ES2240051T3 - Derivados de 2-amino-benzoxazina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Derivados de 2-amino-benzoxazina para el tratamiento de la obesidad.

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ES2240051T3
ES2240051T3 ES00900081T ES00900081T ES2240051T3 ES 2240051 T3 ES2240051 T3 ES 2240051T3 ES 00900081 T ES00900081 T ES 00900081T ES 00900081 T ES00900081 T ES 00900081T ES 2240051 T3 ES2240051 T3 ES 2240051T3
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Robert Cambridge Discovery Chemistry DOWNHAM
Timothy J. Cambridge Discovery Chem. Mitchell
Beverley Jane Carr
Christopher Robert Alizyme Therapeutics Ltd Dunk
Richard M. J. Alizyme Therapeutics Ltd. Palmer
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Abstract

El uso de un compuesto que comprende la **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster, siendo dicha afección obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad.

Description

Derivados de 2-amino-benzoxazinona para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención proporciona compuestos conocidos y novedosos, su uso en la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster (in vivo, según aparece el enzima de manera natural), su uso en medicina y particularmente en la prevención y/o tratamiento de la obesidad o de un trastorno relacionado con la obesidad. También se proporcionan métodos para la prevención y/o tratamiento de la obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad y para promover/ayudar en la pérdida de peso no médica, y el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para las indicaciones mencionadas anteriormente. Con respecto a los nuevos compuestos, la invención también proporciona procesos para su fabricación, composiciones que los contienen y métodos para fabricar dichas composiciones.
En los últimos 20 años, ha habido una tendencia en aumento de la obesidad en la población del mundo desarrollado. El aumento de la incidencia de la obesidad se debe en parte a la gran disponibilidad de alimento en numerosas tiendas al por menor y dietas occidentalizadas que tienen un alto contenido en grasas saturadas y menor contenido en fibra, de manera que el alimento es energéticamente denso. El estilo de vida de las poblaciones del mundo desarrollado se ha hecho también más sedentario con el aumento de la mecanización de la sociedad y la reducción estacionaria de industrias con trabajo manual intensivo. Ahora existe un desequilibrio energético entre la ingesta energética de calorías de alimentos altamente calóricos y el gasto de energía reducido necesario para un estilo de vida sedentario. Parte de los excesos de ingesta de energía se almacenan como grasas en el tejido adiposo, cuya acumulación durante un periodo de tiempo da como resultado la obesidad y puede ser un factor contribuyente significativo para otras enfermedades y trastornos.
La profesión médica reconoce ahora la obesidad como una enfermedad metabólica. En los Estados Unidos, se estima que el 25% de la población adulta se considera clínicamente obesa (índice de masa corporal > 30). La obesidad puede ser una afección debilitante que reduce la calidad de vida y aumenta el riesgo de trastornos relacionados tales como diabetes, enfermedades cardiovasculares e hipertensión. Se ha estimado que 45 billones de dólares americanos de costes sanitarios o el 8% anual del total del gasto en salud son un resultado directo de la obesidad. Los enfoques tradicionales para el tratamiento del peso a largo plazo tales como dieta y ejercicio han resultado ineficaces en solitario para controlar la difusión de la obesidad. Hoy en día, más que nunca hay un interés considerable en desarrollar fármacos seguros y eficaces para el tratamiento de la obesidad.
Los enfoques farmacológicos para el tratamiento de la obesidad se han centrado en el desarrollo de fármacos que aumentan el gasto energético o fármacos que reducen la ingesta energética. Un enfoque para la reducción de la ingesta energética es reducir la capacidad del cuerpo para digerir y absorber el alimento, en particular la grasa. Los enzimas clave implicados en la digestión de grasa son enzimas hidrolíticos. Los enzimas que degradan grasa más significativos son las lipasas, fundamentalmente, pero no exclusivamente, la lipasa pancreática que se secreta por el páncreas en el lumen intestinal. El inhibidor de lipasa lipstatina ha formado la base del fármaco anti-obesidad, orlistat. Orlistat es el objeto de la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº EP129748, que se refiere a compuestos de fórmula:
1
en la que A es -(CH_{2})_{5}- o;
2
y su uso para inhibir la lipasa pancreática y tratar la hiperlipidemia y la obesidad. Orlistat tiene como resto activo principal un grupo beta-lactona que reacciona para formar un éster con el grupo hidroxilo de la cadena lateral de la serina 152 en el sitio activo de la lipasa pancreática. Aunque orlistat proporcionara un método eficaz para tratar la obesidad, sigue existiendo la necesidad de proporcionar fármacos y métodos alternativos para uso en el control y tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados con la obesidad y para ayudar a la pérdida de peso no médica. En la presente invención se proporcionan inhibidores de enzimas implicados en la degradación de grasas y que han demostrado ser eficaces en la prevención y/o tratamiento de la obesidad, enfermedad relacionada con la obesidad y/o en la promoción de la pérdida de peso cosmética.
La patente de Estados Unidos Nº 4.657.893 (Syntex) describe una amplia clase de 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-onas de la fórmula:
3
en la que R^{1} es hidrógeno o alquilo inferior, cada uno de R^{2} y R^{3} es independientemente hidrógeno, halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, -NO_{2}, -N(R^{1})_{2}, -NR^{1}COR^{1}, -NHCON(R^{1})_{2} o NHCOOR^{1}; y X es, entre otros, -NHR donde R es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, cicloalquilo inferior opcionalmente substituido o fenilalquilo inferior opcionalmente substituido. Se dice que los compuestos son útiles como inhibidores de serina proteasas y para tratar afecciones fisiológicas y patologías en las que se sabe que están implicadas serina proteasas, o como anticonceptivos. La memoria descriptiva describe diversas afecciones y enfermedades que implican rutas enzimáticas, incluyendo inflamación, artritis, metástasis de células tumorales, enfisema pulmonar, síndrome mucocutáneo linfonodular, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos y pancreatitis. También se sugiere que los compuestos pueden tener actividad antiparasitaria, anticoagulante y/o antiviral. También se describen compuestos similares en Krantz et al en J. Med. Chem. 1990 33: 464-479.
También se describen 2-amino-4H-3,1-benzoxazin-4-onas como inhibidores de serina proteasa en Hays et al en J. Med. Chem. 1998 41: 1060-1067. Este documento describe, entre otras, 2-(fenil substituido)amino benzoxazinonas, en las que los substituyentes fenilo incluyen halógeno, metilo, SMe y OCF_{3}, así como ciertas 2-aminobenzoxazinonas(heterocíclicas). Algunos de estos compuestos se describen también en la Patente de Estados Unidos Nº 5.652.237 (Warner Lambert).
El documento alemán OLS 2315303 (Bayer AG) describe la preparación de compuestos de la fórmula
4
en la que R es un resto alquilo o arilo que puede estar substituido con nitro, halógeno, alquilo, alcoxi o un grupo arilo, y cada uno de R' y R'' es, independientemente, grupos hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo, aralquilo, arilo, alcoxi o ariloxi. Los únicos valores de R ejemplificados son nitrofenilo y mono- y di-clorofenilo. Se dice que los compuestos son útiles como intermedios para productos farmacéuticos y agentes de protección para las plantas.
El documento PCT/US96/07526 (Searle) describe 2-amino-4H-3,1-benzoxazinon-4-ona y su uso en el tratamiento de infecciones virales.
Ahora hemos descubierto que una clase particular de compuestos de benzoxazinona tienen actividad como inhibidores de lipasa.
