ES2240155T3 - Nuevos derivados de biarileter utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas. - Google Patents

Nuevos derivados de biarileter utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas.

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ES2240155T3
ES2240155T3 ES00960916T ES00960916T ES2240155T3 ES 2240155 T3 ES2240155 T3 ES 2240155T3 ES 00960916 T ES00960916 T ES 00960916T ES 00960916 T ES00960916 T ES 00960916T ES 2240155 T3 ES2240155 T3 ES 2240155T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que el anillo fenilo A y el anillo fenilo B pueden estar, independientemente, reemplazados por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo fenilo A está reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al que R3, R4 y NR1R2 están unidos, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de los citados átomos de carbono adyacentes del anillo está también adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado del citado grupo naftilo.

Description

Nuevos derivados de biarileter útiles como inhibidores de la recaptación de monoaminas.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) proporcionan actualmente un tratamiento eficaz de trastorno depresivo grave (MDD) y son percibidos generalmente por los psiquiatras y médicos de atención primaria como eficaces, bien tolerados y fácilmente administrables. Sin embargo, están asociados a características indeseadas, como informes de disfunciones sexuales, comienzo retrasado de su acción y un nivel de falta de respuesta estimado del orden del 30% (véanse M.J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413 y R.T. Seagraves, Journal fo Clinical Psychiatry, 1992, 10(2), 4-10). Las evidencias preclínicas y clínicas han indicado que la disfunción sexual asociada a la terapia con SSRI puede reducirse por medio del uso de inhibidores de la recaptación de dopamina (DRI), como bupropión (véase A.K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59(3), 112-115). Además, la combinación de SRI y DRI puede acelerar el comienzo de su acción así como ofrecer alivio a los pacientes refractarios, posiblemente por medio de un mecanismo sinérgico (véase R.D. Marshall et al., Journal of Psychopharmacology, 1995, 9(3), 284-286) y se muestra beneficiosa en el tratamiento del abuso de sustancias y del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) según Barrickman et al., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychology, 1995, 34(5), 649 y Shekim et al, Journal of Nervous and Mental Disease, 1989, 177(5), 296.
Esta invención se refiere a nuevos derivados biariléter que exhiben actividad como inhibidores de la recaptación de monoaminas (por ejemplo dopamina, serotonina), a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y a procedimientos de utilización de dichos compuestos para tratar trastornos del sistema nervioso central (CNS) y otros trastornos.
La patente de Estados Unidos 4.018.830, expedida el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que son activas como antiarrítimicos.
El documento WO 97/17325, publicación internacional de fecha 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina que influyen selectivamente en el transporte de serotonina en el sistema nervioso central y que son útiles como antidepresivos.
La patente de Estados Unidos 5.190.965, expedida el 2 de marzo de 1993, y la patente de Estados Unidos 5.430.063, expedida el 4 de julio de 1995, se refieren a derivados de fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de la depresión.
La patente de Estados Unidos 4.161.529, expedida el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que poseen actividad anticolesterémica e hipolipémica.
La solicitud de patente provisional de Estados Unidos Nº 60/121313, presentada el 23 de febrero de 1999, se refiere a biariléteres que tienen actividad inhibiendo la recaptación tanto de serotonina como dopamina.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
en la que el anillo fenilo A y el anillo fenilo B, pueden estar, independientemente, reemplazados por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo fenilo A está reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al que R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2} están unidos, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de los citados átomos de carbono adyacentes del anillo está también adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado del citado grupo naftilo.
n y m se seleccionan independientemente de uno, dos y tres.
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están unidos, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6}).
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos puede formar un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y pudiendo estar el citado anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que R^{2} está unido y el carbono al que R^{3} está unido, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{2} está unido, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6}),
cada X se selecciona independientemente de grupos fenilo, heteroarilo (por ejemplo furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, benzoimidazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol e indol) o heterociclo (por ejemplo imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como los definidos a continuación y puede estar además sustituido con hidrógeno, halo (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil (C_{1}-C_{4}) amino, di-[alquil(C_{1}-C_{4})]amino, NR^{5}(C=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}), estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), y siendo p cero, uno o dos,
cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (es decir cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, NR^{5}(C=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}), estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) y siendo p cero, uno o dos, y
cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno, halo (es decir, cloro, fluoro, bromo o yodo), alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}),
y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad inhibidora en la recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina.
En una realización de la presente invención, el anillo B es fenilo no reemplazado por un grupo naftilo. En otra realización el anillo B en los compuestos de fórmula I está reemplazado por un grupo naftilo.
En una realización preferida, cuando el anillo B es fenilo, cada Y es hidrógeno o halo. En una realización más preferida, m es 1 ó 2, y cada Y es cloro.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I, o a sales farmacéuticamente aceptables de éstos como se describieron anteriormente, pero en los que X se selecciona de furano, tiofeno, pirrol y 1,2,3-triazol, y pudiendo estar X sustituido además como se indicó anteriormente.
En otra realización, X es una lactama, por ejemplo 1-pirrolidin-2-ona o 1-piperidin-2-ona, opcionalmente sustituida como se indicó anteriormente, y unida al anillo A a través del nitrógeno de la lactama.
En otra realización, X es un tetrazol opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente y unido al anillo A a través del carbono del tetrazol.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I o a sales de éstos como se describieron anteriormente, pero en los que cada Z se selecciona de hidrógeno y halo. Preferiblemente Z es hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I o a sales de éstos como se describieron anteriormente, en los que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido. Preferiblemente, uno o ambos de R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I o sales de éstos, en los que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido. Preferiblemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo (C_{1}-C_{4}). Más preferiblemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es metilo.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionados de hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome del estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza (asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente en un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste eficaz en el tratamiento de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de dichos trastornos y afecciones los enumerados en el párrafo anterior.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar una trastorno o afección seleccionado de hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome del estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza (asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente en un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz en el tratamiento de dicha trastorno o
afección.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, que es eficaz en el tratamiento de dich trastorno o afección.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección seleccionado de hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome del estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza (asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad eficaz para la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad eficaz para la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección seleccionado de hipertensión, depresión (por ejemplo depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión post-infarto de miocardio, depresión sintomática subsindrómica, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, depresión grave, episodio único de depresión, depresión recurrente, depresión inducida por abuso infantil y depresión postparto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias simples), síndrome del estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, disfunción sexual (por ejemplo eyaculación precoz), trastornos de la alimentación (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo adicciones a alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria (por ejemplo demencia, trastornos amnésicos y declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD)), enfermedades de Parkinson (por ejemplo demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo hiperprolactinemia), vasoespasmos (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza (asociado a trastornos vasculares) en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz para la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse por inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento una cantidad eficaz para la inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno o afección que puede tratarse por inhibición de la recaptación de serotonina, norepinefrina o dopamina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende:
a) un vehículo farmacéuticamente aceptable,
b) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de éste y
c) un antagonista del receptor de NK-1 o un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos,
en la que las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del receptor de NK-1 o el antagonista del receptor de 5HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que puede tratarse por inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende administrar a un mamífero necesitado de dicho tratamiento:
a) un compuesto de fórmula I, definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y
b) un antagonista del receptor de NK-1 o un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
en la que las cantidades de los compuestos activos (es decir, el compuesto de fórmula I y el antagonista del receptor de NK-1 o el antagonista del receptor de 5HT_{1D}) son tales que la combinación es eficaz para tratar dicho trastorno o afección.
Esta invención se refiere también a sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I son las sales de los ácidos clorhídrico, para-toluenosulfónico, fumárico, cítrico, succínico, salicílico, oxálico, bromhídrico, fosfórico, metanosulfónico, tartárico, maleico, di-p-toluiltartárico, acético, sulfúrico, yodhídrico y mandélico.
A menos que se indique otra cosa, el término "halo", como se utiliza en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo", como se utiliza en la presente, puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede incluir radicales lineales y cíclicos, así como radicales ramificados y cíclicos.
A menos que se indique otra cosa, el término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (O, S o N), preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en el que al menos un anillo del grupo es aromático es también un grupo "heteroarilo" para los fines de la presente invención, a menos que se indique otra cosa. Los grupos heteroarilo de los compuestos de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más radicales oxo. Ejemplos de grupos heteroarilos son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tiofenilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, cinolino, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo.
