ES2240033T3 - Comprimido matricial que permite la liberacion prolongada de trimetazidina tras su administracion oral. - Google Patents
Comprimido matricial que permite la liberacion prolongada de trimetazidina tras su administracion oral.Info
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Abstract
Comprimido matricial para la liberación prolongada de trimetazidina, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la liberación prolongada se controla mediante un polímero derivado de celulosa presente en la matriz seleccionado entre hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Description
Comprimido matricial que permite la liberación
prolongada de trimetazidina tras su administración oral.
La presente invención tiene por objeto un
comprimido matricial que permite la liberación prolongada de
trimetazidina, o de una de sus sales de adición de un ácido
farmacéuticamente aceptable, después de ser administrado vía
oral.
La trimetazidina, o
1-(2,3,4-trimetoxibencil)piperazina, es una
molécula que, para preservar el metabolismo energético de células
sometidas a hipoxia o isquemia, evita que caiga la proporción de
adenosín trifosfato (ATP) intracelular. De igual forma asegura el
funcionamiento de las bombas de iones y de los flujos transmembrana
sodio-potasio y mantiene la homeostasis celular.
Actualmente se utiliza en terapéutica
diclorhidrato de trimetazidina para la profilaxis de crisis de
angina de pecho, en relación a enfermedades coriorretinianas, así
como para el tratamiento de aquellos vértigos de origen vascular
(vértigos Ménière, acúfenos).
Hasta ahora, el diclorhidrato de trimetazidina se
ha venido administrando vía oral en dosis de 40 a 60 mg/día, como
comprimidos dosificados con 20 mg o en solución bebible dosificada
con 20 mg/ml. Ambas formas son de liberación inmediata. La patente
FR 2 490 963 describe una forma comprimida de liberación inmediata.
El diclorhidrato de trimetazidina se absorbe y elimina rápidamente
del organismo, siendo su vida media plasmática inferior a 6 horas.
Esto impone la obligación de fraccionar la administración del
principio activo en 2 o 3 tomas por día con el fin de asegurar los
porcentajes plasmáticos necesarios. La posología más frecuente
empleada durante el tratamiento es de tres comprimidos al día. Ahora
bien, multiplicar en número de tomas diarias constituye un riesgo de
olvido tanto cuando las personas están en activo como en aquellas
personas de edad ya polimedicadas.
Debido a su rápida absorción así como a su vida
media de 6 horas, estas formas de liberación inmediata conducen a
porcentajes sanguíneos bajos en el momento de la siguiente toma.
Ahora bien, se sabe de la importancia de mantener una protección
miocárdica eficaz a lo largo de un nictémero, y en particular
durante la madrugada, donde las consecuencias de la isquemia son más
dramáticas. La protección diaria no se consigue con la forma de
liberación inmediata, la Firma solicitante ha puesto a punto una
forma de liberación prolongada que permite cubrir perfectamente las
24 horas asegurando un porcentaje sanguíneo suficiente entre dos
tomas y manteniendo después de cada toma un pico plasmático
importante con el fin de mejorar la eficacia de la trimetazidina,
preservando el metabolismo energético de las células expuestas a
hipoxia o isquemia y evitando que baje la proporción de ATP
intracelular.
Igualmente permite evitar efectos vasodilatadores
periféricos estabilizando los caudales sanguíneos o los efectos
tensionales.
Por consiguiente, la nueva formulación según la
invención permite conservar las propiedades favorables de la
formulación descrita en la patente FR 2 490 963 permitiendo una
mejor cobertura diaria, lo que se traduce en un mejor comportamiento
y una protección permanente.
Más en particular, la presente invención se
refiere a un comprimido matricial que permite la liberación
prolongada de trimetazidina, o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, tras su administración vía oral, constituido éste por
una matriz hidrófila caracterizada porque la liberación prolongada
está controlada por un polímero derivado de celulosa presente en la
matriz.
Este comprimido matricial, que se administra
preferentemente dos veces al día, permite la liberación prolongada
del principio activo manteniendo en cada toma un pico plasmático
importante. En efecto, tras cada toma permite obtener porcentajes
plasmáticos superiores a 70 \mug/l en el hombre y mantener antes
de la toma siguiente un porcentaje plasmático superior o igual a 40
\mug/l, cosa que no ocurre con el comprimido descrito en la
patente FR 2 490 963 cuando éste se administraba 3 veces al día.
El resumen Chemical Abstract de la patente
japonesa JP 61 212 517 describe comprimidos de liberación prolongada
de un principio activo tal como clorhidrato de trimetazidina que
comprenden un polímero entérico como constituyente base de la matriz
polimérica así como un aceite para permitir la liberación controlada
del principio activo.
