ES2240270T3 - Compuestos triciclicos de amida y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas. - Google Patents

Compuestos triciclicos de amida y urea utiles para inhibir la funcion de la proteina g y para el tratamiento de enfermedades proliferativas.

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Alan K. Mallams
Joanne M. Petrin
Ronald J. Doll
George F. Njoroge
John J. Piwinski
Stacy W. Remiszewski
Ronald L. Wolin
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Abstract

El uso en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células de un compuesto de Fórmula 1.0: **(Fórmula)** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: uno de a, b, c y d representa N o NR9 en donde R9 es O-, -CH3 o -(CH2)nCO2H en donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR1 o CR2; o cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente de CR1 o CR2; cada R1 y cada R2 se selecciona independientemente de H, halo, -CF3, -OR10 (por ejemplo, -OCH3), -COR10, -SR10 35 (por ejemplo, -SCH3 y -SCH2C6H5), -S(O)tR11 (en donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH3 y -SO2CH3), -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R11, -CN, -NR10COOR11, -SR11C(O)OR11 (por ejemplo, -SCH2CO2CH3), -SR11N (R75)2 en donde cada R75 se selecciona independientemente de H y -C(O)OR11 (por ejemplo, -S(CH2)2NHC(O)O-t -butilo y -S(CH2)2NH2), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltiosustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando sustituido opcional40 mente dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR10 O-CO2R10 R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R1 y R2, o R3 y R4 tomados juntos representan un anillo C5-C7 saturado o insaturado condensado al anillo bencénico (Anillo III); R5, R6, R7 y R8 representa cada uno independientemente H, -CF3, -OR10, alquilo o arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR10, -SR10, -S(O)tR11, -NR10COOR11, -R(R10)2, -NO2, -COR10, -OCOR10, -OCO2R11, -CO2R10, OPO3R10 o uno de R5, R6, R7 y R8 puede tomarse en combinación con R40, según se define posteriormente, para representar -(CH2)r- en donde r es 1 a 4, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF3 o arilo, o R5 está combinado con R6 para representar =O o =S y/o R7 está combinado con R8 para representar =O o =S; R10 representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo), R11 representa alquilo o arilo; X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11; la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional tal que, cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R10, halo, -OR11, -OCO2R11 o -OC(O)R10; y, cuando no está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H2, -(OR11)2; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)2, -H y y -OC(O)R10, H y -OR10, =O, arilo y H, =NOR10 o -O-(CH2)pO- en donde p es 2, 3 o 4.

Description

Compuestos tricíclicos de amida y urea útiles para inhibir la función de la proteína G y para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
Antecedentes
La Publicación Internacional Número WO92/11034, publicada el 9 de Julio de 1992, describe un método para incrementar la sensibilidad de un tumor a un agente antineoplástico, tumor que es resistente al agente antineoplástico, mediante la administración simultánea del agente antineoplástico y un agente potenciador de la fórmula:
1
en la que la línea punteada representa un doble enlace opcional, X' es hidrógeno o halo e Y' es hidrógeno, carboxilato sustituido o sulfonilo sustituido. Por ejemplo, Y' puede ser, entre otros, -COOOR' en donde R' es alquilo o alquilo sustituido C1 a C6, fenilo, fenilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido C7 a C12 o 2-, 3- ó 4-piperidilo o piperidilo sustituido en N. Y' también puede ser, entre otros, SO_{2}R' en donde R' es alquilo C1 a C6, fenilo, fenilo sustituido, aralquilo o aralquilo sustituido C7 a C12. Ejemplos de tales agentes potenciadores incluyen 11-(4-piperidiliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinas tales como Loratadine.
Los oncogenes codifican frecuentemente componentes proteínicos de rutas de transducción de señales que conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión de oncogenes en células cultivadas conduce a la transformación celular, caracterizada por la capacidad de las células para crecer en agar blando y el crecimiento de células como focos densos que carecen de la inhibición de contacto exhibida por células no transformadas. La mutación y/o la sobreexpresión de ciertos oncogenes está asociada frecuentemente con el cáncer humano.
Para adquirir potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína Ras debe sufrir la farnesilación del residuo de cisteína situado en un tetrapéptido carboxilo-terminal. Los inhibidores de la enzima que cataliza esta modificación, la farnesil proteína transferasa, se han sugerido por lo tanto como agentes anticancerígenos para tumores en los que Ras contribuye a la transformación. Formas oncogénicas mutadas de ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, lo más notablemente en más de 50% de carcinomas de colon y pancreáticos (Kohl y otros, Science, Vol. 260, 1834 a 1837, 1993).
En vista del interés actual en los inhibidores de farnesil proteína transferasa, una contribución bienvenida a la industria sería compuestos útiles para la inhibición de farnesil proteína transferasa. Tal contribución es proporcionada por esta invención.
Sumario de la invención
La inhibición de farnesil proteína transferasa por compuestos tricíclicos de esta invención no se ha presentado previamente. Así, esta invención proporciona un método para inhibir farnesil proteína transferasa usando compuestos tricíclicos de esta invención que: (i) inhiben potentemente farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil proteína transferasa I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo pero no por una forma de Ras transformante manipulada para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo pero no de Ras manipulado para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento anormal de células en cultivo inducido por Ras transformante. Se ha demostrado que varios compuestos de esta invención tienen actividad antitumoral en modelos animales.
La invención proporciona un método para inhibir el crecimiento anormal de células, incluyendo células transformadas, al administrar una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención. Crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína Ras se activa como resultado de la mutación oncogénica en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de Ras.
Compuestos útiles en los métodos reivindicados se representan por la Fórmula 1.0:
2
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en donde R^{9} es O-, -CH_{3} o -CH_{2})_{n}CO_{2}H en donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en donde cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando sustituido opcionalmente dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR^{10} O-CO_{2}R^{10}
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado condensado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa cada uno independientemente H, -CF_{3}, -OR^{10}, alquilo o arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -R(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} puede tomarse en combinación con R^{40}, según se define posteriormente, para representar -(CH_{2})_{r}- en donde r es 1 a 4, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} está combinado con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} está combinado con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo),
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional tal que, cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}; y, cuando no está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y-OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- en donde p es 2, 3 o 4;
R^{44} representa:
3
en donde R^{25} representa heteroarilo (por ejemplo, N-óxido de piridilo) o arilo (por ejemplo, fenilo y fenilo sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (por ejemplo, metilo); y
Z representa O o S, de modo que R puede tomarse en combinación con R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8}, según se definen anteriormente, o R representa R^{44}.
Ejemplos de grupos R^{25} incluyen:
4
en donde Y representa N o NO, R^{28} se selecciona del grupo que consiste en: alquilo C_{1} a C_{4}, halo, hidroxi, NO_{2}, amino (-NH_{2}), -NHR^{30} y -N(R^{30})_{2} en donde R^{30} representa alquilo C_{1} a C_{6}.
Compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención se describen en los documentos (1) U.S. 5.151.423; (2) U.S. 4.826.853; (3) U.S. 5.089.496; (4) WO 88/03138, publicado el 5 de Mayo de 1988 (PCT/US87/02777); y (5) U.S. 5.104.876; incorporándose las descripciones de cada uno aquí mediante referencia a ellos. Los compuestos dentro del alcance de esta invención que no se describen en estos documentos se describen aquí.
Esta invención proporciona además nuevos compuestos de Fórmula 1.0 que tienen la fórmula:
5
en donde todos los sustituyentes son como se definen para la Fórmula 1.0. Preferiblemente, R^{25} representa heteroarilo.
Esta invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento tumoral. En particular, esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras activado. Ejemplos de tumores que pueden inhibirse incluyen, pero no se limitan a, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma de pulmón), cánceres pancreáticos (por ejemplo, carcinoma pancreático tal como, por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, tales como, por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplástico (MDS), carcinoma de vejiga y carcinoma epidérmico.
Se cree que esta invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas Ras se activan aberrantemente como resultado de la mutación oncogénica en otros genes - es decir, el propio gen Ras no se activa mediante mutación hasta una forma oncogénica. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o los tumores en los que Ras se activa debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck y fyn) pueden inhibirse mediante los compuestos tricíclicos descritos aquí.
Los compuestos de esta invención inhiben farnesil proteína transferasa y la farnesilación de la proteína oncogénica Ras. Esta invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (1.0) para la fabricación de un medicamento para inhibir ras farnesil proteína transferasa, en mamíferos, especialmente seres humanos. La administración de los compuestos de esta invención a pacientes, para inhibir farnesil proteína transferasa, es útil en el tratamiento de los cánceres descritos anteriormente.
Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención inhiben el crecimiento anormal de células. Sin querer limitarse por una teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función de la proteína G, tal como ras p21, al bloquear la isoprenilación de la proteína G, haciéndolos así útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin querer limitarse por una teoría, se cree que estos compuestos inhiben ras farnesil proteína transferasa, y así muestran actividad antiproliferativa contra células transformadas por ras.
Esta invención también proporciona un procedimiento para producir compuestos sustituidos nitrados en 3 útiles como productos intermedios para compuestos de Fórmula 1.0. El procedimiento comprende hacer reaccionar un equivalente molar de un compuesto:
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0; y R^{65} representa H o -OR^{66}, en donde R^{66} representa alquilo (por ejemplo, alquilo C_{1} a C_{4}, preferiblemente etilo); con un equivalente molar de un reactivo de nitración, preformándose (es decir, preparándose en primer lugar) dicho reactivo de nitración al mezclar, a temperatura fría (por ejemplo, a 0ºC) cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético; teniendo lugar la reacción del reactivo de nitración con el compuesto de Fórmula 1.0g en un disolvente aprótico adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno o tetrahidrofurano); efectuándose dicha reacción con dicho reactivo de nitración a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto nitrado en 3 final deseado de Fórmula 1.0h (descrita posteriormente) - es decir, la reacción del compuesto de Fórmula 1.0g con dicho reactivo de nitración se efectúa a una temperatura inicial de 0ºC, y posteriormente se deja que dicha temperatura de reacción se eleve hasta aproximadamente 25ºC durante el período de tiempo de la reacción. La reacción avanza habitualmente durante la noche hasta la terminación, es decir, la reacción avanza habitualmente durante aproximadamente 16 horas. La reacción puede efectuarse dentro de una temperatura de 0ºC a aproximadamente 25ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, la reacción se efectúa inicialmente a 0ºC y se deja que la temperatura se caliente hasta 25ºC. La reacción produce el compuesto nitrado en 3:
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El compuesto de Fórmula 1.0h puede convertirse a continuación en otros productos sustituidos en 3 mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos nitrados en 3 pueden convertirse en 3-amino, 3-halo, 3-ciano, 3-alquilo, 3-arilo, 3-tio, 3-arilalquilo, 3-hidroxilo y 3-OR^{67}, en donde R^{67} es alquilo o arilo. Los compuestos sustituidos en 3 pueden convertirse a continuación en productos finales (en los que R^{65} es R^{42} o R^{44}) mediante los procedimientos descritos aquí.
Esta invención también proporciona un procedimiento para producir compuestos nitrados en 3 de la fórmula (1.0i) útiles como productos intermedios para compuestos de fórmula (1.0):
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al producir un compuesto de Fórmula 1.0h a partir de 1.0g según se describe anteriormente; y a continuación hidrolizar el compuesto de Fórmula 1.0h al disolver el compuesto de Fórmula 1.0h en una cantidad suficiente de ácido concentrado (por ejemplo, HCl o ácido sulfúrico acuoso concentrados), y calentar la mezcla resultante hasta una temperatura suficiente para retirar (hidrolizar) el sustituyente -C(O)R^{65}, por ejemplo, calentando hasta reflujo o hasta una temperatura de aproximadamente 100ºC. Este procedimiento de hidrólisis se ejemplifica en el Ejemplo Preparativo 28.
El compuesto de Fórmula 1.0i puede convertirse a continuación en otros compuestos sustituidos en 3 según se analiza anteriormente para los compuestos de Fórmula 1.0h. Los compuestos de Fórmula 1.0i pueden convertirse a continuación en compuestos de esta invención mediante los métodos descritos aquí.
Esta invención también proporciona un procedimiento para producir compuestos de la fórmula (1.0j) que son útiles como productos intermedios para preparar compuestos de Fórmula (1.0):
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al hacer reaccionar un equivalente molar de un compuesto de fórmula:
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con un equivalente molar de un reactivo de nitración, preformándose (es decir, preparándose en primer lugar) dicho reactivo de nitración al mezclar, a temperatura fría (por ejemplo, a 0ºC) cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético; teniendo lugar la reacción del reactivo de nitración con el compuesto de Fórmula 1.0k en un disolvente aprótico adecuado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, tolueno o tetrahidrofurano); efectuándose dicha reacción con dicho reactivo de nitración a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto nitrado en 3 final deseado de Fórmula 1.0j - es decir, la reacción del compuesto de Fórmula 1.0k con dicho reactivo de nitración se efectúa a una temperatura inicial de 0ºC, y posteriormente se deja que dicha temperatura de reacción se eleve hasta aproximadamente 25ºC durante el período de tiempo de la reacción. La reacción avanza habitualmente durante la noche hasta la terminación, es decir, la reacción avanza habitualmente durante aproximadamente 16 horas. La reacción puede efectuarse dentro de una temperatura de 0ºC a aproximadamente 25ºC durante un período de tiempo de aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas. Preferiblemente, la reacción se efectúa inicialmente a 0ºC y se deja que la temperatura se caliente hasta 25ºC. En las Fórmulas 1.0j y 1.0k, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0.
Los compuestos de Fórmula 1.0j pueden convertirse en compuestos de Fórmula 1.0h mediante los métodos descritos posteriormente. Además, según se analiza anteriormente para los compuestos de Fórmula 1.0h, los compuestos de Fórmula 1.0j pueden convertirse en otros compuestos sustituidos en 3 en los que los sustituyentes son los analizados anteriormente para la Fórmula 1.0h.
Los compuestos de Fórmula 1.0j pueden convertirse en compuestos de Fórmula 1.0m que son útiles como productos intermedios para preparar compuestos de Fórmula (1.0):
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en donde R^{68} es H o -COOR^{a}, en donde R^{a} es un grupo alquilo C_{1} a C_{3} (preferiblemente R^{68} es H), al reducir un compuesto de Fórmula 1.0j con un agente reductor adecuado (tal como borohidruro sódico) en un disolvente adecuado (tal como etanol o metanol) a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable (por ejemplo, 0 a aproximadamente 25ºC); hacer reaccionar el producto resultante (Fórmula 1.0j en la que el =O se ha reducido hasta un -OH) con un agente de cloración (por ejemplo, cloruro de tionilo) en un disolvente orgánico adecuado (por ejemplo, benceno, tolueno o piridina) a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable (por ejemplo, aproximadamente -20 a aproximadamente 20ºC, preferiblemente a -15ºC, véase, por ejemplo, el Ejemplo Preparativo 7) para producir un compuesto de Fórmula 1.0n:
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y hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 1.0n con un compuesto de la fórmula:
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en la que R^{68} es como se definió previamente, y preferiblemente es H, en un disolvente orgánico adecuado (tal como tetrahidrofurano o tolueno) que contiene una base adecuada (tal como trietilamina o N-metilmorfolina) a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable (por ejemplo, 25 a aproximadamente 120ºC).
Los compuestos de Fórmula 1.0m pueden convertirse en compuestos de esta invención mediante los métodos descritos aquí. Además, según se analiza anteriormente para los compuestos de Fórmula 1.0h, los compuestos de Fórmula 1.0m pueden convertirse en otros compuestos sustituidos en 3 en los que los sustituyentes son los analizados anteriormente para la Fórmula 1.0h.
Esta invención también proporciona nuevos compuestos (producidos en los procedimientos descritos anteriormente como productos intermedios para los compuestos de esta invención) que tienen las fórmulas:
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en las que todos los sustituyentes son como se definen aquí.
Preferiblemente, para los compuestos intermedios de los procedimientos de esta invención, R^{1} y R^{2} son H; R^{3} es halo, lo más preferiblemente Cl, en la posición C-8; R^{4} es H; y A y B son H cuando el doble enlace entre C-5 y C-6 está presente, y A y B son H_{2} cuando el enlace entre C-5 y C-6 es un enlace sencillo (lo más preferiblemente el enlace entre C-5 y C-6 es un enlace sencillo). Los expertos en la técnica apreciarán que los Anillos I, II y/o III pueden estar sustituidos adicionalmente, según se describe aquí, para producir los compuestos deseados de la invención.
Ejemplos de tales nuevos compuestos intermedios incluyen:
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Descripción detallada de la invención
Según se usan aquí, los siguientes términos se usan como se definen posteriormente a no ser que se indique otra cosa:
M^{+} - representa el ion molecular de la molécula en el espectro de masas;
MH^{+} - representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masas;
Bu - representa butilo;
Et - representa etilo;
Me - representa metilo;
Ph - representa fenilo;
benzotriazol-1-iloxi representa
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1-metiltetrazol-5-iltio representa
23
alquilo - (incluyendo las porciones alquílicas de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) - representa cadenas de carbonos lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a seis átomos de carbono;
alcanodiilo - representa una cadena hidrocarbúrica lineal o ramificada, divalente, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono, siendo los dos enlaces disponibles de los mismos átomos de carbono o diferentes de la misma, por ejemplo, metileno, etileno, etilideno, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CHCH_{3}, -CHCH_{2}CH_{3}, etc.;
cicloalquilo - representa anillos carbocíclicos saturados, ramificados o no ramificados, de 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 7 átomos de carbono;
heterocicloalquilo - representa un anillo carbocíclico ramificado o no ramificado saturado que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferiblemente de 4 a 6 átomos de carbono, anillo carbocíclico que está interrumpido por 1 a 3 heterogrupos seleccionados de -O-, -S- o -NR^{10}- (incluyendo grupos heterocicloalquilo adecuados 2- o 3-etrahidrofuranilo, 2- o 3-tetrahidrotienilo, 2-, 3- o 4-piperidinilo, 2- o 3-pirrolidinilo, 2- o 3-pipericinilo, 2- o 4-dioxanilo, etc.);
alquenilo - representa cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono;
alquinilo - representa cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;
arilo (incluyendo la porción arílica de ariloxi y aralquilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, el arilo es un anillo fenílico), estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico opcionalmente destinados como posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOHR^{10} o -NO_{2}; y
halo - representa fluoro, cloro, bromo y yodo; y
heteroarilo - representa grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo preferiblemente los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piridilo o piridilo N-óxido (opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}), en donde el piridilo N-óxido puede representarse como:
24
La referencia a la posición de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se basa en la estructura de anillos numerada:
25
Por ejemplo, R^{1} puede estar en la posición C-4 y R^{2} puede estar en la posición C-2 o C-3. Además, por ejemplo, R^{3} puede estar en la posición C-8 y R^{4} puede estar en la posición C-9.
Estructuras representativas de Fórmula 1.0 incluyen, pero no se limitan a:
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27
Preferiblemente, para los compuestos de Fórmula 1.0 (incluyendo 1.0a a 1.0d):
cada uno de a, b, c y d es C (carbono); o
uno de a, b, c y d (lo más preferiblemente a) representa N o NO, lo más preferiblemente N, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona independientemente de H, halo (por ejemplo, Cl, Br y F), -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo hidroxi y alcoxi (por ejemplo, -OCH_{3})), alquilo (por ejemplo, metilo y t-butilo, estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con halo), benzotriazol-1-iloxi, -S(O)_{t}R^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CH_{3}), -SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo,-SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{10} (por ejemplo, R^{10} representa -CH_{2}C_{6}H_{5}) y 1-metiltetrazol-5-iltio; lo más preferiblemente R^{1} y R^{2} son independientemente H, halo, -CF_{3}, alquilo inferior (por ejemplo, C_{1} a C_{4}, más preferiblemente metilo) o benzotriazol-1-iloxi; más preferiblemente R^{1} es Cl o H y R^{2} es H, Cl o Br; aún más preferiblemente R^{1} está en la posición C-4 y R^{2} está en la posición C-3; incluso más preferiblemente, R^{2} es Br o H;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, -CF_{3}, -OR^{10}, -COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR11 (en donde t es 0, 1 ó 2), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, alquinilo, alquenilo o alquilo, estando opcionalmente sustituido dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10}; lo más preferiblemente R^{3} y R^{4} representan independientemente H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} o alquilo (estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con halo); más preferiblemente R^{3} y R^{4} representan independientemente H o halo (por ejemplo, Cl, Br o F); incluso más preferiblemente R^{3} está en la posición C-8 y R^{4} está en la posición C-9; aún más preferiblemente R^{3} es Cl y está en la posición C-8 y R^{4} es H en la posición C-9;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa cada uno independientemente H, -CF_{3} o alquilo (estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con -OR^{10}); lo más preferiblemente R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente H y alquilo, y más preferiblemente H;
cuando el doble enlace opcional entre los átomos de carbono 5 y 6 está presente, A y B representan independientemente H, -R^{10} o -OR^{10}, lo más preferiblemente H, alquilo inferior (C_{1} a C_{4}) y alquiloxi ( es decir, R^{10} representa alquilo), más preferiblemente H y -OH, y aún más preferiblemente H; y cuando no está presente doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representan independientemente cada uno H_{2}, -(OR^{10})_{2}, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OR^{10} o =O, lo más preferiblemente H_{2}, -H y -OH o =O, y más preferiblemente A representa H_{2} y B representa H_{2} o =O; y
Z representa O o S, y lo más preferiblemente O.
