JPH08510760A - Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物 - Google Patents

Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式アミドおよび三環式尿素化合物

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JPH08510760A
JPH08510760A JP7511924A JP51192495A JPH08510760A JP H08510760 A JPH08510760 A JP H08510760A JP 7511924 A JP7511924 A JP 7511924A JP 51192495 A JP51192495 A JP 51192495A JP H08510760 A JPH08510760 A JP H08510760A
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Abstract

(57)【要約】 以下の式で示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩あるいは溶媒和物：

Description

【発明の詳細な説明】 Ｇ-タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な 三環式アミドおよび三環式尿素化合物 背景 1992年７月９日に刊行された国際公開WO92/11034号は、抗腫瘍剤と以下の式で 表される増強剤とを同時に投与することにより、抗腫瘍剤に対して耐性である腫 瘍の抗腫瘍剤に対する感受性を増大させる方法を開示している： ここで、破線は、任意の二重結合を表し；X'は、水素またはハロであり；そして 、Y'は、水素、置換カルボキシレートまたは置換スルホニルである。例えば、Y' は、特に、-COOR'（ここで、R'は、C1-C6アルキルまたは置換アルキル、フェニ ル、置換フェニル、C7-C12アラルキルまたは置換アラルキル、もしくは-2、-3、 または-4ピペリジルあるいはN-置換ピペリジルである）であり得る。Y'はまた、 特に、SO2R'（ここで、R'は、C1-C6アルキル、フェニル、置換フェニル、C7-C12 アラルキル、または置換アラルキルである）であり得る。このような増強剤の具 体例としては、ロラタジンのような11-(4-ピペリジリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジンが挙げられる。 オンコジーンは、細胞増殖および有糸分裂誘発の刺激を導くシグナル変換経路 のタンパク質要素をしばしばコードする。培養細胞中でのオンコジーン発現は、 軟寒天における細胞の増殖能力、および非形質転換細胞により示される接触阻害 を欠いている密なフォーカスとしての細胞の増殖により特徴づけられる、細胞形 質転換を導く。特定のオンコジーンの変異および／または過発現は、ヒトの癌に 関連している場合が多い。 形質転換ポテンシャルを得るために、Ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキ シル末端テトラペプチドに位置するシステイン残基のファルネシル化（farnesyl ation）に供されなければならない。そのため、この改変を触媒する酵素である ファルネシル（farnesyl）タンパク質トランスフェラーゼのインヒビターは、Ra sが形質転換に寄与する腫瘍に対する抗ガン剤として提案されている。変異した 、オンコジーン形態のrasは、多くのヒトの癌においてしばしば見出され、最も 顕著には、50%を超える結腸および膵臓癌において見出される（Kohlら、Science ，第260巻、1834-1837，1993）。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼのインヒビターについての最近の 目的の観点から、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害に有用な化 合物が、当該分野で望まれている。本発明により、このような化合物が提供され る。発明の要旨 本発明の三環式化合物によるファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻 害は、以前には報告されていない。従って、本発明は、本発明の三環式化合物を 用いてファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。 この化合物は、（i）インビトロで、ファルネシルタンパク質トランスフェラー ゼを潜在的に阻害するが、ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩは 阻害しない；（ii）ファルネシル受容体であるトランスフォーミングRasの形態 により誘導される表現型変化をブロックするが、ゲラニルゲラニル受容体に設計 されたトランスフォーミングRasの形態によるものはブロックしない；（iii）フ ァルネシル受容体であるRasの細胞内プロセッシングをブロックするが、ゲラニ ルゲラニル受容体に設計されたRasはブロックしない；そして（iv）トランスフ ォーミングRasにより誘導される培地中での異常な細胞増殖をブロックする。本 発明に おいて開示される１つの化合物は、動物モデルにおいて抗腫瘍活性を有すること が示されている。 本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することにより、細胞（形質転換細 胞を含む）の異常な増殖を阻害する方法を提供する。細胞の異常な増殖とは、正 常の調節メカニズムとは独立した細胞増殖（例えば、接触阻害の損失）を意味す る。これは、以下の異常な増殖を含む：（1）活性化Rasオンコジーンを発現する 腫瘍細胞（腫瘍）；（2）他の遺伝子におけるオンコジーンの変異の結果としてR asタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；および（3）異常Ras活性化が起こる 他の増殖性疾患の良性および悪性細胞。 クレームされた方法に有用な化合物は、式1.0で表される化合物、あるいはそ れらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物である： ここで、 ａ、ｂ、ｃ、およびｄのうちの１つは、ＮまたはNR9を表し、ここでR9は、O- 、-CH3または-(CH2)nCO2H（ここでｎは、１〜３である）であり、そして、残り のａ、ｂ、ｃ、およびｄ基は、CR1またはCR2を表し；または a、b、cおよびdの各々は独立して、CR1またはCR2から選択される。 R1およびR2の各々は、独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10（例えば、-OCH3）、- COR10、-SR10（例えば、-SCH3および-SCH2C6H5）、-S(O)tR11（ここで、tは、０ 、１または ２（例えば、-SOCH3および-SO2CH3）である）、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-C O2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11（例えば、-SCH2CO2CH3） 、-SR11N(R75)2（ここで、各々のR75は、独立して、Hおよび-C(0)OR11（例えば 、-S(CH2)2NHC(O)O-t-ブチルおよび-S(CH2)2NH2)、ベンゾトリアゾール-1-イル オキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ（例え ば、1-メチル-テトラゾール-5-イルチオのようなアルキル置換テトラゾール5-イ ルチオ）、アルキニル、アルケニルまたはアルキルから選択され、このアルキル またはアルケニル基は、必要に応じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換される） から選択され； R3およびR4は同一または異なり、そして各々が、独立して、Ｈ、R1およびR2の 置換基のいずれかを表し、あるいは、R3およびR4は一緒になって、ベンゼン環（ 環III）への飽和または不飽和C5-C7縮合環を表し得； R5、R6、R7、およびR8は、各々独立して、Ｈ、-CF3、-COR10、アルキルまたは アリールであり、このアルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR10、-SR10、 -S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、-CO2R10 、OPO3R10で置換されるか、あるいは、R5、R6、R7、およびR8のうちの１つは 、以下で定義されるR40と一緒になって、-(CH2)r-（ここで、ｒは１〜４である ）を表し、このR40は、低級アルキル、低級アルコキシ、-CF3またはアリールで 置換され得；または、R5は、R6と一緒になって=Oまたは=Sを表し、そして／また はR7は、R8と一緒になって=Oまたは=Sを表し； R10は、Ｈ、アルキル、アリール、またはアラルキル（例えば、ベンジル）を 表し； R11は、アルキルまたはアリールを表し； Ｘは、Ｎ、CHまたはＣを表し、このＣは11位の炭素原子との任意にの二重結合 （破線で表される）を含み得； ５位の炭素原子と６位の炭素原子との間の破線は、任意の二重結合を表し、二 重結合が存在する場合には、ＡおよびＢは、独立して、-R10、ハロ、-OR11、-OC O2R11または-OC(O)R10を表し、そして５位の炭素原子と６位の炭素原子との間に 二重結合が存在しない場合には、ＡおよびＢは、各々独立して、H2、-(OR11)2、 Ｈおよびハロ、ジハロ、アルキルおよびＨ、（アルキル）2、-Hおよび-OC(O)R10 、Ｈ および-OR10、=O、アリールおよびＨ、=NOR10または-O-(CH2)p-O-（ここでｐは 、２、３または４である）を表し； Rは、以下に定義されるR40、R42、R44、またはR54を表し； R40は、H、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルま たは-Dを表す。ここで-Dは、以下を表し： ここで、R3およびR4は、先に定義した通りであり、そしてWは、O、SまたはNR10 （ここでR1Oは、上記で定義した通り）であり；このR40シクロアルキル、アルケ ニルおよびアルキニル基は、ハロ、-CON(R10)2、アリール、-CO2R10、-OR12、-S R12、N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2またはD（ここで、-D、R10およびR11 は、上記で定義した通りであり、そしてR12は、R10、-(CH2)mOR10または-(CH2 )qCO2R10（ここで、R10は、先に定義した通りであり、mは、１〜４であり、そし てqは、０〜４である）である）から選択される１〜３個の基で必要に応じて置 換され；このアルケニルおよびアルキニルR40基は、それぞれ、二重結合または 三重結合を含む炭素上に-OH、-SHまたは-N(R10)2を含まず；または R40は、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3または-NHS O2CF3から選択される基で置換されたフェニルを表し、好ましくはこの基は、フ ェニル環のパラ(p-)位に位置し；または R40は、以下から選択される基を表し： R42は、以下を表し、 ここで、R20、R21およびR46は、各々独立して、以下からなる群から選択され： (1)H； (2)-(CH2)qSC(O)CH3（ここでqは１〜３（例えば、-CH2SC(O)CH3）である）； (3)-(CH2)qOSO2CH3（ここで、qは１〜３（例えば、-CH2OSO2CH3）である）； (4)-OH； (5)-CS(CH2)w（置換フェニル）（ここで、ｗは、１〜３であり、そしてこの置 換フェニル基の置換基は、この置換フェニル（例えば、-C-S-CH2-4-メトキシフ ェニル）について以下に記述する置換基と同様である）； (6)-NH2； (7)-NHCBZ（ここで、CBZは、カルボニルベンジルオキシを表す（すなわち、CB Zは、-C(O)OCH2C6H5を表す））； (8)-NHC(O)OR22（ここで、R22は、１個から５個の炭素原子を有するアルキル 基であるが（例えば、R22は、t-ブチルであり、従って-NHBOCを形成する（ここ で、BOCはtert-ブチルオキシカルボニルを表す（すなわち、BOCは、-C(O)OC(CH3 )3を 表す））、あるいはR22は、１〜３個のアルキル基で置換されたフェニル（例え ば、4-メチルフェニル）である）； (9)アルキル（例えば、エチル） (10)-(CH2)kフェニル（ここで、kは、１〜６であり、通常１〜４であり、そし て好ましくは１である（例えば、ベンジル））； (11)フェニル； (12)置換フェニル（すなわち、１個から３個、好ましくは１個の置換基で置換 されたフェニル）（ここで、この置換基は、以下からなる群から選択される：ハ ロ（例えば、Br、ClまたはIであり、好ましくはBrである）；NO2；-OH；-OCH3； -NH2；-NHR22；-N(R22)2；アルキル（例えば、１個から３個の炭素を有するアル キル（好ましくは、メチル）である）；-O(CH2)tフェニル（ここで、tは、１か ら３（好ましくは、１）である）；および-0(CH2)t置換フェニル（ここで、tは 、１から３（好ましくは、１）である）；そして置換フェニルの具体例は、p-ブ ロモフェニル、m-ニトロフェニル、o-ニトロフェニル、m-ヒドロキシフェニル、 o-ヒドロキシフェニル、メトキシフェニル、p-メチルフェニル、m-メチルフェニ ル、および-OCH2C6H5を含むが、これらに限定されない）； (13)ナフチル； (14)置換ナフチル（ここで、置換基は、上記置換フェニルについて上記で定義 した通りである）； (15)５個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素（例えば、アダマン チルおよびノルボルニル）； (16)５個から７個の炭素原子を有するシクロアルキル（例えば、シクロペンチ ル、およびシクロヘキシル）； (17)ヘテロアリール（例えば、ピリジル、およびピリジルN-オキシド）； (18)ヒドロキシアルキル（例えば、-(CH2)vOH（ここで、ｖは１〜３である（ 例えば-CH2OH）））； (19)置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド（ここで、置換基は、置換フ ェニルについて上記で規定した置換基から選択され、そしてこの置換基は、炭素 環に結合した水素と置換することにより、炭素環と結合する）； (23)-NHC(O)-(CH2)k-フェニルまたは-NH(O)-(CH2)k-置換フェニル（ここで、 このｋは、上記で定義した通りである（すなわち、１〜６、通常１〜４であり、 そして好ましくは１である））； (24)ピペリジン環Ｖ： （ここで、R50は、H、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例え ば、CH3C(O)-）、アルキルオキシカルボニル（例えば、-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2 H5、および-C(O)OCH3）、ハロアルキル（例えば、トリフルロメチル）、または --C(O)NH(R10)（ここで、R10は、Hまたはアルキルである）を表し；環Ｖは以下 を含む： 環Ｖの具体例は、以下を含む： (25)-NHC(O)CH2C6H5または-NHC(O)CH2-置換-C6H5（例えば、-NHC(O)CH2-pヒド ロキシフェニル、-NHC(O)CH2-m-ヒドロキシフェニル、および-NHC(O)CH2-o-ヒド ロキシフェニル）； (26)-NHC(O)OC6H5； (30)-OC(O)-ヘテロアリール（例えば、 (31)-O-アルキル（例えば、-OCH3）；および (32)-CF3；あるいは R20およびR21は一緒になってa=O基を形成し、そして残りのR46が、上記で定義 した通りであるか；あるいは R20、R21およびR46のうちの２つが、一緒になってピペリジン環Ｖを形成し、 （ここで、R50は、H、アルキル（例えば、メチル）、アルキルカルボニル（例え ば、CH3C(O)-）、アルキルオキシカルボニル（例えば、-C(O)O-t-C4H9、-C(O)OC2 H5、および-C(O)OCH3）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（triflu ro-methyl）、または-C(0)NH(R10)（ここで、R10は、Hまたはアルキル）を表し ；環Ｖは、以下を含み 環Ｖの具体例は、以下を含み： ただし、R46、R20、およびR21は、これらが結合する炭素原子が、１つを超え る ヘテロ原子を含まないように選択される（すなわち、R46、R20、およびR21は、 これらが結合する炭素原子が、０または１つのヘテロ原子を含むように選択され る））； R44は、以下を表し： （ここで、R25は、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリジルN-オキシ ド）またはアリール（例えば、フェニルおよび置換フェニル）を表し；そしてR4 8 は、Hまたはアルキル（例えば、メチル）を表す）； R54は、以下の式(i)、(ii)、(iii)または(iv)のN-オキシドヘテロ環基を表し ： （ここで、R56、R58、およびR60は、同一または異なり、そして各々は独立して 、以下から選択される：H、ハロ、-CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR11（ ここで、eは、１または２である）、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCO R10、アルキル、アリール、アルケニルまたはアルキニル（このアルキルは、-OR10 、-SR10または-N(R10)2で置換され得、そしてこのアルケニルは、OR11またはS R11で置換され得る））；あるいは R54は、以下の式(ia)、(iia)、(iiia)または(iva)のN-オキシドヘテロ環基を 表し： （ここで、Yは、N+-O-を表し、そしてEは、Nを表す）；あるいは R54は、このN-オキシドヘテロ環基(i)(ii)(iii)(iv)(ia)(iia)(iiia)または(i va)のうちの１つで置換されたアルキル基を表し； Zは、Rが上記で定義したようなR5、R6、R7、またはR8を組み合わせて得られ得 るように、あるいはRが、R40、R42、R44またはR54を表すようにOまたはSを表す 。 上記の式についてR20、R21、およびR46の具体例は以下を含む： R25基の具体例は、以下を含む： （ここで、Yは、NまたはNOを表し、R28は、以下からなる群から選択される：C1 〜C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、NO2、アミノ(-NH2)、-NHR30、および-N(R3O)2 （ここで、R30は、C1〜C6アルキルを表す））。 本発明の方法において有用な三環式化合物は、(1)米国特許第5,151,423号；(2 )米国特許第4,826,853号；(3)米国特許第5,089,496号；(4)1998年5月5日に刊行 されたWO88/03138号（PCT/US87/02777）；および(5)米国特許第5,104,876号に 記載され；各々の開示は、本明細書中で参考として援用されている。これらの文 献に記載されていない本発明の範囲内のこれらの化合物は、本明細書中に記載さ れている。 本発明はまた、以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する： （ここで、全ての置換基は、式1.0について定義したとおりである）。 本発明は、さらに、以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する： （ここで、全ての置換基は、式1.0で定義した通りである）。 さらに、本発明は以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する： （ここで、全ての置換基は式1.0で定義した通りである）。 