ES2240179T3 - Inhibidores de sglt2 de c aril glucosido. - Google Patents

Inhibidores de sglt2 de c aril glucosido.

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ES2240179T3
ES2240179T3 ES00968595T ES00968595T ES2240179T3 ES 2240179 T3 ES2240179 T3 ES 2240179T3 ES 00968595 T ES00968595 T ES 00968595T ES 00968595 T ES00968595 T ES 00968595T ES 2240179 T3 ES2240179 T3 ES 2240179T3
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William N. Washburn
Philip M. Sher
Gang Wu
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Abstract

Un compuesto que presenta la estructura en la que R1, R2 y R2a son independientemente hidrógeno, OH, OR5, alquilo, CF3, OCHF2, OCF3, SR5i o halógeno, o dos de R1, R2 y R2a junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, OH, OR5a, Oarilo, OCH2arilo, alquilo, cicloalquilo, CF3, -OCHF2, - OCF3, halógeno, -CN, -CO2R5b, -CO2H, -COR6b, -CH(OH)R6c, - CH(OR5h)R6d, -CONR6R6a, -NHCOR5c, -NHSO2R5d, -NHSO2arilo, arilo, -SR5e, -SOR5f, -SO2R5g, -SO2arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2, o R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S,SO, y/o SO2; R5, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R5h, y R5i son independientemente alquilo; R6, R6a, R6b, R6c, y R6d son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R6 y R6a junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2; A es O, S, NH, o (CH2)n donde n es 0-3, o una sal, estereoisómero, o éster profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables; con la condición de que cuando A es (CH2)n donde n es 0, 1, 2, o 3 o A es O, y al menos uno de R1, R2, y R2a es OH o OR5, entonces al menos uno de R1, R2, y R2a es CF3, OCF3, o OCHF2 y/o al menos uno de R3 y R4 es CF3, -OCHF2, -OCF3, -CN, -CO2R5b, CH(OR5h)R6d, CH(OH)R6c, COR6b, - NHCOR5c, -NHSO2R5d, -NHSO2arilo, arilo, -SR5e, -SOR5f, - SO2R5g, o -SO2arilo.

Description

Inhibidores de SGLT2 de C-aril glucósido.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a C-aril glucósidos que son inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio encontrados en el intestino y el riñón (SGLT2) y a su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como de la hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, empleando dichos C-aril glucósidos solos o en combinación con uno, dos o más tipos diferentes de agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más tipos diferentes de agentes terapéuticos tales como agentes hipolipidémicos.
Antecedentes de la invención
Aproximadamente 100 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por hiperglucemia debido a una excesiva producción hepática de glucosa y resistencia a insulina periférica, de las cuales no se conoce todavía las causas fundamentales. Se considera que la hiperglucemia es el factor de riesgo principal para el desarrollo de complicaciones diabéticas, y es probable que contribuya directamente a la alteración de la secreción de insulina observada en NIDDM avanzada. La normalización de los niveles de glucosa en plasma en pacientes con NIDDM pronosticaría una mejora en la acción de la insulina, y una compensación del desarrollo de complicaciones diabéticas. Un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 en el riñón se esperaría que ayudara en la normalización de los niveles de glucosa en plasma, y quizás en el peso corporal, potenciando la excreción de glucosa.
Se desea también el desarrollo de agentes antidiabéticos novedosos, seguros, y oralmente activos con el fin de complementar las terapias existentes, incluyendo las sulfonilureas, tiazolidindionas, metformina, e insulina, y para evitar los efectos secundarios potenciales asociados con el uso de estos otros agentes.
La hiperglucemia es un sello característico de la diabetes de tipo II (NIDDM); el control consistente de los niveles de glucosa en plasma en diabetes puede compensar el desarrollo de complicaciones diabéticas y el fallo de células beta observado en la enfermedad avanzada. La glucosa en plasma normalmente se filtra en el riñón en el glomérulo y se reabsorbe activamente en el túbulo proximal. El SGLT2 parece ser el principal transportador responsable de la recaptación de glucosa en este sitio. El inhibidor específico de SGLT florizina, o análogos estrechamente relacionados, inhiben este proceso de recaptación en perros y roedores diabéticos dando como resultado la normalización de los niveles de glucosa en plasma mediante la promoción de la excreción de glucosa sin efectos secundarios hipoglucémicos. El tratamiento a largo plazo (6 meses) de ratas diabéticas Zucker con un inhibidor de SGLT2 se ha reseñado que mejora la respuesta de la insulina a la glucemia, mejora la sensibilidad a la insulina, y retrasa el comienzo de la nefropatía y neuropatía en estos animales, sin la existencia de ninguna patología detectable en el riñón y sin la existencia de un desequilibrio electrolítico en el plasma. La inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos se esperaría que normalizara los niveles de glucosa en plasma potenciando la excreción de glucosa en la orina, mejorando de esta forma la sensibilidad a la insulina, y retrasando el desarrollo de complicaciones diabéticas.
El 90% de la recaptación de glucosa en el riñón tiene lugar en las células epiteliales del segmento S1 temprano del túbulo proximal cortical renal, y el SGLT2 es probablemente el principal transportador responsable de esta recaptación. El transportador SGLT2 es una proteína con 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que atraviesan la membrana que se expresa de forma predominante en el segmento S1 temprano de los túbulos proximales renales. La especificidad de sustrato, dependencia de sodio, y localización de SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio de alta capacidad, baja afinidad, caracterizado previamente en los túbulos proximales corticales renales humanos. Además, estudios de depleción híbrida implican al SGLT2 como el cotransportador de Na^{+}/glucosa predominante en el segmento S1 del túbulo proximal, ya que prácticamente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de Na codificada en el ARNm de la corteza de riñón de rata está inhibida mediante un oligonucleótido de sentido opuesto específico de SGLT2 de rata. SGLT2 es un gen candidato para algunas formas de glucosuria familiar, una anormalidad genética en la que la reabsorción renal de glucosa está alterada en diversos grados. Ningunos de estos síndromes investigados hasta la fecha mapean el locus de SGLT2 en el cromosoma 16. Sin embargo, los estudios de SGLT de roedor altamente homólogos implican en gran medida a SGLT2 como el principal transportador renal de glucosa dependiente de sodio y sugiere que el locus de glucosuria que ha sido mapeado codifica un regulador de SGLT2. La inhibición de SGLT2 se pronostica que reduce los niveles de glucosa en plasma mediante una excreción potenciada de glucosa en pacientes diabéticos.
SGLT1, otro cotransportador de glucosa dependiente de Na que es idéntico en un 60% a SGLT2 a nivel de aminoácidos, se expresa en el intestino delgado y en el segmento S3 más distal del túbulo proximal renal. A pesar de sus similitudes de secuencia, los SGLT1 y SGLT2 humanos son distinguibles bioquímicamente. Para SGLT1, la relación molar de Na^{+} a glucosa transportada es 2:1, mientras que para SGLT2, la relación es 1:1. La K_{m} para Na^{+} es 32 y 250-300 mM para SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Los valores de K_{m} para la captación de glucosa y el análogo de glucosa no metabolizable \alpha-metil-D-glucopiranósido (AMG) son similares para SGLT1 y SGLT2, en concreto 0,8 y 1,6 mM (glucosa) y 0,4 y 1,6 mM (AMG) para los transportadores SGLT1 y SGLT2, respectivamente.
Sin embargo, los dos transportadores varían en sus especificidades de sustrato para azúcares tales como galactosa, que es un sustrato sólo para SGLT1.
La administración de florizina, un inhibidor específico de la actividad de SGLT, proporcionó una evidencia del concepto in vivo mediante la promoción de la excreción de glucosa, reducción de los niveles de glucosa en plasma en estado alimentado y en ayunas, y promoción de la utilización de glucosa sin efectos secundarios hipoglucémicos en varios modelos de roedor diabético y en un modelo de diabetes canina. No se ha observado ningún efecto adverso sobre el equilibrio iónico en el plasma, la función renal o la morfología renal como una consecuencia del tratamiento con florizina durante un periodo de dos semanas. Además, no se han observado efectos hipoglucémicos u otros efectos adversos cuando se administra florizina a animales normales, a pesar de la presencia de glucosuria.
La administración de un inhibidor de los SGLT renales durante un periodo de 6 meses (Tanabe Seiyaku) se reseñó que mejoraba los niveles de glucosa en plasma en estado alimentado y en ayunas, mejoraba la secreción de insulina y la utilización en modelos de rata obesa con NIDDM, y compensaba el desarrollo de nefropatía y neuropatía en ausencia de efectos secundarios hipoglucémicos o renales.
La propia florizina no es atractiva como fármaco oral ya que es un inhibidor de SGLT1/SGLT2 no específico que se hidroliza en el intestino para dar su aglicona, la floretina, que es un potente inhibidor del transporte facilitado de glucosa. La inhibición concurrente de los transportadores de glucosa facilitadores (GLUT) es indeseable ya que dichos inhibidores se pronostica que exacerban la resistencia a insulina periférica así como promueven la hipoglucemia en el sistema nervioso central. La inhibición de SGLT1 podría tener también consecuencias adversas graves como se ilustra por el síndrome hereditario de mala absorción de glucosa/galactosa (GGM), el que mutaciones en el cotransportador SGLT1 dan como resultado una alteración en la captación de glucosa en el intestino, y diarrea y deshidratación potencialmente mortales. Las diferencias bioquímicas entre SGLT2 y SGLT1, así como el grado de divergencia en la secuencia entre ellos, permite la identificación de inhibidores selectivos de SGLT2.
Los síndromes de glucosuria familiar son afecciones en las que el transporte intestinal de glucosa, y el transporte renal de otros iones y aminoácidos, son normales. Los pacientes con glucosuria familiar parece que se desarrollan normalmente, tiene niveles normales de glucosa en plasma, y parece que no sufren ningún déficit de salud importante como una consecuencia de su trastorno, a pesar de que a veces se excretan niveles bastante altos (110-114 g/diariamente) de glucosa. Los principales síntomas evidentes en estos pacientes incluyen polifagia, poliuria y polidipsia, y los riñones parecen ser normales respecto a su estructura y su función. Por lo tanto, a partir de la evidencia disponible hasta ahora, los defectos en la recaptación renal de la glucosa parecen tener consecuencias negativas a largo plazo mínimas en individuos por lo demás normales.
Las siguientes referencias describen inhibidores de SGLT2 de tipo O-aril glucósidos para el tratamiento de diabetes.
La patente europea EP 598359A1 (también JP 035988) (Tanabe Seiyaku) describe compuestos de la siguiente estructura A
1
La patente europea EP 0850948A1 describe estructuras del siguiente género B
2
La patente japonesa JP 09188625A amplia la estructura de B para incluir ejemplos de B en los que R^{3} es H y en los que el anillo de cinco miembros está saturado así como los homólogos de benzotiofenos (O=S) e indenos (O=CH_{2}).
3
La patente japonesa JP 09124685A amplia la estructura de B para R^{3} = H para incluir derivados de hidroxilo en C6 monoacilado en los que el grupo acilo es un ácido benzoico o un ácido piridil carboxílico sustituidos o un uretano generado a partir del correspondiente fenol.
4
La patente japonesa JP 09124684 describe derivados de la estructura B.
5
La patente europea EP 773226-A1 describe derivados de la estructura B.
6
La patente japonesa JP 08027006-A describe derivados de la estructura A en los que diversas combinaciones del hidroxilo de la glucosa están aciladas y parece que es similar a la patente europea EP 598359A1.
La patente europea EP 684254-A1 parece que abarca derivados de la estructura B descritos en la patente japonesa JP 09188625A.
Otras descripciones y publicaciones que describen inhibidores de SGLT2 incluyen las siguientes:
K. Tsujihara y col., Chem. Pharm. Bull. 44, 1174-1180 (1996)
M. Hongu y col., Chem. Pharm. Bull. 46, 22-33 (1998)
M. Hongu y col., Chem. Pharm. Bull. 46, 1545-1555 (1998)
A. Oku y col., Diabetes, 48, 1794-1800 (1999)
La patente japonesa JP 10245391 (Dainippon) describe 500 estructuras como agentes hipoglucémicos para el tratamiento de diabetes. Éstos son O-glucósidos de cumarinas hidroxiladas.
El documento WO 98/31697 describe compuestos de la estructura
7
en la que Ar incluye, entro otros, fenilo, bifenilo, difenilmetano, difeniletano, y difeniléter, y R^{1} es un glucósido, R^{2} es H, OH, amino, halógeno, carboxi, alquilo, cicloalquilo, o carboxamido, y R^{3} es hidrógeno, alquilo, o acilo, y k, m, y n son independientemente 1-4. Un subgrupo de compuestos descritos en el documento WO 98/31697 contiene compuestos de las siguientes estructuras
8
que se describen para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, infecciones, cáncer, y metástasis de cáncer, trastornos por reperfusión, trombosis, úlcera, heridas, osteoporosis, diabetes mellitus y aterosclerosis, entre otras.
Kuribayashi y col., J. Carbohydrate Chemistry, 18(4), 371-382 (1999) describe moldes de arilo C-glucosilado como bloques de construcción para glucomiméticos de aril C-glucósido.
Descripción de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de C-aril glucósido que tienen la estructura I
9
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{2a} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5}, alquilo, CF_{3}, OCHF_{2}, OCF_{3}, SR^{5i} o halógeno, o dos de R^{1}, R^{2} y R^{2a} junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5a}, Oarilo, OCH_{2}arilo, alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, -OCHF_{2},
-OCF_{3}, halógeno, -CN, -CO_{2}R^{5b}, -CO_{2}H, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5h})R^{6d}, -CONR^{6}R^{6a}, -NHCOR^{5c}, -NHSO_{2}R^{5d}, -NHSO_{2}arilo, arilo, -SR^{5e}, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, -SO_{2}arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
R^{5}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{5g}, R^{5h}, y R^{5i} son independientemente alquilo;
R^{6}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c}, y R^{6d} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R^{6} y R^{6a} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
A es O, S, NH, o (CH_{2})_{n} donde n es 0-3, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, todos los estereoisómeros de los mismos, y todos los ésteres profármaco de los mismos.