En consecuencia, un primer aspecto de la invención proporciona un compuesto que comprende la fórmula (I)
5
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster; donde dicha afección es obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad; donde en la fórmula (II):
R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado (interrumpido opcionalmente con uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado substituido de cualquiera de los grupos anteriores, donde los substituyentes son uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo, alquilo halosubstituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)NHNR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, con la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del átomo de nitrógeno exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados); y
R^{2} es hidrógeno o un grupo como se ha definido anteriormente para R^{1};
y donde:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, -OR^{6},-NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido o heteroarilalquilo reducido;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo reducido o -(CH_{2})_{n}(OR^{5})_{m}, donde n es de 1 a 12, preferiblemente de 2 a 10, donde m es 1-3 y lo más preferible es que R^{5} sea alquilo con 2 a 10 átomos de carbono; y
cada R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} es independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano,
o un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente,
o un grupo R^{12}Q, donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2} o SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente,
o un grupo R^{1}R^{2}N, donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, con la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del substituyente de heteroátomo aromático por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados);
X^{1} y X^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido o heteroarilalquilo reducido.
En los compuestos de fórmula (II), cualquier grupo y resto alquilo, alquenilo y alquinilo puede ser de cadena lineal (no ramificada) o de cadena ramificada. Los grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena lineal pueden contener de 1 a 30 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 25 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 20 átomo de carbono. Los grupos o restos alquilo, alquenilo y alquinilo de cadena ramificada pueden contener de 1 a 50 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 30 átomos de carbono.
Los valores preferidos para R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X^{1} y X^{2} son como se definen más adelante para las fórmulas (II) y (IIa). En particular, los valores preferidos para R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen para R^{13} y los valores preferidos para R^{7} son como se definen para R^{14} más adelante en este documento.
En este texto, "reducido", en el contexto de "heteroarilo reducido" y similares, significa que está total o parcialmente saturado.
Los grupos arilo incluyen, por ejemplo, anillos monocíclicos o bicíclicos insaturados de hasta 12 átomos de carbono opcionalmente substituidos, tales como fenilo y naftilo, y anillos bicíclicos parcialmente saturados tales como tetrahidronaftilo. Los ejemplos de substituyentes que pueden estar presentes en un grupo arilo incluyen uno o más de un halógeno, amino, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi substituido con uno o más de halo, alquilo o alcoxi.
Un grupo o resto heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido que puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S. El anillo heterocíclico puede estar condensado opcionalmente con un anillo de fenilo. De esta forma, los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, oxazinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, indolilo, indazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, benzotiazolilo, piridopirrolilo. Los substituyentes adecuados incluyen uno o más de un halógeno, oxo, amino, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxi, fenoxi y fenoxi substituido con uno o más de halo, alquilo, haloalquilo o alcoxi.
Un grupo o resto heteroarilo reducido puede ser, por ejemplo, un derivado total o parcialmente saturado de los grupos heteroarilo mencionados anteriormente. De esta forma, los ejemplos de grupos heteroarilo reducidos incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo y piperidinilo.
Los compuestos del primer aspecto de la invención son inhibidores útiles de enzimas implicados en la degradación de grasas. Preferiblemente, por lo tanto, el primer aspecto de la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) como se ha definido anteriormente en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo, en la fabricación de un medicamento para el control o tratamiento de la obesidad, o de trastornos relacionados con la obesidad, o para promover la pérdida de peso no médica.
En los compuestos de fórmula (II):
R^{1} representa preferiblemente fenilo substituido con un grupo seleccionado entre OR^{13}, -COR^{13}, CO_{2}R^{13}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)NR^{13}, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono; donde cada uno de R^{13} y R^{14} representa independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo reducido o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono reducido.
Mas preferiblemente, R^{1} representa fenilo substituido con OR^{13} o COR^{13}, donde R^{13} es preferiblemente arilo, más preferiblemente fenilo; fenilo substituido con -CO_{2}R^{13} donde R^{13} representa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; o fenilo substituido con alquilo C_{6-10}.
R_{2} representa preferiblemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
cada uno de R^{8}, R^{9} R^{10} y R^{11} representa preferiblemente, de manera independiente, hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{16}, S(O)R^{15} o haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
donde cada uno de R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
R^{8} es hidrógeno o halógeno, por ejemplo, flúor; más preferiblemente hidrógeno;
R^{9} es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo; haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo; o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{10} es preferiblemente hidrógeno, alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etilo, butilo u octilo; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo; haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{11} es preferiblemente hidrógeno, halógeno, por ejemplo flúor; o alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (II), al menos uno de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representa un substituyente destinto de hidrógeno. Por lo tanto, por ejemplo, R^{8} puede representar un átomo de hidrógeno y R^{9}, R^{10} y R^{11} son como se han definido anteriormente. En una realización preferida, cada uno de R^{8} y R^{11} representa un átomo de hidrógeno y uno de R^{9} y R^{10} o ambos representan un substituyente como se ha definido anteriormente.
Preferiblemente, un compuesto para uso de acuerdo con el primer aspecto de la invención comprende un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo; donde:
R^{1} es arilo, por ejemplo, fenilo opcionalmente substituido o 2-naftilo o un grupo arilalquilo donde el resto alquilo tiene hasta 25, por ejemplo, hasta 20 átomos de carbono, o un grupo arilarilo; donde el grupo arilalquilo o el grupo arilarilo puede estar separado mediante un espaciador, pudiendo ser el espaciador un éster, amida, O, CH_{2} o una cetona y donde cualquier grupo arilo es preferiblemente un fenilo, opcionalmente substituido con alquilo, haloalquilo o halógeno;
R^{2} es hidrógeno o es un grupo como se ha definido anteriormente para R^{1};
R^{8} es hidrógeno o flúor;
R^{9} es alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo; haloalquilo, por ejemplo, trifluorometilo; o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{10} es alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; por ejemplo etilo, butilo u octilo, alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo; haloalquilo, por ejemplo trifluorometilo; o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{11} es hidrógeno, alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno, por ejemplo flúor.
Más preferiblemente, R^{1} es fenilo no substituido o fenilo substituido con un grupo seleccionado entre alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo butilo, pentilo, hexilo o heptilo; halo-alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo CF_{3}; OR^{6} donde R^{6} es fenilo, o COR^{4} donde R^{4} es fenilo o alquilo con 1 a 8 átomos de carbono.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (IIa):
6 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida de los mismos;
donde:
R^{1a} representa
(i) un alquilo con 10 a 30 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquenilo con 2 a 30 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono, cicloalquenilo, aril-alquilo con 10 a 30 átomos de carbono, aril-alquenilo con 10 a 30 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo con 1 a 30 átomos de carbono, heteroaril-alquenilo con 2 a 30 átomos de carbono, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 30 átomos de carbono o un derivado substituido de los mismos, donde los substituyentes son uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano, nitro -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13}, -SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14} y -NR^{14}C(O)R^{13}, con la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} debe estar separado del átomo de nitrógeno exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados); o
(ii) arilo substituido con uno o más seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo con 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano, -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13} (con la condición de que en este caso R^{13} no representa arilo o alquilo), -SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, y -NR^{14}C(O)R^{13}
donde:
cada R^{13} y R^{14} representa independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo reducido o heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
R^{2a} es hidrógeno o es un grupo como se ha definido anteriormente para R^{1}; y
R^{8a}, R^{9a} y R^{11a} son como se han definido anteriormente R^{8}, R^{9} y R^{11} para la fórmula (II) y R^{10a} es independientemente halo, hidroxi, amino, nitro, ciano o un grupo R^{1} como se ha definido en la fórmula (II), o un grupo R^{12}Q donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2} o SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un grupo como se ha definido para R^{1} en la fórmula (II), con la condición de que:
cuando R^{1a} representa un grupo heteroarilo no es tiadiazolilo, triazolilo o tiazolilo y cuando R^{1a} representa un grupo heteroarilo reducido no es tiazolidinilo.