式5.2の化合物は、(a)R1およびR2が両方ともHである場合、および(b)C-5とC-6 との間に２重結合がない場合、および(c)AおよびBの両方がH2である場合、およ び(d)R4がHである場合、および(e)R3が、C-8位でHまたはClである場合に、置換 基R20、R21、およびR46が、この置換基R20、R21、およびR46のうちの一つ（例え ば、R46）が、(1)H、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NHC(O)OR22、(5)アルキル、(6)フェ ニル、(7)ヘテロアリール、(8)ヒドロキシアルキル、(9)置換ピリジル、(10)置 換フェニルおよび(11)-O-アルキルからなる群から選択され、この置換基R20、R2 1 およびR46のうちの残りの２つ（例えば、R20およびR21）が、両方ともHではあ り得ないように選択される化合物を含む。式5.2の化合物はまた、R46が、上記で 定義した群(1)〜(11)である場合であって、次いでR1およびR2が両方ともHである 場合、およびAおよびBの両方が、HまたはH2である場合に、R20およびR21が、両 方ともHではあり得ない場合の化合物も含む。式5.2の化合物はさらに、R46が上 記で定義した基(1)〜(11)であり、R1およR2が両方ともHである場合に、R20およ びR21が、両方ともHではあり得ない化合物を含む。式5.2の化合物はまた、R1お よR2が両方ともHである場合に、R20、R21およびR46のうちの２つがHでない場合 の化合物を含む。 本発明は、さらに以下の式を有する式1.0の新規化合物を提供する： （ここで、全ての置換基は、式1.0について定義した通りである。好ましくは、R25 は、ヘテロアリールを表す）。 本発明はまた、本明細書中に記載されている有効量の三環式化合物を、このよ うな治療が必要とされる啼乳類（例えば、ヒト）に投与することにより腫瘍の増 殖を阻害する方法を提供する。特に、本発明は、有効量の上記の化合物を投与す ることにより、活性化Rasオンコジーンを発現する腫瘍の増殖を阻害するための 方法を提供する。阻害され得る腫瘍の例は、肺ガン（例えば、肺アデノカルシノ ーマ）、膵臓ガン（例えば、膵臓外分泌カルシノーマのような膵臓カルシノーマ ）、結腸ガン（例えば、結腸アデノカルシノーマおよび結腸アデノーマのような 結腸直腸カルシノーマ）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（AML）） 、甲状腺濾胞ガン、骨髄形成異常症候群（MDS）、膀胱カルシノーマおよび表皮 カルシノーマを包含するが、これらには限定されない。 本発明はまた、良性および悪性の両方の増殖性疾患（ここで、他の遺伝子中の オンコジーン変異の結果としてRasタンパク質が異常に活性化されている−すな わち、Ras遺伝子自身は変異によってオンコジーン形態に活性化されない−）を 阻害する方法を提供し、この阻害は、有効量の本明細書中に記載されている三環 式化合物を、このような治療が必要とされる哺乳類（例えば、ヒト）に投与する ことにより達成されると考えられる。例えば、良性の増殖性疾患である神経線維 腫症、またはRasがチロシンキナーゼオンコジーン（例えば、neu、src、abl、lc kおよびfyn）の変異または過発現によって活性化される腫瘍が、本明細書中に記 載されている三環式化合物によって阻害され得る。 本発明の化合物は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびオンコ ジーンタンパク質Rasのファルネシル化を阻害する。本発明はさらに、有効量の 上記の三環式化合物を投与することにより、哺乳類（特にヒト）のrasファルネ シルタンパク質トランスフェラーゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物 の患者への投与は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害して、上 記のガンの治療に有用である。 本発明の方法に有用な三環式化合物は、異常な細胞の増殖を阻害する。理論に 束縛されるものではないが、これらの化合物は、G-タンパク質（例えば、ras p2 1）機能のG-タンパク質のイソプレニル化のブロックによる阻害を介して機能し 得、従って、増殖性疾患（例えば、腫瘍の増殖および癌）の治療に有用になり得 ると考えられる。理論に束縛されるものではないが、これらの化合物は、rasフ ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼを阻害し、従って、ras形質転換細胞 に対して抗増殖活性を示すと考えられる。 本発明はまた、3-ニトロ置換化合物の製造プロセスを提供する。このプロセス は、以下の式： （ここで、R1、R2、R3、R4、Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｄ、および破線は、式1.0につい て定義した通りであり；そしてR65は、Ｈまたは-OR66（ここでR66は、アルキル （例えば、C1-C4アルキル、好ましくはエチル））を表す）の化合物１モル当量 を、１モル当量のニトロ化剤（ここで、ニトロ化剤は、低温（例えば、０℃）で 等モルの硝酸テトラブチルアンモニウムとトリフルオロ酢酸無水物とを混合する ことにより予め形成（すなわち、最初に調製）されている）と反応させること； ニトロ化剤と式1.0gの化合物との反応が、適切な非プロトン性溶媒（例えば、塩 化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはテトラヒドロフラン）中で起こるこ と；このニトロ化剤との反応を、反応が適切な速度で進行するに十分な温度およ び時間で行い--すなわち、式1.0gの化合物と該ニトロ化剤との反応を初期温度０ ℃で行った後、反応温度を反応期間の間、約25℃に加温して--、所望の最終3-ニ トロ化合物（式1.0h（下記））を得ること；を包含する。この反応は、通常、一 晩進行して完了する（すなわち、この反応は、通常、約16時間進行する）。この 反応は、０℃〜約25℃の温度で、約10〜約24時間の間行われ得る。好ましくは、 この反応は、最初０℃で行われ、そして温度が25℃まで加温される。この反応に より、以下の3-ニトロ化合物が得られる： 次いで、式1.0hの化合物は、当業者に周知の方法により、他の3-置換生成物に 転化され得る。例えば、3-ニトロ化合物は、3-アミノ、3-ハロ、3-シアノ、3-ア ルキル、3-アリール、3-チオ、3-アリールアルキル、3-ヒドロキシル、および3- OR67（ここでR67は、アルキルまたはアリールである）に転化され得る。次いで 、3-置換化合物は、本明細書に記載の手順により最終生成物（ここで、R65は、R42 またはR44である）に転化され得る。 本発明はまた、式1.0gから式1.0hの化合物を生成し；次いで、式1.0hの化合物 を十分な量の濃酸（例えば、濃HClまたは硫酸水溶液）に溶解することにより加 水分解し；そして、得られる混合物を、-C(O)R65置換基を除去（加水分解）する に十分な温度まで加熱する（例えば、加熱還流するか、約100℃の温度まで加熱 する）ことにより、以下の式の3-ニトロ化合物を製造するプロセスを提供する： この加水分解プロセスは、調製例２８に例証する。 次いで、式1.0iの化合物は、式1.0hの化合物について上述したようにして、他 の3-置換化合物に転化され得る。次いで、式1.0iの化合物は、本明細書に記載の 方法により本発明の化合物に転化され得る。 本発明はまた、以下の式の化合物を製造するプロセスを提供する： このプロセスは、以下の式 の化合物１モル当量を、１モル当量のニトロ化剤（ここで、該ニトロ化剤は、低 温（例えば、０℃）で等モル量の硝酸テトラブチルアンモニウムとトリフルオロ 酢酸無水物とを混合することにより予め形成（すなわち、最初に調製）されてい る）と反応させること；ニトロ化剤と式1.0kの化合物との反応が、適切な非プロ トン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエンまたはテトラヒド ロフラン）中で起こること；このニトロ化剤との反応を、反応が適切な速度で進 行するに十分な温度および時間で行い--すなわち、式1.0kの化合物と該ニトロ化 剤との反応を初期温度０℃で行った後、反応温度を反応期間の間約25℃に加温し て--、所望の最終3-ニトロ化合物（式1.0j）を得ること；を包含する。この反応 は、通常、一晩進行して完了する（すなわち、この反応は、通常、約16時間進行 する）。この反応は、０℃〜約25℃の温度で、約10〜約24時間の間行われ得る。 好ましくは、この反応は、最初０℃で行われ、そして温度が25℃まで加温される 。式1.0jおよび1.0kにおいて、R1、R2、R3、R4、Ａ、Ｂ、ａ、ｂ、ｄ、および破 線は、式1.0について定義した通りである。 式1.0jの化合物は、下記の方法により式1.0hの化合物に転化され得る。また、 化合物1.0hについて先に議論したようにして、式1.0jの化合物は、他の3-置換化 合物（ここで、置換基は、式1.0hについて先に議論した通りである）に転化され 得る。 式1.0jの化合物は、式1.0mの化合物に転化され得る： ここで、R68は、Ｈまたは-COORa（ここでRaは、C1-C3アルキル基（好ましくは、 R68はＨ）である）である。式1.0jの化合物を、適切な溶媒（例えば、エタノー ルまたはメタノール）中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度（例えば、 ０〜約25℃）にて、適切な還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元し ；得られる生成物（=Oが-OHに還元されている式1.0jの化合物）を、適切な有機 溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンまたはピリジン）中、反応が適切な速度で進 行するに適切な温度（例えば、約−20〜約20℃、好ましくは−15℃、調製例７を 参照のこと）で、塩素化剤（例えば、塩化チオニル）と反応させ、式1.0nの化合 物を生成する： そして、式1.0nの化合物を、適切な塩基（例えば、トリエチルアミンまたはN-メ チルモルホリン）を含有する適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフランまた はトルエン）中、反応が適切な速度で進行するに適切な温度（例えば、25〜約12 0℃）で、以下の式の化合物と反応させる： ここで、R68は先に定義した通りであり、そして好ましくはＨである。 式1.0mの化合物は、本明細書に開示される方法により本発明の化合物に転化さ れ得る。また、式1.0hの化合物について先に議論したようにして、式1.0mの化合 物は、他の3-置換化合物（ここで、置換基は、式1.0hについて先に議論した通り である）に転化され得る。 本発明はまた、以下の式を有する新規な化合物（本発明の化合物の中間体とし て、先に議論したプロセスにより製造される）を提供する： ここで、すべての置換基は、本明細書で定義した通りである。 好ましくは、本発明のプロセスの中間体化合物について、R1およびR2はＨであ り；R3はハロ、最も好ましくはC-8位置でのClであり；R4はＨであり；そして、C -5とC-6との間に二重結合が存在する場合には、ＡおよびＢはＨであり、C-5とC- 6との間の結合が単結合である場合には（最も好ましくは、C-5とC-6との間の結 合は単結合である）、ＡおよびＢはH2である。当業者は、環Ｉ、IIおよび／また はIIIが、本明細書に記載されるようにさらに置換され得、所望の本発明の化合 物を生成し得ることを認めるであろう。 このような新規な中間体化合物の例としては、以下の化合物が挙げられる： 発明の詳細な説明 本明細書で用いられる場合に、他に明記しなければ、以下の用語は次のように 定義される： M+は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンを表す； MH+は、マススペクトルにおける、分子の分子イオンおよび水素を表す； Buは、ブチルを表し； Etは、エチルを表し； Meは、メチルを表し； Phは、フェニルを表し； ベンゾトリアゾール-1-イルオキシは、以下を表し： 1-メチル-テトラゾール-5-イルチオは、以下を表し： アルキル（アルコキシ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノのアルキル部 分を含む）は、直鎖状および分枝状の炭素鎖を表し、そして１個から20個の炭素 原子、好ましくは１個から６個の炭素原子を含み； アルカンジイル（alkanediyl）は、１〜20個の炭素原子、好ましくは１〜６個の 炭素原子を有する、２価の、直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を表し、２つの利 用可能な結合は、同一のまたは異なる炭素原子由来であり、例えば、メチレン、 エチレン、エチリデン、-CH2CH2CH2-、-CH2CHCH3、-CHCH2CH3などが挙げられる ； シクロアルキルは、３個〜20個の炭素原子、好ましくは３個〜７個の炭素原子 の分枝状または非分枝状の飽和炭素環式環を表し； ヘテロシクロアルキルは、３個〜15個の炭素原子、好ましくは４個〜６個の炭 素原子を含有する飽和の、分枝状または非分枝状の炭素環式環を表し、この炭素 環式環には-O-、-S-または-NR10-から選択される１個〜３個のヘテロ基が介在し ており（適切なヘテロシクロアルキル基には2-または3-テトラヒドロフラニル、 2-または3-テトラヒドロチエニル、2-、3-または4-ピペリジニル、2-または3-ピ ロリジニル、2-または3-ピペリジニル、2-または4-ジオキサニルなどがある）； アルケニルは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、２〜12個の炭素 原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、そして最も好ましくは３〜６個の炭素原 子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す； アルキニルは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、２〜12個の炭素 原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐状の炭素鎖を表す ； アリール（アリールオキシおよびアラルキルのアリール部分を含む）は、６〜 15個の炭素原子を含み、少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリールはフェニ ル環である）を有する炭素環式基を表し、炭素環式基の置換可能で利用可能な炭 素原子のすべては、可能な結合点として意図され、この環状炭素基は、１つ以上 のハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、CF3、アミノ、アル キルアミノ、ジアルキルアミノ、-COOR10または-NO2で任意に置換（例えば、１ 〜３個）される；そして ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表す；そして ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原 子を有し（このヘテロ原子は炭素環式構造に介在し）、そして芳香族性を提供す るに十分な数の非局在化したπ電子を有する。任意にR3およびR4で置換された環 式環を表し、この芳香族ヘテロ環基は、好ましくは２〜14個の炭素原子を含有し 、例えば、2-、3-または4-ピリジルまたはピリジルN-オキシド（任意にR3および R4で置換される）であり、ここで、ピリジルN-オキシドは以下のように表し得る ： 置換基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3およびＲ4の位置は、番号を付けた環構造に基づく： 例えば、R1はC-4位置であり得、そしてR2はC-2またはC-3位置であり得る。ま た、例えば、R3はC-8位置であり得、R4はC-9位置であり得る。 式1.0の代表的構造は、限定されないが、以下が挙げられる： 好ましくは、式1.0（1.0a〜1.0dを含む）の化合物について： ａ、ｂ、ｃおよびｄの各々は、Ｃ（炭素）であり；あるいは ａ、ｂ、ｃおよびｄのうちの１つ（最も好ましくはａである）は、ＮまたはNO を表し、最も好ましくは、Ｎであり、そして残りのａ、ｂ、ｃおよびｄ基は、CR1 またはCR2を表し； R1およびR2の各々は、独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Cl、BrおよびF）、-CF3 、-OR10（例えば、ヒドロキシおよびアルコキシ（例えば、-OCH3））、アルキル （例えば、メチルおよびt-ブチル、このアルキル基は必要に応じてハロで置換さ れる）、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、-S(O)tR11（例えば、-SCH2CH3）、 -SR11C(O)OR11（例えば、-SCH2CO2CH3）、-SR10（例えば、R10は、-CH2C6H5）お よび1-メチルテトラゾール-5-イルチオ；最も好ましくは、R1およびR2は、独立 して、H、ハロ、-CF3、低級アルキル（例えば、C1〜C4アルキルであり、より好 ましくはメチルである）またはベンゾトリアゾール-1-イルオキシ；より好まし くはR1は、ClまたはＨであり、そしてR2は、Ｈ、ClまたはBrであり；依然として より好ましくは、R1は、C-4の位置にあり、そしてR2は、C-3の位置にあり、さら により好ましくは、R2は、BrまたはＨであり。 R3およびR4は、同一または異なり、そして各々独立して、Ｈ、ハロ、-CF3、-O R10、-COR10、-SR10、-S(O)tR11（ここで、ｔは、０、１または２である）、-N( R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、アルキニル 、アルケニルまたはアルキル（このアルキル基またはアルケニル基は、必要に応 じてハロ、-OR10または-CO2R10で置換される）を表し；最も好ましくは、R3およ びR4は、独立して、Ｈ、ハロ、-CF3、-OR10またはアルキル（このアルキル基は 、必要に応じてハロで置換される）を表し；より好ましくは、R3およびR4は、Ｈ またはハロ（例えば、Cl、BrまたはF）を表し；さらにより好ましくは、R3はC-8 の位置であり、そしてR4はC-9の位置であり；依然としてより好ましくはR3は、C -8の位置でClであり、そしてR4は、C-9の位置でＨであり； R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立して、Ｈ、-CF3またはアルキル（このア ルキルは、必要に応じて-OR10で置換される）を表し；最も好ましくは、R5、R6 、R7およびR8は、各々独立して、Ｈおよびアルキルを表し、そしてより好ましく はＨを表し； 炭素原子５と６との間の任意の二重結合が存在する場合、AおよびBは、各々独 立して、H、-R10または-OR10、最も好ましくは、H、低級アルキル（C1〜C4）お よびアルキルオキシ（すなわち、R10は、アルキルを表す）、より好ましくは、H および-OH、そして、依然、より好ましくはHであり；そして炭素原子５と６との 間に二重結合が存在しない場合、AおよびBは、各々独立して、H2、-(OR10)2、ア ルキルおよびＨ、（アルキル）2、-Hおよび-OR10または=Oを表し、最も好ましく は、H2、-Hおよび-OH、または=Oを表し、そしてより好ましくは、Aは、H2であり 、そしてBはH2または=Oを表し； Rは、R42またはR44を表し；そして Zは、OまたはS、そして最も好ましくは、Oである。 式5.0の化合物は、以下を含み： 式5.1の化合物は、以下を含み： 式5.2の化合物は、さらに以下を含み： 式5.3の化合物は、以下を含み： 式5.3Aの化合物は、以下を含み： 式5.0、5.0a〜5.0g、5.1、5.1a〜5.1g、5.2、および5.2a〜5.2b、5.3、5.3a〜 5.3g、5.3A、5.3Aa〜5.3Ag、および5.3Bの化合物について、これらの置換基の定 義は、式1.0について定義したとおりである。 好ましくは、式5.0、5.0a〜5.0g、5.1、5.1a〜5.1g、5.2、および5.2a〜5.2b の化合物について、R46は、ピペリジン環Ｖ、ヘテロアリール、フェニル、置換 フェニル、置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシドから選択され、そしてR2 0 およびR21は、独立して、Hまたはアルキルから選択される。最も好ましくは、R46 は、ピリジル、ピリジルN-オキシドまたはピペリジン環Ｖである。より好まし くは、R46は、ピリジル、ピリジルN-オキシドまたはピペリジン環Ｖであり、そ してR20およびR21の両方は、水素であるか、あるいはR20およびR21の両方は、ア ルキル（依然、より好ましくは、メチル）である。 