación PCT nº WO 99/26659 pueden hallarse procedimientos para preparar los inhibidores de aldosa reductasa de Fórmula Ia.
Los compuestos del presente invento pueden ser también usados en combinación con moduladores del receptor de glucocorticoides. El receptor de glucocorticoides (GR; del inglés, glucocorticoid receptor) está presente en células sensibles a glucocorticoides, en cuyo citosol reside en un estado inactivo hasta que es estimulado por un agonista. Tras la estimulación, el receptor de glucocorticoides se desplaza al núcleo celular, donde interacciona específicamente con DNA y/o proteína(s) y regula la transcripción de un modo sensible a glucocorticoides. Los factores de transcripción API y NF_{\kappa}-B son dos ejemplos de proteínas que interaccionan con el receptor de glucocorticoides. Dichas interacciones dan lugar a la inhibición de la transcripción mediada por API y NF_{\kappa}-B y, se cree que son responsables de la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides endógenamente administrados. Además, los glucocorticoides pueden ejercer efectos fisiológicos independientes de la transcripción nuclear. Los agonistas biológicamente relevantes del receptor de glucocorticoides incluyen cortisol y corticosteron. Existen muchos agonistas sintéticos del receptor de glucocorticoides, incluyendo dexametasona, prednisona y prednisolona. Por definición, los antagonistas del receptor de glucocorticoides se unen al receptor y evitan que los agonistas del receptor de glucocorticoides se unan y provoquen sucesos mediados por el GR, incluyendo la transcripción. RU486 es un ejemplo de un antagonista no selectivo del receptor de glucocorticoides. Los moduladores del GR pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades asociadas con un exceso o un déficit de glucocorticoides en el organismo. Como tales, pueden usarse para tratar lo siguiente: obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión, Síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de la inmunodeficiencia humana (HIV; del inglés, human immunodeficiency virus) o síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (sida), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Parkinson), potenciación cognitiva, síndrome de Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, debilidad, enfermedades inflamatorias (tales como osteoartritis, artritis reumatoide, asma y rinitis), ensayos de función suprarrenal, infección vírica, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades autoinmunes, alergias, cicatrización de heridas, comportamiento compulsivo, multirresistencia a fármacos, adicción, sicosis, anorexia, caquexia, síndrome de estrés postraumático, fractura ósea posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de debilidad muscular. Los ejemplos de moduladores del GR que pueden ser usados en combinación con un compuesto del presente invento incluyen compuestos descritos en la Solicitud nº 60/132.130 de Patente de EE.UU. públicamente cedi-
da.
Los compuestos del presente invento pueden ser también usados en combinación con inhibidores de sorbitol deshidrogenasa. Los inhibidores de sorbitol deshidrogenasa reducen los niveles de fructosa y han sido utilizados para tratar o prevenir complicaciones diabéticas tales como neuropatía, retinopatía, nefropatía, cardiomiopatía, microangiopatía y macroangiopatía. En las Patentes de EE.UU. números 5.728.704 y 5.866.578 se describen compuestos y un método para tratar o prevenir complicaciones diabéticas al inhibir la enzima sorbitol deshidrogenasa.
Además, los compuestos del presente invento pueden ser administrados en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como inhibidores de la biosíntesis de colesterol e inhibidores de la absorción de colesterol, especialmente inhibidores de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa e inhibidores de la HMG-CoA sintetasa, inhibidores de la expresión génica de las HMG-CoA reductasa y sintetasa, inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP; del inglés, cholesteryl ester transfer protein), agentes secuestrantes de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT), inhibidores de la escualeno sintetasa, antioxidantes y niacina. Los compuestos del presente invento pueden ser también administrados en combinación con compuestos presentes en la naturaleza que actúan reduciendo los niveles plasmáticos de colesterol. Estos compuestos presentes en la naturaleza son comúnmente llamados "nutracéuticos" e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo y niacina.
Más adelante se describen con detalle inhibidores específicos de la absorción de colesterol e inhibidores específicos de la biosíntesis de colesterol. Los expertos en la técnica conocen inhibidores de la absorción de colesterol adicionales, los cuales son descritos, por ejemplo, en el Documento PCT WO 94/00480.
En el aspecto de terapia de combinación del presente invento, puede emplearse cualquier inhibidor de HMG-CoA reductasa como un compuesto adicional. La expresión "inhibidor de HMG-CoA reductasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico, catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha inhibición puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándares [por ejemplo, Methods of Enzymoloy, 71: 455-509 (1.981) y las referencias ahí citadas]. Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos. En la Patente de EE.UU. nº 4.231.938 se describen ciertos compuestos aislados tras el cultivo de un microorganismo perteneciente al género Aspergillus, tales como lovastatina. Además, en la Patente de EE.UU. nº 4.444.784 se describen derivados sintéticos de los susodichos compuestos, tales como simvastatina. Además, en la Patente de EE.UU. nº 4.739.073 se describen ciertos indoles sustituidos, tales como fluvastatina. Además, en la Patente de EE.UU. nº 4.346.227 se describen derivados de ML-236B, tales como pravastatina. Además, en el Documento EP 491.226 se enseñan ciertos ácidos piridildihidroxiheptenoicos, tales como rivastatina. Además, en la Patente de EE.UU. nº 4.647.576 se describen ciertas 6-[2-(pirrol-1-il-sustituido)-alquil]-piran-2-onas, tales como atorvastatina. Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores de HMG-CoA reductasa incluyen Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® y Zocor®.
En el aspecto de terapia de combinación de este invento, puede utilizarse cualquier inhibidor de HMG-CoA sintetasa como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de HMG-CoA sintetasa" se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a partir de acetil-coenzima A y acetoacetil-coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa. Dicha inhibición puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándares [por ejemplo, Methods of Enzymology, 35: 155-160 (1.975) y Methods of Enzymology, 110: 19-26 (1.985), y las referencias allí citadas]. Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos. En la Patente de EE.UU. nº 5.120.729 se describen ciertos derivados beta-lactámicos. En la Patente de EE.UU. nº 5.064.856 se describen ciertos derivados espirolactónicos preparados al cultivar el microorganismo MF5253. En la Patente de EE.UU. n1 4.847.271 se describen ciertos compuestos oxetánicos, tales como derivados del ácido 11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico. Los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de HMG-CoA sintetasa útiles en los métodos, composiciones y sistemas del presente invento.
En el aspecto de terapia de combinación de este invento, cualquier compuesto que disminuya la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa puede ser usado como segundo compuesto. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloqueen la transcripción del DNA, o inhibidores de la traducción que eviten la traducción del mRNA que codifica la HMG-CoA reductasa en una proteína. Dichos inhibidores pueden afectar directamente a la transcripción o la traducción, o pueden ser biotransformados en compuestos que tengan los susodichos atributos mediante una o más enzimas de la cascada biosintética del colesterol o puedan conducir a la acumulación de un metabolito de isopreno que tenga las susodichas actividades. Dicha regulación es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos estándares (Methods of Enzymology, 110: 9-19, 1.985). Más adelante se describen y refieren varios de dichos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa. Por ejemplo, en la Patente de EE.UU. nº 5.041.432 se describen ciertos derivados de lanosterol 15-sustituidos que son inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa. Otros esteroles oxigenados que suprimen la biosíntesis de la HMG-CoA reductasa son discutidos por E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357-416, 1.993).
En el aspecto de terapia de combinación del presente invento, cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de CETP puede servir como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de CETP" se refiere a compuestos que inhiben el transporte, mediado por la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP), de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos desde HDL hasta LDL y VLDL (lipoproteínas de bajísima densidad; del inglés, very low density lipoproteins). Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de CETP. En la Patente de EE.UU. nº 5.512.548 se describen ciertos derivados polipeptídicos que tienen actividad como inhibidores de CETP, mientras que, en J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1.996), y Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1.951-1.954 (1.996), se describen, respectivamente, ciertos derivados de rosenonolactona, y ciertos compuestos análogos de éster de colesterilo que contienen fosfato, que son inhibidores de CETP.
En el aspecto de terapia de combinación de este invento, cualquier inhibidor de ACAT puede servir como segundo compuesto. La expresión "inhibidor de ACAT" se refiere a compuestos que inhiben la esterificación intracelular del colesterol de la dieta por la enzima acil-CoA:colesterol aciltransferasa. Dicha inhibición puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica de acuerdo con ensayos estándares, tales como el método de Heider et al. descrito en Journal of Lipid Research, 24: 1.127 (1.983). Más adelante se describen y refieren una diversidad de estos compuestos; sin embargo, los expertos en la técnica conocerán otros inhibidores de ACAT. En la Patente de EE.UU. nº 5.510.379 se describen ciertos carboxisulfonatos, mientras que tanto en el Documento WO 96/26948 como en el Documento WO 96/10559 se describen derivados de urea, que tienen actividad inhibidora de ACAT.
En el aspecto de terapia de combinación del presente invento, cualquier compuesto que tenga actividad como inhibidor de escualeno sintetasa puede servir como un compuesto adicional. La expresión "inhibidor de escualeno sintetasa" se refiere a compuestos que inhiben la condensación de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno, una reacción que es catalizada por la enzima escualeno sintetasa. Dicha inhibición es fácilmente determinada por los expertos en la técnica de acuerdo con una metodología estándar [Methods of Enzymology, 15: 393-454 (1.969), y Methods of Enzymology, 110: 359-373 (1.985), y las referencias allí citadas]. En Curr. Op. Ther. Patents, 861-4 (1.993) se presenta una compilación de inhibidores de escualeno sintetasa. En la Publicación nº 0.567.026 A1 de solicitud de patente europea se describen ciertos derivados de 4,1-benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa, y su uso en el tratamiento de la hipercolesterolemia y como fungicidas. En la Publicación nº 0.645.378 A1 de solicitud de patente europea se describen ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como inhibidores de escualeno sintetasa, y su uso en el tratamiento y la prevención de la hipercolesterolemia e infecciones fúngicas. En la Publicación nº 0.645.377 A1 de solicitud de patente europea se describen ciertos derivados de benzoxazepina como inhibidores de escualeno sintetasa útiles para el tratamiento de la hipercolesterolemia o la esclerosis coronaria. En la Publicación nº 0.611.749 A1 de solicitud de patente europea se describen ciertos derivados sustituidos de ácido "ámico" (ácido dicarboxílico que tiene un grupo carboxilo sustituido por un grupo carboxamida) que son útiles para el tratamiento de la arteriosclerosis. En la Publicación nº 0.705.607 A2 de solicitud de patente europea se describen ciertos compuestos heterocíclicos condensados de siete u ocho miembros que son útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. En la Publicación PCT WO 96/09827 se describen ciertas combinaciones de inhibidores de la absorción de colesterol e inhibidores de la biosíntesis de colesterol que incluyen derivados de benzoxazepina y derivados de benzotiazepina. En la Publicación nº 0.701.725 A1 de solicitud de patente europea se describe un procedimiento para preparar ciertos compuestos ópticamente activos, incluyendo derivados de benzoxazepina, que tienen actividades reductoras de los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos.
Otros compuestos que son comercializados para la hiperlipidemia, incluyendo la hipercolesterolemia, y que están destinados a ayudar en la prevención o el tratamiento de la aterosclerosis incluyen agentes secuestrantes de ácidos biliares, tales como Colestid®, LoCholest® y Questran®, y derivados del ácido fíbrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®. Estos compuestos pueden ser también usados en combinación con un compuesto del presente invento.
También se contempla que los compuestos del presente invento se administren con un inhibidor de lipasa y/o un inhibidor de glucosidasa, los cuales se usan típicamente en el tratamiento de estados que resultan de la presencia de un exceso de triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, ésteres de colesterol o glucosa, incluyendo, inter alia, obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y similares.
En una combinación con un compuesto del presente invento puede emplearse cualquier inhibidor de lipasa o inhibidor de glucosidasa. Los inhibidores de lipasa preferidos comprenden inhibidores de lipasa gástrica o pancreática. Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden inhibidores de amilasa.
Un inhibidor de lipasa es un compuesto que inhibe la escisión metabólica de los triglicéridos de la dieta en ácidos grasos libres y monoglicéridos. Bajo condiciones fisiológicas normales, la lipolisis se produce a través de un proceso de dos etapas que implica la acilación de un resto activado de serina de la enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un compuesto intermedio hemiacetálico de ácido graso-lipasa que luego se escinde para liberar un diglicérido. Después de otra desacilación, el compuesto intermedio de lipasa-ácido graso se escinde para dar lugar a lipasa libre, un monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres y monoglicéridos resultantes se incorporan a micelas de ácido biliar-fosfolípido que son posteriormente absorbidas a nivel del borden en cepillo del intestino delgado. Las micelas entran finalmente en la circulación periférica como quilomicrones. En consecuencia, los compuestos, incluyendo inhibidores de lipasa, que limitan o inhiben selectivamente la absorción de los precursores de grasa ingeridos son útiles en el tratamiento de estados que incluyen obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, Síndrome X, y similares.
La lipasa pancreática media en la escisión metabólica de los ácidos grasos de las posiciones carbonadas 1 y 3 de los triglicéridos. El sitio primario del metabolismo de las grasas ingeridas por parte de la lipasa pancreática, la cual es normalmente secretada en un gran exceso con respecto a las cantidades necesarias para la degradación de las grasas en el intestino delgado superior, se encuentra en el duodeno y el yeyuno proximal. Debido a que la lipasa pancreática es la enzima primaria que se requiere para la absorción de los triglicéridos de la dieta, sus inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de la obesidad y los demás estados relacionados.
La lipasa gástrica es una lipasa inmunológicamente distinta que es responsable de aproximadamente el 10 al 40% de la digestión de las grasas de la dieta. La lipasa gástrica es secretada en respuesta a una estimulación mecánica, la ingestión de alimento o la presencia de una comida grasa, o por agentes simpáticos. La lipolisis gástrica de las grasas ingeridas tiene importancia fisiológica en la provisión de los ácidos grasos necesarios para desencadenar la actividad de la lipasa pancreática en el intestino y tiene también importancia en la absorción de grasa en una diversidad de estados fisiológicos y patológicos asociados con una insuficiencia pancreática; véase, por ejemplo, C. K. Abrams et al., Gastroenterology, 92, 125 (1.987).
Un experto medio en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de lipasa. Sin embargo, en la práctica de los métodos, composiciones farmacéuticas y sistemas del presente invento, los inhibidores de lipasa generalmente preferidos son los inhibidores que se seleccionan del grupo que consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, estereoisómeros de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y estereoisómeros. Se prefiere especialmente el compuesto tetrahidrolipstatina.
En la Patente de EE.UU. nº 4.598.089 se describen los inhibidores de lipasa pancreática: lipstatina, lactona del ácido (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico, y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del ácido (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico-1,3, y los derivados N-formilleucínicos variadamente sustituidos y los estereoisómeros de los mismos. La tetrahidrolipstatina se prepara del modo descrito en, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. números 5.274.143, 5.420.305, 5.540.917 y 5.643.874.
En la Patente de EE.UU. nº 4.452.813 se describen el inhibidor de lipasa pancreática: FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]-etanona, y los derivados de sulfonato variadamente sustituidos que tienen relación con él.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 5.512.565, 5.391.571 y 5.602.151 se describen el inhibidor de lipasa pancreática: WAY-121898, 4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato, y los diversos ésteres de carbamato y sales farmacéuticamente aceptables que tienen relación con él.
En la Patente de EE.UU. nº 4.405.644 se describen el inhibidor de lipasa: Bay-N-3176, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea, y los diversos derivados de urea relacionados con él.
Kitahara et al. describen, en J. Antibiotics, 40(11), 1.647-1.650 (1.987), el inhibidor de lipasa pancreática: valilactona, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa MG147-CF2 de Actinomicetes.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 4.189.438 y 4.242.453 se describen el inhibidor de lipasa: esteracina, y ciertos procedimientos para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa ATCC 31336 de Streptomyces.
Umezawa et al. describen, en J. Antibiotics, 33, 1.594-1.596 (1.980), los inhibidores de lipasa pancreática: ebelactona A y ebelactona B, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa MG7-G1 de Actinomicetes. En el Documento Japonés Kokai 08-143457, publicado el 4 de Junio de 1.996, se describe el uso de las ebelactonas A y B en la supresión de la formación de monoglicéridos.
El inhibidor de lipasa: RHC 80267, ciclo-O,O'-[(1,6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima, y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas relacionadas con él, pueden prepararse del modo descrito por Petersen et al. en Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1.949). Carroll et al., en Lipids, 27, páginas 305-307 (1.992), y Chuang et al., en J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1.009-1.016 (1.990), describen la capacidad de RHC 80267 para inhibir la actividad de la lipoproteína lipasa de miocardio.
Se usa cualquier dosificación adecuada de un inhibidor de lipasa en aspectos del presente invento que comprenden dichos inhibidores. La dosificación del inhibidor de lipasa está generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, administrados de una sola vez o como una dosis dividida. Por ejemplo, cuando el inhibidor de lipasa es tetrahidrolipstatina, la dosificación de tetrahidrolipstatina es preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 2 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. En la práctica, el médico determinará la dosificación real del inhibidor de lipasa que sea más adecuada para un paciente concreto, y dicha dosificación variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto. Las anteriores dosificaciones de inhibidores de lipasa son ejemplares pero, por supuesto, puede haber casos individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o menores de dichos inhibidores de lipasa, y todas las dosificaciones citadas están dentro del alcance del presente invento.
Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis enzimática de carbohidratos complejos por glicosido hidrolasas, tales como, por ejemplo, amilasa y maltasa, en azúcares sencillos biodisponibles, tales como, por ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas, particularmente después de la ingestión de altos niveles de carbohidratos, da lugar a un estado de hiperglucemia alimentaria que, en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a una secreción aumentada de insulina, una síntesis aumentada de grasas y una reducción de la degradación de grasas. Después de dichas hiperglucemias, se produce frecuentemente una hipoglucemia a causa de los niveles aumentados de insulina entonces presentes. Además, se sabe que tanto las hipoglucemias como el quimo que queda en el estómago activan la producción de jugo gástrico, lo que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o úlceras duodenales. En consecuencia, se sabe que los inhibidores de glucosidasa tienen utilidad en cuanto a acelerar el paso de carbohidratos a través del estómago e inhibir la absorción de glucosa en el intestino. Además, la conversión de carbohidratos en lípidos del tejido adiposo y la subsiguiente incorporación de grasa alimentaria en depósitos del tejido adiposo quedan consiguientemente reducidas o retrasadas, con el beneficio concomitante de reducirse o evitarse las anormalidades deletéreas que resultan de ellas.
Puede emplearse cualquier inhibidor de glucosidasa en combinación con un compuesto del presente invento; sin embargo, un inhibidor de glucosidasa generalmente preferido comprende un inhibidor de amilasa. Un inhibidor de amilasa es un inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradación enzimática del almidón o el glucógeno en maltosa. La inhibición de dicha degradación enzimática es beneficiosa al reducirse las cantidades de azúcares biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y los concomitantes estados deletéreos que resultan de dichos azúcares.