En los compuestos de fórmula (IIa):
R^{1a} representa preferiblemente fenilo substituido con un grupo seleccionado entre OR^{13} (con la condición de que en este caso R^{13} no represente alquilo o arilo), -COR^{13}, CO_{2}R^{13}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)NR^{13}, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
Mas preferiblemente, R^{1a} representa fenilo substituido con COR^{13} donde R^{13} es preferiblemente arilo, más preferiblemente fenilo; o fenilo substituido con -CO_{2}R^{13} donde R^{13} representa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
R^{2a} representa preferiblemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
cada uno de R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} representa preferiblemente, de manera independiente, hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, cicloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, C(O)R^{15}, C(O)NR^{15}R^{16}, S(O)R^{4a} o haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
donde cada R^{15} y R^{16} representa independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
R^{8a} es hidrógeno o halógeno, por ejemplo, flúor; más preferiblemente hidrógeno;
R^{9a} es preferiblemente hidrógeno o alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; por ejemplo ciclopropilo, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{10a} es más preferiblemente hidrógeno, alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo etilo, butilo u octilo; alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo; haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo trifluorometilo, o un halógeno, por ejemplo cloro o flúor;
R^{11a} es preferiblemente hidrógeno, halógeno, por ejemplo flúor; o alquilo ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
Preferiblemente, en los compuestos de fórmula (IIa), al menos uno de R^{8a}, R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} representa un substituyente distinto de hidrógeno. De esta manera, por ejemplo, R^{8a} puede representar un átomo de hidrógeno y R^{9a}, R^{10a} y R^{11a} son como se han definido anteriormente. En una realización preferida, cada uno de R^{8a} y R^{11a} representa un átomo de hidrógeno y uno de R^{9a} y R^{10a} o ambos representan un substituyente como se ha definido anteriormente.
En otra realización más, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (IIb)
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en la que
R^{8}-R^{11} son como se han definido anteriormente en este documento y
R^{20} representa alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 20 átomos de carbono o fenoxi opcionalmente substituido.
Los substituyentes preferidos para fenoxi incluyen uno o más de grupos halo, CF_{3}, alquilo inferior y alcoxi inferior.
Cuando R^{20} representa un grupo alquilo o alcoxi, éste contiene preferiblemente de 6 a 12 átomos de carbono.
En esta realización, lo más preferible es que R^{20} sea fenoxi.
Los valores preferidos de R^{8}-R^{11} son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IIb) representan una selección novedosa basándose en su actividad ventajosa como inhibidores de lipasa.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de la fórmula incluyen las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y sulfúrico y similares, dando metanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, clorhidrato y sulfato, y similares, respectivamente, o las derivadas de bases tales como bases orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales de compuestos para esta invención incluyen los hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio, litio, sodio, calcio, potasio, aluminio, magnesio, cinc y similares. Las sales pueden formarse también con bases orgánicas adecuadas. Estas bases adecuadas para la formación de sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con compuestos de la presente invención incluyen bases orgánicas que no son tóxicas y que son suficientemente fuertes para formar sales. Estas bases orgánicas son bien conocidas en la técnica y pueden incluir aminoácidos tales como arginina y lisina, mono-, di- o trihidroxialquilaminas tales como mono-, di- y trietanolamina, colina, mono-, di- y trialquilaminas, tales como metilamina, dimetilamina y trimetilamina, guanidina; N-metilglucosamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilamina; tris(hidroximetil) aminometano; y similares.
Las sales pueden prepararse de una manera convencional usando métodos bien conocidos en la técnica. Las sales de adición de ácidos de dichos compuestos básicos pueden prepararse disolviendo los compuestos de base libre de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la invención en solución acuosa o acuosa alcohólica o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido necesario. Cuando un compuesto de fórmula (II) contiene una función ácida, puede prepararse una sal de bases de dicho compuesto haciendo reaccionar dicho compuesto con una base adecuada. La sal de ácidos o de bases puede separarse directamente o puede obtenerse concentrando la solución, por ejemplo, por evaporación. Los compuestos de esta invención pueden existir también en formas solvatadas o hidratadas.
Son compuestos representativos de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la invención los que incluyen:
TABLA 1
8
9
10
11
12
13
14
15
Los compuestos 2, 3, 5, 6, 8, 11-15 y 17-70 de la tabla 1 anterior se consideran nuevos y como tales representan realizaciones preferidas de la presente invención.
Los compuestos preferidos de fórmula (II) mostrados en la tabla 1 incluyen los compuestos 1, 3, 5, 9, 17, 19, 20, 23 y 26.
Los compuestos preferidos de fórmula (IIa) mostrados en la tabla 1 incluyen los compuestos 11, 12, 14, 25, 29 y 30.
Los compuestos preferidos de fórmula (IIb) mostrados en la tabla 1 incluyen los compuestos 2, 6, 7, 8, 10, 15, 21 y 24.
Son compuestos particularmente preferidos de fórmula (IIa) y (IIb):
2-(4-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
2-(4-Butoxicarbonilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
6-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
2-(4-Hexilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
7-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
2-(4-Benzoilfenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y
2-(4-Fenoxifenilamino)-7-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona.
Los compuestos preferidos de la invención mostrados anteriormente incluyen los tautómeros de los mismos, así como (aunque sin limitación) sales farmacéuticamente aceptables, ésteres o amidas de los mismos.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un proceso para la fabricación de uno cualquiera o más de los nuevos compuestos o derivados de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la invención. De esta manera, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un nuevo compuesto de fórmula (II), en particular un compuesto de fórmula (IIa), comprendiendo dicho proceso:
Proceso (A) ciclar un compuesto de fórmula (III):
16
en la que R^{1} y R^{8}-R^{11} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{18} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
o:
Proceso (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
17 
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con una amina de fórmula (V):
(V)R^{1}R^{2}NH
o:
Proceso (C)
Convertir un compuesto de fórmula (I), (II), (IIa) o (IIb) en un compuesto diferente de fórmula (IIa) o (IIb) mediante, por ejemplo,
(i) reducción de un compuesto de fórmula (I), (II), (IIa) o (IIb) donde cualquiera de R^{1}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} contiene un grupo o resto alquenilo o alquinilo, al grupo o resto alquilo o alquenilo correspondiente; o
(ii) alquilación de un compuesto de fórmula (I), (II), (IIa) o (IIb) donde uno o más de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representa un átomo de halógeno.
El proceso (A) puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto (III) con una agente de deshidratación en un disolvente orgánico. Los agentes de deshidratación adecuados incluyen ácido sulfúrico, y cuando R^{18} es hidrógeno, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) o EDC soportado en polímero. La reacción puede realizarse a una temperatura en el intervalo de 10 a 50ºC, preferiblemente a temperatura ambiente, por ejemplo a 20-30ºC. Cuando se emplea EDC soportado en polímero puede retirarse por filtración al final de la reacción, y el producto puede aislarse de la solución por procedimientos estándar, tales como la eliminación del disolvente y la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida. Como alternativa, la ciclación puede realizarse usando ácido sulfúrico concentrado.