さらにより好ましくは、R46は、3-ピリジル、4-ピリジル、3-ピリジルN-オキ シド、4-ピリジルN-オキシド、4-N-メチルピペリジニル、3-N-メチルピペリジニ ル、4-N-アセチルピペリジニルまたは3-N-アセチルピペリジニルから選択され、 そしてR20およびR21の両方は、水素であるか、またはR20およびR21の両方は、ア ルキル（依然として更により好ましくは、メチル）である。依然として更により 好ましくは、R46は、3-ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4-ピリジル、および4 -ピリジルN-オキシドであり、そしてR20およびR21の両方は、水素であるか、ま たはR2 0およびR21の両方は、メチルである。 R42基の具体例は以下を含み： 式5.3、5.3a〜5.3g、5.3A、5.3Aa〜5.3Ag、および5.3Bの化合物について、よ り好ましくは、R25は、フェニル、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルを 表し、そして最も好ましくは、3-ピリジルを表す。より好ましくは、R48は、Hま たはメチルを表し、そして依然としてより好ましくはHである。 本発明の代表的な化合物は、以下を含み、 本発明のより好ましい化合物は、以下の実施例の化合物からなる群から選択さ れる：1,2,3,4,5,6,19,42.43,44,45,46,47,48,49,75,76,78,82,83,84,85,89,121 ,180,182,183,184,187(6.7および6.8),192,196,197,198,200,201,206,222,223,2 24,225,226,227,233,234,236,239,246,247,248,249,250,251,261,262,266,267,2 69,273,276,283,285,286,287,288,289,291,292,293,299,300,301.303,307,309,3 11,312,313,314,316,350,351,352,354,356.。 本発明のより好ましい化合物は、以下の実施例からなる群から選択される：1, 2.42,43,75,78,82,180,183,187(6.7および6.8),196,197,198,200,222,223,224,2 27,233,234,246,247,248,249,250,251,266,269,273,283,285,286,291,292,300,3 01,303,307,311,312,313,314,350,351,352,354および356.。 本発明のさらに好ましい化合物は、実施例82、197、233、246、266、312、351 、352、354、および356の化合物からなる群より選択される。 環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環の炭素原子のいずれにも結 合し得ることを示している。 本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステ レオ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋な形態および混合物（ラセミ 混合物を含む）の両方のこのような異性体すべてを意図している。エノール形も また含まれる。 特定の三環式化合物は、本来、酸性である（例えば、カルボキシル基またはフ ェノール性水酸基を有する化合物）。これらの化合物は、薬学的に受容可能な塩 を形成し得る。このような塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アル ミニウム、金および銀塩を包含し得る。薬学的に受容可能なアミン（例えば、ア ンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、N-メチルグルカミンな ど）で形成される塩もまた意図される。 特定の塩基性三環式化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加塩 ）を形成する。例えば、ピリド窒素原子は強酸と塩を形成し得、一方、塩基性置 換基（例えば、アミノ基）を有する化合物もまた弱酸と塩を形成する。塩を形成 するに適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸 、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マ レイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸 が挙げられる。塩は、通常の方法で、遊離塩基形態と塩を生成するに十分な量の 所望の酸とを接触させることにより調製される。遊離塩基形態は、適切な希釈塩 基水溶液（例えば、希水性水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび 重炭酸ナトリウム）で塩を処理することにより再生され得る。遊離塩基形態は、 それぞれの塩形態と特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中の溶解性）において 幾分異なるが、その他の点では、酸および塩基の塩は、本発明の目的においてそ れぞれの遊離塩基形態と同等である。 すべてのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内で薬学的に受容可能 な塩であることが意図され、そして、すべての酸および塩基の塩は、本発明の目 的に対して、対応する化合物の遊離形態と同等であると考えられる。 式1.0の化合物（ここで、Ｒは-N(R10)2である）ならびに式5.3、5.3A、および 5.3Bの化合物は、（以下に記載の）化合物405.00とイソシアネート（R10-N=C=O ）とを、当業者に公知の方法に従って、DMF、ジクロロメタン、またはTHFのよう な溶媒中で反応させることにより調製され得る。 本発明の化合物（すなわち式5.0、5.1、5.2、および5.3の化合物によって表さ れる式1.0の化合物）を生成するために、以下のプロセスが採用され得る。プロ セスを記載する目的のために、この化合物は、式400.00により表される： ここで、ＲはR42またはR44であり、そして全ての他の置換基は本明細書中に記載 した通りである。 Ａ．式405.00の化合物は、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ イミドヒドロクロライド（DEC）、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC ）、またはN,N'-カルボニルージイミダゾール（CDI）のようなカップリング剤の 存在下で式RCOOHの化合物をカップリングさせて、式400.00の化合物を生成し得 る： 反応は、通常、約０℃の温度と還流下での温度との間、好ましくは約室温で、テ トラヒドロフラン、DMF、または塩化メチレンのような不活性溶媒中で行われる 。カップリング剤がDCCまたはDECである場合、反応は、好ましくは1-ヒドロキシ ベンゾトリアゾール（H0BT）の存在下で行われる。方法Ａが本発明の化合物を調 製するために選択される方法である。 Ｂ．式405.00の化合物はまた、塩基の存在下で式410.00の化合物と反応し、式 400.00の化合物を生成し得る： 適切な塩基の代表例は、ピリジンおよびトリエチルアミンである。Ｌは適切な脱 離基を示す。例えば、式410.00の化合物は、アシルハライド（例えば、Ｌはハロ を表す）またはアシル無水物（例えば、Ｌは-O-C(O)-Rである）であり得る。脱 離基はまたアルコキシであり得、その場合、式400.00の化合物は、式405.00の化 合物と過剰の式410.00の化合物との還流により製造され得る。 式405.00の化合物は、例えば、酸加水分解（例えば、HCl）たは塩基加水分解 （例えば、KOH）を経て、対応するカルバメート415.00からCOORa基を開裂させる ことにより調製され得る： ここで、Raは、開裂反応を阻止しない基であり、例えば、Raは、任意に置換され るアルキル（例えば、エチル）である。 あるいは、Raの性質に依存して、当業者により決定されるように、化合物415. 00は、有機金属試薬（例えば、CH3Li）、還元剤（例えば、酸中のZn）などによ り処理され、式405.00の化合物を形成し得る。 化合物415.00は、米国特許第4,282,233号および第4,335,036号に開示される方 法により、以下の式420.00で示されるようなN-アルキル化合物から調製され得る 。 化合物420.00を化合物405.00に転化する他の方法が存在することもまた、当業 者に明らかである。例えば、化合物420.00をフォンブラウン反応条件を経てBrCN で処理することによって、ニトリル420.00aが得られる。次いで、ニトリルを、 水性塩基性条件または水性酸性条件下のいすれかで加水分解することにより、化 合物405.00が生成される。ピペリジンまたはピペラジン環が置換されている場合 には、この方法が好ましい。 Ｃ．式400.00の化合物（ここで、ＺはＯまたはＳである）は、アシルハライド またはアシル無水物のような式410.00の適切な化合物でＮ−アルキル化合物420. 00の直接的な転化を用いる他のプロセスにより製造され得る。好ましくは、この 反応は適切な求核試薬（例えば、LiIなど）および溶媒（例えば、トルエン、ジ オキサン、またはキシレン）の存在下で行われる。適切な塩基を添加し得、そし て加熱を必要とし得る。代表的には、50〜150℃（好ましくは100℃〜120℃）の 範囲の温度が有用である。 化合物420.00は、上記Ｂ部に記載のように調製される。 単結合化合物の調製 式400.00の化合物（ここで、Ｘは炭素であり、そして炭素11位（C-11）への結 合は単結合である）は、テトラヒドロフラン中で式405.00の化合物（ここで、Ｘ は炭素であり、そしてC-11への結合は二重結合である）を水素化リチウムアルミ ニウムで還元することによって調製され得る。最終生成物への転化は、式405.00 の化合物を式400.00の化合物に転化するための上記のプロセスに従って行われ得 る。 二重結合化合物の調製 式400.00の化合物（ここで、Ｘは、炭素11位への環外二重結合を有する炭素原 子である）は、上記のように化合物420.00から調製され得る。式420.00の化合物 は、米国特許第3,326,924号に一般的に開示されている方法によって生成され得 るか、あるいは、閉環反応（ここで、所望のシクロヘプテン環は、化合物425.00 を超酸で処理することによって形成される）によって調製され得る。この目的に 適切な超酸は、例えば、HF/BF3、CF3SO3H（トリフリック酸（trifli cacid）） 、CH3SO3H/BF3などを包含する。この反応は、CH2Cl2のような不活性共溶媒の非 存在下または存在下で行われ得る。反応温度および反応時間は、用いられる酸に よって 変化する。例えば、超酸系としてHF/BF3を用いた場合、温度は、環外二重結合へ のHF付加のような副反応を最小化するように制御され得る。このため、温度は、 一般に約+5℃〜-50℃の範囲である。超酸系としてCF3SO3Hを用いる場合、反応は 、高温（例えば、約25℃〜約150℃）および低温（ただし、このとき反応は完了 まで長時間かかる）で行われ得る。 一般に超酸は、過剰に、好ましくは約1.5〜約30当量の量で用いられる。 式425.00のケトン化合物は、430.00の加水分解によって、例えば、式430.00の グリニャール中間体を酸水溶液（例えば、HCl水溶液）と反応させることによっ て形成され得る。式430.00のＩaは、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。 グリニャール中間体430.00は、シアノ化合物435.00と1-アルキル-4ハロピペリ ジンから調製された適切なグリニャール試薬440.00との反応によって形成される 。反応は、一般に、エーテル、トルエン、またはテトラヒドロフランのような不 活性溶媒中で、一般的なグリニャール条件（例えば、約０℃〜約75℃の温度）下 で行われる。あるいは、1アルキル-4-ハロピペリジンの他の有機金属誘導体が用 いられ得る。 式435.00のシアノ化合物は、式445.00の第３級ブチルアミドを適切な脱水剤（ 例えば、POCl3、SOCl2、P2O5、ピリジン中のトルエンスルホニルクロライド、ピ リジン中のオキサリルクロライドなど）で転化することによって生成される。こ の反応は、キシレンのような共溶媒の非存在下または存在下で行われ得る。 POCl3のような脱水剤は、当量またはそれ以上の量、好ましくは約２〜約15当 量の量で用いられる。あらゆる適切な温度および時間が、反応を実行するのに用 いられ得るが、一般に熱を加えると、反応は速められる。好ましくは、反応は、 還流またはその付近で行われる。 式445.00のtert-ブチルアミドは、塩基の存在下で、式450.00aと450.00bとの 化合物の反応によって生成され得、ここで、Ｇはクロロ、ブロモ、またはヨード である。 式450.00aの化合物は、対応するニトリルの加水分解によって形成され得、こ こで、2-シアノ-3-ピリジンのような適切なシアノメチルピリジンは、濃硫酸ま たは氷酢酸中の濃硫酸のような酸の中で第３級ブチル化合物と反応される。適切 な第３級ブチル化合物は、t-ブチルアルコール、塩化t-ブチル、臭化t-ブチル、 ヨウ化t-ブチル、イソブチレン、または加水分解条件下でシアノ化合物と反応し てt-ブチルカルボキサミドを形成するあらゆる他の化合物を包含するが、これら には限定されない。反応温度は、反応物に依存して変化するが、一般に反応は、 t-ブチルアルコールを用いて約50℃〜約100℃の範囲で行われ得る。反応は、不 活性溶媒を用いて行われ得るが、通常はニート（neat）で行われる。 式400.00aの化合物を形成するための別のプロセスは、下記に示すように化合 物455.00を直接環化することを含み得る。 シクロヘプテン環を形成するための環化は、強酸（例えば、トリフリック酸、 ポリリン酸、HF/BF3）を用いて成し遂げられ得、そしてエーテル、トルエンまた はTHFのような不活性溶媒中で行われ得る。温度および時間は、上記のプロセス Ａにおいて記載したように、用いられる酸によって変化し得る。 式455.00の化合物（ここで、ＺはＯまたはＳである）は、式425.00の化合物を 、式410.00の適切なアシルハライドまたはアシル無水物で処理することによって 調製され得る。最も好ましくは、この反応は、優れた求核試薬（例えば、LiI） の存在下、適切な溶媒（例えば、トルエン、ジオキサン、またはキシレン）中、 そして50℃〜150℃、好ましくは100℃〜120℃の範囲の温度で行われる。 式455.00の化合物を調製する第２の方法は、ピリジンまたはトリエチルアミン のような塩基存在下で、式460.00の未置換ピペリジリデン化合物を式410.00の適 切なアシルハライドまたはアシル無水物と反応させることを含む。あるいは、化 合物410.00において、Ｌ＝ＯＨの際には、化合物460.00と化合物410.00とのカッ プリングは、従来のカップリング試薬（例えば、DCCまたはCDI）を使用すること が必要となり得る。 式460.00の化合物は、例えば塩酸水溶液を用いる酸加水分解により、または例 えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解により、対応する式465.00のカルバメ ートから生成され得る。あるいは、いくつかの化合物は、Ｒa基の性質に依存し て、カルバメート（式465.00）を有機金属試薬（例えば、メチルリチウム）また は還元試薬（例えば、酸中の亜鉛）などで処理することによって調製され得る。 例えば、Ｒaが単純なアルキル基である場合、ＣＯ2Ｒaは、100℃でアルカリ性加 水分解によって切断され得る。 式465.00のカルバメート化合物は、クロロホルメートを用いて、好ましくはト ルエンのような不活性溶媒中で約80℃まで加温することと共に処理することによ って、式425.00の適切なアルキル化合物から調製され得る。他の別の方法も、上 記のように、425.00の455.00への転化のために利用可能である（例えば、フォン ブラウン反応条件）。式425.00の化合物は、上記のように調製され得る。 ピリジン環上の置換 種々の方法が、WO88/03138号に記載されるように使用されて、ピリジン環上（ すなわち、三環式環系の2-、3-および／または4-位の位置）で置換される化合物 を提供し得る。例えば、WO88/03138号の20-30頁に記載される環化方法によって 、すでに、適切な置換基をピリジン環の適切な位置にすることが可能である。種 々の置換ピリジンが文献において知られており、そしてこれらの合成に用いられ 得る。あるいは、式XIXのアザケトン（WO88/03138号の27頁より） （ここで、Ｒ1およびＲ2は両方ともＨである）は、適切に置換されたアザケトン （ここでＲ1およびＲ2はＨでない置換基である）に転化され得る。Ｒ1およびＲ2 両方ともＨでない置換基であることが所望される場合には、この手順が繰り返さ れる。 従って、アザケトンは、メタ-クロロペルオキシ安息香酸（MCPBA）または過酸 化水素のような酸化剤と反応して、ピリジン環の窒素がＮ-オキシドである対応 する化合物を生成する： ここで、ａ'、ｂ'、ｃ'またはｄ'のうちの１つは、Ｎ→Ｏであり、そしてその他 はＣＨまたはＣＲ1またはＣＲ2である。この反応は、通常、-15℃から還流まで の温度で、より典型的には約０℃で行われる。反応は、好ましくは、MCPBAにつ いては塩化メチレンのような不活性溶媒中、または過酸化水素については酢酸中 で行われる。 次いで、式470.00aのアザケトンＮ-オキシドは、SO2Cl2またはSOCl2のような 塩素化剤と反応して、式470.00bの化合物を形成し得る。典型的には、この反応 は、環のＮ原子に対してオルト位またはパラ位におけるClのモノ置換を生じる。 ジ置換生成物を得るためには、上記の工程１および工程２を繰り返す。 典型的には、得られるジ置換化合物は、ピリジン環のＮ原子に対して、オルトお よびパラのClを有する。 上記の式470.00bおよび式470.00cのモノまたはジ置換化合物は、アルコキシド 、アミン、チオールなどのような種々の求核試薬と反応し得る。これは、１つま たは両方のCl置換基が求核試薬により置換される化合物を生じて、式470.00dの 化合物、または容易に式470.00dに転化される化合物を与える。 次いで式470.00の置換ケトンは、上記の方法により、そしてWO88/03138号およ び米国特許第3,326,924号に記載の方法により所望の化合物に転化され得る。 式405.00（ここで、Ｒ1またはＲ2は塩素である）は、以下の他のプロセスによ り製造され得る。 式415.00のＮ−オキシドをPOCl3で処理し、式415.01の化合物を形成し得る。 代表的には、この反応は、環のＮ原子に関してオルト位またはパラ位におけるCl のモノ−置換を生じる。 あるいは、上記の式470.00bまたは式470.00cのCl置換アザケトンは、上記と類 似の方法によって、対応する上記の式405.00の誘導体（ここでＲ1および／また はＲ2はClである）に転化され得る。この時点で、（単数または複数の）Cl置換 基は、適切な求核試薬によって置換されて、所望の置換基を与え得る。適切な求 核試薬は、アルコキシド、アミン、チオールなどを包含する。この反応は、通常 、上記ケトン470.00dを生成する置換反応よりも高い温度（例えば、約100℃〜約 200℃）を必要とする。これはまた、通常、密封容器にて不活性溶媒中で行われ る。次いで、式405.00の化合物は、上記のように式400.00の化合物に転化される 。 種々の求電子種はまた、対応するハロ置換ピリジン（式405.00、ここで、Ｒ1 はハロ、好ましくはブロモまたはヨードである）からピリジン環に付加され得る 。アルキルリチウム（例えば、n-BuLi）を用いるハロ誘導体の金属交換反応によ り、リチオ（lithio）誘導体が得られ、次いで、この誘導体は適切な求電子試薬 （例えば、R1Lなど）でクエンチされ得る。 置換基を式1.0のピリジン環ＩのC-3位で導入する別のプロセスは、式415.00の 化合物（ここで、Ｘが窒素であることを除く）または式470.00dの化合物を、０ ℃から室温（約25℃）の温度で塩化メチレン中のtert-ブチルアンモニウムニト レート-トリフルオロ酢酸無水物とニトロ化させる工程を包含する。次いで、ニ トロ基は、エタノール中の鉄添加物、またはＴＨＦ水溶液中の粉末状亜鉛-酢酸 を用いて、対応するアミンに還元され得る。当業者に公知の方法により、アミン 基は、種々の置換基（例えば、ハロ、シアノ、チオ、ヒドロキシル、アルキル、 アルケニル，アルキニル，およびハロアルキル）に転化され得る。 ここで、Ｚはイオウを表し、式400.00の化合物（ここで、Ｚは酸素である）は 、P2S5、ローレンス試薬、または酸素に代わってイオウを導入し得る他の試薬と 反応する。反応は、ピリジン、トルエン、または他の適切な溶媒中で高温にて起 こり得る。