Un experto medio en la técnica conoce una diversidad de inhibidores de glucosidasa y amilasa. Sin embargo, en la práctica de los métodos, composiciones farmacéuticas y sistemas del presente invento, los inhibidores de glucosidasa generalmente preferidos son los inhibidores que se seleccionan del grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, tendamistato, AI-3688, trestatina, pradimicina-Q y salbostatina.
En las Patentes de EE.UU. números 4.062.950 y 4.174.439 se describen, respectivamente, el inhibidor de glucosidasa: acarbosa, O-4,6-didesoxi-4-{[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il]amino}-\alpha-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O-\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-D-glucosa, los diversos derivados de amino-azúcar relacionados con él, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) y SE 50/110 (674.73) de Actinoplanes.
En la Patente de EE.UU. nº 4.254.256 se describe el inhibidor de glucosidasa: adiposina, que consiste en las formas 1 y 2 de adiposina. Además, Namiki et al., J. Antibiotics, 35, 1.234-1.236 (1.982), describen un procedimiento para la preparación y purificación de adiposina.
En la Patente de EE.UU. nº 4.701.559 se describen el inhibidor de glucosidasa: voglibosa, 3,4-didesoxi-4-{[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino}-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol, y los diversos seudoaminoazúcares N-sustituidos que tienen relación con él.
En la Patente de EE.UU. nº 4.639.436 se describen el inhibidor de glucosidasa: miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidinatriol, y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas relacionadas con él.
En la Patente de EE.UU. nº 5.192.772 se describen el inhibidor de glucosidasa: emiglitato, p-{2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-etoxi}-benzoato de etilo, los diversos derivados relacionados con él y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos por adición de ácido.
En la Patente de EE.UU. nº 4.634.765 se describen el inhibidor de glucosidasa: MDL-25637, 2,6-didesoxi-7-O-\beta-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol, los diversos homodisacáridos relacionados con él y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos por adición de ácido.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 5.157.116 y 5.504.078 se describen el inhibidor de glucosidasa: camiglibosa, sesquihidrato de 6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-\alpha-D-glucopiranosido de metilo, los derivados de desoxi-nojirimicina relacionados con él, las diversas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y métodos sintéticos para su preparación.
En la Patente de EE.UU. nº 4.451.455 se describen el inhibidor de amilasa: tendamistato, los diversos péptidos cíclicos relacionados con él y procedimientos para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa 4158 o HAG 1226 de Streptomyces tendae.
En la Patente de EE.UU. nº 4.623.714 se describen el inhibidor de amilasa: AI-3688, los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con él, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa FH 1656 de Streptomyces aureofaciens.
En la Patente de EE.UU. n1 4.273.765 se describen el inhibidor de amilasa: trestatina, que consiste en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, los diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con él, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de las cepas NR-320-OM7HB y NR-320-OM7HBS de Streptomyces dimorphogenes.
En las Patentes de EE.UU. n^{os} 5.091.418 y 5.217.877 se describen, respectivamente, el inhibidor de glucosidasa: pradimicina-Q, y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa R103-3 o A10102 de Actinomadura verrucospora.
En la Patente de EE.UU. n1 5.091.524 se describen el inhibidor de glucosidasa: salbostatina, los diversos seudosacáridos relacionados con él, las diversas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un procedimiento para su preparación mediante el cultivo microbiano de la cepa ATCC 21838 de Streptomyces albus.
Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato, MDL-25637, camiglibosa, pradimicina-Q y salbostatina. La acarbosa es un inhibidor de glucosidasa especialmente preferido. Los inhibidores de glucosidasa especialmente preferidos comprenden además inhibidores de amilasa que son seleccionados del grupo que consiste en tendamistato, AI-3688 y trestatina.
En otro aspecto del presente invento, los compuestos de Fórmula I pueden ser usados en combinación con otros agentes antiobesidad. El agente antiobesidad adicional es preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en fenilpropanolamina, efedrina, seudoefedrina, fentermina, un antagonista del neuropéptido Y, un agonista del receptor \beta_{3}-adrenérgico, un agonista de la colecistoquinina A, un inhibidor de la reabsorción monoamínica, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina, un agonista o agente mimético del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un compuesto análogo del receptor de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista del receptor cannabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, leptina, la proteína OB, un compuesto análogo de leptina, un agonista del receptor de leptina, un antagonista de galanina, un inhibidor de lipasa, un agonista de bombesina, un antagonista del neuropéptido Y, un agente tiromimético, deshidroepiandrosterona o un compuesto análogo de la misma, un modulador del receptor de glucocorticoides, un antagonista del receptor de orexina, un antagonista de la proteína ligante de urocortina, un agonista del receptor del péptido 1 de tipo glucagón, y un factor neurotrófico ciliar.
Los agentes antiobesidad especialmente preferidos comprenden los compuestos seleccionados del grupo que consiste en sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina, bromocriptina, fentermina, efedrina, leptina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}acético, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}benzoico, ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}propiónico, y ácido {4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenoxi}acético.
Pueden prepararse agentes anorexígenos adecuados para las composiciones, métodos y sistemas del presente invento usando métodos conocidos por los expertos en la técnica; por ejemplo, la fentermina puede ser preparada del modo descrito en la Patente de EE.UU. nº 2.408.345; la sibutramina puede ser preparada del modo descrito en la Patente de EE.UU. nº 4.929.629; la fenfluramina y la dexfenfluramina pueden ser preparadas del modo descrito en la Patente de EE.UU. nº 3.198.834; y la bromocriptina puede ser preparada del modo descrito en las Patentes de EE.UU. n^{os} 3.752.814 y 3.752.888.
Se usa cualquier dosificación adecuada de un agente anorexígeno en aspectos del presente invento que comprenden dichos agentes. La dosificación del agente anorexígeno está generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, administrados de una sola vez o como una dosis dividida. Por ejemplo, cuando el agente anorexígeno es fentermina, la dosificación de fentermina es de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. Además, cuando el agente anorexígeno es sibutramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día; cuando el agente anorexígeno es dexflenfuramina o flenfuramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto por día; y, cuando el agente anorexígeno es bromocriptina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. En la práctica, el médico determinará la dosificación real del agente anorexígeno que sea más adecuada para un paciente concreto, y dicha dosificación variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto. Las anteriores dosificaciones de agentes anorexígenos son ejemplares pero, por supuesto, puede haber casos individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o menores de dichos agentes anorexígenos, y todas las dosificaciones citadas están dentro del alcance del presente invento.
Los compuestos del presente invento pueden ser también usados en combinación con otros agentes antihipertensivos. Los ejemplos de productos actualmente comercializados que contienen agentes antihipertensivos incluyen agentes bloqueadores del canal del calcio, tales como Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® y Plendil®; e inhibidores de la enzima conversiva de angiotensina (ACE; del inglés, angiotensin converting enzyme), tales como Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® y Zestril®. Además, se han empleado diuréticos y combinaciones de los anteriores agentes antihipertensivos, y se contempla que los mismos se usen en combinación con compuestos del presente invento.
Los compuestos del presente invento pueden ser también usados en combinación con antidepresivos. Los ejemplos de antidepresivos comercializados que pueden ser usados en combinación con compuestos del presente invento incluyen inhibidores de la monoamina oxidasa, tales como Nardil® y Parnate®; inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina, tales como Paxil®, Prozac® y Zoloft®; y compuestos tricíclicos tales como Asendin®, Elavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil® y Vivactil®. Compuestos adicionales que son usados para tratar la depresión y que pueden ser usados en combinación con compuestos del presente invento incluyen Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzone® y Wellbutrin®.
Los compuestos del presente invento pueden ser también usados en combinación con compuestos usados para tratar la osteoporosis. Los ejemplos de productos comercializados que contienen agentes activos que pueden ser usados en combinación con compuestos del presente invento incluyen bifosfonatos tales como Fosamax®, y agentes hormonales tales como calcitonina y estrógenos. Además, puede usarse Evista® en combinación con compuestos del presente invento.
Los compuestos del presente invento son administrados a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Los compuestos pueden administrarse solos o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Además, los compuestos o las composiciones pueden administrarse de una sola vez, tal como, por ejemplo, mediante la inyección de un bolo, o múltiples veces, tal como mediante una serie de tabletas, o pueden distribuirse de forma sustancialmente uniforme a lo largo de un periodo de tiempo, tal como, por ejemplo, usando una distribución transdérmica. Se advierte además que la dosis del compuesto puede ser variada con el tiempo.
Además, los compuestos del presente invento pueden administrarse solos, o en combinación con otros compuestos del presente invento o con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente activos pueden estar destinados a tratar la misma enfermedad o el mismo estado que los compuestos del presente invento o una enfermedad o estado diferente. Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos farmacéuticamente activos, los compuestos pueden ser administrados simultánea o sucesivamente. Por ejemplo, en el caso de tabletas, los compuestos activos pueden hallarse en una tableta o en tabletas distintas que pueden administrarse a la vez o sucesivamente. Además, ha de reconocerse que las composiciones pueden ser formas diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden distribuirse por medio de una tableta mientras otro es administrado por medio de una inyección u oralmente en forma de jarabe. Se contemplan todas las combinaciones, métodos de distribución y secuencias de administración. Para la administración secuencial, pueden administrarse en cualquier orden un compuesto, un profármaco, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable del presente invento, y otro compuesto activo, según sea el caso. Se prefiere generalmente que dicha administración sea oral. Se prefiere aún más que la administración sea oral y simultánea. Sin embargo, será apropiada la administración parenteral o transdérmica si, por ejemplo, el sujeto que se trata es incapaz de tragar o, en otro caso, la absorción oral es perjudicial o indeseable. Cuando la administración es secuencial, la administración de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento, y la del otro compuesto activo, según sea el caso, pueden ser mediante el mismo método o mediante métodos diferentes.
La dosis de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento que se va a administrar a un ser humano o un animal es bastante variable y está sujeta al juicio del médico o veterinario que le asiste. Como entenderán los expertos en la técnica, puede que sea necesario ajustar la dosis de un compuesto, profármaco o isómero de este invento cuando el mismo se administra en forma de sal; por ejemplo, cuando el resto del mismo que forma la sal tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables del presente invento es de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. Un intervalo preferido de las proporciones de administración eficaces de los compuestos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables del presente invento es de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. Aunque puede que sea práctico administrar en porciones, a varias horas del día, la dosis diaria de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de este invento, en cualquier caso dado, la cantidad del compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable administrado dependerá de factores tales como la solubilidad del compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de este invento, la formulación usada y la vía de administración (por ejemplo, oral, transdérmica, parenteral o tópica).
Las dosis de los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento se administran a seres humanos por cualquier vía adecuada, siendo preferible la administración oral. Las tabletas o cápsulas individuales deberían contener generalmente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento, en un adecuado vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. Las dosificaciones para administración intravenosa están generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por dosis individual, según se requiera. Para administración intranasal o mediante inhalador, la dosificación se formula generalmente como una disolución de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1% (peso/volumen). En la práctica, el médico determinará la dosificación real que sea más adecuada para un paciente concreto, y dicha dosificación variará con, por ejemplo, la edad, el peso y la respuesta del paciente concreto. Las anteriores dosificaciones son ejemplares del caso medio pero, por supuesto, puede haber casos individuales en que se alcancen intervalos de dosificación mayores o menores, y todas las dosificaciones citadas de compuestos de Fórmula I, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento están dentro del alcance del presente invento.
En el presente invento puede usarse cualquier vía adecuada de administración para los compuestos de Fórmula I, isómeros, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Normalmente, se prefiere administrar oralmente los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento por razones de conveniencia; sin embargo, pueden administrarse, por ejemplo, percutáneamente o como supositorios para absorción por el recto, según se desee en un caso dado. Como se describió anteriormente, la administración puede ser llevada a cabo en dosis única o dosis múltiples, según sea apropiado.
Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden ser administrados como composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas del presente invento comprenden una cantidad adecuada de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de este invento; es decir, una cantidad suficiente para proporcionar la dosificación deseada.
Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de este invento son administrados en una gran variedad de formas de dosificación diferentes; es decir, pueden combinarse con diversos vehículos o agentes diluyentes, inertes y farmacéuticamente aceptables, en cualquier forma adecuada. Dichos vehículos incluyen cargas o agentes diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos atóxicos. Las composiciones farmacéuticas son formuladas para que contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, la cual puede ser una tableta o cápsula individual o un volumen conveniente de un
líquido.
En el presente invento se usan todos los tipos habituales de composiciones farmacéuticas, incluyendo tabletas, grageas, caramelos duros, tabletas masticables, gránulos, polvos, composiciones pulverizables, cápsulas, píldoras, microcápsulas, disoluciones, disoluciones parenterales, trociscos, inyecciones (por ejemplo, intravenosas, intraperitoneales, intramusculares o subcutáneas), supositorios, elixires, jarabes y suspensiones.
Para administración parenteral, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento se usan como disoluciones en aceite de ajonjolí o de cacahuete, o como disoluciones acuosas (por ejemplo, en propilenglicol acuoso), según sea el caso, y se usan mejor en forma de una disolución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, tales como sales o glucosa suficientes para que la disolución sea isotónica (ajustándose y tamponándose adecuadamente, cuando sea necesario, el pH de la disolución), y agentes tensioactivos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Dichas disoluciones oleosas son adecuadas con fines de inyecciones intraarticular, intramuscular y subcutánea. Dichas disoluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa.
Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden también administrarse tópicamente, y esto puede hacerse por medio de, por ejemplo, cremas, bálsamos, pomadas, lociones, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden también administrarse transdérmicamente (por ejemplo, mediante el uso de un parche).
Puede emplearse cualquier formulación adecuada para aplicación transdérmica que comprenda un compuesto del presente invento, y, generalmente, dichas formulaciones contendrán además un vehículo transdérmico adecuado, tal como, por ejemplo, un disolvente absorbible y farmacológicamente aceptable que provoque, y ayude a, el paso de los compuestos a través de la piel del sujeto. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos adecuados pueden comprender la forma de una venda o parche que tenga un elemento de soporte y un depósito que contenga el compuesto específico. Dichos dispositivos transdérmicos de tipo venda pueden incluir además adecuados vehículos, barreras para controlar la velocidad de liberación, y medios para asegurar el dispositivo transdérmico a la piel del sujeto.
Como se describirá con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas del presente invento se preparan mediante métodos comúnmente empleados usando aditivos orgánicos o inorgánicos convencionales, tales como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato cálcico o carbonato cálcico), un agente aglutinante (por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un agente disgregante (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato sódico, fosfato cálcico o citrato cálcico), un agente lubricante (por ejemplo, estearato magnésico, ácido silícico anhidro ligero, talco o laurilsulfato sódico), un agente saboreador (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicocola o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente suspendedor (por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersivo (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa), un agente diluyente (por ejemplo, agua), un agente colorante, un agente emulsivo, y una cera básica (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol).
Cualquiera de los compuestos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables del presente invento puede ser fácilmente formulado en forma de tabletas, cápsulas y similares. Es preferible preparar disoluciones a partir de sales solubles en agua de estos compuestos.
En general, todas las composiciones farmacéuticas del presente invento se preparan de acuerdo con métodos habituales en la química farmacéutica.
Las cápsulas se preparan mezclando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del invento con un agente diluyente adecuado y cargando en cápsulas la cantidad apropiada de la mezcla. Los agentes diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo, tales como almidón de muchas clases diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y celulosa microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas cereales y polvos comestibles similares.
Las tabletas se preparan por compresión directa, por granulación en estado húmedo o por granulación en estado seco. Estas formulaciones llevan incorporados normalmente agentes diluyentes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes y agentes disgregantes, así como un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento. Los agentes diluyentes habituales incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico, y azúcar en polvo. Pueden usarse también derivados de celulosa en polvo. Los agentes aglutinantes habituales para tabletas incluyen sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. Son también convenientes gomas naturales y sintéticas, incluyendo goma arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y ceras pueden servir también como agentes aglutinantes.
En una formulación para tabletas se necesita generalmente un agente lubricante para evitar que la tableta y los troqueles se peguen a la matriz. El agente lubricante es escogido entre sólidos resbaladizos tales como talco, estearatos magnésico y cálcico, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los agentes disgregantes para tabletas incluyen sustancias que, cuando se mojan, se hinchan deshaciendo la tableta y liberando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento; incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginatos y gomas. Más particularmente, pueden usarse, por ejemplo, almidones de maíz y patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas intercambiadoras de cationes, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, así como laurilsulfato sódi-
co.
Las tabletas son a menudo revestidas con azúcar como un agente saboreador y obturador, o con agentes protectores que forman películas para modificar las propiedades de disolución de la tableta. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden formularse también como tabletas masticables, usando en la formulación grandes cantidades de sustancias de sabor agradable, tales como manitol, como está ahora bien establecido en la técnica.
Cuando se desea administrar un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento en forma de supositorio, puede usarse cualquier base adecuada. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, la cual puede ser modificada mediante la adición de ceras que eleven su punto de fusión. Se usan mucho las bases para supositorios, miscibles con agua, que comprenden particularmente polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
Como se discutió anteriormente, el efecto de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento puede ser retrasado o prolongado mediante una formulación apropiada. Por ejemplo, puede prepararse e incorporarse a una tableta o cápsula un glóbulo de disolución lenta de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento. La técnica puede ser mejorada preparando glóbulos con varias velocidades de disolución diferentes y cargando las cápsulas con una mezcla de los glóbulos. Las tabletas o cápsulas pueden ser revestidas con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Las preparaciones parenterales pueden ser también hechas para larga duración disolviendo o suspendiendo un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento, según sea el caso, en vehículos oleosos o emulsionados que permitan que aquél sólo se disperse lentamente en el suero.
Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de este invento se administran también a un animal mamífero distinto de un ser humano. El método de administración y la dosis que se va a administrar a dicho animal mamífero dependerán, por ejemplo, de la especie animal y de la enfermedad o trastorno que se trata. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden administrarse a animales de cualquier manera adecuada, tal como, por ejemplo, oral, parenteral o transdérmicamente, en cualquier forma adecuada, tal como, por ejemplo, una cápsula, bolo, tableta, glóbulo, preparado, por ejemplo, al mezclar un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento con un agente diluyente adecuado, tal como Carbowax o cera de carnauba, junto con un agente lubricante, brebajo o pasta, preparado, por ejemplo, al dispersar un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento en un aceite farmacéuticamente aceptable, tal como aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí o aceite de maíz. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden administrarse también a animales en forma de implantación. Dichas formulaciones se preparan de una manera convencional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como alternativa, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables del presente invento pueden administrarse con la provisión de agua en forma de, por ejemplo, un concentrado líquido o soluble en agua. Además, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de este invento pueden administrarse con el pienso; por ejemplo, puede prepararse una premezcla o aditivo concentrado para mezclamiento con el pienso normal, corrientemente junto con un vehículo adecuado para aquél. El vehículo facilita la distribución uniforme de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable del presente invento en, por ejemplo, el pienso acabado con el que se combina la premezcla. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, líquidos, tales como, por ejemplo, agua, aceites tales como los de soja, maíz y semilla de algodón, y disolventes orgánicos volátiles; y sólidos, tales como, por ejemplo, una pequeña porción del pienso o diversas harinas adecuadas, incluyendo alfalfa, soja, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, mazorca de maíz, maíz, melaza, urea y hueso, y mezclas minerales.