La invención incluye además compuestos de Fórmula 5.3 que tienen las siguientes estructuras:
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Compuestos de Fórmula 5.3A incluyen:
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Para los compuestos de Fórmulas 5.3, 5.3a-5.3g, 5.3A, 5.3Aa-5.3Ag y 5.3B, las definiciones de los sustituyentes son como se definen para la Fórmula 1.0.
Preferiblemente, para los compuestos de Fórmulas 5.3, 5.3a-5.3g, 5.3A, 5.3Aa-5.3Ag y 5.3B, R^{25} representa fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, y lo más preferiblemente 3-piridilo. Más preferiblemente, R^{48} representa H y aún más preferiblemente H.
Compuestos representativos de la invención incluyen:
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Compuestos preferidos de esta invención se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos 6.4, 6.5, 6.7, 6.8, 6.9, 6.10, 6.11, 6.12, 6.13, 6.14, 6.15, 6.17, 6.19, 6.20, el Ejemplo 354, el Ejemplo 291, el Ejemplo 292, el Ejemplo 293, el Ejemplo 294, el Ejemplo 312, el Ejemplo 313, el Ejemplo 314, el Ejemplo 365, el Ejemplo 366 y el Ejemplo 367.
Compuestos más preferidos de esta invención se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos de los Ejemplos: 291, 292, 312, 313, 314 y 354.
Compuestos aún más preferidos de esta invención se seleccionan de los compuestos de los Ejemplos 312 y 354.
Las líneas trazadas dentro de los sistemas de anillo indican que el enlace indicado puede estar ligado a cualquiera de los átomos de carbono sustituibles del anillo.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en diferentes formas isómeras (por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros). La invención contempla todos estos isómeros tanto en forma pura como mezclados, incluyendo mezclas racémicas. También se incluyen formas enólicas.
Ciertos compuesto tricíclicos serán de naturaleza ácida, por ejemplo los compuestos que poseen un grupo carboxilo o hidroxilo fenólico. Estos compuestos pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales pueden incluir sales sódicas, potásicas, cálcicas, de aluminio, de oro y de plata. También se contemplan sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoníaco, alquil-aminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos también forman sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales por adición de ácidos. Por ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con un ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos, tales como grupos amino, también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan al poner en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse al tratar la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada tal como hidróxido sódico, carbonato potásico, amoníaco y bicarbonato sódico acuosos diluidos. Las formas de base libre difieren algo de sus respectivas formas de sal en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares, pero las sales con ácidos y bases son por lo demás equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los propósitos de la invención.
Todas estas sales con ácidos y bases están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales con ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los propósitos de la invención.
Los compuestos de Fórmula 1.0 en la que R es -N(R^{10})_{2} y los compuestos de Fórmulas 5.3, 5.3A y 5.3B pueden prepararse al hacer reaccionar el compuesto 405.00 (descrito posteriormente) con un isocianato (R^{10}-N=C=O) en un disolvente tal como DMF, diclorometano o THF de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Los siguientes procedimientos pueden emplearse para producir compuestos y productos intermedios adecuados para preparar compuestos de la invención. Para los propósitos de describir los procedimientos, los compuestos se representan mediante la Fórmula 400.00:
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en la que todos los otros sustituyentes son como se describen aquí.
A. Un compuesto de Fórmula 405.00 puede acoplarse con un compuesto de la fórmula RCOOH en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (DEC), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o N,N'-cabonildiimidazol (CDI) para producir compuestos de Fórmula 400.00:
38
La reacción se efectúa habitualmente en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, DMF o cloruro de metileno a una temperatura entre aproximadamente 0ºC y reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente. Cuando el agente de acoplamiento es DCC o DEC, la reacción se realiza preferiblemente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). El Método A es el método de elección para preparar compuestos de esta invención.
B. Un compuesto de Fórmula 405.00 también puede hacerse reaccionar con un compuesto de Fórmula 410.00 en presencia de base para producir compuestos de Fórmula 400.00:
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405.00 + RC(O)L
1000
400.00 (410.00)
\hskip2cm
Ejemplos representativos de bases apropiadas son piridina y trietilamina. L indica un grupo de salida adecuado, por ejemplo, un compuesto del compuesto 410.00 puede ser un haluro de acilo (por ejemplo, L representa halo) o un anhídrido de acilo (por ejemplo, L es O-C(O)-R). El grupo de salida también puede ser alcoxi, en cuyo caso los compuestos de Fórmula 400.00 pueden producirse al someter a reflujo un compuesto de Fórmula 405.00 con un exceso de un compuesto de Fórmula 410.00.
Los compuestos de Fórmula 405.00 pueden prepararse al separar el grupo COOR^{a} de los correspondientes carbamatos 415.00, por ejemplo, a través de hidrólisis con ácido (por ejemplo, HCl) o hidrólisis con base (por ejemplo, KOH):
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39 
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en donde R^{a} es un grupo que no evita la reacción de separación, por ejemplo, R^{a} es un alquilo opcionalmente sustituido, tal como etilo.
Alternativamente, dependiendo de la naturaleza de R^{a}, según se determina por un experto en la técnica, el Compuesto 415.00 puede tratarse con un reactivo organometálico (por ejemplo, CH_{3}Li), un reactivo reductor (por ejemplo, Zn en ácido), etc., para formar compuestos de Fórmula 405.00.
El Compuesto 415.00 puede prepararse a partir del compuesto N-alquílico mostrado como Fórmula 420.00 posteriormente, de la manera descrita en las Patentes de EE.UU 4.282.233 y 4.335.036.
40
También será evidente para un experto en la técnica que hay otros métodos para convertir el Compuesto 420.00 en el Compuesto 405.00. Por ejemplo, el tratamiento del Compuesto 420.00 con BrCN a través de condiciones de reacción de von Braun proporcionaría el nitrilo 420.00a. La hidrólisis posterior del nitrilo bajo condiciones acuosas básicas o ácidas produciría el Compuesto 405.00. Este método es preferible cuando hay sustitución en el anillo de piperidina o piperazina.
41
C. Los compuestos de Fórmula 400.00 en la que Z es O o S pueden elaborarse mediante un procedimiento alternativo usando la conversión directa del compuesto N-alquílico 420.00 con un compuesto apropiado de Fórmula 410.00 tal como un haluro de acilo o anhídrido de acilo. Preferiblemente, la reacción se efectúa en presencia de un nucleófilo apropiado (por ejemplo LiI, etc.) y un disolvente (por ejemplo, tolueno, dioxano o xilenos). Puede añadirse una base apropiada y puede requerirse calentamiento. Típicamente, se utiliza una temperatura que varía de 50-150ºC (preferiblemente 100-120ºC).
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42 
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El compuesto 420.00 se prepara como se describe en la parte B anteriormente.
Preparación de compuestos con enlace sencillo
Los compuestos de Fórmula 400.00, en la que X es carbono y el enlace con el carbono 11 (C-11) es un enlace sencillo, pueden prepararse al reducir los compuestos de Fórmula 405.00, en la que X es carbono y el enlace con C-11 es un doble enlace, con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano. La conversión en productos finales puede realizarse siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para la conversión de compuestos de Fórmula 405.00 en compuesto de Fórmula 400.00.
Preparación de compuestos con doble enlace
Los compuestos de Fórmula 400.00, en la que X es un átomo de carbono que tiene un doble enlace exocíclico con el carbono 11, pueden prepararse a partir del compuesto 420.00 según se describe anteriormente. Los compuestos de Fórmula 420.00 pueden prepararse mediante los métodos descritos generalmente en la Patente de EE.UU. 3.326.924 o alternativamente pueden prepararse mediante una reacción de cierre de anillo, en donde el anillo de ciclohepteno deseado se forma al tratar el compuesto 425.00 con un superácido. Superácidos adecuados para este propósito incluyen, por ejemplo, HF/BF_{3}, CF_{3}SO_{3}H (ácido tríflico), CH_{3}SO_{3}H/BF_{3}, etc. La reacción puede realizarse en ausencia de, o con, un co-disolvente inerte tal como CH_{2}Cl_{2}. La temperatura y el tiempo de la reacción varían con el ácido empleado. Por ejemplo, con HF/BF_{3} como el sistema de superácido, la temperatura puede controlarse para minimizar reacciones secundarias, tales como la adición de HF al doble enlace exocíclico. Para este propósito, la temperatura está generalmente en el intervalo de aproximadamente +5ºC a -50ºC. Con CF_{3}SO_{3}H como el sistema de superácido, la reacción puede efectuarse a temperaturas elevadas, por ejemplo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, y a temperaturas inferiores, pero la reacción entonces tarda más en completarse.
Generalmente, el superácido se emplea en exceso, preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 30 equivalentes.
43
Un compuesto cetónico de Fórmula 425.00 puede formarse mediante la hidrólisis de 430.00, por ejemplo, tal como al hacer reaccionar un producto intermedio de Grignard de Fórmula 430.00 con un ácido acuoso (por ejemplo, HCl acuoso). I^{a} en la Fórmula 430.00 representa cloro, bromo o yodo.
44
El producto intermedio de Grignard 430.00 se forma mediante la reacción del compuesto de ciano 435.00 con un reactivo de Grignard apropiado 440.00 preparado a partir de 1-alquil-4-halopiperidina. La reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte, tal como éter, tolueno o tetrahidrofurano, bajo condiciones de Grignard generales, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 75ºC. Alternativamente, pueden emplearse otros derivados organometálicos de la 1-alquil-4-halopiperidina.
45
El compuesto de ciano de Fórmula 435.00 se produce al convertir la terc-butilamida de Fórmula 445.00 con un agente deshidratante adecuado, tal como POCl_{3}, SOCl_{2}, P_{2}O_{5}, cloruro de toluenosulfonilo en piridina, cloruro de oxalilo en piridina, etc. Esta reacción puede realizarse en ausencia de o con un co-disolvente, tal como xileno.
El agente deshidratante, tal como POCl_{3}, se emplea en cantidades equivalentes o mayores y preferiblemente en cantidades de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 equivalentes. Pueden emplearse cualesquiera temperatura y tiempo adecuados para realizar la reacción, pero generalmente se añade calor para acelerar la reacción. Preferiblemente la reacción se realiza a o cerca del reflujo.
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La terc-butilamida de Fórmula 445.00 puede producirse mediante la reacción de un compuesto de Fórmula 450.00a y 450.00b, en presencia de base, en donde G es cloro, bromo o yodo.
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El compuesto de Fórmula 450.00a puede formarse mediante la hidrólisis del correspondiente nitrilo en donde la cianometilpiridina apropiada, tal como 2-ciano-3-piridina, se hace reaccionar con un compuesto de butilo terciario en ácido, tal como ácido sulfúrico concentrado o ácido sulfúrico concentrado en ácido acético glacial. Compuestos de butilo terciario adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol t-butílico, cloruro de t-butilo, bromuro de t-butilo, yoduro de t-butilo, isobutileno o cualquier otro compuesto que bajo condiciones hidrolíticas forme t-butilcarboxamidas con compuestos de ciano. La temperatura de la reacción variará dependiendo de los reaccionantes, pero generalmente la reacción se efectúa en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC con alcohol t-butílico. La reacción puede realizarse con disolventes inertes, pero habitualmente se efectúa pura.
Un procedimiento alternativo para la formación de compuestos de Fórmula 400.00a puede implicar la ciclación directa del Compuesto 455.00 según se muestra posteriormente.
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La ciclación para formar el anillo de ciclohepteno puede efectuarse con un ácido fuerte (por ejemplo, tríflico, polifosfórico, HF/BF_{3}) y puede realizarse en un disolvente inerte, tal como éter, tolueno o THF. La temperatura y el tiempo pueden variar con el ácido empleado, según se describe en el procedimiento A anteriormente.
Los compuestos de Fórmula 455.00 en la que Z = O o S pueden prepararse al tratar un compuesto de Fórmula 425.00 con un haluro de acilo o anhídrido de acilo apropiado de Fórmula 410.00. Lo más preferiblemente, esta reacción se efectúa en presencia de un buen nucleófilo, tal como LiI, en el disolvente apropiado, tal como tolueno, dioxano o xileno, y a una temperatura que varía de 50-150ºC, preferiblemente 100-120ºC.
425.00 + \xrightarrow{\textstyle{410.00}} 455.00
Un segundo método para preparar compuestos de Fórmula 455.00 implica hacer reaccionar un compuesto de piperidilideno no sustituido de Fórmula 460.00 con el haluro de acilo o anhídrido de acilo apropiado de Fórmula 410.00 en presencia de base, tal como piridina o trietilamina. Alternativamente, si L = OH en el compuesto 410.00, entonces el acoplamiento del compuesto 460.00 con el compuesto 410.00 puede requerir el uso de un reactivo de acoplamiento convencional, tal como DCC o CDI.
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Los compuestos de Fórmula 460.00 pueden producirse a partir de los correspondientes carbamatos de Fórmula 465.00, a través de hidrólisis con ácida, usando, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso, o hidrólisis con base usando, por ejemplo, hidróxido potásico. Alternativamente, algunos compuestos pueden prepararse al tratar el carbamato, Fórmula 465.00, con un reactivo organometálico, tal como metil-litio, o un reactivo reductor, tal como zinc en ácido, etc., dependiendo de la naturaleza de grupo R^{a}. Por ejemplo, si R^{a} es un grupo alquilo simple, CO_{2}R^{a} puede separarse mediante hidrólisis alcalina a 100ºC.
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Los compuestos de carbamato de Fórmula 465.00 pueden prepararse a partir del compuesto alquílico apropiado de Fórmula 425.00 mediante el tratamiento con un cloroformiato, preferiblemente en un disolvente inerte, tal como tolueno, con calentamiento hasta aproximadamente 80ºC. Otros métodos alternativos están disponibles para la conversión de 425.00 en 455.00 según se describe previamente (por ejemplo, condiciones de reacción de Von Braun). Los compuestos de Fórmula 425.00 pueden prepararse como se describe anteriormente.
Sustitución en el anillo de piridina
Pueden usarse diversos métodos, según se describe en el documento WO 88/03138, para proporcionar compuestos que están sustituidos en el anillo de piridina, es decir, en las posiciones 2, 3 y/o 4 del sistema de anillos tricíclico. Por ejemplo, los métodos de ciclación descritos en las páginas 20-30 del documento WO 88/03138 ya pueden tener en su lugar los sustituyentes apropiados en el anillo de piridina. Una variedad de piridinas sustituidas se conoce en la literatura y puede emplearse en estas síntesis. Alternativamente, la azacetona de Fórmula XIX (de la página 27 del documento WO 88/03138)
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en la que R^{1} y R^{2} son ambos H puede convertirse en la azacetona apropiadamente sustituida en la que R^{1} y R^{2} son sustituyentes distintos de H. Si se desea que tanto R^{1} como R^{2} sean sustituyentes distintos de H, el procedimiento se repetiría.
La azacetona se hace así reaccionar con un agente oxidante, tal como ácido meta-cloroperoxibenzoico (MCPBA) o peróxido de hidrógeno, para producir el correspondiente compuesto en el que el nitrógeno del anillo de piridina está como un N-óxido:
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en donde uno de a', b', c' o d' es N\rightarrowO y los otros son CH o CR^{1} o CR^{2}. Esta reacción se efectúa normalmente a temperaturas de -15ºC a reflujo, más típicamente a aproximadamente 0ºC. La reacción se efectúa preferiblemente en un disolvente inerte, tal como cloruro de metileno para MCPBA o ácido acético para peróxido de hidrógeno.
El N-óxido de azacetona de Fórmula 460.00a puede hacerse reaccionar a continuación con un agente de cloración tal como SO_{2}Cl_{2} o SOCl_{2} para formar un compuesto de Fórmula 470.00b. Típicamente, esta reacción da como resultado la monosustitución de Cl en la posición orto o para relativa al átomo de N del anillo.
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Para proporcionar los productos disustituidos, se repiten las etapas 1 y 2 anteriores.
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Típicamente, los compuestos disustituidos resultantes tienen Cl orto y para relativo al átomo de N del anillo de piridina.
Los compuestos mono- o di-sustituidos de Fórmulas 470.00b y 470.00c anteriores pueden hacerse reaccionar con diversos nucleófilos tales como alcóxidos, aminas, tioles, etc. Esto dará como resultado compuestos en los que uno o ambos de los sustituyentes Cl se reemplazan por el nucleófilo para proporcionar un compuesto de Fórmula 470.00d o un compuesto que se convierte fácilmente en la Fórmula 470.00d.
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La cetona sustituida de Fórmula 470.00 puede convertirse a continuación en el compuesto deseado mediante los métodos descritos anteriormente y en el documento WO 88/03138 y en la Patente de EE.UU. Nº 3.326.924.
La Fórmula 405.00, en la que R^{1} o R^{2} son cloro, puede elaborarse mediante el siguiente procedimiento alternativo.
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El N-óxido de Fórmula 415.00 puede tratarse con POCl_{3} para formar un compuesto de Fórmula 415.01. Típicamente, esta reacción da como resultado la monosustitución de Cl en la posición orto o para relativa al átomo de N del anillo.
Alternativamente, las azacetonas sustituidas con Cl de Fórmula 470.00b o 470.00c anteriores pueden convertirse en los correspondientes derivados de Fórmula 405.00 anterior en la que R^{1} y/o R^{2} es Cl mediante métodos análogos a los descritos anteriormente. En este punto el sustituyente o los sustituyentes Cl pueden desplazarse mediante un nucleófilo apropiado para proporcionar el sustituyente deseado. Nucleófilos adecuados incluyen alcóxido, aminas, tioles, etc. Esta reacción requiere habitualmente temperaturas superiores (por ejemplo, de aproximadamente 100º a aproximadamente 200ºC) que la reacción de desplazamiento para producir la cetona 470.00d anterior. También se efectúa habitualmente en un recipiente cerrado herméticamente en un disolvente inerte. El compuesto de Fórmula 405.00 se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula 400.00 según se describe anteriormente.
También pueden añadirse diversas especies electrófilas al anillo de piridina a partir de la piridina sustituida con halo correspondiente (Fórmula 405.00 en la que R^{1} es halo, preferiblemente bromo o yodo). La transmetalación del derivado de halo usando un alquil-litio (por ejemplo, n-BuLi) proporciona el derivado de litio, que a continuación puede apagarse con el electrófilo apropiado (por ejemplo, R^{1}L, etc.).
Un procedimiento alternativo para introducir sustituyentes en la posición C-3 del Anillo I de Fórmula 1.0 implica nitrar un compuesto de Fórmula 415.00 (excepto cuando X es nitrógeno) o un compuesto de Fórmula 470.00d con nitrato de tetrabutilamonio-anhídrido trifluoroacético en cloruro de metileno a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC). El grupo nitro puede reducirse a continuación en la amina correspondiente usando limaduras de hierro en etanol, o zinc en polvo-ácido acético en THF acuoso. Mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, el grupo amina puede convertirse en una variedad de sustituyentes, tales como halo, ciano, tio, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo y haloalquilo.
Cuando Z representa azufre, un compuesto de Fórmula 400.00 en el que Z es oxígeno se hace reaccionar con P_{2}S_{5}, reactivo de Lawesson u otro reactivo capaz de introducir azufre en lugar de oxígeno. La reacción puede tener lugar a temperatura elevada en piridina, tolueno u otros disolventes adecuados. En esta y otras reacciones, son posibles numerosas conversiones de un compuesto de Fórmula 400.00 (Z = O) en otro compuesto de Formula 400.00 (Z = S).
Preparación de derivados de C5-C6-ENO
Los compuestos de Fórmula 405.00 con un doble enlace entre C-5 y C-6 pueden prepararse al calentar un compuesto de Fórmula 470.00h en ácido acético con SeO_{2} para producir un compuesto de Fórmula 470.00i. Los compuestos de Fórmula 470.00i pueden convertirse en productos finales de acuerdo con métodos ya descritos.
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Preparación de análogos de piperazina
Los compuestos que tienen un anillo de piperazina unido al C-11 del núcleo tricíclico, es decir, Fórmula 1.0 en la que X es N, se preparan mejor a través de la alquilación del compuesto de piperazina sustituido apropiadamente de Fórmula 700.00 con un compuesto de Fórmula 705.00. Los compuestos de Fórmula 705.00 contienen el haluro sustituido apropiadamente (tal como Cl, Br o I) u otro grupo de salida similar, por ejemplo, tosiloxi o mesiloxi). La reacción se efectúa habitualmente en un disolvente inerte, tal como THF o tolueno, opcionalmente con una base como trietilamina o carbonato potásico, y típicamente a un intervalo de temperaturas de ambiente a reflujo para producir un compuesto de Fórmula 710.00.
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En esta reacción R^{g} es H, CO_{2}R^{a} (en donde R^{a} es un grupo alquilo C_{1} a C_{4}) o C(Z)R. La preparación del compuesto 705.00 en el que L es Cl es análoga al procedimiento descrito en el documento U.S. 3.409.621. Un experto en la técnica puede preparar otros derivados de 705.00 (por ejemplo, L es Br, I, mesiloxi o tosiloxi). Cuando R^{g} es H o CO_{2}R^{a}, éstos se convierten en compuestos de la invención mediante procedimientos conocidos en la técnica.
Una ruta alternativa para generar el compuesto de Fórmula 710.00 es mediante la aminación reductiva de la azacetona 715.00 con la piperazina 700.00.
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La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente polar, tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante, tal como tamices moleculares de 3\ring{A}. La base de Schiff intermedia puede reducirse en el compuesto de Fórmula 710.00 al emplear una variedad de agentes reductores, tales como NaCNBH_{3}, o hidrogenación catalítica, por ejemplo, hidrógeno sobre Pd/C.