この反応および他の反応において、式400.00の化合物（Ｚ＝Ｏ）の、 式400.00の他の化合物（Ｚ＝Ｓ）への多数の転化が可能である。 C5-C6-エン誘導体の調製 C-5とC-6との間に二重結合を有する式400.00の化合物は、式470.00hの化合物 をSeO2と共に酢酸中で加熱して、式470.00iの化合物を生成させることによって 調製され得る。式470.00iの化合物は、すでに記載した方法に従って、最終生成 物に転化され得る。 ピペラジン類似物の調製 三環式核のC-11と結合したピペラジン環（すなわち、式1.0、ここでＸはＮで ある）を有する化合物は、適切に置換された式700.00のピペラジン化合物を式70 5.00の化合物でアルキル化することによって最適調製される。式705.00の化合物 は、適切に置換されたハライド（例えば、Cl、Br、またはＩ）または他の類似の 脱離基（例えば、トシロキシまたはメシロキシ）を含む。反応は、通常、THFま たはトルエンのような不活性溶媒中で、必要に応じてトリエチルアミンまたは炭 酸カリウムのような塩基を用いて、典型的には室温から還流の温度範囲で行われ 、式710.00の化合物を生成する。 この反応において、ＲgはＨ、ＣＯ2Ｒa（ここでＲaはＣ1〜Ｃ4アルキル基である ）またはC(Z)Rである。化合物705.00（ここでＬはClである）の調製は、米国特 許第3,409,621号に記載の手順と類似している。当業者は、705.00の他の誘導体 （例えば、ＬはBr、Ｉ、メシロキシ、またはトシロキシである）を調製し得る。 Ｒgが、Ｈ、C(Z)R、またはCO2Raである場合、これらは当業者に公知のプロセス により、本発明の化合物に転化される。 式710.00の化合物を生成させるための別な経路は、アザケトン715.00のピペラ ジン700.00による還元的アミノ化によるものである。 反応は、典型的には、メタノールまたはエタノールのような極性溶媒中、必要 に応じて３Åモレキュラーシーブのような脱水剤の存在下で行われる。中間体シ ッフ塩基は、種々の還元剤（例えば、NaCNBH3）、または触媒的水素化（例えば 、Pd/Ｃ上の水素）を用いることによって、式710.00の化合物に還元され得る。 ＲgがＣ（Ｚ）Ｒである場合には、これらは、本発明の化合物である。ＲgがＨ またはＣＯ2Ｒaである場合、これらは本明細書中に記載のように本発明の化合物 に転化される。 式5.3Aおよび5.3Bの化合物（ここで、Ｒ25はピリジルN-オキシドを表す）は、 式5.3Aおよび5.3Bの化合物（ここで、Ｒ25はピリジルである）を１モル当量の酸 化剤（例えば、オキソン（oxone））と反応させることによって生成され得る。 式5.3、5.3A、および5.3Bの化合物（ここで、Ｒ25はピリジルN-オキシドを表 す）は、調製例１２の生成物をパーオキシ酸（例えば、m-クロロ過安息香酸）と 反応させて、対応するN-オキシド中間体を得ることにより生成され得る。所望の N-オキシド生成物は、N-オキシド中間体から、実施例１８３の手順に従って得ら れ得る。 上記のプロセスにおいて、反応の際に、特定のＲ1、Ｒ2、Ｒ3、およびＲ4な どの基を保護することが、ときどき、所望および／または必要とされる。通常の 保護基は、Greene，T.W.、「Protective Groups In Organic Synthesis」、John Wiley＆Sons、New York、1981に記載されるように使用可能である。例えば、表 １の第１欄に列挙される基が、この表の第２欄に示されるように保護され得る： 当該分野で周知の他の保護基もまた使用され得る。１つまたは複数の反応の後、 保護基は標準的な手法によって除去され得る。 本発明において有用な化合物を以下の調製例において例示するが、これらは開 示範囲を限定することを意図していない。本発明の範囲内の別の機械論的経路（ mechanistic pathway）および類似構造は、当業者には自明であり得る。 調製例１ Ａ．N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド 2-シアノ-3-メチルピリジン（400g）をt-ブタノール（800mL）中に懸濁し、そ して70℃に加熱する。濃硫酸（400mL）を45分間かけて滴下する。反応が完了す るまで温度を75℃に維持し、さらに30分間維持する。この混合物す水（400mL） で希釈し、トルエン（600mL）を加え、そして濃アンモニア水でpHを10まで上げ る。作業の間、温度を50〜55℃に維持する。トルエン相を分離し、そして水層を 再抽出する。トルエン相を合わせ、そして水で洗浄する。トルエンを除去すると 、表題化合物N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミドがオ イルとして得られ、ここから固体生成物を結晶化する。（収率97%、ガスクロマ トグラフィーによる内部標準アッセイによって測定）。 Ｂ．3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(1,1-ジメチルエチル)-2-ピリジンカ ルボキサミド 調製例１Ａの表題化合物N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボ キサミド（31.5g）をテトラヒドロフラン（600mL）中に溶解し、そして得られる 溶液を-40℃まで冷却する。温度を-40℃に維持しながら、ヘキサン中のn-ブチル リチウム（２当量）を添加する。溶液は深紫赤色になる。臭化ナトリウム（1.6g ）を加え、そして混合物を撹拌する。温度を-40℃に維持しながら、m-クロロベ ンジルクロライド（26.5g、0.174モル）のテトラヒドロフラン（125mL）溶液を 加える。反応の完了が薄層クロマトグラフィーによって確認されるまで、反応混 合物を撹拌する。色が消えるまで反応に水を加える。反応混合物を酢酸エチルで 抽出し、水で洗浄し、そして濃縮すると、残渣が表題化合物である。（収率92% 、クロマトグラフィーによって示される）。 Ｃ．3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-2-ピリジン-カルボニトリル 調製例１Ｂの表題化合物である3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-N-(1,1-ジメ チルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド（175g、0.554モル）のオキシ塩化リン （525mL、863ｇ、5.63モル）溶液を加熱し、そして３時間、還流する。反応の完 了を薄層クロマトグラフィーで確認する。減圧下で蒸留して過剰のオキシ塩化リ ンをすべて除去し、そして水とイソプロパノールとの混合物で反応をクエンチさ せる。温度を30℃より低く保ちながら、50%水酸化ナトリウム水溶液を添加する ことによってpHを５〜７に上げる。粗生成物の結晶状スラリーを濾過し、そして 水で洗浄する。湿潤ケークを熱イソプロパノール中にスラリー化し、そして０〜 ５℃に冷却することによって、粗生成物を精製する。生成物を濾過し、ヘキサン で洗浄し、そして50℃より低い温度で乾燥して、表題化合物を得る。（収量：11 8ｇ（HPLC純度95.7%）、融点72℃〜73℃、理論値の89.4%）。 Ｄ．1-(メチル-4-ピペリジニル)[3-(2-(3-クロロフェニル)エチル)-2-ピリジ ニル]メタノン塩酸塩 調製例１Ｃの表題化合物（118g、0.487モル）を乾燥テトラヒドロフラン（1.2 L）に溶解し、そしてN-メチル-ピペリジルマグネシウムクロライド（395mL、2.4 8モル/リットル、0.585モル、1.2当量）を15分間かけて加える。必要に応じて水 で冷却することによって、30分間、温度を40℃〜50℃に維持する。反応の完了を 薄層クロマトグラフィーによって確認する。2NのHClでpHを２より低くすること によって反応をクエンチし、そして得られる溶液を25℃で１時間撹拌する。蒸留 によってテトラヒドロフランの大部分（bulk）を除去し、そして得られる溶液の pHを水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって3.5に調節する。０〜５℃ まで冷却し、そして結晶性塩酸塩の生成物を濾別する。氷冷水によって洗浄し、 恒量になるまて60℃で乾燥して、表題化合物を得る。（収量：168.2g（HPLC純度 94%）、融点183〜185℃、理論値の89%）。 Ｅ．8-クロロ−11-(1-メチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 上記調製例１Ｄの表題化合物（59g、0.15モル）を-35℃でフッ化水素酸（120m L、 120g、6.0モル）に溶解し、そして１時間かけて、三フッ化ホウ素（44.3g、0.66 モル）を加える。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。氷、 水、および水酸化カリウムを用いて、溶液の最終pHを10まで上げることによって 反応をクエンチする。生成物をトルエンで抽出し、そして水およびブラインで洗 浄する。残渣が得られるまでこのトルエン溶液を濃縮し、そして熱ヘキサン中に 溶解する。不溶分を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮して、表題化合物を オフホワイトの粉末として得る。（収量：45.7g（HPLC純度：95%）、理論値の92 %）。 別工程Ｅ：8-クロロ−11-(1-メチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 上記調製例１Ｄの表題化合物（177g、0.49モル）をトリフルオロメタンスルホ ン酸（480ml、814.1g、5.31モル）中で、窒素下、90〜95℃で18時間反応させる 。反応の完了を薄層クロマトグラフィーによって確認する。氷水によって反応を 冷却かつクエンチし、炭酸バリウムによってpH６に調節する。生成物を塩化メチ レンで抽出し、そして減圧下で約１リットルまで濃縮する。水で洗浄し、そして 生成物を1N HCl中に抽出し、これを30ｇの活性炭で処理し、そしてセライトを通 して濾過する。水酸化ナトリウム水溶液（50%）で濾液のpHを10に調節し、生成 物を塩化メチレン中に抽出し、そして減圧下で除去して残渣を形成する。残渣を 熱ヘキサンに溶解し、そして濾過して不溶分を除去する。濾液を濃縮して、表題 化合物をベージュ色の粉末として得る。（収量：126g（HPLC純度80%）、理論値 の65%）。 Ｆ．8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 上記調製例１Ｅの表題化合物（45.6g、0.141モル）を80℃でトルエン（320mL ）に溶解し、そしてそこにエチルクロロホルメート（40.4mL、45.9g、0.423モル ）を徐々に添加する。添加が完了した後、温度80℃で１時間維持し、次いでジイ ソプロピルエチルアミン（2.7mL、2.00g、0.016モル）および更なるエチルクロ ロホルメート（4.1mL、4.65g、0.0429モル）を加える。反応の完了を薄層クロマ トグラフィーによってモニターする。完了したら反応を室温まで冷却し、そして このトルエン溶液を水で洗浄する。残渣が得られるまで有機層を濃縮し、そして 熱アセトニトリル（320mL）に溶解する。14gの活性炭によって溶液を脱色する。 濾過によって活性炭を除去し、そして結晶のスラリーになるまで濾液を濃縮する 。この混合物を０〜５℃に冷却し、そして濾過によって生成物を単離する。冷ア セトニトリルによって洗浄し、そして70℃より下で生成物を乾燥して、表題化合 物を得る。（収量：42.4g（HPLC純度97.4%）、理論値の80%）。 Ｇ．8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン 調製例１Ｆの表題化合物、8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリ デン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（39g、0.10 1モル）をエタノール（305mL）中のKOH（50g）および水（270mL）によって加水 分解し、そしてアルゴン雰囲気下、64時間還流する。エタノールの一部を留去し て残渣をブラインで希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相 を水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒を除去すると固体が得られ、これ はトルエンから再結晶され得、白色固体として表題化合物が得られる。（収量： 24.5g、7 7%、融点154〜155℃）。 Ｈ．上記工程１Ｂで、メタ−クロロベンジルクロライドを以下のベンジルハラ イド： に置き換え、そして基本的には、工程Ｃ〜Ｇと同様の方法を用いて、以下の化合 物： をそれぞれ調製する。ジクロロ化合物（Ｉ）はトルエンから再結晶され、そして 150〜152℃の融点を有する。反応時間は、TLCまたはHPLCにより決定される。い くつかの場合、クロマトグラフィーによる生成物の精製が必要とされる。 調製例２ Ａ．N-(1,1-ジメチルエチル)-3-[2-(4-フルオロ フェニル)-エチル]-2-ピリジンカルボキサミド N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジン-カルボキサイミド（38.4g、 0.2モル）の乾燥THF（250mL）溶液を-40℃まで冷却し、そしてn-ブチルリチウム （185mL、0.44モル）を添加する。臭化ナトリウム（1.9g、18ミリモル）を添加 し、そして15分間撹拌する。4-フルオロベンジルクロライド（31.8g、0.22モル ）を添加し、そして-5℃に加温しながら2.5時間撹拌する。反応を水でクエンチ し、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、ブラインて洗浄する（２ 回）。Na2SO4で有機相を乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して表題化合物を得 る（60.0g、収率99%、融点59℃〜61℃）。 Ｂ．3-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2- ピリジンカルボニトリル POCl3(200mL)中の上記調製例２Ａの表題化合物（60.0g、0.2モル）を、110℃ までアルゴン雰囲気下にて3.5時間加熱する。反応混合物を氷上に注ぎ、そしてN aOH溶液（50%）で塩基化する。混合物を酢酸エチルで抽出し（３回）、水で洗浄 する。ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒を除去し、そして粗Si O2カラム（60メッシュ〜200メッシュ）に残渣を通し、表題化合物を白色固体（4 0g、収率88%、融点48℃〜49℃）として得る。 Ｃ．9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン-11-オン ポリリン酸（1.24kg）中の上記調製例２Ｂの表題化合物（31.5g、139ミリモル ）を、200℃で5.5時間環化させる。氷上に注ぎ、そしてNaOH溶液（50%）で塩基 化する。生成物をクロロホルムで抽出（３回）し、そしてブラインで洗浄する。 有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して表題化合物（ジイソプ ロピルエーテルからの再結晶後、20.4g、収率64%、融点78℃〜81℃）を得る。 Ｄ．9-フルオロ-11-(1-メチル-4-ピペリジニル) -6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ(cyclophepta)[1,2-b]ピリジン-11-オール THF（100mL）中の上記調製例２Ｃの表題化合物（10.0g、44ミリモル）を溶解 し、そしてN-メチル-4-クロロピペリジン（57.9mL、88ミリモル）およびマグネ シウムのTHF溶液（70mL）から調製したグリニャール試薬の冷溶液（-40℃）に徐 々に添加する。この混合物を、０℃に加温しながら約１時間撹拌する。反応をNH4 Cl溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出（２回）する。有機相をブライ ンで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去する。残渣をフラッシ ュクロマトグラフィーで精製し、そしてCHCl3中のメタノール（５%）で溶出して 、表題化合物を顆粒状結晶（ジイソプロピルエーテルからの再結晶後、10.1g、 収率70%、融点126℃〜127℃）として得る。 Ｅ．9-フルオロ-11-（1-メチル-4-ピペリジレン）- 6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジン 上記調製例２Ｄの表題化合物（7.3g、22.3ミリモル）を、冷H2SO4およびCF3SO3 H(1:1)の混合物（146mL）に添加する。反応混合物を0.5時間、氷浴の温度にて 撹拌し、次いで、室温で1.5時間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぎ、そしてNaO H溶液（50%）で塩基化する。生成物を酢酸エチルで抽出（３回）し、ブラインで 洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して粗オイルを 得る。このオイルを活性炭処理（charcoal）し、そして酢酸エチルおよびイソプ ロピルエーテルから再結晶して表題化合物（5.6g、収率82%、融点134.5℃〜135. 5℃）を得る。 Ｆ．9-フルオロ-11-(1-エトキシカルボニル-4- ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 上記調製例２Ｅの表題化合物（5.0g、16.2ミリモル）およびトリエチルアミン（ 2.6g、26ミリモル）の乾燥トルエン（60mL）溶液を、80℃にてアルゴン雰囲気下 で撹拌し、そしてエチルクロロホルメート（9.8g、90ミリモル）をシリンジを介 して添加する。反応物をこの温度で30分間撹拌し、そして室温で１時間撹拌する 。反応物を濾過し、そして溶媒を除去する。残渣を粗SiO2カラム（60メッシュ〜 200メッシュ）に通し、そしてCHCl3で溶出して表題化合物を白色固体（ペンタン による粉砕化後、4.5g、収率76%、融点112℃〜114℃）として得る。 Ｇ．9-フルオロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11- ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン 上記調製例２Ｆの表題化合物（3.83g、10.4ミリモル）を、KOH（4.6g）の50 mLのエタノール／H2O(1:1)溶液と共に４時間、アルゴン雰囲気下にて還流する。 反応混合物をブライン溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出（２回）し、Na2S O4で乾燥し、そして濾過する。溶媒を除去して表題化合物（2.86g、収率90%、融 点138℃〜140℃）を得る。 Ｈ．上記工程２Ａで、4-フルオロベンジルクロライドの代わりにベンジ ルハライド を用いることにより、生成物 を工程２Ａ〜２Ｇに記載と本質的に同様のプロセスを用いることにより調製する （融点138℃〜140℃、ペンタンで粉砕化）。処理時間をTLCまたはHPLCのいずれ かにより決定する。いくつかの場合では、クロマトグラフィーによる生成物の精 製が必要である。 調製例３ Ａ．3,5-ジメチルピリジニウムＮ−オキシド 285mL（1.31モル）の35%過酢酸溶液を、149g（1.39モル）の3,5-ジメチルピリ ジンの撹拌溶液にゆっくりと添加し、その間、温度を85℃まで上昇させ、添加の 間この温度を維持した。混合物の温度を約35℃まで下げた後、反応物を５℃で一 晩保存した。 減圧下での蒸留により185mlの酢酸を部分除去した後、反応物をNaHSO4溶液で 洗浄し、次いで、10%NaOH溶液で約７のpHに中和した。生成物をCH2Cl2で抽出し て、表題化合物を白色固体として得た（収量142g、83%）。 Ｂ．1-メトキシ-3,5-ジメチルピリジニウムメチルサルフェート ジメチルサルフェート（42.0g、0.33モル）を、41.0g（0.33モル）の3,5-ジメ チルピリジニウムN-オキシドに機械的に撹拌しながらゆっくりと添加した。次い で、この混合物をスチームバスで１時間加熱した。次いで、冷却しながら減圧し 、表題化合物の褐色固体を定量的な収量で得た。 Ｃ．