El presente invento tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/estados aquí descritos con una combinación de ingredientes activos. En el tratamiento terapéutico de combinación, tanto los compuestos de este invento como las otras terapias farmacológicas se administran a animales mamíferos (por ejemplo, seres humanos, varones o hembras) mediante formulaciones y métodos convencionales, como se describió anteriormente. Como reconocerán los expertos en la técnica, las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de este invento y las otras terapias farmacológicas que se van a administrar a un paciente en el tratamiento terapéutico de combinación dependerán de varios factores, incluyendo, sin limitación, la actividad biológica deseada, el estado del paciente y la tolerancia al fármaco.
Puesto que los ingredientes activos pueden ser administrados separadamente en el tratamiento terapéutico de combinación, el presente invento se refiere también a combinar composiciones farmacéuticas separadas en forma de sistema. El sistema comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de Fórmula I, o un profármaco del mismo, o un isómero geométrico u óptico de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o isómero, y un segundo compuesto como el anteriormente descrito. El sistema comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como un frasco dividido o un envase de hojas divididas. Típicamente, el sistema comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de sistema es particularmente ventajosa cuando los componentes separados son preferiblemente administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o son administrados con diferentes intervalos de dosificación, o cuando el médico que prescribe el tratamiento desea dosificar los componentes individuales de la combina-
ción.
Un ejemplo de dicho sistema es el llamado "envase blíster". Los envases blíster son bien conocidos en la industria del envasado y se utilizan mucho para envasar formas farmacéuticas de dosificación unitaria (tabletas, cápsulas, y similares). Los envases blíster consisten generalmente en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una hoja de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas que van a ser envasadas. A continuación, se ponen las tabletas o cápsulas en las cavidades y se cierra herméticamente la lámina de material relativamente rígido sobre la hoja de plástico, por la cara de la hoja que está frente a la dirección en que se formaron las cavidades. Como resultado, las tabletas o cápsulas resultan herméticamente encerradas en las cavidades creadas entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que las tabletas o cápsulas pueden ser sacadas del envase blíster aplicando manualmente presión sobre las cavidades, por medio de la cual se forma una abertura en la lámina, en el sitio de la cavidad. La tableta o cápsula puede ser sacada entonces a través de dicha abertura.
Puede ser deseable proporcionar un modo auxiliar de memoria en el sistema, tal como, por ejemplo, en forma de números próximos a las tabletas o cápsulas de modo que los números correspondan a los días del régimen en que deben ingerirse las tabletas o cápsulas así especificadas. Otro ejemplo de dicho modo auxiliar de memoria es un calendario impreso en el cartón, por ejemplo, del modo siguiente: "Primera Semana, Lunes, Martes... Segunda Semana, Lunes, Martes...", etc. Otras variaciones de modos auxiliares de memoria serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una única tableta o cápsula, o varias tabletas o cápsulas que han de tomarse en un día dado. Además, una dosis diaria de un compuesto de Fórmula I, o un profármaco del mismo, o un isómero de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, profármaco o isómero, puede consistir en una tableta o cápsula mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede consistir en varias tabletas o cápsulas, y viceversa. El modo auxiliar de memoria debería reflejar esto.
En otra realización específica del invento, se proporciona un dispositivo dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una a la vez, en el orden de su uso pretendido. Preferiblemente, el dispositivo dispensador está provisto de un modo auxiliar de memoria para facilitar adicionalmente la conformidad con el régimen. Un ejemplo de dicho modo auxiliar de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de dicho modo auxiliar de memoria es un microchip de memoria, alimentado con una batería, acoplado a una pantalla de cristal líquido o una señal audible de recuerdo que, por ejemplo, señala la fecha en que ha sido tomada la última dosis diaria y/o recuerda cuando ha de tomarse la dosis siguiente.
La utilidad de los compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos, queda demostrada por su actividad en uno o más de los ensayos descritos a continuación.
Ensayo 1
Consumo de oxígeno
Como apreciarán los expertos en la técnica pertinente, los animales consumen generalmente más oxígeno durante un gasto de energía aumentado. Además, combustibles metabólicos tales como, por ejemplo, glucosa y ácidos grasos, se oxidan a CO_{2} y H_{2}O con el concomitante desprendimiento de calor, comúnmente denominado "termogénesis" en la técnica. Por lo tanto, la medición del consumo de oxígeno en animales, incluyendo seres humanos y animales de compañía, es una medida indirecta de la termogénesis. Los expertos en la técnica pertinente utilizan comúnmente la calorimetría indirecta en animales, por ejemplo, en seres humanos, para medir dichos gastos de energía.
Los expertos en la técnica entienden que un gasto de energía aumentado y la concomitante combustión de combustibles metabólicos que da lugar a la producción de calor pueden ser eficaces con respecto al tratamiento de, por ejemplo, la obesidad. Como conocen bien los expertos en la técnica, las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento cardiaco causando, por ejemplo, un aumento de la frecuencia cardiaca y, en consecuencia, un aumento del consumo de oxígeno, con la concomitante producción de calor.
La capacidad de los compuestos, isómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, del presente invento, para generar una respuesta termógena puede ser demostrada de acuerdo con el protocolo siguiente.
A. Sumario experimental
Esta exploración in vivo es diseñada para evaluar la eficacia y los efectos cardiacos de compuestos que son agonistas tisularmente selectivos de hormonas tiroideas. Los puntos finales de eficacia medidos son el consumo de oxígeno del organismo completo y la actividad de la alfa-glicerofosfato deshidrogenasa de mitocondrias ("mGPDH"; del inglés, mitochondrial alpha-glycerophosphate dehydrogenase) hepáticas. Los puntos finales cardiacos que se miden son el peso del corazón y la actividad mGPDH del corazón. El protocolo implica: (a) administrar dosis a ratas Zucker obesas durante aproximadamente 6 días, (b) medir el consumo de oxígeno, y (c) recolectar tejido para la preparación de mitocondrias y el subsiguiente análisis de su actividad enzimática.
B. Preparación de las ratas
Antes del inicio del estudio, se alojaron ratas Zucker obesas macho, que tenían un peso corporal en el intervalo de aproximadamente 400 g a aproximadamente 500 g, durante un periodo de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días, en jaulas individuales bajo condiciones de laboratorio estándares.
Se administran una única dosis diaria de un compuesto de Fórmula I, o un isómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, o sal sódica de T_{3}, mediante sonda gástrica durante aproximadamente 6 días, en un momento entre aproximadamente las 3 de la tarde y aproximadamente las 6 de la tarde. Se disuelve un compuesto de Fórmula I, o un isómero, profármaco o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal sódica de T_{3}, en un volumen adecuadamente pequeño de NaOH aproximadamente 1 N y luego se lleva la disolución hasta un volumen adecuado con NaOH aproximadamente 0,01 N que contiene aproximadamente 0,25% de metilcelulosa (MC) (NaOH 0,01 N/MC:NaOH 1 N, 10:1). El volumen de dosificación es aproximadamente 1 ml.
C. Consumo de oxígeno
Aproximadamente 1 día después de haberse administrado la última dosis del compuesto, se mide el consumo de oxígeno usando un calorímetro indirecto (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204, EE.UU.) en circuito abierto. Antes de cada experimento, se calibran los sensores de gas del Oxymax con N_{2} gaseoso y con una mezcla de gases (aproximadamente 0,5% de CO_{2}, aproximadamente 20,5% de O_{2}, y aproximadamente 79% de N_{2}).
Se sacan las ratas sujeto de sus jaulas y se registran sus pesos corporales. Se meten las ratas en las cámaras herméticamente cerradas (43 x 43 x 10 cm) del Oxymax, se ponen las cámaras en los monitores de actividad, y luego se ajusta el caudal de aire a través de las cámaras a un valor de aproximadamente 1,6 l/min a aproximadamente 1,7 l/min.
El software del Oxymax calcula luego el consumo de oxígeno (ml/kg/h) de las ratas basándose en el caudal de aire a través de las cámaras y en la diferencia de contenido de oxígeno en las aberturas de entrada y salida. Los monitores de actividad tienen, en cada eje, 15 haces de luz infrarroja separados aproximadamente 2,5 cm. La actividad ambulatoria se registra cuando se interrumpen dos haces consecutivos, y los resultados se registran como cuentas.
El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden aproximadamente cada 10 minutos durante un periodo de aproximadamente 5 h a aproximadamente 6,5 h. El consumo de oxígeno en reposo es calculado en ratas individuales calculando la media de los valores, excluidos los 5 primeros valores y los valores obtenidos durante los periodos de tiempo en que la actividad ambulatoria excedía de aproximadamente 100 cuentas.
Ensayo 2
Unión a receptores de hormonas tiroideas
La capacidad de compuestos de Fórmula I, isómeros de los mismos, profármacos de dichos compuestos o isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, isómeros o profármacos (el "compuesto tiromimético de ensayo"), para unirse a receptores de hormonas tiroideas puede demostrarse mediante el protocolo siguiente.
A. Preparación de extractos nucleares de células de insecto
Se suspenden sedimentos de centrifugación de células High Five (BTI-TN-5B1-4, nº B855-02 de catálogo, Invitrogen®, Carlsbad, California, EE.UU.), obtenidos aproximadamente 48 h después de una infección con baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland, EE.UU.) que expresa el receptor \alpha o \beta de hormonas tiroideas (TR\alpha o TR\beta; del inglés, thyroid hormone receptor \alpha or \beta) (Instituto Pasteur de Lille, Francia) humano, en Tampón de Muestras [Tris 10 mM, pH de 8,0; MgCl_{2} 1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0,05%; fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo 1 mM; 25 \mug/ml de leupeptina] enfriado con hielo. Después de aproximadamente 10 minutos de incubación sobre hielo, la suspensión es homogeneizada mediante 20 carreras con un homogeneizador Dounce (VWR® Scientific Products, West Chester, Pennsylvania, EE.UU.) y es centrifugada a 800xg durante aproximadamente 15 minutos a 4ºC. Se suspende el sedimento de centrifugación (núcleos) en un tampón hipertónico (KCl 0,4 M; Tris 10 mM, pH de 8,0; MgCl_{2} 1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0,05%) y se incuba la suspensión durante aproximadamente 30 minutos sobre hielo. Se centrifuga la suspensión a 100.000xg durante aproximadamente 30 minutos a 4ºC. El sobrenadante (extracto nuclear) se guarda a -80ºC en partes alícuotas de 0,5 ml.
B. Ensayo de unión
Se llevan a cabo ensayos de unión competitiva para medir la interacción de los compuestos tiromiméticos de ensayo con los receptores \alpha1 y \beta1 de hormonas tiroideas (TR\alpha y TR\beta), de acuerdo con el protocolo siguiente.
Se preparan disoluciones de compuestos tiromiméticos de ensayo (concentración final de compuesto: 20 mM) usando DMSO al 100% como disolvente. Cada compuesto es diluido sucesivamente en un tampón de ensayo [Tris-HCl 5 mM, pH de 8,0; NaCl 50 mM; EDTA 2 mM; glicerol al 10% (volumen/volumen); DTT 1 mM; "tampón de ensayo"] que contiene ^{125}I-T_{3} 0,4 nM (comercialmente asequible; actividad específica de aproximadamente 8,14 x 10^{12} Bq/mmol), para obtener disoluciones cuya concentración de compuesto varía de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,1 nM.
Se diluye el extracto nuclear de células High Five de insecto, que contiene TR\alpha o TR\beta, hasta una concentración total de proteína de 0,0075 mg/ml usando el tampón de ensayo como agente diluyente.
Se combina un volumen (100 \mul) de cada dilución de compuesto tiromimético (que contiene ^{125}I-T_{3} 0,4 nM) con un volumen igual (100 \mul) de extracto nuclear diluido que contiene TR\alpha1 o TR\beta1, y se incuba la mezcla a TA durante aproximadamente 90 minutos. Se toma una muestra de 150 \mul de la mezcla de reacción de unión y se pone en una placa filtrante de 96 pocillos (Millipore®, Bedford, Massachusetts, EE.UU.) que ha sido prelavada con tampón de ensayo enfriado con hielo. La placa es sometida a filtración por vacío usando un colector de filtración (Millipore®). Cada pocillo se lava cinco veces mediante la adición de 200 \mul de tampón de ensayo enfriado con hielo y la subsiguiente filtración por vacío. Se saca la placa del colector de filtración por vacío, se seca brevemente el fondo de la placa con toallitas de papel, y luego se añaden 25 \mul de cóctel de centelleo Wallac® (EG&G Wallac®, Gaithersburg, Maryland, EE.UU.) Optiphase Supermix a cada pocillo, se cubre la parte superior de la placa con cinta obturadora plástica (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois, EE.UU.) y se cuantifica la radiactividad usando un contador de centelleo Wallac® Microbeta para placas de 96 pocillos.
Se prefieren los siguientes compuestos del presente invento:
8-{[5-{2,6-dicloro-4-(4,5-dihidro-3,5-dioxo-1,2,4-triazin-2(3H)-il)fenoxi}-2-hidroxi-fenil]sulfonil}-espiro{8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-(3'H)-dihidro-furano};
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-ciclohexil-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-bencenosulfonamida;
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxibenzamida;
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzamida;
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-N-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-2-hidroxi-benzamida;
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,5-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona; y
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]-triazina-3,5-diona.
También se prefieren los siguientes compuestos del presente invento:
2-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]-triazina-3,5-diona;
2-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-[3,5-dimetil-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-[3,5-dimetil-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona; y
2-[3,5-dimetil-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona.
Las preparaciones y ejemplos siguientes se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no para limitar el invento que es definido por las reivindicaciones.
Preparación 1
4-(3-bromo-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilnitrobenceno
Se añadieron N-bromosuccinimida (2,6 g) y ácido trifluoroacético (1,1 ml) a una disolución de 3,5-dimetil-4-(4'-metoxifenoxi)nitrobenceno (4,0 g; J. Med. Chem. 1.995, 38, 703) en cloroformo (150 ml), y se calentó la mezcla resultante bajo reflujo durante 90 minutos. Se añadieron porciones adicionales de N-bromosuccinimida (2,6 g) y ácido trifluoroacético (1,1 ml), lo que fue seguido de un ulterior calentamiento durante 18 h. La mezcla de reacción fue lavada con bicarbonato sódico, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada para obtener el compuesto del título en forma de sólido naranja (5,0 g). MS calc.: 351; hallado: 352 (M+1).
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Preparación 2
4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilamina
Se hidrogenó a aproximadamente 344,7 kPa, durante 3 h, una mezcla del compuesto (5,0 g) de la Preparación 1 y paladio al 10% sobre carbono (0,6 g) en acetato de etilo (100 ml). La mezcla de reacción fue filtrada a través de Celite® y fue concentrada para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo (4,3 g). MS calc.: 321; hallado: 322 (M+1).
Preparación 3
Éster etílico del ácido {[{4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil}-hidrazono]-ciano-acetil}-carbámico
Se añadió gota a gota una disolución de nitrito sódico (560 mg) en agua (1,25 ml) a una suspensión de la 4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilamina (2,0 g) de la Preparación 2 en ácido clorhídrico 6 N (45 ml) a 0ºC. Tras ser agitada 30 minutos a 0ºC, esta disolución se añadió en porciones a una mezcla de etilcianoacetiluretano (2,4 g) y piridina (12 ml) en agua (150 ml) a temperatura ambiental. Los sólidos resultantes fueron recogidos, lavados con agua y secados para obtener el compuesto del título en forma de sólido naranja (1,5 g) que fue usado directamente.
Ejemplo 1 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo
Se calentaron a 120ºC, durante 5 h, una disolución del éster etílico del ácido {[{4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil}-hidrazono]-ciano-acetil}-carbámico (1,0 g) de la Preparación 3, acetato potásico (200 mg) y ácido acético (11 ml). Se concentró la mezcla de reacción, se añadió agua, y se recogieron y secaron los sólidos resultantes para obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo (895 mg). MS calc.: 442,0; hallado: 441,0 (M-1).
Ejemplo 2 Ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
Se calentó a 120ºC, durante 3 h, una disolución del 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonitrilo (700 mg) del Ejemplo 1, ácido clorhídrico (5 ml) y ácido acético (5 ml). Los sólidos resultantes fueron separados por filtración, enjuagados y secados para obtener el compuesto del título en forma de sólido marrón (593 mg). MS calc.: 461,0; hallado: 459,7 (M-1).
Ejemplo 3 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se calentó a 170ºC, durante 4 h, una mezcla del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (0,3 g) del Ejemplo 2 y ácido tioacético (0,6 ml). La mezcla fue diluida con acetato de etilo, lavada con una disolución saturada de bicarbonato sódico y secada con sulfato sódico para obtener un aceite marrón crudo (0,6 g). Una cromatografía en gel de sílice mediante elución con acetato de etilo y hexanos proporcionó el compuesto del título (160 mg) en forma de espuma amarilla. MS calc.: 417,0; hallado: 416,1 (M-1).
Ejemplo 4 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Preparada a partir de la 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (25 mg) del Ejemplo 3, de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 9 posterior, para obtener el producto del título (12 mg). MS calc.: 403,0; hallado: 401,9 (M-1).
Ejemplo 5 Ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
Se añadió tribromuro de boro (5,2 ml de una disolución 1,0 M) a una disolución (40 ml) de ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (800 mg) en cloruro de metileno (40 ml). Tras ser agitada durante 18 h, la mezcla de reacción fue vertida sobre hielo y fue agitada a temperatura ambiental durante 3 h. La mezcla de reacción fue sometida tres veces a extracción con hidróxido potásico 1 N, y las capas acuosas fueron combinadas, acidificadas hasta un pH de 2 con ácido clorhídrico y sometidas tres veces a extracción con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, secadas y concentradas para
obtener el compuesto del título en forma de sólido amarillo esponjoso (408 mg). MS calc.: 447; hallado: 446 (M-1).
Ejemplo 6 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Preparada a partir de la 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (40 mg) del Ejemplo 3, de una forma análoga a la descrita en el posterior Ejemplo 10, Operación A, para obtener el producto del título (36 mg). MS calc.: 547; hallado: 546 (M-1).