Como alternativa, la ciclación de acuerdo con el proceso (A) puede realizarse por reacción con un exceso de cloroformiato o por adición de otro reactivo de ciclación, que promueve el cierre del anillo. Los reactivos de ciclación adecuados incluyen, por ejemplo, cloroformiato de metilo, carbonildiimidazol, anhídrido acético, fosgeno, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o un agente de acoplamiento de péptidos tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC). El reactivo de ciclación es preferiblemente fosgeno, trifosgeno o cloruro de tionilo. Cuando se emplea un cloroformiato, éste es preferiblemente un cloroformiato de bajo peso molecular, por motivos de coste y facilidad de retirada del alcohol resultante.
Los compuestos de la fórmula (III) pueden prepararse a su vez de acuerdo con diversos métodos. De esta manera, por ejemplo, un compuesto de fórmula:
18
puede hacerse reaccionar con un isocianato de fórmula (VII):
(VII)O = C = N - R^{1}
La reacción se realiza preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal como éter, por ejemplo tetrahidrofurano, un hidrocarburo alifático tal como pentano o hexano; un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano; o un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, y normalmente a temperatura ambiente. La urea intermedia puede ciclarse directamente en una reacción de una etapa, sin aislamiento. Como alternativa, si se desea, la urea puede aislarse antes de la ciclación. De manera similar, cualquier intermedio de urea que no haya reaccionado puede ciclarse en una etapa de reacción posterior. Se apreciará que la reacción anterior da como resultado un compuesto (III) donde R^{2} es hidrógeno.
Como alternativa, puede prepararse un compuesto de fórmula (III) haciendo reaccionar un isocianato de fórmula (VIII):
19
(donde R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{18} son como se han definido anteriormente en este documento) con una amina de fórmula (V) R^{1}R^{2}NH.
Los compuestos de fórmula (III) pueden prepararse también a partir de compuestos de fórmula (IX)
20
por reacción con ana amina R^{1}R^{2}NH.
Los compuestos (IX) pueden prepararse a su vez haciendo reaccionar un compuesto (VI) con una amina (V) en presencia de cloroformiato de triclorometilo y en un disolvente tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida.
El proceso (B) puede realizarse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV) con una amina R^{1}R^{2}NH en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico, seguido de ciclación, por ejemplo como se describe para el proceso (A).
Los compuestos de fórmula (IV) pueden obtenerse por ciclación de un compuesto de fórmula (VI) donde R^{18} es hidrógeno, usando, por ejemplo, fosgeno o un equivalente sintético.
En el proceso (C), la reducción de un grupo alquenilo o alquinilo puede realizarse, por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica usando, por ejemplo, paladio al 10% sobre carbón en un disolvente alcohólico, tal como etanol, en 1 atmósfera de gas hidrógeno.
La alquilación de acuerdo con el proceso (C)(ii) puede realizarse usando un proceso de Stille u otro proceso de acoplamiento cruzado catalizado con paladio, usando, por ejemplo, tetraalquilestaño tal como tetrametilestaño y PhCH_{2}Pd(PPh_{3})_{2}Cl en HMPA a temperatura elevada, por ejemplo, a 50-100ºC. Como materiales de partida pueden emplearse otros haluros o pseudohaluros, por ejemplo triflatos.
En J. Med. Chem. 1990, 33(2): 464-479 y J. Med. Chem. 1998 41: 1060-1067, así como en la Patente de Estados Unidos Nº 4.657.893, se describe una metodología adicional para preparar derivados de 2-amino-1,3-benzoxazin-4-ona.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la invención (es decir, compuestos de fórmulas (I), (II) y (IIa)) para uso en medicina. Las características preferidas del primer y segundo aspectos de la invención se aplican también al cuarto aspecto. En el texto proporcionado a continuación se indican detalles adicionales del cuarto aspecto de la invención.
Un quinto aspecto de la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la invención para uso en la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster. Esto incluye usos tanto in vivo como in vitro y otros usos tales como usos industriales. Este enzima es uno que cataliza la degradación de un substrato que contiene una funcionalidad éster por adición de agua, dando como resultado la escisión de un enlace químico. Estos enzimas están implicados en procesos clave en el cuerpo. Los enzimas de acuerdo con esta invención incluyen lipasas (hidrolizan ésteres de ácidos grasos), esterasas (hidrolizan ésteres) y fosfatasas (hidrolizan ésteres de fosfato).
El enzima es preferiblemente una lipasa. Las lipasas incluyen lipasa pancreática, lipasa gástrica, lipasa lipoproteica, lipasa lingual, lipasa de tejido adiposo, lipasa sensible a hormonas, fosfolipasa A1, A2, B, C, D, etc., lipasa hepática y otras triacil, diacil y monoacilglicerol lipasas del cuerpo de un mamífero. También se conocen muchas lipasas similares en plantas, hongos y microorganismos.
También se incluyen enzimas esterasas y enzimas fosfatasas. Los enzimas esterasas incluyen esterasa de hígado de cerdo, colesteril esterasa, retinil esterasa, 1-alquil-2-glicerofosfocolina esterasa, hidrolasas de éster carboxílico y colesterol esterasa. Los enzimas fosfatasas incluyen las serina/treonina fosfatasas PP1, PP2 y PP3, fosfoproteína fosfatasa, fosfatasa de cadena ligera de miosina, proteína fosfatasa 2C y proteína tirosina fosfatasa.
Los compuestos de acuerdo con la invención, para uso en medicina, fundamentalmente son para uso en relación con la prevención y/o tratamiento de un estado médico tal como obesidad, hiperlipemia, hiperlipidemia y enfermedades relacionadas tales como hiperglucemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales y afecciones gastrointestinales. Los compuestos de acuerdo con el primer y/o segundo aspectos de la invención son útiles en estas y otras afecciones debido a su capacidad para inhibir un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster. La invención también se refiere a la pérdida de peso no médica, tal como pérdida de peso cosmética, e incluye la mejora del aspecto del cuerpo en general. A lo largo de este texto, la prevención y/o tratamiento de cualquier trastorno significa cualquier efecto que mitiga cualquier daño o cualquier trastorno médico, en alguna medida, e incluye la prevención y el propio tratamiento. El término "tratamiento" significa cualquier mejora del trastorno, enfermedad, síndrome, afección, dolor o una combinación de dos o más de los mismos.
Evidentemente, una aplicación importante de la invención está relacionada con la pérdida de peso (de todas las clases descritas anteriormente) en seres humanos. Sin embargo, la invención se aplica a la pérdida de peso médica y no médica en cualquier animal cuyo metabolismo de las grasas y derivados de las grasas implica un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster. De esta manera, la invención tiene aplicación veterinaria y es particularmente útil en relación con la pérdida de peso médica y no médica en animales de compañía tales como gatos y perros domésticos, así como en animales que proporcionan carne para el consumo humano. En este último caso, la aplicación de la presente invención es reducir el contenido de grasa para proporcionar un producto con carne más magra.
También se cree que los compuestos pueden ser útiles para reducir los niveles de toxinas (por ejemplo, dioxinas y PCB) almacenadas en la grasa corporal. Sin desear ceñirse a ninguna teoría, se cree que aumentando la cantidad de grasa no digerida que pasa a través del cuerpo, se potencia la difusión de toxinas desde la grasa almacenada en el cuerpo a las grasas de la sangre y, por lo tanto, al intestino.
Un sexto aspecto de la invención proporciona una composición que comprende un nuevo compuesto de acuerdo con el primer y segundo aspectos de la invención, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos y/o diluyentes adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen almidón de calidad farmacéutica, manitol, lactosa, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa (u otro azúcar), carbonato de magnesio, gelatina, aceite, alcohol, detergentes, emulsionantes o agua (preferiblemente estéril). La composición puede ser una preparación mixta de una composición o puede ser una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial (incluyendo la administración).