Los compuestos de fórmula I de la invención tal y como se ha definido anteriormente incluyen también la condición de que cuando A es (CH_{2})_{n} donde n es 0, 1, 2, ó 3 o A es O, y al menos uno de R^{1}, R^{2}, y R^{2a} es OH o OR^{5}, entonces al menos uno de R^{1}, R^{2}, y R^{2a} es CF_{3}, OCF_{3}, o OCHF_{2} y/o al menos uno de R^{3} y R^{4} es CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, CH(OR^{5h})R^{6d}, CH(OH)R^{6c}, COR^{6b}, -CN, -CO_{2}R^{5b}, -NHCOR^{5c}, -NHSO_{2}R^{5d}, -NHSO_{2}arilo, arilo, -SR^{5e}, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, o -SO_{2}arilo.
Los compuestos preferidos de fórmula I tal y como se han definido anteriormente incluyen la condición de que cuando A es (CH_{2})_{n} donde n es 0, 1, 2, ó 3 o A es O, y al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} es OH o OR^{5}, entonces al menos uno de R^{1}, R^{2}, y R^{2a} es CF_{3}, OCF_{3}, o OCHF_{2} y/o al menos uno de R^{3} y R^{4} es CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{5b}, CH(OR^{5h})R^{6d}, -NHCOR^{5c}, -NHSO_{2}R^{5d}, -NHSO_{2}arilo, arilo, -SR^{5e}, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, -SO_{2}arilo o halógeno.
Los compuestos de fórmula I poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio encontrados en el intestino y riñón de mamíferos y son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro- y macrovasculares de la diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía, y curación retardada de heridas.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y procedimientos de uso de tales compuestos.
Además, de acuerdo con la presente invención, el uso para la preparación de composiciones farmacéuticas se proporciona para el tratamiento o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes, especialmente de la diabetes de tipo I y de tipo II, incluyendo las complicaciones de la diabetes, incluyendo retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación retardada de heridas, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina (alteración de la homeostasis de glucosa), hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, obesidad, hiperlipidemia incluyendo hipertrigliceridemia, síndrome X, aterosclerosis e hipertensión, y para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de estructura I ha de administrarse a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Además, de acuerdo con la presente invención, el uso para la preparación de composiciones farmacéuticas se proporciona para el tratamiento de diabetes y enfermedades relacionadas tal y como se ha definido anteriormente y en lo sucesivo en la presente memoria, en el que una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de estructura I y otro tipo de agente antidiabético y/u otro tipo de agente terapéutico tal como un agente hipolipidémico ha de administrarse a un paciente humano en necesidad de tratamiento.
Las afecciones, enfermedades y patologías denominadas colectivamente como "síndrome X" (también conocido como síndrome metabólico) se detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
El término "otro tipo de agentes terapéuticos" tal y como se emplea en esta memoria se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de los inhibidores de SGLT2 de fórmula I), uno o más agentes anti-obesidad, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-plaquetas, agentes anti-ateroscleróticos y/o uno o más agentes reductores de los niveles de lípidos (incluyendo agentes anti-aterosclerosis).
En el uso anterior de la invención, el compuesto de estructura I de la invención se empleará en una relación en peso en relación al uno, dos o más agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más agentes terapéuticos de otro tipo (dependiendo de su modo de operación) dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 300:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,1:1 y aproximadamente 10:1.
Se prefieren los compuestos de fórmula IA
10
en la que A es CH_{2} o O o S y está unida en posición meta al glucósido;
R^{1}, R^{2} y R^{2a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, OR^{5}, o OCHF_{2} o dos de R^{1}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno y el otro es alquilo inferior, halógeno, OR^{5} o OCHF_{2};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, OR^{5a}, -OCHF_{2}, -SR^{5e}, OH, -CO_{2}R^{5b}, -3,4-(OCH_{2}O)-, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5h})R^{6d}, CF_{3}, R^{5c} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH ---, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, arilo, -NHSO_{2}arilo, -NHSO_{2}R^{5d}, COOH, tiadiazol, tetrazol, -OCH_{2}arilo, -OCF_{3}, Oarilo, o H.
Más preferidos son los compuestos de fórmula I en la que A es CH_{2};
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior;
R^{2} y R^{2a} son cada uno H;
R^{3} es H;
R^{4} es alquilo inferior, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5h})R^{6d}, R^{5a}O, -OCHF_{2}, -OCF_{3} o -SR^{5e}.
Los más preferidos son compuestos de fórmula I de la estructura IB
11
en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior y R^{4} es alquilo inferior, R^{5a}O, -OCHF_{2}, o -SR^{5e}. Se prefiere que R^{1} se una en posición para al enlace glucósido y el sustituyente R^{4} se una en la posición para.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I de la invención pueden prepararse como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y la descripción de los mismos en los que las temperaturas se expresan en grados centígrados.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar como se muestra en el Esquema I mediante el tratamiento de compuestos de fórmula II
12
(en la que Bn = bencilo)
con H_{2} en presencia de un catalizador tal como 1) Pd/C que emplea un disolvente tal como MeOH o EtOH o 2) preferiblemente Pd(OH)_{2} que usa un disolvente tal como AcOEt. De forma alternativa, los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula II con un ácido de Lewis tal como BBr_{3}, BCl_{3}, o BCl_{3}\cdotMe_{2}S en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} a -78ºC.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también mediante el tratamiento de compuestos de fórmula II en un disolvente tal como EtSH que contiene BF_{3}\cdotEt_{2}O, a 20ºC.
Los compuestos de fórmula II (que son intermedios novedosos) pueden prepararse mediante el tratamiento de compuestos de fórmula III con silanos tales como Et_{3}SiH o preferiblemente (iPr)_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN o mezclas de MeCN/CH_{2}Cl_{2} que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdotEt_{2}O a -30ºC.
13
Los compuestos de fórmula III (que son intermedios novedosos) pueden prepararse mediante el acoplamiento de un compuesto de fórmula IV
14
con compuesto V.
15
Los compuestos de fórmula IV se activan para el acoplamiento mediante el tratamiento con n-BuLi o t-BuLi a -78ºC en un disolvente tal como THF antes de la adición de lactona V. La preparación de lactona V se describe en R. Benhaddou, S. Czernecki, y col., Carbohydr. Res., 260 (1994), 243-250.
Esquema 1
16
Los compuestos de fórmula IV en la que A es (CH_{2})_{n} donde n = 1-3 pueden prepararse tal y como se muestra en el esquema 2 mediante el tratamiento de los compuestos de fórmula VI
17
con silanos tales como Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN o CH_{2}Cl_{2} que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdotEt_{2}O o TFA a una temperatura entre -30ºC y +60ºC.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar mediante el acoplamiento de bromobenzaldehídos disponibles en el mercado de fórmula VII
18
con el derivado organometálico de litio o de magnesio de los compuestos de fórmula VIII
19
en un disolvente tal como Et_{2}O o THF usando condiciones familiares para los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmula VIII están disponibles en el mercado o bien se preparan fácilmente mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la técnica.
Esquema 2
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Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es CH(OR^{5h})R^{6d} pueden prepararse mediante el tratamiento de compuestos de fórmula I en la que R^{4} es COR^{6b} secuencialmente con 1) un agente acetilante tal como Ac_{2}O en un disolvente tal como piridina sola o CH_{2}Cl_{2} que contiene 1,5 equivalentes de una base tal como Et_{3}N, 2) un agente reductor tal como NaBH_{4} en un disolvente tal como EtOH, 3) un agente alquilante tal como R^{5h}Br o R^{5h}I en presencia de una base tal como NaH en un disolvente tal como DMF, y 4) condiciones alcalinas de hidrólisis del éster tal como LiOH en una mezcla 2:3:1 de THF/MeOH/H_{2}O.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es CH(OH)R^{6c} pueden prepararse mediante el tratamiento de compuestos de fórmula I en la que R^{4} es COR^{6b} con un agente reductor tal como NaBH_{4} en un disolvente tal como EtOH.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{4} es COR^{6b} pueden prepararse mediante el tratamiento de compuestos de fórmula II en la que R^{4} es COR^{6b} con un ácido de Lewis tal como BCl_{3} o BBr_{3} a -78ºC en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}.
Los compuestos de fórmula II en la que A es CH_{2} y R^{4} es -COR^{6b} pueden prepararse como se muestra en el esquema 3 mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula IX fácilmente accesibles o disponibles en el mercado
21
en la que Z es Br o Cl con compuestos de fórmula X
22
calentando los dos componentes en un disolvente tal como PhMe en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula X (que son intermedios novedosos) pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XI
23
mediante tratamiento con (Bu_{3}Sn)_{2} y un catalizador tal como Pd(Ph_{3}P)_{4} en un disolvente tal como tolueno.
Los compuestos de fórmula XI (que son intermedios novedosos) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XII
24
mediante el tratamiento con silanos tales como iPr_{3}SiH o Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdotEt_{2}O a -30ºC.
Los compuestos de fórmula XII (que son intermedios novedosos) se pueden preparar mediante el acoplamiento del compuesto V con el organolitio obtenido tras el tratamiento de compuestos de fórmula XIII
25
con n-BuLi o t-BuLi a -78ºC en THF.
Esquema 3
26
Una síntesis alternativa (esquema 4) de compuestos de fórmula IV en la que A es CH_{2} supone la reducción de compuestos de fórmula XIV
27
con un agente reductor tal como Et_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN o CH_{2}Cl_{2} o mezclas de los mismos que contiene un catalizador tal como BF_{3}\cdotEt_{2}O.
Los compuestos de fórmula XIV se pueden preparar fácilmente mediante acilación de Friedel-Craft de hidrocarburos de fórmula XV disponibles en el mercado
28
con cloruros de ácido fácilmente disponibles de fórmula XVI
29
en un disolvente tal como CS_{2} que contiene dos equivalentes de un ácido de Lewis tal como AlCl_{3} o AlBr_{3}.
Esquema 4
30
Los compuestos de fórmula II en la que A es un enlace pueden prepararse como se muestra en el esquema 5 mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula XI con compuestos de fórmula XVII
31
o el correspondiente ácido bórico XVIII.
32
El acoplamiento supone el calentamiento en presencia de un catalizador tal como Pd(PPh_{3})_{4} empleando un disolvente tal como PhMe/EtOH 3:1 que contiene Na_{2}CO_{3}. Los compuestos de fórmula XVIII están disponibles en el mercado o pueden prepararse tras el tratamiento de compuestos de fórmula XVII con BCl_{3} en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2}. Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse mediante el calentamiento de compuestos de fórmula XIX
33
en un disolvente tal como DMSO que contiene un catalizador tal como PdCl_{2}.dppf y una base tal como KOAc con compuesto XX.
34 
\vskip1.000000\baselineskip
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Esquema 5
35
Los compuestos de fórmula II, en la que A = CH_{2} y R^{2} = OH, se pueden preparar tal y como se muestra en el esquema 6 tras tratamiento secuencial de compuestos de fórmula XXI
36
con una base tal como NaH seguido de calentamiento con compuestos de fórmula IX en un disolvente tal como
PhMe.
Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXII
37
mediante tratamiento con silanos tales como Et_{3}SiH o i-Pr_{3}SiH en un disolvente tal como MeCN que contiene un ácido de Lewis tal como BF_{3}\cdotEt_{2}O a -30ºC.
Los compuestos de fórmula XXII pueden prepararse mediante el acoplamiento del compuesto de fórmula V con derivados metalados activados de compuestos de fórmula XXIII
38
que se preparan mediante tratamiento secuencial de XXIII con una base tal como NaH, KH, o KOtBu seguido de un alquillitio tal como nBuLi o tBuLi en un disolvente tal como THF seco.
\newpage
Esquema 6
39
Los compuestos de fórmula I, en la que A = O o NH, pueden prepararse tal y como se muestra en el esquema 7 mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula XXIV
40
con compuestos de fórmula XXV en la que X = O o NH disponibles en el mercado
41
calentando en un disolvente tal como piridina que contiene una base tal como Et_{3}N, un catalizador tal como Cu(OAc)_{2}
y tamiz molecular.
Los compuestos de fórmula XXIV (que son intermedios novedosos) pueden prepararse mediante tratamiento de compuestos de fórmula XXVI con BCl_{3} en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} a -78ºC.
42
Los compuestos de fórmula XXVI (que son intermedios novedosos) pueden prepararse calentando compuestos de fórmula XI con compuestos de fórmula XX en un disolvente tal como DMSO que contiene un catalizador tal como PdCl_{2}.dppf y una base tal como KOAc.
Esquema 7
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43
Los compuestos de fórmula IV en la que A es O o NH pueden prepararse tal y como se muestra en el esquema 8 mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula XVIII
44
con compuestos de fórmula XXVII en la que X = O o NH
45
calentando en un disolvente tal como piridina que contiene una base tal como Et_{3}N, un catalizador tal como Cu(OAc)_{2}
y tamiz molecular.
Esquema 8
46
Los compuestos de fórmula IV en la que A es S pueden prepararse tal y como se muestra en el esquema 9 mediante el acoplamiento de aril disulfuros de fórmula XXVIII
47
con el organolitio obtenido tras la metalación de compuestos de fórmula XIII con n-BuLi o t-BuLi a -78ºC en THF.
Esquema 9
48
A continuación se recogen en una lista definiciones de diversos términos usados en la descripción de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que estos se usan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que estén limitados de otra forma en casos específicos) individualmente o como parte de un grupo mayor.