Ejemplo 7 2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadieron sucesivamente tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,5 mg), ácido fenilborónico (24 mg) y disolución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,13 ml) a una disolución de la 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (36 mg) del Ejemplo 6 en DMF desgasificado (1,1 ml). Se calentó la mezcla resultante, bajo nitrógeno, a 80ºC durante 45 h y luego se añadieron porciones adicionales de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (7,5 mg), ácido fenilborónico (24 mg) y disolución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,13 ml), lo que fue seguido de un ulterior calentamiento durante 18 h. La mezcla de reacción fue diluida con agua (4 ml) y fue sometida a extracción con acetato de etilo y luego con cloroformo. Las capas orgánicas fueron lavadas con salmuera, secadas y concentradas para obtener el producto crudo (43 mg). Una purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (30 mg). MS calc.: 546; hallado: 545 (M-1).
Ejemplo 8 2-[4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Preparada a partir de la 2-[4-(6-metoxi-bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (30 mg) del Ejemplo 7, de una forma análoga a la descrita en el posterior Ejemplo 10, Operación D, para obtener el producto del título (3,4 mg). MS calc.: 401; hallado: 402 (M+1).
Ejemplo 9 N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-acetamida
Operación A
2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (5,0 g) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de ácido nítrico (20 ml) en ácido acético (65 ml) y se dejó la mezcla resultante en agitación a temperatura ambiental durante 1,5 h. La disolución resultante fue vertida en 400 ml de agua, y los sólidos resultantes fueron separados por filtración y fueron secados para obtener el compuesto del título de la Operación A en forma de sólido amarillo (5,1 g). MS calc.: 425,2; hallado: 422,9.
Operación B
2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-2H-4-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió hidruro sódico (580 mg, 60% en aceite) a una disolución enfriada (0ºC) de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (5,2 g) en DMF (50 ml) y se dejó la mezcla resultante en agitación a temperatura ambiental durante 30 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (2,6 ml) y se dejó la disolución resultante en agitación a temperatura ambiental durante 3 h. Se sofocó la reacción en agua:disolución saturada de cloruro amónico (1:1) y se sometió la mezcla de reacción a extracción (2x) con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na_{2}SO_{4}), concentradas y purificadas por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 20%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación B en forma de sólido amarillo (5,3 g).
Operación C
2-[3,5-dicloro-4-(3-amino-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-4-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se hidrogenó (a una presión de H_{2} de aproximadamente 344,7 kPa) sobre paladio al 10% sobre carbono (1,6 g), durante 6 horas, una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-2H-4-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona (5,3 g) en acetato de etilo (100 ml). Una filtración a través de Celite® y una concentración in vacuo proporcionaron el compuesto del título de la Operación C en forma de espuma amarilla (4,9 g).
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Operación D
N-{5-[2,6-dicloro-4-{3,5-dioxo-4,5-dihidro-4-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3H-[1,2,4]-triazin-2-il}-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-acetamida
Se añadieron trietilamina (80 \mul) y cloruro de acetilo (30 \mul) a una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(3-amino-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-4-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-[1,2,4]triazina-3,5-diona (200 mg) en diclorometano (0,4 ml). Después de 20 h, la mezcla de reacción fue vertida en agua y fue sometida a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 30%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación D en forma de espuma de color blanco apagado (218 mg).
Operación E
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-acetamida
Se añadió tribromuro de boro (18 \mul) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de N-{5-[2,6-dicloro-4-{3,5-dioxo-4,5-dihidro-4-[2-(trimetilsilil)etoximetil]-3H-[1,2,4]triazin-2-il}-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-acetamida (215 mg) en diclorometano (4 ml) y se dejó la disolución resultante en agitación a temperatura ambiental durante 20 h. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, agitada durante 0,5 h y sometida a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 30-50%/hexanos) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma incolora (101 mg). Punto de fusión = 101-109ºC. MS calc.: 423,2; hallado: 423,0.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 9-1 a 9-11 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 9.
Ejemplo 9-1
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-benzamida
MS calc.: 485,3; hallado: 485,0.
Ejemplo 9-2
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-isobutiramida
MS calc.: 451,3; hallado: 451,0.
Ejemplo 9-3
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido ciclohexanocarboxílico
MS calc.: 491,3; hallado: 491,0.
Ejemplo 9-4
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-nicotinamida
MS calc.: 486,3; hallado: 486,0.
Ejemplo 9-5
{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-metil-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico
MS calc.: 463,5; hallado: 462,2 (M-1).
Ejemplo 9-6
{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico
MS calc.: 449,4; hallado: 448,2 (M-1).
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Ejemplo 9-7
N-{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-trifluorometoxi-benzamida
MS calc.: 528,5; hallado: 527,1 (M-1).
Ejemplo 9-8
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-trifluorometoxi-benzamida
MS calc.: 569,3; hallado: 567,1 (M-1).
Ejemplo 9-9
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-fluoro-benzamida
MS calc.: 503,3; hallado: 501,1 (M-1).
Ejemplo 9-10
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-trifluorometil-benzamida
MS calc.: 553,3; hallado: 551,1 (M-1).
Ejemplo 9-11
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 5-metil-isoxazol-3-carboxílico
MS calc.: 490,3; hallado: 488,2 (M-1).
Ejemplo 10 1-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
Operación A
2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-4-(2-trimetil-silaniletoximetil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral; 0,15 g, 3,7 mmol) a una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (1,32 g, 3,1 mmol) en 12 ml de DMF a 0ºC. Una vez agitada a 0ºC durante 5 minutos, la mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 30 minutos en forma de disolución de color marrón rojizo claro. Se añadió SEMCl (0,63 g, 3,74 mmol) a la disolución a temperatura ambiental. Una vez agitada a temperatura ambiental durante 20 h, la disolución fue diluida con H_{2}O (30 ml) y fue sometida a extracción con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos en EtOAc combinados fueron lavados con HCl 1 N (100 ml), H_{2}O (3 x 50 ml), y salmuera (100 ml), secados y concentrados. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2}, lo que fue seguido de la adición de éter dietílico para obtener el compuesto del título (0,83 g) de la Operación A en forma de cristales de color marrón claro. NMR (400 MHz, CD_{3}OD), \delta: 0,02 (m, 9H), 1,01 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 5,45
(s, 2H).
Operación B
2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-amino-fenoxi)-fenil]-4-(2-trimetil-silaniletoximetil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió Pd al 10%/C (0,25 g) a una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-4-(2-trimetil-silanil-etoximetil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (0,83 g, 1,6 mmol) en una mezcla de EtOH/EtOAc (75 ml/50 ml). La mezcla fue hidrogenada a temperatura ambiental bajo una presión de hidrógeno de aproximadamente 275,8 kPa durante 20 h y fue filtrada a través de Celite®. El producto de filtración fue concentrado para obtener el compuesto del título (0,73 g) de la Operación B en forma de un sólido marrón que se usó sin purificación en la operación siguiente. MS calc.: 525,5; hallado: 524,1 (M-1).
\newpage
Operación C
1-{5-[2,6-dicloro-4-{3,5-dioxo-4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il}-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-urea
Se añadieron diisopropiletilamina (29,5 mg, 0,23 mmol) e isocianato de 4-trifluorometoxifenilo (60 mg, 0,29 mmol) a una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-amino-fenoxi)-fenil]-4-(2-trimetil-silanil-etoximetil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (100 mg, 0,19 mmol) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiental durante 20 h, sofocada con H_{2}O (5 ml) y sometida a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos combinados fueron lavados con disolución saturada de NaHCO_{3}, HCl 1 N, y agua, secados y concentrados. El residuo fue purificado por cromatografía en capa fina (TLC; del inglés, thin layer chromatography) (EtOAc al 40% en hexanos), de tipo preparativo, para obtener el compuesto del título (75,9 mg) de la Operación C en forma de sólido de color blanco apagado. MS calc.: 728,6; hallado: 729,7 (M+1).
Operación D
1-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
Se añadió gota a gota BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}; 4,0 ml, 0,4 mmol) a una disolución de 1-{5-[2,6-dicloro-4-{3,5-dioxo-4-(2-trimetilsilanil-etoxi-metil)-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il}-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea (72 mg, 0,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 18 h y fue sofocada con agua (10 ml). Una vez agitada a temperatura ambiental durante 1 h, la mezcla sofocada fue sometida a extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} combinados fueron secados y concentrados. El residuo fue purificado por TLC preparativa (MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2}) para obtener el compuesto del título (25,4 mg) de este Ejemplo. MS calc.: 584,3; hallado: 581,8 (M-1).
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 10-1 a 10-4 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 10.
Ejemplo 10-1
1-(2,4-difluoro-fenil)-3-{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-urea
MS calc.: 495,5; hallado: 494,2 (M-1).
Ejemplo 10-2
1-(3,4-dicloro-fenil)-3-{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-urea
MS calc.: 528,4; hallado: 528,1 (M-1).
Ejemplo 10-3
1-{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
MS calc.: 543,1; hallado: 542,2 (M-1).
Ejemplo 10-4
1-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-3-(3,4-dicloro-fenil)-urea
MS calc.: 569,1; hallado: 567,8 (M-1).
Ejemplo 11 2-[4-(4-hidroxi-3-isopropil-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
El compuesto del título de este Ejemplo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para la 2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona.
MS calc.: 367,4; hallado: 366,0 (M-1).
Ejemplo 12 N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida
Operación A
2-[3,5-dicloro-4-(3-amino-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se hidrogenó (a una presión de aproximadamente 310,3 kPa) sobre paladio al 10% sobre carbono (300 mg), durante 4 h, una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-3-nitro-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona (1,1 g) en etanol (40 ml) y acetato de etilo (4 ml). La mezcla de reacción fue filtrada y concentrada in vacuo para obtener el compuesto del título de la Operación A en forma de espuma oscura (1,0 g).
Operación B
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (59 mg) a una disolución agitada de 2-[3,5-dicloro-4-(3-amino-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (100 mg) en piridina (1 ml) y se dejó la disolución resultante en agitación a temperatura ambiental durante 1 h. La disolución de reacción fue vertida sobre agua y fue sometida a extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con ácido clorhídrico 1 N, agua, y salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 40%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación B en forma de sólido de color amarillo claro (115 mg). Punto de fusión de 90-96ºC. MS calc.: 553,4; hallado: 550,9.
Operación C
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida
Se añadió tribromuro de boro (64 \mul) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida (96 mg) en diclorometano (5 ml) y se dejó la disolución resultante en agitación a temperatura ambiental durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, agitada durante 0,5 h, y sometida a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 40%/hexanos) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma incolora (68 mg). Punto de fusión de 222-225ºC (descomposición). MS calc.: 539,2; hallado: 536,8.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 12-1 a 12-30 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 12.
Ejemplo 12-1
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida
MS calc.: 549,4; hallado: 546,9.
Ejemplo 12-2
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,0.
Ejemplo 12-3
N-[4-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenilsulfamoil}-fenil]-acetamida
MS calc.: 578,4; hallado: 575,9.
\newpage
Ejemplo 12-4
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfónico
MS calc.: 563,4; hallado: 560,9.
Ejemplo 12-5
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfónico
MS calc.: 525,3; hallado: 522,9.
Ejemplo 12-6
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfónico
MS calc.: 573,8; hallado: 570,9.
Ejemplo 12-7
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 3,5-dimetil-isoxazol-4-sulfónico
MS calc.: 540,3; hallado: 538,0.
Ejemplo 12-8
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-sulfónico
MS calc.: 556,4; hallado: 553,9.
Ejemplo 12-9
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfónico
MS calc.: 608,4; hallado: 605,9.
Ejemplo 12-10
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-metoxi-fenil}-amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico
MS calc.: 689,4; hallado: 687,0.
Ejemplo 12-11
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 5-bencenosulfonil-tiofeno-2-sulfónico
MS calc.: 667,5; hallado: 664,9.
Ejemplo 12-12
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 5-(1-metil-5-trifluorometil-1H-pirazol-3-il)-tiofeno-2-sulfónico
MS calc.: 675,4; hallado: 672,9.
\newpage
Ejemplo 12-13
{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-amida del ácido 5-isoxazol-3-il-tiofeno-2-sulfónico
MS calc.: 594,4; hallado: 591,9.
Ejemplo 12-14
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-bencenosulfonamida
MS calc.: 500,9; hallado: 499,1 (M-1).
Ejemplo 12-15
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida
MS calc.: 518,9; hallado: 517,1.
Ejemplo 12-16
4-cloro-N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-bencenosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,0.
Ejemplo 12-17
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-3-trifluorometil-bencenosulfonamida
MS calc.: 568,9; hallado: 567,0.
Ejemplo 12-18
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-ciano-bencenosulfonamida
MS calc.: 525,9; hallado: 524,1.
Ejemplo 12-19
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-fenil-metanosulfonamida
MS calc.: 515,0; hallado: 513,1.
Ejemplo 12-20
2-cloro-N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-bencenosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,0.
Ejemplo 12-21
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-trifluorometil-bencenosulfonamida
MS calc.: 568,9; hallado: 567,1.
\newpage
Ejemplo 12-22
N-{5-[2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-4-fluoro-bencenosulfonamida
MS calc.: 628,2; hallado: 626,9 (M-1).
Ejemplo 12-23
N-{5-[2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-bencenosulfonamida
MS calc.: 610,2; hallado: 608,8.
Ejemplo 12-24
N-{5-[2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-fenilmetanosulfonamida
MS calc.: 624,3; hallado: 622,9 (M-1).
Ejemplo 12-25
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-(4-fluoro-fenil)-metanosulfonamida
MS calc.: 532,9; hallado: 531,1.
Ejemplo 12-26
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-p-tolil-metanosulfonamida
MS calc.: 529,0; hallado: 527,1.
Ejemplo 12-27
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-(3-trifluorometil-fenil)-metanosulfonamida
MS calc.: 583,0; hallado: 581,1.
Ejemplo 12-28
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-o-tolil-metanosulfonamida
MS calc.: 529,0; hallado: 527,1.
Ejemplo 12-29
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-(2,3,4,5,6-pentafluoro-fenil)-metanosulfonamida
MS calc.: 604,9; hallado: 603,0.
Ejemplo 12-30
N-{5-[2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi]-2-hidroxi-fenil}-C-indan-5-il-metanosulfonamida
MS calc.: 555,0; hallado: 553,2.
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Ejemplo 13 2-{3-cloro-4-[3-(bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
Operación A
2-{3-cloro-4-[3-(bencenosulfonil)-4-metoxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
Se calentó a 80ºC, durante 8 horas, una mezcla de 2-[3-cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona (1,0 g) y ácido bencenosulfónico (0,9 g) en reactivo de Eaton (5 ml). La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo y fue agitada durante 30 minutos, y los sólidos fueron separados por filtración, secados y sometidos a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (THF al 30-100%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación A (0,66 g).
Operación B
2-{3-cloro-4-[3-(bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
Se añadió tricloruro de boro (8 ml, 1 M en diclorometano) a una disolución agitada de 2-{3-cloro-4-[3-(bencenosulfonil)-4-metoxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona (0,66 g) en diclorometano (12 ml) y se agitó la disolución resultante durante 4 h. La disolución de reacción fue vertida sobre hielo y fue dejada en agitación durante 1 h, las fases fueron separadas, y la capa acuosa fue lavada con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma marrón (0,52 g). Punto de fusión de 78-81ºC.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 13-1 a 13-8 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 13.
Ejemplo 13-1
2-{3-cloro-4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-1,2,4]triazina-3,5 diona
MS calc.: 520,4; hallado: 518,1.
Ejemplo 13-2
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(indano-5-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
MS calc.: 526,0; hallado: 524,2.
Ejemplo 13-3
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
MS calc.: 540,8; hallado: 539,9.
Ejemplo 13-4
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(indano-5-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
MS calc.: 546,4; hallado: 544,1.
Ejemplo 13-5
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(naftaleno-2-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5 diona
MS calc.: 556,4; hallado: 554,1.
Ejemplo 13-6
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-etil-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 534,4; hallado: 532,0.
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Ejemplo 13-7
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-octil-bencenosulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 618,5; hallado: 616,1.
Ejemplo 13-8
2-{3,5-dicloro-4-[3-(hexano-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 514,4; hallado: 512,1.
Ejemplo 14 2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Operación A
2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se calentó a 60ºC durante 4 h una disolución de 2-[3-cloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (1,2 g) y ácido p-fluorobenzoico (0,8 g) en ácido de Eaton (5 ml). Se enfrió la disolución roja resultante a 0ºC, se añadió agua (30 ml) y se agitó la suspensión a temperatura ambiental durante 30 min. La mezcla fue sometida a extracción con acetato de etilo (2x), y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, secadas (Na_{2}SO_{4}), concentradas in vacuo y sometidas a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (THF al 25-40%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación A en forma de espuma de color blanco apagado (1,1 g). MS calc.: 481,9; hallado: 481,8.
Operación B
2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]--5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió una disolución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (11 ml) a una disolución agitada de 2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (1,1 g) en diclorometano (30 ml) y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiental durante 4 h. Se añadió hielo a la mezcla de reacción, la mezcla resultante fue agitada durante 30 minutos y fue sometida a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (THF al 30%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación B (0,94 g). MS calc.: 467,8; hallado: 467,8.
Operación C
2-{3-cloro-4-[3-{(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió borohidruro sódico (32 mg) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de 2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (0,4 g) en metanol (10 ml). Después de 30 minutos, la disolución de reacción fue concentrada in vacuo y fue sometida a reparto entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo, y la fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (etanol al 5%/diclorometano) para obtener el compuesto del título de la Operación C en forma de espuma incolora (72 mg). MS calc.: 469,8; hallado: 467,9.
Operación D
2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]--5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadieron ácido metanosulfónico (0,7 ml) y trietilsilano (1,5 ml) en porciones, a lo largo de 1 h, a una disolución agitada de 2-{3-cloro-4-[3-{(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (0,4 g) en diclorometano (25 ml). Después de un total de 1,5 h, se añadió agua, se separaron la capas y se sometió la capa acuosa a extracción con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una disolución saturada de bicarbonato sódico, secadas (Na_{2}SO_{4}), concentradas in vacuo y sometidas a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (THF al 10-50%/hexanos) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de espuma incolora (56 mg). MS calc.: 453,9; hallado: 452.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 14-1 a 14-29 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 14.
\newpage
Ejemplo 14-1
2-{4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 461,4; hallado: 462,2.
Ejemplo 14-2
2-{4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 57-60ºC (descomposición).
Ejemplo 14-3
2-{4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 68-72ºC.
Ejemplo 14-4
2-{4-[3-{(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 95-110ºC (descomposición).
Ejemplo 14-5
2-{4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 72-75ºC (descomposición).
Ejemplo 14-6
2-{4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-4-metil-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 475,5; hallado: 476,2.