El término "heterociclo", como se utiliza en la presente y a menos que se indique otra cosa, se refiere a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionado cada uno de O, S y N. "Heterociclo", a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterobiciclo. "Heterobiciclo" se refiere a grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en los que los citados anillos comparten uno o dos átomos, y en los que al menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos heterobiciclo para los fines de la presente invención, y a menos que se indique otra cosa, incluyen grupos espiro y grupos de anillos condensados. En una realización, cada anillo del heterobiciclo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir de cero a cuatro heteroátomos, siempre que al menos un anillo contenga al menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención pueden incluir también sistemas de anillos sustituidos con uno o más radicales oxo. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen, aunque no están limitados a ellos, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, oxazolidinilo, morfolino, tiomorfolino, tiazolidinilo, tioxanilo, pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1,4-dioxaespiro[4.5]decilo, 1,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1,4-dioxaespiro[4.3]octilo y 1,4-dioxaespiro[4.2]heptilo.
Los grupos precedentes, heteroarilo o heterociclo, pueden estar unidos por el C o unidos por el N cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por el N) o pirrol-3-ilo (unido por el C). Los términos que se refieren a los grupos incluyen también todos los posibles tautómeros.
Cuando se hace referencia a SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{4}), y p es dos, eso indica una sulfona, en otras palabras, S(=O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}).
Los términos "tratamiento" y "tratar", y similares, se refieren a revertir, aliviar o inhibir el progreso de la enfermedad o afección a la que se aplica el término, o de uno o más síntomas de dicha enfermedad o afección. Como se utilizan en la presente, estos términos incluyen también, dependiendo de la afección del paciente, la prevención de una enfermedad o afección, incluyendo la prevención del inicio de una enfermedad o afección o de los síntomas asociados a la enfermedad o afección, e incluyendo la reducción de la gravedad de una enfermedad o afección o de los síntomas asociados a ésta antes de la aflicción de la citada enfermedad o afección. Dicha prevención o reducción antes de la aflicción se refiere a la administración del compuesto de la invención a un sujeto que no está afligido en el momento de la administración por la enfermedad o afección. "Prevenir" incluye también prevenir la recurrencia de una enfermedad o afección o de los síntomas asociados a ésta.
El término "mamífero", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier miembro de la clase "Mammalia" incluyendo, aunque no limitado a ellos, humanos, perros y gatos.
Cuando se hace referencia en la presente a un trastorno o afección que puede tratarse inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina o norepinefrina, esto significa que el trastorno o afección tiene como factor de contribución al menos una de las neurotransmisiones mediadas por serotonina, dopamina o norepinefrina. El trastorno o afección puede tener como factor de contribución uno, dos o tres de los tipos antes mencionados de neurotransmi-
sión.
Además, también pueden contribuir al trastorno o afección un factor o factores distintos de la neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina. Los trastornos y afecciones a los que contribuye la neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina pueden determinarse por expertos en la técnica e incluyen, aunque no están limitados a ellos, adicción y abuso de sustancias, depresión y fobias, por ejemplo.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer con diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula I, así como racémicos y otras mezclas de éstos. La invención incluye también tautómeros de compuestos de fórmula I.
El sujeto de la invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo con una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado habitualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los citados compuestos que contienen los citados isótopos y/o otros isótopos de otros átomos están en el alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en que se incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos de medicamento y/o sustrato. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y carbono-14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeúticas que son el resultado de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por ello, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos siguientes, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible.
"Dependencia química", como se utiliza en la presente, significa un anhelo o deseo anormal por una droga, o una adición a la misma. Dichas drogas se administran generalmente al individuo afectado mediante una serie de medios de administración, incluyendo la vía oral, parenteral, nasal o por inhalación. Ejemplos de dependencias químicas tratables por los procedimientos de la presente invención son las dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, fenolbarbitol y benzodiazepinas (por ejemplo, Valium (marca registrada)). "Tratar una dependencia química", como se utiliza en la presente, significa reducir o aliviar dicha dependencia.
Un antagonista del receptor de NK-1, como se indica en la presente, es una sustancia que es capaz de antagonizar receptores de NK-1, inhibiendo así las respuestas mediadas por taquiquinina, como las respuestas mediadas por la sustancia P. Se conocen varios antagonistas del receptor de NK-1 en la técnica, y puede utilizarse cualquier antagonista del receptor de NK-1 en la presente invención como se describió anteriormente en combinación con un compuesto de fórmula I. Los antagonistas del receptor de NK-1 se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 5.716.965 (expedida el 10 de febrero de 1998), la patente de Estados Unidos 5.852.038 (expedida el 22 de diciembre de 1998), el documento WO 90/05729 (fecha de publicación internacional 31 de mayo de 1990), la patente de Estados Unidos 5.807.867 (expedida el 15 de septiembre de 1998), la patente de Estados Unidos 5.886.009 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos 5.939.433 (expedida el 17 de agosto de 1999), la patente de Estados Unidos 5.773.450 (expedida el 30 de junio de 1998), la patente de Estados Unidos 5.744.480 (expedida el 28 de abril de 1998), la patente de Estados Unidos 5.232.929 (expedida el 3 de agosto de 1993), la patente de Estados Unidos 5.332.817 (expedida el 26 de julio de 1994), la patente de Estados Unidos 5.122.525 (expedida el 16 de junio de 1992), la patente de Estados Unidos 5.843.966 (expedida el 1 de diciembre de 1998), la patente de Estados Unidos 5,703,240 (expedida el 30 de diciembre de 1997), la patente de Estados Unidos 5.719.147 (expedida el 17 de febrero de 1998) y la patente de Estados Unidos 5.637.699 (expedida el 10 de junio de 1997). Cada una de las patentes de Estados Unidos precedentes y de las solicitudes internacionales PCT publicadas precedentes se incorporan en su totalidad a la presente como referencia. Los compuestos descritos en las citadas referencias con actividad antagonizante del receptor de NK-1 pueden utilizarse en la presente invención. Sin embargo, pueden utilizarse también otros antagonistas del receptor de NK-1 en esta invención.
Un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, como se indica en la presente, es una sustancia que antagoniza el subtipo 5HT_{1D} del receptor de serotonina. Puede utilizarse cualquier sustancia así en la presente invención como se describió anteriormente en combinación con un compuesto de fórmula I. Las sustancias con actividad antagonizante del receptor de 5HT_{1D} pueden determinarse por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se describen antagonistas del receptor de 5HT_{1D} en los documentos WO 98/14433 (fecha de publicación internacional 9 de abril de 1998), documento WO 97/36867 (fecha de publicación internacional 9 de octubre de 1997), documento WO 94/21619 (fecha de publicación internacional 29 de septiembre de 1994), patente de Estados Unidos 5.510.350 (expedida el 23 de abril de 1996), patente de Estados Unidos 5.358.948 (expedida el 25 de octubre de 1994) y el documento GB 2276162 A (publicado el 21 de septiembre de 1994). Estos antagonistas de receptor de 5HT_{1D}, así como otros, pueden utilizarse en la presente invención. Las solicitudes de patente y patentes publicadas anteriormente mencionadas se incorporan a la presente como referencia en su totalidad.
Las realizaciones preferidas de esta invención incluyen los siguientes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables:
[4-(3,4-diclorofenoxi)bifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]metilamina,
N-[4'-(3,4-diclorofenoxi)-3'-metilaminometilbifenil-3-il]acetamida
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-fluorobifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]metilamina,
[3-(3,4-diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-metilbifenil-3-ilmetil]metilamina, y
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]metilamina.
Otras realizaciones preferidas de esta invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-3-ilbencil]metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metiltiofen-2-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)fenil]pirrolidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilaminoetil)fenil]pirrolidin-2-ona, y
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)fenil]piperidin-2-ona.
Otras realizaciones de esta invención incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-pirimidin-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-pirimidin-4-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)bencil]metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)fenil]etil}metilamina,
4-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]-2-metilpirimidina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)bencil]dimetilamina,
[5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]dimetilamina,
[5-imidazol-1-il-2-(naftalen-2-iloxi)bencil]dimetilamina,
1,5,5-trimetil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2,4-diona,
1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2,4-diona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tiazolidin-2,4-diona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]oxazolidin-2,4-diona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]oxazolidin-2-ona,
3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tiazolidin-2-ona,
1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]imidazolidin-2-ona,
1-metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)fenil]tetrahidropirimidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-3-metiltetrahidropirimidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-3-metilimidazolidin-2-ona,
3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]tiazolidin-2-ona,
3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]oxazolidin-2-ona,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-metiloxazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiltiazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]oxadiazol-4-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiloxazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiltiazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)bencil]metilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)bencil]metilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)bencil]dimetilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]dimetilamina,
[2-(4-clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)bencil]dimetilamina, y
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]etil}dimetilamina.