Las siguientes abreviaturas se emplean en la presente memoria:
Ph = fenilo
Bn = bencilo
t-Bu = butilo terciario
Me = metilo
Et = etilo
TMS = trimetilsililo
TMSN_{3} = trimetilsilil azida
TBS = terc-butildimetilsililo
THF = tetrahidrofurano
Et_{2}O = dietil éter
AcOEt = acetato de etilo
DMF = dimetilformamida
MeOH = metanol
EtOH = etanol
i-PrOH = isopropanol
AcOH o HOAc = ácido acético
TFA = ácido trifluoroacético
i-Pr_{2}NEt = diisopropiletilamina
Et_{3}N = trietilamina
DMAP = 4-dimetilaminopiridina
NaBH_{4} = borohidruro sódico
LiAlH_{4} = hidruro de litio y aluminio
n-BuLi = n-butillitio
Pd/C = paladio sobre carbono
KOH = hidróxido potásico
NaOH = hidróxido sódico
LiOH = hidróxido de litio
K_{2}CO_{3} = carbonato potásico
NaHCO_{3} = bicarbonato sódico
EDC (o EDC\cdotHCl) o EDCI (o EDCI\cdotHCl) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
HOBT o HOBT\cdotH_{2}O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
Ph_{3}P= trifenilfosfina
Pd(OAc)_{2} = acetato de paladio
(Ph_{3}P)_{4}Pd^{0} = tetrakis trifenilfosfina paladio
Ar = argón
N_{2} = nitrógeno
min = minuto(s)
h = hora(s)
l = litro(s)
ml = mililitro(s)
\mul = microlitro(s)
g = gramo(s)
mg = miligramo(s)
mol = mol(es)
mmol = milimol(es)
meq = miliequivalente(s)
ta = temperatura ambiente
sat = saturado
ac. = acuoso
TLC = cromatografía en capa fina
HPLC = cromatografía líquida de alta resolución
CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas
EM = espectrometría de masas
RMN = resonancia magnética nuclear
p.f. = punto de fusión
dppf = difenilfosfinoferroceno.
A menos que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior" tal y como se emplea en esta memoria solo o como parte de otro grupo incluye hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada que contienen de 1 a 8 átomos de carbono, y los términos "alquilo" y "alc" tal y como se emplean en la presente memoria solos o como parte de otro grupo incluyen hidrocarburos de cadena tanto lineal como ramificada que contienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares así como dichos grupos incluyendo de 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, alcanoílo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo, y/o alquiltio.
A menos que se indique de otra forma, el término "cicloalquilo" tal y como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado (que contiene 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono formando los anillos, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, formando el anillo y que pueden estar condensados a 1 ó 2 anillos aromáticos tal y como se describe para arilo, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
49
grupos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo.
El término "cicloalquenilo" tal y como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 5 a 10 átomos de carbono y 1 ó 2 dobles enlaces. Entre los grupos cicloalquenilo ilustrativos se incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos tal y como se define para cicloalquilo.
El término "alcanoílo" tal y como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a alquilo unido a un grupo carbonilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquenilo inferior" tal y como se usa en la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, y el término "alquenilo" tal y como se usa en la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, y de forma más preferible aún de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, en concreto, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados en la presente memoria.
A menos que se indique de otra forma, el término "alquinilo inferior" tal y como se usa en la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono, y el término "alquinilo" tal y como se usa en la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 12 átomos de carbono, y de forma más preferible aún de 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes, en concreto, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados en la presente memoria.
Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" tal y como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo tal y como se describen anteriormente que presentan un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo definidos anteriormente presentan enlaces sencillos para unirse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y pueden estar opcionalmente sustituidos tal y como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo definidos anteriormente y los grupos alquinilo definidos anteriormente, respectivamente, presentan enlaces sencillos para unirse en dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar opcionalmente sustituidos tal y como se ha definido anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".
Grupos alquileno, alquenileno o alquinileno adecuados (CH_{2})_{m} o (CH_{2})_{p} (donde p es de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 5, y m es de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3, que incluye grupos alquileno, alquenileno o alquinileno) tal y como se han definido anteriormente en la presente memoria, pueden opcionalmente incluir 1, 2, ó 3 sustituyentes que incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi.
Entre los ejemplos de (CH_{2})_{m} o (CH_{2})_{p}, alquileno, alquenileno y alquinileno se incluyen -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
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El término "halógeno" o "halo" tal y como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo, siendo cloro o flúor los preferidos.
El término "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalino térreos tales como magnesio y calcio, así como cinc y aluminio.
A menos que se indique lo contrario, el término "arilo" o "Arilo" tal y como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 átomos de carbono en la porción de anillo (tales como fenilo o naftilo incluyendo 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden opcionalmente incluir de uno a tres anillos adicionales condensados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo
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y pueden estar opcionalmente sustituidos a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los demás compuestos arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino y arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados en la presente memoria.
A menos que se indique de otra forma, los términos "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" tal y como se emplean en la presente memoria solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.
A menos que se indique de otra forma, el término "amino sustituido" tal y como se emplea en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo y tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar adicionalmente sustituidos con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados anteriormente. Además, los sustituyentes de amino pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi.
A menos que se indique de otra forma, los términos "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" tal y como se emplean en la presente memoria solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de azufre.
A menos que se indique de otra forma, los términos "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" tal y como se emplean en la presente memoria solos o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.
A menos que se indique de otra forma, el término "acilo" tal y como se emplea en la presente memoria por sí mismo o como parte de otro grupo, como se ha definido en la presente memoria, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo 135; entre los ejemplos de grupos acilo se incluyen cualquiera de los sustituyentes de alquilo unidos a un carbonilo, tales como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo y similares.
A menos que se indique de otra forma, el término "cicloheteroalquilo" tal y como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado, de 5, 6 ó 7 miembros que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando sea posible, opcionalmente mediante el engarce (CH_{2})_{p} (donde p es 1, 2 ó 3), tales como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados anteriormente en la presente memoria. Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede estar condensado a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilo" tal y como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos condensados a un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo o indolilo), e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes de alquilo mostrados anteriormente en la presente memoria. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen los siguientes:
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y similares.
El término "cicloheteroalquilalquilo" tal y como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo tal y como se han definido anteriormente unidos a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena (CH_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" tal y como se usa en la presente memoria solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo tal y como se ha definido anteriormente unido a través de un átomo de C o un heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno tal y como se han definido anteriormente.
El término "carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros" tal y como se emplea en la presente memoria se refiere a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo tal y como se han definido anteriormente o grupos heteroarilo o grupos cicloheteroarilo tal y como se han definido anteriormente, tales como tiadiazol, tetrazol, imidazol u oxazol.
El término "polihaloalquilo" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo "alquilo" tal y como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxi" tal y como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" tal y como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.
El término "ésteres profármaco" tal y como se emplea en la presente memoria incluye ésteres y carbonatos formados mediante la reacción de uno o más hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi, o arilo empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Además, los ésteres profármaco que se conocen en la técnica son los ésteres de ácidos con fósforo y los de ácidos carboxílicos tales como metílico, etílico, bencílico y similares.
Los ejemplos de tales ésteres profármaco incluyen
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Cuando los compuestos de estructura I están en forma ácida éstos pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalino térreos tales como calcio o magnesio así como cinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L), etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris-(hidroximetil)aminometano (TRIS), N-metil glucosamina (NMG), trietanolamina y deshidroabietilamina.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados, bien en forma de mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo uno cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, los compuestos de fórmula I puede existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o como mezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, éstos pueden separarse mediante procedimientos convencionales por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada.
Cuando se desee, los compuestos de la estructura I puede usarse en combinación con uno o más tipos distintos de agentes antidiabéticos y/o uno o más tipos distintos de agentes terapéuticos que pueden administrarse oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral distinta o mediante inyección.
El otro tipo de agente antidiabético que puede emplearse opcionalmente en combinación con el inhibidor de SGLT2 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que presenten preferiblemente un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT2 y pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma tales como tiazolidindionas, inhibidores de aP2, agonistas duales de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DP4), y/o meglitinidas, así como insulina, péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno fosforilasa y/o inhibidores de glucosa-6-fosfatasa.
Los otros tipos de agentes terapéuticos que pueden opcionalmente emplearse en combinación con los inhibidores de SGLT2 de fórmula I incluyen agentes anti-obesidad, agentes antihipertensivos, agentes anti-plaquetas, agentes antiateroscleróticos y/o agentes que reducen el nivel de lípidos.
Los inhibidores de SGLT2 de fórmula I pueden también emplearse opcionalmente en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones de la diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores PKC y/o inhibidores
AGE.
Se cree que el uso de los compuestos de estructura I en combinación con 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos distintos produce resultados antihiperglucémicos mayores a los posibles a partir de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos antihiperglucémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral, preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente metformina HCl.
Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la estructura I se emplearán en una relación en peso respecto a la biguanida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,1:1 y aproximadamente 5:1.
El otro agente antidiabético puede también ser preferiblemente una sulfonil urea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (descrita en la patente de EE.UU. nº 4.379.785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas conocidas u otros agentes antihiperglucémicos que actúen sobre el canal dependiente de ATP de las células \beta, prefiriéndose la gliburida y la glipizida, que puede administrarse en la misma o en formas de dosificación oral diferentes.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso respecto a la sulfonil urea en el intervalo entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente 10:1.
El agente antidiabético oral puede ser también un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la patente de EE.UU. nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la patente de EE.UU. nº 4.639.436), que puede administrarse en la misma o en formas de dosificación oral diferentes.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso respecto al inhibidor de glucosidasa dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,5:1 y aproximadamente 50:1.
Los compuestos de estructura I pueden emplearse en combinación con un agonista de PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tipo tiazolidindiona u otros sensibilizadores a insulina (que presentan un efecto de sensibilidad a insulina en pacientes de NIDDM) tales como troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, descrito en la patente de EE.UU. nº 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la patente de EE.UU. nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.
Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación en peso respecto a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente 10:1.
La sulfonil urea y la tiazolidindiona en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral pueden incorporarse en un único comprimido con los compuestos de estructura I.
Los compuestos de estructura I pueden emplearse también en combinación con un agente antihiperglucémico tal como insulina o con péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1) tal como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.614.492 de Habener, cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia), así como AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly), que puede administrarse mediante una inyección, por vía intranasal, o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
La metformina, las sulfonil ureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, administrable por vía pulmonar, bucal, u oral) pueden emplearse, cuando están presentes, en formulaciones como se describe anteriormente y en cantidades y dosificaciones tal y como se indica en el Vademécum de EE.UU. (PDR).
La metformina o una sal de la misma puede emplearse, cuando está presente, en cantidades dentro del intervalo entre aproximadamente 500 y aproximadamente 2000 mg por día que puede administrarse en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.
El agente antidiabético tiazolidindiona puede emplearse, cuando está presente, en cantidades dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 2000 mg por día que puede administrarse en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día.
La insulina puede emplearse, cuando está presente, en formulaciones, cantidades y dosificaciones tales como las indicadas por el Vademécum de EE.UU.
Los péptidos GLP-1 pueden administrarse, cuando están presentes, en formulaciones bucales orales, mediante administración nasal o parenteralmente tal y como se describe en las patentes de EE.UU. n^{os} 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224 que se incorporan en la presente memoria como referencia.
El otro agente antidiabético puede ser también un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Welcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los descritos en Murakami y col., "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/155.400, presentada el 22 de Septiembre, 1999, (archivo del letrado LA29) cuya descripción se incorpora en la presente memoria como referencia, empleando dosificaciones como las mostradas en la presente memoria, en la que los compuestos designados como preferidos son los preferidos para el uso en la presente memoria.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de aP2 tal como se describe en la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre, 1999, y en la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/127.745, presentada el 5 de Abril, 1999 (archivo del agente LA27*), empleando dosificaciones como las mostradas en la presente memoria. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 tal como se describe en los documentos WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG),
NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido) tal y como describen Hughes y col., en Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico) (descrito por Yamada y col., en Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolidinas y 4-cianopirrolidinas tal y como describen Ashworth y col., en Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, nº 22, pags. 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosificaciones como las mostradas en las referencias anteriores.
La meglitinida que puede emplearse opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo repaglinida la preferida.
El inhibidor de SGLT2 de fórmula I se empleará en una relación en peso respecto a la meglitinida, el agonista de PPAR \gamma, agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, inhibidor de aP2 o el inhibidor de DP4 dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 y aproximadamente 100:1, preferiblemente entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente 10:1.
El agente hipolipidémico o agente reductor del nivel de lípidos que puede emplearse opcionalmente en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de la HMG CoA reductasa, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador de ácido biliar/Na^{+} ileal, reguladores al alza de la actividad del receptor de LDL, agentes secuestrantes de ácido biliar, y/o ácido nicotínico y derivados del mismo.
Los inhibidores de MTP empleados en la presente memoria incluyen inhibidores de MTP descritos en la patente de EE.UU. nº 5.595.872, patente de EE.UU. nº 5.739.135, patente de EE.UU. nº 5.712.279, patente de EE.UU. nº 5.760.246, patente de EE.UU. nº 5.827.875, patente de EE.UU. nº 5.885.983 y solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 09/175.180, presentada el 20 de Octubre, 1998, ahora patente de EE.UU. nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las anteriores patentes y solicitudes de patente. Todas las anteriores patentes y solicitudes de patente de EE.UU. se incorporan en la presente memoria como referencia.
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados tal y como se describe en las patentes de EE.UU. n^{os} 4.448.784 y 4.450.171. El agente hipolipidémico puede ser también los compuestos descritos en las solicitudes de patente provisional de EE.UU. n^{os} 60/211.594 y 60/211.595. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que pueden emplearse en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la patente de EE.UU. nº 5.354.772, cerivastatina descrita en las patentes de EE.UU. n^{os} 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina descrita en las patentes de EE.UU. n^{os}4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la patente de EE.UU. nº 5.011.930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la patente de EE.UU. nº 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados descritos en la patente de EE.UU. nº 5.753.675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.613.610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona tal y como se describe en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol sustituido-1-il)alquil)piran-2-onas y derivados de las mismas tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico sustituido en posición 3), análogos de imidazol de mevalonolactona tal y como se describe en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propanofosfónico tal y como se describe en la patente francesa nº 2.596.393, derivados 2,3-disustituidos de pirrol, furano y tiofeno tal y como se describe en la solicitud de patente europea nº 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona tal y como se describe en la patente de EE.UU. nº 4.686.237, octahidronaftalenos tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) tal y como se describe en la solicitud de patente europea nº 0.142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en la patente de EE.UU. nº 5.506.219 y 5.691.322.