Los derivados de celulosa utilizados en la matriz
según la invención son éteres de celulosa seleccionados entre
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Preferentemente, el derivado de celulosa es
hidroxipropilmetilcelulosa. El porcentaje de polímero derivado de
celulosa comprende entre un 25 y un 50% de la masa total del
comprimido.
Pueden emplearse hidroxipropilmetilcelulosas de
viscosidad comprendida entre 100 cP y 100.000 cP. La viscosidad
preferente es de 4.000 cP.
A esta matriz hidrófila se añaden diversos
excipientes, como ligantes, diluyentes, lubricantes y agentes de
flujo. Entre los ligantes se utiliza preferentemente polividona. El
porcentaje de polividona comprende entre un 3 y 12% de la masa total
del comprimido. Entre los diluyentes, se utiliza preferentemente
hidrogenofosfato de calcio dihidratado, que permite mejor fluidez y
mayor compresibilidad que otros diluyentes como lactosa
monohidratada. El porcentaje de hidrogenofosfato de calcio oscila
entre un 25 y un 75% de la masa total del comprimido.
Entre los lubricantes se pueden citar, a título
no limitativo, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de
glicerol o benzoato de sodio. El lubricante preferente es estearato
de magnesio. Por último, como agente de flujo se emplea
preferentemente sílice coloidal.
La trimetazidina a utilizar en los comprimidos
matriciales según la invención se encuentra, preferentemente, en
forma de diclorhidrato.
El porcentaje de diclorhidrato de trimetazidina
comprende entre el 15 y el 30% de la masa total del comprimido,
preferentemente entre el 15 y el 18%.
En general, los expertos en la materia admiten
que la cinética de liberación de los comprimidos matriciales
depende de la naturaleza y de la cantidad del componente esencial de
la matriz, en este caso, a saber, el derivado de celulosa.
Ahora bien, y de forma sorprendente, resulta que
la cinética de liberación del comprimido matricial según la
invención no se ve influenciada ni por la cantidad ni por la calidad
del derivado de celulosa utilizado.
En efecto, diferentes formulaciones realizadas,
por una parte, con hidroxipropilmetilcelulosas de diversas
viscosidades y, por otra parte, con cantidades variables de
hidroxipropilmetilcelulosa de idéntica cualidad han mostrado
cinéticas de liberación equivalentes. Esto implica que existe una
sinergia específica entre el derivado de celulosa y la
trimetazidina.
La presente invención se refiere igualmente al
procedimiento de preparación del comprimido matricial. Este puede
prepararse por granulación en húmedo seguida de compresión, por
granulación en seco seguida de compresión o por compresión directa.
Preferentemente, el procedimiento de preparación es granulación en
húmedo seguida de compresión.
La granulación en húmedo se lleva a cabo
mezclando la trimetazidina, la polividona y el diluyente y luego
humedeciendo esta mezcla. Esta primera etapa permite que alrededor
del principio activo se forme un entorno hidrófilo adecuado para su
correcta disolución e igualmente permite obtener una dosificación
unitaria lo más regular posible.
En una segunda etapa, el granulado obtenido
anteriormente se mezcla con el derivado de celulosa. A esta mezcla
se añaden entonces el lubricante y el agente de flujo. La tercera
etapa consiste en comprimir la mezcla lubricada obtenida
anteriormente.
Los comprimidos así formados son entonces, si se
desea, revestidos según técnicas clásicas para este fin.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
pero no la limitan en modo alguno. Los comprimidos matriciales
descritos en los ejemplos fueron preparados de la forma
siguiente:
- Fase A: Mezcla de trimetazidina,
polividona e hidrogenofosfato de calcio dihidratado, luego se
humedece la mezcla con una cantidad suficiente de agua purificada,
se granula y luego se secan los granulados.
- Fase B: Mezcla de los granulados
obtenidos en la Fase A con hidroxipropilmetilcelulosa.
- Fase C: Lubricación de la mezcla
obtenida en la Fase B con estearato de magnesio y sílice
coloidal.
- Fase D: Compresión de la mezcla
lubricada obtenida en la Fase C en una máquina de compresión
rotatoria con el fin de obtener comprimidos con una dureza, medida
por aplastamiento diametral, de aproximadamente 40 a 160 N.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 2 demuestra que emplear diferentes
cantidades dehidroxipropilmetilcelulosa no influye en la cinética
de disolución del comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 3 muestra el porcentaje de producto
liberado en función del tiempo para las formulaciones F_{4} y
F_{5}.
El Ejemplo 3 demuestra que emplear diferentes
cualidades de hidroxipropilmetilcelulosa no influye en la cinética
de disolución del comprimido.