Cuando R^{g} es C(Z)R, éstos son los compuestos de la invención. Cuando R^{g} es H o CO_{2}R^{a}, éstos se convierten en compuestos de la invención según se describe aquí.
Los compuestos de Fórmulas 5.3A y 5.3B, en las que R^{25} representa un N-óxido de piridilo, pueden producirse al hacer reaccionar compuestos de Fórmulas 5.3A y 5.3B, en las que R^{25} es piridilo, con un equivalente molar de un agente oxidante (tal como oxona).
Los compuestos de Fórmulas 5.3, 5.3A y 5.3B, en las que R^{25} representa un N-óxido de piridilo, pueden producirse al hacer reaccionar el producto del Ejemplo Preparativo 12 con un peroxiácido (tal como ácido m-cloroperbenzoico) para dar el producto intermedio de N-óxido correspondiente. El producto de N-óxido deseado puede obtenerse a partir del producto intermedio de N-óxido al seguir el procedimiento del Ejemplo 183.
En los procedimientos anteriores, a veces es deseable y/o necesario proteger ciertos grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, etc., durante las reacciones. Grupos protectores convencionales son funcionales según se describe en Greene, T.W., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York, (1981). Por ejemplo, los grupos listados en la columna 1 de la Tabla 1 pueden protegerse según se indica en la columna 2 de la tabla.
TABLA 1 Grupos protegidos
60
También pueden usarse otros grupos protectores bien conocidos en la técnica. Después de la reacción o las reacciones, los grupos protectores pueden retirarse mediante procedimientos estándar.
Compuestos útiles en esta invención se ejemplifican mediante los siguientes ejemplos preparativos. Los siguientes ejemplos Preparativos se proporcionan para mostrar cómo pueden elaborarse productos intermedios para preparar compuestos de la presente invención.
Ejemplo Preparativo 1
A. N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida
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Suspéndase 2-ciano-3-metilpiridina (400 g) en t-butanol (800 ml) y caliéntese hasta 70ºC. Añádase ácido sulfúrico concentrado (400 ml) gota a gota durante 45 minutos. Manténgase la temperatura a 75ºC, hasta que la reacción sea completa, y durante 30 minutos adicionales. Dilúyase la mezcla con agua (400 ml), cárguese con tolueno (600 ml) y llévese hasta pH 10 con amoníaco acuoso concentrado. Manténgase la temperatura a 50-55ºC durante el tratamiento. Sepárese la fase de tolueno y extráigase de nuevo la capa acuosa. Combínense las fases de tolueno y lávense con agua. Retírese el tolueno para dar el compuesto del epígrafe N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida, como un aceite, en el que cristaliza el producto sólido. (Rendimiento 97%, según se determina mediante un ensayo estándar interno con cromatografía de gases).
B. 3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1,1-dimetiletil)-2-piridincarboxamida
62
Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1A, N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida (31,5 g), en tetrahidrofurano (600 ml) y enfríese la solución resultante hasta -40ºC. Añádase n-butil-litio (2 equivalentes) en hexano mientras se mantiene la temperatura a -40ºC. La solución se vuelve púrpura-rojo intenso. Añádase el bromuro sódico (1,6 g) y agítese la mezcla. Añádase solución de cloruro de m-clorobencilo (26,5 g, 0,174 moles) en tetrahidrofurano (125 ml) mientras se mantiene la temperatura a -40ºC. Agítese la mezcla de reacción hasta que la reacción sea completa según se determina mediante cromatografía en capa fina. Añádase agua a la reacción hasta que se disipa el color. Extráigase la mezcla de reacción con acetato de etilo, lávese con agua y concéntrese hasta un residuo que es el compuesto del epígrafe. (Rendimiento 92% según se muestra mediante cromatografía).
C. 3-[2-(3-clorofenil)etil]-2-piridincarbonitrilo
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Caliéntese una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1B, 3-[2-(3-clorofenil)etil]-N-(1,1-dimetiletil)-2-piridincaboxamida (175 g, 0,554 moles) en oxicloruro de fósforo (525 ml, 863 g, 5,63 moles) y sométase a reflujo durante 3 horas. Determínese la terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina. Retírese cualquier oxicloruro de fósforo en exceso mediante destilación a presión reducida y apáguese la reacción en una mezcla de agua e isopropanol. Llévese hasta pH 5-7 al añadir solución acuosa de hidróxido sódico al 50% mientras se mantiene la temperatura por debajo de 30ºC. Fíltrese la suspensión cristalina de producto en bruto y lávese con agua. Purifíquese el producto en bruto al suspender la torta húmeda en isopropanol caliente, y enfríese hasta 0-5ºC. Fíltrese el producto, lávese con hexano y séquese a una temperatura por debajo de 50ºC para dar el compuesto del epígrafe. (Rendimiento: 118 g (pureza por HPLC 95,7%), p.f. 72ºC-73ºC, 89,4% de la teoría).
D. 1-(metil-4-piperidinil)[3-(2-(3-clorofenil)etil)-2-piridinil]metanona hidrocloruro 
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Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1C (118 g, 0,487 moles) en tetrahidrofurano seco (1,2 l) y añádase cloruro de N-metil-piperidil-magnesio (395 ml, 2,48 moles/litro, 0,585 moles, 1,2 equivalentes) durante 15 minutos. Manténgase la temperatura a 40ºC-50ºC al enfriar con agua según sea necesario, durante 30 minutos. Determínese la terminación de la reacción por cromatografía en capa fina. Apáguese la reacción al reducir el pH hasta por debajo de 2 con HCl 2N y agítese la solución resultante durante 1 hora. Retírese el grueso del tetrahidrofurano mediante destilación y ajústese la solución resultante hasta pH 3,5 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso. Enfríese hasta 0 a 5ºC y sepárese por filtración el producto de sal de hidrocloruro cristalina. Lávese con agua enfriada con hielo y séquese hasta peso constante a 60ºC para dar el compuesto del epígrafe. (Rendimiento: 168,2 g (pureza por HPLC 94%), p.f. 183º-185ºC, 89% de la teoría).
E. 8-cloro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 
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Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1D anterior (59 g, 0,15 moles) en ácido fluorhídrico (120 ml, 120 g, 6,0 moles) a -35ºC y añádase trifluoruro de boro (44,3 g, 0,55 moles) durante 1 hora. Determínese la terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina. Apáguese la reacción usando hielo, agua e hidróxido potásico llevando la solución hasta un pH final de 10. Extráigase el producto con tolueno y lávese con agua y salmuera. Concéntrese la solución de tolueno hasta un residuo y disuélvase en hexano caliente. Retírense las materias insolubles mediante filtración y concéntrese el filtrado para dar el compuesto del epígrafe como un polvo blanquecino. (Rendimiento: 45,7 g (pureza por HPLC: 95%), 92% de la teoría).
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Etapa E Alternativa
B-cloro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
Hágase reaccionar el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1D anterior (177 g, 0,49 moles) en ácido trifluorometanosulfónico (480 ml, 814,1 g, 5,31 moles) a 90-95ºC durante 18 horas bajo nitrógeno. Determínese la terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina. Enfríese la reacción y apáguese la reacción con agua de hielo y ajústese el pH hasta 6 con carbonato de bario. Extráigase el producto con cloruro de metileno y concéntrese bajo presión reducida hasta aproximadamente 1 litro. Lávese con agua y extráigase el producto en HCl 1N que se trata con 30 g de carbón vegetal activado, y fíltrese a través de celita. Ajústese el pH del filtrado hasta 10 con hidróxido sódico acuoso (50%), extráigase el producto en cloruro de metileno y retírese bajo presión reducida para formar un residuo. Disuélvase el residuo en heptano caliente y fíltrese para retirar los materiales insolubles. Concéntrese el filtrado para dar el compuesto del epígrafe como un polvo beige. (Rendimiento: 126 g (pureza por HPLC 80%), 65% de la teoría).
F. 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
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Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1E anterior (45,6 g, 0,141 moles) en tolueno (320 ml) a 80ºC y añádase a esto gradualmente cloroformiato de etilo (40,4 ml, 45,9 g, 0,423 moles). Después de la adición completa, manténgase la temperatura a 80ºC durante 1 hora, y a continuación añádase diisopropiletilamina (2,7 ml, 2,00 g, 0,016 moles) y cloroformiato de etilo adicional (4,1 ml, 4,65 g, 0,0429 moles). Contrólese la terminación de la reacción mediante cromatografía en capa fina. Al terminar, enfríese la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y lávese la solución de tolueno con agua. Concéntrese la capa orgánica hasta un residuo y disuélvase en acetonitrilo caliente (320 ml). Decolórese la solución con 14 g de carbón vegetal activado. Retírese el carbón vegetal activado mediante filtración y concéntrese el filtrado hasta una suspensión cristalina. Enfríese la mezcla hasta 0-5ºC y aíslese el producto mediante filtración. Lávese con acetonitrilo caliente y séquese el producto a menos de 70ºC para dar el compuesto del epígrafe. (Rendimiento: 42,4 g (pureza por HPLC 97,4%), 80% de la teoría).
G. 8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
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Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1F, 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (39 g, 0,101 moles) con KOH (50 g) en etanol (305 moles) y agua (270 ml) a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 64 horas. Sepárese por destilación parcial el etanol y dilúyase el residuo con salmuera, y extráigase con acetato de etilo (3 veces). Lávense las fases orgánicas combinadas con agua y séquense con Na_{2}SO_{4}. Retírese el disolvente para dar un sólido que puede recristalizarse en tolueno para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco. (Rendimiento: 24,5 g, 77%, punto de fusión 154-155ºC).
H. Al sustituir en la etapa 1B anterior el cloruro de meta-clorobencilo por el haluro bencílico:
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y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas C a G, se prepara el compuesto
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El compuesto diclorado (I) se recristaliza en tolueno y tiene un punto de fusión de 150-152ºC. Los tiempos de reacción se determinan mediante TLC o HPLC. En algunos casos, es necesaria la purificación del producto mediante cromatografía.
Ejemplo Preparativo 2
A. N-(1,1-dimetiletil)-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-piridincarboxamida
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Enfríese una solución de N-(1,1-dimetietil)-3-metil-2-piridincarboxamida (38,4 g, 0,2 moles) en THF seco (250 ml) hasta -40ºC y añádase n-butil-litio (185 ml, 0,44 moles). Añádase bromuro sódico (1,9 g, 18 milimoles) y agítese durante 15 minutos. Añádase cloruro de 4-fluorobencilo (31,8 g, 0,22 moles) y agítese durante 2,5 horas mientras se calienta hasta -5ºC. Apáguese la reacción con agua y extráigase el producto dos veces con acetato de etilo, a continuación lávese con salmuera (2 veces). Séquese la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente para dar el compuesto del epígrafe (60,0 g, rendimiento 99%, p.f. 59-61ºC).
B. 3-[2-(4-fluorofenil)etil]-2-piridincarbonitrilo
71
Caliéntese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2A anterior (60,0 g, 0,2 moles) en POCl_{3} (200 ml) hasta 110ºC bajo una atmósfera de argón durante 3,5 horas. Viértase la mezcla de reacción sobre hielo y basifíquese con solución de NaOH (50%). Extráigase la mezcla con acetato de etilo (3 veces) y lávese con agua. Lávese con salmuera y séquese sobre Na_{2}SO_{4}. Retírese el disolvente y hágase pasar el residuo a través de una columna de SiO_{2} grueso (malla 60-200) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (40 g, Rendimiento 88%, p.f. 48-49ºC).
C. 9-fluoro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
72
Cíclese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2B anterior (31,5 g, 139 milimoles) en ácido polifosfórico (1,24 kg) a 200ºC durante 5,5 horas. Viértase sobre hielo y basifíquese con solución de NaOH (50%). Extráigase el producto con cloroformo (3 veces) y lávese con salmuera. Séquese la fase orgánica con Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente para dar el compuesto del epígrafe (20,4 g, rendimiento 64%, p.f. 78-81ºC, después de la recristalización en éter diisopropílico).
D. 9-fluoro-11-(1-metil-4-piperidinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol
73
Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2C anterior (10,0 g, 44 milimoles) en THF (10 ml) y añádase lentamente a una solución enfriada (-40ºC) del reactivo de Grignard preparado a partir de N-metil-4-cloropiperidina (57,9 ml, 88 milimoles) y magnesio en THF (70 ml). Agítese la mezcla durante aproximadamente 1 hora mientras se calienta hasta 0ºC. Apáguese la reacción con solución de NH_{4}Cl y extráigase con acetato de etilo (2 veces). Lávese la fase orgánica con salmuera y séquese sobre Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente. Purifíquese el residuo con cromatografía de desarrollo rápido y elúyase con metanol (5%) en CHCl_{3} para dar el compuesto del epígrafe como cristales granulares blancos. (10,1 g, rendimiento 70%, p.f. 126-127ºC después de la recristalización en éter diisopropílico).
E. 9-fluoro-11-(1-metil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
74
Añádase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2D anterior (7,3 g, 22,3 milimoles) a una mezcla de H_{2}SO_{4} y CF_{3}SO_{3}H (1:1) enfriados (146 ml). Agítese la mezcla de reacción durante 0,5 horas a la temperatura del baño de hielo y a continuación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Viértase la mezcla de reacción sobre hielo y basifíquese con solución de NaOH (50%). Extráigase el producto con acetato de etilo (3 veces) y lávese con salmuera. Séquese la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente para dar un aceite en bruto. Trátese con carbón vegetal el aceite y recristalícese en acetato de etilo y éter isopropílico para dar el compuesto del epígrafe (5,6 g, rendimiento 82%, p.f. 134,5-135,5ºC).
F. 9-fluoro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiniliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
75
Agítese una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2E anterior (5,0 g, 16,2 milimoles) y trietilamina (2,6 g, 26 milimoles) en tolueno seco (60 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón, y añádase cloroformiato de etilo (9,8 g, 90 milimoles) a través de una jeringa. Agítese la reacción a esta temperatura durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Fíltrese la reacción y retírese el disolvente. Hágase pasar el residuo a través de una columna de SiO_{2} grueso (malla 60-200) y elúyase con CHCl_{3} para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (4,5 g, rendimiento 76%, p.f. 112-114ºC después de la trituración con pentano).
G. 9-fluoro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
76
Sométase a reflujo el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2F anterior (3,83 g, 10,4 milimoles) con KOH (4,6 g) en 50 ml de etanol/H_{2}O (1:1) durante 4 horas bajo una atmósfera de argón. Viértase la mezcla de reacción en una solución de salmuera y extráigase con acetato de etilo (2 veces), séquese sobre Na_{2}SO_{4} y fíltrese. Retírese el disolvente para dar el compuesto del epígrafe (2,86 g, rendimiento 90%, p.f. 138-140ºC).
H. Al emplear el haluro de bencilo
77
en lugar de cloruro de 4-fluorobencilo en la etapa 2A anterior, se prepara el producto
78
(p.f. 138-140ºC, triturado con pentano) al emplear básicamente el mismo procedimiento que se describe en las etapas 2A-2G. El tiempo de tratamiento se determina mediante PLC o HPLC. En algunos casos es necesaria la purificación del producto mediante cromatografía.
Ejemplo Preparativo 3
A. 3,5-dimetilpiridinio N-óxido
79
Una solución de 285 ml (1,31 moles) de ácido peracético al 35% se añadió lentamente a una solución agitada de 149 g (1,39 moles) de 3,5-dimetilpiridina, durante lo cual la temperatura ascendía hasta 85ºC y se mantenía a esta temperatura durante la adición. Después de que la temperatura de la mezcla cayera hasta aproximadamente 35ºC, la reacción se almacenó a 5ºC durante la noche.
Después de la retirada parcial de 185 ml de ácido acético a través de destilación bajo vacío, la reacción se lavó con solución de NaHSO_{4} y a continuación se neutralizó con solución de NaOH al 10% hasta un pH de aproximadamente 7. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (rendimiento 142 g, 83%).
B. Metilsulfato de 1-metoxi-3,5-dimetilpiridinio
80
Se añadió lentamente sulfato de dimetilo (42,0 g, 0,33 moles) a 41,0 g (0,33 moles) de 3,5-dimetilpiridinio N-óxido con agitación mecánica. La mezcla se calentó a continuación sobre un baño de vapor de agua durante 1 h. A continuación se aplicó vacío mientras se enfriaba para dar un sólido pardusco del compuesto del epígrafe con un rendimiento cuantitativo.
C. 2-Ciano-3,5-dimetilpiridina
81
A una solución enfriada (0ºC) de cianuro sódico (49,0 g, 0,999 moles, 3,0 equivalentes) en 135 ml de agua (libre de aire) se añadió gota a gota metilsulfato de 1-metoxi-3,5-dimetilpiridinio (83,0 g, 0,33 moles) en 100 ml de agua (libre de aire) en 1,25 h, manteniendo la temperatura por debajo de 3ºC. La mezcla de reacción se almacenó a aproximadamente 3ºC durante la noche. La mezcla se filtró y se lavó con agua para dar 40 g del compuesto del epígrafe. Una muestra analítica se recristalizó en éter isopropílico y pentano (4:1) (p.f.: 61-62ºC).
D. N-(1,1-dimetiletil)-3,5-dimetil-2-piridincarboxamida
82
A una solución agitada de 20,3 g (0,153 moles) de 2-ciano-3,5-dimetilpiridina en 100 ml de agua se añadieron 20 ml de ácido sulfúrico concentrado en 10 minutos, seguido por 20 ml de t-butanol durante 15 minutos adicionales. La solución se calentó a 75ºC durante 30 minutos, después de lo cual se enfrió hasta temperatura ambiente y se basificó con NaOH al 25%. El producto se extrajo 3 veces con EtOAc (600 ml), que se combinó y se lavó una vez con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (31,26 g) como un aceite amarillento.
E. 8-cloro-3-metil-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
83
Al sustituir en la etapa 1B anterior la N-(1,1-dimetiletil)-3-metil-2-piridincarboxamida por N-(1,1-dimetiletil)-3,5-dimetil-2-piridincarboxamida y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas B a G del Ejemplo Preparativo 1, se obtiene 8-cloro-3-metil-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina. Los tiempos de reacción se determinan mediante TLC o HPLC.
Ejemplo Preparativo 4
Al sustituir la 3,5-dimetilpiridina por
84
en el Ejemplo Preparativo 3 anterior y seguir básicamente el mismo procedimiento (etapas A-E), pueden prepararse los compuestos
85
respectivamente. Nótese que la adición del grupo nitrilo a la piridina en la Etapa C del Ejemplo Preparativo 3 puede dar como resultado la formación de otros isómeros indeseables que pueden retirarse a través de cromatografía de desarrollo rápido.
Ejemplo Preparativo 5
A. 8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona N-óxido
86
A una mezcla de 25,1 gramos (0,103 moles) de 8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona en 175 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC bajo una atmósfera de argón se añadió gota a gota durante 60 minutos una solución de 24,12 gramos de ácido 3-cloroperoxibenzoico en 150 ml de cloruro de metileno. Después de la adición, la solución se agitó durante 1/2 horas después de lo cual se retiró el baño de hielo. Después de dos días la reacción se vertió en hidróxido sódico acuoso 1,0 N y se extrajo con cloruro de metileno. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron una vez con agua, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto resultante se trituró con éter isopropílico y se filtró para proporcionar 25,8 gramos (96%) de rendimiento del compuesto del epígrafe.
B. 2,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-ona y 4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
87
A una mezcla de 29,13 gramos (112,2 milimoles) del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2A anterior, en 40 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC y bajo atmósfera de argón, se añadieron 500 ml de SO_{2}Cl_{2} 1,5 M gota a gota durante 1 hora. El baño de hielo se retiró a continuación y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se sometió a reflujo durante siete horas. La mezcla se vertió en NaOH acuoso 1,0 N y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las porciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto que se purificó y se separó a través de cromatografía de desarrollo rápido para dar los dos compuestos del epígrafe.
C. 4-(2,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina y 4-(4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina 
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88 
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89 
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Al seguir esencialmente el mismo procedimiento que se describe en las partes D-G del Ejemplo Preparativo 2 anterior, los productos diclorado en 2,8 y diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 5B anterior se convirtieron en los correspondientes compuestos del epígrafe.
Ejemplo Preparativo 6
A. 3-(1,1-dimetil-1-etil)-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona 
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90 
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A una mezcla de 20,05 gramos (82,28 milimoles) de 8-cloro-5,6-dihidro-11H-enzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona en 400 ml de tetrahidrofurano seco a -72ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron gota a gota durante 40 minutos 66,0 ml de cloruro de t-butilmagnesio 2,7 M en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió a continuación en cloruro amónico acuoso al 10% y se extrajo cuatro veces con cloruro de metileno. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del epígrafe, junto con 8-cloro-11-(1,1-dimetil-1-etil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol. Estos compuestos se separaron a través de cromatografía de desarrollo rápido para dar el compuesto del epígrafe, que se recristalizó en éter isopropílico para dar 4,73 gramos (18%) del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
B. 4-[3-(1,1-dimetil-1-etil)-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
91
Al usar el compuesto del epígrafe de la Parte A anterior y aplicar esencialmente el mismo procedimiento descrito en las Partes B-G del Ejemplo Preparativo 2 anterior, puede obtenerse el compuesto del epígrafe.
Ejemplo Preparativo 7
A. 8-cloro-6,11-dihidro-11H-hidroxi-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona
92
A una mezcla de 25,03 g (103 milimoles) de 8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona en 200 ml de metanol a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron en porciones durante un período de aproximadamente 1 hora 4,82 g (124 milimoles) de borohidruro sódico. El enfriamiento ocasional con un baño de hielo era necesario a veces durante la adición para evitar el reflujo excesivo. Después de 1,6 horas la mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se recristalizó en éter isopropílico caliente. El filtrado restante se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo al 20% en hexanos) para dar más producto que se solidificaba al reposar. Ambas partidas se combinaron para dar 20,41 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco.