Además, en la patente GB 2205837 se describen compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de HMG CoA reductasa adecuados para su uso en la presente memoria.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para uso en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, \alpha-fosfono-sulfonatos descritos en la patente de EE.UU. nº 5.712.396, aquellos descritos por Biller y col., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, nº 10, pags. 1869-1871, incluyendo isoprenoide (fosfinil-metil)fosfonatos así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, tal y como se describe en las patentes de EE.UU. n^{os} 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
Además, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para su uso en la presente memoria incluyen los terpenoide pirofosfatos descritos por P. Ortiz de Montellano y col., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesil difosfato y análogos del prescualeno pirofosfato (PSQ-PP) tal y como describen Corey y Volante, en J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reseñados por McClard, R.W. y col., J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reseñados por Capson, T.L., tesis doctoral, Junio, 1987, Departamento de Química Médica Universidad de Utah, Resumen, Tabla de Contenidos, pags. 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para su uso en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados tales como se describe en la patente de EE.UU. nº 3.674.836, prefiriéndose probucol y gemfibrozil, agentes secuestrantes de ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sefadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC-Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituida), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.759.923, amina cuaternaria poli(cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como los descritos en la patente de EE.UU. nº 4.027.009, y otros agentes reductores del nivel de colesterol en suero conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi y col., Atherosclerosis (Shannon, Irel.). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause y col., Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Editorial: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un regulador al alza de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol preferiblemente SCH48461 de Schering-Plough así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador de ácido biliar/Na^{+} ileal tal como los descritos en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina.
Las patentes de EE.UU. mencionadas anteriormente se incorporan a la presente memoria como referencia. Las cantidades y dosificaciones empleadas serán como se indica en el Vademécum de EE.UU. y/o en las patentes mostradas anteriormente.
Los compuestos de fórmula I de la invención se emplearán en una relación en peso respecto al agente hipolipidémico (cuando está presente), dentro de un intervalo entre aproximadamente 500:1 y aproximadamente 1:500, preferiblemente entre aproximadamente 100:1 y aproximadamente 1:100.
La dosis administrada se debe ajustar cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y afección del paciente, así como de la vía de administración, forma y régimen de dosificación y del resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán tal y como se describe en las diversas patentes y solicitudes de patente mencionadas anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a emplear, cuando sea aplicable, serán tal y como se muestra en la última edición del Vademécum de EE.UU.
Para la administración oral, puede conseguirse un resultado satisfactorio empleando el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 500 mg y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad entre aproximadamente 1 y aproximadamente 500 mg, preferiblemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 400 mg, y de forma más preferible entre aproximadamente 5 y aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces al día.
Para administración oral, puede obtenerse un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones empleadas tal y como se indica en el Vademécum de EE.UU., tal como en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 2000 mg, y de forma preferible entre aproximadamente 4 y aproximadamente 200 mg.
El inhibidor de la escualeno sintetasa puede emplearse en dosificaciones en una cantidad dentro del intervalo entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 2000 mg y de forma preferible entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de HMG CoA reductasa en una cantidad entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 100 mg, de forma preferible entre aproximadamente 5 y aproximadamente 80 mg, y de forma más preferible entre aproximadamente 10 y aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad entre aproximadamente 10 y aproximadamente 500 mg, de forma preferible entre aproximadamente 25 y aproximadamente 200 mg.
El otro agente hipolipidémico puede ser también un inhibidor de lipoxigenasa incluyendo un inhibidor de 15-lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de bencimidazol tal y como se describen en el documento WO 97/12615, inhibidores de 15-LO tal y como se describen en el documento WO 97/12613, isotiazolonas tal y como se describen en el documento WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO tal y como describen Sendobry y col. en "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico pueden emplearse conjuntamente en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral diferentes tomadas al mismo tiempo.
Las composiciones descritas anteriormente pueden administrarse en las formas de dosificación tal y como se describe anteriormente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable empezar administrando a un paciente una combinación de dosis baja y aumentarla gradualmente hasta una combinación de dosis alta.
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y rosuvastatina.
Cuando el otro tipo de agente terapéutico que puede emplearse opcionalmente con el inhibidor de SGLT2 de fórmula I es 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad, puede incluir un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un fármaco beta del receptor tiroideo, un agente anoréctico, un antagonista de NPY, un análogo de Leptina y/o un agonista de MC4.
El agonista beta 3 adrenérgico que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otro agonista beta 3 conocido tal y como se describe en las patentes de EE.UU. n^{os} 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, prefiriéndose AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de lipasa que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme), prefiriéndose orlistat.
El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron), prefiriéndose la sibutramina y el topiramato.
El compuesto beta del receptor tiroideo que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un ligando del receptor tiroideo tal y como se describe en el documento WO 97/21993 (Universidad de California San Francisco), documento WO 99/00353 (KaroBio) y GB 98/284425 (KaroBio), prefiriéndose los compuestos de las aplicaciones de KaroBio.
El agente anoréctico que puede emplearse opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, prefiriéndose la dexanfetamina.
Los diversos agentes anti-obesidad descritos anteriormente pueden emplearse en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes conocidos generalmente en la técnica o en el Vademécum de EE.UU.
Entre los ejemplos de agente(s) anti-plaquetas que puede(n) emplearse opcionalmente en combinaciones de esta invención se incluyen abciximab, ticlopidina, eptifibatida, dipiridamol, aspirina, anagrelida, tirofiban y/o clopidogrel.
Entre los ejemplos de agente(s) antihipertensivo(s) que puede(n) emplearse opcionalmente en combinaciones de esta invención se incluyen inhibidores de ACE, antagonistas de calcio, alfa-bloqueantes, diuréticos, agentes que actúan centralmente, antagonistas de angiotensina-II, beta-bloqueantes e inhibidores de vasopeptidasa.
Entre los ejemplos de inhibidores de ACE se incluyen lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexipril, trandolapril y perindopril; entre los ejemplos de antagonistas de calcio se incluyen amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil, felodipina, nisoldipina, isradipina y nicardipina; entre los ejemplos de alfa-bloqueantes se incluyen terazosin, doxazosin y prazosin; entre los ejemplos de diuréticos se incluyen hidroclorotiazida, torasemida, furosemida, espironolactona e indapamida; entre los ejemplos de agentes que actúan centralmente se incluyen clonidina y guanfacina; entre los ejemplos de antagonistas de angiotensina-II se incluyen losartán, valsartán, irbesartán, candesartán y telmisartán; entre los ejemplos de beta-bloqueantes se incluyen metoprolol, propranolol, atenolol, carvedilol y sotalol; y entre los ejemplos de inhibidores de vasopeptidasa se incluyen omapatrilat y gemopatrilat.
Al llevar a cabo el uso de la invención, se empleará una composición farmacéutica que contenga los compuestos de estructura I, con o sin otro agente antidiabético y/o agente antihiperlipidémico, u otro tipo de agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica puede formularse empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado. Los compuestos pueden administrarse a especies de mamíferos incluyendo seres humanos, monos, perros, etc. mediante una vía oral, por ejemplo, en la forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o pueden administrarse mediante una vía parenteral en la forma de preparaciones inyectables, o pueden administrarse por vía intranasal o en parches transdérmicos. La dosis para adultos está preferiblemente entre 10 y 2.000 mg por día, que pueden administrarse en una única dosis o en la forma de dosis individuales de 1 a 4 veces al día.
Una preparación inyectable típica se produce colocando asépticamente 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizando asépticamente y cerrando herméticamente el vial. Para uso, los contenidos del vial se mezclan con 2 ml de solución salina fisiológica produciendo una preparación inyectable.
Se puede determinar la actividad inhibidora de SGLT2 de los compuestos de la invención mediante el uso de un sistema de ensayo tal como se muestra a continuación.
Ensayo de la Actividad de SGLT2
La secuencia de ARNm para el SGLT2 humano (nº de acceso a GenBank M95549) se clonó mediante transcripción inversa y amplificación a partir del ARNm de riñón humano, usando técnicas de biología molecular convencionales. La secuencia de ADNc se transfectó de manera estable en células CHO, y en los clones se ensayó la actividad de SGLT2 esencialmente tal y como se describe en Ryan y col. (1994). La evaluación de la inhibición de la actividad de SGLT2 en una línea celular seleccionada de forma clonal se realizó esencialmente tal y como se describe en Ryan y col., con las siguientes modificaciones. Las células se cultivaron en placas de 96 pocillos durante 2-4 días a 75.000 o 30.000 células por pocillo en una mezcla de nutriente F-12 (F-12 de Ham), suero bovino fetal al 10%, 300 \mug/ml de Geneticina y penicilina-estreptomicina. En la confluencia, las células se lavaron dos veces con Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, N-metil-D-glucamina 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM. La células posteriormente se incubaron con [^{14}C]AMG 10 \muM, e inhibidor 10 \muM (DMSO final = 0,5%) en Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM a 37ºC durante 1,5 horas. Los ensayos de captación se inactivaron con 1 x PBS enfriado con hielo que contenía florizina 0,5 mM, y posteriormente las células se lisaron con NaOH al 0,1%. Después de la adición de fluido de centelleo MicroScint, se permitió la agitación de las células durante una hora, y después se cuantificó [^{14}C]AMG en un contador de centelleo TopCount. Los controles se realizaron con y sin NaCl. Para la determinación de los valores de CE_{50}, se usaron 10 concentraciones de inhibidor a lo largo de intervalos de 2 log 10 en el intervalo de respuesta apropiado, y las placas por triplicado se promediaron a placas. Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA y Torok-Storb B. 1994. HK-2: An immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.
Los siguientes Ejemplos de Trabajo representan realizaciones preferidas de la presente invención. Todas las temperaturas están expresadas en grados centígrados a menos que se indique de otra forma.
Ejemplo 1
56
A. 3-Bromo-4'-etilbencilhidrol
Se agitaron durante toda una noche virutas de magnesio seco (4,4g, 0,178 moles) en atmósfera de argón y posteriormente se añadieron 100 ml de Et_{2}O seco seguido de la adición durante una hora de p-bromoetilbenceno (22g, 0,119 moles) en 20 ml de Et_{2}O. (En el caso en el que la reacción no comenzaba, se añadieron 0,5 ml de 1,2-dibromoetano). Después de la agitación durante toda una noche, se añadió lentamente m-bromobenzaldehído (11 g, 0,06 moles) en 20 ml de Et_{2}O. La solución clara resultante se controló por HPLC durante 4-6 horas para determinar cuando se completaba la reacción. La reacción, después de inactivarla con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron usando un rotavapor. El aceite de color amarillo resultante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 5%/hexano eluyendo impurezas no polares y AcOEt al 7-9%/hexano eluyendo 12,4 g (71%) de 3-bromo-4'-etilbenzohidrol en forma de un aceite de color amarillo claro.
B. 3-Bromo-4'-etildifenilmetano
A una solución agitada a -30ºC de 3-bromo-4'-etilbenzohidrol de la parte A (12,4 g, 0,0426 moles) en 120 ml de MeCN se le añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (6,04 g, 0,0426 moles) seguido de Et_{3}SiH (9,9 g, 0,852 moles). La reacción oscura después de someterla a agitación durante una hora a -30ºC se calentó lentamente hasta -5ºC. Cuando se comprobó por TLC que la reacción se había completado, esta se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}. Después de la adición de 100 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo tres veces con Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, se obtuvo 3-bromo-4'-etildifenilmetano (11,17 g, 95%) en forma de un aceite de color amarillo claro que se usó sin purificación adicional.
57
A una solución a -78ºC agitada de 3-bromo-4'-etildifenilmetano de la parte B (10,9 g, 0,04 moles) en 100 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron 25,7 ml de t-BuLi 1,7 M en hexano durante 20 minutos. Después de una hora se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (23,5 g, 0,0437 moles) en 30 ml de THF durante 15 minutos. La solución se agitó durante una hora a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con AcOEt antes de lavar con H_{2}O seguido de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y de concentrar usando un rotavapor, se obtuvieron 29,2 g del lactol del título deseado en forma de un jarabe incoloro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
58
A una solución a -30ºC agitada del lactol de la parte C (29,1 g, 0,04 moles) en 100 ml de MeCN se le añadió BF_{3}\cdotEt_{2}O (5,62 g, 0,04 moles) seguido de Et_{3}SiH (9,21 g, 0,08 moles). Después de dos horas, cuando la TLC mostró que la reacción se había completado, se añadió una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} y la suspensión se agitó durante una hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y Et_{2}O. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con Et_{2}O se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor dando lugar a 28,3 g de un jarabe de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con AcOEt al 5%/hexano eluyó impurezas no polares seguido lentamente por el anómero beta deseado y después el anómero alfa. Las fracciones enriquecidas en el anómero beta se podían purificar adicionalmente bien por trituración con hexano o bien por recristalización en EtOH dando 6 g del beta tetra-O-bencil C-glucósido del título deseado. (Nota: cuando Et_{3}SiH es el agente reductor, se obtiene una mezcla de anómeros beta/alfa 5:1 mientras que cuando se sustituye por iPr_{3}SiH se obtiene una mezcla 30:1).
59
Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (2,4 g, 3,35 mmoles) en AcOEt (100 ml) que contiene Pd(OH)_{2} al 10%/C (0,35 g) se agitó durante toda una noche en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2}. Después de que la cromatografía HPLC mostrara que la reacción se había completado, el catalizador se filtró y el disolvente se retiró usando un rotavapor obteniendo 1,1 g del C-glucósido beta deseado (92%) en forma de un sólido cristalino de color blanco.
Tiempo de retención de HPLC: 7,04 minutos, 100% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 5 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,27 (s, 1H), 7,23 (d, 2H, J = 4,95 Hz), 7,1-7,0 (m, 5H), 4,08 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,91 (s, 2H), 3,9 (dd, 1H, J = 2,2, 11 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 5,5, 11,5 Hz), 3,5-3,35 (m, 4H), 2,57 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
^{13}C-RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 143, 142,8, 141, 140, 129,9, 129,6, 129,5, 129,1, 128,8, 126,7, 83,8, 82,3, 79,9, 76,4, 72,0, 63,2, 42,5, 29,4, 16,2.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{26}O_{5} CL-EM [M+NH_{4}] 376; encontrado 376.