Los compuestos de acuerdo con la invención para uso en las indicaciones mencionadas anteriormente pueden administrarse por cualquier método conveniente, por ejemplo mediante administración oral (incluyendo por inhalación), parenteral, a través de la mucosa (por ejemplo, bucal, sublingual, nasal), rectal o transdérmica y las composiciones pueden adaptarse en consecuencia.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en forma de líquidos o sólidos, por ejemplo, soluciones, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos, cápsulas y pastillas.
Una formulación líquida generalmente estará compuesta por una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un vehículo o vehículos líquidos acuosos o no acuosos adecuados, por ejemplo agua, etanol, glicerina, polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de un comprimido puede prepararse usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados usados habitualmente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos vehículos incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa microcristalina.
Puede prepararse una composición en forma de una cápsula usando procedimientos de encapsulación habituales. Por ejemplo, pueden prepararse polvos, gránulos o perlas que contienen el ingrediente activo usando vehículos convencionales y llenando después con ellos una cápsula de gelatina dura. Como alternativa, puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier vehículo o vehículos farmacéuticos adecuados, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y la dispersión o suspensión se introduce después en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones para administración oral pueden diseñarse para proteger el ingrediente activo contra la degradación según pasa a través del tracto alimentario, por ejemplo mediante un recubrimiento externo de la formulación en un comprimido o cápsula.
Las composiciones parenterales típicas están compuestas por una solución o suspensión del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un vehículo acuoso o no acuoso estéril o en un aceite parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de sésamo. Como alternativa, la solución puede liofilizarse y reconstituirse después con un disolvente adecuado justo antes de la administración.
Las composiciones para administración nasal u oral pueden formularse convenientemente en forma de aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol típicamente comprenden una solución o suspensión fina de la substancia activa en un disolvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y normalmente se presentan en cantidades únicas o multidosis en forma estéril en un recipiente cerrado herméticamente, que puede tomar la forma de un cartucho o recambio para uso con un dispositivo de atomización. Como alternativa, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dispensador de aerosol equipado con una válvula de dosificación destinada a desecharse una vez agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosificación comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación de aerosol pueden tomar también la forma de una bomba-atomizador.
Las composiciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen comprimidos, grageas y pastillas, donde el ingrediente activo se formula con un vehículo tal como azúcar y goma arábiga, tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal están convenientemente en forma de supositorios (que contienen una base de supositorio convencional tal como manteca de cacao), pesarios, comprimidos vaginales, espumas o enemas.
Las composiciones adecuadas para la administración transdérmica incluyen pomadas, geles, parches e inyecciones incluyendo inyecciones de polvo.
Convenientemente, la composición está en una forma de dosificación unitaria tal como un comprimido, cápsula o ampolla.
Las composiciones del sexto aspecto de la invención son útiles en la prevención y/o tratamiento de la obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, otras pérdidas de peso médicas y pérdidas de peso relacionadas no médicas. Las características preferidas de este aspecto de la invención son como se ha descrito anteriormente para el primer a quinto aspectos de la invención.
Un séptimo aspecto de la invención proporciona un proceso para la fabricación de una composición de acuerdo con el sexto aspecto de la invención. La fabricación puede realizarse mediante técnicas convencionales bien conocidas en la técnica e implica combinar un compuesto de acuerdo con el primer o segundo aspecto de la invención y el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en cualquier forma incluyendo un comprimido, un líquido, una cápsula y un polvo, o en forma de producto alimentario, por ejemplo un alimento funcional. En este último caso, el propio producto alimentario puede actuar como vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se proporcionan para la prevención y/o tratamiento de la obesidad o de un trastorno relacionado con la obesidad, preferiblemente en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable (según el sexto aspecto de la invención). Los trastornos relacionados con la obesidad incluyen hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales y afecciones gastrointestinales. El compuesto o composición se administra preferiblemente a un paciente en necesidad del mismo y en una cantidad suficiente para prevenir y/o tratar los síntomas de la afección, trastorno o enfermedad. Para todos los aspectos de la invención, particularmente los médicos, la administración de un compuesto o composición tiene un régimen de dosificación que en último lugar se determinará por el médico a cargo del caso y que tendrá en consideración factores tales como el compuesto que se está usando, el tipo de animal, la edad, el peso, la gravedad de los síntomas, el método de administración, las reacciones adversas y/u otras contraindicaciones. Los intervalos de dosificación definidos específicos pueden determinarse mediante ensayos clínicos de diseño convencional, controlando totalmente el progreso y la recuperación del paciente. Estos ensayos pueden usar un diseño de aumento de la dosis usando un bajo porcentaje de la dosis máxima tolerada en animales como dosis de partida en el hombre.
Los compuestos fisiológicamente aceptables de la invención normalmente se administrarán en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 2000 mg, preferiblemente entre 30 mg y 1000 mg, por ejemplo, entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, calculada como la base libre, administrándose el compuesto de 1 a 4 veces al día. Convenientemente, los compuestos se administrarán durante un periodo de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
Un octavo aspecto de la invención proporciona un método cosmético para mantener un peso dado, o para la pérdida de peso cosmética, comprendiendo el método la administración de un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invención, preferiblemente en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable (según el quinto aspecto de la invención). El "medicamento" se administra preferiblemente a un paciente que lo necesita y en una cantidad suficiente para mantener un peso dado o para una pérdida de peso cosmética.
El octavo aspecto de la invención se refiere a seres humanos y otros animales, en particular a animales de compañía y otros animales que proporcionan carne para consumo humano, tales como vacas, cerdos y ovejas (todos ellos de cualquier edad).
La invención se describirá ahora haciendo referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Métodos de ensayos biológicos y resultados Compuestos de Ensayo
Los compuestos de benzoxazinona usados en los siguientes ensayos se identifican por el número de referencia asignado en la tabla 1 presentada anteriormente en este documento.
Medición de la actividad lipasa usando un ensayo colorimétrico con un colorante de quinina diimina
Se midió la actividad inhibidora de los compuestos seleccionados para la lipasa pancreática en el siguiente ensayo disponible en Sigma Ltd (Lipasa-PS^{TM}, número de catálogo 805-A):
100
El glicerol liberado de la acción de la lipasa pancreática y de la monoglicérido lipasa se oxidó para liberar H_{2}O_{2}. La etapa de reacción de peroxidasa produce después un colorante de quinina que es de color rosa y que absorbe luz a una longitud de onda de 550 nm.
Inhibidor
Los compuestos individuales se disolvieron en DMSO (dimetilsulfóxido) a 10 mM. Se usó DMSO para evitar cualquier problema con los compuestos que fueran insolubles en agua.
Para los compuestos individuales, se calculó la IC_{50} (concentración a la que la actividad lipasa se inhibe a la mitad del máximo) midiendo la actividad inhibidora a partir de curvas logarítmicas de dosis-respuesta usando un intervalo de concentraciones de inhibidor.
Resultados
Se ensayó una serie de compuestos en el ensayo colorimétrico con colorante de quinina diimina que proporciona un método rápido para medir la actividad inhibidora de lipasa. Ninguno de los compuestos ensayados interfirió con la reacción colorimétrica, es decir, no dieron resultados falsos positivos.
Se observó una serie de actividades inhibidoras para los compuestos de benzoxazinona ensayados, indicando que estos compuestos son inhibidores de la lipasa pancreática humana. Los siguientes compuestos tenían una IC_{50} de = 1 \muM: 1-3, 5-12, 14, 15, 17, 19-21, 23-26, 28-30.