B. 8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
93
A una mezcla de 13,3 g (54 milimoles) de 8-cloro-6,11-dihidro-11-hidroxi-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en 290 ml de tolueno a -15ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron a través de una bomba de jeringa durante un período de 1 hora 6,20 ml (85,7 milimoles) de cloruro de tionilo. La extensión de la reacción se controló mediante TLC (acetato de etilo al 50% en hexanos). Cuando se completaba, la mezcla se vertió en 300 ml de hidróxido sódico acuoso 1,0 N y se extrajo con acetato de etilo (5 veces). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se recogió en acetato de etilo, se filtró rápidamente a través de alúmina básica y se concentró de nuevo para dar un producto que se trituró con pentano para dar 10,22 g del compuesto del epígrafe como un sólido de color canela.
C. 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
94
A una mezcla de 10,0 g (37,9 milimoles) de 8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina y 1,0 ml de trietilamina en 200 de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron 33,0 g de piperazina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22,5 horas y a continuación se sometió a reflujo durante 5,5 horas. A continuación se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en 250 ml de hidróxido sódico acuoso al 5% y se extrajo con cloruro de metileno (3 veces). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido (metanol 2\rightarrow5% saturado con amoníaco en cloruro de metileno) para dar el compuesto del epígrafe como un cristal.
Ejemplo Preparativo 8
A. Ácido etil-3-piridilacético 1-N-óxido
95
Se disolvió ácido etil-3-piridilacético (10 gramos) (60,6 milimoles) en diclorometano seco (120 ml) y la solución se agitó a -18ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (31,34 gramos) (181,6 milimoles) y la mezcla se agitó a -18ºC durante 1 hora y a continuación a 25ºC durante 87 horas. La mezcla de reacción se diluyó en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y a continuación agua. El diclorometano se secó a continuación (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando diclorometano al 3% (hidróxido amónico concentrado al 10% en metanol) como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 8,45 gramos, 77%, MH^{+} 182).
B. Ácido 3-piridilacético 1-N-óxido
96
Se disolvió ácido 3-piridilacético (0,2747 gramos) (1,5 milimoles) en etanol (anhidro) (1,22 ml) y se añadió una solución una solución 1M de hidróxido de litio en agua (3,64 ml) (3,0 milimoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N (4,28 ml) y la mezcla se bombeó hasta sequedad en un evaporador giratorio para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,2931 gramos, 100%).
Ejemplo Preparativo 9
A. Ácido etil-\alpha-metil-3-piridilacético
97
A ácido etil-3-piridilacético (10,86 gramos) (65,7 milimoles) se añadió una solución 2,0M de diisopropilamida de litio en THF/heptano/etilbenceno (32,87 ml) (65,8 milimoles) a -30ºC. La mezcla semisólida se agitó y se sometió a ultrasonidos durante 1 hora. Se dejó que la mezcla permaneciera a 25ºC durante 1 hora, después de lo cual se añadió yoduro de metilo (4,09 ml) (65,7 milimoles). Después de 1 hora a 25ºC la mezcla se recogió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. El diclorometano se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporo hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 3,48 gramos, 30%, MH^{+} 180).
B. Ácido \alpha-metil-3-piridilacético
98
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 9A anterior (2,16 gramos) (12,05 milimoles) se disolvió en etanol (10 ml) y se añadió hidróxido de litio 1,0 M en agua (29,15 ml) (29,2 milimoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 4 horas, después de lo cual se añadió ácido clorhídrico 1N (34,27 ml) (34,2 milimoles) y la solución se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 2,33 gramos, 100%).
Ejemplo Preparativo 10
Ácido \alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético
99
Se disolvió en etanol (11,1 ml) \alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacetato de etilo (descrito en la Solicitud de PE 0 288.279, publicada el 26 de Octubre de 1988) (2,67 gramos, 13,8 milimoles) y se añadió hidróxido de litio 1,0M en agua (33,3 ml) (33,4 milimoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 4 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1N (38,73 ml) y después de 5 minutos la mezcla se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 100%).
Ejemplo Preparativo 11
A. 8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 1-N-óxido
100
A una mezcla de 8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona (5 gramos) (20,6 milimoles) en diclorometano seco (35 ml) se añadió gota a gota ácido 3-cloroperbenzoico (4,7 gramos) (27,3 milimoles) en diclorometano seco (75 ml) a 0-25ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. El diclorometano se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó hasta sequedad). El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando diclorometano al 1% (hidróxido amónico saturado al 10% en metanol) como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 2,81 gramos, 53%, MH^{+} 260).
B. 8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ol 1-N-óxido
101
Al usar el compuesto del epígrafe (8,6 gramos) del Ejemplo Preparativo 11A y reducirlo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 7A anterior, se obtuvo el alcohol del epígrafe (Rendimiento: 7,03 gramos, 81%, MH^{+} 262).
C. 8,11-dicloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridina 1-N-óxido
102
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 11B (6,2 gramos) (23,7 milimoles) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo como se describe en el Ejemplo Preparativo 7B para dar el compuesto del epígrafe.
D. 8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-piperazinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina N-óxido
103
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 11C anterior se hizo reaccionar con piperazina (9,9 gramos) (115,0 milimoles) según se describe en el Ejemplo Preparativo 7C para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 6,78 gramos, 87%, MH^{+} 330).
Ejemplo Preparativo 12
4-etoxicarbonilaminopiridina 
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104 
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Se disolvió 4-aminopiridina (17,34 gramos) (184,3 milimoles) en piridina seca (217 ml) y se enfrió hasta 0ºC durante 30 minutos. Se añadió cloroformiato de etilo (17,2 ml) (180,7 milimoles) y la solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y a continuación a 25ºC durante 40 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. El diclorometano se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando (hidróxido amónico saturado al 10% en metanol)-diclorometano al 2% para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 10 gramos, 33%, M^{+} 166).
Al usar esencialmente el mismo procedimiento, con la excepción de que se usó
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105 
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en lugar de 4-aminopiridina, se obtuvo el compuesto
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106 
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respectivamente.
\newpage
Ejemplo Preparativo 13
A. Ácido N-acetilisonipecótico 
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107 
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Se disolvieron en metanol (100 ml) ácido isonipecótico (10 gramos) (77,5 milimoles) y anhídrido acético (23,7 gramos) (232,5 milimoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 24 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se azeotropizó con tolueno para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 12,8 gramos, 97%, MH^{+} 172).
B. Ácido 1-N-terc-butoxicarbonilisonipecótico 
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108 
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Se disolvió ácido isonipecótico (20 gramos) (155,0 milimoles) en THF-agua (1:1) (400 ml) y se añadieron hidróxido sódico (6,2 gramos) (155,0 milimoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (37,2 gramos) (170,5 milimoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 72 horas. La solución se eluyó a continuación a través de un lecho de BioRad 50WX4 (resina de RSO_{3}H) lavada (lecho de 150 ml) y la resina se eluyó con una mezcla 1:1 de THF y agua. El eluato se evaporó hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 33,78 gramos, 90%).
Ejemplo Preparativo 14
Ácido 1-N-acetilnipecótico 
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109 
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Se hizo reaccionar ácido nipecótico (3,87 gramos) (30,0 milimoles) con anhídrido acético (9,17 gramos) (90 milimoles) según se describe en el Ejemplo Preparativo 13A para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 5,0 gramos, 97%, MH^{+} 172).
\newpage
Ejemplo Preparativo 15
Ácido 1-N-metilnipecótico
110
Se hidrogenó hidrocloruro de arecaidina (4 gramos) (22,6 milimoles) en agua (100 ml) usando Pd al 10%-C a 2,9 kg/cm^{2} a 25ºC durante 24 horas. El catalizador se separó por filtración y se lavó con agua. La solución acuosa se removió con resina BioRad AG1X8 (forma OH^{-}) (lecho de 23 ml) y después de 5 minutos la resina se separó por filtración y se lavó con agua. La solución acuosa se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 2,95 gramos, 92%).
Ejemplo Preparativo 16
Ácido 1-N-acetil-D,L-pipecolínico
111
Se hicieron reaccionar ácido D,L-pipecolínico (10 gramos) (77,5 milimoles) y anhídrido acético (23,7 gramos) (232,5 milimoles) como se describe en el Ejemplo Preparativo 13A anterior para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 12,94 gramos, 98%, MH^{+} 172).
Ejemplo Preparativo 17
A. Ácido piperidin-4-acético
112
Se hidrogenó ácido 4-piridinacético (7 gramos) (40,4 milimoles) como se describe en el Ejemplo Preparativo 15 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 5,2 gramos, 90%, MH^{+} 144).
B. Ácido 1-N-acetil-4-piperidinilacético
113
Se hizo reaccionar ácido 4-piperidinilacético (5 gramos) (35,0 milimoles) con anhídrido acético (10,7 gramos) (105,0 milimoles) según se describe en el Ejemplo Preparativo 13A para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 6,4 gramos, 99%, MH^{+} 185).
C. Ácido 1-N-metil-4-piperidinilacético
114
Se disolvió en agua (50 ml) ácido 4-piperidinilacético (4 gramos) (28,0 milimoles) del Ejemplo Preparativo 17A y se añadió formalina al 37% (2,72 ml) (33,6 milimoles). La mezcla se hidrogenó sobre Pd al 10%-C a 3,9 kg/cm^{2} a 25ºC durante 68 horas. El catalizador se separó por filtración y se lavó con agua. Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 158).
D. Ácido 1-N-terc-butoxicarbonilpiperidinil-4-acético
115
Se hizo reaccionar ácido 4-piperidinilacético (41,24 gramos) (288,4 milimoles) del Ejemplo Preparativo 17A con dicarbonato de di-terc-butilo (69,14 gramos) (317,3 milimoles) e hidróxido sódico (11,52 gramos) (288,4 milimoles) según se describe en el Ejemplo Preparativo 13B para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 53,0 gramos, 76%).
\newpage
Ejemplo Preparativo 18
A. Ácido 3-piperidinilacético
116
Se hidrogenó hidrocloruro de ácido 3-piridilacético (13 gramos) (74,9 milimoles) como se describe en el Ejemplo Preparativo 15 para dar una mezcla de ácido 3-piridilacético sin reaccionar y el compuesto del epígrafe (76:24) (8,63 gramos, MH^{+} 144).
B. Ácido 1-N-acetil-3-piperidinilacético
117
La mezcla de compuestos del Ejemplo Preparativo 18A (8,56 gramos) se hizo reaccionar con anhídrido acético (8,56 gramos) como se describe en el Ejemplo Preparativo 13A y la mezcla en bruto de productos se recogió en metanol (60 ml) y se hizo pasar sobre un lecho de resina BioRad AG50WX4 (RSO_{3}H) y la última se eluyó con metanol. Los eluatos se evaporaron hasta sequedad para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 1,23 gramos, MH^{+} 186).
C. Ácido 1-N-metil-3-piperidinilacético
118
La mezcla de compuestos del Ejemplo Preparativo 18A (4 gramos) y formalina al 37% (2,72 ml) se hidrogenó como se describe en el Ejemplo Preparativo 17C para dar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 158).
Ejemplo Preparativo 19
Preparación de dos diastereoisómeros R(+) y S(-)
La 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina racémica preparada en el Ejemplo Preparativo 7C anterior se resolvió mediante el método descrito en el Ejemplo Preparativo 15 A-C, páginas 116-118, del documento WO 92/00293, publicado el 9 de Enero de 1992, para dar los diastereoisómeros R(+) y S(-):
119
Ejemplo Preparativo 20
A. 3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Cíclese 3-[2-(3-clorofenil)etil]-4-bromo-2-piridin-carbonitrilo (10,7 g, 32,8 milimoles) en ácido tríflico (82 ml) a 70ºC durante 2 horas y a continuación a temperatura ambiente durante 2 horas. Añádanse 80 ml de HCl 5N cuidadosamente, a continuación sométase a reflujo en un baño de aceite (120ºC) durante 30 minutos. Enfríese la solución y viértase en hielo y basifíquese con solución de NaOH al 25%. Extráigase el producto con CH_{2}Cl_{2} y lávese con salmuera. Séquese la capa orgánica con Na_{2}SO_{4}, fíltrese y retírese el disolvente para dar producto en bruto (10,4 g). Purifíquese el producto en bruto con cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice y elúyase con acetato de etilo al 15%-hexano para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (9 g, 27,95 milimoles, Rendimiento 85,2%, MH^{+} 322).
B. 8-cloro-3-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona 
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121 
\vskip1.000000\baselineskip
Disuélvase el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 20A (2,37 g, 7,4 milimoles) en metanol seco y añádase sodio metálico (3,37 g, 180 milimoles). La reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Sométase a reflujo la reacción durante 3 horas, enfríese hasta temperatura ambiente y extráigase con diclorometano-agua. Séquese la fracción de CH_{2}Cl_{2} y cromatografíese sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50%-hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro (1,5 g, Rendimiento 72%, MH^{+} 274).
C. 8-cloro-3-metoxi-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
122
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 2, etapa D, la 9-fluoro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]pirdin-11-ona por 8-cloro-3-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas D a H del Ejemplo Preparativo 2, se obtiene 8-cloro-3-metoxi-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina como un sólido blanco (MH^{+} 340).
Ejemplo Preparativo 25
A. Ácido etil-\alpha-metil-4-piridilacético
123
Se añadió diisopropilamina (5,05 g, 48 milimoles, 7 ml) y a continuación n-butil-litio a THF seco a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h y a continuación se añadió ácido etil-4-piridilacético (7,85 g, 46 milimoles) y, después de agitar durante 0,5 h a esos -78ºC, la temperatura de reacción se elevó hasta temperatura ambiente. Se añadió DMF (20 ml) y la mezcla de reacción se enfrió hasta -78ºC de nuevo. Se añadió yoduro de metilo (7,07 g, 50,2 milimoles, 3,15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 1 h y a continuación a temperatura ambiente durante la noche. Todas las materias volátiles se separaron por arrastre a continuación y la mezcla de reacción se sometió a reparto entre agua-CH_{2}Cl_{2}. La fase acuosa se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases de CH_{2}Cl_{2} combinadas se secaron y se evaporaron. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 80%-hexano para dar el compuesto del epígrafe (7,88 g, MH^{+} 179).
B. Ácido \alpha-metil-4-piridilacético
124
El compuesto del Ejemplo Preparativo 25A se hidrolizó de una manera similar al Ejemplo Preparativo 9B para dar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 152).
Ejemplo Preparativo 26
A. Ácido \alpha,\alpha-Dimetil-4-piridilacético
125
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo Preparativo 10A-B, pero usando ácido etil-\alpha-metil-4-piridilacético (del Ejemplo Preparativo 25) en vez de ácido etilpiridilacético, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un aceite (MH^{+} 166).
Ejemplo Preparativo 27
4-[4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo y 4-[2,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo
126
A oxicloruro de fósforo (256 ml) agitado a reflujo se añadió gota a gota una solución del compuesto del epígrafe (109 gramos) del Ejemplo 231A disuelto en cloroformo (850 ml). Después de agitar la solución resultante durante 20 minutos adicionales a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el cloroformo se retiró a vacío. La solución resultante se enfrió en un baño de hielo-agua y a esto se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso 1N (850 ml) seguido por hidróxido sódico acuoso al 50% hasta que la mezcla resultante era ligeramente básica. La extracción del acetato de etilo, el secado de la fase orgánica sobre sulfato magnésico anhidro, la concentración a vacío y la purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido proporcionaban el producto diclorado en 4,8 (27 gramos, 23% de rendimiento, pf 141,6-145,6ºC) y el producto diclorado en 2,8 (9 gramos, 8% de rendimiento, 176,5-177,9ºC).
Ejemplo Preparativo 28
4,8-dicloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
127
Una solución del compuesto diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 27 (2,6 gramos) disuelto en etanol absoluto (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se agitó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se hizo básica mediante la adición de hidróxido potásico sólido. La concentración a vacío proporcionaba un sólido que se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,0 gramos, 93% de rendimiento, pf = 181,1-183,2ºC).
Ejemplo Preparativo 29
4-[4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo, N-óxido
128
A una solución enfriada (0ºC) del compuesto diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 27 (9,5 gramos) disuelto en diclorometano (300 ml) bajo N_{2} se añadió gota a gota una solución de ácido meta-cloroperoxibenzoico (6,8 gramos) disuelto en acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando acetato de etilo al 100% y a continuación metanol al 10%-diclorometano para proporcionar el compuesto del epígrafe (4,9 gramos, 50%, MH^{+} 433).
Ejemplo Preparativo 30
4-[4-(2-aminoetiltio)-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidin-carboxilato de etilo
129
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 29 (0,53 gramos), hidrocloruro de 2-aminoetanotiol (0,74 gramos) y etanol absoluto (15 ml) se agitó a reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió hasta 25ºC, se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,5 gramos, 88%, MH^{+} 458).
Ejemplo Preparativo 31
[2-[[8-cloro-6,11-dihidro-11-(1-etoxicarbonil)-4-piperidiniliden]-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-4-il]tio]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
130
Al compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 30 (0,33 gramos) disuelto en diclorometano (60 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,17 gramos). La solución se agitó a 25ºC bajo N_{2} durante la noche. Se añadieron 0,1 gramos adicionales de bicarbonato de di-terc-butilo y, después de 4 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,5 gramos, 100%, MH^{+} 558).
Ejemplo Preparativo 32
[2-[[8-cloro-6,11-dihidro-11-[4-piperidiniliden]-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-4-il]tio]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo 
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131 
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Al compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 31 (0,22 gramos) disuelto en etanol absoluto (5 ml) se añadió agua (5 ml) e hidróxido potásico sólido (0,33 gramos). La solución se agitó a reflujo durante 4 días, a continuación se enfrió hasta 25ºC, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 5%-diclorometano saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,04 gramos, 19%, MH^{+}
486).
Ejemplo Preparativo 33
3-isocianato de piridilo, hidrocloruro 
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132 
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Una solución de 1,93 g de fosgeno en tolueno (20%) (584 ml) se diluyó con diclorometano seco (1 l) y la mezcla se agitó a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de 3-aminopiridina (21,1 gramos) y piridina seca (19 ml) disuelta en diclorometano seco (600 ml) se añadió gota a gota a la solución agitada a 0ºC durante un período de 5,5 horas. La mezcla se agitó a 0-25ºC durante 48 horas adicionales. Una corriente de nitrógeno se hizo pasar a través de la solución para retirar la mayoría del fosgeno y la solución se evaporó a continuación hasta que casi todo el disolvente se retiraba para dar el compuesto del epígrafe que se recogió en piridina seca (850 ml) para dar una solución de reserva del compuesto del epígrafe.
\newpage
Ejemplo Preparativo 34
A. 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta(1,2-b)piridina B. 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-9-etil-11H-benzo[5,6]ciclohepta(1,2-b)piridina 
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133 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 1F anterior (51,15 gramos, 0,1336 moles) se disolvió en ácido trifluorometanosulfónico (170 ml). La mezcla oscura se calentó hasta reflujo durante 70 h. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió a continuación en 800 ml de una suspensión de hielo/agua y la mezcla resultante se agitó. Se añadió a la mezcla solución de hidróxido amónico concentrada (175 ml) en pequeñas porciones de modo que la temperatura de la mezcla estuviera por debajo de 20ºC. La mezcla básica resultante se extrajo con diclorometano. El extracto de diclorometano se lavó con salmuera y a continuación se evaporó para dar un residuo marrón. El residuo se disolvió en diclorometano (750 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloroformiato de etilo (14,8 gramos, 0,136 moles) durante 5 minutos y la mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y el baño de enfriamiento se retiró. La mezcla trifásica resultante se agitó rápidamente durante 3 h. Las capas se separaron y la capa de diclorometano se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de hexano-diclorometano-acetona 16:2,5:1,5 hasta hexano-diclorometano-acetona 28:7,5:4,5 como eluyente para dar el compuesto A del epígrafe (25,02 g, 49%, MH^{+} 383) y el compuesto B del epígrafe (4,85 g, 9%, MH^{+} 411).
C. 8-cloro-11-(4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta(1,2-b)piridina 
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134 
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Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34A al disolver en ácido sulfúrico acuoso al 50% (v/v) y calentar hasta 90º a 100ºC durante 16 h. La mezcla ácida enfriada se neutralizó con solución de hidróxido sódico al 25% (p/v). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y el extracto de acetato de etilo se secó con sulfato sódico . La filtración y la evaporación del acetato de etilo proporcionaban el compuesto del epígrafe (MH^{+} 311).
Ejemplo Preparativo 35
8-cloro-9-etil-11-(4-piperidnil)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina 
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135 
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Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34B siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 34C para proporcionar el compuesto del epígrafe. Se descompone entre 205,7-215,4ºC, calentando 2-3ºC por minuto.
\newpage
Ejemplo Preparativo 36
A. 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-1-óxido
136
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34A anterior (20,23 gramos, 52,84 milimoles) se disolvió en diclorometano (250 ml). Se añadió en una porción ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,25 equivalentes) y esta solución se agitó durante 45 minutos. Se añadió solución de bisulfito sódico (20% p/v) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 30 minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada de carbonato sódico y se secó con sulfato sódico. La filtración y la evaporación proporcionaban el compuesto del epígrafe (21 g, 99%, pf 78,6-89,4ºC, MH^{+} 399).