Ejemplo 14-7
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 488,3; hallado: 487,9.
Ejemplo 14-8
4-{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metoxi-benzoil}-benzamida
MS calc.: 486,5; hallado: 486,9.
Ejemplo 14-9
2-{3,5-dicloro-4-[3-{(4-fluoro-fenil)-(R,S)-hidroxi-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 85-89ºC (descomposición).
Ejemplo 14-10
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 85-91ºC (descomposición).
Ejemplo 14-11
2-{4-[3-(4-dimetilamino-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 486,5; hallado: 486,9.
\newpage
Ejemplo 14-12
4-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-metoxi-benzoil}-benzamida
MS calc.: 527,3; hallado: 527,0.
Ejemplo 14-13
4-{5-[4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-hidroxi-benzoil}-benzamida
MS calc.: 472,5; hallado: 472,9.
Ejemplo 14-14
2-{4-[3-(4-dimetilamino-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 472,5; hallado: 472,9.
Ejemplo 14-15
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-dimetilamino-benzoil)-4-metoxi--fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 222-230ºC.
Ejemplo 14-16
4-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzoil}-benzamida
Punto de fusión: 140-145ºC.
Ejemplo 14-17
4-{[5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-fenil]-hidroxi-metil}-benzamida
MS calc.: 515,3; hallado: 515,0.
Ejemplo 14-18
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutiril-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 436,3; hallado: 435,9.
Ejemplo 14-19
4-{[5-{4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-fenil]-hidroxi-metil}-benzamida
MS calc.: 474,5; hallado: 473 (M-1).
Ejemplo 14-20
2-{4-[3-(4-dimetilamino-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 458,5; hallado: 459.
Ejemplo 14-21
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-dimetilamino-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 513,3; hallado: 513.
Ejemplo 14-22
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-hidroxi-2-metil-propil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 192-195ºC.
Ejemplo 14-23
2-{3,5-dicloro-4-[3-{(4-dimetilamino-fenil)-hidroxi-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 515,4; hallado: 515,0.
Ejemplo 14-24
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-dimetilamino-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 499,4; hallado: 499,0.
Ejemplo 14-25
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isobutil-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 422,3; hallado: 420,0.
Ejemplo 14-26
Ácido {2-[4-{3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi}-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-4-il}-acético
Punto de fusión: 112-116ºC.
Ejemplo 14-27
2-{3,5-dibromo-4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 577,2; hallado: 575,8.
Ejemplo 14-28
2-{3,5-dibromo-4-[3-{(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 579,2; hallado: 578,0.
Ejemplo 14-29
2-{3,5-dibromo-4-[3-(4-fluoro-benzil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 563,2; hallado: 562,0.
Ejemplo 15 2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Operación A
2-[3,5-dicloro-4-(3-clorosulfonil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (0,6 g) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de ácido clorosulfónico (1 ml). Después de 30 min, la disolución marrón resultante fue vertida sobre hielo, la mezcla resultante fue dejada en agitación a temperatura ambiental durante 30 min, y los sólidos fueron separados por filtración y secados in vacuo para obtener el compuesto del título de la Operación A en forma de sólido incoloro (0,7 g).
Operación B
2-{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió piperidina (0,4 ml) a una disolución agitada de 2-[3,5-dicloro-4-(3-clorosulfonil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (0,7 g) en dimetilformamida (8 ml). Después de 1 h, la mezcla de reacción fue diluida en éter dietílico, lavada con ácido clorhídrico 1 N y con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo hasta obtener un sólido. Una recristalización en éter dietílico/éter de petróleo proporcionó el compuesto del título de la Operación B (0,5 g). MS calc.: 527,4; hallado: 527,0.
Operación C
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió tribromuro de boro (0,3 ml) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de 2-{3,5-dicloro-4-[4-metoxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]-triazina-3,5-diona (0,5 g) en diclorometano (30 ml) y se dejó la mezcla heterogénea resultante en agitación a temperatura ambiental durante 6 h. Se añadió hielo a la mezcla y se agitó la disolución de dos fases resultante durante 1 h. Las capas fueron separadas y la fase orgánica fue lavada con agua y con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo hasta obtener un aceite. Una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 35%/hexanos) proporcionó el compuesto del título de este Ejemplo en forma de sólido incoloro (0,4 g). MS calc.: 513,4; hallado: 512,9.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 15-1 a 15-87 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15.
Ejemplo 15-1
2-{4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 472,5; hallado: 473,1.
Ejemplo 15-2
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 492,9; hallado: 490,9 (M-1).
Ejemplo 15-3
5-{4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-2,6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenil-bencenosulfonamida
MS calc.: 480,5; hallado: 479,0.
Ejemplo 15-4
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenil-bencenosulfonamida
MS calc.: 500,9; hallado: 498,9.
Ejemplo 15-5
2-{4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 458,5; hallado: 458,9.
Ejemplo 15-6
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 478,9; hallado: 478,9.
Ejemplo 15-7
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 507,9; hallado: 505,9.
Ejemplo 15-8
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(morfolina-4-sulfonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 494,9; hallado: 494,9.
\newpage
Ejemplo 15-9
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-N-pirimidin-4-il-bencenosulfonamida
MS calc.: 502,9; hallado: 502,9.
Ejemplo 15-10
2-{3-cloro-4-[3-(3,3-dioxo-1H-tiazolidina-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 53-55ºC.
Ejemplo 15-11
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-N-ciclohexil-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 507,0; hallado: 506,8.
Ejemplo 15-12
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-bencenosulfonamida
MS calc.: 555,0; hallado: 555,0.
Ejemplo 15-13
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-metoxi-etil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 482,9; hallado: 482,8.
Ejemplo 15-14
2-{3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Punto de fusión: 181-183ºC.
Ejemplo 15-15
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N,N-dietil-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 590,2; hallado: 588,9.
Ejemplo 15-16
2-{3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 588,2; hallado: 588,8.
Ejemplo 15-17
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-N-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 518,9; hallado: 516,8.
Ejemplo 15-18
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 581,5; hallado: 581,0.
\newpage
Ejemplo 15-19
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenil-bencenosulfonamida
MS calc.: 521,3; hallado: 519,0.
Ejemplo 15-20
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-N-fenil-bencenosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,0.
Ejemplo 15-21
N-bencil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
MS calc.: 549,4; hallado: 547,1.
Ejemplo 15-22
2-{3,5-dicloro-4-[3-(2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 547,4; hallado: 545,1.
Ejemplo 15-23
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-indan-1-il-bencenosulfonamida
MS calc.: 561,4; hallado: 559,0.
Ejemplo 15-24
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(4-fluoro-fenil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 539,3; hallado: 537,0.
Ejemplo 15-25
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 499,3; hallado: 499,0.
Ejemplo 15-26
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-p-tolil-bencenosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,1.
Ejemplo 15-27
N-ciclohexil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-etil-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 555,4; hallado: 553,2.
Ejemplo 15-28
N-ciclopropil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 485,3; hallado: 483,1.
\newpage
Ejemplo 15-29
N-ciclobutil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 499,3; hallado: 497,1.
Ejemplo 15-30
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-furan-2-ilmetil-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 525,3; hallado: 523,0.
Ejemplo 15-31
N-(2-cloro-bencil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 569,8; hallado: 567,0.
Ejemplo 15-32
N-ciclohexil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
MS calc.: 541,4; hallado: 539,1.
Ejemplo 15-33
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1-metil-2-fenoxi-etil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 579,4; hallado: 577,1.
Ejemplo 15-34
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3,3,5-trimetil-azepano-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 569,5; hallado: 567,2.
Ejemplo 15-35
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-tiofen-2-ilmetil-bencenosulfonamida
MS calc.: 541,4; hallado: 539,0.
Ejemplo 15-36
N-ciclohexil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 527,4; hallado: 525,0.
Ejemplo 15-37
N-benzil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,0.
Ejemplo 15-38
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-o-tolil-bencenosulfonamida
MS calc.: 535,4; hallado: 533,1.
\newpage
Ejemplo 15-39
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 561,4; hallado: 559,0.
Ejemplo 15-40
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(1,1-dimetil-propil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 515,4; hallado: 513,1.
Ejemplo 15-41
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(4-metil-ciclohexil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 541,4; hallado: 539,0.
Ejemplo 15-42
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 603,5; hallado: 603,0.
Ejemplo 15-43
N-(1-ciclohexil-etil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 555,4; hallado: 553,2.
Ejemplo 15-44
N-ciclohexilmetil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 541,4; hallado: 539,1.
Ejemplo 15-45
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-fenil-propil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 563,4; hallado: 560,9.
Ejemplo 15-46
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-fenil-ciclopropil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 561,4; hallado: 558,9.
Ejemplo 15-47
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 527,4; hallado: 525,0.
Ejemplo 15-48
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-hidroxi-piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 529,4; hallado: 527,0.
\newpage
Ejemplo 15-49
N-(6-cloro-piridin-3-il)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 556,8; hallado: 555,8.
Ejemplo 15-50
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-ciclohexil-piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 595,5; hallado: 594,9.
Ejemplo 15-51
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-fenil-piperidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 589,5; hallado: 588,9.
Ejemplo 15-52
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 589,5; hallado: 588,9.
Ejemplo 15-53
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(2-metil-2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 561,4; hallado: 560,9.
Ejemplo 15-54
2-{3,5-dicloro-4-[3-(2,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 575,4; hallado: 574,9.
Ejemplo 15-55
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(2,2-difenil-etil)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 625,5; hallado: 623,0.
Ejemplo 15-56
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 618,3; hallado: 616,9.
Ejemplo 15-57
N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 597,9; hallado: 596,9.
Ejemplo 15-58
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(3-oxazol-5-il-fenil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 588,4; hallado: 587,8.
\newpage
Ejemplo 15-59
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 567,4; hallado: 564,9.
Ejemplo 15-60
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-N-fenetil-bencenosulfonamida
MS calc.: 563,4; hallado: 560,9.
Ejemplo 15-61
N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
MS calc.: 611,9; hallado: 610,9.
Ejemplo 15-62
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenetil-bencenosulfonamida
MS calc.: 549,4; hallado: 546,9.
Ejemplo 15-63
2-{4-[3-(2-bencil-piperidina-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 603,5; hallado: 602,9.
Ejemplo 15-64
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-bencenosulfonamida
MS calc.: 575,4; hallado: 572,9.
Ejemplo 15-65
N-[2-(4-cloro-fenil)-1,1-dimetil-etil]-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 611,9; hallado: 608,9.
Ejemplo 15-66
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-fenil-piperazina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 590,4; hallado: 590,9.
Ejemplo 15-67
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,5-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 541,4; hallado: 540,9.
Ejemplo 15-68
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-bencenosulfonamida
MS calc.: 575,4; hallado: 573,2.
\newpage
Ejemplo 15-69
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 539,4; hallado: 537,3.
Ejemplo 15-70
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-bencenosulfonamida
MS calc.: 581,5; hallado: 579,3.
Ejemplo 15-71
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 541,4; hallado: 539,3.
Ejemplo 15-72
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidina-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 571,4; hallado: 569,2.
Ejemplo 15-73
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-[1(R)-fenil-etil]-bencenosulfonamida
MS calc.: 549,4; hallado: 547,2.
Ejemplo 15-74
N-(4-cloro-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 621,8; hallado: 621,1.
Ejemplo 15-75
2-[3,5-dicloro-4-{3-(2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridina-1-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi}-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 601,5; hallado: 601,1.
Ejemplo 15-76
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1-fenil-etil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 549,4; hallado: 546,8.
Ejemplo 15-77
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 573,4; hallado: 570,9.
Ejemplo 15-78
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-il)-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 567,4; hallado: 565,0.
Ejemplo 15-79
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-bencenosulfonamida
MS calc.: 583,5; hallado: 580,9.
Ejemplo 15-80
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,1a,6,6a-tetrahidrociclopropa[a]inden-1-il)-bencenosulfonamida
MS calc.: 573,4; hallado: 570,9.
Ejemplo 15-81
N-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-bencenosulfonamida
MS calc.: 579,4; hallado: 576,9.
Ejemplo 15-82
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-[espiro(8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-[1,3]dioxolano)]-bencenosulfonamida
MS calc.: 597,4; hallado: 595,0.
Ejemplo 15-83
N-croman-4-ilmetil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-bencenosulfonamida
MS calc.: 605,5; hallado: 602,9.
Ejemplo 15-84
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-[espiro(8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'(3'H)-furano)]-bencenosulfonamida
MS calc.: 595,5; hallado: 592,8.
Ejemplo 15-85
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 555,4; hallado: 552,9.
Ejemplo 15-86
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 553,4; hallado: 550,8.
Ejemplo 15-87
2-[4-cloro-7-hidroxi-6-(piperidina-1-sulfonil)-9H-xanten-2-il]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 490,9; hallado: 490,9.
\newpage
Ejemplo 16 2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Operación A
2-[3,5-dicloro-4-(3-formil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se agitó a 70ºC, durante 18 h, una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (1 g) y hexametilentetraamina (0,6 g) en ácido trifluoroacético (8 ml). Se eliminó el ácido trifluoroacético in vacuo, se añadió agua y se agitó la mezcla resultante durante 30 min. El residuo fue sometido a extracción con acetato de etilo, y la fase orgánica fue lavada con agua y con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}), concentrada in vacuo y sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetona al 35%/hexanos) para obtener el compuesto del título de la Operación A en forma de sólido de color blanco apagado (1,0 g). Punto de fusión: 184-187ºC.
Operación B
2-[3,5-dicloro-4-(3-formil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió una disolución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (4 ml) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de 2-[3,5-dicloro-4-(3-formil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (0,4 g) en diclorometano (10 ml). Se agitó la suspensión naranja resultante a temperatura ambiental durante 5 horas, se añadió hielo y se agitó la mezcla de reacción 1 hora más. La disolución de dos fases fue diluida en acetato de etilo, lavada con agua y con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo para obtener el compuesto del título de la Operación B en forma de sólido de color blanco apagado (0,4 g). Punto de fusión: 146-150ºC.
Operación C
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-piperidin-1-ilmetil-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadieron ácido acético (20 \mul), piperidina (35 \mul) y triacetoxiborohidruro sódico (81 mg) a una disolución agitada de 2-[3,5-dicloro-4-(3-formil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (100 mg) en diclorometano (3 ml) y dimetilformamida (0,5 ml). Después de 6 h, la mezcla de reacción fue diluida en acetato de etilo, lavada con una disolución saturada de bicarbonato sódico y con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada in vacuo hasta obtener una masa sólida. La trituración de los sólidos con acetato de etilo y metanol proporcionó el compuesto del título de este Ejemplo en forma de sólido incoloro (73 mg). Punto de fusión de 215-217ºC. MS calc.: 463,3; hallado: 463,0.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 16-1 a 16-35 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16.
Ejemplo 16-1
2-{4-[3-(bencilamino-metil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 485,3; hallado: 485,0.
Ejemplo 16-2
2-[3,5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilaminometil-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 471,3; hallado: 471,0.
Ejemplo 16-3
N-{5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-bencil}-N-fenil-metanosulfonamida
MS calc.: 549,4; hallado: 549,2.
Ejemplo 16-4
2-[3,5-dibromo-4-(4-hidroxi-3-fenilaminometil-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 560,2; hallado: 560,9.
\newpage
Ejemplo 16-5
2-{3,5-dibromo-4-[3-{(4-fluoro-fenilamino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 578,2; hallado: 578,9.
Ejemplo 16-6
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(o-tolilamino-metil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 485,3; hallado: 484,9.
Ejemplo 16-7
2-{4-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-ilaminometil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 515,3; hallado: 514,9.
Ejemplo 16-8
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(4-trifluorometoxi-fenilamino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 555,3; hallado: 554,9.
Ejemplo 16-9
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(p-tolilamino-metil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 485,3; hallado: 485,0.
Ejemplo 16-10
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(2-isopropil-fenilamino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 513,4; hallado: 513,1.
Ejemplo 16-11
2-{4-[3-{(3-bromo-fenilamino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 550,2; hallado: 548,9.
Ejemplo 16-12
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 525,4; hallado: 523,1 (M-1).
Ejemplo 16-13
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(indan-5-ilaminometil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 511,4; hallado: 511,0.
Ejemplo 16-14
2-{3,5-dicloro-4-[3-{(4-fluoro-fenilamino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 489,3; hallado: 489,0.
Ejemplo 16-15
2-{3,5-dicloro-4-[3-{(4-fluoro-2-metil-fenilamino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 503,3; hallado: 503,1.
\newpage
Ejemplo 16-16
2-{4-[3-{(3,5-bis-trifluorometil-fenilamino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 607,3; hallado: 605,1.
Ejemplo 16-17
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(1H-indazol-5-ilamino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 511,3; hallado: 509,1.
Ejemplo 16-18
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(1-metil-1H-benzoimidazol-2-ilamino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 525,4; hallado: 525,0.
Ejemplo 16-19
2-{4-[3-{(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 531,4; hallado: 529,1.
Ejemplo 16-20
2-{3,5-dicloro-4-[3-{[(4-cloro-fenil)-metil-amino]-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 519,8; hallado: 519,0.
Ejemplo 16-21
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(metil-o-tolil-amino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 499,4; hallado: 499,1.
Ejemplo 16-22
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(metil-fenil-amino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 485,3; hallado: 485,1.
Ejemplo 16-23
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{[(tiofen-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 491,4; hallado: 490,8.
Ejemplo 16-24
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 491,0; hallado: 491,2.
Ejemplo 16-25
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolein-2-ilmetil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 511; hallado: 511.
Ejemplo 16-26
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 555; hallado: 555.
Ejemplo 16-27
2-{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilaminometil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 489,4; hallado: 489,3.
Ejemplo 16-28
2-[4-(3-azepan-1-ilmetil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 477,4; hallado: 477,3.
Ejemplo 16-29
2-{3,5-dicloro-4-[3-{(ciclohexilmetil-amino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 491,4; hallado: 491,3.
Ejemplo 16-30
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(metil-fenetil-amino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 513,4; hallado: 513,3.
Ejemplo 16-31
2-{4-[3-{(bencil-metil-amino)-metil}-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 499,4; hallado: 499,2.
Ejemplo 16-32
2-{3,5-dicloro-4-[3-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 521; hallado: 521.
Ejemplo 16-33
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-{(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino)-metil}-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 531; hallado: 531.
Ejemplo 16-34
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolein-1-ilmetil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 511,4; hallado: 511,4.
Ejemplo 16-35
2-{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilaminometil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 489,4; hallado: 489,2.