2-シアノ-3,5-ジメチルピリジン 135mLの水（空気無し）中のシアン化ナトリウム（49.0g、0.999モル、3.0当量 ）の冷却（０℃）溶液に、100mLの水（空気無し）中の1-メトキシ-3,5-ジメチル ピリジニウムメチルサルフェート（83.0g、0.33モル）を1.25時間で、温度を３ ℃未満に保持して滴下した。反応混合物を約３℃で一晩保存した。混合物を濾過 し、水で洗浄して、40gの表題化合物を得た。分析サンプルをイソプロピルエー テルおよびペンタン（4:1）から再結晶化した（融点：61〜62℃）。 Ｄ．N-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミド 20.3g（0.153モル）の2-シアノ-3,5-ジメチルピリジンの撹拌溶液100mLに、20 mLの濃硫酸を10分以内に添加し、続いて、20mLのt-ブタノールをさらに15分かけ て添加した。この溶液を75℃で30分間加温し、その後、それを室温まで冷却し、 25%NaOHで塩基性化した。生成物をEtOAc（600mL）で３回抽出し、それを合わせ て、ブラインで１回洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして減圧下で濃縮し て、表題化合物を淡黄色のオイルとして得た（31.26g）。 Ｅ．8-クロロ-3-メチル-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 上記工程１Ｂで、N-(1,1-ジメチルエチル)-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミ ドをN-(1,1-ジメチルエチル)-3,5-ジメチル-2-ピリジンカルボキサミドに置き換 え、そして基本的には、調製例１の工程Ｂ〜Ｇと同様の方法を用いて、8-クロロ -3-メチル-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジンを得る。反応時間をTLCまたはHPLCにより決定する。 調製例４ 上記調製例３で3,5-ジメチルピリジンを以下の化合物： に置き換え、基本的には同様の手順（工程Ａ〜Ｅ）を行うことにより、下記の化 合物をそれぞれ調製し得る： 調製例３の工程Ｃでピリジンへのニトリル基の付加により所望されない他の異性 体が形成され、これはフラッシュクロマトグラフィーで除去され得ることに留意 すること。 調製例５ Ａ．8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン- 11-オンＮ-オキシド 175mlの乾燥塩化メチレン中の25.1グラム（0.103モル）の8-クロロ-5,6-ジヒ ドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの混合物に、150ml の塩化メチレン中の24.12グラムの3-クロロペルオキシ-安息香酸の溶液をアルゴ ン雰囲気下で、０℃にて70分かけて滴下した。添加後、溶液を1/2時間撹拌し、 そ の後、氷浴を取り外した。２日後、反応物を1.0Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注 ぎ、塩化メチレンて抽出した。有機部分を合わせて、一度水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた生成物をイソプ ロピルエーテルで粉砕化し、濾過して25.8グラム（96%）収量の表題化合物を得 た。 Ｂ．2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロペプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-オンおよび4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-オン 40mlの乾燥塩化メチレン中の上記調製例５Ａの表題化合物29.13グラム（112.2 ミリモル）の混合物に、500mlの1.0M SO2Cl2を、０℃およびアルゴン雰囲気中で １時間かけて滴下した。次いで、氷浴を取り外し、反応物を室温で１時間撹拌し 、次いで、７時間還流した。混合物を1.0N NaOH水溶液に注ぎ、そしてCH2Cl2で ３回抽出した。有機部分を合わせて、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で 濃縮して、生成物を得た。この生成物を精製し、フラッシュクロマトグラフィー により分離し、２つの表題化合物を得た。 Ｃ．4-(2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イリデン)ピペリジンおよび4-(4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベン ゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]-ピリジン-11-イリデン)ピペリジン 上記調製例２のＤ〜Ｇ部に記載の手順と本質的に同様の手順に従い、上記調製 例４Ｂの2,8-ジクロロおよび4,8-ジクロロ生成物を対応する上記調製例５Ｂの対 応する表題化合物に転化した。 調製例６ Ａ．3-（1,1-ジメチル-1-エチル）-8-クロロ- 5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジン-11-オン 20.05グラム（82.28ミリモル）の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シ クロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの400mlの乾燥テトラヒドロフランの混合物 に、-72℃および窒素雰囲気下で66.0mlの2.7Ｍ t-ブチルマグネシウムクロライ ドのテトラヒドロフラン溶液を40分にわたって滴下した。反応混合物を徐々に室 温まで加温し、そして一晩撹拌した。次いで、混合物を10%塩化アンモニウム水 溶液に注ぎ、そして塩化メチレンで４回抽出した。有機部分を合わせて、硫酸マ グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物と共に8-ク ロロ-11-（1,1-ジメチル-1-エチル）-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-オールを得た。これらの化合物をフラッシュクロマトグ ラフィーを用いて分離して、表題化合物を得た。この化合物をイソプロピルエー テルで再結晶することにより、4.37グラム（18%）の表題化合物を白色固体とし て得た。 Ｂ．4-［3-（1,1-ジメチル-1-エチル）-8-クロロ -5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ [1,2-b]ピリジン-11-イリデン］ピペリジン 上記Ａ部の表題化合物を用い、そして上記調製例２のＤ〜Ｇ部に記載と本質的 に同様の手順を行うことにより、表題化合物が得られ得る。 調製例７ Ａ．8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒドロキシ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジン 200mLのメタノール中の25.03g（103ミリモル）の8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの混合物に、室温かつ窒素雰 囲気下で、4.82g（124ミリモル）の水素化ホウ素ナトリウムを約１時間かけて分 けて添加した。過剰な還流を避けるために、添加の間、氷浴で冷却を時々行うこ とが必要であった。1.6時間後、混合物を氷冷水に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽 出した（３回）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾 燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱イソプロピルエーテルから再結晶し た。残りの濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20%酢酸エチル ）により精製し、放置すると凝固する生成物をさらに得た。両方のバッチを合わ せて、20.41gの表題化合物を白色固体として得た。 Ｂ．8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン 290mLのトルエン中の13.3g（54ミリモル）の8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-ヒド ロキシ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの混合物に、-15℃かつ窒 素雰囲気下で、6.20mL（85.7ミリモル）の塩化チオニルをシリンジポンプを介し て１時間かけて添加した。反応の程度をTLC（ヘキサン中の50%酢酸エチル）によ りモニターした。完了時に、混合物を300mLの1.0N水酸化ナトリウム水溶液に注 ぎ、酢酸エチルで抽出した（５回）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに 入れ、塩基性アルミナを通じてすばやく濾過し、そして再度濃縮して生成物を得 た。この生成物をペンタンで粉砕化し、10.22gの表題化合物を黄褐色の固体とし て得た。 Ｃ．8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン 200mLの乾燥テトラヒドロフラン中の10.0g（37.9ミリモル）の8,11-ジクロロ- 6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンおよび1.0mLのトリ エチルアミンの混合物に、室温および窒素雰囲気下で、33.0gのピペラジンを添 加した。混合物を室温で22.5時間撹拌し、次いで5.5時間還流した。次いで、こ れを室温まで冷却し、250mLの５%水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そして塩化 メチレンで抽出した（３回）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマ トグラフィー（塩化エチレン中のアンモニア飽和２→５%メタノール）により精 製し、表題化合物をガラスとして得た。 調製例８ Ａ．エチル3-ピリジル酢酸1-N-オキシド エチル3-ピリジル酢酸（10グラム）（60.6ミリモル）を、乾燥ジクロロメタン （120ml）中に溶解し、そしてこの溶液を-18℃で30分間撹拌した。3-クロロ過安 息香酸（31.34グラム）（181.6ミリモル）を添加し、そしてこの混合物を-18℃ で１時間撹拌し、次いで、25℃で87時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。 次いで、ジクロロメタンを乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして乾燥す る までエバポレートした。残渣を、３%（メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム ）ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて 、表題化合物（8.45g、収率77%、MH+182）を得た。 Ｂ．3-ピリジル酢酸1-N-オキシド 3-ピリジル酢酸（0.2747グラム）（1.5ミリモル）を、エタノール（200プルー フ）（1.22ml）に溶解し、そして１Ｍの水酸化リチウム水溶液（3.64ml）（3.0 ミリモル）を添加し、そして混合物を25℃で４時間撹拌した。１Ｎの塩酸（4.28 ml）を添加し、そして混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターで吸引し て表題化合物（0.2931g、収率100%）を得た。 調製例９ Ａ．エチルα-メチル-3-ピリジル酢酸 エチル3-ピリジル酢酸（10.86g）（65.7ミリモル）に、2.0Ｍのリチウムジイ ソプロピルアミドのTHF／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（32.87ml）（65.8ミリ モル）を-30℃で添加した。半固体の混合物を撹拌し、そして１時間超音波処理 した。混合物を25℃で１時間そのままにしておき、このとき、ヨウ化メチル（4. 09ml）（65.7ミリモル）を添加した。25℃で１時間後、混合物をジクロロメタン 中にいれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを 乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。 残渣を、10%酢酸エチルヘキサン溶液を溶離液として用いるシリカゲルカラムク ロマトグラフィーにかけて、表題化合物（3.48g、収率30%、MH+180）を得た。 Ｂ．α-メチル-3-ピリジル酢酸 上記調製例９Ａの表題化合物（2.16g）（12.05ミリモル）を、エタノール（10 ml）に溶解し、そして1.0Ｍの水酸化リチウム水溶液（29.15ml）（29.2ミリモル ）を添加した。混合物を25℃で４時間撹拌し、その後、１Ｎの塩酸（34.27ml） （34.2ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を乾燥するまでエバポレートして表 題化合物（2.33ｇ、収率100%）を得た。 調製例１０ α,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸 エチルα,α-ジメチル-3-ピリジルアセテート（1988年10月26日に公開された 欧州出願第0 288 279号に開示されている）（2.67g、13.8ミリモル）を、エタ ノール（11.ml）に溶解し、そして1.0Ｍの水酸化リチウム水溶液（33.3ml）（33 .4ミリモル）を添加した。混合物を25℃で４時間撹拌した。１Ｎの塩酸（38.73m l）を添加し、そして５分後にこの混合物を乾燥するまでエバポレートして表題 化合物（収率100%）を得た。 調製例１１ Ａ．8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-（1-ピペラジニル） -5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 1-N-オキシド 8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オ ン（５g）（20.6ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（35ml）混合物に、3-クロロ 過安息香酸（4.7g）（27.3ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（75ml）溶液を０℃ 〜25℃で１時間にわたって滴下した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして 飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを乾燥（硫酸 マグネシウム）し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、１ %（メタノール中の10%の飽和水酸化アンモニウム）-ジクロロメタンを溶離液と して用いる、シリカゲルクロマトグラフィーにかけて表題化合物（2.81g、収率5 3%、MH+260）を得た。 Ｂ．8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オール1-N-オキシド 調製例１１Ａの表題化合物（8.6g）を用い、そして上記調製例７Ａに記載の手 順によってこれを還元することにより、表題のアルコールを得た（7.03g、収率8 1%、MH+262）。 Ｃ．8,11-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン1-N-オキシド 調製例１１Ｂの表題化合物（6.2g）（23.7ミリモル）を、調製例７Ｂに記載の ように塩化チオニルと反応させて表題化合物を得た。 Ｄ．8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(1-ピペラジニル)-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン1-N-オキシド 上記調製例１１Ｃの表題化合物を、調製例７Ｃに記載にようにピペラジン（9. 9g）（115.0ミリモル）と反応させて表題化合物（6.78g、収率87%、MH+330）を 得た。 調製例１２ 4-エトキシカルボニルアミノピリジン 4-アミノピリジン（17.34g）（184.3）を乾燥ピリジン（217ml）中に溶解し、 そして０℃まで30分にわたって冷却した。エチルクロロホルメート（17.2ml）（ 180.7ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、25 ℃で40時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和重炭酸ナト リウム水溶液および水で洗浄した。ジクロロメタンを乾燥（硫酸マグネシウム） し、濾過し、そして乾燥するまでエバポレートした。残渣を、２%（メタノール 中の10%飽和水酸化アンモニウム）-ジクロロメタンを用いる、シリカゲルクロマ トグラフィーにかけて表題化合物（10g、収率33%、M+166）を得た。 4-アミノピリジンの代わりに、 を用いたこと以外は、本質的に同様の手順を用いることにより、化合物 をそれぞれ得た。 調製例１３ Ａ．N-アセチルイソニペコチン酸 イソニペコチン酸（10g）（77.5ミリモル）および無水酢酸（23.7g）（232.5 ミリモル）をメタノール（100ml）に溶解し、そしてこの混合物を25℃で24時間 撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣をトルエンと共に 共沸して表題化合物（12.8g、収率97%，MＨ+172）を得た。 Ｂ．1-N-tert-ブトキシカルボニルイソニペコチン酸 イソニペコチン酸（20g）（155.0ミリモル）をTHF-水（1:l）（400ml）に溶解 し、そして水酸化ナトリウム（6.2g）（155.0ミリモル）およびジ-tert-ブチル ジカーボネート（37.2g）（170.5ミリモル）を添加した。混合物を25℃で72時間 撹 拌した。次いで、溶液を、洗浄したBioRad 50WX4（RSO3H樹脂）（150mlのベッド ）のベッドに通して溶出し、そして樹脂をTHFおよび水の1:1の混合物を用いて溶 出した。溶出物を乾燥するまでエバポレートし、表題化合物（33.78g、収率90% ）を得た。 調製例１４ 1-N-アセチルニペコチン酸 ニペコチン酸（3.87g）（30.0ミリモル）を、調製例１３Ａに記載のように無 水酢酸（9.17g）（90ミリモル）と反応させて表題化合物（5.0g、収率97%、MH+1 72）を得た。 調製例１５ 1-N-メチルニペコチン酸 アレカイジン塩酸（４g）（22.6ミリモル）を、10%Pd-Cを用いて40psiで25℃ にて24時間、水（100ml）中で水素化した。触媒を濾別し、そして水で洗浄した 。水溶液をBioRad AGlX8樹脂（ＯＨ-型）（23mlのベッド）と共に振とうし、そ して５分後に樹脂を濾別し、そして水で洗浄した。水溶液をエバポレートして表 題化合物（2.95g、収率92%）を得た。 調製例１６ 1-N-アセチルD,L-ピペコリン酸 D,L-ピペコリン酸（10g）（77.5ミリモル）および無水酢酸（23.7g）（232.5 ミリモル）を、上記調製例１３Ａに記載にように反応させて、表題化合物（12.9 4g、収率98%、MH+172）を得た。 調製例１７ Ａ．ピペリジン-4-酢酸 4-ピリジル酢酸（７g）（40.4ミリモル）を、調製例１５に記載のように水素 化させて表題化合物（5.2g、収率90%、MH+144）を得た。 Ｂ．1-N-アセチル-4-ピペリジニル酢酸 4-ピペリジニル酢酸（５g）（35.0ミリモル）を、調製例１３Ａに記載によう に無水酢酸（10.7g）（105.0ミリモル）と反応させて表題化合物（6.4g、収率99 %、MW+185）を得た。 Ｃ．1-N-メチル-4-ピペリジニル酢酸 調製例１７Ａの4-ピペリジニル酢酸（４g）（28.0ミリモル）を、水（50ml） 中で溶解し、そして37%のホルマリン（2.72ml）（33.6ミリモル）を添加した。 混合物を10%Pd-Cを用い、55psiで25℃にて68時間水素化させた。触媒を濾別し、 そして水で洗浄した。合わせた濾液を、乾燥するまでエバポレートして表題化合 物（MH+158）を得た。 Ｄ．