Los compuestos de la fórmula XVIII son útiles como intermedios para preparar compuestos de fórmula I y están descritos en US 5476946
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en la que X, Z, Y, n y m se definen como anteriormente y Q es -C(=O)R^{3} o ciano y R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, OH, O-alquilo (C_{1}-C_{6}) o NR^{1}R^{2}, estando R^{1} y R^{2} seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están unidos, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los compuestos de fórmula XVIII pueden tener centros ópticos y por lo tanto pueden aparecer en configuraciones enantioméricas diferentes. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y otros estereoisómeros de dichos compuestos de fórmula XVIII, así como racémicos y otras mezclas de éstos. La invención incluye también los tautómeros de los compuestos de fórmula XVIII.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según los siguientes esquemas de reacción y discusiones. A menos que se indique otra cosa, A, B, Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, X, Y, Z, m y n y las fórmulas estructurales I y XVIII en los esquemas de reacción y discusiones siguientes son como se definieron anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmulas II y III. L representa un grupo saliente adecuado como fluoro, cloro, nitro o triflato. En el esquema 1, Z es hidrógeno. Sin embargo, utilizando el compuesto de partida adecuado de fórmula II, pueden prepararse compuestos de fórmula I en los que Z es distinto de hidrógeno según el mismo esquema. Los compuestos de fórmulas IIa, IIb, IIIa y IIIb están comercialmente disponibles o pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos para los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula general IIa y IIb en la que R^{3} es H pueden prepararse introduciendo un grupo funcional aldehído (CHO) en un compuesto de fórmula XV o XVI, respectivamente, utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
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Cuando L = F, el procedimiento de A.J. Bridges et al., Tetrahedron Letters, 1992, 33(49), 7499-7502, es particularmente útil para la síntesis de orto-fluorobenzaldehídos sustituidos. Otras de dichas transformaciones se han descrito en C.F.H. Allen et al., Organic Synthesis, 1951, 31, 92, T. DePaulis et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 29, 61, I.M. Godfrey et al., J. Chemical Society, Perkin Transactions 1, 1974, 1353, K.M. Tramposil et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1983, 26(2), 121, y M.E. Cracknell et al., Chemistry and Industry, (Londres), 1985, (9), 309.
Con referencia al esquema 1, se hace reaccionar un compuesto de fórmula IIa (es decir un aldehído o cetona) con un compuesto de fórmula IIIa (es decir un fenol) en presencia de una base para formar el correspondiente compuesto de fórmula IV. Esta reacción se lleva generalmente a cabo a una temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 150ºC durante alrededor de 1 hora a alrededor de 3 días, preferiblemente a alrededor de 90-95ºC durante alrededor de 18 horas, en un disolvente polar como dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Las bases adecuadas incluyen carbonato de sodio (Na_{2}CO_{3}), carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH) anhidros y aminas como pirrolidina, trietilamina y piridina, siendo preferido el K_{2}CO_{3} anhidro. Los detalles para llevar a cabo este procedimiento pueden encontrarse en G.W. Yeager et al., Synthesis, 1995, 28-30, J.R. Dimmock et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1996, 39(20), 3984-3997. Como alternativa, los fenoles de fórmula IIb y los compuestos de fórmula IIIb pueden convertirse en aldehídos o cetonas de fórmula general IV según los procedimientos descritos en K. Tomisawa et al., Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1984, 32(8), 3066-3074.
A continuación, un compuesto de fórmula IV, en la que J es un grupo saliente, por ejemplo bromo, yodo, triflato, fluorosulfonato o metanosulfonato, puede convertirse en un compuesto de fórmula V por reacción con un compuesto de fórmula general X-G, en la que G se define como un grupo saliente reactivo como B(OH)_{2}, Sn[alquilo (C_{1}-C_{6})], Zn(Hal) y similares, habitualmente en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina) de paladio(0), tetraquis(trifenilfosfina) de níquel (0) o diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II), entre otros, y en presencia de una base como carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina. Las reacciones pueden llevarse a cabo en una serie de disolventes orgánicos (por ejemplo benceno, dimetoxietano) o en mezclas como N,N-dimetilformamida acuosa o etanol acuoso a temperaturas en el intervalo de alrededor de 0ºC a alrededor de 100ºC. Una buena referencia general para este proceso puede encontrarse en la revisión de Stephen Stanforth, Tetrahedron, 1998, 54, 263-303. Otras referencias específicas incluyen M.J. Sharp et al., Synthetic Communications, 1981, 11(7), 513, R.B. Miller et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30(3), 297, W.J. Thompson et al., Journal of Organic Chemistry, 1984, 49(26), 5237. Los compuestos de fórmula general X-G están disponibles comercialmente en muchos casos o pueden prepararse por un experto en la técnica de la síntesis orgánica (por ejemplo, véanse los procedimientos de M.J. Sharp y V. Snieckus, Tetrahedron Letters, 1985, 26(49), 5997-6000, G.W. Kabalka et al., Journal of Organometallic Chemistry, 1983, 259, 269-274).
Como alternativa, puede convertirse un intermedio de fórmula IIa en un compuesto de fórmula IIc, siendo X como se definió anteriormente, utilizando los procedimientos descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula IV en compuestos de fórmula V. Estos intermedios de fórmula IIc pueden hacerse reaccionar entonces con un compuesto de fórmula general IIIa para producir los éteres de fórmula general V utilizando los procedimientos descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula IIa en compuestos de fórmula IV.
Además, los compuestos de fórmulas IIa o IV, siendo J un grupo funcional como CN, pueden convertirse en compuestos de fórmula IIc o V, siendo X un radical como
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y estando R^{10} seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), arilalquilo (C_{1}-C_{6}) o arilo, opcionalmente sustituido con hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}) o (C_{1}-C_{6})SO_{r}, siendo r cero, uno o dos. Los procedimientos para esta conversión están bien documentados en la bibliografía química, por ejemplo a través del uso de azida de sodio y cloruro de litio en 2-metoxietanol según el procedimiento descrito en J. Sauer et al., Tetrahedron, 1960, 11, 241. En estas condiciones puede ser necesario proteger inicialmente el grupo COR^{3} del compuesto de fórmula IIa o IV para convertir eficazmente el grupo J en el correspondiente grupo X de los compuestos IIc o V (intermedios de fórmula XVIII), respectivamente. Existen muchos grupos protectores disponibles que pueden utilizarse en este procedimiento, incluyendo acetales y cetales que se describen y referencian en P.G.M. Wuts y T.W. Green en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley and Sons, Nueva York, 1991, pág. 175-223. La selección de un grupo protector adecuado puede realizarse basándose en la presencia de otros grupos reactivos en la
molécula.
Posteriormente, los compuestos de fórmula V (R^{3} = H o alquilo (C_{1}-C_{4}) pueden convertirse en compuestos de fórmula I sometiéndolos a condiciones de aminación reductora. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} para formar un intermedio de fórmula XVII:
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que puede aislarse o convertirse directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de fórmula I. Esta conversión, tanto in situ, como partiendo del compuesto aislado de fórmula XVII, puede realizarse utilizando uno o más procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, el compuesto de fórmula V y el compuesto apropiado de fórmula HNR^{1}R^{2} pueden combinarse en presencia de un reactivo deshidratante como tetracloruro de titanio (IV) o isopropóxido de titanio (IV) en un disolvente inerte a la reacción como benceno, tolueno, etanol o un disolvente similar, hasta que se juzgue que la reacción se ha completado, según el procedimiento de S. Bhattarcharyya (Journal of Organic Chemistry, 1995, 60(15), 4928-4929). Como alternativa, el compuesto de fórmula V y el compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} pueden combinarse en un disolvente inerte como benceno o tolueno en presencia o ausencia de un agente eliminador de agua como tamices moleculares, y calentarse para eliminar el agua generada durante la formación del intermedio de fórmula XVII. El grado de terminación de la conversión de compuestos de fórmula IV en el intermedio o intermedios anteriores de fórmula XVII puede evaluarse utilizando una o más técnicas analíticas, incluyendo la espectroscopía RMN-^{1}H.
En algunos casos, puede ser posible o deseable aislar el intermedio o intermedios de fórmula XVII, o pueden hacerse reaccionar además con un agente reductor selectivo para la reducción del intermedio a los compuestos deseados de fórmula I. Dichos agentes reductores son ampliamente conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, borohidruro de sodio (NaBH_{4}), cianoborohidruro de sodio (NaBH_{3}CN) y triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)_{3}), como describe A.F. Abdel-Magid et al. en Tetrahedron Letters, 1990, 31, 5595. Esta reducción se lleva a cabo generalmente en un disolvente polar como metanol, etanol, isopropanol o un disolvente similar, y a temperaturas de alrededor de 0ºC a alrededor de 100ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. En el procedimiento descrito por Bhattarcharyya, el intermedio de fórmula XVII se forma en disolvente etanol y, sin aislamiento, se reduce al producto de fórmula I utilizando NaBH_{4}.