B. 4,8-dicloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (A) y 2,8-dicloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (B)
137
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 36A (21 gramos, 53 milimoles) anterior se disolvió en dicloroetano anhidro (250 ml) y la solución se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota POCl_{3} (49,4 gramos, 0,322 moles) a la solución de dicloroetano durante 15 minutos. Después de que se añadiera el POCl_{3}, la mezcla de reacción se calentó hasta 45-50ºC y se agitó durante 18 h. Se añadió POCl_{3} adicional (8,2 gramos) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 9 h. La mezcla se enfrió y se añadió a una solución de hidróxido sódico (15% p/v) agitada y enfriada con hielo. La mezcla bifásica resultante se agitó rápidamente durante 18 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguido por salmuera y se secaron (sulfato sódico). La mezcla se filtró y se evaporó y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo al 25% en hexano hasta acetato de etilo al 45% en hexano como eluyente. El compuesto A del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo (5,98 g, M^{+} 417) y el compuesto B del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo (1,0 g, pf 84,4-90,6ºC).
C. 4,8-dicloro-11-(4-piperidinil)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina
138
El compuesto A del epígrafe del Ejemplo Preparativo 36B se hidrolizó bajo las condiciones descritas en el Ejemplo Preparativo 34C para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 345).
Ejemplo Preparativo 37
A. 4-(8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(etoxicarbonil)-piperidina
139
La preparación del material de partida para esta reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 2 la 9-fluoro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona por 8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas D a F del Ejemplo Preparativo 2, se obtiene el compuesto del epígrafe (pf 154,5-155,5ºC).
B. 8-cloro-11-(4-piperidinil)benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 
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140 
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Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 37A siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo Preparativo 34C (pf 168,5-171,2ºC, descomposición).
Ejemplo Preparativo 38
8-cloro-11-(1-piperazinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 
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141 
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142 
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La preparación del material de partida para esta reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 7A la 8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-ona por 8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-ona (11,53 g) (47,71 milimoles) y emplear básicamente los mismos métodos que las etapas A a C del Ejemplo Preparativo 7, se obtienen 11,53 g (36%) del compuesto del epígrafe (MH^{+} 312).
\newpage
Ejemplo Preparativo 39
A. Ácido etil-\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético N-óxido
143
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 8A el ácido etil-3-piridilacético por ácido etil-\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético (4,0 g, 20,7 milimoles) y usar el mismo método que se describe en el Ejemplo Preparativo 8A, se obtiene el compuesto del epígrafe (3,2 g, 75%, MH^{+} 210).
B. Ácido \alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético N-óxido
144
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 8B el ácido etil-3-piridilacético N-óxido por ácido etil-\alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético N-óxido (0,142 g, 0,68 milimoles) (Ejemplo Preparativo 3A) y usar el mismo método que se describe en el Ejemplo Preparativo 8B, se obtiene el compuesto del epígrafe.
Ejemplo Preparativo 40
4-bromo-8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
145 
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146
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 7A la 8-cloro-5,6-dihidro-11-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona por 4-bromo-8-cloro-11-(1-piperazinil)-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta(1,2-b)piridin-11-ona (1,5 g, 4,65 milimoles) (Ejemplo Preparativo 20A) y usar los mismos métodos que se describen en las etapas A a C del Ejemplo Preparativo 7, se obtiene el compuesto del epígrafe (1,31 g, 72%, MH^{+} 392).
Ejemplo Preparativo 41
4,8-dicloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
147
148
Al sustituir en el Ejemplo Preparativo 7A la 8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-ona por 4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta(1,2-b)-pirdin-11-ona (6,64 g, 28,37 milimoles) (Ejemplo Preparativo 5B y usar los mismos métodos que se describen en las etapas A a C del Ejemplo Preparativo 7, se obtiene el compuesto del epígrafe (2,59 g, 26%, MH^{+} 348).
Ejemplo Preparativo 42
4-[5-[(1H-benzotriazol-1-il)oxi]-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo
149
A una solución del compuesto diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 27 (1,5 gramos) en dimetilformamida seca (20 ml) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (1,5 gramos). Después de agitar durante 14 días a 25ºC, se añadió hidruro sódico (0,84 gramos, 60% en aceite mineral) y, después de 24 horas adicionales, la mezcla se vertió en agua. La filtración proporcionaba el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 1,7 gramos, 89%, pf = 181,5-183,9ºC, MH^{+} 516).
Ejemplo Preparativo 43
4-[4-hidroxi-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo
150
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 42 (0,15 gramos) y ácido acético glacial (5 ml) se añadió polvo de zinc (0,2 gramos). Después de agitar a 25ºC durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,11 gramos, 95%, MH^{+} 399).
Ejemplo Preparativo 44
4-[3-bromo-4-hidroxi-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo
151
A una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 43 (1,3 gramos) y ácido acético glacial (5 ml) se añadió una solución de bromo 0,7 M-ácido acético (4 ml) a 25ºC bajo N_{2}. La solución se vertió en los 200 ml de agua y el sólido resultante se filtró y a continuación se lavó con agua. El sólido se secó bajo vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 1,2 gramos, 81%, MH^{+} 477).
Ejemplo Preparativo 45
4-[3-bromo-4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-piperidincarboxilato de etilo
152
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 44 (5,1 gramos), oxicloruro de fósforo (20 ml) y cloroformo (40 ml) se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se hizo básica mediante la adición lenta de hidróxido sódico acuoso 1N, y la mezcla resultante se diluyó con diclorometano. La mezcla se removió bien y, después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido que se mezcló con metanol y se filtró. La concentración del filtrado proporcionaba el compuesto del epígrafe como un sólido (Rendimiento: 5,7 gramos, MH^{+} 497).
Ejemplo Preparativo 46
3-bromo-4,8-dicloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-5H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina
153
Una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 45 (5,7 gramos) disuelto en etanol absoluto (100 ml) y ácido clorhídrico concentrado (200 ml) se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo-agua y se hizo básica mediante la adición de hidróxido potásico sólido. La extracción con diclorometano y la concentración de la fase orgánica a vacío proporcionaban el compuesto del epígrafe como un sólido (1,7 gramos, 3% de rendimiento, MH^{+} 425).
\newpage
Ejemplo Preparativo 47
A. Éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-nitro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
154
Se disolvió nitrato de tetrabutilamonio (4,98 g, 16,3 milimoles) en diclorometano (20 ml) y a continuación se añadió anhídrido trifluoroacético (3,12 g, 14,9 milimoles, 2,1 ml). La solución se enfrió hasta 0ºC y a continuación se añadió (mediante canulación) a una solución de éster etílico de ácido 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico (5,69 g, 14,9 milimoles) en cloruro de metileno (35 ml) también enfriada hasta 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h y a continuación se dejó llegar hasta temperatura ambiente (25ºC) durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo a continuación con bicarbonato sódico saturado (60 ml), se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un material semisólido que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con acetato de etilo al 10% y a continuación al 20%-hexano. La retirada de los disolventes orgánicos daba el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 44% como un sólido amarillo claro. PF = 90,4-91,0ºC, MH^{+} 428.
B. Éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-amino-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
155
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 47A (5,99 g, 14 milimoles) se disolvió en etanol acuoso al 85%. Se añadieron a esta solución limaduras de hierro (7,01 g, 125,57 milimoles) y cloruro cálcico (0,69 g, 6,29 milimoles) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita mientras estaba caliente y la celita se lavó con etanol caliente (700 ml). La solución de etanol se decoloró a continuación con carbón vegetal activado (2,4 g) y a continuación se filtró a través de celita. El etanol se evaporó a continuación en un evaporador giratorio para dar el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 100% como un sólido blanquecino. PF = 102,4-103,1ºC, MH^{+} 398.
C. Éster etílico de ácido 4-(8-cloro-3-bromo-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-piperidin-1-carboxílico
156
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 47B (3,00 g, 7,60 milimoles) se disolvió en ácido bromhídrico (48%, 30 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -5ºC (baño de hielo-etilenglicol) y se añadió bromo (2 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -5ºC durante 15 minutos. Se añadió lentamente a la mezcla de reacción nitrito sódico (1,57 g, 22,8 milimoles) disuelto en agua (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a continuación durante 45 minutos y a continuación se apagó con NaOH al 40% hasta pH \sim10. La fase acuosa se extrajo a continuación con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fracciones de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato sódico y a continuación se concentraron para dar el compuesto del epígrafe con un rendimiento de 83% como un sólido marrón claro. PF = 146-148ºC, MH^{+} 463.
Los siguientes ejemplos ilustran métodos mediante los cuales pueden elaborarse compuestos de la invención así como productos intermedios adecuados para preparar los compuestos de la invención. Los ejemplos marcados con un asterisco (*) no están dentro del alcance de la invención y se proporcionan a modo de ilustración de procedimientos análogos mediante los cuales pueden elaborarse compuestos de la invención.
Ejemplo 1* 1-(4-piridilacetil)-4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina 
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157
A una mezcla de 528 mg (1,7 milimoles) de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina (producto del Ejemplo Preparativo 1, Etapa G), 274 mg (1,7 milimoles) de ácido 4-piridilacético hidrocloruro y 242 mg (1,8 milimoles) de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en 5 ml de cloruro de metileno seco a -15ºC y bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron gota a gota 0,17 ml (1,5 milimoles) de trietilamina seguido por una solución de 363 mg (1,9 milimoles) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (DEC) en 5 ml de cloruro de metileno seco. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Después de 4 horas la mezcla se vertió en agua y se extrajo varias veces con cloruro de metileno. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para dar un producto que se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido (metanol al 3% saturado con amoníaco en cloruro de metileno). Se obtuvieron 155 mg de 1-(4-piridilacetil)-4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina como un sólido: pf 153-155ºC.
Esencialmente mediante el mismo procedimiento indicado en el Ejemplo 1, pero usando los ácidos carboxílicos indicados en la columna 1 de la Tabla 2 posterior, en lugar de ácido 4-piridilacético, pueden obtenerse los compuestos listados en la columna 2 de la Tabla 2. Los compuestos listados en la Tabla 2 se refieren a compuestos de Fórmula 500.00:
158
en la que R es el sustituyente de la Columna 2.
TABLA 2
159
TABLA 2 (continuación)
161
TABLA 2 (continuación)
162
TABLA 2 (continuación)
163
TABLA 2 (continuación)
164
TABLA 2 (continuación)
165
Ejemplo 50* 1-(2-tiofenoacetil)-4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina 
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166 
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A una solución de 1,0 mg (3,22 milimoles) de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina y 0,29 ml de piridina en 20 ml de cloruro de metileno seco a 0ºC y bajo una atmósfera de argón se añadieron gota a gota 0,438 ml (3,55 milimoles) de cloruro de 2-tiofenoacetilo. Después de 30 minutos la mezcla se calentó con hidróxido sódico acuoso 1,0 N y a continuación salmuera. La porción orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido (metanol al 3% en cloruro de metileno) y se trató con carbono activado para proporcionar el compuesto del epígrafe como un cristal.
Ejemplo 51*
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 50, pero usando los cloruros de ácido indicados en la Columna 1, en la Tabla 3 posterior, en lugar de cloruro de 2-tiofenoacetilo, pueden obtenerse los compuestos listados en la Columna 2 de la Tabla 3. Los compuestos listados en la Tabla 3 se refieren a compuestos de Fórmula 500.00:
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167 
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en la que R es el sustituyente de la Columna 2
TABLA 3
168
Ejemplo 65
Esencialmente mediante los mismos procedimientos que se indican en el Ejemplo 50 anteriormente o el Ejemplo 4 del documento US 5.089.496, pero usando
169
en lugar de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina, puede obtenerse el compuesto
170
como un sólido blanco.
Ejemplo 75* 1-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-4-(4-piridilacetil)piperazina
171
A una mezcla de 8,5 g (27,2 milimoles) de 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina (Ejemplo Preparativo 7) en 256 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón se añadieron 2,98 g (27,2 milimoles) de 4-metilmorfolina, 7,81 g (27,2 milimoles) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro, 3,68 g (27,2 milimoles) de 1-hidroxibenzotriazol y 3,72 g (27,2 milimoles) de ácido 4-piridilacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla se vertió en 3300 ml de cloruro de metileno y se lavó con 500 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 500 ml de cloruro de metileno. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una solución de cloruro de metileno al 1,5% (hidróxido amónico al 10% en metanol). El producto se obtuvo como un sólido amorfo blanco, E.M. (Espectro de Masas) M^{+} = 433.
Esencialmente mediante los mismos procedimientos que se indican en el Ejemplo 75 anterior, pero usando los compuestos indicados en la Columna 1, Tabla 4 posterior, en lugar de ácido 4-piridilacético, pueden obtenerse compuestos de la fórmula
172
en la que R es como se lista en la Columna 2 de la Tabla 4
TABLA 4
173
Ejemplo 82* 8-cloro-11-[1-(2-(4-piridil)acetil)-4-piperidil]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 
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174 
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Disuélvanse 0,1 g (0,32 milimoles) de 8-cloro-11-4-piperidil-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (del Ejemplo 233), 0,06 g (0,32 milimoles) de ácido 4-piridilacético, 0,092 g (0,48 milimoles) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro, 0,065 g (0,48 milimoles) de N-hidroxibenzotriazol y 0,048 g (0,50 milimoles) de N-metilmorfolina en 5 ml de dimetilformamida y agítense a temperatura ambiente durante 18 horas bajo nitrógeno. Concéntrese bajo vacío y sométase a reparto entre 100 ml de cada uno de acetato de etilo y agua. Séquese la capa orgánica sobre sulfato sódico y concéntrese bajo vacío. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano al 98% y metanol al 2%, saturado con amoníaco como el disolvente, dando el producto como un sólido ceroso blanco, espectro de masas M^{+} = 431.
Ejemplo 82A* 8-cloro-11-[1-(2-(piridil)acetil)-4-piperidil]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 
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175 
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 82, pero usando ácido 3-piridilacético en lugar de ácido 4-piridilacético, se obtiene el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (M^{+} = 431, pf = 81,7-82ºC).
Ejemplo 83* 8-cloro-11-[1-(2-metilsulfoniloxi-1-feniletilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
176
Disuélvanse 0,40 g (0,9 milimoles) de 8-cloro-11-[1-(2-hidroxi-1-feniletilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (Ejemplo 41 de la Tabla 2) en 10 ml de piridina y agítese bajo nitrógeno. Añádanse 0,15 g (1,3 milimoles) de cloruro de metanosulfonilo y agítese durante 20 minutos. Concéntrese bajo vacío y tritúrese el residuo con éter. Purifíquese el sólido resultante mediante cromatografía en gel de sílice usando metanol al 2% saturado con amoníaco, y diclorometano al 98% como el disolvente. El producto se obtiene como un sólido blanco, pf = 110,7-111,6ºC.
Ejemplo 84* 8-cloro-11-[1-(2-acetilmercapto-1-feniletilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina
177
Disuélvanse 0,3 g (0,56 milimoles) de 8-cloro-11-[1-(2-metanosulfoniloxi-1-feniletilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (Fórmula 5.6 del Ejemplo 83) en 5 ml de dimetilformamida y añádanse 0,2 g (0,6 milimoles) de triacetato de cesio (preparación descrita en Synthetic Communications, 13, 553, 1983). Agítese la reacción a 80ºC durante veinte horas y a continuación concéntrese bajo vacío. Purifíquese el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 70% y hexano al 30% como el disolvente. El producto se obtiene como un sólido marrón claro, pf = 92,7-93ºC.
Ejemplo 85* 8-cloro-11-[1-(1-(2,3-dihidro-3-oxo-1,2-benzoisotiazol-s,s-dióxido-2-il)metilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina 
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178 
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Disuélvanse 0,46 g (1,7 milimoles) de 8-cloro-11-[1-(2-hidroxietilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6-]ciclohepta-[1,2,b]piridina (Ejemplo 49a de la Tabla 2) en 30 ml de dimetilformamida y agítese a 0ºC bajo nitrógeno. Añádanse 0,55 g (2,1 milimoles) de trifenilfosfina y 0,36 g (2,1 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo. Agítese la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 días y a continuación concéntrese bajo vacío. El residuo se disolvió en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y se lavó con 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con hidróxido sódico 1 N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 90% y hexano al 10% como el disolvente, dando el producto como un sólido blanco, espectro de masas M+ = 534.
Ejemplo 86* 8-cloro-11-[1-(1-(3-piridil)metiltiocarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina 
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179 
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Disuélvanse 0,50 g (0,12 milimoles) de 8-cloro-11-[1-(3-piridil)metilcarbonil)-4-piperidiliden]-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6-]ciclohepta-[1,2,b]piridina (Ejemplo 2 de la Tabla 2) y 0,5 g (0,12 milimoles) de 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (Reactivo de Lawesson) en 15 ml de tolueno y agítese durante 12 horas a temperatura ambiente y 18 horas a 80ºC, bajo nitrógeno. Fíltrese la mezcla de reacción y concéntrese bajo vacío. Disuélvase el residuo en 50 ml de ácido clorhídrico 1 N y extráigase con 200 ml de diclorometano. La capa acuosa se neutralizó con carbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se concentró bajo vacío dando el producto como un sólido blanco, pf = 92-93ºC.
Ejemplo 87* 10,11-dihidro-5-[1-(1-(4-piridil)metilcarbonil)-4-piperidiliden]-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno
180
Disuélvanse 0,15 g (0,6 milimoles) de 10,11-dihidro-5-(4-piperidiliden)-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno, 0,096 g (0,55 milimoles) de ácido 4-piridilacético hidrocloruro, 0,16 g (0,83 milimoles) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro y 0,75 g (0,55 milimoles) de N-hidroxibenzotriazol en 5 ml de dimetilformamida y agítese a temperatura ambiente durante 18 horas bajo nitrógeno. Concéntrese bajo vacío y sométase a reparto entre 100 ml de cada uno de acetato de etilo e hidrogenofosfato sódico acuoso al 10%. Séquese la capa orgánica sobre sulfato magnésico y concéntrese bajo vacío. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano al 98% y metanol al 2%, saturados con amoníaco, como el disolvente, dando el producto como un sólido ceroso blanco, pf = 162,8-163,4ºC.
Ejemplo 180* 1-1-(4-piridinilacetil)-4-[3,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden]piperidina
181
Disuélvanse 0,18 g (0,51 milimoles) de 3,8-dicloro-11-(1-acetil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina, 0,088 g (0,51 milimoles) de ácido 4-piridilacético, 0,117 g (0,61 milimoles) de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro, 0,082 g (0,61 milimoles) de N-hidroxibenzotriazol y 0,071 g (0,71 milimoles) de N-metilmorfolina en 5 ml de dimetilformamida y agítese durante 18 horas bajo nitrógeno. Concéntrese bajo vacío y sométase a reparto entre acetato de etilo y agua. Séquese la capa orgánica sobre sulfato sódico y concéntrese a vacío. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano al 95% y metanol al 5%, saturados con amoníaco, como el disolvente. El producto se obtiene como un sólido blanco, pf = 113-114ºC.
Ejemplo 181*
182
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 8-bromo-11-(1-acetil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina en lugar de 3,8-dicloro-11-(1-acetil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina, se obtuvo el compuesto 5.48 como un sólido blanquecino, pf = 94,3-94,7ºC.
Ejemplo 182
183
Se añadió gota a gota durante 20 minutos una solución de 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1.2-b]piperidina (1,27 milimoles) en 5 ml de cloruro de metileno anhidro a una solución agitada de isocianato de fenilo (1,27 mol) en 15 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se vertió en 700 ml de cloruro de metileno y se lavó con 100 ml de bicarbonato sódico saturado. La porción orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una solución (hidróxido amónico al 10% en metanol) al 1,0% en cloruro de metileno. El producto se obtuvo como un sólido amorfo blanco, E.M. (Espectroscopía de Masas) M+ = 433.
Ejemplo 183
184
Se añadieron 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1.2-b]piperidina (1,0 milimoles) y N-etoxicarbonil-4-aminopiridina (0,99 milimoles) a un vial de reacción de 5,0 ml. El vial se tapó y se puso en un baño de aceite a 170ºC y se agitó durante 5 horas. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando una solución de (hidróxido amónico al 10% en metanol) al 3,0% en cloruro de metileno. El producto se obtuvo como un sólido amorfo, E.M. (Espectroscopía de Masas) M+ = 434.
Ejemplo 184* 1-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-4-(3-piridinilacetil)-piperazina 1-N-óxido
185
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 11D (0,5 gramos) (1,5 milimoles) se hizo reaccionar con ácido 3-piridilacético (0,208 gramos) (1,5 milimoles) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,439 gramos, 95%, MH^{+} 449).
Ejemplo 185* 1-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-(3-piridinilacetil-1-N-óxido)piperazina 1-N-óxido
186
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 11D (0,5 gramos) (1,5 milimoles) se hizo reaccionar con el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 8 (0,232 gramos) (1,5 milimoles) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 75, para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 0,6454 gramos, 92%, MH^{+} 465,2).
Ejemplo 186* N-bencil-5-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperazincarboxamida
187
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 75 se hizo reaccionar con isocianato de bencilo bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 182 anteriormente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 79%, MH+ 447).
Ejemplo 187
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 183, con la excepción de que se usa 3-etoxicarbonilaminopiridina o 2-etoxicarbonilaminopiridina (Ejemplo Preparativo 12) en lugar de usar 4-etoxicarbonilaminopiridina, se obtuvo el compuesto
188
respectivamente.