1-N-tert-ブトキシカルボニルピペリジニル-4-酢酸 調製例１７Ａの4-ピペリジニル酢酸（41.24g）（288.4ミリモル）を、上記調 製例１３Ｂに記載のようにジ-tert-ブチルジカーボネート（69.14g）（317.3ミ リモル）および水酸化ナトリウム（11.52g）（288.4ミリモル）と反応させて表 題化合物（53.0g、収率76%）を得た。 調製例１８ Ａ．3-ピペリジニル酢酸 3-ピリジル酢酸ヒドロクロライド（13g）（74.9ミリモル）を、調製例１５に 記載のように水素化して、未反応3-ピリジル酢酸と表題化合物との混合物（76:2 4）（8.63g、MH+144）を得た。 Ｂ．1-N-アセチル-3-ピペリジニル酢酸 調製例１８Ａの化合物の混合物（8.56g）を、調製例１３Ａに記載にように無 水酢酸（8.56g）と反応させ、そして生成物の粗混合物をメタノール（60ml）中 に入れ、そしてBioRad AG50WX4樹脂（RSO3H）のベッドに通し、後者のものをメ タノールで溶出した。溶出物を乾燥するまでエバポレートし、表題化合物（収率 ：1.23g、MH+186）を得た。 Ｃ．1-N-メチル-3-ピペリジニル酢酸 調製例１８Ａの化合物（４g）および37%ホルマリン（2.72ml）の混合物を調製 例１７Ｃに記載のように水素化して表題化合物（MH+158）を得た。 調製例１９ R(+)およびS(-)ジアステレオ異性体の調製 上記調製例７Ｃで調製したラセミ体8-クロロ-11-（1-ピペラジニル）-6,11-ジ ヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンを、1992年１月９日に公開 されたWO 92/00293号の116〜118頁の調製例１５Ａ〜Ｃに記載の方法により分解 してR(+)およびS(-)ジアステレオ異性体を得た： 調製例20 Ａ．3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-オン 3-[2-(3-クロロフェニル)エチル]-4-ブロモ-2-ピリジンカルボニトリル（10.7 g、32.8ミリモル）を、トリフリック酸（triflic acid）（82mL）中、60℃で２ 時間、次いで室温で２時間かけて環化する。80mLの5N HClを注意深く添加し、次 いで油浴（120℃）内で30分間還流する。溶液を冷却し、そして氷に注ぎ、そし て25%NaOH溶液で塩基性にする。生成物をCH2Cl2で抽出し、そしてブライン（bri ne）で洗浄する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去して、粗 生成物（10.4g）を得る。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ ーで精製し、そして15%酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、表題化合物を白色固 体（９g、27.95ミリモル、収率85.2% MH+322）として得る。 Ｂ．8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-オン 調製例20Aの表題化合物（2.37g、7.4ミリモル）を乾燥メタノールに溶解し、 そして金属ナトリウム（3.37g、180ミリモル）を添加する。反応物を一晩室温で 攪拌する。反応物を３時間還流し、室温まで冷却し、そしてジクロロメタン−水 で抽出する。CH2Cl2画分を乾燥し、そして50%EtOAc−ヘキサンで溶出するシリカ ゲルのクロマトグラフィを行って、表題化合物を淡黄色固体（1.5g、収率72% MH+ 274）として得る。 Ｃ．8-クロロ-3-メトキシ-11-(-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5,6]-シクロヘプタ[1.2-b]ピリジン 調製例２の工程Ｄにおいて、9-フルオロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒ ドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンを用い、そして調 製例２の工程Ｄ〜Ｈと基本的に同様の方法を用いることによって、8-クロロ-3- メトキシ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ [1,2-b]ピリジンを白色固体として得る（MH+340）。 調製例25 Ａ．エチルα-メチル-4-ピリジル酢酸 −78℃で乾燥THFにジイソプロピルアミン（5.05g、48ミリモル、７mL）を加え 、次いでn-ブチルリチウムを加えた。この反応混合物を0.5時間撹拌し、次いで エチル4-ピリジル酢酸（7.85g、46ミリモル）を加え、そして−78℃で0.5時間撹 拌した後、反応温度を室温に上げた。DMF（20mL）を加え、そして反応混合物を 再び−78℃に冷却した。ヨウ化メチル（7.07g、50.2ミリモル、3.15mL）を加え 、そして反 応混合物をその温度で１時間、次いで室温で一晩、撹拌した。次に、揮発分をす べてストリップして除去し、そして反応混合物を水-CH2Cl2間で分配した。水相 をCH2Cl2で２回洗浄した。一緒にしたCH2Cl2相を乾燥し、そしてエバポレートし た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフにかけ、80%酢酸エチル−ヘキサン で溶出して、表題化合物を得た（7.88g、MH+179）。 Ｂ．α-メチル-4-ピリジル酢酸 調製例25Ａの化合物を、調製例９Ｂと同様の方法で加水分解して、表題化合物 を得た（MH+152）。 調製例26 Ａ．α,α-ジメチル-4-ピリジル酢酸 エチルピリジル酢酸の代わりにエチルα-メチル-4-ピリジル酢酸（調製例25よ り）を用いたこと以外は、上記調製例10Ａ〜Ｂと本質的に同様の手順により、表 題化合物をオイルとして得た（MH+166）。 調製例27 エチル4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレートおよび エチル4-[2,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート 還流しながら撹拌されているオキシ塩化リン（256mL）に、クロロホルム（850 mL）に溶解した実施例231Ａの表題化合物（109g）の溶液を滴下した。得られた 溶液をさらに20分間還流しながら撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し 、そして減圧下でクロロホルムを除去した。得られた溶液を氷-水浴中で冷却し 、そしてそこに1N水酸化ナトリウム水溶液（850mL）をゆっくりと加え、次いて 得られる混合物がわずかに塩基性になるまで、50%水酸化ナトリウム水溶液を加 えた。酢酸エチルによる抽出し、無水硫酸マグネシウムで有機相を乾燥し、減圧 下で濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することに よって、4,8-ジクロロ生成物（27g、収率23%、mp141.6〜145.6℃）および2,8-ジ クロロ生成物（9g、収率8%、176.5〜177.9℃）を得た。 調製例28 4,8-ジクロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン 無水エタノール（50mL）に溶解した調製例27の4,8-ジクロロ化合物（2.6g）お よび濃塩酸（100mL）の溶液を還流させながら48時間撹拌した。この反応混合物 を氷-水浴中で冷却し、そして固形水酸化カリウムを加えることによって塩基性 にした。減圧下で濃縮して固体を得た。これをジクロロメタンおよび水で希釈し た。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化 合物を得た（2.0g、収率93%、mp＝181.1〜183.2℃）。 調製例29 エチル4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート,N-オキシド ジクロロメタン（300mL）に溶解した調製例27の4,8-ジクロロ化合物（9.5g） の冷却（０℃）溶液に、酢酸エチル（200mL）に溶解したメタ-クロロパーオキシ 安息香酸（6.8g）の溶液を、Ｎ2下で滴下した。得られた混合物を1N水酸化ナト リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮し た。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、100% 酢酸エチル、次いで10%メタノール−ジクロロメタンを用いて精製し、表題化合 物を得た（4.9g、50%、MH+433）。 調製例30 エチル4-[4-(2-アミノエチルチオ)-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート 調製例29の表題化合物（0.53g）、2-アミノエタンチオールヒドロクロライド （0.74g）、および無水エタノール（15mL）の混合物を還流しながら48時間撹拌 した。この混合物を25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナ トリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減 圧下で濃縮して、表題化合物を得た（0.5g、88%、MH+458）。 調製例31 1,1-ジメチルエチル[2-[[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(1-エトキシカルボニル )-4-ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル] チオ]エチル]カルバメート ジクロロメタン（60mL）に溶解した調製例30の表題化合物（0.33g）に、ジ-te rt-ブチルジカーボネート（0.17g）を加えた。この溶液を25℃にてＮ2下で一晩 撹拌した。さらに0.1gのジ-tert-ブチルジカーボネートを加え、そして４時間後 、この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄 し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（0.5g、100%、MH+558）。 調製例32 1,1-ジメチルエチル[2-[[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-[4-ピペリジニリデン]- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル]チオ]エチル]カルバメー ト 無水エタノール（5mL）に溶解した調製例31の表題化合物（0.22g）に、水（5m L）および固形水酸化カリウム（0.33g）を加えた。この溶液を還流しながら４日 間撹拌し、次いで25℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄した 。有機相を減圧下で濃縮し、そして残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル）により、水酸化アンモニウムで飽和した5%メタノール-ジクロ ロメタンを用いて精製して、表題化合物を得た（0.04g、19%、MH+486）。 調製例33 3-ピリジルイソシアネート，ヒドロクロライド ホスゲンのトルエン溶液（20%）（584mL）1.93を乾燥ジクロロメタン（1L）で 希釈し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で０℃で撹拌した。乾燥ジクロロメ タン（600 mL）に溶解した3-アミノピリジン（21.1g）および乾燥ピリジン（19mL）の溶液 を、撹拌した上記溶液に０℃で5.5時間かけて滴下した。この混合物を０〜25℃ でさらに48時間撹拌した。この溶液に窒素流を通してホスゲンの大部分を除去し 、次いでほとんどすべての溶媒が除去されるまでこの溶液をエバポレートして、 表題化合物を得た。次に、これを乾燥ピリジン（850mL）中に取り、表題化合物 のストック溶液を得た。 調製例34 Ａ．8-クロロ-11-（1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン Ｂ．8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-9-エチル-11H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 上記調製例1Fの表題化合物（51.15グラム、0.1336モル）をトリフルオロメタ ンスルホン酸（170mL）に溶解した。濃色（dark）混合液を加熱して70時間環流 した。溶液を室温まで冷却し、次いで800mlの氷/水スラリーに注ぎ、そして得ら れた混合液を撹拌した。濃水酸化アンモニウム溶液（175mL）を、混合液に、混 合液の温度が20℃未満であるように少しずつ添加した。得られた塩基性混合物を ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン抽出液をブラインで洗浄し、次いで エバポレートさせて、褐色の残渣を得た。この残渣をジクロロメタン（750ml） に溶解し、溶液を０℃に冷却した。エチルクロロホルメート（14.8グラム、0.13 6モル）を５分間にわたって添加し、そして得られた混合液を０℃で15分間撹拌 した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（150mL）を添加し、そして冷却浴を除去した 。得られた二相性混合液を迅速に３時間撹拌した。層を分離し、そしてジクロロ メタン層をシリカゲルを通して濾過した。濾液を乾燥するまでエバポレート卜さ せ、残渣をヘキサン-ジクロロメタン-アセトン16:2.5:1.5からヘキサン-ジクロ ロメタン-アセトン28:7.5:4.5へのグラジエントを溶離液として使用して、シリ カゲルのクロマトグラフィーにかけ、表題化合物Ａ（25.02g 49%、MH+383）およ び表題化合物Ｂ（4.85g 9%、MH+411）を得た。 Ｃ．8-クロロ-11-(4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン 調製例34Aの表題化合物を、50%硫酸水溶液（v/v）に溶解し、16時間90℃〜100 ℃に加熱して、加水分解する。冷却した酸性混合物を25%（W/V）水酸化ナトリウ ム溶液で中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、そして酢酸エチル抽 出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルの濾過およびエバポレーションに より表題化合物を得た（MH+311）。 調製例35 8-クロロ-9-エチル-11-(4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン 調製例34Bの表題化合物を調製例34Cに記載の手順に従って加水分解して、表題 化合物を得る。１分当たり２〜３℃で加熱して205.7〜215.4℃で分解する。 調製例36 Ａ．8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1-オキシド 上記調製例34Aの表題化合物（20.23グラム、52.84ミリモル）をジクロロメタ ン（250mL）に溶解した。3-クロロパーオキシ安息香酸（1.25当量）を１度に添 加し、そしてこの溶液を45分間撹拌した。重亜硫酸ナトリウム溶液（20% w/v） を添加し、二相性混合液を30分間迅速に撹拌した。層を分離し、有機層を飽和炭 酸 ナトリウム溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過およびエバポ レーションにより表題化合物を得た（21g、99%、mp78.6〜89.4℃、MH+399）。 Ｂ．4,8-ジクロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（Ａ）および 2,8-ジクロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（Ｂ） 上記調製例36Aの表題化合物（21グラム、53ミリモル）を無水ジクロロエタン （250mL）に溶解して、溶液を０℃に冷却した。POCl3（49.4グラム、0.322モル ）を15分間にわたってジクロロエタン溶液に滴下した。POCl3を添加した後、反 応混合液を45〜50℃に加温し、18時間撹拌した。さらにPOCl3（8.2グラム）を添 加し、そして混合液を加熱して９時間環流した。混合液を冷却し、氷冷し撹拌し た水酸化ナトリウム溶液（15% w/v）に添加した。得られた二相性混合物を1 8時間迅速に撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。一緒に した有機層を水および続いてブラインで洗浄し、そして乾燥した（硫酸ナトリウ ム）。混合物を濾過およびエバポレートして、残渣を25%酢酸エチルを含むヘキ サンから45%酢酸エチルを含むヘキサンへのグラジエントを溶離液として使用し て、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。表題化合物Ａを黄色固体（5.98 g、M+417）として得、そして表題化合物Ｂを黄色固体（1.0g、mp 84.4〜90.6℃ ）として得た。 Ｃ．4,8-ジクロロ-11-(4-ピペリジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン 調製例36Bの表題化合物Ａを調製例34Cに記載の条件下で加水分解して、表題化 合物を得た（M+345）。 調製例37 Ａ．4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン )-1-（エトキシカルボニル）-ピペリジン この反応の開始物質の調製は、Piwinski，J.J.；Wong，J.K.；Chan，T.-M.；G reen，M.J.；およびGanguly，A.K.によるThe Journal of Organic Chemistry，1 990，55，3341-3350頁に記載されていた。調製例２において、9-フルオロ-5,6- ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、8 -クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンを用い、そして 調製例２の工程Ｄ〜Ｆと同様の方法を基本的に用いることによって、表題化合物 （mp 154.7〜155.5℃）を得る。 Ｂ．8-クロロ-11-(4-ピペリジニル)-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン 調製例334Cに記載の手順に続いて、調製例37Aの表題化合物を加水分解する（m p 168.5〜171.2℃、分解）。 調製例38 8-クロロ-11-（1-ピペラジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン この反応の開始物質の調製は、Piwinski，J.J.；Wong，J.K.；Chan，T.-M.；G reen，M.J.；およびGanguly，A.K.によるThe Journal of Organic Chemistry，1 990，55，3341-3350頁に記載されていた。調製例７Aにおいて、8-クロロ-5,6-ジ ヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、8- クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン（11.53g）（47. 71ミリモル）を用い、そして調製例７の工程Ａ〜Ｃと同じ方法を基本的に用いる ことによって、表題化合物11.53g（36%）（MH+312）を得る。 調製例39 Ａ．エチルα,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸N-オキシド 調製例８Aにおいて、エチル3-ピリジル酢酸の代わりに、エチルα,α-ジメチ ル-3-ピリジル酢酸（4.0g，20.7ミリモル）を用い、そして調製例８Aに記載の方 法と同じ方法を用いることによって、表題化合物（3.2g，74%）（MH+210）を得 る。 Ｂ．α,α-ジメチル-3-ピリジル酢酸N-オキシド 調製例８Bにおいて、エチル3-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに、エチルα, α-ジメチル-3-ピリジル酢酸N-オキシド（0.142g，0.68ミリモル）（調製例39A ）を用い、そして調製例８Bに記載の方法と同じ方法を用いることによって、表 題化合物を得る。 