Como alternativa a los intermedios aldehído o cetona de fórmulas IV y V, un experto en la técnica puede preparar también compuestos de fórmula VII (es decir nitrilos) empezando con compuestos de fórmulas IIIa y VI, como se ilustra en el esquema 2, utilizando el procedimiento de formación de difeniléter descrito en el esquema 1. Estos compuestos pueden servir entonces como intermedios para la síntesis de los compuestos deseados de fórmula I. Los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula VI utilizados en este procedimiento pueden adaptarse de los encontrados en la bibliografía. (Véanse, por ejemplo, D.C. Remy et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1975, 18(2), 142-148, E.A. Schmittling et al., Journal of Organic Chemistry, 1993, 58(12), 3229-3230).
La conversión de los nitrilos de fórmula VII así obtenidos en los productos deseados de fórmula I puede conseguirse mediante diversas rutas, como describe el esquema 2. Por ejemplo, el grupo nitrilo de VII puede hidrolizarse en condiciones ácidas, utilizando procedimientos bien conocidos por los expertos, para producir un derivado de ácido carboxílico de fórmula VIII (Véanse, por ejemplo A.I. Meyers et al., Tetrahedron Letters, 1984, 25(28), 2941 y R.W. Higgins et al., Journal of Organic Chemistry, 1951, 16, 1275). Este derivado de ácido carboxílico puede convertirse entonces en un compuesto de fórmula V (R^{3}= OH), utilizando procedimientos previamente descritos en el esquema 1 para la conversión de IV a V; posteriormente, el compuesto V (R^{3} = OH) puede convertirse en el compuesto V (R^{3} = NR^{1}R^{2}) y después en los compuestos de fórmula I como se describe a continuación.
Como alternativa, el compuesto VIII puede convertirse en un derivado carboxamida de fórmula IX utilizando uno o más procedimientos estándar que se describen en la bibliografía química, por ejemplo, a través de la reacción de un haluro de ácido preparado a partir de un compuesto de fórmula VIII con una amina de fórmula general HNR^{1}R^{2} (véanse R.E. Kent et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III, 1955, 490, y R.M. Herbst et al., Organic Synthesis, Coll. Vol II, 1943, 11 para las discusiones de la reacción de Schotten-Bauman). Estas carboxamidas de fórmula IX pueden convertirse entonces en las correspondientes carboxamidas de fórmula V (R^{3} = NR^{1}R^{2}) reemplazando el sustituyente J por el grupo X apropiado utilizando condiciones similares a las descritas para convertir IV en V en el esquema 1.
Las carboxamidas de fórmula V así preparadas pueden reducirse entonces a los productos finales de fórmula I utilizando un procedimiento de reducción apropiado. Dependiendo de la presencia de los sustituyentes X, Y y Z en las carboxamidas V, esta reducción puede realizarse utilizando uno o más de una serie de reactivos incluyendo cloruro de litio y aluminio (por ejemplo, J. Lehmann et al., Archiv. Pharm. (Weinheim, Alemania), 1982, 315(11), 957, N.S. Narasimhan y P.A. Patil, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1987, (3), 191), diborano (H.C. Brown et al., Journal of the American Chemical Society, 1970, 92, 1637 y 1973, 38, 912, N.M. Moon et al., Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, 2786, H.C. Brown y V. Verma, Journal of Organic Chemistry, 1974, 39, 1631), texilborano/dietilanilina (A. Pelter et al., Tetrahedron Letters, 1978, 4715), tricloruro de fósforo/tolueno seguido de borohidruro de sodio etanólico (A. Rahman et al., Tetrahedron Letters, 1976, 219) o hidruro de aluminio (H.C. Brown et al., Journal of the American Chemical Society, 1966, 88, 1464, A.F. Burchat et al., Journal of Organic Chemistry, 1996, 61(21), 7627-7630).
Las carboxamidas resultantes de fórmula IX, siendo R^{1} y R^{2} hidrógeno, pueden prepararse también directamente a partir de los correspondientes nitrilos de fórmula VII por procedimientos de hidrólisis específica, empleando, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o sales fuertes de metales alcalinos acuosas. (Véanse Chemistry & Industry, 1961, 1987, C.R. Noller, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 1943, 586, y J.H. Hall y M. Gisler, Journal of Organic Chemistry, 1976, 41, 3769). Posteriormente, los derivados carboxamida de fórmula IX pueden convertirse entonces en los compuestos carboxamida de fórmula V (R^{3} = NR^{1}R^{2}) de la manera recién descrita para la conversión de VIII a V.
Finalmente, los nitrilos de fórmula X, obtenidos a partir de los nitrilos de fórmula VII de forma análoga a la conversión de los compuestos de fórmula IV en los compuestos de fórmula V, pueden reducirse a los compuestos deseados de fórmula general I, siendo ambos R^{1} y R^{2} hidrógeno, utilizando uno de una serie de agentes reductores descritos en la bibliografía química que son selectivos para esta transformación (incluyendo hidrogenación catalítica utilizando hidrógeno gaseoso y óxido de platino (II), como describen J.A. Secrist, III y M.W. Logue en Journal of Organic Chemistry, 1972, 37, 335, hidrato de hidrazina y níquel Raney en etanol, como describe W.W. Zajac, Jr. et al. en Journal of Organic Chemistry, 1971, 36, 3539, y trifluoroacetoxiborohidruro de sodio en THF, como describe N. Umino et al. en Tetrahedron Letters, 1976, 2875). Dichos agentes reductores pueden incluir también hidruro de litio y aluminio en un disolvente no reactivo como éter dietílico o tetrahidrofurano (véase por ejemplo A.C. Cope et al., Organic
Synthesis, Coll. Vol. IV, 1963, 339, para el uso de borohidruro de litio y aluminio en disolvente éter dietílico o THF).
Los nitrilos de fórmula VII pueden convertirse además en los correspondientes aldehídos de fórmula general IV, siendo R^{3} hidrógeno, utilizando reactivos y condiciones que son específicos para esta transformación, como hidruro de litio y trietoxialuminio en un disolvente como THF o éter dietílico, como describen H.C. Brown y C.P. Garg en Journal of the American Chemical Society, 1964, 86, 1085 y J. Malek y M. Cerny en Synthesis, 1972, 217.
Además de los procedimientos descritos anteriormente en los esquemas 1 y 2 para la preparación de los intermedios aldehído y cetona de fórmula I, existen otros procedimientos que pueden proporcionar los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, en el procedimiento descrito en el esquema 3, puede hacerse reaccionar un compuesto de fórmula XIIa o XIIb, en el que E es un átomo de hidrógeno, en condiciones de acilación de Friedel-Crafts (por ejemplo AlCl_{3}/CH_{2}Cl_{2}/R^{3}COCl) para producir cetonas de fórmula IV o V en las que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} (C.F.H. Allen, Organic Synthesis, Coll. Vol. II, 3, 1943). Como alternativa, puede hacerse reaccionar un anhídrido de ácido, es decir (R^{3}CO)_{2}O en condiciones similares (O. Grummit et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. III, 109, 1955) para producir los compuestos intermedios de fórmula IV o V. Cuando se desea preparar compuestos de fórmula IV o V en los que R^{3} sea hidrógeno, el citado compuesto puede prepararse a partir de compuestos de fórmula XIIa o XIIb, a través de una acilación de Vilsmeer-Haack, utilizando los procedimientos descritos por E. Campaigne y W.L. Archer, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV, 331, 1963 y por J.W. Wood y R.W. Bost, Organic Synthesis, Coll. Vol. IV. 98, 1955.
La localización del grupo acilo (COR^{3}) introducido de esta manera puede determinarse por la naturaleza y localización de los sustituyentes J, X y/o Y presentes, así como por las condiciones empleadas en la reacción. En casos en los que es deseable preparar compuestos de fórmula IV (R^{3} = H) a partir de XIIa (E = H), la introducción del grupo aldehído funcional (CHO) puede conseguirse también utilizando las condiciones descritas anteriormente para la preparación de los intermedios IIa y IIb en el esquema 1. Por ejemplo, la preparación de compuestos de fórmula IV en la que R^{3} = H (es decir aldehídos) puede conseguirse utilizando uno o más de los procedimientos conocidos para la formilación de anillos aromáticos, incluyendo la reacción con diclorometilmetiléter y tetracloruro de titanio (IV) en cloruro de metileno según el procedimiento descrito por M.L. Mancini et al., Synthetic Communications, 1989, 2001-2007, o H. Chikashita et al., Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 1692.