Ejemplo 188 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-metil-N-(3-piridinil)-1-piperazincarboxamida
189
El compuesto 6.7 del Ejemplo 187 (10 gramos) (23,1 milimoles) en DMSO (376 ml) se añadió a una solución de hidróxido potásico en polvo (2,62 gramos) (23,1 milimoles) en DMSO (25 ml) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 3 minutos. Se añadió yodometano (1,4518 ml) (23,1 milimoles) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 15 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Lo último se secó (sulfato magnésico), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando (hidróxido amónico concentrado al 10% en metanol) al 3-5%-diclorometano como el eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 6,28 gramos, 61%, MH^{+} 448).
Ejemplos 189-218
Esencialmente mediante los mismos procedimientos que se indican en el Ejemplo 75 anterior, pero usando los compuestos indicados en la Columna 1, Tabla 5 posterior, en lugar de ácido 4-piridilacético, pueden obtenerse compuestos de la fórmula
190
en la que R es como se lista en la Columna 2 de la Tabla 5.
TABLA 5
191
TABLA 5 (continuación)
193
TABLA 5 (continuación)
194
TABLA 5 (continuación)
195
TABLA 5 (continuación)
196
TABLA 5 (continuación)
197
TABLA 5 (continuación)
198
TABLA 5 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
199 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219-222
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 1, pero usando los ácidos indicados en la Columna 1 de la Tabla 6 posterior en lugar de ácido 4-piridilacético, se obtienen los compuestos listados en la Columna 2 de la Tabla 6. Los compuestos listados en la Tabla 6 se refieren a compuestos de Fórmula 500.00:
\vskip1.000000\baselineskip
200 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el sustituyente de la Columna 2.
TABLA 6 
\vskip1.000000\baselineskip
201
TABLA 6 (continuación)
202
Ejemplo 223* A. (+)-1-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-4-(3-piridinil-acetil)piperazina
203
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 se hizo reaccionar con ácido 3-piridilacético bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 88%, MH^{+} 433).
B. (-)-1-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11(S)-il)-4-(3-piridinil-acetil)piperazina
204
El diastereoisómero S(-) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 anterior se hizo reaccionar con ácido 3-piridilacético bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75, para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 96%, MH^{+} 433).
Ejemplo 224 A. (+)-4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-N-(3-piridinil)-1-piperazincarboxilato
205
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 se hizo reaccionar con 3-etoxicarbonilaminopiridina bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 81%, MH^{+} 434).
B. (+)-4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(S)-il)-N-(3-piridinil)-1-piperazincarboxilato
206
El diastereoisómero S(-) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 se hizo reaccionar con 3-etoxicarbonilaminopiridina bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 80%, MH^{+} 434).
Ejemplo 225* A. (+)-1-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-4-[(1-acetil-4-piperidinil)acetil]piperazina
207
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 anterior se hizo reaccionar con ácido 1-N-acetilpiperidinil-3-acético bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75, para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 52%, MH^{+} 481).
B. (-)-1-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11(S)-il)-4-[(1-acetil-4-piperidinil)acetil]piperazina
208
El diastereoisómero S(-) del Ejemplo Preparativo 19 anterior se hizo reaccionar con ácido 1-N-acetilpiperidinil-3-acético bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75, para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 53%, MH^{+} 481).
Ejemplo 226 A. (+)-1-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(R)-il)-4-[(1-acetil-4-piperidinil)carbonil]piperazina
209
El diastereoisómero R(+) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 se hizo reaccionar con ácido 1-N-acetilisonipecótico bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 90%, MH^{+} 467).
B. (-)-1-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11(S)-il)-4-[(1-acetil-4-piperidinil)carbonil]piperazina
210
El diastereoisómero S(-) del epígrafe del Ejemplo Preparativo 19 se hizo reaccionar con ácido 1-N-acetilisonipecótico bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 75 para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento: 93%, MH^{+} 467).
Ejemplo 227* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina N1-óxido
211
A una mezcla de 0,933 g (3 milimoles) de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina (producto del Ejemplo Preparativo 1, etapa G), 0,46 g (3 milimoles) de ácido 4-piridilacético N-óxido (preparado como se describe en el Ejemplo Preparativo 8), 1-hidroxibenzotriazol (0,40 g, 3 milimoles) en 20 ml de DMF a \sim4ºC y bajo atmósfera de nitrógeno se añadió N-metilmorfolina (1,65 ml, 15 milimoles) seguido por sal de hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (DEC), una reacción agitada durante la noche a temperatura ambiente. Las materias volátiles se separaron por arrastre y el semisólido resultante se sometió a reparto entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo. Las fracciones de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo en primer lugar con metanol al 3% y a continuación al 5%, saturado con amoníaco en cloruro de metileno) para dar el compuesto del epígrafe como un sólido marrón claro (0,2 g, pf 128-130ºC MH^{+} 446).
Ejemplo 228* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina N1-óxido
212
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido 3-piridilacético N-óxido (Ejemplo Preparativo 9) en lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 120-121ºC, MH^{+} = 466).
Ejemplo 229* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina N4-óxido
213
4-(8-Cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]-piperidina (1,0 g, 2,33 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno seco (50 ml) a -10ºC. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (80-85% de pureza, 1,1 g, 5,13 milimoles) y la reacción se agitó a esa temperatura durante 95 minutos. La mezcla de reacción se lavó con bisulfito sódico y a continuación con NaOH al 10%. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y a continuación se concentró. La purificación sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con metanol al 4%, 6% y a continuación al 10% en cloruro de metileno daba lugar al compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,2 g, 0,77 milimoles, MH^{+} = 446).
Ejemplo 230* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina N4-óxido
214
Esencialmente mediante los mismos procedimientos que se indican en el Ejemplo 19 anterior, pero usando 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(4-piridinil)acetil]-piperidina en lugar de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]-piperidina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino (MH^{+} = 446).
Ejemplo 231* A. 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina N-óxido
215
Se disolvió 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina (5 g, 13,06 milimoles) en cloruro de metileno a -10ºC. Se añadió a continuación ácido 3-clorobenzoico (4,9 g, 15,67 milimoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 95 minutos. La mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno y se extrajo con bisulfito sódico, hidróxido sódico al 10%. El producto de reacción en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo en primer lugar con metanol al 1% y a continuación al 2% en cloruro de metileno para dar el compuesto del epígrafe (2,7 g, MH^{+} 399).
B. 8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina N-óxido
216
Esencialmente mediante los mismos procedimientos que se indican en el Ejemplo Preparativo 1, etapa G, pero usando 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina N-óxido en lugar de 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe y se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional (MH^{+} 327).
C. 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina N1,N4-dióxido
217
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido 3-piridilacético N-óxido (Ejemplo Preparativo 9) en lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido y 8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina-N-óxido en lugar de 8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 105-107ºC, MH^{+} = 462).
Ejemplo 232* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina N1,N4-dióxido
218
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando 8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina N-óxido en lugar de 8-cloro-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido marrón claro (MH^{+} = 462).
Ejemplo 233* A. 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo-[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (Producto A) y 6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina (Producto B)
219
A una solución de 66,27 g (0,21 moles) de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina (producto del Ejemplo Preparativo 1, etapa G) en THF (1 l) se añadió hidruro de litio y aluminio (24,32 g, 0,64 moles) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a continuación hasta temperatura ambiente y se añadieron \sim3 l de éter dietílico seguido por la adición gota a gota de sulfato sódico saturado hasta que se formaba un precipitado gris blanquecino. Se añadió a continuación sulfato magnésico a la capa orgánica separada y se agitó durante 30 minutos. Todas las materias volátiles se retiraron a continuación y la mezcla en bruto resultante se cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 10% saturado con amoníaco en cloruro de metileno. El material obtenido contenía tanto el compuesto deseado como el compuesto desclorado. La separación con HPLC usando una columna en fase inversa y eluyendo con metanol al 40%-agua proporcionaba los compuestos deseados como sólidos blancos (pf del Producto A = 95,2-96,1ºC, pf del Producto B = 145,1-145,7ºC).
B. 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina N1-óxido
220
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido 3-piridilacético N-óxido (Ejemplo Preparativo 9) en lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido y 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (producto del Ejemplo 233A) en lugar de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 117-118ºC, MH^{+} = 414).
Ejemplo 234* 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina N1-óxido
221
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (producto del Ejemplo 233A) en lugar de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina (producto del Ejemplo Preparativo 1, etapa G), se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 125-126ºC, MH^{+} = 414).
Ejemplo 235* A. 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo
222
8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (producto del Ejemplo 233A) (4,18 g, 13 milimoles) se disolvió en tolueno (175 ml). Se añadió a continuación cloroformiato de etilo (11,6 g, 110 milimoles, 10,2 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta \sim120ºC durante la noche. Todas las materias volátiles se separaron por arrastre y el producto en bruto se purificó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50%-hexanos para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (MH^{+} 385).
B. 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo N-óxido
223
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 231, pero usando 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidin-carboxilato de etilo (producto del Ejemplo 235A) en lugar de 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 81,7-82,5ºC, MH^{+} = 400).
C. 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidina N-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
224 
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo Preparativo 1, etapa G, pero usando 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidincarboxilato de etilo N1-óxido (producto del Ejemplo 235B) en lugar de 8-cloro-11-(1-etoxicarbonil-4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido (MH^{+} = 329).
D. 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina N4-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
225 
\vskip1.000000\baselineskip
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido 3-piridilacético en lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido y 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidina N-óxido (producto del Ejemplo 235C) en lugar de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 61,8-62,3ºC, MH^{+} = 448).
Ejemplo 236* 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina N4-óxido
226
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 227, pero usando ácido 4-piridilacético en lugar de ácido 4-piridilacético N-óxido y 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-piperidina N-óxido (producto del Ejemplo 235C) en lugar de 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 116,7-117,6ºC, MH^{+} = 448).
Ejemplo 237* 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina N1,N4-óxido
227
4-(8-Cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina, del Ejemplo 82A, (0,5 g, 1,2 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno a aproximadamente -18ºC. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (0,62 g, 3,6 milimoles) y la reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con bisulfito sódico al 10%, hidróxido sódico al 10% y a continuación se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 7% saturado con amoníaco en cloruro de metileno para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,51 g, 91% de rendimiento, MH^{+} 464).
Ejemplo 238* 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina N1,N4-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
228 
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 237, pero usando 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[(4-piridinil)acetil]piperidina (producto del Ejemplo 82) en lugar de 4-(8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-il)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 85-85,6ºC, MH^{+} = 464).
Ejemplo 239* 4-(8-cloro-3-metoxi-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina
229
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 8-cloro-3-metoxi-11-(4-piperidiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina (Ejemplo Preparativo 20) en lugar de 3,8-dihidro-11-(1-acetil-4-pipieridiliden)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (MH^{+} 460).
Ejemplo 240* 4-(8-cloro-3-hidroxi-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina 
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230 
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Se disolvió 4-(8-cloro-3-metoxi-5,6-dihidro-11-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[(3-piridinil)acetil]piperidina (0,24 g, 0,54 milimoles) (Ejemplo 239) en cloruro de metileno a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro de bromo (0,9 g, 3,6 milimoles, 3,6 ml) y la reacción se efectuó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con metanol al 3% saturado con amoníaco en cloruro de metileno para dar un sólido de sal de borato blanquecino (0,14 g, 61% de rendimiento, MH^{+} 446).
Ejemplo 246* 1-1(4-piridinilacetil)-4-[3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina 
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231 
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina en lugar de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido vítreo (MH^{+} 508).
Ejemplo 247* 1-1(3-piridinilacetil)-4-[3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
232
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-piperidina en lugar de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)piperidina y ácido 3-piridilacético en lugar de ácido 4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (pf = 92-93ºC, MH^{+} 508).
Ejemplo 248* 4-[4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-(4-piridinilacetil)piperidina y 4-[2,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-(4-piridinilacetil)piperidina
233
Una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 230 (1,7 gramos) y oxicloruro de fósforo (21 ml) disuelto en cloroformo (12 ml) se agitó a reflujo durante 1 hora. La concentración a vacío proporcionaba un residuo que se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 2%-diclorometano para proporcionar el compuesto diclorado en 4,8 del epígrafe (0,34 gramos, 20% de rendimiento, pf 84-91ºC, MH^{+} 464) y el compuesto diclorado en 2,8 del epígrafe (0,18 gramos, 11% de rendimiento, pf 163,8-164,6ºC, MH^{+} 464).
Ejemplo 249* 4-[4-[(1H-benzotriazol-il)oxi]-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridin-11-iliden)-1-(4-piridinilacetil)piperidina
234
Una mezcla del compuesto diclorado en 4,8 del Ejemplo 248 (0,5 gramos), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,4 gramos) y dimetilformamida anhidra (20 ml) se agitó a 25ºC bajo N_{2} durante 5 días. La mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 3-5%-diclorometano para dar el compuesto del epígrafe (0,58 gramos, 96%, pf 98,6-101,6ºC, MH^{+} 563).
Ejemplo 250* 4-[4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinilacetil)piperidina
235
Una mezcla del producto diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 28 (1,91 gramos), ácido 3-piridilacético hidrocloruro (2,1 gramos), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (1,6 gramos), 4-metilmorfolina (1,4 ml) y dimetilformamida anhidra (100 ml) se agitó a 25ºC durante la noche. La concentración a vacío proporcionaba un residuo que se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (2,2 gramos, 87%, pf 59,8-63,5ºC, MH^{+} 464).
Ejemplo 251* 4-[4-[(1H-benzotriazol-1-il)oxi]-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinilacetil)piperidina
236
El compuesto diclorado en 4,8 del Ejemplo 250 (0,8 gramos) se añadió a una solución de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,2 gramos) e hidruro sódico (0,14 gramos, 60% en aceite mineral) en dimetilformamida anhidra (60 ml). La solución resultante se irradió con una bombilla de 200 W mientras se agitaba a 25ºC durante 60 horas. La solución se vertió en hidróxido sódico acuoso 1N mientras se agitaba y se añadieron 400 ml adicionales de agua a la mezcla resultante. La filtración proporcionaba un sólido que se lavó con agua varias veces. El sólido se disolvió en diclorometano-acetona, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,87 gramos, 90%, pf = 120-122ºC, MH^{+} 563).
Ejemplo 252* 4-[4-hidroxi-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(3-piridinilacetil)piperidina
237
Se añadió polvo de zinc (0,4 gramos) a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 251 (0,8 gramos) y ácido acético glacial (30 ml). Después de agitar a 25ºC durante 18 horas, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a vacío para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 0,346 gramos, 58%, MH^{+} 446).
Ejemplo 253* 4-[3-bromo-4-hidroxi-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(3-piridinilacetil)piperidina
238
Se añadió una solución de bromo 0,7 M-ácido acético (0,7 ml) a 25ºC bajo N_{2} a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 252 (0,19 gramos) y ácido acético glacial (4 ml). Después de 10 minutos, se añadió agua y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua varias veces y se secó para dar el compuesto del epígrafe (0,18 gramos, 71%, MH^{+} 526).
Ejemplo 255* 4-[8-cloro-4-(metiltio)-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(3-piridinilacetil)piperidina
239
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 250 (0,26 gramos), metiltiolato sódico (0,06 gramos) y dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 W durante 1 hora. Después de agitar 12 horas adicionales a temperatura ambiente sin irradiación, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe como una espuma blanca (0,3 gramos, 100%, MH^{+} 476).
Ejemplo 256* 4-[8-cloro-4-(metilsulfinil)-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(3-piridinilacetil)piperidina
240
Se añadió peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (3 ml) al compuesto del epígrafe del Ejemplo 255 (0,18 gramos) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 73ºC. La solución se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe después de cromatografía preparativa en placa (gel de sílice) usando metanol al 3%-diclorometano (0,04 gramos, 26%, MH^{+} 492).
Ejemplo 257* [[8-cloro-6,11-dihidro-11-[1-[1-oxo-2-(3-piridinil)etil]-4-piperidiniliden]-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-4-il]tio]acetato de metilo
241
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 250 (0,26 gramos), hidruro sódico (0,08 gramos, 60% en aceite mineral), tioglicolato de metilo (0,19 ml) y dimetilformamida anhidra (15 ml) se agitó mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 W durante 16 horas. La mezcla se diluyó con metanol, se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y agua y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en placa (gel de sílice) usando metanol al 3%-diclorometano para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,05 gramos, 15%, MH^{+} 534).
Ejemplo 258* 4-[8-cloro-5,6-dihidro-4-(fenilmetiltio)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(3-piridinilacetil)piperidina
242
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 250 (0,25 gramos), hidruro sódico (0,11 gramos, 60% en aceite mineral), bencilmercaptano (0,13 ml) y dimetilformamida anhidra (15 ml) se agitó mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 W durante 10 días. El aislamiento y la purificación como en el Ejemplo 257 proporcionaban el compuesto del epígrafe (0,02 gramos, 8%, MH^{+} 552).
Ejemplo 259* 4-[8-cloro-5,6-dihidro-4-[(2-metil-2h-tetrazol-5-il)tio]-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(3-piridinilacetil)piperidina
243
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo 250 (0,24 gramos), sal sódica de 5-mercapto-1-metiltetrazol (0,6 gramos) y dimetilformamida anhidra (10 ml) se agitó mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 W durante 10 días. El aislamiento y la purificación como en el Ejemplo 257 proporcionaban el compuesto del epígrafe (0,2 gramos, 68%, MH^{+} 54).
Ejemplo 260* [2-[[8-Cloro-6,11-dihidro-11-[1-[1-oxo-2-(3-piridinil)etil]-4-piperidiniliden]-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-4-il]tio]etil]carbamato de 1,1-dimetiletilo
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 32 (0,032 gramos), ácido 3-piridilacético hidrocloruro (0,05 gramos), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0,03 gramos), trietilamina (0,08 ml) y dimetilformamida anhidra (4 ml) se agitó a 25ºC durante 48 horas. La concentración a vacío proporcionaba un residuo que se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,02 gramos, 50%, pf 59,8-63,5ºC, MH^{+} 605).
Ejemplo 261 4-(4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-N-(3-piridil)-1-piperidincarboxamida
244
Una porción de la solución de reserva de 3-isocianato de piridilo (32 ml) preparada como se describe en el Ejemplo Preparativo 33 se añadió al producto diclorado en 4,8 del Ejemplo Preparativo 28 (1,37 gramos) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 4 días. La mezcla se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y a continuación agua. La solución orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 2%-diclorometano como eluyente para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 1,25 gramos, 70%, MH^{+} 465).
Ejemplo 262 4-[4-[(1H-benzotriazol-1-il)oxi]-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-N-(3-piridil)-1-piperidincarboxamida
245
Se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (1,4 gramos), hidruro sódico (0,2 gramos, 60% en aceite mineral) y agua destilada (0,5 ml) a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 261 (1,0 gramos) en dimetilformamida seca (60 ml). La solución se agitó a 25ºC bajo nitrógeno mientras que se irradiaba con una lámpara de 200 vatios durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se diluyó con diclorometano y bicarbonato sódico acuoso saturado y, después de 2 horas, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 3-5%-diclorometano proporcionaba el compuesto del epígrafe (Rendimiento 1,1 gramos, 87%, MH^{+} 564).
Ejemplo 263 4-[4-hidroxi-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-N-(3-piridil)-1-piperidincarboxamida
246
Se añadió polvo de zinc (0,5 gramos) a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 262 (0,86 gramos) y ácido acético glacial (20 ml). Después de agitar a 25ºC durante 15, horas, la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 5-10%-diclorometano saturado con hidróxido amónico para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 0,47 gramos, 69%, MH^{+} 448).
Ejemplo 264 4-[3-bromo-4-hidroxi-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-N-(3-piridil)-1-piperidincarboxamida
247
Se añadió una solución de bromo 0,7 M-ácido acético (4 ml) a 25ºC bajo N_{2} a una solución del compuesto del epígrafe del Ejemplo 263 (0,34 gramos) y ácido acético glacial (10 ml). Después de 10 minutos, se añadió agua y el sólido resultante se filtró y se lavó con agua varias veces y se secó para dar el compuesto del epígrafe (Rendimiento 0,31 gramos, 67%, MH^{+} 527).
Ejemplo 266* 4-(8-cloro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(3-piridinilacetil)piperidina 
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248 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34C (2,0 g, 6,4 milimoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra (70 ml) y la solución se enfrió con un baño de hielo durante 30 minutos. Se añadieron a la solución fría 4-metilmorfolina (3,3 g, 32 milimoles), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimda hidrocloruro (1,8 g, 9,7 milimoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,87 g, 64 milimoles). Se añadió ácido 3-piridilacético (0,88 g, 6,4 milimoles) y el baño de enfriamiento se retiró. Agítese la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se diluyó con agua (50 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano al 97%/metanol al 3% saturado con amoníaco hasta diclorometano al 93%/metanol al 7% saturado con amoníaco como eluyente para dar el compuesto del epígrafe (0,87 g, MH^{+} 430).
Ejemplo 267 E. 4-(8-cloro-11-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinil)-1-piperidincarboxamida 
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249 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34C se trató con 3-isocianato de piridilo, de forma similar al procedimiento del Ejemplo 261, para proporcionar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 431).
Ejemplo 268* 4-(8-cloro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-[2-metil-2-(3-piridinil)-1-oxopropil]piperidina 
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250 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34C se trató como se describe en el Ejemplo 226, usando ácido \alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético (descrito en el Ejemplo Preparativo 10B) en lugar de ácido 3-piridilacético, para proporcionar el compuesto del epígrafe (M^{+} 458).
Ejemplo 269* 4-(8-cloro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(4-piridinilacetil)piperidina 
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251 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 34C anterior se trató como se describe en el Ejemplo 266, usando ácido 4-piridilacético en lugar de ácido 3-piridilacético, para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 430).