調製例40 4-ブロモ-8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン 調製例７Aにおいて、8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、4-ブロモ-8-クロロ-11-（1-ピペラジニル)- 5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン（1.5g，4 .65ミリモル）（調製例20A）を用い、そして調製例７の工程Ａ〜Ｃに記載の方法 と同じ方法を用いることによって、表題化合物（1.31g，72%，MH+392）を得る。 調製例41 4,8-ジクロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン 調製例７Aにおいて、8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジン-11-オンの代わりに、4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-オン（6.64g，28.37ミリモル）（調製例５B ）を用い、そして調製例７の工程Ａ〜Ｃに記載の方法と同じ方法を用いることに よって、表題化合物（2.59g，26%，MH+348）を得る。 調製例42 エチル4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒド ロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジン カルボキシレート 調製例27の4,8-ジクロロ化合物（1.5グラム）を乾燥ジメチルホルムアミド（2 0mL）に溶かした溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.5グラム）を加え た。25℃で14日間撹拌した後、水素化ナトリウム（0.84グラム，鉱油液中60%） を加え、そしてさらに24時間撹拌した後、混合物を水中に注いだ。濾過により、 表題化合物（収量：1.7グラム，89%，mp＝181.5〜183.9℃，MH+516）を得た。 調製例43 エチル4-[4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート 調製例42の表題化合物（0.15グラム）と氷酢酸（5mL）との溶液に、亜鉛粉末 （0.2グラム）を加えた。25℃で１時間撹拌した後、混合物をセライト濾過し、 そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウ ム飽和水溶液で洗浄し、そしてブラインで洗浄した。有機層を、分離し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題化合物（収量：0.11グラム ，95%，MH+399）を得た。 調製例44 エチル4-[3-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シ クロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート 調製例43の表題化合物（1.3グラム）と氷酢酸（5mL）との溶液に、0.7M臭素- 酢酸溶液（4mL）を窒素下25℃で加えた。溶液を200mLの水中に注ぎ、そして得ら れた固体を濾過し、次いで水で洗浄した。固体を減圧下で一晩乾燥して、表題化 合物（収量：1.2グラム，81%，MH+477）を得た。 調製例45 エチル4-[3-ブロモ-4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-ピペリジンカルボキシレート 調製例44の表題化合物（5.1グラム）、オキシ塩化リン（20mL）、およびクロ ロホルム（40mL）の混合物を一晩還流しながら撹拌した。反応混合物を1N水酸化 ナトリウム水溶液をゆっくり加えることにより塩基性にし、そして得られた混合 物をジクロロメタンで希釈した。混合物をよく撹拌し、そして相分離した後、有 機相を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して固体を得た。この固体とメタノール で混合し、そして濾過した。濾液を濃縮して固体の表題化合物（収量：5.7グラ ム，MH+497）を得た。 調製例46 3-ブロモ-4,8-ジクロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン 無水エタノール（100mL）に溶かした調製例45の表題化合物（5.7グラム）と濃 塩酸（200mL）との溶液を、24時間還流しながら撹拌した。反応混合物を氷水浴 中で冷却し、そして固形水酸化カリウムを加えることにより塩基性にした。ジク ロロメタンで抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、固体の表題化合物（1.7グラ ム，収率35%，MH+425）を得た。 調製例47 Ａ．4-(8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル 硝酸テトラブチルアンモニウム（4.98g，16.3ミリモル）をジクロロメタン（2 0mL）に溶かし、次いで無水トリフルオロ酢酸（3.12g，14.9ミリモル，2.1mL） を加えた。この溶液を０℃に冷却し、次いでこの溶液を、4-(8-クロロ-5,6-ジヒ ドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジ ン-1-カルボン酸エチルエステル（5.69g，14.9ミリモル）を塩化メチレン（35mL ）（これも０℃に冷却しておいた）に溶かした溶液に（カニュレーション（cann ulation）により）加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで室温（25 ℃）で一晩放置した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（60mL）で抽出 し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮して、半固体物質を得た。この半固 体物質をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、最初に10%酢酸エチル-ヘキサ ンで溶出し、次いで20%酢酸エチル-ヘキサンで溶出した。有機溶媒を除去して、 淡黄色固体の表題化合物を44%の収率で得た。MP＝90.4〜91.0℃，MH+428。 Ｂ．4-(8-クロロ-3-アミノ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル 調製例47Aの表題化合物（5.99g，14ミリモル）を85%エタノール水溶液に溶か した。この溶液に鉄のやすりくず（7.01g，125.57ミリモル）および塩化カルシ ウム（0.69g，6.29ミリモル）を加え、そして反応混合物を16時間還流した。反 応混合物を熱いうちにセライト床を通して濾過し、そしてセライトを温エタノー ル（700mL）で洗浄した。次に、エタノール溶液を活性炭（2.4g）で脱色し、次 いでセライトを通して濾過した。次に、エタノールをロータリエバポレートして 、オフホワイト（off-white）固体の表題化合物を100%の収率で得た。MP＝102.4 〜103.1℃，MH+398。 Ｃ．4-(8-クロロ-3-ブロモ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2 -b]ピリジン-11-イリデン)-1-ピペリジン-1-カルボン酸エチルエステル 調製例47Bの表題化合物（3.00g，7.60ミリモル）を臭酸（48%，30mL）に溶か した。反応混合物を−５℃に冷却し（氷-エチレングリコール浴）、そして臭素 （２mL）を 滴下した。反応混合物を−５℃で15分間撹拌した。水（15mL）に溶かした硝酸ナ トリウム（1.57g，22.8ミリモル）を反応混合物にゆっくりと加えた。次に、反 応混合物を45分間撹拌し、次いで40%NaOHでpHを約10にして反応をクエンチした 。次に、水相を酢酸エチル（３×100mL）で抽出した。一緒にした酢酸エチル画 分を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して薄茶色固体の表題化合物を83%の 収率で得た。Mp＝146〜148℃，MH+463。 実施例１ 1-(4-ピリジルアセチル)-4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン 528mg（1.7ミリモル）の4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン（調製例１の工程Ｇの生成物）、 274mg（1.7ミリモル）の4-ピリジル酢酸ヒドロクロライド、および242mg（1.8ミ リモル）の1-ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレートを５mLの乾燥塩化メチ レンに溶かした混合物に、−15℃にて窒素雰囲気下で、0.17mL（1.5ミリモル） のトリエチルアミンを滴下し、続いて363mg（1.9ミリモル）の1-（3-ジメチルア ミノプロピル）-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド（DEC）を５mLの乾燥 塩化メチレンに溶かした溶液を滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと加温 した。４時間後、混合物を水中に注ぎ、そして塩化メチレンで数回抽出した。一 緒にした有機部分をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、生成物 を得た。この生成物を、フラッシュクロマトグラィー（アンモニア飽和３%メタ ノールを含む塩化メチレン）により精製して、155mgの1-(4-ピリジルアセチル)- 4-(8-クロロ-5,6-ジ ヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン を固体として得た：mp 152〜155℃。 4-ピリジル酢酸の代わりに、以下の表２の欄１に記載のカルボン酸を用いるこ とを除いて、実施例１に記載の手順と本質的に同じ手順により、表２の欄２に載 せた化合物を得ることができる。表２に載せた化合物は、以下の式500.00の化合 物を示す： ここで、Ｒは欄２中の置換基である。 実施例50 1-(2-チオフェンアセチル)-4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン 1.0gm（3.22ミリモル）の4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジンおよび0.29mLのピリジンを20mL の乾燥塩化メチレンに溶かした溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下で、0.438mL（3 .55ミリモル）の2-チオフェンアセチルクロライドを滴下した。30分後、混合物 を1.0N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機部分 を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で転化して残渣を得た。この 残渣を、フラッシュクロマトグラィー（３%メタノールを含む塩化メチレン）に より精製し、そして活性炭で処理してガラス状の表題化合物を得た。 実施例51 2-チオフェンアセチルクロライドの代わりに、以下の表３の欄１に記載の酸ク ロライドを用いることを除いて、実施例50に記載の手順と本質的に同じ手順によ り、表３の欄２に載せた化合物を得ることができる。表３に載せた化合物は、以 下の式500.00の化合物を示す： ここで、Ｒは欄２中の置換基である。 実施例65 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イリデン)ピペリジンの代わりに、以下の化合物： を用いることを除いて、上記実施例50、または米国特許第5,089,496号の実施例 ４に記載の手順と本質的に同じ手順により、白色固体の以下の化合物： を得ることができる。 実施例75 1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル-4-(4-ピリジルアセチル))ピペラジン 8.5g（27.2ミリモル）の8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（調製例７）を256mLの無水ジメチルホ ルムアミドに溶かした混合物に、室温でアルゴン雰囲気下で、2.98g（27.2ミリ モル）の4-メチルモルホリン、7.81g（27.2ミリモル）の1-(3-ジメチルアミノプ ロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド、3.68g（27.2ミリモル）の1 -ヒドロキシベンゾトリアゾール、および3.72g（27.2ミリモル）の4-ピリジル酢 酸を加えた。混合物を室温で22時間撹拌した。混合物を3300mLの塩化メチレンに 注ぎ、そして500mLの水で洗浄した。水層を500mLの塩化メチレンで抽出した。一 緒にした有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮し た。1.5%（10%水酸化アンモニウムを含むメタノール）を含む塩化メチレンの溶 液を用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成 物を、白色アモルファス固体、M.S.（マススペクトル）M+＝433として得た。 4-ピリジル酢酸の代わりに、以下の表４の欄１に記載の化合物を用いることを 除いて、上記実施例75に記載の手順と本質的に同じ手順により、以下の式の化合 物を得ることができる： ここで、Ｒは表４の欄２に挙げられるものである。 実施例82 8-クロロ-11-[1-(2-(4-ピリジル)アセチル)-4-ピペリジル]-6,11-ジヒドロ-5H -ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン 0.1g（0.32mmole）の8-クロロ-11-4-ピペリジル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン（実施例233由来）、0.06g（0.32mmole）の4- ピリジル酢酸、0.092g（0.48mmole）の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル カルボジイミドヒドロクロライド、0.065g（0.48mmole）のN-ヒドロキシベンゾ トリアゾールおよび0.048g（0.50mmole）のN-メチルモルホリンを5mLのジメチル ホルムアミドに溶解し、窒素下で18時間室温で撹拌する。減圧下で濃縮しそれぞ れ100mLの酢酸エチルおよび水に分配する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、 減圧下で濃縮する。得られた残渣をアンモニアで飽和した98%ジクロロメタンお よび２%メタノールを溶媒として用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ 、白色の蝋状の固体として生成物を得る（マススペクトルＭ＋=431）。 実施例82A 8-クロロ-11-[1-(2-ピリジル)アセチル)-4-ピペリジル]-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 本質的に実施例82に説明したのと同じ手順によるが、3-ピリジル酢酸を4-ピリ ジル酢酸の代わりに用い、表題化合物を白色の固体として得る（Ｍ＋=431、ｍｐ ＝81.7〜82℃）。 実施例83 8-クロロ-11-[1-(2-メチルスルホニルオキシ-1-フェニルエチル-カルボニル)- 4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]-ピリ ジン 0.4g（0.9mmole）の8-クロロ-11-[1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチルカルボ ニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ-[1,2-b ]ピリジン（表２の実施例41）を10mLのピリジンに溶解し、窒素下で撹拌する。0 .15g（1.3mmole）のメタンスルホニルクロライドを添加して20時間撹拌した。減 圧下で濃縮して残渣をエーテルで粉砕にした。得られた固体を、アンモニアで飽 和させた２%メタノール、および98%ジクロロメタンを溶媒として用いて、シリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物は白色の固体として得られた。 ｍｐ＝110.7〜111.6℃。 実施例84 8-クロロ-11-[1-(2-アセチルメルカプト-1-フェニルエチル-カルボニル)-4-ピ ペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン 0.3g（0.56mmole）の8-クロロ-11-[1-(2-メタンスルホニル-オキシ-1-フェニ ルエチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シク ロヘプタ-[1,2-b]ピリジン（実施例83の式5.6）を5mLのジメチルホルムアミドに 溶解し、そして0.2g（0.6mmole）のセシウムチオアセテート（Synthetic Commun ications，13，553，1983に記載された調製物）を添加する。反応物を80℃で20 時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を、70%酢酸エチルおよび30%ヘキサ ンを溶媒として用いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。生成物 はライトブラウンの固体として得られた。ｍｐ＝92.7〜93℃。 実施例85 8-クロロ-11-[1-(1-(2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1,2-ベンゾイソ-チアゾール-S,S -ジオキシド-2-イル)メチルカルボニル)-4-ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン 0.46g（1.7mmole）の8-クロロ-11-[1-(2-ヒドロキシエチルカルボニル)-4-ピ ペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2,b]ピリジン（ 表２の例49a）を30mLのジメチルホルムアミドに溶解して窒素下で０℃で撹拌し た。0.55g（2.1mmole）のトリフェニルホスフィンおよび0.36g（2.1mmole）のジ エチルアゾジカルボキシレートを添加する。反応混合物を70℃で３日間撹拌し、 次いで減圧下で濃縮する。残渣を50mLの1N塩酸に溶解し、そして100mLの酢酸エ チルで洗浄した。水相を1Nの水酸化ナトリウムで中和し、そして混合物を酢酸エ チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣 を90%酢酸エチルおよび10%ヘキサンを溶媒として用いて、シリカゲルクロマトグ ラフィーにより精製した。白色の固体として生成物を得た。マススペクトルM+=5 34。 実施例86 8-クロロ-11-[1-(1-(3-ピリジル)メチルチオカルボニル)-4-ピペリジリデン]- 6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン 0.50g（0.12mmole）の8-クロロ-11-[1-(1-(3-ピリジル)メチルカルボニル)-4- ピペリジリデン]-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピリジン （表２の実施例２）および0.5g（0.12mmole）の2,4-ビス(4-メトキシフェニル)- 1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィド（Lawesson試薬）を15mLのト ルエンに溶解し、そして室温で18時間および80℃で18時間窒素下で撹拌する。反 応混合物を濾過して減圧下で濃縮する。残渣を50mLの1N塩酸に溶解し、そして20 0mLのジクロロメタンで抽出する。水相を炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメ タンて抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると白色 の固体として生成物が得られた。