Ejemplo 17 2-{3,5-dicloro-4-[3-(cis-3,5-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Operación A
2-[3,5-dicloro-4-(3-carboxil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió una disolución de 2-[3,5-dicloro-4-(3-formil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (25 g) en THF (90 ml) a una disolución de 2-metil-2-buteno (98 ml) en t-butanol (610 ml). A lo largo de un periodo de 10 minutos, se añadió una disolución de clorito sódico (50 g) en una disolución acuosa 0,6 M de dihidrofosfato potásico (715 ml) para producir una disolución amarilla turbia. Después de 1 h, se diluyó la mezcla de reacción en acetato de etilo, se separaron las capas y se sometió la capa acuosa a extracción con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo, y el aceite amarillo resultante fue sometido a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (metanol al 2-5%/diclorometano) para obtener el compuesto del título de la Operación A en forma de espuma de color blanco apagado (21 g).
Operación B
2-[3,5-dicloro-4-(3-carboxil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió una disolución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano (150 ml) a una disolución agitada y enfriada (-78ºC) de 2-[3,5-dicloro-4-(3-carboxil-4-metoxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (21 g) en diclorometano (400 ml). La mezcla de reacción fue dejada en agitación a temperatura ambiental durante 4 h, vuelta a enfriar (-78ºC) y sofocada con metanol al 75%/agua. Después de 1 h a temperatura ambiental, se eliminaron los disolventes in vacuo, se separó el agua por mezcla azeotrópica con tolueno, y se dejó el aceite resultante bajo vacío (\sim 67 Pa) durante 24 h. Se hizo pasar la espuma resultante a través de un tapón de gel de sílice (metanol al 5-10%/diclorometano) para obtener el compuesto del título de la Operación B en forma de espuma marrón (16 g).
Operación C
Éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico del ácido 5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzoico
Se añadió diciclohexilcarbodiimida (2,8 g) a una disolución agitada y enfriada (0ºC) de 2-[3,5-dicloro-4-(3-carboxil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (5 g) y N-hidroxisuccinimida (1,5 g) en dimetoxietano (50 ml). Después de 4 h, la suspensión de reacción fue diluida con acetato de etilo, y los sólidos fueron separados por filtración y fueron lavados con porciones adicionales de acetato de etilo y tetrahidrofurano. La torta de filtración residual (6,6 g) contenía el compuesto del título de la Operación C y \sim 0,4 equivalentes de diciclohexilurea. El material se utilizó sin más purificación.
Operación D
2-{3,5-dicloro-4-[3-(cis-3,5-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió 3,5-cis-dimetilpiperidina (189 mg) a una disolución de éster 2,5-dioxo-pirrolidin-1-ílico del ácido 5-[2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi]-2-hidroxi-benzoico (320 mg) y trietilamina (265 \mul) en dimetoxietano (1,3 ml). Después de 2 h, la disolución de reacción fue concentrada in vacuo y fue sometida a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 50%/hexanos) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de sólido incoloro (130 mg). MS calc.: 505,3; hallado: 505,2.
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 17-1 a 17-113 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 17.
Ejemplo 17-1
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 477,3; hallado: 477,0.
Ejemplo 17-2
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-carbonil)-fenoxi]--5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 456,9; hallado: 457,2.
Ejemplo 17-3
2-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 443,8; hallado: 443,1.
Ejemplo 17-4
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-N-ciclohexil-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 470,9; hallado: 471,2.
\newpage
Ejemplo 17-5
5-{2-cloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenil-benzamida
MS calc.: 464,9; hallado: 465,1.
Ejemplo 17-6
N-ciclohexil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-etil-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 519,4; hallado: 519,0.
Ejemplo 17-7
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 463,3; hallado: 463,1.
Ejemplo 17-8
2-{4-[3-(azepano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 491,3; hallado: 491,1.
Ejemplo 17-9
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 491,3; hallado: 491,1.
Ejemplo 17-10
N-ciclohexil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 491,3; hallado: 491,1.
Ejemplo 17-11
N-ciclohexil-5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 580,2; hallado: 579,0 (M-1).
Ejemplo 17-12
2-{3,5-dibromo-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 580,2; hallado: 581,1.
Ejemplo 17-13
N-bencil-5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 588,2; hallado: 589,0.
Ejemplo 17-14
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1S-fenil-etil)-benzamida
MS calc.: 602,2; hallado: 603,0.
Ejemplo 17-15
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1R-fenil-etil)-benzamida
MS calc.: 602,2; hallado: 603,0.
\newpage
Ejemplo 17-16
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(1,2-dimetil-propil)-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 568,2; hallado: 569,0.
Ejemplo 17-17
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenil-benzamida
MS calc.: 574,2; hallado: 575,0.
Ejemplo 17-18
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 545,4; hallado: 545,2.
Ejemplo 17-19
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(1,1-dimetil-propil)-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 568,2; hallado: 569,0.
Ejemplo 17-20
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-furan-2-ilmetil-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 489,3; hallado: 487,1.
Ejemplo 17-21
N-(2-cloro-bencil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 533,8; hallado: 533,1.
Ejemplo 17-22
N-ciclobutil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 463,2; hallado: 461,0.
Ejemplo 17-23
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-tiofen-2-ilmetil-benzamida
MS calc.: 505,4; hallado: 505,0.
Ejemplo 17-24
N-ciclohexilmetil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 505,4; hallado: 505,1.
Ejemplo 17-25
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1-metil-2-fenoxi-etil)-benzamida
MS calc.: 543,4; hallado: 543,1.
\newpage
Ejemplo 17-26
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-indan-1-il-benzamida
MS calc.: 614,3; hallado: 615,0.
Ejemplo 17-27
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 592,3; hallado: 593,0.
Ejemplo 17-28
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 592,3; hallado: 593,1.
Ejemplo 17-29
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-metil-ciclohexil)-benzamida
MS calc.: 594,3; hallado: 595,0.
Ejemplo 17-30
N-ciclopropil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 449,3; hallado: 447,1.
Ejemplo 17-31
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(4-metil-ciclohexil)-benzamida
MS calc.: 505,4; hallado: 503,1.
Ejemplo 17-32
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 503,4; hallado: 503,1.
Ejemplo 17-33
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3,3,5-trimetil-azepano-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 533,5; hallado: 533,2.
Ejemplo 17-34
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-benzamida
MS calc.: 539,4; hallado: 539,1.
Ejemplo 17-35
N-(1-ciclohexil-etil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 519,4; hallado: 519,1.
\newpage
Ejemplo 17-36
N-(1-ciclohexil-etil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 519,4; hallado: 519,1.
Ejemplo 17-37
2-{3,5-dicloro-4-[3-(5-etil-2-metil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 519,4; hallado: 519,1.
Ejemplo 17-38
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 567,4; hallado: 567,1.
Ejemplo 17-39
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 505,4; hallado: 505,1.
Ejemplo 17-40
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-fenil-propil)-benzamida
MS calc.: 527,4; hallado: 527,0.
Ejemplo 17-41
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-fenil-ciclopropil)-benzamida
MS calc.: 525,3; hallado: 525,0.
Ejemplo 17-42
N-croman-4-ilmetil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-benzamida
MS calc.: 569,4; hallado: 569,0.
Ejemplo 17-43
5-{2,6-dibromo-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-indan-2-il-benzamida
MS calc.: 614,3; hallado: 615,0.
Ejemplo 17-44
N-bencil-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-benzamida
MS calc.: 513,4; hallado: 513,1.
Ejemplo 17-45
N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 503,5; hallado: 503,0.
\newpage
Ejemplo 17-46
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-benzamida
MS calc.: 545,4; hallado: 545,2.
Ejemplo 17-47
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1H-indol-4-ilmetil)-benzamida
MS calc.: 538,4; hallado: 536,0.
Ejemplo 17-48
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1,2,3,4-tetrahidro-1,4-epiazano-naftaleno-9-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 537,4; hallado: 537,0.
Ejemplo 17-49
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida
MS calc.: 514,4; hallado: 514,1.
Ejemplo 17-50
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 553,4; hallado: 553,0.
Ejemplo 17-51
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-benzamida
MS calc.: 529,4; hallado: 529,0.
Ejemplo 17-52
N-(6-cloro-piridin-3-il)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]-triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 520,8; hallado: 520,5.
Ejemplo 17-53
2-{3,5-dicloro-4-[3-(2,3-dimetil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 539,4; hallado: 539,1.
Ejemplo 17-54
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(1,2-difenil-etil)-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 589,4; hallado: 589,1.
Ejemplo 17-55
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-fenetil-benzamida
MS calc.: 513,4; hallado: 513,1.
\newpage
Ejemplo 17-56
2-{3,5-dicloro-4-[3-(2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 511,3; hallado: 511,0.
Ejemplo 17-57
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-(2,2-difenil-etil)-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 589,4; hallado: 589,1.
Ejemplo 17-58
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(2-metil-2,3-dihidro-indol-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 525,4; hallado: 525,1.
Ejemplo 17-59
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 582,2; hallado: 583,0.
Ejemplo 17-60
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 531,3; hallado: 531,1.
Ejemplo 17-61
N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 561,8; hallado: 561,1.
Ejemplo 17-62
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 553,4; hallado: 551,2.
Ejemplo 17-63
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 553,4; hallado: 553,0.
Ejemplo 17-64
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3-ciclohexil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 559,4; hallado: 559,0.
Ejemplo 17-65
2-{4-[3-(2-bencil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 567,4; hallado: 567,0.
\newpage
Ejemplo 17-66
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 525,4; hallado: 525,0.
Ejemplo 17-67
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-N-fenetil-benzamida
MS calc.: 527,4; hallado: 526,9.
Ejemplo 17-68
N-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-etil]-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-benzamida
MS calc.: 578,8; hallado: 574,9.
Ejemplo 17-69
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,1a,6,6a-tetrahidro-ciclopropa[a]inden-1-il)-benzamida
MS calc.: 537,4; hallado: 535,1.
Ejemplo 17-70
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-benzamida
MS calc.: 539,4; hallado: 538,9.
Ejemplo 17-71
N-(1-bencil-ciclopentil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-benzamida
MS calc.: 581,5; hallado: 580,9.
Ejemplo 17-72
N-(1-bencil-ciclohexil)-5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-benzamida
MS calc.: 595,5; hallado: 594,9
Ejemplo 17-73
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,4-dihidro-2H-quinoleína-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 525,4; hallado: 525,2.
Ejemplo 17-74
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3R-metil-3-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 567,5; hallado: 567,3.
Ejemplo 17-75
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3S-metil-3-fenil-piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 567,5; hallado: 567,1.
Ejemplo 17-76
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(2,3-dihidro-espiro-[1H-indeno-1,3'-piperidina]-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 579,4; hallado: 579,1.
Ejemplo 17-77
2-{3,5-dicloro-4-[3-(2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-indeno[2,1-b]piridina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 565,4; hallado: 565,2.
Ejemplo 17-78
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3-ciclohexil-3-metil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 573,5; hallado: 573,1.
Ejemplo 17-79
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-p-tolil-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 565,4; hallado: 565,1.
Ejemplo 17-80
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilmetil)-benzamida
MS calc.: 567,4; hallado: 567,3.
Ejemplo 17-81
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-metil-N-[1-metil-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-il)-etil]-benzamida
MS calc.: 609,6; hallado: 609,3.
Ejemplo 17-82
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1,7,7-trimetil-biciclo-[2.2.1]hept-2-il)-benzamida
MS calc.: 545,5; hallado: 545,3.
Ejemplo 17-83
2-{4-[3-(11-aza-triciclo[7.3.1.0^{2,7}]trideca-2(7),3,5-trieno-11-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 565,4; hallado: 565,1.
Ejemplo 17-84
2-{3,5-dicloro-4-[3-(3,3-difenil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 629,5; hallado: 629,1.
Ejemplo 17-85
2-{3,5-dicloro-4-[3-{1,3-dihidro-espiro(1H-indeno-1,3'-piperidina)-1-carbonil}-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 565,4; hallado: 565,1.
Ejemplo 17-86
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 539,4; hallado: 539,1.
Ejemplo 17-87
2-{3,5-dicloro-4-[3-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 585,4; hallado: 585,1.
Ejemplo 17-88
2-{4-[3-(7-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dicloro-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 604,2; hallado: 605,2.
Ejemplo 17-89
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(8-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 555,4; hallado: 555,3.
Ejemplo 17-90
2-{3,5-dicloro-4-[3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 585,4; hallado: 585,3.
Ejemplo 17-91
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 555,4; hallado: 555,3.
Ejemplo 17-92
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2,6,6-trimetil-biciclo[3.1.1]hept-3-il)-benzamida
MS calc.: 545,4; hallado: 544,9.
Ejemplo 17-93
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1-hidroximetil-ciclopentil)-benzamida
MS calc.: 507,3; hallado: 506,9.
Ejemplo 17-94
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 553,4; hallado: 552,9.
\newpage
Ejemplo 17-95
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 555,3; hallado: 554,9.
Ejemplo 17-96
2-{3,5-dicloro-4-[3-(8,8-dimetil-9-oxa-2-aza-espiro[5.5]undecano-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 575,4; hallado: 574,9.
Ejemplo 17-97
2-{3,5-dicloro-4-[3-(8-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 559,8; hallado: 558,8.
Ejemplo 17-98
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 539,4; hallado: 538,9.
Ejemplo 17-99
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-benzamida
MS calc.: 547,4; hallado: 546,9.
Ejemplo 17-100
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(2S-hidroxi-7-aza-espiro[4.5]decano-7-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 547,4; hallado: 547,1.
Ejemplo 17-101
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(2R-hidroxi-7-aza-espiro[4.5]decano-7-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 547,4; hallado: 547,1.
Ejemplo 17-102
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-{6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2R-(1a,2b,5a)-il}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 531,4; hallado: 531,1.
Ejemplo 17-103
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-N-{espiro-(8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-[1,3]dioxolano)}-2-hidroxi-benzamida
MS calc.: 561,4; hallado: 560,9.
\newpage
Ejemplo 17-104
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 517,3; hallado: 516,9.
Ejemplo 17-105
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(morfolina-4-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 479,3; hallado: 478,8.
Ejemplo 17-106
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2R-hidroxi-(R)-ciclohexil)-benzamida
MS calc.: 507,8; hallado: 507,0.
Ejemplo 17-107
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2R-hidroxi-(S)-ciclopentil)-benzamida
MS calc.: 493,3; hallado: 493,0.
Ejemplo 17-108
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-{espiro(8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-endo,2'(3'H)-furano)}-benzamida
MS calc.: 559,4; hallado: 559,0.
Ejemplo 17-109
2-{3,5-dicloro-4-[3-(2S,6R-dimetil-morfolina-4-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 507,3; hallado: 505,1.
Ejemplo 17-110
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-benzamida
MS calc.: 481,3; hallado: 481,1.
Ejemplo 17-111
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(2-hidroximetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-benzamida
MS calc.: 533,4; hallado: 533,1.
Ejemplo 17-112
5-{2,6-dicloro-4-(3,5-dioxo-4,5-dihidro-3H-[1,2,4]triazin-2-il)-fenoxi}-2-hidroxi-N-(1-hidroximetil-ciclohexil)-benzamida
MS calc.: 521,4; hallado: 521,2.
Ejemplo 17-113
2-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-hidroximetil-3-metil-morfolina-4-carbonil)-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 523,3; hallado: 522,9.
Ejemplo 18 Bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
Operación A
Bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
A una disolución de bencilamina (6 \mumol) en DMF al 10%/DCE, se añadieron sucesivamente disoluciones de ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (5 \mumol) y N-metilmorfolina (6 \mumol) en DMF al 10%/DCE. Se agitaron a temperatura ambiental, durante 4 horas, la disolución resultante y una disolución de hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (7,5 \mumol) en DMF. La mezcla de reacción fue concentrada a 60ºC durante la noche, en una estufa de vacío. La cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC; del inglés, high performance liquid chromatography) y la cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LC-MS; del inglés, liquid chromatography-mass spectrometry) muestran la conversión completa en el compuesto del título de la Operación A. MS calc.: 550,1; hallado: 549,0 (M-1).
Operación B
Bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
La escisión del éter metílico fue llevada a cabo usando procedimientos análogos a los anteriormente detallados, tales como la Operación C del Ejemplo 12, para obtener el compuesto del título de este Ejemplo. MS calc.: 536,1; hallado: 535,0 (M-1).
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 18-1 a 18-147 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18.
Ejemplo 18-1
Sec-butilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 516,1; hallado: 514,9 (M-1).
Ejemplo 18-2
(4-metil-ciclohexil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 556,1; hallado: 555,1 (M-1).
Ejemplo 18-3
(4-fenil-butil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 592,1; hallado: 591,1 (M-1).
Ejemplo 18-4
(2-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 518,1; hallado: 516,8 (M-1).
Ejemplo 18-5
Ciclohexilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 542,1; hallado: 541,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-6
[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 548,1; hallado: 553,8 (M+1).
Ejemplo 18-7
(Pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 552,1; hallado: 549,9 (M-1).
Ejemplo 18-8
(3-piperidin-1-il-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 585,2; hallado: 584,1 (M-1).
Ejemplo 18-9
Butilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 516,1; hallado: 514,9 (M-1).
Ejemplo 18-10
Undecilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 614,2; hallado: 613,2 (M-1).
Ejemplo 18-11
(Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 540,1; hallado: 538,9 (M-1).
Ejemplo 18-12
(4-ciano-ciclohexilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 581,1; hallado: 580,1 (M-1).
Ejemplo 18-13
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 600,2; hallado: 599,1 (M-1).
Ejemplo 18-14
(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 544,1; hallado: 543,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-15
Alilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 500,1; hallado: 498,9 (M-1).
Ejemplo 18-16
(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 573,1; hallado: 571,9 (M-1).
Ejemplo 18-17
(2-ciclohex-1-enil-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 568,1; hallado: 566,9 (M-1).
Ejemplo 18-18
[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 626,1; hallado: 624,9 (M-1).
Ejemplo 18-19
(3-oxo-isoxazolidin-4-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 545,1; hallado: 543,9 (M-1).
Ejemplo 18-20
(3,3-difenil-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 654,1; hallado: 653,1 (M-1).
Ejemplo 18-21
(2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 532,1; hallado: 530,8 (M-1).
Ejemplo 18-22
(2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 578,1; hallado: 576,8 (M-1).
Ejemplo 18-23
(Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 551,1; hallado: 549,9 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-24
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 603,1; hallado: 602,1 (M-1).
Ejemplo 18-25
(1-aza-biciclo[2.2.2]oct-3-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 569,1; hallado: 568,1 (M-1).
Ejemplo 18-26
[2-(2-isopropil-5-metil-fenoxi)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 636,2; hallado: 635,1 (M-1).
Ejemplo 18-27
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 555,1; hallado: 550,0 (M-1).
Ejemplo 18-28
(Tiofen-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 556,0; hallado: 554,9 (M-1).
Ejemplo 18-29
(1-hidroximetil-3-metilsulfanil-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 578,1; hallado: 577,0 (M-1).
Ejemplo 18-30
Éster metílico del ácido [{2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-amino]-acético
MS calc.: 518; hallado: 517 (M-1).