Ejemplo 270 4-(8-cloro-9-eteil-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-1-(3-piridinilacetil)piperidina 
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252 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 2A se trató como se describe en el Ejemplo 266 para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} = 458, pf = 67,2-69,8ºC).
Ejemplo 273* 4-(4,8-dicloro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-1-(3-piridinilacetil)piperidina 
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253 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 36C se trató como se describe en el Ejemplo 266 para dar el compuesto del epígrafe (pf 100,1-103,4ºC).
Ejemplo 274 4-(4,8-dicloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinil)-1-piperidincarboxamida
254
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 36C (0,75 g, 2,17 milimoles) se trató con una solución en piridina de 3-isocianato de piridilo (del Ejemplo Preparativo 33). La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en diclorometano. Esta solución se lavó con solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un jarabe oscuro. El jarabe se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de diclorometano al 97%/metanol al 3% saturado con amoníaco hasta diclorometano al 93%/metanol al 7% saturado con amoníaco. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido amarillo (0,13 g, 13%, M^{+} 465).
Ejemplo 276* 4-(8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinilacetil)piperidina
255
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 37B se trató como se describe en el Ejemplo 266 para dar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 428).
Ejemplo 277 4-(8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-N-(3-piridinil)-1-piperidincarboxamida 
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256 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 37B anterior se trató como se describe en el Ejemplo 261 anterior para dar el compuesto del epígrafe (pf 95,9-97,6ºC).
Ejemplo 278* 4-(8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-[2-metil-2-(3-piridinil)-1-oxo-propil]piperidina 
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257 
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El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 37B se trató como se describe en el Ejemplo 266 usando ácido \alpha,\alpha-dimetil-3-piridilacético (descrito en el Ejemplo Preparativo 10B) en lugar de ácido 3-piridilacético, para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 456).
Ejemplo 279* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-5-oxo-11H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinilacetil)piperidina
258
La preparación del material de partida para esta reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. El procedimiento descrito en el Ejemplo 266 se siguió usando 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-5-ona para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 443).
Ejemplo 280* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-5-hidroxi-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinil-acetil)piperidina
259
La preparación del material de partida para esta reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 266 usando 8-cloro-6,11-dihidro-5-hidroxi-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 446).
Ejemplo 281* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-5-oxo-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(4-piridinil-acetil)piperidina
260
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 279, con la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en lugar de ácido 3-piridilacético para dar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 444).
Ejemplo 282* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-5-hidroxi-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(4-piridinil-acetil)piperidina
261
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 280, con la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en lugar de ácido 3-piridilacético para dar el compuesto del epígrafe (MH^{+} 446).
Ejemplo 283* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-6-oxo-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinil-acetil)piperidina
262
La preparación del material de partida para esta reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 266 usando 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-6-ona para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 444).
Ejemplo 284* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-6-hidroxi-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinil-acetil)piperidina
263
La preparación del material de partida para esta reacción se describió en The Journal of Organic Chemistry, 1990, 55, pp. 3341-3350 de Piwinski, J.J.; Wong, J.K.; Chan, T.-M.; Green, M.J. y Ganguly, A.K. Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 266 anterior usando 8-cloro-6,11-dihidro-6-hidroxi-11-(4-piperidiniliden)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 446).
Ejemplo 285* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-6-oxo-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(3-piridinil-acetil)piperidina
264
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 283, con la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en lugar de ácido 3-piridilacético para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 444).
Ejemplo 286* 4-(8-cloro-5,6-dihidro-6-hidroxi-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-1-(4-piridinil-acetil)piperidina
265
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 284, con la excepción de que se usó ácido 4-piridilacético en lugar de ácido 3-piridilacético para dar el compuesto del epígrafe (M^{+} 446).
Ejemplos 287*, 289* y 290*
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 1, pero usando ácido (R)-(+)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-fenilacético (Ejemplo 290), ácido (S)-(-)-\alpha-metoxi-\alpha-(trifluorometil)-fenilacético (Ejemplo 287) o ácido \alpha,\alpha-dimetilfenilacético (Ejemplo 289), se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 290, 287 y 289. Las estructuras para estos compuestos están en la Tabla 7. Los datos para estos compuestos son: el compuesto del Ejemplo 290, sólido blanco, MH^{+} 527; el compuesto del Ejemplo 287, sólido blanco, MH^{+} 527; y el compuesto del Ejemplo 289; sólido blanco, M^{+} 457.
Ejemplos 291, 292, 294, 313 y 314
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que el del Ejemplo 183 y usando 4-, 3- ó 2-etoxicarbonilaminopiridina y 4-(8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)piperidina u 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (producto del Ejemplo 233A), se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 291, 292, 294, 313 y 314. Las estructuras para los compuestos de los Ejemplos 291, 292 y 294 se dan en la Tabla 7. Las estructuras para los compuestos de los Ejemplos 313 y 314 se dan en la Tabla 10. Los datos son: el compuesto del Ejemplo 291 era un sólido amarillo (MH^{+} 431), el compuesto del Ejemplo 292 era un sólido blanquecino (MH^{+} 431), el compuesto del Ejemplo 294 era un sólido blanquecino (MH^{+} 431), el compuesto del Ejemplo 313 era un sólido blanco (MH^{+} 433) y el compuesto del Ejemplo 314 era un sólido blanco (MH^{+} 433).
Ejemplo 301* 1-1-(4-piridinilacetil)-4-[3-metil-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
266
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(8-cloro-3-metil-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (del Ejemplo Preparativo 3E) en vez de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino, MH^{+} 444.
Ejemplo 303* 1-1-(3-piridinilacetil)-4-[3-metil-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
267
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(8-cloro-3-metil-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (del Ejemplo Preparativo 3E) en vez de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina y ácido 3-piridilacético en vez de ácido 4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, MH^{+} 444.
Ejemplo 307*
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, usando el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 37B y ácido 4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del Ejemplo 307, identificado en la Tabla 8, MH^{+} 428.
Ejemplo 309* 1-1-(4-piridinilacetil)-4-[2-metil-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
268
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(8-cloro-2-metil-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina (del Ejemplo Preparativo 3E) en vez de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina y ácido 3-piridilacético en vez de ácido 4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, MH^{+} 444.
Ejemplo 311* 1-1-(4-piridinilacetil)-4-[8,9-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
269
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(8,9-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina (del Ejemplo Preparativo 1H) en vez de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridina y ácido 3-piridilacético en vez de ácido 4-piridilacético, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanco, MH^{+} 464.
Ejemplo 312
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 182, con la excepción de que se usa 8-cloro-6,11-dihidro-11-(4-piperidinil)-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en lugar de 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del Ejemplo 312 como un sólido blanco (MH^{+} 432). La estructura para este compuesto se da en la Tabla 10.
Ejemplo 350* 8-cloro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden)-4-(3-piridinilacetil)piperazina
270
Al sustituir en el Ejemplo 75 la 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]-piridina por 0,4 g (1,28 milimoles) de 8-cloro-11-(1-piperazinil)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (Ejemplo Preparativo 38) y el ácido 4-piridilacético por 0,1765 g (1,28 milimoles) de ácido 3-piridilacético y usar el mismo método que se describe en el Ejemplo 75, se obtiene el compuesto del epígrafe (0,513 g, 93%, MH^{+} 431).
Ejemplo 351* 1-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-(3-piridinilacetil)piperazina
271
Al sustituir en el Ejemplo 75 la 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina por 3-bromo-8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina (0,32 g, 0,81 milimoles) (Ejemplo Preparativo 40) y el ácido 4-piridilacético por ácido 3-piridilacético (0,117 g, 0,86 milimoles) y usar el método descrito en el Ejemplo 50, se obtiene el compuesto del epígrafe (0,3942 g, 95%, MH^{+} 511).
Ejemplos 352*-353*
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 351, pero usando
272
en lugar de ácido 3-piridilacético, se obtienen compuestos de las fórmulas
273
respectivamente. El compuesto del Ejemplo 352 es un sólido amorfo blanco, rendimiento 65%, Espectro de Masas MH^{+} 555. El compuesto del Ejemplo 353 es un sólido amorfo blanco, rendimiento 59%, Espectro de Masas MH^{+} 539.
Ejemplo 354 4-(3-bromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta-[1,2-b]piridin-11-il)-N-(3-piridinil)-1-piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
274
El compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 40 (0,37 g, 0,94 milimoles) se hizo reaccionar con 3-etoxicarbonilaminopiridina (Ejemplo Preparativo 12) (0,123 g, 0,94 milimoles) esencialmente bajo las mismas condiciones que se describen en el Ejemplo 183, para dar el compuesto del epígrafe (0,3164 g, 66%, MH^{+} 512).
Ejemplo 355* 1-(4,8-dicloro-6,1-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il)-4-(3-piridilacetil)piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
275
Al sustituir en el Ejemplo 75 la 8-cloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]-piridina por 4,8-dicloro-11-(1-piperazinil)-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina (0,3 g, 0,86 milimoles) (Ejemplo Preparativo 41) y el ácido 4-piridilacético por ácido 3-piridilacético (0,1181 g, 0,86 milimoles) y usar el método descrito en el Ejemplo 50, se obtiene el compuesto del epígrafe (0,357 g, 88%, MH^{+} 467).
Ejemplo 356* 4-[3-bromo-4,8-dicloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]-ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]-1-(4-piridiinilacetil)-piperidina 
\vskip1.000000\baselineskip
276
Una mezcla del compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 46 (0,68 gramos), ácido 4-piridilacético hidrocloruro (0,60 gramos), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (0,65 gramos), 4-metilmorfolina (0,6 ml) y dimetilformamida anhidra (20 ml) se agitó a 25ºC durante 48 horas. La concentración a vacío proporcionaba un residuo que se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró a vacío para proporcionar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna de desarrollo rápido (gel de sílice) usando metanol al 2-5%-diclorometano saturado con hidróxido amónico para proporcionar el compuesto del epígrafe (0,06 gramos, 7%, MH^{+} 544).
Ejemplo 358 A. 4-(8-cloro-3-nitro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina 
\vskip1.000000\baselineskip
277
Hidrolícese el compuesto del epígrafe del Ejemplo Preparativo 47A (10,0 g) disolviendo en HCl concentrado (250 ml) y calentar hasta 100ºC durante 16 h. La mezcla ácida enfriada se neutralizó con NaOH 1M (950 ml). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. Lo último se secó sobre sulfato magnésico. La filtración y la concentración proporcionaban el compuesto del epígrafe con 99% de rendimiento como un sólido. MH^{+} 358.
B. 1-1-(4-piridinilacetil)-4-[3-bromo-8-cloro-5,6-dihidro-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-iliden]piperidina
278
Esencialmente mediante el mismo procedimiento que se indica en el Ejemplo 180, pero usando 4-(8-cloro-3-nitro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina en lugar de 4-(3,8-dicloro-5,6-dihidro-11-(4-piperidiliden)-11H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridina, se obtuvo el compuesto del epígrafe como un sólido blanquecino. Pf = 111,3-112,2ºC, MH^{+} 475.
Ensayos 1. Ensayos enzimáticos in vitro: Inhibición de farnesil proteína transferasa y geranilgeranil proteína transferasa
Tanto la farnesil proteína transferasa (FPT) como la geranilgeranil proteína transferasa (GGPT) I se purificaron parcialmente de cerebro de rata mediante fraccionación con sulfato amónico seguida por cromatografía de intercambio aniónico con Q-Sepharose (Pharmacia, Inc.) esencialmente como se describe por Yokoyama y otros (Yokoyama, K. y otros (1991), A protein geranylgeranyltransferase from bovine brain: Implications for protein prenylation specificity, Proc. Natl. Acad. Sci USA 88: 5302-5306, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia a ella). La farnesil proteína transferasa humana también se expresión en E. coli, usando clones de cDNA que codifican las subunidades tanto \alpha como \beta. Los métodos usados eran similares a los publicados (Omer, C. y otros (1993), Characterization of recombinant human farnesyl protein transferase: Cloning, expression, farnesyl diphosphate binding, and functional homology with yeast prenyl-protein transferases, Biochemistry 32:5167-5176). La farnesil proteína transferasa humana se purificó parcialmente de la fracción de proteína soluble de E. coli según se describe anteriormente. Los inhibidores de farnesil proteína transferasa tricíclicos descritos aquí inhibían la enzima tanto de ser humano como de rata con potencias similares. Se prepararon dos formas de proteína val^{12}-Ha-Ras como sustratos para estas enzimas, que diferían en su secuencia carboxiterminal. Una forma terminaba en cisteína-valina-leucina-serina (Ras-CVLS), la otra en cisteína-valina-leucina-leucina (Ras-CVLL). Ras-CVLS es un sustrato para la farnesil proteína transferasa mientras que Ras-CVLL es un sustrato para la geranilgeranil proteína transferasa I. Los cDNAs que codifican estas proteínas se construyeron de modo que las proteínas contuvieran una extensión amino-terminal de 6 residuos de histidina. Ambas proteínas se expresaron en Escherichia coli y se purificaron usando cromatografía de afinidad a quelatos metálicos. Los sustratos de pirofosfato de isoprenilo, pirofosfato de [^{3}H]farnesilo y pirofosfato de [^{3}H]geranilgeranilo radiomarcados se adquirieron de DuPont/New England Nuclear.
Se han descrito varios métodos para medir la actividad de farnesil proteína transferasa (Reiss y otros, 1990, Cell 62: 81; Schaber y otros, 1990, J. Biol. Chem. 265: 14701; Manne y otros, 1990, PNAS 87: 7541; y Barbacid y Manne, 1993, Patente de EE.UU. Nº 5.185.248). La actividad se ensayó al medir la transferencia de [^{3}H]farnesilo desde pirofosfato de [^{3}H]farnesilo hasta Ras-CVLS usando condiciones similares a las descritas por Reiss y otros, 1990 (Cell 62: 81). La mezcla de reacción contenía Hepes 40 mM, pH 7,5; cloruro magnésico 20 mM; ditiotreitol 5 mM; pirofosfato de [^{3}H]farnesilo 0,25 \muM; 10 \mul de farnesil proteína transferasa purificada con Q-Sepharose; la concentración indicada de compuesto tricíclico o control de vehículo de dimetilsulfóxido (DMSO) (5% de DMSO final); y Ras-CVLS 5 \muM en un volumen total de 100 \mul. Se dejó que la reacción avanzara durante 30 minutos a temperatura ambiente y a continuación se detuvo con 0,5 ml de dodecilsulfato sódico (SDS) al 4% seguido por 0,5 ml de ácido trifluoroacético (TCA) al 30% frío. Se dejó que las muestras se asentaran sobre hielo durante 45 minutos y la proteína Ras precipitada se recogió a continuación sobre hojas de papel de filtro GF/C usando un recogedor de células Brandel. Las hojas filtrantes se lavaron una vez con TCA al 6%, SDS al 2% y la radiactividad se midió en un contador de centelleo de líquidos Wallac 1204 Betaplate BS. El porcentaje de inhibición se calculó con relación al control de vehículo de DMSO.
En ensayo de geranilgeranil proteína transferasa I es esencialmente idéntico al ensayo de farnesil proteína transferasa descrito anteriormente, con dos excepciones: El pirofosfato de [^{3}H]geranilgeranilo reemplazaba al pirofosfato de farnesilo como el donante isoprenoide y Ras-CVLL era el aceptor de proteínas. Esto es similar al ensayo presentado por Casey y otros (Casey, P.J. y otros (1991), Enzymatic modification of proteins with a geranylgeranyl isoprenoid, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 88: 8631-8635, cuya descripción se incorpora aquí mediante referencia a él.
2. Ensayo Basado en Células
Expresión transitoria de val^{12}-Ha-Ras-CVLS y val^{12}-Ha-Ras-CVLL en células de riñón de mono COS: efecto de inhibidores de farnesil proteína transferasa sobre el procesamiento de Ras y sobre el crecimiento celular desordenado inducido por Ras transformante.
Se transfectaron células de riñón de mono COS mediante electroporación con el plásmido pSV-SPORT (Gibco/BRL) que contenía un inserto de cDNA que codifica Ras-CVLS o Ras-CVLL, conduciendo a la sobreexpresión transitoria de un sustrato de Ras para farnesil proteína transferasa o geranilgeranil proteína transferasa I, respectivamente (véase anteriormente).
Después de la electroporación, las células se cultivaron en placas en cápsulas de cultivo tisular de 6 pocillos que contenían 1,5 ml de medio de Eagle modificado de Dulbecco (GIBCO, Inc.) complementado con suero de ternero fetal al 10% y los inhibidores de farnesil proteína transferasa apropiados. Después de 24 horas, el medio se retiró y volvió a añadirse medio reciente que contenía los fármacos apropiados.
48 horas después de la electroporación, las células se examinaron bajo el microscopio para controlar el crecimiento celular desordenado inducido por Ras transformante. Las células que expresan Ras transformante se hacían más redondeadas y retráctiles y crecían por encima de la monocapa, reminiscente del fenotipo transformado. A continuación, las células se fotografiaron, se lavaron dos veces con 1 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) fría y se retiraron de la cápsula rascando con una varilla de vidrio con punta de caucho en 1 ml de un tampón que contenía Tris 25 mM, pH 8,0; ácido etilendiaminotetraacético 1 mM; fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM; leupeptina 50 \muM; y pepstatina 0,1 \muM. Las células se sometieron a lisis mediante homogeneización y el residuo celular se retiró mediante centrifugación a 2000 x g durante 10 min.
La proteína celular se precipitó mediante la adición de ácido trifluoroacético enfriado con hielo y se redisolvió en 100 \mul de tampón de muestra de SDS-electroforesis. Las muestras (5-10 \mul) se cargaron sobre minigeles de poliacrilamida al 14% (Novex, Inc.) y se sometieron a electroforesis hasta que el colorante de seguimiento se aproximaba a la parte inferior del gel. Las proteínas resueltas sobre los geles se sometieron a electrotransferencia sobre membranas de nitrocelulosa para inmunodetección.
Las membranas se bloquearon mediante incubación durante la noche a 4ºC en PBS que contenía leche deshidratada al 2,5% y Tween-20 al 0,5% y a continuación se incubaron con un anticuerpo monoclonal específico para Ras, Y13-259 (Furth, M.E. y otros (1982), Monoclonal antibodies to the p21 products of the transforming gene of Harvey murine sarcome virus and of the cellular ras gene family, J. Virol. 43: 294-304), en PBS que contenía suero de ternero fetal al 1%, durante una hora a temperatura ambiente. Después de lavar, las membranas se incubaron durante una hora a temperatura ambiente con una dilución 1:5000 de anticuerpo secundario, anti-(IgG de rata) de conejo conjugado a peroxidasa de rábano picante, en PBS que contiene suero de ternero fetal al 1%. La presencia de Ras-CVLS o Ras-CVLL procesado o no procesado se detectó usando un reactivo de peroxidasa colorimétrico (4-cloro-1-naftol) según se describe por el fabricante (Bio-Rad).
3. Ensayo de Células Mat
Fibroblastos HEPM humanos normales se cultivaron en placas en cápsulas de 3,5 cm a una densidad de 5 x 10^{4} células/cápsula en 2 ml de medio de crecimiento, y se incubaron durante 3-5 d para alcanzar la confluencia. El medio se aspiró de cada cápsula y las células tumorales indicadoras, células de carcinoma de vejiga humano T24-BAG4 que expresan un gen H-ras activado, se plantaron en la parte superior de la monocapa de fibroblastos con una densidad de 2 x 10^{3} células/cápsula en 2 ml de medio de crecimiento, y se dejó que se unieran durante la noche. La inhibición de colonias inducida por compuestos se ensayó mediante la adición de diluciones en serie de compuesto directamente al medio de crecimiento 24 h después de plantar las células tumorales, e incubando las células durante 14 d adicionales para permitir la formación de colonias. Los ensayos se terminaron al enjuagar las monocapas dos veces con solución salina tamponada con fosfato (PBS), fijar las monocapas con una solución de glutaraldehído al 1% en PBS y a continuación visualizar las células tumorales tiñéndolas con X-Gal (Price, J. y otros, Lineage analysis in the vertebrate nervous system by retrovirus-mediated gene transfer, Proc. Natl. Acad. Sci. 84, 156-160 (1987)). En el ensayo de inhibición de colonias, los compuestos se evaluaron sobre la base de dos valores de IC_{50}: la concentración de fármaco requerida para evitar el incremento en el número de células tumorales en 50% (tIC_{50}) y la concentración de fármaco requerida para reducir la densidad de células que comprenden la célula mat en 50% (mIC_{50}). Ambos valores de IC_{50} se obtuvieron al determinar la densidad de células tumorales y células mat mediante infección visual y enumeración de células por colonia y el número de colonias bajo el microscopio. El índice terapéutico del compuesto se expresó cuantitativamente como la relación de mIC_{50}/tIC_{50}, con los valores mayores que uno indicativos de las especificidad para la diana tumoral.
\newpage
Resultados de los ensayos - Tablas 7 a 19
Los compuestos listados en la Tabla 7 se refieren a compuestos de Fórmula 500.00:
279
TABLA 7
280
TABLA 7 (continuación)
281
TABLA 7 (continuación)
282
TABLA 7 (continuación)
283
TABLA 7 (continuación)
284
TABLA 7 (continuación)
285
TABLA 7 (continuación)
286
TABLA 7 (continuación)
287
TABLA 7 (continuación)
288
TABLA 7 (continuación)
289
TABLA 7 (continuación)
290
TABLA 7 (continuación)
291
Los compuestos listados en la Tabla 8 se refieren a compuestos de Fórmula 505.00:
\vskip1.000000\baselineskip
292
TABLA 8
293
TABLA 8 (continuación)
294
TABLA 8 (continuación)
295
TABLA 8 (continuación)
296
TABLA 8 (continuación)
297
La Tabla 9 lista resultados de IC_{50} de FPT para compuestos adicionales.