Medición de la actividad del enzima lipasa usando un método de valoración con NaOH
Se midió la actividad inhibidora de los compuestos seleccionados para la lipasa pancreática en el ensayo descrito en Pasquier et al; 1996, Vol 7, Nutritional Biochemistry, 293-302.
Se construyeron curvas logarítmicas dosis/respuesta usando un intervalo de concentraciones de inhibidor.
Resultados
Se ensayaron compuestos de benzoxazinona seleccionados en el ensayo de valoración con NaOH. En este ensayo, se registra la actividad de la lipasa pancreática porcina en un sistema que contiene micelas lipídicas. Por lo tanto, estas condiciones son similares a las encontradas en el tracto gastrointestinal.
Se observó una serie de actividades inhibidoras para los compuestos de benzoxazinona ensayados en este ensayo, indicando que estos compuestos son inhibidores de la lipasa pancreática porcina. Los siguientes compuestos tenían una IC_{50} de = 2 \muM: 1-3, 5, 8, 11, 12, 14-20, 24, 26, 28, 29, 30.
De esta manera, los resultados demuestran que las benzoxazinonas ensayadas son inhibidores dela digestión de grasas y que estos compuestos pueden ser particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad.
Ensayo de Modelo de Ratón
Se evaluó el compuesto 24 en un modelo de ratón como se describe en Isler et al., British Journal of Nutrition, 1995, 73: 851-862 y se descubrió que era un inhibidor potente de lipasa.
Síntesis de intermedios Síntesis de ácidos antranílicos 4-substituidos Ejemplo Ácido 4-octil antranílico (ácido 4-octil-2-aminobenzoico)
Método basado en el de L.A. Paquette et al. J.Am.Chem.Soc, 99, 3734 (1981).
21
Se enfrió una solución de 1-bromo-4-octilbenceno (9,9 g, 36 mmol) en ácido sulfúrico (20 ml) en un baño de hielo. A esto se le añadió ácido nítrico (1,44 ml, 36 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió una porción adicional de ácido nítrico (0,07 ml, 1,75 mmol) y se continuó agitando durante 20 minutos más. La mezcla se vertió en carbonato potásico acuoso, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con carbonato potásico acuoso saturado, agua y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La purificación del producto bruto por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 1%/hexano) retiró el regioisómero no deseado (principal) y dio el material deseado en forma de un aceite amarillo (1,7 g, 5,4 mmol).
22
Se calentaron a reflujo el substrato (1,7 g, 5,4 mmol), cianuro de cobre (I) (0,553 g, 5,9 mmol) y piridina (20 ml) a 150ºC durante 2 días. La concentración al vacío y la purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc del 10% al 20%/hexano) dio el material deseado en forma de un aceite pardo (739 mg, 2,8 mmol)
23
El substrato (694 mg, 2,7 mmol) se calentó a 150ºC en una mezcla de agua (2 ml), AcOH (1 ml) y ácido sulfúrico (1 ml) durante 2 días. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con agua (x 2), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el material deseado (744 mg, 2,7 mmol).
24
El material de partida (744 mg, 2,7 mmol) se disolvió en etanol (10 ml) y a esto se le añadió una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (40 mg) en etanol (4 ml). El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno y después con hidrógeno (1 atm), después de lo cual se mantuvo la agitación durante una noche. Se añadieron porciones adicionales de catalizador (5 mg y 25 mg), completándose la reacción después de 24 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, aclarando minuciosamente con metanol y acetato de etilo. La concentración dio el ácido antranílico (597 mg, 2,4 mmol) de una pureza suficiente para usar sin purificación adicional; \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,79-0,81 (3H, m, Me), 1,12-1,36 (10H, m, 5 x CH_{2}), 1,52 (2H, s.a ArCH_{2}CH_{2}), 2,45 (2H, s.a, ArCH_{2}), 6,42 (2H, s.a, 2 x ArH), 7,74 (1H, s.a, ArH); m/z (ES^{+}) 250 (MH^{+}).
Síntesis de isocianatos de fenilo substituidos Ejemplo Preparación de isocianato de 4-octilfenilo
25
Una solución de 4-octilanilina (0,3 ml, 1,3 mmol) y diisopropilamina (0,205 ml, 5,2 mmol) en THF (5 ml) se enfrío a -10ºC. Se añadió una solución al 20% de fosgeno en tolueno (1,3 ml, 2,6 mmol), después se dejó que la mezcla se calentara a t.a. y se mantuvo a esa temperatura durante 3 horas. El exceso de fosgeno se retiró bajo una corriente de nitrógeno (se lavó a la salida con NaOH_{(ac)}) para dar una solución de isocianato bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se preparó isocianato de 4-benzoilfenilo mediante un procedimiento análogo a partir de la anilina correspondiente.
Pueden prepararse isocianatos de 4-fenoxifenilo a partir de las aminas correspondientes por procedimientos conocidos.
Síntesis de compuestos de acuerdo con la invención Ejemplo 1 Síntesis de 2-(Butoxicarbonilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (690 mg, 4,57 mmol) en THF (2 ml) con isocianato de 4-n-butoxicarbonilfenilo (1,0 g, 4,57 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo durante el cual el disolvente se dejó evaporar para dejar un sólido pardo pálido (1,7 g, cuant) \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 0,93 (3H, t, J7, CH_{2}CH_{3}) 1,41 (2H, tc, J,J'7, CH_{2}CH_{3}), 1,67 (2H, tt, J,J'7, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,28 (3H, s, CH_{3}), 4,23 (2H, t, J7, OCH_{2}), 7,37 (1H, d, J8, Ph), 7,77 (1H, s, Ph), 7,85-7,92 (4H, m, Ph), 8,24 (1H, d, J8, Ph).
27
A una solución de la urea (185 mg, 0,5 mmol) en DMF (10 ml) se añadió EDC soportado en polímero (PS-EDC) (0,8 mmol g^{-1}, 1,0 g). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo después del cual la resina se retiró por filtración y se lavó con DMF (2 x 5 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto requerido en forma de un sólido blanquecino (150 mg, 85%); \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 0,94 (3H, t J7, CH_{2}CH_{3}), 1,42 (2H, tc, J,J'7, CH_{2}CH_{3}), 1,69 (2H, tt, J,J'7, CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 2,39 (3H, s, CH_{3}), 2,39 (3H, s, CH_{3}), 4,25 (2H, t, J7, OCH_{2}), 7,36 (1H, d, J8, Ph), 7,63 (1H, d, J8, Ph), 7,63 (1H, d, J8, Ph), 7,80 (1H, s, Ph), 7,90-7,95 (4H, m, Ph); m/z (ES^{-}) 351 (M-H^{+}).
Ejemplo 2 Síntesis de 6-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
28
Una solución de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (172 mg, 1,10 mmol) en THF (1 ml) se trató con isocianato de 4-fenoxifenilo (241 mg, 1,10 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo durante el cual el disolvente se dejó evaporar para dejar un sólido pardo pálido. Éste se disolvió en DMF (5 ml) y se añadió a una suspensión de PS-EDC (0,8 mmol g^{-1}, 2,8 g) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, tiempo después del cual la resina se retiró por filtración y se lavó con DMF (2 x 5 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente) dio el compuesto requerido en forma de un sólido blanquecino (153 mg, 40%); \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 2,36 (3H, s, CH_{3}), 6,96 (2H, d, J8, Ph), 7,04 (1H, d, J8, Ph), 7,09 (1H, t, J8, Ph), 7,26 (1H, d, J8, Ph), 7,34-7,38 (2H, m, Ph), 7,55-7,56 (1H, m, Ph), 7,76-7,78 (4H, m, Ph); m/z (ES^{+}) 345 (MH^{+}).