Para la preparación de compuestos de fórmula general I en la que R^{2} y R^{3} tomados junto con el nitrógeno al que R^{2} está unido y el carbono al que R^{3} está unido, forman un anillo que contiene nitrógeno, puede emplearse una adaptación del procedimiento descrito por L.S. Bleicher et al. (Journal of Organic Chemistry), 1998, 63, 1109), como muestra el esquema 4. Así, un éster de fórmula general V (R^{3} = O-alquilo) (un intermedio de fórmula XVIII), preparado por esterificación del correspondiente ácido carboxílico de fórmula V (R^{3} = OH) (también de fórmula XVIII) se hace reaccionar con una lactama cíclica de fórmula general XXV
10
en la que L^{4} es un grupo reactivo lábil como -CH=CH_{2}, en presencia de una base fuerte como metóxido de sodio, para producir el intermedio diceto de fórmula general XXI. Este intermedio puede convertirse entonces en la correspondiente imina cíclica de fórmula XXII en presencia de un ácido fuerte, como ácido clorhídrico, habitualmente en condiciones de reflujo. Posteriormente, los compuestos de fórmula XXII pueden reducirse para formar aminas cíclicas de fórmula XXIII (en las que R^{1} = H) utilizando, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol como se describió anteriormente. Dichos compuestos de fórmula XXIII pueden convertirse además en compuestos de fórmula XXIII (en la que R^{1} es como se define para los compuestos de fórmula I) como se discutió anteriormente.
Para la preparación de compuestos de fórmula general I, en la que el grupo X es una lactama unida a un anillo A fenilo o naftilo a través del átomo de N de la lactama, se prefiere el procedimiento ilustrado en el esquema 5. En este procedimiento se convierte un aldehído o cetona de fórmula general IV (R^{3} = H o alquilo C_{1}-C_{4}, respectivamente) en la que Q es NO_{2} en una amina de fórmula general XIX, en la que R^{1} es como se definió anteriormente, según el procedimiento descrito en el esquema 1. Este intermedio XIX se convierte entonces en un compuesto de fórmula general XX en el que R^{2} es un grupo protector, preferiblemente un grupo terc-butoxicarbonilo (t-BOC), que es estable en condiciones de hidrogenación pero que puede eliminarse fácilmente en un punto posterior de la secuencia sintética, pueden encontrarse sugerencias para dichos grupos en Wuts y Green, supra, página 309. Este último intermedio XX en el que Q es NO_{2}, puede tratarse entonces en condiciones de reducción para formar un intermedio análogo de fórmula XX en el que Q es NH_{2}, dejando el grupo t-BOC intacto. Dichas condiciones de reducción para esta conversión son conocidas por los expertos en la técnica, e incluyen el uso de hidrógeno gaseoso (H_{2}) y un catalizador, preferiblemente paladio sobre carbono, en un disolvente inerte a la reacción como alcohol inferior (por ejemplo metanol, etanol), éster (por ejemplo acetato de etilo), o éter (por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano) y en presencia o ausencia de una pequeña cantidad de ácido, preferiblemente una pequeña cantidad de ácido acético. El grupo NH_{2} de los compuestos resultantes de fórmula XX puede convertirse entonces en amidas cíclicas (lactamas) en las que R^{2} sigue siendo t-BOC, haciéndolos reaccionar con un cloruro o bromuro de omega-cloro-alcanoílo o un cloruro o bromuro de omega-bromo-alcanoílo en un disolvente neutro como THF y en presencia de un aceptor de ácido, como Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3} o similares, y calentando la mezcla a la temperatura de ebullición del disolvente. Esto produce un cierre del anillo formando una amida cíclica (es decir, lactama). Finalmente, puede eliminarse el grupo protector para obtener los compuestos de fórmula general I en la que X es una lactama y R^{2} es H; en el caso del grupo protector t-BOC, una mezcla de acetato de etilo saturado con HCl gaseoso es eficaz para dicha eliminación.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I pueden prepararse de manera convencional tratando una disolución o suspensión de la correspondiente base o ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
Pueden emplearse las técnicas convencionales de concentración o cristalización para aislar las sales. Ejemplos de ácidos adecuados son ácido acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos como ácido metanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico y ácidos similares. Bases ilustrativas son las de sodio, potasio y calcio.
Un compuesto de esta invención puede administrarse solo o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis sencillas o múltiples. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen diluyentes sólidos inertes o cargas, disoluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por combinación de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable de éste pueden administrarse fácilmente en una serie de formas de dosificación como comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, disoluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales como aromatizantes, ligantes, excipientes y similares. Así, con fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con diversos disgregantes como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes ligantes como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son útiles agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con fines de compresión. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas. Los materiales preferidos para ésto incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial en éstas puede estar combinado con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes y, si se desea, con agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de éstos.
Para la administración parenteral, pueden emplearse disoluciones que contienen un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso o disolución acuosa estéril. Dichas disoluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario, y haciendo primero isotónico el diluyente líquido con suficiente suero salino o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles por técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, puede administrarse por vía oral, transdérmica (por ejemplo mediante el uso de un parche), parenteral (por ejemplo por vía intravenosa o rectal) o tópica. En general, la dosis diaria para tratar un trastorno o afección según los procedimientos descritos anteriormente estará generalmente entre alrededor de 0,01 a alrededor de 10,0 mg/kg peso corporal del paciente a tratar. Como ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, puede administrarse para el tratamiento de, por ejemplo, la depresión en un adulto humano de peso medio (alrededor de 70 kg) con una dosis de alrededor de 0,7 mg hasta alrededor de 700 mg al día, preferiblemente de alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg al día, en porciones sencillas o divididas (es decir, múltiples). Las variaciones basadas en los intervalos de dosificación antes mencionados pueden ser efectuados por un médico experto en la técnica teniendo en cuenta consideraciones conocidas como son el peso, edad y afección de la persona a tratar, la gravedad de la afección y la vía particular de administración elegida.
Puede determinarse la actividad in vitro de los compuestos de la presente invención en los sitios individuales de recaptación de monoaminas utilizando sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con el transportador de serotonina, dopamina o norepinefrina humanas, según el siguiente procedimiento adaptado a partir de los descritos por S. Snyder et al., (Molecular Pharmacology), 1971, 7, 66-80), D.T. Wong et al., (Biochemical Pharmacology), 1973, 22, 311-322), H.F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) y D.J.K. Balfour (European Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26).
Sinaptosomas: Se decapitan ratas macho Sprague Dawley y se extraen rápidamente los cerebros. Se diseccionan el córtex, el hipocampo y el cuerpo estriado y se colocan en tampón de sacarosa enfriado con hielo, 1 g en 20 ml de tampón (el tampón se prepara utilizando sacarosa 320 mM que contiene 1 mg/ml de glucosa, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,1 mM ajustado a pH 7,4 con base tris(hidroximetil)aminometano (TRIS)). Se homogeneizan los tejidos en un tubo homogeneizador de vidrio con un triturador de Teflón^{TM} 350 rpm utilizando un homogeneizador Potters. Se centrifuga el homogeneizado a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. Se recentrifuga el sobrenadante resultante a 17.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Se resuspende el sedimento final en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que proporcionó menos de un 10% de captación.
Preparación celular: Células HEK-293 transfectadas con transportadores de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) humanas se cultivan en DMEM (medio Eagle con modificación de Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, nº de catálogo 11995-065)) suplementado con FBS dializado al 10% (suero bovino fetal, de Life Technologies, nº de catálogo 26300-053), L-glutamina 2 mM y G418 (250 \mug/ml) para los transportadores de 5-HT y NE o puromicina (2 \mug/ml) para el transportador de DA, para presión de selección. Se cultivan las células en frascos triples Gibco, se recogen con suero salino tamponado con fosfato (Life Technologies, nº de catálogo 14190-136) y se diluyen a una cantidad apropiada proporcionando menos de un 10% de captación.
Ensayo de captación de neurotransmisores: Se realizan los ensayos de captación en tubos de vidrio que contienen 50 \mul de disolvente, inhibidor o sertralina, desipramina o nomifensina 10 \muM para el ensayo de captación no específica de 5-HT, NE o DA, respectivamente. Cada tubo contiene 400 \mul de [3H]5-HT (5 nM final), [3H]NE (10 nM final) o [3H]DA (5 nM final) preparado en disolución de Krebs modificada que contiene pargilina 100 \muM y glucosa (1 mg/ml). Se colocan los tubos en hielo y se añaden 50 \mul de sinaptosomas o células a cada tubo. Después se incuban los tubos a 37ºC durante 7 minutos (5-HT, DA) o 10 minutos (NE). Se termina la incubación por filtración (filtros GF/B) utilizando un recolector de células Brandel de 96 pocillos, se lavan los filtros con tampón de Krebs modificado y se recuentan utilizando un contador de centelleo modelo 1214 de Wallac o modelo placa beta 1205 de Wallac.