TABLA 9
298
Los compuestos listados en la Tabla 10 se refieren a compuestos de Fórmula 510.00:
\vskip1.000000\baselineskip
299
TABLA 10
300
TABLA 10 (continuación)
301
TABLA 10 (continuación)
302
TABLA 10 (continuación)
303
La Tabla 11 lista resultados de IC_{50} de FPT para compuestos adicionales.
TABLA 11
304
TABLA 11 (continuación)
305
Los compuestos listados en la Tabla 12 se refieren a compuestos de Fórmula 525.00:
\vskip1.000000\baselineskip
306
TABLA 12
307
TABLA 12 (continuación)
308 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos listados en la Tabla 13 se refieren a compuestos de Fórmula 515.00:
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 13
310
TABLA 13 (continuación)
311
TABLA 14 Preparación de la inhibición de FPT y la inhibición de GGPT
312
TABLA 15 Actividad en células COS
313
TABLA 15 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
314 
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla 15, los números entre paréntesis en la columna de Ejemplo se refieren al número de la fórmula para el compuesto usado en el ejemplo indicado. Además, el compuesto del Ejemplo 157 es:
\vskip1.000000\baselineskip
315 
\newpage
TABLA 16
Inhibición del crecimiento de células tumorales Ensayo MAT
316
TABLA 16 (continuación)
317
En la Tabla 16, los números entre paréntesis en la columna de Ejemplo se refieren al número de la fórmula para el compuesto usado en el ejemplo indicado.
TABLA 17
318
TABLA 17 (continuación)
319
TABLA 17 (continuación)
320
TABLA 17 (continuación)
321
TABLA 17 (continuación) 
\vskip1.000000\baselineskip
322 
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Resultados 1. Enzimología
Los datos demuestran que los compuestos de la invención son inhibidores de la farnesilación de Ras-CVLS por farnesil proteína transferasa (FPT) de cerebro de rata parcialmente purificada. Los datos también muestran que hay compuestos de la invención que pueden considerarse inhibidores potentes (IC_{50} < 10 \muM) de la farnesilación de Ras-CVLS mediante FTP de cerebro de rata parcialmente purificada.
Los datos también demuestran que los compuestos de la invención son inhibidores más pobres de geranilgeranil proteína transferasa (GGPT) ensayada usando Ras-CVLL como aceptor isoprenoide. Generalmente, los compuestos de la invención son inactivos o débilmente activos como inhibidores de geranilgeranil transferasa en 20 \mug/ml. Por ejemplo, con referencia a la Tabla 14, el compuesto del Ejemplo 1 inhibe GGPT 24% a 46 \muM y es al menos 184 veces más selectivo para la inhibición de FPT. El compuesto del Ejemplo 2, por ejemplo, inhibe la GGPT 25% a 46 \muM y es al menos 98 veces más selectivo para la inhibición de FPT. Para otro ejemplo, el compuesto del Ejemplo 3 inhibe la GPPT 3% a 39 \muM y es al menos 59 veces más selectivo para la FPT. Esta selectividad es importante para el potencial terapéutico de los compuestos usados en los métodos de esta invención, e incrementa el potencial en el que los compuestos tendrán propiedades inhibidoras del crecimiento selectivas contra células transformadas por
Ras.
2. Basado en Células: Ensayo de Células COS
El análisis por transferencia Western de la proteína Ras expresada en células COS transfectadas con Ras después del tratamiento con los inhibidores de farnesil proteína transferasa tricíclicos de esta invención indicaba que inhibían el procesamiento de Ras-CVLS, provocando la acumulación de Ras no procesada (véase la Tabla 15). El compuesto del Ejemplo 1, por ejemplo, inhibía el procesamiento de Ras-CVLS con un valor de IC_{50} de 0,01-10 \muM, pero no bloqueaba la geranilgeranilación de Ras-CVLL en concentraciones de hasta 20 \mug/ml. El examen microscópico y fotográfico de las células COS transfectadas con Ras después del tratamiento con dos de los inhibidores de farnesil transferasa tricíclicos de esta invención indicaba que también bloqueaban cambios fenotípicos inducidos por la expresión de Ras oncogénica. Las células que expresaban Ras-CVLS o Ras-CVLL oncogénicas crecían por encima de la monocapa y formaban focos densos de células. Los compuestos del Ejemplo 1 inhibían los cambios morfológicos inducidos por Ras-CVLS de una manera dependiente de la dosis a lo largo del intervalo de concentración de 2 a 20 \mug/ml. El compuesto del Ejemplo 1 tenía poco efecto a 0,2 ó 0,5 \mug/ml. De forma importante, 20 \mug/ml del compuesto del Ejemplo 1 no impedían los cambios morfológicos inducidos por Ras-CVLL.
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Estos resultados proporcionan la evidencia de la inhibición específica de farnesil proteína transferasa, pero no geranilgeranil transferasa I, por los compuestos de esta invención en células intactas e indican su potencial para bloquear la transformación celular por oncogenes Ras activados.
3. Basado en Células: Ensayo de Células Mat
Los inhibidores de farnesil proteína transferasa tricíclicos de esta invención también inhibían el crecimiento de células tumorales transformadas por Ras en el ensayo Mat sin presentar actividad citotóxica contra la monocapa normal.
Estudios Antitumorales In Vivo
Se inoculan subcutáneamente células tumorales (5 x 10^{5} a 8 x 10^{6} de M27 (carcinoma pulmonar de Lewis de ratón), A431 (carcinoma epidérmico humano) o SW620 (adenocarcinoma de colon humano [metástasis de nódulos linfáticos])) en el costado de ratones hembra nu/nu atímicos de 5-6 semanas de edad. Para el modelo de tumor C-f-1 (fibroblasto de ratón transformado con el oncogén c-fos), se trasplantan subcutáneamente fragmentos de tumor de 2 mm^{3} en el costado de ratones hembra nu/nu atímicos de 5-6 semanas de edad. Se seleccionan animales que tienen tumores y se aleatorizan cuando se establecen los tumores. Los animales se tratan con vehículo (ciclodextrano beta para i.p. o aceite de maíz para p.o.) solo o compuestos en vehículo dos veces al día (DVD) durante 5 (1-5), 6 (1-6) ó 7 (1-7) días a la semana durante 2 (x2) ó 4 (x4) semanas. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral con relación a controles de vehículo se determina mediante medidas de los tumores. Los resultados se presentan en la Tabla 18.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 18 Resultados Antitumorales In Vivo
324
Resultados antitumorales in vivo adicionales se presentan en la Tabla 19. En la Tabla 23, LOX es una línea celular de melanoma humano, y el esquema "10/sem, x4", por ejemplo, significa 10 veces a la semana (dos veces al día de lunes a viernes) durante 4 semanas.
TABLA 19 Resultados antitumorales In Vivo
325
TABLA 19 (continuación)
326
TABLA 19 (continuación)
327
El compuesto del Ejemplo 342 (Tabla 19) es:
328
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los excipientes farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, cachets y supositorios. Los polvos y las tabletas pueden estar comprendidos por de aproximadamente 5 a aproximadamente 70 por ciento de ingrediente activo. Los excipientes sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa. Las tabletas, los polvos, los cachets y las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Para preparar los supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o mantequilla de cacao, se funde en primer lugar, y el ingrediente activo se dispersa homogéneamente en él, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte a continuación en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y de ese modo se solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para la inyección parenteral.
Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden aportarse transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente, el compuesto se administra oralmente.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a 300 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad del estado que se trata. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por comodidad, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se regularán de acuerdo con el juicio del médico asistente considerando factores tales como la edad, el estado y la talla del paciente así como la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen de dosificación recomendado típico es la administración oral de 10 mg a 2000 mg/día, preferiblemente de 10 a 1000 mg/día en dos a cuatro dosis divididas para bloquear el crecimiento tumoral. Los compuestos son atóxicos cuando se administran dentro de este intervalo de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención. El alcance de la invención en su aspecto de composición farmacéutica no está limitado por los ejemplos proporcionados.
Ejemplos de Formas de Dosificación Farmacéuticas Ejemplo A Tabletas
329
Método de Fabricación
Mézclense los Artículos Nº 1 y 2 en un mezclador adecuado durante 10-15 minutos. Granúlese la mezcla con el Artículo Nº 3. Muélanse los gránulos húmedos a través de un tamiz grueso (por ejemplo, 0,63 cm) si es necesario. Séquense los gránulos húmedos. Tamícense los gránulos secados si es necesario y mézclense con el Artículo Nº 4 y mézclese durante 10-15 minutos. Añádase el Artículo Nº 5 y mézclese durante 1-3 minutos. Comprímase la mezcla hasta un tamaño y un peso apropiados en una máquina para formar tabletas adecuada.
Ejemplo B Cápsulas
330
Método de Fabricación
Mézclense los Artículos Nº 1, 2 y 3 en un combinador adecuado durante 10-15 minutos. Añádase el Artículo Nº 4 y mézclese durante 1-3 minutos. Cárguese la mezcla en cápsulas de gelatina dura de dos piezas adecuadas en una máquina de encapsulación adecuada.

Claims (32)

1. El uso en la fabricación de una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células de un compuesto de Fórmula 1.0:
331
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde:
uno de a, b, c y d representa N o NR^{9} en donde R^{9} es O-, -CH_{3} o -(CH_{2})_{n}CO_{2}H en donde n es 1 a 3, y los grupos a, b, c y d restantes representan CR^{1} o CR^{2}; o
cada uno de a, b, c y d se selecciona independientemente de CR^{1} o CR^{2};
cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} (por ejemplo, -OCH_{3}), -COR^{10}, -SR^{10} (por ejemplo, -SCH_{3} y -SCH_{2}C_{6}H_{5}), -S(O)_{t}R^{11} (en donde t es 0, 1 ó 2, por ejemplo -SOCH_{3} y -SO_{2}CH_{3}), -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, -CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CN, -NR^{10}COOR^{11}, -SR^{11}C(O)OR^{11} (por ejemplo, -SCH_{2}CO_{2}CH_{3}), -SR^{11}N(R^{75})_{2} en donde cada R^{75} se selecciona independientemente de H y -C(O)OR^{11} (por ejemplo, -S(CH_{2})_{2}NHC(O)O-t-butilo y -S(CH_{2})_{2}NH_{2}), benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio o tetrazol-5-iltio sustituido (por ejemplo, tetrazol-5-iltio sustituido con alquilo, tal como 1-metil-tetrazol-5-iltio), alquinilo, alquenilo o alquilo, estando sustituido opcionalmente dicho grupo alquilo o alquenilo con halo, -OR^{10} O-CO_{2}R^{10}
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un anillo C_{5}-C_{7} saturado o insaturado condensado al anillo bencénico (Anillo III);
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa cada uno independientemente H, -CF_{3}, -OR^{10}, alquilo o arilo, estando dichos alquilo o arilo opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{11}, -NR^{10}COOR^{11}, -R(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -COR^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{11}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} puede tomarse en combinación con R^{40}, según se define posteriormente, para representar -(CH_{2})_{r}- en donde r es 1 a 4, que puede estar sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, -CF_{3} o arilo, o R^{5} está combinado con R^{6} para representar =O o =S y/o R^{7} está combinado con R^{8} para representar =O o =S;
R^{10} representa H, alquilo, arilo o aralquilo (por ejemplo, bencilo),
R^{11} representa alquilo o arilo;
X representa N, CH o C, C que puede contener un doble enlace opcional (representado por la línea de puntos) con el átomo de carbono 11;
la línea de puntos entre los átomos de carbono 5 y 6 representa un doble enlace opcional tal que, cuando está presente un doble enlace, A y B representan independientemente -R^{10}, halo, -OR^{11}, -OCO_{2}R^{11} o -OC(O)R^{10}; y, cuando no está presente el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6, A y B representa cada uno independientemente H_{2}, -(OR^{11})_{2}; H y halo, dihalo, alquilo y H, (alquilo)_{2}, -H y -OC(O)R^{10}, H y -OR^{10}, =O, arilo y H, =NOR^{10} o -O-(CH_{2})_{p}-O- en donde p es 2, 3 o 4;
R^{44} representa:
332
en donde R^{25} representa heteroarilo (por ejemplo, N-óxido de piridilo) o arilo (por ejemplo, fenilo y fenilo sustituido); y R^{48} representa H o alquilo (por ejemplo, metilo); y
Z representa O o S;
en donde, a no ser que se indique otra cosa, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "arilo", "halo" y "heteroarilo" tienen los siguientes significados:
alquilo - (incluyendo las porciones alquílicas de alcoxi, alquilamino y dialquilamino) - representa cadenas de carbonos lineales y ramificadas y contiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente uno a seis átomos de carbono;
alquenilo - representa cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y lo más preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono;
alquinilo - representa cadenas de carbono lineales y ramificadas que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono;
arilo (incluyendo la porción arílica de ariloxi y aralquilo) - representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático (por ejemplo, el arilo es un anillo fenílico), estando todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico opcionalmente destinados como posibles puntos de unión, estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido (por ejemplo, 1 a 3) con uno o más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOHR^{10} o -NO_{2}; y
halo - representa fluoro, cloro, bromo y yodo; y
heteroarilo - representa grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, interrumpiendo dicho heteroátomo una estructura de anillo carbocíclico y teniendo un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, conteniendo preferiblemente los grupos heterocíclicos aromáticos de 2 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, 2-, 3- ó 4-piridilo o piridilo N-óxido (opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}), en donde el piridilo N-óxido puede representarse como:
333
Z representa O o S, de modo que R puede tomarse en combinación con R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} según se definen anteriormente, o R representa R^{44}.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de a, b, c y d representa N o NO y los restantes grupos a, b, c y d representan CR^{1} o CR^{2}.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que a representa N y b, c y d representan CR^{1} o CR^{2}.
4. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que cada R^{1} y cada R^{2} se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, alquilo inferior o benzotriazol-1-iloxi.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1} es Cl o H y R^{2} es H, Cl o Br.
6. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{1} está en la posición C-4 y R^{2} está en la posición C-3.
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7. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno representa independientemente H, halo, -CF_{3}, -OR^{10} o alquilo.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R^{3} y R^{4} representan independientemente H o halo.
9. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} está en la posición C-8 y R^{4} está en la posición C-9.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R^{3} es Cl en la posición C-8 y R^{4} es H en la posición C-9.
11. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa cada uno independientemente H.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que a es N y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, alquilo inferior o benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está en la posición C-4 y R^{2} está en la posición C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H o halo, y R^{3} está en la posición C-8 y R^{4} está en la posición C-9; cuando el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 está presente, A y B representan independientemente H, alquilo inferior o alquiloxi; y cuando el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 está ausente, A y B representan independientemente H_{2}, (-H y -OH) o =O; R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; Z es O; y R representa R^{44} y el R^{25} representa piridilo o fenilo.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R^{25} representa 3-piridilo o fenilo; R^{3} es Cl; R^{4} es H; R^{48} representa H o metilo; y R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, benzotriazol-1-iloxi, alquilo C_{1} a C_{4} o halo.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, Br, Cl, metilo o benzotriazol-1-iloxi.
15. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que las células inhibidas son células tumorales que expresan un oncogén ras activado.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15, en el que las células inhibidas son células tumorales pancreáticas, células cancerosas pulmonares, células tumorales de leucemia mieloide, células tumorales foliculares tiroideas, células tumorales mielodisplásticas, células tumorales de carcinoma epidérmico, células tumorales de carcinoma de vejiga urinaria o células tumorales de colon.
17. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación 1, en el que la inhibición del crecimiento anormal de células se produce mediante la inhibición de ras farnesil proteína transferasa.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la inhibición es de células tumorales en las que la proteína Ras se activa como resultado de un mutación oncogénica en genes distintos al gen Ras.
19. Uso de acuerdo con cualquier reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de las siguientes fórmulas:
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20. Un compuesto seleccionado de un compuesto de la fórmula:
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde todos los sustituyentes son como se definen en la reivindicación 1.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en el que a es N y b, c y d son carbono; R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H, halo, -CF_{3}, alquilo inferior o benzotriazol-1-iloxi, y R^{1} está en la posición C-4 y R^{2} está en la posición C-3; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente de H o halo, y R^{3} está en la posición C-8 y R^{4} está en la posición C-9; cuando el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 está presente, A y B representan independientemente H, alquilo inferior o alquiloxi; y cuando el doble enlace entre los átomos de carbono 5 y 6 está ausente, A y B representan independientemente H_{2}, (-H y -OH) o =O; R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son H; Z es O; y R^{25} representa fenilo, 3-piridilo, 3-piridilo N-óxido, 4-piridilo, 4-piridilo N-óxido, 3-N-metilpiperidinilo, 4-N-metilpiperidinilo, 3-N-acetilpiperidinilo o 4-N-acetilpiperidinilo.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en el que R^{25} representa fenilo, 3-piridilo, 3-piridilo N-óxido, 4-piridilo, 4-piridilo N-óxido, 3-N-metilpiperidinilo o 4-N-metilpiperidinilo; R^{3} es Cl; R^{4} es H; R^{48} representa H o metilo; y R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, benzotriazol-1-iloxi, alquilo C_{1} a C_{4} o halo.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan individualmente de H, Br, Cl, metilo o benzotriazol-1-iloxi.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, seleccionado de las siguientes fórmulas:
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25. Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento anormal de células, que comprende una cantidad eficaz de compuesto de acuerdo con la reivindicación 20 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
26. Un procedimiento para producir compuestos sustituidos nitrados en 3 de Fórmula 1.0h como productos intermedios para los compuestos de Fórmula (1.0)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y R^{65} representa H o -OR^{66} en donde R^{66} representa alquilo, comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un compuesto de Fórmula 1.0g:
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y R^{65} representa H o -OR^{66} en donde R^{66} representa alquilo;
con un equivalente molar de un reactivo nitrante, preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar, a temperatura fría, cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo nitrante con dicho compuesto de Fórmula 1.0g en un disolvente aprótico adecuado; y
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula 1.0h.
27. Un procedimiento para producir compuestos nitrados en 3 de Fórmula 1.0i como productos intermedios para los compuestos de Fórmula (1.0)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un compuesto de Fórmula 1.0g:
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y R^{65} representa H o -OR^{66} en donde R^{66} representa alquilo;
con un equivalente molar de un reactivo nitrante, preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar, a temperatura fría, cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo nitrante con dicho compuesto de Fórmula 1.0g en un disolvente aprótico adecuado; y
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula 1.0h.
356
hidrolizar el compuesto de Fórmula 1.0h al disolver el compuesto de Fórmula 1.0h en una cantidad suficiente de ácido concentrado, y calentar la mezcla resultante hasta una temperatura suficiente para retirar el sustituyente -C(O)R^{65} para producir el compuesto de Fórmula 1.0i.
28. Un procedimiento para producir compuestos de la Fórmula 1.0j como productos intermedios para los compuestos de Fórmula (1.0)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un compuesto de fórmula:
358
con un equivalente molar de un reactivo nitrante;
preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar a una temperatura fría cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo nitrante con el compuesto de Fórmula 1.0k en un disolvente aprótico adecuado; y
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula 1.0j.
29. Un procedimiento para producir un compuesto de Fórmula 1.0m como un producto intermedio para los compuestos de Fórmula (1.0)
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y las líneas de puntos son como se definen para la Fórmula 1.0 en la reivindicación 1, y en donde R^{68} es H o -COOR^{a} en donde R^{a} es un grupo alquilo C_{1} a C_{3}, comprendiendo dicho procedimiento:
hacer reaccionar un equivalente molar de un compuesto de fórmula:
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con un equivalente molar de un reactivo nitrante;,
preformándose dicho reactivo nitrante al mezclar a una temperatura fría cantidades equimolares de nitrato de tetrabutilamonio con anhídrido trifluoroacético;
teniendo lugar la reacción de dicho reactivo nitrante con el compuesto de Fórmula 1.0k en un disolvente aprótico adecuado;
efectuándose dicha reacción con dicho reactivo nitrante a una temperatura y durante un período de tiempo suficientes para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir el compuesto nitrado en 3 de Fórmula 1.0j:
\vskip1.000000\baselineskip
361 
\vskip1.000000\baselineskip
reducir dicho compuesto de Fórmula 1.0j con un agente reductor adecuado en un disolvente adecuado a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable;
hacer reaccionar el producto hidroxilado resultante con un agente de cloración en un disolvente orgánico adecuado a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir un compuesto de Fórmula 1.0n:
362
hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula 1.0n con un compuesto de la fórmula:
363
en la que R^{68} es como se define previamente, en un disolvente orgánico adecuado que contiene una base adecuada a una temperatura adecuada para permitir que la reacción avance a una velocidad razonable para producir los compuestos de Fórmula 1.0m.
30. Un producto intermedio para la preparación de un compuesto de Fórmula (1.0) seleccionado de un compuesto de la fórmula:
364
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y R^{65} son como se definen para la Fórmula 1.0h en la reivindicación 26;
365
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0i en la reivindicación 27;
366
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0j en la reivindicación 28;
367
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b, d y R^{68} son como se definen para la Fórmula 1.0m en la reivindicación 29;
368
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0j en la reivindicación 28; o
369
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, A, B, a, b y d son como se definen para la Fórmula 1.0j en la reivindicación 28.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, seleccionado de un compuesto de la fórmula:
370
32. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, para la fabricación de un medicamento para usar en la inhibición del crecimiento anormal de células.
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