La Tabla 5 muestra el porcentaje de producto
liberado en función del tiempo para las formulaciones F_{3},
F_{6} y F_{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se estudió la cinética plasmática después de
administrar el comprimido matricial de formulación F_{3}, descrito
en el Ejemplo 1, a 12 voluntarios sanos. La administración se
realizó durante 4 días a razón de dos comprimidos al día.
Se comparó la cinética plasmática del comprimido
de fórmula F_{3} con la de un comprimido de liberación inmediata
(LI) administrado durante 4 días a razón de tres comprimidos al
día.
La formulación unitaria del comprimido de
liberación inmediata (LI) era la siguiente:
Diclorhidrato de trimetazidina
\dotl20 mg
Almidón de maíz
\dotl26 mg
Manitol
\dotl34 mg
Polividona
\dotl4 mg
Estearato de magnesio
\dotl1 mg
Talco
\dotl5 mg
La concentración plasmática media se facilita en
la Figura 1.
Figura
1
Media de las concentraciones
plasmáticas de trimetazidina (en \mug/l) después de la
administración oral
de la forma F_{3} y de una forma LI
en 12 voluntarios
sanos
Esta curva muestra claramente que la forma
F_{3} permite obtener una liberación prolongada de trimetazidina
manteniendo en cada toma un pico plasmático importante.
En efecto, el porcentaje plasmático observado
después de cada toma se aproxima a 90 \mug/l, siendo apenas
diferente al obtenido con la forma LI. Este porcentaje es superior
a 40 \mug/l al cabo de 24 horas, mientras que con la formulación
de liberación inmediata, éste solo es de aproximadamente 25
\mug/l.
Claims (16)
1. Comprimido matricial para la liberación
prolongada de trimetazidina, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque la
liberación prolongada se controla mediante un polímero derivado de
celulosa presente en la matriz seleccionado entre
hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
metilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
2. Comprimido matricial según la reivindicación
1, caracterizado porque el polímero derivado de celulosa es
hidroxipropilmetilcelulosa.
3. Comprimido matricial según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el
porcentaje de derivado de celulosa está comprendido entre un 25 y un
50% de la masa total del comprimido.
4. Comprimido matricial según la reivindicación
1, caracterizado porque contiene también un ligante, un
diluyente, un lubricante y un agente de flujo.
5. Comprimido matricial según la reivindicación
4, caracterizado porque el ligante es polividona.
6. Comprimido matricial según la reivindicación
5, caracterizado porque el porcentaje de polividona está
comprendido entre un 3 y un 12% de la masa total del comprimido.
7. Comprimido matricial según una cualquiera de
las reivindicaciones 4, 5 ó 6, caracterizado porque el
diluyente es hidrogenofosfato de calcio dihidratado.
8. Comprimido matricial según la reivindicación
7, caracterizado porque el porcentaje de hidrogenofosfato de
calcio dihidrato está comprendido entre un 25 y un 75% de la masa
total del comprimido.
9. Comprimido matricial según una cualquiera de
las reivindicaciones 4, 5, 6, 7 ú 8, caracterizado porque el
lubricante es estearato de magnesio y el agente de flujo es sílice
coloidal anhidra.
10. Comprimido matricial según la reivindicación
1, caracterizado porque la trimetazidina se encuentra en
forma de diclorhidrato.
11. Comprimido matricial según la reivindicación
10, caracterizado porque el porcentaje de diclorhidrato de
trimetazidina está comprendido entre un 15 y un 30% de la masa total
del comprimido.
12. Comprimido matricial según una cualquiera de
las reivindicaciones 10 ú 11, caracterizado porque el
porcentaje de diclorhidrato de trimetazidina es igual a un 17,5% de
la masa total del comprimido.
13. Comprimido matricial según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque contiene
35 mg de diclorhidrato de trimetazidina, 74 mg de
hidroxipropilmetilcelulosa, 8,7 mg de polividona, 80,9 mg de
hidrogenofosfato de calcio dihidratado, 1 mg de estearato de
magnesio y 0,4 mg de sílice coloidal anhidra.
14. Comprimido matricial según la reivindicación
13, caracterizado porque se administra 2 veces al día.
15. Comprimido matricial según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14 útil para el tratamiento profiláctico
de la angina de pecho, en enfermedades coriorretinianas, así como
para el tratamiento de vértigos de origen vascular.
16. Procedimiento de preparación de un comprimido
matricial según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
caracterizado porque:
- -
- se realiza una granulación en húmedo mezclando trimetazidina, polividona y el diluyente y luego se humedece esta mezcla,
- -
- se mezcla el granulado así obtenido con el derivado de celulosa,
- -
- se añaden seguidamente el lubricante y el agente de flujo,
- -
- a continuación se comprime la mezcla anterior.
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