Pueden determinarse la actividad de inhibición de recaptación de serotonina in vivo y la potencia de su acción para los compuestos de la presente invención, midiendo la capacidad del compuesto para bloquear la reducción de serotonina en el córtex anterior inducida por (+/-)-paracloroanfetamina (PCA) en ratas, según un procedimiento adaptado de R.W. Fuller, H. D. Snoody y M.L. Cohen en Neuropharmacology 23:539-544 (1984).
Generalmente, se asignan ratas macho blancas Sprague-Dawley con un peso de 160-230 g a los grupos de control (vehículo) o de ensayo. Cuando se administra un compuesto de ensayo por vía subcutánea (sc) a una dosis dada, se coadministra con 5 mg/kg de para-cloroanfetamina (PCA). Tres horas después de la dosis se sacrifican los animales por decapitación y se extraen los córtex anteriores, se envuelven en parafilm y se congelan en hielo seco (-78ºC). Cuando se dosifica oralmente (po), las ratas se hacen ayunar la noche anterior al experimento y después se tratan con el compuesto de ensayo a una dosis dada 30 minutos antes de la administración de la PCA (5 mg/kg, sc). Después de tres horas se sacrifican los animales y se extraen los tejidos como anteriormente.
Para determinar los niveles de serotonina (5-HT), se homogeneizan los tejidos congelados con un sonicador Branson en 0,5 ml de fase móvil en tubos de centrífuga Eppendorf. Después se centrifugan las muestras a 11000 rpm durante veinte minutos en un rotor Sorval SH-MT en una centrífuga Sorval RC5C. El sobrenadante así obtenido se pipetea en viales de HPLC y se miden los niveles de 5-HT por HPLC-EC.
La interpretación de los resultados es como sigue: Cada experimento tiene un conjunto de animales tratados con vehículo y un conjunto de animales tratados sólo con PCA. El valor medio de 5-HT de los "animales PCA" se resta del valor medio de los "animales vehículo". Esta es la señal o ventana de respuesta. Se determina el valor medio de 5-HT de cada grupo de ensayo, se resta la media del grupo PCA y esa cantidad dividida entre la ventana es la protección porcentual del efecto de PCA para esa dosis. Para proporcionar un ID_{50}, se dibuja matemáticamente una línea a través de los valores de protección porcentuales y el nivel del 50% calculado.
En todos los compuestos del título de fórmula I de los siguientes ejemplos se ensayaron in vitro la inhibición de recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina, y todos tuvieron valores de IC_{50} inferiores o iguales a alrededor de 250 nM para la inhibición de la recaptación de serotonina, inferiores o iguales a alrededor de 1000 nM para la inhibición de la recaptación de dopamina e inferiores o iguales a alrededor de 1000 nM para la inhibición de la recaptación de norepinefrina.
Ejemplos
Preparación comparativa 1
5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehido
Se colocaron en atmósfera de N_{2} en un matraz de fondo redondo de 1 l provisto de un condensador a reflujo y un agitador magnético, 51,1 g (370 mmol) de K_{2}CO_{3} y 20,1 g (123 mml) de 3,4-diclorofenol (Aldrich Chem. Co., Milwaukee, WI) en 500 ml de N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, se añadieron 25 g (123 mmol) de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (Aldrich) en 150 ml de DMF y la mezcla se calentó a 90-100ºC durante la noche. Después de dejar enfriar la reacción a temperatura ambiente, se concentró la mezcla a presión reducida en un rotavapor y se diluyó el residuo oleoso resultante con agua y EtOAc. Se extrajo entonces la capa acuosa con más EtOAc y se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con H_{2}O y NaCl saturado y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un aceite ligeramente amarillo que se secó aún más a vacío durante la noche proporcionando el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido, 40,2 g, p.f.: 129-132ºC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 10,4 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H).
Espectro de masas (GCMS técnica combinada de cromatografía de gases y espectrometría de masas, m/z): 344 (m^{+}), 346.
De la misma manera, la reacción de 12,06 g de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído y 9,68 g de 3,4-diclorofenol proporcionó 9,64 g de 4-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído en forma de cristales amarillo pálido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 10,37 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,94 (m, 1H).
Espectro de masas (GCMSM m/z): 346 (m^{+2}), 344 (m^{+}).
Preparación comparativa 2
2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fenilbenzaldehido
En atmósfera de N_{2} en un matraz de fondo redondo de 50 ml provisto con un agitador magnético, se colocaron los siguientes reactivos en orden: 15 ml de tolueno, 500 mg (1,4 mmol) de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído (de la preparación 1), 341 mg (2,8 mmol) de ácido fenilborónico (Aldrich Chem. Co), 1,5 ml de etanol y 774 mg (5,6 mmol) de Na_{2}CO_{3} en 3 ml de agua. A esto se añadieron 45 mg (0,04 mg) de tetraquis(trifenilfosfina) de paladio(0) (Aldrich Chem. Co.), y la mezcla se desgasificó con N_{2}. A continuación se calentó la reacción a reflujo durante 4 horas, momento en el cual una cromatografía en capa fina (tlc) utilizando CH_{2}Cl_{2}:hexano 1:1 en placas recubiertas de gel de sílice, mostró la ausencia del aldehído de partida. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con 100 ml de EtOAc, se lavó dos veces con agua, dos veces con NaOH 2 N, dos veces con agua y finalmente con NaCl acuoso saturado. Después de secar sobre MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un residuo oleoso, 690 mg. Este se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:hexano (1:1) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite, 462 mg.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta 10,45 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,96 (m, 1H).
Espectro de masas (GCMS, m/z): 344 (m^{+2}), 342 (m^{+}).
De la misma manera se prepararon los siguientes 2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehídos 4- o 5-sustituidos:
\vskip1.000000\baselineskip
11
12
13
Preparación comparativa 20
5-(2-piridil)benzaldehido
En atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo redondo de 25 ml secado a la llama provisto de un agitador magnético, se colocaron 200 mg (0,58 mmol) de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído, 162 mg (0,64 mmol) de bis(pinacolato) de diboro (Frontier Scientific Co.), 170 mg (1,7 mmol) de acetato de potasio y 13 mg (0,018 mmol) de un aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] de paladio (II) y diclorometano (PdCl_{2}(dppf), Strem Chemicals) en 5 ml de DMF anhidro. La mezcla se desgasificó con N_{2} durante 5 minutos y después se calentó a 80ºC durante 2,5 horas. A esto se añadieron 110 \mul (1,2 mmol) de 2-bromopiridina, seguido de 13 mg de PdCl_{2}(dppf) y 0,7 ml de Na_{2}CO_{3} acuoso. La mezcla se calentó de nuevo a 80ºC en atmósfera de N_{2} durante un total de 10,5 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió la mezcla entre EtOAc y H_{2}O, se lavó la capa orgánica con agua y salmuera y se secó sobre Na_{2}CO_{3}, después se concentró a vacío dando un aceite, 359 mg. La cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente de CHCl_{3} (100-97%) y CH_{3}OH (0-3%) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite marrón claro, 44 mg.
Espectro de masas (GCMS, m/z): 346 (m^{+2}), 344 (m^{+}).
Preparación comparativa 21
5-ciano-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehido
En atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo redondo de tres bocas secado a la llama provisto de un condensador de reflujo y un agitador magnético, se agitó una mezcla de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído (3,0 g, 8,7 mmol), cianuro de zinc (II) (1,5 g, 13 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (1,5 g, 1,3 mmol) en DMF anhidro (145 ml) a temperatura ambiente desgasificando con N_{2} durante 5 minutos. Después de calentar a aproximadamente 80ºC durante 90 minutos, se juzgó que la reacción se había completado por cromatografía en capa fina (CH_{2}Cl_{2}:hexanos 1:1) y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después se diluyó la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo y se agitó durante otros 10 minutos. Se separó la capa de agua, se extrajo dos veces con EtOAc, se combinó con la capa orgánica original, y se lavó con una disolución acuosa de sal de Rochelle (tartrato de potasio y sodio tetrahidratado) seguido de NaCl acuoso. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vacío dando un aceite. El aceite se sometió a cromatografía ultrarrápida en una columna de 5 x 15 cm de gel de sílice (malla 230-400), eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) obteniendo el producto del título en forma de un sólido blanco, 1,5 g (60%), p.f.: 122-126ºC.
Espectro de masas (GC/MS, m/z): 291 (m^{+}), 262.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,47 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H).
De la misma manera se preparó 4-ciano-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído a partir del correspondiente 4-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído en forma de un aceite transparente, 16%. Espectro de masas (GC/MS, m/z): 291 (m^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,45 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H).