Ejemplo 18-31
[2-(3,4-bis-benziloxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 776,2; hallado: 775,1 (M-1).
Ejemplo 18-32
Tiocroman-4-ilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 608,1; hallado: 606,9 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-33
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(piperidina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 528,1; hallado: 526,9 (M-1).
Ejemplo 18-34
(5-ciano-pentil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 555,1; hallado: 553,9 (M-1).
Ejemplo 18-35
Prop-2-inilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 498,1; hallado: 496,9 (M-1).
Ejemplo 18-36
(1,1-dioxo-tetrahidro-1H-tiofen-3-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 578,0; hallado: 576,9 (M-1).
Ejemplo 18-37
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(morfolina-4-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 530,1; hallado: 528,9 (M-1).
Ejemplo 18-38
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(tiazolidina-3-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 532,0; hallado: 530,8 (M-1).
Ejemplo 18-39
Éster etílico del ácido {2-[{2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-amino]-tiazol-4-il}-acético
MS calc.: 629,1; hallado: 627,9 (M-1).
Ejemplo 18-40
(5-metil-tiazol-2-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 557,0; hallado: 555,9 (M-1).
Ejemplo 18-41
(2-etil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 554,1; hallado: 552,8 (M-1).
Ejemplo 18-42
Éster etílico del ácido [4-{2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperazin-1-il]-acético
MS calc.: 615,1; hallado: 614,1 (M-1).
Ejemplo 18-43
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 576,1; hallado: 574,8 (M-1).
Ejemplo 18-44
6-(3-aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 568,1; hallado: 566,9 (M-1).
Ejemplo 18-45
Amida del ácido 1-{2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperidina-3-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 569,9 (M-1).
Ejemplo 18-46
(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 596,2; hallado: 595,1 (M-1).
Ejemplo 18-47
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(octahidro-isoquinoleína-2-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 582,1; hallado: 581,0 (M-1).
Ejemplo 18-48
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 596,2; hallado: 595,0 (M-1).
Ejemplo 18-49
Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 554,1; hallado: 552,9 (M-1).
Ejemplo 18-50
(2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 531,1; hallado: 529,8 (M-1).
Ejemplo 18-51
(3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 568,1; hallado: 566,8 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-52
[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 567,1; hallado: 565,9 (M-1).
Ejemplo 18-53
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-piridin-2-il-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 606,1; hallado: 605,1 (M-1).
Ejemplo 18-54
3,5-dimetoxi-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 610,1; hallado: 609,1 (M-1).
Ejemplo 18-55
[3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 576,1; hallado: 575,0 (M-1).
Ejemplo 18-56
[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 643,1; hallado: 641,9 (M-1).
Ejemplo 18-57
[2-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 612,1; hallado: 613,0 (M+1).
Ejemplo 18-58
[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 672,0; hallado: 670,9 (M-1).
Ejemplo 18-59
[2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 638,1; hallado: 637,0 (M-1).
Ejemplo 18-60
[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 582,1; hallado: 581,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-61
3-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 634,1; hallado: 633,0 (M-1).
Ejemplo 18-62
4-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 618,1; hallado: 617,0 (M-1).
Ejemplo 18-63
(Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 594,1; hallado: 593,0 (M-1).
Ejemplo 18-64
4-dimetilamino-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 593,1; hallado: 592,0 (M-1).
Ejemplo 18-65
(2,5,9-trimetil-7-oxo-7H-furo[3,2-g]cromen-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]-triazina-6-carboxílico
MS calc.: 700,1; hallado: 699,1 (M-1).
Ejemplo 18-66
2-(2-hidroximetil-fenilsulfanil)-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 688,1; hallado: 686,8 (M-1).
Ejemplo 18-67
Amida del ácido 1-{2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperidina-4-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 570,0 (M-1).
Ejemplo 18-68
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-metil-piperidina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 542,1; hallado: 540,9 (M-1).
Ejemplo 18-69
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-{4-[3-{1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il}-propil]-piperidina-1-carbonil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 697,2; hallado: 696,2 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-70
Dietilamida del ácido 1-{2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperidina-3-carboxílico
MS calc.: 627,2; hallado: 626,2 (M-1).
Ejemplo 18-71
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-{4-fenil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-piperidina-1-carbonil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 701,2; hallado: 700,0 (M-1).
Ejemplo 18-72
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 674,1; hallado: 673,0 (M-1).
Ejemplo 18-73
Éster metílico del ácido 1-{2-[4-{3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-4-oxo-piperidina-3-carboxílico
MS calc.: 600,1; hallado: 598,9 (M-1).
Ejemplo 18-74
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-{4-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-piperazina-1-carbonil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 729,1; hallado: 727,9 (M-1).
Ejemplo 18-75
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(3-hidroxi-propil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 587,1; hallado: 586,1 (M-1).
Ejemplo 18-76
Éster terc-butílico del ácido 4-{2-[4-{3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperazina-1-carboxílico
MS calc.: 629,1; hallado: 628,0 (M-1).
Ejemplo 18-77
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-fenil-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 605,1; hallado: 604,1 (M-1).
Ejemplo 18-78
6-[4-(4-acetil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 647,1; hallado: 646,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-79
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(3-cloro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 639,1; hallado: 638,0 (M-1).
Ejemplo 18-80
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-fenetil-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 633,2; hallado: 632,1 (M-1).
Ejemplo 18-81
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-naftalen-1-il-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 655,1; hallado: 654,1 (M-1).
Ejemplo 18-82
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 623,1; hallado: 622,1 (M-1).
Ejemplo 18-83
2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(2-trifluorometil-bencil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 687,1; hallado: 685,8 (M-1).
Ejemplo 18-83A
Bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 536,1; hallado: 537,0 (M+1).
Ejemplo 18-84
Sec-butilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 502,1; hallado: 501,1 (M-1).
Ejemplo 18-85
(4-metil-ciclohexil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 542,1; hallado: 541,1 (M-1).
Ejemplo 18-86
(4-fenil-butil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 578,1; hallado: 577,1 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-87
(2-hidroxi-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 504,1; hallado: 502,9 (M-1).
Ejemplo 18-88
Ciclohexilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 528,1; hallado: 527,0 (M-1).
Ejemplo 18-89
[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 534,1; hallado: 533,2 (M-1).
Ejemplo 18-90
(Pirimidin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 538,1; hallado: 534,1 (M-1).
Ejemplo 18-91
(3-piperidin-1-il-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 570,1 (M-1).
Ejemplo 18-92
Butilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 502,1; hallado: 501,0 (M-1).
Ejemplo 18-93
Undecilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 600,2; hallado: 599,2 (M-1).
Ejemplo 18-94
(Furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 526,0; hallado: 525,1 (M-1).
Ejemplo 18-95
(4-ciano-ciclohexilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 567,1; hallado: 566,1 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-96
[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 586,2; hallado: 585,1 (M-1).
Ejemplo 18-97
(Tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 530,1; hallado: 529,0 (M-1).
Ejemplo 18-98
(2-morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 559,1; hallado: 559,9 (M-1).
Ejemplo 18-99
(2-ciclohex-1-enil-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 554,1; hallado: 554,2.
Ejemplo 18-100
(3,3-difenil-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 640,1; hallado: 639,1 (M-1).
Ejemplo 18-101
(2-oxo-2-fenil-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 564,1; hallado: 565,5 (M+1).
Ejemplo 18-102
(Piridin-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 537,1; hallado: 535,9 (M-1).
Ejemplo 18-103
(Piridin-4-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 537,1; hallado: 536,2 (M-1).
Ejemplo 18-104
Éster metílico del ácido [{2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-amino]-acético
MS calc.: 518,0; hallado: 517,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-105
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(piperidina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 514,1; hallado: 513,1 (M-1).
Ejemplo 18-106
(5-ciano-pentil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 541,1; hallado: 540,1 (M-1).
Ejemplo 18-107
(1,1-dioxo-tetrahidro-1H-tiofen-3-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 564,0; hallado: 563,0 (M-1).
Ejemplo 18-108
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(morfolina-4-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 516,1; hallado: 515,0 (M-1).
Ejemplo 18-109
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(tiazolidina-3-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 518,0; hallado: 517,1 (M-1).
Ejemplo 18-110
(2-etil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 540,1; hallado: 539,0 (M-1).
Ejemplo 18-111
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(3,4-dihidro-1H-isoquinoleína-2-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 562,1; hallado: 561,1 (M-1).
Ejemplo 18-112
6-(3-aza-biciclo[3.2.2]nonano-3-carbonil)-2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 554,1; hallado: 553,1 (M-1).
Ejemplo 18-113
(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-ilmetil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 582,1; hallado: 581,1 (M-1).
Ejemplo 18-114
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(octahidro-isoquinoleína-2-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 568,1; hallado: 569,0 (M+1).
\newpage
Ejemplo 18-115
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octano-6-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 582,1; hallado: 581,1 (M-1).
Ejemplo 18-116
Biciclo[2.2.1]hept-2-ilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 540,1; hallado: 539,1 (M-1).
Ejemplo 18-117
(2-dimetilamino-etil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 517,1; hallado: 516,1 (M-1).
Ejemplo 18-118
(3-imidazol-1-il-propil)-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 554,1; hallado: 553,0 (M-1).
Ejemplo 18-119
3,5-dimetoxi-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 596,1; hallado: 595,3 (M-1).
Ejemplo 18-120
[3-(2-metoxi-etoxi)-propil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 562,1; hallado: 502,9 (M-CH_{2}CH_{2}OCH_{3}).
Ejemplo 18-121
[2-(3,4,5-trihidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 598,1; hallado: 473 (M-C_{6}H_{5}O_{3}).
Ejemplo 18-122
[2-(5-bromo-2-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 658,0; hallado: 643,0 (M-CH_{3}).
Ejemplo 18-123
[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 568,1; hallado: 567,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-124
3-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 620,1; hallado: 618,8 (M-1).
Ejemplo 18-125
4-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 604,1; hallado: 602,9 (M-1).
Ejemplo 18-126
Amida del ácido 1-{2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperidina-4-carboxílico
MS calc.: 557,1; hallado: 569,0.
Ejemplo 18-127
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-metil-piperidina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 528,1; hallado: 527,0 (M-1).
Ejemplo 18-128
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-{4-[3-{1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il}-propil]-piperidina-1-carbonil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 683,2; hallado: 682,3 (M-1).
Ejemplo 18-129
Dietilamida del ácido 1-{2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperidina-3-carboxílico
MS calc.: 613,2; hallado: 612,2 (M-1).
Ejemplo 18-130
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-{4-fenil-4-(pirrolidina-1-carbonil)-piperidina-1-carbonil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 687,2; hallado: 685,1 (M-1).
Ejemplo 18-131
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-fenil-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 591,1; hallado: 591,5 (M+1).
Ejemplo 18-132
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-fenetil-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 619,1; hallado: 618,1 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-133
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(3-cloro-propil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 591,1; hallado: 591,7 (M+1).
Ejemplo 18-134
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 609,1; hallado: 609,7 (M+1).
Ejemplo 18-135
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(2-trifluorometil-bencil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 673,1; hallado: 672,0 (M-1).
Ejemplo 18-136
Amida del ácido 1-{2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperidina-3-carboxílico
MS calc.: 557,1; hallado: 556,2 (M-1).
Ejemplo 18-137
Éster metílico del ácido 1-{2-[4-{3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-4-oxo-piperidina-3-carboxílico
MS calc.: 586,1; hallado: 585,2 (M-1).
Ejemplo 18-138
6-(4-acetil-piperazina-1-carbonil]-2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 557,1; hallado: 556,2 (M-1).
Ejemplo 18-139
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 529,1; hallado: 528,2 (M-1).
Ejemplo 18-140
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-(4-etil-3-hidroxi-piperazina-1-carbonil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 559,1; hallado: 558,2 (M-1).
Ejemplo 18-141
2-[4-{2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carbonil}-piperazin-1-il]-N-isopropil-acetamida
MS calc.: 614,1; hallado: 613,2 (M-1).
\newpage
Ejemplo 18-142
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 626,1; hallado: 625,2 (M-1).
Ejemplo 18-143
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(3-fenil-alil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 631,1; hallado: 630,2 (M-1).
Ejemplo 18-144
2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-6-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazina-1-carbonil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 642,1; hallado: 641,2 (M-1).
Ejemplo 18-145
6-{4-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-piperazina-1-carbonil}-2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 717,1; hallado: 716,2 (M-1).
Ejemplo 18-146
6-(4-bencil-piperazina-1-carbonil)-2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 605,1; hallado: 604,2 (M-1).
Ejemplo 18-147
2-[4-(6-hidroxi-bifenil-3-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
MS calc.: 401,1; hallado: 402,0 (M+1).
Ejemplo 19 Éster ciclohexilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
Se añadieron sucesivamente disoluciones de ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico (5 \mumol),diisopropilcarbodiimida (10 \mumol) y 4-dimetilaminopiridina (10 \mumol) a una disolución de ciclohexilmetanol (9 \mumol) en DMF. La disolución resultante fue sacudida a 50ºC durante 18 h. La HPLC y la LC-MS mostraron que se había consumido el material de partida y estaba presente el producto deseado. MS calc.: 557,1; hallado: 556,1 (M-1).
Usando los materiales de partida apropiados se prepararon los Ejemplos 19-1 a 19-81 de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19.
Ejemplo 19-1
Éster bifenil-2-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 627,1; hallado: 626,1 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-2
Éster 3-etoxi-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 547,1; hallado: 545,9 (M-1).
Ejemplo 19-3
Éster isobutílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 517,1; hallado: 515,9 (M-1).
Ejemplo 19-4
Éster decílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 601,2; hallado: 600,1 (M-1).
Ejemplo 19-5
Éster 3,4-dimetoxi-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 611,1; hallado: 610,0 (M-1).
Ejemplo 19-6
Éster 2-oxo-2-fenil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 579,1; hallado: 578,0 (M-1).
Ejemplo 19-7
Éster 2,2,2-trifluoro-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 543,0; hallado: 541,9 (M-1).
Ejemplo 19-8
Éster 2-ciano-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 514,0; hallado: 512,8 (M-1).
Ejemplo 19-9
Éster 2-cloro-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 585,0; hallado: 584,0 (M-1).
Ejemplo 19-10
Éster 2-dimetilamino-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 532,1; hallado: 530,9 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-11
Éster 2-(etil-fenil-amino)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 608,1; hallado: 606,9 (M-1).
Ejemplo 19-12
Éster 2-fenoxi-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 581,1; hallado: 580,0 (M-1).
Ejemplo 19-13
Éster 2-acetoxi-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 547,1; hallado: 545,9 (M-1).
Ejemplo 19-14
Éster 2-(2-cloro-etoxi)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 567,0; hallado: 566,0 (M-1).
Ejemplo 19-15
Éster 2-(2-metoxi-etoxi)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 563,1; hallado: 562,0 (M-1).
Ejemplo 19-16
Éster 3,7-dimetil-octa-2,6-dienílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 597,1; hallado: 596,1 (M-1).
Ejemplo 19-17
Éster alílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 501,1; hallado: 500,0 (M-1).
Ejemplo 19-18
Éster 3-dimetilamino-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 546,1; hallado: 545,0 (M-1).
Ejemplo 19-19
Éster 4-oxo-pentílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 545,1; hallado: 543,9 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-20
Éster 4-cloro-butílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 551,0; hallado: 550,0 (M-1).
Ejemplo 19-21
Éster tetrahidro-furan-2-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 545,1; hallado: 543,9 (M-1).
Ejemplo 19-22
Éster 4-nitro-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 596,1; hallado: 594,8 (M-1).
Ejemplo 19-23
Éster 2-fenil-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 579,1; hallado: 578,0 (M-1).
Ejemplo 19-24
Éster 2-(4-terc-butil-fenoxi)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 637,1; hallado: 636,1 (M-1).
Ejemplo 19-25
Éster 2-(4-dimetilamino-fenil)-2-oxo-1-fenil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 698,1; hallado: 696,9 (M-1).
Ejemplo 19-26
Éster 2-(4-metil-tiazol-5-il)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 586,1; hallado: 585,0 (M-1).
Ejemplo 19-27
Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 574,1; hallado: 573,0 (M-1).
Ejemplo 19-28
Éster piridin-4-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 552,1; hallado: 551,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-29
Éster 3-metil-isoxazol-5-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 556,1; hallado: 555,0 (M-1).
Ejemplo 19-30
Éster 2-(6,6-dimetil-biciclo[3.1.1]hept-2-en-2-il)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 609,1; hallado: 608,0 (M-1).
Ejemplo 19-31
Éster 3,4,5-trimetoxi-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 641,1; hallado: 640,0 (M-1).
Ejemplo 19-32
Éster etoxicarbonilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 547,1; hallado: 546,1 (M-1).
Ejemplo 19-33
Éster 2-oxo-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 517,0; hallado: 515,8 (M-1).
Ejemplo 19-34
Éster [1,3]dioxan-5-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 547,1; hallado: 546,1 (M-1).
Ejemplo 19-35
Éster piridin-2-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 552,1; hallado: 551,0 (M-1).
Ejemplo 19-36
Éster 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 609,1; hallado: 608,0 (M-1).
Ejemplo 19-37
Éster 3-cloro-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 585,0; hallado: 583,9 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-38
Éster 2-isopropoxi-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 547,1; hallado: 545,9 (M-1).
Ejemplo 19-39
Éster 2-fenilsulfanil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 597,1; hallado: 595,9 (M-1).
Ejemplo 19-40
Éster 2-butilsulfanil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 577,1; hallado: 576,0 (M-1).
Ejemplo 19-41
Éster 2-metil-alílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 515,1; hallado: 514,0 (M-1).
Ejemplo 19-42
Éster 3-metoxi-butílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 547,1; hallado: 545,9 (M-1).
Ejemplo 19-43
Éster 3-metilsulfanil-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 549,1; hallado: 548,0 (M-1).
Ejemplo 19-44
Éster 2-cloro-4-nitro-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 630,0; hallado: 629,0 (M-1).
Ejemplo 19-45
Éster 3-piridin-2-il-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 580,1; hallado: 579,0 (M-1).
Ejemplo 19-46
Éster benzo[1,3]dioxol-5-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 595,1; hallado: 594,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-47
Éster pent-4-enílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 529,1; hallado: 527,9 (M-1).
Ejemplo 19-48
Éster 2-[4-(4-acetil-fenil)-piperazin-1-il]-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 691,2; hallado: 690,0 (M-1).
Ejemplo 19-49
Éster 2-(2-metilsulfanil-4,5-dihidro-imidazol-1-il)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 603,1; hallado: 605,4.
Ejemplo 19-50
Éster 3,3-dimetil-butílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 545,1; hallado: 544,0 (M-1).
Ejemplo 19-51
Éster 2,3-dimetoxi-bencílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 611,1; hallado: 609,9 (M-1).