Ejemplo 2
60
A. 3-Bromo-4'-metoxibenzohidrol
A una solución a -78ºC agitada de m-dibromobenceno (70,9 g, 0,3 moles) en 200 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron 117 ml de n-BuLi 2,56 M (0,3 moles) en hexano durante 10 minutos. Después de 30 minutos, se añadió p-metoxibenzaldehído (27,2 g, 0,02 moles) en 50 ml de THF durante 20 minutos. La solución se agitó durante una hora a -78ºC (se juzgó completa según TLC) antes de la inactivación con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con AcOEt antes de lavar con H_{2}O seguido de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar usando un rotavapor, se obtuvieron 103 g de 3-bromo-4'-metoxibenzohidrol en forma de un aceite de color amarillo que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
B. 3-Bromo-4'-metoxidifenilmetano
A una solución a -40ºC agitada de 3-bromo-4'-metoxibenzohidrol bruto de la parte A (103 g, 0,2 moles) en 300 ml de MeCN se le añadió Et_{3}SiH (64 ml, 0,4 moles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (27,7 g, 0,2 moles). Cuando se juzgó completa según TLC, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (25 ml). Después de la adición de 100 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, el compuesto del título 3-bromo-4'-metoxidifenilmetano (92 g) bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 9%/hexano eluyendo 17 g de producto puro seguido de fracciones menos puras.
61
A una solución a -78ºC agitada de 3-bromo-4'-metoxidifenilmetano de la parte B (9,6 g, 0,035 moles) en 50 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron 14 ml de n-BuLi 2,5 M en hexano durante 5 minutos. Después de agitar 30 minutos, se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (12,5 g, 0,023 moles) en 20 ml de THF durante 10 minutos. La solución se agitó durante una hora a -78ºC después de lo cual el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Después de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (25 ml) y calentar a 20ºC, la reacción se diluyó con AcOEt (200 ml). La fase orgánica se lavó con H_{2}O seguido de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y de concentrar usando un rotavapor, el lactol del título deseado se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 12,5%/hexano eluyendo 8,1 g de lactol con una pureza >90% seguido de 9,7 g de lactol con >80% de pureza.
62
A una solución a -40ºC agitada del lactol de la parte C (7,8 g, 0,019 moles) en 100 ml de MeCN se le añadió Et_{3}SiH (3,42 ml, 0,04 moles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (1,37 ml, 0,02 moles). Después de una hora, cuando la TLC mostró que la reacción se había completado, se añadió una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3}(10 ml) y la suspensión se agitó durante una hora a 20ºC antes de la extracción tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor dando lugar a 8 g de producto bruto. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con AcOEt al 5%/hexano eluyó impurezas no polares seguido por 0,92 g del \beta-tetra-O-bencil C-glucósido del título puro seguido de 6,5 g que contenían ambos anómeros.
63
Las dos fracciones anteriores del compuesto de la parte D se hidrogenaron por separado sobre Pd(OH)_{2} al 10% (2% en peso) durante una noche en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2} en AcOEt (12,5 ml/g del compuesto de la parte D). Después de la filtración y la retirada del disolvente, el producto de la hidrogenolisis de las fracciones mixtas se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa YMC S10. El material combinado proporcionó 1,85 g del anómero beta puro en forma de un sólido de color blanco.
Tiempo de retención de HPLC: 6,04 minutos, Columna Zorbax C-18, 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 3 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,28 (s, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 3 Hz), 7,09 (m, 3H), 6,79 (d, 2H, J = 7 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,88 (s, 2H), 3,75 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H).
^{13}C-RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 158,6, 142,1, 140,2, 133,8, 130,0, 128,7, 128,6, 128,3, 125,8, 82,9, 81,3, 79,0, 75,5, 71,1, 62,5, 55,1, 41,1.
Anal. Calcd. para C_{20}H_{24}O_{6} CL-EM [M-H] 359; encontrado 359.
Ejemplo 3
64
65
A una solución a -78ºC agitada de m-dibromobenceno (12,6 g, 53 mmoles) en 50 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron 20 ml de n-BuLi 2,56 M (51 mmoles) en hexano durante 10 minutos. Después de 40 minutos, se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (12 g, 22 mmoles) en 30 ml de THF durante 15 minutos. La solución se agitó durante una hora a -78ºC (se juzgó completa según TLC) antes de la inactivación con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (40 ml). Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con AcOEt antes de lavar con H_{2}O seguido de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar usando un rotavapor, se obtuvieron 20 g del lactol del título en bruto en forma de un aceite que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
66
A una solución a -45ºC agitada del lactol de la parte A en bruto (20 g, 0,2 moles) en 60 ml de MeCN se le añadió Et_{3}SiH (7,8 ml, 45 mmoles) seguido de la lenta adición durante 20 minutos de BF_{3}\cdotEt_{2}O (4,2 ml, 22 mmoles). Cuando se juzgó completa según TLC después de una hora, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (25 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron usando un rotavapor. El aceite resultante se trituró con 50 ml de hexano después de lo cual precipitó un sólido tras dejarlo reposar durante una hora. Este material se recogió por filtración, se lavó con hexano frío dos veces y se secó al aire dando 8,9 g del \beta-m-bromofenil-C-glucósido del título deseado.
67
Una solución del \beta-m-bromofenil C-glucósido de la parte B (1,36 g, 2 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (70 mg, 0,06 mmoles), y hexabutildiestannano (2,724 g, 6 mmoles) en tolueno seco (10 ml) se calentó con agitación en atmósfera de argón a 80ºC durante 15 horas. Después de la retirada de tolueno usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt/hexano 12:1 eluyendo el aril estannano del título deseado (761 mg), más fracciones mixtas, que después de una segunda columna proporcionaron 92 mg más del estannano del título puro para un rendimiento total del 48%, seguido de 230 mg del \beta-m-bromofenil-C-glucósido de la parte B de partida recuperado.
68
Una mezcla del estannano de la parte E (2,66 g, 3 mmoles), cloruro de p-trifluorometoxibencilo (1,04 g, 6 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg, 0,09 mmoles) se calentó a reflujo en atmósfera de argón en THF (1 ml) durante 15 horas. Después de la retirada de THF usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 10:1 eluyendo 1,3 g del tetrabencil éter del título deseado.
69
La conversión al glucósido libre final se consiguió mediante agitación de 295 mg del tetrabencil éter de la parte D con Pd(OH)_{2}(15 mg) en AcOEt (3 ml) en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2} durante 15 horas. El producto del título (104 mg) se aisló después de su filtración, de purificación mediante HPLC preparativa, y de la retirada del disolvente.
Tiempo de retención de HPLC: 7,21 minutos, Columna Zorbax C-18, 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 3 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,3 (m, 5H), 7,15 (m, 3H), 4,10 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,99 (s, 2H), 3,9 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,7 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H).
Anal. Calcd. para C_{20}H_{21}F_{3}O_{6} CL-EM [M-H] 413; encontrado 413.
Ejemplo 4
70
71
Una mezcla del \beta-m-bromofenil-C-glucósido de la parte B del ejemplo 3 (3,0 g, 4,41 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (153 mg, 0,13 mmoles), y hexabutildiestannano (6,0 g, 13,2 mmoles) en tolueno seco (5 ml) se calentó con agitación en atmósfera de argón a 88ºC durante 3 horas después de lo cual el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado en un 90%. La reacción se terminó después de un total de 5 horas. Después de la retirada de tolueno usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt/hexano 1:8 eluyendo 2,95 g del aril estannano deseado.
72
Una mezcla del estannano de la parte A (2,66 g, 3 mmoles), cloruro de p-metiltiobencilo (1,04 mg, 6,0 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (100 mg, 0,09 mmoles) se calentó a reflujo en atmósfera de argón en THF (5 ml) durante 15 horas. Después de la retirada de THF usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 6:1 eluyendo 1,2 g del tetra-O-bencil éter del título deseado seguido de 600 mg del tetra-O-bencil éter del título que contiene Ph_{3}P.
73
Se añadió BCl_{3}/CH_{2}Cl_{2} 1M (6 ml, 8 mmoles) durante 5 minutos a una solución a -78ºC agitada del tetrabencil éter de la parte B (295 mg, 0,4 mmoles) en atmósfera de argón en CH_{2}Cl_{2} (0,25 ml). Después de 30 minutos, cuando el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado, se añadieron 30 ml de CH_{2}Cl_{2}/PhMe 2:1 seguido de 2 ml de MeOH. El volumen se redujo a la mitad usando un rotavapor y se añadieron 10 ml de MeOH. Después de repetir el proceso tres veces, todos los compuestos volátiles se retiraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 5% / CH_{2}Cl_{2} eluyendo 143 mg del glucósido deseado con una pureza del 90%. Este material se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa dando 104 mg del glucósido deseado final.
Tiempo de retención de HPLC: 6,69 minutos, Columna Zorbax C-18, 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 3 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,27 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J = 2 Hz), 7,15 (m, 5H), 4,09 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,92 (s, 2H), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,4 (m, 4H), 2,43 (s, 3H).
Anal. Calcd. para C_{20}H_{24}O_{6}S CL-EM [M-H] 375; encontrado 375.
Ejemplo 5
74
75
A una suspensión agitada de NaH al 60% (180 mg, 4,5 mmoles) en THF (7 ml) en atmósfera de argón se le añadió 2-bromofenol (350 \mul, 3 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos, la reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota t-BuLi 1,4 M/hexano (2,36 ml, 3,3 mmoles). Después de 10 minutos, la solución se transfirió mediante una cánula a una solución a -78ºC agitada de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (1,62 g, 3,0 mmoles) en THF (5 ml). La reacción se inactivó después de 15 minutos mediante lenta adición de NH_{4}Cl saturado/H_{2}O y después se dejó calentar a 20ºC después de lo cual se añadieron 200 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/AcOEt 3:1 proporcionó 390 mg del lactol del título deseado.
76
A una mezcla 3:1 agitada de MeCN/CH_{2}Cl_{2} (4 ml) que contenía el lactol de la parte A (390 mg, 0,62 mmoles) a -30ºC se le añadió Et_{3}SiH (197 \mul, 1,23 mmoles) y BF_{3}\cdotEt_{2}O (78 \mul, 0,62 mmoles). Después de una hora la reacción se inactivó mediante la adición de 1 ml de una solución saturada de K_{2}CO_{3}, se calentó a 20ºC y se diluyó con 100 ml de AcOEt. La fase orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/AcOEt 3:1 proporcionó 269 mg del C-glucósido fenólico del título deseado.
77
A una solución en PhMe (1,1 ml) del fenol de la parte B (139 mg, 0,22 mmoles) en atmósfera de argón se le añadió NaH al 60% (11 mg, 0,27 mmoles). Después de 10 minutos, se añadió bromuro de 4-metilbencilo (46 mg, 0,25 mmoles) en forma de un sólido a la solución de color azul que después se calentó a 80ºC durante 3,5 horas hasta que la reacción se juzgó completa según el análisis por TLC. Después de la refrigeración seguida por la adición de NH_{4}Cl acuoso, la reacción se diluyó con AcOEt. La fase orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/AcOEt 5:1 proporcionó 71 mg del tetra-O-bencilglucósido del título deseado.
78
La hidrogenolisis posterior del tetra-O-bencil glucósido de la parte C sobre Pd/C en MeOH en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2} proporcionó el producto del título final que se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C18 con un gradiente de MeOH al 45-90%/H_{2}O durante 10 minutos eluyendo el \beta-C-glucósido deseado (2 mg).
Tiempo de retención de HPLC: 6,754 minutos, 100% puro, Columna YMC S3 ODS, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 5 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,15 (dd, 1H, J = 1,1, 7,7 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 1,2, 7,7 Hz), 6,77 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,89 (s, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 3,75 (dd, 1H, J = 4,9, 12,1 Hz), 3,49-3,41 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
Anal. Calcd. para C_{20}H_{24}O_{6} CL-EM [M+H] 361; encontrado 361.
Ejemplo 6
79
A.p-Clorometilacetofenona
A una solución agitada de cloruro de p-clorometilbenzoílo (390 mg, 2,06 mmoles) en 8 ml de THF a -20ºC en atmósfera de argón se le añadió tributilfosfina (406 mg, 2,29 mmoles). Después de agitar la solución de color amarillo resultante durante 20 minutos a -20 - 15ºC, se añadieron 0,7 ml de bromuro de metil magnesio 3M en éter (2,1 mmoles) en una porción generando una solución de color rojo que posteriormente se volvió de color naranja durante un periodo de 10 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa 1N de HCl. Después de la dilución con H_{2}O, la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, se lavó con H_{2}O antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo obtenido después de la retirada de los compuestos volátiles se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 5%/hexano eluyendo 171 mg (50%) de p-clorometilacetofenona.
80
Una mezcla del estannano descrito en el ejemplo 3 parte C (300 mg, 0,33 mmoles), p-clorometilacetofenona (114 mg, 0,66 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (20 mg, 0,09 mmoles), óxido de trifenilfosfina (180 mg, 0,65 mmoles), K_{2}CO_{3} (75 mg, 0,55 mmoles) se calentó a 70ºC en atmósfera de argón en THF (0.3 ml) durante 16 horas. Después de la retirada de THF usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/AcOEt 20:1 a 10:1 eluyendo el tetrabencil éter deseado (170 mg, 70%).
81
Una solución del tetrabencil éter de la parte B (60 mg, 0,08 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en atmósfera de argón se enfrió a -78ºC antes de la adición de 0,8 ml de BCl_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2}. Después de agitar la mezcla durante 1 hora a -78ºC, se añadió una segunda porción de 0,8 ml de BCl_{3} 1M a la reacción agitada. Después de una segunda hora, se añadieron 0,5 ml de PhMe seguido de la adición gota a gota de 0,5 ml de MeOH. Los compuestos volátiles se retiraron usando un rotavapor; el proceso se repitió después de la adición de 3 ml de una mezcla 2:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH. La purificación mediante cromatografía del residuo resultante sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/AcOEt proporcionó 20 mg del producto final tetraol con un rendimiento del 67%.
Tiempo de retención de HPLC: 2,35 minutos, 100% puro, Columna YMC S3 ODS, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de 0-100% de B, se mantiene 4 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,88 (d, 2H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,13 (d, 1H), 4,09 (d, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,85 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 4H), 2,55 (s, 3H).