Ejemplo 1 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fenil-n-metilbencilamina
En un matraz de fondo redondo provisto de un agitador magnético y una entrada de N_{2}, se colocaron 1,34 ml (2,68 mmol) de metilamina (disolución 2,0 M en metanol, Aldrich Chemical Co.) y 8,0 ml de etanol agitando hasta que se hizo transparente la disolución. Se añadieron a temperatura ambiente, 0,8 ml (2,68 mmol) de isopropóxido de titanio (IV) con una jeringa, seguido de 0,460 g (1,34 mmol) de 2-(3,4-diclorofenoxi)-5-fenilbenzaldehído en 15 ml de EtOH que se agitó después durante la noche. Se añadió a la disolución resultante 0,076 g (2,01 mmol) de borohidruro de sodio y se continuó la agitación durante otras 24 horas. Se inactivó entonces la reacción con aproximadamente 3 ml de HCl 6 N y 10 ml de agua, se ajustó el pH a 10,0 con Na_{2}CO_{3} acuoso y se agitó otras 2 horas antes de extraer con EtOAc. La capa de EtOAc se combinó con los extractos adicionales de la capa de agua y se lavaron los extractos orgánicos combinados con NaCl acuoso saturado, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío dando un aceite, 0,47 g.
Espectro de masas: (APCI ionización química a presión atmosférica, m/z): 357 (m^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 9,94 (sa, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,05 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 2,30 (m, 3H).
El aceite disuelto en EtOAc anhidro se trató con 1,3 ml de HCl 1 N en Et_{2}O y después se agitó a temperatura ambiente, los sólidos resultantes (0,276 g) se filtraron y lavaron con Et_{2}O y se secaron a vacío, p.f.: 170-173ºC.
Análisis elemental para C_{16}H_{14}Cl_{2}F_{3}NO.HCl.1/4H_{2}O calculado: C 60,17, H 4,67, N 3,51. Encontrado: C 60,17, H 4,36, N 3,42.
De la misma manera se prepararon los siguientes compuestos de fórmula I:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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14
15
Ejemplo 15 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-n-metilbencilamina
En atmósfera de N_{2} se trató una disolución de metilamina (2,9 ml, 5,8 mmol, disolución 2,0 M en CH_{3}OH) en 20 ml de etanol con isopropóxido de titanio (IV) (1,7 ml, 5,8 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, se añadió una suspensión de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)benzaldehído (1,0 g, 2,9 mmol, el compuesto del título de la preparación 1) en 20 ml de etanol y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió entonces borohidruro de sodio (0,165 g, 4,4 mmol) y continuó la agitación durante otras 24 horas. En ese momento la reacción se inactivó por adición de 5 ml de HCl 6 N y 5 ml de agua, se agitó durante 30 minutos y se alcalinizó por adición de Na_{2}CO_{3} acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y se clarificaron los extractos orgánicos por filtración a través de tierra de diatomeas (d.e.) lavada con NaCl saturado, se secó sobre Na_{2}CO_{3} y se concentró a vacío dando un aceite trasparente, 0,987 mg.
Ejemplo 16 Diclorhidrato de 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1h-pirazol-3-ilamina
En atmósfera de N_{2}, en un matraz de fondo redondo de 15 ml secado a la llama, provisto de un agitador magnético, se colocaron 318 mg (0,88 mmol) de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-metilbencilamina (compuesto del título del ejemplo 15), 1,50 g (18 mmol) de 3-aminopirazol, 56 mg (0,88 mmol) de cobre en polvo y 122 mg (0,88 mmol) de carbonato de potasio. Se calentó la mezcla a 130ºC durante un total de una hora, se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo alquitranoso se repartió entre EtOAc y EDTA (ácido etilendiamintetraacético) acuoso diluido, se lavó la capa orgánica con agua y NaCl acuoso saturado y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un aceite, 287 mg, que se eluyó con gel de sílice con un sistema de gradiente de NH_{4}OH:CH_{3}OH:CHCl_{3} (de 2:2:96 a 2:10:88). Las fracciones del producto se concentraron dando un aceite (110 mg) que se disolvió en 25 ml de EtOAc y se trató con 0,6 ml de HCl 1 N en Et_{2}O. Los sólidos que precipitaron se filtraron, se lavaron con una pequeña cantidad de Et_{2}O y se secaron a vacío proporcionando 60 mg del producto del título, p.f.: 225-233ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,49 (sa, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,56 (s, 3H).
Espectro de masas (APCI, m/z): 363 (m^{+}), 365.
Análisis elemental calculado para C_{17}H_{16}Cl_{2}N_{4}O.2HCl.1/3H_{2}O: C 46,18, H 4,26, N 12,67. Encontrado: C 46,37, H 4,30, N 12,30.
Ejemplo 17 Clorhidrato de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina y clorhidrato de [2(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina
Se calentó una mezcla de 390 mg (1,08 mmol) de 5-bromo-2-(3,4-diclorofenoxi)-N-metilbencilamina, 1,8 g (26 mmol) de 1,2,3-triazol, 69 mg (1,08 mmol) de cobre en polvo y 149 mg (1,08 mmol) de carbonato de potasio en atmósfera de N_{2} a 160ºC durante la noche, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre EtOAc y EDTA acuoso diluido, se separó la capa orgánica, se lavó con agua y, NaCl acuoso saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío proporcionó 1,25 g de aceite que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un sistema de gradiente comenzando con CHCl_{3} y acabando con una mezcla 2:10:88 de trietilamina:CH_{3}OH:CHCl_{3}. Se aislaron dos nuevos productos mayoritarios.
El primero, con R_{f} = 0,54 (2:10:98 - NH_{4}OH:CH_{3}OH:CHCl_{3}) se convirtió en la sal clorhidrato de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina, 52 mg, p.f.: 235-238ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, sal clorhidrato): \delta 9,14 (sa, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 2,59 (t, 3H).
Espectro de masas (APCI, m/z): 349 (m^{+}), 351.
Análisis elemental calculado para C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O.HCl: C 49,83, N 14,53. Encontrado C 49,81, H 3,69, N 14,41.
El segundo, con R_{f}= 0,25, se convirtió en el clorhidrato de [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina, p.f.: 180-185ºC.
RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}, 400 MHz, sal clorihdrato): \delta 9,26 (sa, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,24 (s, 2H), 2,60 (s, 3H).
Espectro de masas (APCI, m/z): 349 (m^{+}), 351.
Análisis elemental calculado para C_{16}H_{14}Cl_{2}N_{4}O.HCl.0,75H_{2}O: C 47,86, H 4,17, N 15,03. Encontrado: C 47,90, H 3,72, N 15,26.
Ejemplo 18 Clorhidrato de 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilaminoetil)fenil]pirrolidin-2-ona A. 5-Nitro-2-(3,4-diclorofenoxi)acetofenona
Se combinaron en atmósfera de N_{2} una mezcla de 2-fluoro-5-nitroacetofenona (1,24 g, 6,77 mmol, preparada según el procedimiento encontrado en J. Med. Chem., 1991, 28(3), 673-683), 3,4-diclorofenol (1,15 g, 7,1 mmol), K_{2}CO_{3} (2,8 g, 20,3 mmol) y 15 ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. En ese momento, una tlc (EtOAc al 40%: hexanos al 60%) indicó que la reacción se había completado. Se inactivó la reacción con 50 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos varias veces con agua y NaCl acuoso y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la filtración, se eliminó el disolvente a vacío proporcionando 2,14 g de un sólido amarillo que se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos. El producto, 2,02 g (92%) es un sólido blanco, p.f.: 118-126ºC. Espectro de masas (M+): 325,327.
B. 1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-nitrofenil]etil}metilamina
Se agitó durante la noche a 25ºC una mezcla de la acetofenona anterior resultante de la etapa A (2,0 g, 6,1 mmol) y metilamina 2,0 M en metanol (6,1 ml, 12,2 mmol) en 25 ml de etanol. Se añadió entonces isopropóxido de titanio (IV) (3,6 ml, 12,2 mmol) y se agitó la mezcla durante otras 24 horas. Se añadió entonces borohidruro de sodio (0,346 g, 9,4 mmol) y continuó la agitación durante otras 24 horas. En ese momento una tlc (metanol al 10%:cloroformo) indicó que la reacción se había completado. Se inactivó la reacción por adición de 5 ml de HCl 6 N, se agitó durante 20 minutos y después se añadió NaHCO_{3} acuoso hasta que el pH fue básico. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se lavaron los extractos combinados con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron dando 1,7 g de aceite incoloro. Se sometió el aceite a cromatografía ultrarrápida utilizando MeOH al 2% en CHCl_{3} y se aisló el producto purificado en forma de un aceite, 1,37 g.