Ejemplo 3 2-(3-Clorofenilamino)-6-octil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
29
El ácido antranílico (200 mg, 0,8 mmol) se disolvió en THF anhidro (1 ml) y a éste se le añadió isocianato de 3-clorofenilo (117 \mul, 0,96 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas antes de concentrarla. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso al 5%, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera después se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un sólido naranja. Éste se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc, al 15%/hexano hasta EtOAc al 100%, después EtOH al 10%/EtOAc) que dio, en orden de elución, la benzoxazinona (18 mg, 0,05 mmol); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,77-0,82 (3H, m, Me), 1,19-1,24 (10H, m, 5 x CH_{2}), 1,55-1,57 (2H, m, ArCH_{2}CH_{2}), 2,56-2,62 (2H, m, ArCH_{2}), 7,00-7,32 (4H, m, 3 x ArH, NH), 7,40-7,49 (2H, m, 2 x ArH), 7,81-7,83 (2H, m, ArH); m/z (ES^{+}) 385 (MH^{+}) y la urea (160 mg, 0,4 mmol); m/z (ES^{-}) 401 (M-H)^{-}.
La urea residual puede ciclarse en una etapa diferente (como en el siguiente procedimiento) para dar más benzoxazinona si fuera necesario.
Ejemplo 4 7-Octil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona (compuesto 23)
30
La urea (126 mg, 0,34 mmol) se suspendió en DCM seco (4 ml). Se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (EDC, 131 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas. Se añadió una porción adicional de EDC (131 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, después se seco (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. Esto dio la benzoxazinona deseada (89 mg, 0,25 mmol), que no necesitó purificación adicional: \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 0,92 (3H, t, J 6,7, Me), 1,30-1,36 (10H, m, 5 x CH_{2}), 1,68-1,70 (2H, m, ArCH_{2}CH_{2}), 2,71-2,75 (2H, m, ArCH_{2}), 6,80 (1H, s.a, NH), 7,13-7,21 (2H, m, 2 x ArH), 7,28 (1H, s, ArH), 7,42-7,46 (2H, m, ArH), 7,70 (2H, d, J 8,2, ArH), 8,04 (1H, d, J 8,1,ArH); m/z (ES^{+}) 351 (MH^{+}).
Ejemplo 5 7-Metil-2-(4-fenoxifenil)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
31
Se trató ácido 2-amino-4-metilbenzoico (207 mg, 1,37 mmol) en THF (3 ml) con isocianato de 4-fenoxifenilo (289 mg, 1,37 mmol). La mezcla se mantuvo a t.a. durante 48 horas, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con HCl 2 N, agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice (gradiente de acetato de etilo del 50 al 100%/hexano, después metanol al 1%/acetato de etilo) para dar un sólido blanco (217 mg, 0,6 mmol, 44%); \delta_{H} (400 MHz, DMSO-d_{6}) 2,28 (3H, s, Me), 6,72 (1H, d, J 8,0, ArH) 6,95 (4H, m, ArH), 7,08 (1H, t, J 6,9, ArH), 7,36 (2H, t, J 7,9, ArH), 7,56 (2H, d, J 8,7, ArH), 7,87 (1H, d, J 7,6, ArH), 8,11 (1H, s, ArH), 9,49 (1H, s, NH); m/z (ES^{-}) 362 (M-H)^{-}.
32
La urea (217 mg, 0,6 mmol) en DCM (4 ml) se trató con EDC (126 mg, 0,66 mmol). Después de 24 horas y 48 horas, se añadieron porciones adicionales de EDC (115 mg cada una, 0,6 mmol). La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera y después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para producir la benzoxazinona (137 mg, 0,4 mmol, 67%); \delta_{H} (400 MHz, CDCl_{3}) 2,37 (3H, s, Me), 6,7 (1H, s.a, NH), 6,94-7,05 (6H, m, ArH) 7,14 (1H, s, ArH) 7,27 (2H, t, J 7,7, ArH), 7,54 (2H, d, J 8,7, ArH), 7,89 (1H, d, J 8,1, ArH); m/z (ES^{+}) 345 (MH^{+}).
Los otros compuestos mostrados en la Tabla 1 pueden preparase de una manera similar a la de los Ejemplos 1 a 5 anteriores. En particular se prepararon los siguientes compuestos usando los materiales de partida indicados:
33
La descripción anterior detalla compuestos, composiciones, métodos y usos específicos que pueden emplearse para la realización práctica de la presente invención. Sin embargo, los especialistas en la técnica sabrán cómo usar métodos alternativos fiables para obtener realizaciones alternativas de la invención que se incluyen en este documento.

Claims (23)

1. El uso de un compuesto que comprende la fórmula (II):
34
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo; en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que requieren la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster, siendo dicha afección obesidad o un trastorno relacionado con la obesidad.
donde en la fórmula (II):
R^{1} es un alquilo ramificado o no ramificado (opcionalmente interrumpido con uno o más átomos de oxígeno), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, arilalquilo reducido, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido o un derivado substituido de los mismos, donde los substituyentes son uno o más elementos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo, alquilo halosubstituido, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, arilalcoxi, ciano, nitro, -C(O)R^{4}, -CO_{2}R^{4}, -SOR^{4}, -SO_{2}R^{4}, -NR^{6}R^{7}, -OR^{6}, -SR^{6}, -C(O)CX^{1}X^{2}NR^{6}R^{7}, C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{4}, -CR^{6}(NH_{2})CO_{2}R^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6}, -N(OH)C(O)NR^{6}R^{7}, -N(OH)C(O)R^{4}, -NHC(O)NR^{6}R^{7}, -C(O)N(OR^{5})R^{6}, con la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} debe estar separado del átomo de oxígeno exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados); y
R^{2} es hidrógeno o es un grupo como se ha definido anteriormente para R^{1};
y donde:
R^{4} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido, -OR^{6}, -NHCX^{1}X^{2}CO_{2}R^{6} o -NR^{6}R^{7};
R^{5} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo reducido;
R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo reducido o -(CH_{2})_{n}(OR^{5})_{m}, donde n es de 1 a 12, y m es 1-3; y
X^{1} y X^{2} son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilo reducido, o heteroarilalquilo reducido;
cada R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} es independientemente hidrógeno, halo, hidroxi, amino, nitro, ciano,
o un grupo R^{1}, como se ha definido anteriormente;
o un grupo R^{12}Q, donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2}, o SO_{2}NH_{2} y R^{12} es hidrógeno o un grupo R^{1} como se ha definido anteriormente;
o un grupo R^{1}R^{2}N, donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente, con la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} y/o R^{2} debe estar separado del substituyente de heteroátomo aromático por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados).
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde en el compuesto de fórmula (II), R^{1} es un grupo arilo o arilalquilo donde el resto alquilo tiene hasta 25 átomos de carbono, o un grupo arilarilo; donde el grupo arilalquilo o el grupo arilalquilo puede estar separado mediante un espaciador, y donde el espaciador puede ser un éster, amida, O, CH_{2} o una cetona;
R^{2} es hidrógeno o es un grupo como se ha definido anteriormente para R^{1};
R^{8} es hidrógeno o flúor;
R^{9} es alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un halógeno;
R^{10} es alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono; alquilo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono; haloalquilo; o un halógeno;
R^{11} es hidrógeno o alquilo inferior ramificado o no ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o halógeno.
3. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde R^{1} representa fenilo substituido con un grupo seleccionado entre OR^{13}, -COR^{13}, CO_{2}R^{13}, SOR^{13}, SO_{2}R^{13}, CONR^{13}R^{14}, NR^{14}C(O)NR^{13}, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo o heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono; donde cada R^{13} y R^{14} representa independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo reducido o heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono.
4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde R^{1} representa fenilo substituido con OR^{13} o COR^{13}, donde R^{13} es fenilo; fenilo substituido con -CO_{2}R^{13}, donde R^{13} representa alquilo con 1 a 10 átomos de carbono; o fenilo substituido con alquilo C_{6-10}.
5. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 donde el enzima es una lipasa.
6. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho trastorno relacionado con la obesidad se selecciona entre hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglucemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales o una afección gastrointestinal.
7. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho medicamento es para reducir los niveles de toxinas en la grasa corporal.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento es para la administración a seres humanos.
9. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento es para la administración a animales.
10. Un compuesto de fórmula (IIa):
35
o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo;
donde:
R^{1a} representa
(i) un alquilo con 10 a 30 átomos de carbono ramificado o no ramificado, alquenilo con 2 a 30 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 30 átomos de carbono, cicloalquenilo, aril-alquilo con 10 a 30 átomos de carbono, aril-alquenilo con 10 a 30 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaril-alquilo con 1 a 30 átomos de carbono, heteroaril-alquenilo con 2 a 30 átomos de carbono, arilo reducido, heteroarilo reducido, heteroaril-alquilo con 1 a 30 átomos de carbono reducido o un derivado substituido de los mismos, donde los substituyentes son uno o más elementos elegidos independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano, nitro -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13},-SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13}, -SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, y -NR^{14}C(O)R^{13}, con la condición de que cualquier substituyente de heteroátomo en R^{1} debe estar separado del nitrógeno exocíclico por al menos dos átomos de carbono (preferiblemente saturados); o
(ii) arilo substituido con uno o más elegidos independientemente del grupo compuesto por alquilo con 1 a 10 átomos de carbono halosubstituido, arilo, aril-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilo reducido, heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, aril-alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, ciano, -C(O)R^{13}, -CO_{2}R^{13}, -SOR^{13}, -SO_{2}R^{13}, -NR^{13}R^{14}, -OR^{13} (con la condición de que en este caso R^{13} no representa arilo o alquilo), -SR^{13}, -C(O)NR^{13}R^{14}, y -NR^{14}C(O)R^{13}
donde:
cada R^{13} y R^{14} representa independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquenilo con 3 a 6 átomos de carbono, arilo, arilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo, heteroarilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, heteroarilo reducido o heteroarilo reducido-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono;
R^{2a} es hidrógeno o es un grupo como se ha definido anteriormente para R^{1}; y
R^{8a}, R^{9a} y R^{11a} son como se han definido anteriormente R^{8}, R^{9} y R^{11} en la fórmula II y R^{10a} es independientemente halo, hidroxi, amino, nitro, ciano o un grupo R^{1} como se ha definido en la fórmula II
o un grupo R^{12}Q donde Q es O, CO, CONH, NHCO, S, SO, SO_{2} o SO_{2}NH y R^{12} es hidrógeno o un grupo como se ha definido para R^{1} en la fórmula II
con la condición de que:
cuando R^{1a} representa un grupo heteroarilo, no es tiadiazolilo, triazolilo o tiazolilo y cuando R^{1a} representa un grupo heteroarilo reducido no es tiazolidinilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde R^{8a} y R^{11a} representan un átomo de hidrógeno.
12. Un compuesto de fórmula (IIb)
36 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{8}-R^{11} son como se han definido anteriormente en este documento en la reivindicación 1 y
R^{20} representa fenoxi opcionalmente substituido.
13. Un compuesto de fórmula (II) seleccionado entre:
2-Fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Cloro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Clorofenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-(naft-2-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Fluoro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
5-Fluoro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Etil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Octil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-butil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Fenilamino-4H-pirido[2,3-d][1,3]oxazin-4-ona;
6-Nitro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Acetamido-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Fenilamino-7-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Amino-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Fenilamino-4H-pirido[3,4-d][1,3]oxazin-4-ona;
2-Ciclopropilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(Naft-2-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(6-Fenilexilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Ciano-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Trifluorometil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Formil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
Ácido-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona-6-sulfínico;
7-Hidroxi-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Ciclopropil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6,7-Dimetil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Yodo-2-octilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Butil-2-octilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-(dodeca-7-inilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
8-Fluoro-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Ciclopropil-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Mercapto-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; y
6-Ciano-2-fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal, éster o amida de los mismos.
14. Un compuesto de fórmula (IIa) seleccionado entre:
2-(4-Trifluorometilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(3-Trifluorometilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Butoxicarbonilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-Hexadecilamino-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Benzoilfenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Fenoxifenilamino)-7-trifluorometil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(2-Cianofenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(3-Cianofenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Cianofenilamino)-7-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Cianofenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Carboxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Aminofenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Hidroxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-N-Metilcarbamoilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2,2'-(1,8-Octilidendiamino)-bis-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(Pirrol-3-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(Piperidin-4-ilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-[6-(Pirrol-2-il)-hexilamino]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Etoxicarbonilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; y
6-Metil-2-[6-(tien-2-il)hexilamino]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal, éster o amida de los mismos.
15. Un compuesto de fórmula (IIb) seleccionado entre:
2-(4-Butilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Metoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Metilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-[4(1-Metiletil)fenilamino]-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
6-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Etil-2-Fenilamino-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Hexilfenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(4-Heptiloxifenilamino)-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(4-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(2-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(3-fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
7-Metil-2-(4-octilfenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
2-(2-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona; y
2-(3-Fenoxifenilamino)-4H-3,1-benzoxazin-4-ona;
o una sal, éster o amida de los mismos.
16. Un proceso para la preparación de un nuevo compuesto de fórmula (II) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, comprendiendo dicho proceso:
Proceso (A) ciclar un compuesto de fórmula (III)
37
en la que R^{1} y R^{8}-R^{11} son como se han definido anteriormente en este documento y R^{18} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
o:
Proceso (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
38
con una amina de fórmula (V)
(V)R^{1}R^{2}NH
o:
Proceso (C)
Convertir un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb) en un compuesto diferente de fórmula (IIa) o (IIb), por ejemplo mediante
(i) reducción de un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb), donde cualquiera de R^{1}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} contiene un grupo o resto alquenilo o alquinilo, en el grupo o resto alquilo o alquenilo correspondiente; o
(ii) alquilación de un compuesto de fórmula (II), (IIa) o (IIb), donde uno o más de de R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} representa un átomo de halógeno.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, para usar en medicina.
18. Una composición farmacéutica que comprende un nuevo compuesto de fórmula (II) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster, amida o profármaco del mismo, en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 o una composición de acuerdo con la reivindicación 18, para la prevención o tratamiento de la obesidad o de un trastorno relacionado con la obesidad.
20. Un compuesto o composición de acuerdo con la reivindicación 19, donde el trastorno relacionado con la obesidad se selecciona entre hiperlipemia, hiperlipidemia, hiperglucemia (diabetes de tipo II), hipertensión, enfermedades cardiovasculares, apoplejía, enfermedades gastrointestinales o una afección gastrointestinal.
21. Un producto alimentario que comprende un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable, éster o amida del mismo.
22. Un compuesto, como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, para uso en la inhibición de un enzima cuyo modo de acción preferido es catalizar la hidrólisis de una funcionalidad éster.
23. Un método cosmético para mantener un peso dado, o para conseguir una pérdida de peso cosmética, comprendiendo el método la administración de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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