^{13}C-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 200,3, 148,8, 141,4, 141,2, 136,3, 130,2, 129,7, 129,6, 129,3, 127,0, 83,6, 82,2, 79,8, 76,4, 71,9, 63,1, 42,7, 26,6.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{24}O_{6} CL-EM [M+NH_{4}^{+}] 390,2; encontrado 390,2.
Ejemplo 7
82
Una solución agitada del producto final del ejemplo 6 (15 mg, 0,04 mmoles) en 5 ml de EtOH se enfrió a -20ºC después de lo cual se añadió NaBH_{4} (5 mg, 0,13 mmoles). Después de 20 minutos de haberse completado la reacción según indicó el análisis por TLC, la reacción se inactivó con unas pocas gotas de solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución con MeOH al 5%/AcOEt proporcionó 10 mg (67%) del producto deseado.
Tiempo de retención de HPLC: 5,2 minutos, 100% puro, Columna YMC S3 ODS, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 5 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,21-7,32 (m, 5H), 7,16 (d, 2H), 7,10-7,11 (m, 1H), 4,77 (c, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,34-3,48 (m, 4H), 1,40 (d, 3H).
^{13}C-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 145,2, 142,5, 141,5, 140,9, 129,8, 129,6, 129,5, 129,2, 126,7, 126,6, 83,7, 82,2, 79,8, 76,4, 72,0, 63,2, 42,5, 25,5.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{26}O_{6} CL-EM [M+NH_{4}^{+}] 392,2; encontrado 392,1.
Ejemplo 8
83
A. Ácido 5-bromo-2-metilbenzoico
Una mezcla de ácido o-toluico (28 g, 206 mmoles), hierro en polvo (0,74 g, 13 mmoles), y Br_{2} (42 g, 260 mmoles) se agitaron a 0ºC durante 2 horas. En este punto la reacción, que había tenido lugar en aproximadamente un 40%, se diluyó con 25 ml de CH_{2}Cl_{2} para facilitar la agitación. La reacción posteriormente se calentó a 45ºC durante 16 horas para dirigir a la misma hacia su terminación. Tras la refrigeración, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó dos veces con NaHSO_{3} al 10%, una vez con salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los productos volátiles, el residuo que comprendía una mezcla 2:1 de ácido 5-bromo a 3-bromotoluico se recristalizó en EtOH al 95% proporcionando 14,4 g de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico.
B. 5-Bromo-2-metil-4'-metoxibenzofenona
A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (1,29 g, 6 mmoles) en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía cloruro de oxalilo (8 mmoles) se le añadieron 2 gotas de DMF. Una vez que cesó el desprendimiento enérgico de gas, la reacción se agitó durante seis horas antes de la retirada de los compuestos volátiles usando un rotavapor. Después de disolver el cloruro de 5-bromo-2-metilbenzoílo bruto en 15 ml de CS_{2}, la mezcla agitada se enfrió a 4ºC antes de la adición de anisol (0,7 g, 6,6 mmoles) seguido de AlCl_{3} (1,7 g, 12 mmoles). La reacción, después de calentar a 20ºC durante una hora, se agitó durante 15 horas antes de la inactivación con HCl 1N. Posteriormente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con HCl 1N, H_{2}O, solución acuosa de NaHCO_{3}, y salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el sólido de color tostado resultante se recristalizó en EtOH al 95% proporcionando 1,6 g de 5-bromo-2-metil-4'-metoxibenzofenona.
C. 5-Bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano
Una solución de Et_{3}SiH (2,5 ml, 15,5 mmoles), BF_{3}\cdotEt_{2}O (1,3 ml, 10 mmoles), y 5-bromo-2-metil-4'-metoxibenzofenona (1,6 g, 5,25 mmoles) en 11 ml de una mezcla 1:4 de CH_{2}Cl_{2}/MeCN se agitó durante toda una noche a 20ºC. Como se observó por HPLC que quedaba un 5% de cetona de partida, la solución se calentó a 40ºC durante una hora antes de la inactivación con NaOH al 10%. Después de la dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con H_{2}O y una vez con salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano eluyendo 5-bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano en forma de un aceite incoloro (1,4 g, 95%).
84
A una solución a -78ºC agitada de 5-bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano de la parte C (0,43 g, 1,5 mmoles) en 7 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron gota a gota 0,9 ml de n-BuLi 1,8 M en hexano. Después de 2 horas, se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (0,88 g, 1,6 mmoles) en 3 ml de THF durante 1 minuto. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con H_{2}O antes de llevar a cabo 3 extracciones con AcOEt. Las fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, se obtuvieron 1,1 g del lactol del título deseado en forma de un jarabe incoloro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
85
A una solución a -30ºC agitada del lactol de la parte D (1,1 g, 1,47 mmoles) en 10 ml de MeCN se le añadió iPr_{3}SiH (0,7 g, 4,5 mmoles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,38 g, 2,6 mmoles). Después de tres horas a -40ºC - -30ºC, el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} y la suspensión se agitó durante una hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y AcOEt. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con AcOEt se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor dando lugar a 1,2 g de un jarabe de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con AcOEt al 10%/hexano eluyó impurezas no polares seguido por el C-arilglucósido beta deseado (0,54 g).
86
Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte E (515 mg, 0,7 mmoles) en AcOEt (10 ml) que contiene Pd(OH)_{2} al 10%/C (80 mg) se agitó durante toda una noche en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2}. Después de que la cromatografía HPLC mostrara que la reacción se había completado, el catalizador se filtró y el disolvente se retiró usando un rotavapor obteniendo un sólido vidrioso de color blanco que se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18} obteniendo 220 mg del C-glucósido beta deseado en forma de un jarabe incoloro.
Tiempo de retención de HPLC: 6,43 minutos, 100% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 5 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10% / H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,20 (s, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,89 (c AB, 4H), 4,07 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,90 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,48-3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).
^{13}C-RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,3, 140,3, 138,3, 137,4, 133,7, 131,0, 130,8, 130,6, 126,9, 114,7, 83,5, 82,1, 79,8, 76,3, 71,9, 63,1, 55,6, 59,6, 19,5.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{26}O_{6} CL-EM [M-H] 373; encontrado 373.
Ejemplo 9
87
A. 5-Bromo-2-metil-4'-hidroxidifenilmetano
A una solución agitada a -78ºC en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} de 5-bromo-2-metil-4'-metoxidifenilmetano (1,0 g, 3,4 mmoles) (véase ejemplo 8, parte C para su preparación) se le añadieron 4,12 ml de BBr_{3} 1M/CH_{2}Cl_{2}. Después de 2 horas, la reacción se mantuvo a -40ºC durante 20 horas después de lo cual el análisis por HPLC indicó que no quedaba éter de partida. La reacción se inactivó con una solución acuosa de NaOH, se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, se obtuvieron 0,84 g de 5-bromo-2-metil-4'-hidroxidifenilmetano en forma de un jarabe que se usó sin purificación adicional.
B. 5-bromo-2-metil-4'-benciloxidifenilmetano
Una solución en 10 ml de DMF que contiene 5-bromo-2-metil-4'-hidroxidifenilmetano de la parte A (735 mg, 2,65 mmoles), bromuro de bencilo (548 mg, 3,2 mmoles), y K_{2}CO_{3} (732 mg, 5,3 mmoles) se agitó durante toda una noche. Posteriormente la reacción se calentó a 60ºC durante 6 horas para dirigir la conversión de un 80% hasta el 100%. Después de la dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases de AcOEt combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo, después de la retirada del disolvente a vacío se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 3%/hexano eluyendo 785 mg de 5-bromo-2-metil-4'-benciloxidifenilmetano en forma de un jarabe incoloro.
88
A una solución a -78ºC agitada de 5-bromo-2-metil-4'-benciloxidifenilmetano de la parte B (0,43 g, 1,2 mmoles) en 7 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron gota a gota 0,68 ml de n-BuLi 1,9 M en hexano. Después de 30 minutos, se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (0,7 g, 1,3 mmoles) en 3 ml de THF durante 1 minuto. La solución se agitó durante 0,75 horas a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con H_{2}O antes de llevar a cabo tres extracciones con AcOEt. La fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, se obtuvieron 0,96 g del lactol del título deseado en forma de un jarabe incoloro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
89
A una solución a -30ºC agitada del lactol de la parte C (0,96 g, 1,16 mmoles) en 10 ml de MeCN se le añadió iPr_{3}SiH (0,37 g, 2,3 mmoles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,2 g, 1,4 mmoles). Después de tres horas a -40ºC - -30ºC, se añadió una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} y la suspensión se agitó durante una hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y AcOEt. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con AcOEt se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor dando lugar a 1,2 g de un jarabe de color amarillo claro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice con AcOEt al 9%/hexano eluyó impurezas no polares; AcOEt al 10%/hexano eluyó el C-arilglucósido beta deseado (0,26 g).
90
Una solución del penta-O-bencil C-glucósido de la parte D (255 mg, 0,31 mmoles) en AcOEt (10 ml) que contiene Pd(OH)_{2} al 10%/C (65 mg) se agitó durante 24 horas en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2}. Después de que la cromatografía HPLC mostrara que la reacción se había completado, el catalizador se filtró y el disolvente se retiró usando un rotavapor obteniendo 115 mg de un sólido vidrioso de color blanco que usó sin purificación adicional.
91 
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Un tubo enroscado que contenía un agitador magnético, 4 ml de iPrOH y el C-glucósido fenólico de la parte E (80 mg, 0,16 mmoles) se enfrió a -78ºC después de lo cual se añadieron 1,5 g de CHClF_{2} por condensación del gas. Después de añadir 3 ml de una solución acuosa al 25% de NaOH, el tubo se cerró herméticamente con un tapón de Teflon y se calentó a 70ºC durante dos horas. Según el análisis por HPLC la reacción contenía una mezcla 2:3 del fenol de partida: éter deseado. (Los esfuerzos por dirigir la conversión mediante tiempos de reacción prolongados no tuvieron éxito). Tras la refrigeración, se añadió suficiente HCl 1N para llevar el pH a 2 después de lo cual la mayoría de los compuestos volátiles se retiraron usando un rotavapor. El residuo, después de una disolución en 2:1 de MeOH/H_{2}O, se purificó mediante HPLC preparativa equipada con una columna de fase inversa C_{18} YMC S5 (20 x 100 mm) empleando un gradiente lineal de 10 minutos con MeOH acuoso del 45%-90% a 20 ml/min dando lugar a 40 mg del éter fenólico deseado.
Tiempo de retención de HPLC: 6,6 minutos, 95% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 5 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,22 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,06 (c AB, 4H), 6,73 (t, 1H, J = 27 Hz), 4,09 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,98 (s, 2H), 3,89 (d, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,47-3,30 (m, 4H), 2,17 (s, 3H).
^{13}C-RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 138,7, 138,2, 137,7, 136,6, 130,3, 130,2, 130,1, 126,4, 119,3, 117,0, 82,7, 81,4, 79,0, 75,6, 71,1, 62,3, 49,0, 38,8, 18,6.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{24}F_{2}O_{6} CL-EM [M+NH_{4}] 428; encontrado 428.
Ejemplo 10 
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92 
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A. 5-Bromo-2-metil-4'-tiometilbenzofenona
Se añadió AlCl_{3} (535 mg, 4 mmoles) a una solución agitada a 4ºC en 5 ml de CS_{2} del cloruro de 5-bromo-2-metilbenzoílo bruto (466 mg, 2 mmoles) (para la preparación véase el ejemplo 8, parte B) y tioanisol (270 mg, 2,3 mmoles). La reacción, después de calentar a 20ºC durante una hora, se agitó durante 2 horas antes de la inactivación con HCl 1N. Posteriormente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con HCl 1N, H_{2}O, solución acuosa de NaHCO_{3}, y salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 15%/hexano eluyendo 450 mg de 5-bromo-2-metil-4'-tiometilbenzofenona en forma de un sólido de color blanco.
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B. 5-bromo-2-metil-4'-tiometildifenilmetano
Una solución de Et_{3}SiH (0,45 ml, 2,85 mmoles), BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,3 ml, 2,4 mmoles), y 5-bromo-2-metil-4'-tiometilbenzofenona de la parte A (450 mg, 1,4 mmoles) en 3 ml de una mezcla 1:9 de CH_{2}Cl_{2}/MeCN se agitó durante toda una noche a 20ºC. Después de la inactivación con NaOH al 10% y dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con H_{2}O y una vez con salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 5%/hexano eluyendo 416 mg de 5-bromo-2-metil-4'-tiometildifenilmetano en forma de un aceite incoloro.
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93 
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A una solución a -78ºC agitada de 5-bromo-2-metil-4'-tiometildifenilmetano de la parte B (200 mg, 0,65 mmoles) en 10 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron gota a gota 0,42 ml de n-BuLi 1,8 M en hexano. Después de 2 horas, esta solución se transfirió mediante una cánula a una solución a -78ºC agitada de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (0,88 g, 1,6 mmoles) en 5 ml de THF. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con H_{2}O antes de llevar a cabo 3 extracciones con AcOEt. Las fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, se obtuvieron 550 mg del lactol del título deseado en forma de un jarabe incoloro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
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94 
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A una solución a -40ºC agitada del lactol de la parte C (550 mg, 0,72 mmoles) en 6 ml de MeCN se le añadió iPr_{3}SiH (0,22 ml, 1,0 mmoles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,11 ml, 0,8 mmoles). Después de 1,5 horas a -40ºC - -30ºC, cuando la TLC mostró que la reacción se había completado, se añadió una solución acuosa saturada de K_{2}CO_{3} y la suspensión se agitó durante una hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y AcOEt. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con AcOEt se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor. La purificación mediante cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando AcOEt al 9%/hexano como eluyente eluyó 240 mg del C-arilglucósido beta deseado.
95 
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Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (70 mg, 0,1 mmoles) en EtSH (1,5 ml) que contiene BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,24 ml, 2 mmoles) se agitó a 20ºC durante dos horas. Después de una hora más después de la adición de 0,12 ml más de BF_{3}\cdotEt_{2}O, la reacción se completó. La reacción se inactivó mediante lenta adición de 0,4 ml de piridina antes de la dilución con solución acuosa de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con AcOEt se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18} obteniendo 20 mg del C-glucósido beta deseado en forma de un liofilizado de color blanco después de la liofilización.