C. Ester terc-butílico del ácido {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-nitrofenil]etil}metilcarbámico
Se agitó una disolución de la amina anterior resultante de la etapa B (1,36 g, 4 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} con di-terc-butildicarbonato (anhídrido BOC, 0,96 g, 4,4 mmol) y trietilamina (1,2 ml, 8,6 mmol) a temperatura ambiente durante la noche. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un aceite amarillo, 2,04 g, que se purificó utilizando cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15%:hexanos) proporcionando 1,6 g (94%) del intermedio nitro deseado en forma de un aceite amarillo pálido.
D. Ester terc-butílico del ácido {1-[5-amino-2-(3,4-diclorofenoxi)fenil]etil}metilcarbámico
Se trató el compuesto nitro anterior resultante de la etapa C (0,839 g) en 20 ml de etanol con 120 mg de Pd al 10% sobre carbono en atmósfera de N_{2} y después se hidrogenó en un dispositivo agitador Parr a 344,74 kPa durante 25 minutos. Después se filtró la reacción a través de tierra de diatomeas, lavándose la torta de filtrado con CH_{2}Cl_{2}. Se concentraron los filtrados combinados a vacío proporcionando 1,3 g de un aceite incoloro que se sometió a cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc al 40%: hexanos. La concentración de las fracciones del eluyente proporcionó 0,62 g del intermedio amino del título de esta etapa en forma de una espuma.
E. Ester terc-butílico del ácido {1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]etil}metilcarbámico
Se combinó el compuesto del título de la etapa D anterior (0,615 g, 1,5 mmol) en 20 ml de THF anhidro con carbonato de cesio (1,0 g, 3,1 mmol) y se agitó en atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente con adición de cloruro de 4-clorobutirilo (0,17 ml, 1,5 mmol) por medio de una jeringa. Se mantuvo la reacción a reflujo durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre EtOAc y agua. Se secó la capa orgánica con Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío proporcionando 740 mg de sólido. Este sólido se sometió a cromatografía ultrarrápida y se eluyó con EtOAc al 40% en hexanos proporcionando dos fracciones mayoritarias. La fracción menos polar, 250 mg de aceite incoloro, se identificó como el intermedio sin ciclar basándose en su espectro de RMN-^{1}H. La fracción más polar, 558 mg de un sólido blanco, se identificó como la lactama protegida con BOC.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 7,72 (sa, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,92 (sa, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 5,55 (sa, 1H), 3,86 (t, 2H), 2,60 (m, 5H), 2,18 (m, 2H), 1,45 (d, 3H), 1,30 (s, 9H).
F. Clorhidrato de 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilaminoetil)fenil]pirrolidin-2-ona
La fracción más polar del título de la etapa anterior E se disolvió en 20 ml de EtOAc, se enfrió en baño de hielo y acetona y se saturó con HCl gaseoso durante aproximadamente 5 minutos, y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó entonces el disolvente a vacío y se trituró el residuo con Et_{2}O para formar sólidos blancos que se filtraron y secaron a vacío proporcionando 429 mg de la sal clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. P.f.: 195-200ºC. Análisis elemental calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O_{2}.HCl: C 54,89, H 5,09, N 6,74. Encontrado: C 54,86, H 5,40, N 6,94.
Preparación 22
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-nitrobencil]metilamina
Se preparó el compuesto del título en forma de un aceite de la misma manera que el compuesto del título del ejemplo 18, etapa B.
Espectro de masas (M+): 326, 328.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta): 8,36 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Preparación 23
Ester terc-butilico del ácido [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-nitrobencil]metilcarbamico
Se preparó el compuesto del título en forma de un sólido blanco de la misma manera que el compuesto del título del ejemplo 18, etapa C. P.f.: 102-108ºC.
Preparación 24
Ester terc-butilico del ácido [5-amino-2-(3,4-diclorofenoxi)bencil]metilcarbamico
Se preparó el compuesto del título en forma de un aceite incoloro de la misma manera que el compuesto del título del ejemplo 18, etapa D.
\newpage
Preparaciones 25 y 26
Se prepararon los siguientes intermedios de la misma manera que el compuesto del título del ejemplo 18, etapa E:
Ester terc-butilico del ácido [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-oxopiperidin-1-il)bencil]metilcarbamico
Aceite incoloro, 1,82 g (76%).
Ester terc-butilico del ácido [2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]metilcarbamico
Aceite incoloro, 0,867 g (98%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, \delta) 7,65 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,39 (sa, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Se preparó el siguiente compuesto de la misma manera que la etapa F del ejemplo 18:
Ejemplo 19 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)fenil]pirrolidin-2-ona
P.f.: 166-170ºC.
Análisis elemental calculado para C_{18}H_{18}Cl_{2}N_{2}O_{2}.HCl: C 53,82, H 4,77, N 6,97. Encontrado: C 54,03, H 4,80, N 6,88.
Ejemplo 20 Clorhidrato de 1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)fenil]-piperidin-2-ona
P.f.: 191-196ºC.
RMN-^{1}H (base libre, CDCl_{3}, \delta): 9,75 (s, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,58 (t, 3H), 2,59 (t, 2H), 1,95 (m, 4H).
Análisis elemental calculado para C_{19}H_{20}Cl_{2}N_{2}O.HCl.3/4H_{2}O: C 53,16, H 5,28, N 6,53. Encontrado: C 52,91, H 5,28, N 6,85.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula
16
en la que el anillo fenilo A y el anillo fenilo B pueden estar, independientemente, reemplazados por un grupo naftilo, y en la que cuando el anillo fenilo A está reemplazado por un grupo naftilo, el oxígeno etéreo de la estructura I y el carbono al que R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2} están unidos, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de los citados átomos de carbono adyacentes del anillo está también adyacente a un átomo de carbono del anillo condensado del citado grupo naftilo;
n y m se seleccionan independientemente de uno, dos y tres;
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquenilo (C_{2}-C_{4}) y alquinilo (C_{2}-C_{4}), o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{1} y R^{2} están ligados, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y pudiendo estar el citado anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que R^{2} está unido y el carbono al que R^{3} está unido, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que R^{2} está unido, estando seleccionado el segundo heteroátomo, cuando está presente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, y pudiendo estar el citado anillo opcionalmente sustituido en los sitios de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi y alquilo (C_{1}-C_{6});
cada X se selecciona independientemente de fenilo, heteroarilo y heterociclo y pudiendo estar cada X además sustituido con hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-[alquil(C_{1}-C_{4})]amino, NR^{5}(C=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}), estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}), y siendo p cero, uno o dos;
cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino, di-[alquil (C_{1}-C_{4})]amino, NR^{5}(C=O)alquilo (C_{1}-C_{4}), SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}-alquilo (C_{1}-C_{6}), estando R^{5} y R^{6} seleccionados independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{6}) y siendo p cero, uno o dos; y
cada Z se selecciona independientemente de hidrógeno halo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{4});
o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
2. Un compuesto o sal segun la reivindicación 1, en el que el anillo B es fenilo no reemplazado por un grupo naftilo.
3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que X se selecciona de furano, tiofeno, piridina, 1,2,3-triazol, 1-pirrolidin-2-ona, 1-piperidin-2-ona y tetrazol unido a A a través del carbono del tetrazol, y en el que X puede estar además sustituido.
4. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido.
5. Un compuesto o sal según la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo (C_{1}-C_{4}) no sustituido.
6. Un compuesto o sal según la reivindicación 4, en el que uno o ambos de R^{3} y R^{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
[4-(3,4-diclorofenoxi)bifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]metilamina,
N-[4'-(3,4-diclorofenoxi)-3'-metilaminometilbifenil-3-il]acetamida
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-fluorobifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]metilamina,
[3-(3,4-diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]metilamina,
[4-(3,4-diclorofenoxi)-4'-metilbifenil-3-ilmetil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilbencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(1H-tetrazol-5-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-furan-3-ilbencil]metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,3]triazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-tiazol-2-ilfenil]etil}metilamina,
{1-[2-(3,4-diclorofenoxi)-4-[1,2,4]triazol-1-ilfenil]etil}metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-(5-metiltiofen-2-il)bencil]metilamina,
[2-(3,4-diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]metilamina,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)-fenil]pirrolidin-2-ona,
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(1-metilaminoetil)-fenil]pirrolidin-2-ona, y
1-[4-(3,4-diclorofenoxi)-3-(metilaminometil)-fenil]piperidin-2-ona y sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto o una sal según la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal según la reivindicación 1, un vehículo farmacéuticamente aceptable y un antagonista del receptor de NK-1 o un antagonista del receptor de 5HT_{1D}, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos.
10. Uso de un compuesto o una sal según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección seleccionado de hipertensión, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, síndrome del estrés post-traumático, trastorno de anulación de la personalidad, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de pánico, trastornos de la memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, vasoespasmos, ataxia cerebelosa, trastornos del tracto gastrointestinal, síntomas negativos de esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), hemicrania paroxística crónica y dolor de cabeza en un mamífero.
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