Ejemplo 19-52
Éster bifenil-4-ilmetílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 627,1; hallado: 626,1 (M-1).
Ejemplo 19-53
Éster 2(-4-cloro-fenoxi)-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 615,0; hallado: 614,0 (M-1).
Ejemplo 19-54
Éster 3-fenil-alílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 577,1; hallado: 576,0 (M-1).
Ejemplo 19-55
Éster 3-piridin-3-il-metílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 552,1; hallado: 551,0 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-56
Éster 2-ciclohexil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 570,0 (M-1).
Ejemplo 19-57
Éster 2-tiofen-2-il-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 571,0; hallado: 570,0 (M-1).
Ejemplo 19-58
Éster 2-adamantan-1-il-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 623,2; hallado: 622,1 (M-1).
Ejemplo 19-59
Éster 2-bromo-1-bromometil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 658,9; hallado: 659,9 (M-1).
Ejemplo 19-60
Éster cicloheptílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 557,1; hallado: 556,1 (M-1).
Ejemplo 19-61
Éster 1-metil-piperidin-4-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 558,1; hallado: 557,0 (M-1).
Ejemplo 19-62
Éster 1,2-bis-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 715,1; hallado: 714,0 (M-1).
Ejemplo 19-63
Éster 1-clorometil-2-isopropoxi-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 595,1; hallado: 594,0 (M-1).
Ejemplo 19-64
Éster 4,4-dimetil-2-oxo-tetrahidro-furan-3-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 573,1; hallado: 571,9 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-65
Éster 2-bromo-indan-1-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 655,0; hallado: 653,8 (M-1).
Ejemplo 19-66
Éster 2-cloro-1-metil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 537,0; hallado: 536,0 (M-1).
Ejemplo 19-67
Éster 1-etoxicarbonil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 561,1; hallado: 559,9 (M-1).
Ejemplo 19-68
Éster 2-metoxi-1-metil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 533,1; hallado: 532,0 (M-1).
Ejemplo 19-69
Éster 1-etil-propílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 531,1; hallado: 530,0 (M-1).
Ejemplo 19-70
Éster tetrahidro-furan-3-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 531,1; hallado: 530,0 (M-1).
Ejemplo 19-71
Éster 1-metil-hexílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 559,1; hallado: 557,9 (M-1).
Ejemplo 19-72
Éster 1-ciclopentil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 557,1; hallado: 556,0 (M-1).
Ejemplo 19-73
Éster 2,5-dimetil-ciclohexílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 570,1 (M-1).
\newpage
Ejemplo 19-74
Éster 3,4-dimetil-ciclohexílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 570,1 (M-1).
Ejemplo 19-75
Éster 3,5-dimetil-ciclohexílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 571,1; hallado: 570,1 (M-1).
Ejemplo 19-76
Éster 2-etoxicarbonil-1-metil-etílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 575,1; hallado: 574,0 (M-1).
Ejemplo 19-77
Éster biciclohexil-4-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 625,2; hallado: 624,1 (M-1).
Ejemplo 19-78
Éster 9H-fluoren-9-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 625,1; hallado: 624,0 (M-1).
Ejemplo 19-79
Éster 1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 597,1; hallado: 595,9 (M-1).
Ejemplo 19-80
Éster biciclo[2.2.1]hept-2-ílico del ácido 2-[4-(3-bromo-4-metoxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-[1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 555,1; hallado: 554,0 (M-1).
Ejemplo 19-81
Ácido 2-[4-(3-bromo-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-3,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,2,4]triazina-6-carboxílico
MS calc.: 447,0; hallado: 446,1 (M-1).
Ejemplo 20 2-{4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-4-metil-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Se añadió sulfato de dimetilo (41 mg) a una disolución agitada de 2-{4-[3-(4-fluoro-benzoil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona (50 mg) e hidróxido potásico (12 mg) en metanol (2 ml) para producir una suspensión espesa. Después de 3 h, la mezcla de reacción fue diluida en acetato de etilo y fue lavada con una disolución acuosa 1 N de hidróxido sódico, y la capa orgánica fue secada sobre sulfato sódico, filtrada y concentrada in vacuo. El aceite resultante fue sometido a cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 20-35%/hexanos) para obtener el compuesto del título de este Ejemplo en forma de sólido incoloro (24 mg). MS calc.: 475,5; hallado: 476,2 (M+1).
Usando los materiales de partida apropiados, se prepararon los Ejemplos 21-1 a 21-9 mediante los métodos descritos en el Esquema D-1 anterior.
Ejemplo 21-1
2-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-2
2-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-3
2-[3,5-dimetil-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-4
2-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-5
2-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-6
2-[3,5-dimetil-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-7
2-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-8
2-[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona
Ejemplo 21-9
2-[3,5-dimetil-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona

Claims (14)

1. Un compuesto de Fórmula I
27
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
fórmula en la que
W es (a) -O-, (b) -S(O)_{m}-, (c) -NR^{30}-, (d) -C(O)-, (e) -HC=CH-, (f) -CH_{2}-, (g) -CHF-, (h) -CF_{2}-, o (i) -CH(OH)-;
R^{1} y R^{2} son independientemente (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (d) -CN, (e) -OR^{12}, o (f) -trifluorometilo;
R^{3} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d) -CN, (e) -OR^{12}, (f)
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{20}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)-NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20}, o (n) -NR^{17}R^{18};
R^{4} es (a) -C(R^{14})(R^{15})(R^{16}), (b) -alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{17}R^{18}, (c) -C(O)NR^{19}R^{20}, (d) -NR^{19}-C(O)-R^{20}, (e) -alquil(C_{0}-C_{3})-NR^{21}-C(O)-NR^{21}R^{22}, (f) -S(O)_{m}-R^{22}, (g) -S(O)_{2}-NR^{21}R^{22}, (h) -NR^{21}-S(O)_{2}-R^{22}, (i) -arilo, (j) -het, (k) -OR^{33}, o (l) halógeno; con tal que R^{22} sea distinto de -OR^{34} en los sustituyentes (f) y (h); y con tal que, cuando el sustituyente (b) sea -alquil-(C_{0})-NR^{17}R^{18}, R^{18} sea distinto de -C(O)-R^{28} o -S(O)_{2}-R^{29};
o R^{3} y R^{4} pueden ser considerados conjuntamente para formar un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{b}-, o un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -Q-(CH_{2})_{c}- y -(CH_{2})_{j}-Q-(CH_{2})_{k}- en los que Q es O, S o NR^{25}; anillo carbocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V; y anillo heterocíclico que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z;
R^{5} es -OR^{23};
o R^{4} y R^{5} pueden ser considerados conjuntamente para formar un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -CR^{31}=CR^{32}-NH-, -N=CR^{31}-NH-, -CR^{31}=CR^{32}-O- y -CR^{31}=CR^{32}-S-;
R^{6} es (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (d) -CN, (e) -OR^{12}, (f)
-trifluorometilo, (g) -NO_{2}, (h) -SO_{2}-R^{13}, (i) -C(O)_{2}R^{9}, (j) -C(O)NR^{19}R^{20}, (k) -C(O)R^{16}, (l) -NR^{21}C(O)NR^{21}R^{22}, (m) -NR^{19}-C(O)R^{20}, o (n) -NR^{17}R^{18};
R^{7} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{4}) en el que cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de halógeno, o (c) -(CH_{2})_{n}COOR^{9};
R^{8} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (c) -C(O)-OR^{9}, (d) -C(O)NR^{10}R^{11}, o (e) -CN; con tal que R^{9} sea distinto de metilo o etilo en el sustituyente (c); y con tal que R^{10} y R^{11} no sean ambos hidrógeno en el sustituyente (d);
R^{9} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (b) -alquenilo(C_{2}-C_{12}) opcionalmente sustituido con fenilo, (c) -dialquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
R^{10} y R^{11} son independientemente (a) hidrógeno,(b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (d) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), o (e) -het;
o, en cualquier caso, R^{10} y R^{11} pueden ser considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
R^{12} es (a) hidrógeno o (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor;
R^{13} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (b) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -NR^{17}R^{18}, (e) -arilo, o (f) -het;
R^{14} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), o (c) -O-R^{34};
R^{15} es (a) hidrógeno o (b) -alquilo(C_{1}-C_{6});
o R^{14} y R^{15} son considerados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un grupo carbonilo;
R^{16} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, o (e) -alquil(C_{0}-C_{6})-het;
R^{17} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -OR^{34}, o (f) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
R^{18} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -C(O)-R^{28}, (f) -S(O)_{2}-R^{29}, (g) -OR^{34}, o (h) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
o, en cualquier caso, R^{17} y R^{18} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
en cada caso, R^{19} y R^{20} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-het, (e) -C(O)-NR^{26}R^{27}, (f) -C(O)-R^{28}, (g) -S(O)_{2}-R^{29}, (h) -OR^{34}, o (i) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
o, en cualquier caso, R^{19} y R^{20} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
en cada caso, R^{21} y R^{22} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -arilo, (d) -het, (e) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), o (f) -OR^{34};
o R^{21} y R^{22} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, para formar het;
R^{23} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, o (c) -C(O)-R^{24};
R^{24} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
en cada caso, R^{25} es independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (c) -COR^{29}, o (d) -SO_{2}R^{29};
en cada caso, R^{26} y R^{27} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, o (e) -alquil(C_{0}-C_{6})-het;
R^{28} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
R^{29} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (b) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (c) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (d) -arilo, o (e) -het;
R^{30} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{1}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -C(O)-R^{31}, o (f) -S(O)_{m}-R^{32};
R^{31} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, (f) -het, o (g) -OR^{34};
R^{32} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (c) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), (d) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (e) -arilo, o (f) -het;
R^{33} es (a) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, (b) -alquil(C_{0}-C_{6})-het, (c) -alquilo(C_{7}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (d) -alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que al menos un átomo de carbono está sustituido con de 1 a 3 átomos de flúor, (e) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), o (f) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
R^{34} es (a) -arilo, (b) -het, (c) -alquilo(C_{1}-C_{12}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V, (d) -alquenilo(C_{2}-C_{12}), o (e) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10});
en cada caso, el -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) es un anillo mono-, bi- o tri-cíclico totalmente saturado, que contiene de tres a diez átomos de carbono; en el que, en el anillo bicíclico, un anillo cicloalquílico monocíclico está espirofusionado con otro anillo cicloalquílico o está fusionado por medio de dos átomos de carbono con un anillo de benceno o con otro anillo cicloalquílico; y en el que, en el anillo tricíclico, un anillo bicíclico está espirofusionado con un anillo cicloalquílico o está fusionado por medio de dos átomos con un anillo de benceno o con otro anillo cicloalquílico;
dicho anillo cicloalquílico está opcionalmente sustituido, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el resto es tricíclico, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo V;
el Grupo V es (a) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o dos hidroxilos, (b) -alquinilo(C_{2}-C_{5}), (c) halógeno, (d) -NR^{35}R^{36}, (e) -NO_{2}, (f) -OCF_{3}, (g) -OR^{37}, (h) -SR^{37}, (i) -oxo, (j) -trifluorometilo, (k) -CN, (l) -C(O)NR^{35}-OH, (m) -COOR^{35}, (n) -O-C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), (o) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) opcionalmente sustituido con CN, (p) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, (q) -alquil(C_{0}-C_{6})-het, (r) -C(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), o (s) -C(O)-arilo;
en cada caso, R^{35} y R^{36} son independientemente (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}), o (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo;
R^{37} es (a) hidrógeno, (b) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilos o metoxilos, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-arilo, o (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-het;
arilo es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z, (b) naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z, o (c) bifenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z;
en cada caso, het es un anillo heterocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros, mono-, bi- o tri-cíclico, totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que contiene de uno a cuatro heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno; en el que, en el anillo bicíclico, un anillo heterocíclico monocíclico está espirofusionado con un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{8}) o con otro anillo heterocíclico que está total o parcialmente saturado, o está fusionado por medio de dos átomos con un anillo de benceno, un anillo -cicloalquílico-(C_{3}-C_{8}) u otro anillo heterocíclico; y en el que, en el anillo tricíclico, un anillo bicíclico está espirofusionado con un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{8}) o con otro anillo heterocíclico que está total o parcialmente saturado, o está fusionado por medio de dos átomos con un anillo de benceno, un anillo -cicloalquílico(C_{3}-C_{6}) u otro anillo heterocíclico;
dicho het contiene opcionalmente de uno a tres átomos puente independientemente seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno; dichos átomos puente están unidos a dos átomos distintos del anillo, y dichos átomos puente están opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos independientemente seleccionados entre -alquilo(C_{1}-C_{6}) e hidroxilo;
dicho het tiene opcionalmente uno o dos grupos oxo sustituidos en carbono, o uno o dos grupos oxo sustituidos en azufre;
dicho het está opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno, en un anillo si el resto es monocíclico, en uno o ambos anillos si el resto es bicíclico, o en uno, dos o tres anillos si el resto es tricíclico, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del Grupo Z;
en cada caso, el Grupo Z es independientemente (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) trifluorometilo, (d) hidroxilo, (e) -OCF_{3}, (f) -CN, (g) -NO_{2}, (h) -alquilo(C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, -OCF_{3} y -CF_{3}, (i) -alquenilo(C_{2}-C_{6}) opcionalmente sustituido con fenilo, (j) -alquinilo(C_{2}-C_{5}), (k) -alcoxilo(C_{1}-C_{6}), (l) -alquil(C_{0}-C_{6})-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{4}), -alcoxilo(C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3}, (m) -alquil(C_{0}-C_{6})-naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -OCF_{3}, -CF_{3}, -alquilo(C_{1}-C_{4}), -alcoxilo(C_{1}-C_{4}) y -C(O)CH_{3}, (n) -C(O)_{2}R^{35}, (o) -alquil(C_{0}-C_{6})-C(O)NR^{35}R^{36}, (p) -alquil(C_{0}-C_{6})-C(O)R^{38}, (q) -NR^{35}R^{36}, (r) -NR^{35}-C(O)NR^{35}R^{36}, (s) -NR^{35}-C(O)R^{36}, (t) -OR^{37}, (u) -SR^{37}, (v) -cicloalquilo(C_{3}-C_{10}), (w) -alquil(C_{0}-C_{6})-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo y halógeno, (x) -alquil(C_{0}-C_{6})-piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más -alquilo(C_{1}-C_{6}) que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxilo y halógeno, (y) -SO_{2}-R^{37}, (z) -SO_{2}-NR^{35}R^{36}, o (a1) -S-fenil-CH_{2}OH;
R^{38} es (a) -alquilo(C_{1}-C_{6}), (b) -alquil(C_{0}-C_{6})-fenilo, (c) -alquil(C_{0}-C_{6})-fenantrenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres CF_{3}, (d) -alquil(C_{0}-C_{6})-pirrolidinilo, o (e) -alquil(C_{0}-C_{6})-morfolinilo;
o, en cualquier caso, dos grupos Z cualesquiera de la misma variable pueden ser considerados conjuntamente para formar (a) un anillo carbocíclico de fórmula -(CH_{2})_{e}- o (b) un anillo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en -O-(CH_{2})_{f}O-, -(CH_{2})_{g}NH- y -CH=CHNH-;
m es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1, 2 ó 3;
b es 3, 4, 5, 6 ó 7;
cada uno de c, f, g, j, k es independientemente 2, 3, 4, 5 ó 6; y
e es 3, 4, 5, 6 ó 7;
a condición de que, en un compuesto de Fórmula I: 1) el sustituyente -C(R^{14})-(R^{15})(R^{16}) de R^{4} sea distinto de alquilo(C_{1}-C_{4}), y 2) R^{4} sea halógeno sólo cuando R^{8} sea -C(O)-OR^{9} o -C(O)NR^{10}R^{11}.
2. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se definen en la Reivindicación 1, en que W es oxígeno.
3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se definen en la Reivindicación 2, en que R^{1} está situado en la posición 3, R^{2} está situado en la posición 5, R^{3} está situado en la posición 2=, R^{4} está situado en la posición 3=, R^{5} está situado en la posición 4=, y R^{6} está situado en la posición 5=.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se definen en la Reivindicación 3, en que R^{3} es hidrógeno, R^{5} es hidroxilo o metoxilo, R^{6} es hidrógeno, R^{7} es hidrógeno, y R^{8} es hidrógeno.
5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se definen en la Reivindicación 4, en que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente metilo, bromo o cloro, y R^{5} es hidroxilo.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se definen en la Reivindicación 5, en que R^{4} es S(O)_{2}
NR^{21}R^{22}; R^{21} es hidrógeno o metilo; y R^{22} es (a) -alquilo(C_{5}-C_{8}), (b) biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, (c) 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, (d) ciclobutilo, (e) ciclopentilo, (f) ciclohexilo o (g) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
o R^{21} y R^{22} son considerados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, para formar het; y het es (a) piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo y fenilo, (b) pirrolidinilo, (c) 1,3,3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]octanilo, (d) indolinilo, (e) espiro{8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-(3'H)-dihidro-furano}, (f) espiro{8-azabiciclo[3.2.1]octano-3,2'-[1,3]dioxolano} o (g) 8-aza-biciclo[3.2.1]octanilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en oxo e hidroxilo.
7. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable como se definen en la reivindicación 5, en que R^{4} es -C(O)NR^{19}R^{20}; R^{19} es hidrógeno; y R^{20} es (a) cilopentilo opcionalmente sustituido con uno o más -CH_{2}OH, (b) biciclo-[2.2.1]-hept-2-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en -CH_{2}OH y metilo, o (c) biciclo[3.1.1]hept-3-ilo opcionalmente sustituido con uno o más meti-
los;
o R^{19} y R^{20} son considerados junto con N para formar het; y het es (a) piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo y fenilo, (b) pirrolidinilo, (c) azepanilo, (d) indolinilo, o (e) 3,4-dihidro-1H-isoquinoleinilo.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente como se definen en la Reivindicación 5, en que R^{4} es -S(O)_{2}R^{22}; y R^{22} es (a) fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo y etilo, (b) indanilo, o (c) -(CH_{2})-cicloalquilo(C_{4}-C_{6}).
9. Uso de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en obesidad, estado de sobrepeso, hiperlipidemia, enfermedad tiroidea, hipotiroidismo, cáncer de tiroides, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, cardiopatía coronaria, hipercolesterolemia, depresión, osteoporosis, arritmias cardiacas, glaucoma e insuficiencia cardiaca congestiva en un animal mamífero.
10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y un vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
2-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-(4-{3-[(4-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-4-hidroxi-fenoxi}-3,5-dimetil-fenil)-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona;
2-{3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona; y
2-{3,5-dibromo-4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que es 2-{4-[3-(4-fluoro-bencil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-2H-[1,2,4]triazina-3,5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
14. Una composición farmacéutica tópica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 13, en mezcla con un vehículo tópico farmacéuticamente aceptable.
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