Tiempo de retención de HPLC: 3,8 minutos, 95% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de 0-100% de B, se mantiene 4 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,21-7,11 (m, 5H), 7,05 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 4,08 (d, 1H, J = 9,1 Hz), 3,98 (s, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 5,2, 12,1 Hz), 3,49-3,30 (m, 4H), 2,41 (s, 3H).
^{13}C-RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 139,8, 138,9, 138,4, 137,5, 137,1, 131,1, 130,9, 129,1, 130,3, 127,8, 127,1, 83,6, 82,2, 79,8, 76,4, 72,0, 63,2, 39,9, 19,5, 16,1.
Anal. Calcd. para C_{21}H_{26}O_{5}S CL-EM [M+NH_{4}] 408; encontrado 408.
Ejemplo 11 
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96 
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A. 5-Bromo-2-cloro-4'-tiometilbenzofenona
A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico comercial (506 mg, 2,12 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía cloruro de oxalilo (2,4 mmoles) se le añadieron 2 gotas de DMF. Una vez que cesó el desprendimiento enérgico de gas, la reacción se agitó durante 1,5 horas antes de la retirada de los compuestos volátiles usando un rotavapor. Después de disolver el cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoílo bruto en 8 ml de CS_{2}, la mezcla agitada se enfrió a 4ºC antes de la adición de tioanisol (260 mg, 2,12 mmoles) seguido de AlCl_{3} (566 mg, 4,25 mmoles). La reacción, después de calentar a 20ºC durante una hora, se agitó durante 20 horas antes de la inactivación con HCl 1N. Posteriormente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con HCl 1N, H_{2}O, solución acuosa de NaHCO_{3}, y salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, los 710 mg de la 5-bromo-2-cloro-4'-tiometilbenzofenona bruta obtenidos no se purificaron
adicionalmente.
\newpage
B. 5-Bromo-2-cloro-4'-tiometildifenilmetano
Una solución de Et_{3}SiH (1,4 ml, 8,8 mmoles), BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,83 ml, 6,6 mmoles), y 5-bromo-2-cloro-4'-tiometilbenzofenona de la parte A (710 mg, 2,1 mmoles) en 10 ml de una mezcla 1:4 de CH_{2}Cl_{2}/MeCN se agitó durante dos horas a 20ºC. Después de la inactivación con NaHCO_{3} al 10% y dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con H_{2}O y una vez con salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 5%/hexano eluyendo 630 mg de 5-bromo-2-cloro-4'-tiometildifenilmetano en forma de un aceite incoloro.
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97 
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A una solución a -78ºC agitada de 5-bromo-2-cloro-4'-tiometildifenilmetano de la parte B (200 mg, 0,61 mmoles) en 6 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron gota a gota 0,48 ml de n-BuLi 1,5 M en hexano. Después de 35 minutos, esta solución se transfirió mediante una cánula a una solución a -78ºC agitada de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (361 mg, 0,67 mmoles) en 5 ml de THF. La solución se agitó durante 1,5 horas a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con H_{2}O antes de llevar a cabo 3 extracciones con AcOEt. Las fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 20%/hexano eluyendo 250 mg del lactol del título
deseado.
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98 
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A una solución a -30ºC agitada del lactol de la parte C (250 mg, 0,32 mmoles) en 5 ml de MeCN se le añadió iPr_{3}SiH (0,10 ml, 0,56 mmoles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,048 ml, 0,38 mmoles). Después de 0,5 horas a -30ºC, cuando la TLC mostró que la reacción se había completado, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la suspensión se agitó durante una hora a 20ºC antes de diluir con H_{2}O y AcOEt. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con AcOEt se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor. La purificación mediante cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando AcOEt al 9%/hexano como eluyente eluyó 200 mg del C-arilglucósido beta deseado.
99 
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Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (60 mg, 0,1 mmoles) en EtSH (2 ml) que contiene BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,24 ml, 2 mmoles) se agitó a 20ºC durante tres horas. La reacción se inactivó mediante lenta adición de 0,4 ml de piridina antes de la dilución con solución acuosa de NH_{4}Cl. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con AcOEt se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18} obteniendo 21,5 mg del C-glucósido beta deseado en forma de un liofilato de color blanco después de la liofiliza-
ción.
Tiempo de retención de HPLC: 3,96 minutos, 95% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de 0-100% de B, se mantiene 4 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,36-7,27 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,10-4,04 (m, 3H), 3,87 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,70 (dd, 1H, J = 7,1, 11,8 Hz), 3,47-3,26 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
^{13}C-RMN (100 MHz, CD_{3}OD) \delta 140,1, 139,3, 138,0, 137,5, 134,5, 132,0, 130,4, 130,2, 128,4, 128,0, 82,9, 82,8, 82,2, 79,7, 76,5, 71,8, 63,1, 39,5, 16,1.
Anal. Calcd. para C_{20}H_{23}ClO_{5}S CL-EM [M-H] 409; encontrado 409.
Ejemplo 12 
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100 
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A. 5-Bromo-2-cloro-4'-metoxibenzofenona
A una suspensión agitada de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico comercial (506 mg, 2,12 mmoles) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} que contenía cloruro de oxalilo (2,4 mmoles) se le añadieron 2 gotas de DMF. Una vez que cesó el desprendimiento enérgico de gas, la reacción se agitó durante 1,5 horas antes de la retirada de los compuestos volátiles usando un rotavapor. Después de disolver el cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoílo bruto en 8 ml de CS_{2}, la mezcla agitada se enfrió a 4ºC antes de la adición de anisol (240 mg, 2,12 mmoles) seguido de AlCl_{3} (566 mg, 4,25 mmoles). La reacción, después de calentar a 20ºC durante una hora, se agitó durante 20 horas antes de la inactivación con HCl 1N. Posteriormente, la suspensión se diluyó con 50 ml de H_{2}O y se agitó hasta que todos los sólidos estuvieron en solución. La mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con HCl 1N, H_{2}O, solución acuosa de NaHCO_{3}, y salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 15%/hexano eluyendo 450 mg de la 5-bromo-2-cloro-4'-metoxibenzofenona.
B. 5-Bromo-2-cloro-4'-metoxidifenilmetano
Una solución de Et_{3}SiH (0,45 ml, 2,85 mmoles), BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,3 ml, 2,4 mmoles), y 5-bromo-2-cloro-4'-metoxibenzofenona (450 mg, 1,4 mmoles) en 3 ml de una mezcla 1:9 de CH_{2}Cl_{2}/MeCN se agitó durante una noche a 20ºC. Después de la inactivación con NaOH al 10% y dilución con H_{2}O, la reacción se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con H_{2}O y una vez con salmuera antes del secado sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la retirada de los compuestos volátiles, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 2%/hexano eluyendo 416 mg de 5-bromo-2-cloro-4'-metoxidifenilmetano en forma de un aceite incoloro.
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101 
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A una solución a -78ºC agitada de 5-bromo-2-cloro-4'-metoxidifenilmetano de la parte B (212 mg, 0,68 mmoles) en 8 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron gota a gota 0,36 ml de n-BuLi 1,9 M en hexano. Después de 30 minutos, esta solución se transfirió mediante una cánula a una solución a -78ºC agitada de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (0,39 g, 0,71 mmoles) en 5 ml de THF. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó dos veces con H_{2}O antes de llevar a cabo 3 extracciones con AcOEt. Las fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 20%/hexano eluyendo 142 mg del lactol del título
deseado.
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102 
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A una solución a -40ºC agitada del lactol de la parte C (142 mg, 0,18 mmoles) en 1,5 ml de MeCN se le añadió iPr_{3}SiH (0,041 ml, 0,2 mmoles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,026 ml, 0,2 mmoles). Después de 2 horas a -40ºC, cuando la TLC mostró que la reacción se había completado, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y la suspensión se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas procedentes de tres extracciones con CH_{2}Cl_{2} se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor. La purificación mediante cromatografía del residuo sobre gel de sílice usando AcOEt al 25%/hexano como eluyente eluyó 139 mg del C-arilglucósido beta deseado.
103
Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (136 mg, 0,18 mmoles) en EtSH (1,0 ml) que contiene BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,46 ml, 3,6 mmoles) se agitó a 20ºC durante 4 horas. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y después se concentró usando un rotavapor. El residuo, después de disolverse en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución acuosa de NH_{4}Cl, H_{2}O, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró usando un rotavapor. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18} obteniendo 26 mg del C-glucósido beta deseado en forma de un liofilato de color blanco después de la liofilización.
Tiempo de retención de HPLC: 3,07 minutos, 95% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de 0-100% de B, se mantiene 4 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35-7,28 (m, 3H), 7,1 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,8 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,05-3,90 (m, 3H), 3,80 (d, 1H, J = 12,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,61 (dd, 1H, J = 4,8, 11,9 Hz), 3,42-3,25 (m, 4H).
^{13}C-RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 159,6, 140,0, 139,9, 134,5, 133,0, 131,9, 130,8, 130,1, 114,8, 82,9, 82,2, 79,8, 76,5, 71,9, 63,1, 55,6, 39,2.
Anal. Calcd. para C_{20}H_{23}ClO_{6} CL-EM [M+NH_{4}] 412; encontrado 412.
Ejemplo 13 
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104 
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A. 5-Bromo-2-metoxi-4'-etilbenzohidrol
A una solución a -78ºC agitada de p-bromoetilbenceno (2,03 g, 11 mmoles) en 10 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron 5 ml de n-BuLi 2,5 M (12 mmoles) en hexano durante 10 minutos. La temperatura se dejó que aumentara hasta -10ºC durante dos horas después de lo cual la reacción se enfrió hasta -78ºC antes de la adición de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído sólido (2,15 g, 10 mmoles). Después de agitar durante toda la noche a 20ºC, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y se diluyó cinco veces con H_{2}O antes de llevar a cabo tres extracciones con AcOEt. Las fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 10%/hexano eluyendo 1,44 g de 5-bromo-2-metoxi-4'-etilbenzohidrol.
B. 5-Bromo-2-metoxi-4'-etildifenilmetano
Una solución de 9 ml de CH_{2}Cl_{2}/MeCN 1:8 que contenía 5-bromo-2-metoxi-4'-etilbenzohidrol bruto de la parte A (1,44 g, 4,5 mmoles), Et_{3}SiH (0,75 ml, 5 mmoles), y BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,6 ml, 6,4 mmoles) se agitó durante toda una noche a 20ºC. Después de la inactivación con una solución acuosa saturada de NaOH, la mezcla se extrajo tres veces con AcOEt. Las fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 2%/hexano eluyendo 1,28 g de 5-bromo-2-metoxi-4'-etildifenilmetano.
105 
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A una solución a -78ºC agitada de 5-bromo-2-metoxi-4'-etildifenilmetano de la parte B (0,25 g, 0,82 mmoles) en 7 ml de THF seco en atmósfera de argón se le añadieron gota a gota 0,5 ml de n-BuLi 1,8 M en hexano. Después de 2 horas, se añadió 2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucolactona (0,48 g, 0,9 mmoles) en 3 ml de THF durante 1 minuto. La solución se agitó durante 2 horas a -78ºC antes de inactivar la reacción con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Después de calentar a 20ºC, la reacción se diluyó cinco veces con H_{2}O antes de llevar a cabo tres extracciones con AcOEt. La fracciones de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración usando un rotavapor, se obtuvieron 0,67 g del lactol del título deseado en forma de un jarabe de color amarillo claro que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
106
A una solución a -30ºC agitada del lactol de la parte C (450 mg, 0,59 mmoles) en 10 ml de MeCN se le añadió iPr_{3}SiH (0,2 ml, 0,9 mmoles) seguido de BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,1 ml, 0,7 mmoles). Después de 1,5 horas a -40ºC, la reacción, que se había completado según se juzgó por el análisis por TLC, se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO_{3} y posteriormente se extrajo tres veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron usando un rotavapor. La purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice con AcOEt al 10%/hexano eluyó 320 mg del C-arilglucósido beta deseado.
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107
Una solución del tetra-O-bencil C-glucósido de la parte D (320 mg, 0,7 mmoles) en AcOEt (15 ml) que contiene Pd(OH)_{2} al 10%/C (30 mg) se agitó durante toda una noche en 1 atmósfera (101,325 kPa) de H_{2}. Después de que la cromatografía HPLC mostrara que la reacción se había completado, el catalizador se filtró y el disolvente se retiró usando un rotavapor. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18} obteniendo 24 mg del C-glucósido beta deseado en forma de un sólido de color blanco después de la liofilización.
Tiempo de retención de HPLC: 3,84 minutos, 95% puro, Columna YMC S5 C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 4 minutos de 0-100% de B, se mantiene 4 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,23 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,05 (c AB, 4H), 6,89 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,02 (d, 1H, J = 9 Hz), 3,92-3,83 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,45-3,29 (m, 4H), 2,55 (c, 2H), 1,16 (t, 3H).
Anal. Calcd. para C_{22}H_{28}O_{6} CL-EM [M+NH_{4}] 406; encontrado 406.
Ejemplo 14 
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108 
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A. N-Etil-N-4-metoxibencil-2,6-dihidroxibenzamida
A una solución agitada de N-etil-4-metoxibencilamina (1,07 g, 6,49 mmoles) en DMF (10 ml) se le añadió ácido 2,6-dihidroxibenzoico (1,0 g, 6,49 mmoles) seguido de HOAt (0,97 g, 7,14 mmoles) y EDC (1,31 g, 6,81 mmoles). Después de agitar durante toda una noche, la reacción se diluyó con AcOEt antes de lavar tres veces con H_{2}O. Las fases acuosas combinadas se extrajeron una vez con AcOEt. Las fracciones orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de concentrar usando un rotavapor. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando AcOEt al 75%/hexano como el eluyente. Las fracciones impuras prometedoras resultantes se purificaron adicionalmente mediante cromatografía sobre gel de sílice. Se obtuvieron un total de 631 mg de la N-etil-N-4-metoxibencil-2,6-dihidroxibenzamida deseada.
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109 
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Una suspensión agitada de la amida de la parte A (630 mg, 2,09 mmoles), CdCO_{3} (939 mg, 5,44 mmoles) en tolueno (30 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas usando una trampa Dean-Stark antes de la adición de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucosopiranosilo (1,12 g, 2,72 mmoles). Después de 15 horas calentando a reflujo, el análisis por TLC confirmó que no quedaba amida de partida. La suspensión caliente se filtró a través de celita que se lavó con PhMe caliente y después tres veces con CHCl_{3} caliente. Después de la retirada de los compuestos volátiles usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Una mezcla de O-glucósidos eluyó con AcOEt/hexano 1:1 antes del tetraacetato del C-glucósido del título deseado; se obtuvieron 172 mg del C-glucósido del título gravemente contaminado.
110
El éster de la parte B impuro se agitó en EtOH/H_{2}O 6:1 (1,4 ml) que contenía KOH (140 mg, 2,5 mmoles) durante 16 horas. La solución resultante se enfrió a 4ºC, se acidificó a pH 5, y después se extrajo dos veces con AcOEt. Las fases de AcOEt combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de concentrar usando un rotavapor. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa con una columna de fase inversa YMC C_{18} usando un gradiente de MeOH al 45%-90%/H_{2}O durante 30 minutos eluyendo el C-glucósido del título deseado (7,8 mg).
HPLC: 99,1%; Shimadzu CL-6A, YMC S3 ODS (6,0 x 150 mm); caudal de 1,5 ml/min; detección a 220 nM; gradiente de elución 0-100% de B durante 30 minutos (A = H_{2}O al 90%, MeOH al 10%, H_{3}PO_{4} al 0,2%, y B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, H_{3}PO_{4} al 0,2%);
Tiempo de retención = 23,4 minutos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,4-3,5 (6H, m), 3,73 (3H, s), 3,74 (1H, m), 3,77 (1H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 4,36 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 (1H, s).
^{13}C-RMN (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 14,9, 35,1, 35,1, 55,7, 62,5, 71,2, 75,8, 79,6, 80,3, 82,3, 104,8, 114,7, 117,1, 122,7, 130,7, 134,5, 134,6, 151, 159,3, 161, 171,9.
Anal. Calcd. para C_{23}H_{29}NO_{9} CL-EM [M-H] 462; encontrado 462.
Ejemplo 15
111
112
Una mezcla del \beta-m-bromofenil-C-glucósido de la parte B del ejemplo 3 (100 mg, 0,14 mmoles), ácido p-metilfe-
nilbórico (59 mg, 0,43 mmoles), Na_{2}CO_{3} (46 mg, 0,43 mmoles), y Pd(PPh_{3})_{4} (153 mg, 0,13 mmoles) en PhMe/EtOH 3:1 se agitó en atmósfera de argón a 80ºC durante 15 horas. Después de la retirada de los compuestos volátiles usando un rotavapor, el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. Hexano/AcOEt 10:1 eluyó el bifenil C-glucósido del título deseado (90 mg) en forma de un aceite transparente.
113
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (0,4 ml) agitada a-78ºC del tetra-O-bencil éter de la parte A (65 mg, 0,09 mmoles) en atmósfera de argón se le añadieron 0,37 ml de BCl_{3} 1M en CH_{2}Cl_{2}. Después de 1 hora, la reacción se inactivó con 2 ml de MeOH y se dejó calentar a 20ºC. Después de ajustar el pH a aproximadamente 7 con una solución acuosa de NaHCO_{3}, la suspensión se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo resultante, después de la purificación mediante HPLC preparativa usando una columna de fase inversa C_{18}, proporcionó 6,6 mg del producto del título final. (Nota: el producto se destruye parcialmente por el medio fuertemente ácido generado después de la inactivación con MeOH del BCl_{3}).
Tiempo de retención de HPLC: 6,353 minutos, 100% puro, Columna Zorbax C-18, 4,6 x 50 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nM; gradiente de 8 minutos de 0-100% de B, se mantiene 5 minutos a B al 100%. Disolvente A: MeOH al 10%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%. Disolvente B: MeOH al 90%/H_{2}O + H_{3}PO_{4} al 0,2%.
^{1}H-RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,65 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,39-3,37 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 4,20 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 2,2, 11,9 Hz), 3,71 (dd, 1H, J = 5,7, 11,9 Hz), 3,50-3,40 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
Anal. Calcd. para C_{19}H_{22}O_{5} EM de baja resolución [M-H] 329; encontrado 329.
Ejemplos 16 a 80
Los compuestos de los ejemplos 16 a 80 mostrados en las siguientes tablas 1 y 2 se prepararon empleando procedimientos de los ejemplos 1 a 15 y los esquemas de reacción 1 a 9 anteriores. Se apreciará que los compuestos en los que A, que puede estar unido en posición orto, meta o para del anillo arilo unido al glucósido, puede ser uno cualquiera de (CH_{2})_{n}, O, NH o S mientras que R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} pueden ser cualquiera de los sustituyentes tal y como se define anteriormente, pueden prepararse empleando los procedimientos de los ejemplos 1 a 15 y los esquemas de reacción 1 a 9.
TABLA 1
114
115
116 
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TABLA 2
117
118

Claims (28)

1. Un compuesto que presenta la estructura
119
en la que
R^{1}, R^{2} y R^{2a} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5}, alquilo, CF_{3}, OCHF_{2}, OCF_{3}, SR^{5i} o halógeno, o dos de R^{1}, R^{2} y R^{2a} junto con los átomos de carbono a los que están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, OH, OR^{5a}, Oarilo, OCH_{2}arilo, alquilo, cicloalquilo, CF_{3},
-OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, -CN, -CO_{2}R^{5b}, -CO_{2}H, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5h})R^{6d}, -CONR^{6}R^{6a}, -NHCOR^{5c}, -NHSO_{2}R^{5d}, -NHSO_{2}arilo, arilo, -SR^{5e}, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, -SO_{2}arilo, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{3} y R^{4} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
R^{5}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e}, R^{5f}, R^{5g}, R^{5h}, y R^{5i} son independientemente alquilo;
R^{6}, R^{6a}, R^{6b}, R^{6c}, y R^{6d} son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo o cicloalquilo, o R^{6} y R^{6a} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};
A es O, S, NH, o (CH_{2})_{n} donde n es 0-3, o una sal, estereoisómero, o éster profármaco del mismo farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que cuando A es (CH_{2})_{n} donde n es 0, 1, 2, o 3 o A es O, y al menos uno de R^{1}, R^{2}, y R^{2a} es OH o OR^{5}, entonces al menos uno de R^{1}, R^{2}, y R^{2a} es CF_{3}, OCF_{3}, o OCHF_{2} y/o al menos uno de R^{3} y R^{4} es CF_{3}, -OCHF_{2},
-OCF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{5b}, CH(OR^{5h})R^{6d}, CH(OH)R^{6c}, COR^{6b}, -NHCOR^{5c}, -NHSO_{2}R^{5d}, -NHSO_{2}arilo, arilo, -SR^{5e},
-SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, o -SO_{2}arilo.
2. El compuesto según se define en la reivindicación 1 con la condición de que cuando A es (CH_{2})_{n} donde n es 0, 1, 2, o 3 o A es O, y al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{2a}, R^{3} y R^{4} es OH o OR^{5}, entonces al menos uno de R^{1}, R^{2}, y R^{2a} es CF_{3}, OCF_{3}, o OCHF_{2} y/o al menos uno de R^{3} y R^{4} es CF_{3}, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -CN, -CO_{2}R^{5b}, CH(OR^{5h})R^{6d}, -NHCOR^{5c}, -NHSO_{2}R^{5d}, -NHSO_{2}arilo, arilo, -SR^{5e}, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, -SO_{2}arilo o halógeno.
3. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que presenta la estructura
120
4. El compuesto según se define en la reivindicación 1 en el que A es (CH_{2})_{n}.
5. El compuesto según se define en la reivindicación 3 en el que A es CH_{2} o O o S.
6. El compuesto según se define en la reivindicación 1 en el que A es CH_{2} o O o S;
R^{1}, R^{2} y R^{2a} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, halógeno, OR^{5}, o OCHF_{2}, o dos de R^{1}, R^{2} y R^{2a} son hidrógeno y el otro es alquilo inferior, halógeno, OR^{5}, o OCHF_{2};
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, OR^{5a}, -OCHF_{2}, -SR^{5e}, OH, CO_{2}R^{5b}, -3,4-(O-CH_{2}-O)-, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5h})R^{6d}, CF_{3}, R^{5c} --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH ---, -SOR^{5f}, -SO_{2}R^{5g}, arilo, -NHSO_{2}arilo, -NHSO_{2}R^{5d}, COOH, tiadiazol, tetrazol, OCH_{2}arilo, -OCF_{3}, Oarilo, o H.
7. El compuesto según se define en la reivindicación 6 en el que A es CH_{2};
R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior;
R^{2} y R^{2a} son cada uno H;
R^{3} es H;
R^{4} es alquilo inferior, -COR^{6b}, -CH(OH)R^{6c}, -CH(OR^{5h})R^{6d}, R^{5a}O, -OCHF_{2}, -OCF_{3} o -SR^{5e}.
8. El compuesto según se define en la reivindicación 7 en el que A es CH_{2}; R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; y R^{4} es alquilo inferior, R^{5a}O, -OCHF_{2}, o -SR^{5e}.
9. El compuesto según se define en la reivindicación 7 en el que R^{4} es 4-C_{2}H_{5}.
10. El compuesto según se define en la reivindicación 3 que presenta la estructura
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121 
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128
11. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que presenta la estructura establecida como sigue:
129
en la que A es CH_{2} y meta al glucósido, R^{1}, R^{2} y R^{2a} son cada uno H, y R^{3} es como sigue:
4-Me, 4-OH, 3-Me, H, 3-OMe, 4-CO_{2}Me, 3,4-(OCH_{2}O), 4-CF_{3}, 4-NHAc, 4-SO_{2}Me, 4-Ph, 4-NHSO_{2}Ph-4'-Me, 4-NHSO_{2}Me, 4-CO_{2}H, 4-Tiadiazol, 4-Tetrazol, 4-OCH_{2}Ph-4'-CN, 4-OCHF_{2}, 4-isopropilo, 2-isopropilo, 4-O-n-propilo, 4-Tetrazol-2'-Me, 4-Tetrazol-1'-Me, 4-OPh, 4-n-propilo, 4-n-butilo, 4-SO_{2}Et, 4-SO_{2}-n-propilo, 4-SO_{2}Ph o 4-SOMe.
12. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que presenta la estructura:
130
en la que
\newpage
A R^{3} Enlace H Enlace 3-Me Enlace 4-MeO (CH_{2})_{2} H (CH_{2})_{2} 4-Me (CH_{2})_{3} H (CH_{2})_{3} 4-Me (CH_{2})_{3} 3-Me Enlace (unión en para) H CH_{2} (unión en orto) H CH_{2} (unión en orto) 4-Et O 4-Me S 4-Me
13. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que presenta la estructura:
131
en la que
A R^{1} R^{2} R^{3} CH_{2} 2-Me H 4-Et CH_{2} 4-Me H 4-Et CH_{2} 4-Me H 4-SO_{2}Me CH_{2} 4-Me H 4-OH CH_{2} 4-Me H 4-S(O)Me CH_{2} 4-Me H 4-F CH_{2} 4-Me H 4-Cl CH_{2} 4-Me H 4-Me CH_{2} 4-Me H H CH_{2} 4-Me 6-Me 4-OMe CH_{2} 4-F H 4-OMe CH_{2} 4-Cl H 4-SOMe CH_{2} 4-Cl H 4-SO_{2}Me CH_{2} 4-Cl H 4-OCHF_{2} CH_{2} 4-Et H 4-OMe CH_{2} 4-iPr H 4-OMe CH_{2} 4-iPr H 4-SMe CH_{2} 4-iPr H 4-SO_{2}Me CH_{2} 4,5-OCH_{2}O H 4-Et CH_{2} 5-Me H 4-Et CH_{2} 5-Me 6-Me 4-OMe CH_{2} 6-Me H 4-Et
14. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que presenta la estructura
133
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
16. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de SGLT2 según se define en la reivindicación 1 y un agente antidiabético distinto de un inhibidor de SGLT2, un agente para tratar las complicaciones de la diabetes, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente anti-plaquetas, un agente anti-aterosclerótico, y/o un agente reductor del nivel de lípidos.
17. La combinación farmacéutica según se define en la reivindicación 16 que comprende dicho compuesto inhibidor de SGLT2 y un agente antidiabético.
18. La combinación según se define en la reivindicación 17 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3, o más de una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista dual de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DP4, un sensibilizador a insulina, un péptido-1 de tipo glucagón (GLP-1), insulina, una meglitinida, un inhibidor de PTP1B, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, y/o un inhibidor de glucosa-6-fosfatasa.
19. La combinación según se define en la reivindicación 18 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GL-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, y/o NVP-DPP-728A.
20. La combinación según se define en la reivindicación 17 en la que el compuesto inhibidor de SGLT2 está presente en una relación en peso respecto al agente antidiabético dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300:1.
21. La combinación según se define en la reivindicación 16 en la que el agente anti-obesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto beta receptor tiroideo, y/o un agente anoréctico.
22. La combinación según se define en la reivindicación 21 en la que el agente anti-obesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol.
23. La combinación según se define en la reivindicación 16 en la que el agente reductor del nivel de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un regulador al alza de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
24. La combinación según se define en la reivindicación 23 en la que el agente reductor del nivel de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, atavastatina, rosuvastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, y/o LY295427.
25. La combinación según se define en la reivindicación 23 en la que el inhibidor de SGLT2 está presente en una relación en peso respecto al agente reductor del nivel de lípidos dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 300:1.
26. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, curación retardada de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, aterosclerosis o hipertensión, o para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad.
27. El uso según se define en la reivindicación 26 en el que el compuesto inhibidor de SGLT2 presenta la estructura
134
28. Uso de un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 solo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar las complicaciones de la diabetes, un agente anti-obesidad, un agente anti-hipertensivo, un agente anti-plaquetas, un agente anti-aterosclerótico y/o un agente hipolipidémico para la preparación de una composición farmacéutica.
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