ｍｐ＝92〜93℃。 実施例87 10,11-ジヒドロ-5-[1-(1-(4-ピリジル)メチルカルボニル)-4-ピペリジリデン] -5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン 0.15g（0.6mmole）の10,11-ジヒドロ-5-(4-ピペリジリデン)-5H-ジベンゾ[a,d ]シクロヘプテン、0.096g（0.55mmole）の4-ピリジル酢酸ヒドロクロライド、0. 16g（0.83mmole）の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒ ドロクロライド、および0.075g（0.55mmole）のN-ヒドロキシベンゾトリアゾー ルを5mLのジメチルホルムアミドに溶解し、そして室温で18時間窒素下で撹拌す る。減圧下で濃縮し、それぞれ100mLの酢酸エチルおよび10%リン酸水素ナトリウ ム水溶液に分配する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮 する。得られた残渣をアンモニアで飽和させた98%ジクロロメタンおよび２%メタ ノールを溶媒として用いてシリカゲルでクロマトグラフし、白色の蝋状の固体と して生成物を得る。ｍｐ＝162.8〜163.4℃。 実施例180 1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 0.18g（0.51mmole）の3,8-ジクロロ11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11- ジクロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン、0.088g（0.51mmole） の4-ピリジル酢酸、0.117g（0.61mmole）の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エ チルカルボジイミドヒドロクロライド、0.082g（0.61mmole）のN-ヒドロキシベ ンゾトリアゾール、および0.071g（0.71mmole）のN-メチルモルホリンを5mLのジ メチルホルムアミドに溶解し、そして窒素下で18時間撹拌する。減圧下で濃縮し 、そして酢酸エチルと水とに分配する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して減圧 下で濃縮する。得られた残渣をアンモニアで飽和させた95%ジクロロメタンおよ び５%メタノールを溶媒として用いてシリカゲルでクロマトグラフし、白色状の 固体として生成物を得る。ｍｐ＝113〜114℃。 実施例181 実施例180に記載した手法と本質的に同じであるが、8-ブロモ-11-(1-アセチル -4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジンを3,8-ジクロロ-11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに用いて、化合物5.48をオフ ホワイトの固体として得た。ｍｐ＝94.3〜94.7℃。 実施例182 フェニルイソシアネート（1.27mmole）を15mLの無水塩化メチレンに溶解した 溶液を、室温でアルゴン雰囲気下で撹拌しながら、8-クロロ-11-(1-ピペラジニ ル） -6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（1.27mmole）を ５mLの無水塩化メチレンに溶解した溶液を20分間にわたって滴下した。混合物を 室温で20時間撹拌した。この混合物を700mLの塩化メチレンに注ぎ入れ、100mLの 飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過 して減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレン中1.0%（メタノール中の10%水酸化 アンモニウム）溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生 成物は、白色のアモルファスな固体として得られた。M.S.（マススペクトル）M+ ＝433。 実施例183 5.0mlの反応バイアルに8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（1.0mmole）およびN-エトキシカルボニ ル-4-アミノピリジン（0.99mmole）を加えた。このバイアルに蓋をして、170℃ のオイルバス中に置き、５時間撹拌した。残渣を塩化メチレン中3.0%（メタノー ル中の10%水酸化アンモニウム）溶液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーに より精製した。生成物は白色のアモルファスな固体として得られた。M.S.（マス スペクトル）M+=434。 実施例184 1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン1-N-オキシド 調製例11Dの表題化合物（0.5グラム）（1.5mmole）と3-ピリジル酢酸（0.208 グラム）（1.5mmole）とを、実施例75に記載の条件下で反応させ、表題化合物を 得た（収率:0.439グラム、95%、MH+449）。 実施例185 1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル)-4-(3-ピリジニルアセチル1-N-オキシド)ピペラジン1-N-オキシド 調製例11Dの表題化合物（0.5グラム）（1.5mmole）と調製例８の表記化合物（ 0.232グラム）（1.5mmole）とを、実施例75に記載の条件下で反応させ、表題化 合物を得た（収率:0.6454グラム、92%、MH+465.2）。 実施例186 N-ベンジル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-1-ピペラジンカルボキサミド 実施例75の表題化合物をベンジルイソシアネートと上記実施例182に記載の条 件下で反応させ、表題化合物を得た（収率:79%、MH+447）。 実施例187 3-エトキシカルボニルアミノピリジンまたは2-エトキシカルボニルアミノピリ ジン（調製例12）を4-エトキシカルボニルアミノピリジンの代わりに用いること 以外は、本質的に実施例183の手順と同じ手順によって、以下の化合物 をそれぞれ得た。 実施例188 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル)-N-メチル-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキサミド DMSO（37.6ml）中の実施例187の化合物6.7（10g）（23.1mmole）を、DMSO（25 ml）中の粉末状にした水酸化カリウム（2.62g）（23.1mmole）の溶液に添加し、 混合物を25℃で３分間撹拌した。ヨードメタン（1.4518ml）（23.1mmole）を添 加して混合物を25℃で15分間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン で抽出した。後者を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過して乾燥するまでエバポ レートした。生成物を３−５%（メタノール中の10%濃水酸化アンモニウム）ジク ロロメタンを溶離液として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、 表題化合物を得た（収率：6.28g、61%、MH+448）。 実施例189〜218 下記の表５の第１欄に記載した化合物を4-ピリジル酢酸の代わりに用いて、本 質的に上記の実施例75に記載したのと同じ手順により、下式の化合物を得る。 ここでＲは、表５の第２欄に挙げたものである。 実施例219〜222 下記の表６の第１欄に記載した酸を4-ピリジル酢酸の代わりに用いて、本質的 に上記の実施例１に記載したのと同じ手順により、表６の第２欄に挙げた化合物 が得られる。表６に挙げた化合物は、式500.00の化合物を指す： ここで、Ｒは第２欄の置換基である。 実施例223 Ａ．(+)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(R)-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン 調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同 じ条件下で3-ピリジル酢酸と反応させ、表題化合物を得た（収率：88%、MH+433 ）。 Ｂ．(-)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(S)-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン 上記の調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載した のと同じ条件下で3-ピリジル酢酸と反応させ、表題化合物を得た（収率：96%、M H+433）。 実施例224 Ａ．(+)-4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(R)-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジン-カルボキシレート 調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同 じ条件下で3-エトキシカルボニルアミノピリジンと反応させ、表題化合物を得た （収率：81%、MH+434）。 Ｂ．(-)-4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(S)-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジン-カルボキサミド 調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同 じ条件下で3-エトキシカルボニルアミノピリジンと反応させ、表題化合物を得た （収率：80%、MH+434）。 実施例225 Ａ．(+)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(R)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-アセチル]ピペラジン 上記の調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載した のと同じ条件下で1-N-アセチルピペリジニル-3-酢酸と反応させ、表題化合物を 得た（収率：52%、MW481）。 Ｂ．(-)-1-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(S)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-アセチル]ピペラジン 上記の調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載した のと同じ条件下で1-N-アセチルピペリジニル-3-酢酸と反応させ、表題化合物を 得た（収率：53%、MH+481）。 実施例226 Ａ．(+)-1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(R)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-カルボニル]ピペラジン 調製例19の表題のR(+)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同 じ条件下で1-N-アセチルイソニペコチン酸と反応させ、表題化合物を得た（収率 ：90%、MH+467）。 Ｂ．(-)-1-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11(S)-イル)-4-[(1-アセチル-4-ピペリジニル)-カルボニル]ピペラジン 調製例19の表題のS(-)ジアステレオアイソマーを、実施例75に記載したのと同 じ条件下で1-N-アセチルイソニペコチン酸と反応させ、表題化合物を得た（収率 ：93%、MW467）。 実施例227 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1 1-イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]ピペリジンN1オキシド 約４℃で窒素雰囲気下のDMF20mL中の0.933g（3mmole）の4-(8-クロロ-5,6-ジ ヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジ ン（調製例１、工程Ｇの生成物）、0.46g（3mmole）の4-ピリジル酢酸N-オキシ ド（調製例８に記載されたように調製した）1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 0.40g、3mmole）の混合物に、N-メチルモルホリン（1.65mL、15mmole）、次いで 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド塩（D EC）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を除きそして得られた 半固体を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせ た酢酸エチル画分をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッ シュクロマトグラフィーにより精製（最初に３%、次に５%の塩化メチレン中のア ンモニアで飽和させたメタノールで溶出した）し、ライトブラウンの固体として 表題化合物を得た（0.2g、ｍｐ＝128〜130℃、MH+446）。 実施例228 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1 1-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1オキシド 4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸N-オキシド（調製例９） を用いるが、本質的には実施例227に記載した手順と同じ手順により、白色の固 体として表題化合物を得た。（ｍｐ＝120〜121℃、MH+=466）。 実施例229 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン− １１-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4オキシド 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン−１ １-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジン（1.0g、2.33mmole）を 、-10℃で乾燥塩化メチレン（50mL）に溶解した。3-クロロ過安息香酸（純度80 〜85%、1.1g、5.13mmole）を添加して、反応物をその温度で95分間撹拌した。反 応混合物を亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで10%NaOHで洗浄した。有機相 を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮した。４%、６%次いで10%の塩化メチ レン中のメタノールで溶出するシリカゲルでの精製により、白色の固体として表 題化合 物を得た（0.2g、0.77mmole、MH+=446）。 実施例230 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン− １１-イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4オキシド 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-1 1-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-5 ,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[ (4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンを用いるが、本質的には上記実施例229に 記載したのと同じ手順により、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。（ MH+=466）。 実施例231 Ａ．8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシド 8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（5g、13.06mmole）を-10℃で塩化メ チレンに溶解した。次いで、3-クロロ安息香酸（4.9g、15.67mmmol）を添加して 反応混合物を95分間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンに溶解して、亜硫酸水 素ナトリウム、10%水酸化ナトリウムで抽出した。粗反応生成物を、最初に塩化 メチレン中の１%、次に２%のメタノールで溶出しながらシリカゲルで精製し、表 題化合物を得た（2.7g、MH+399）。 Ｂ．8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシド 8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-11-(1-エトキシ カルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジンN-オキシドを用いるが、本質的には調製例１、工程Ｇに記載したの と同じ手順により、表題化合物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた 。（MH+=327）。 Ｃ．4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4ジオキシド 4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸N-オキシド（調製例９） を用い、そして8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6 ]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,1 1-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシドを用いるが 、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題 化合物を得た。（mp＝105〜107℃、MH+=462）。 実施例232 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イリデン)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4ジオキシド 8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-11-(4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ- 5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンN-オキシドを用いるが、本質的に は実施例227に記載したのと同じ手順により、ライトブラウンの固体として表題 化合物を得た。（MH+=462）。 実施例233 Ａ．8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン（生成物Ａ）および 6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン（生成物Ｂ） THF（１Ｌ）中、66.27ｇ（0.21mole）の4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベン ゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジン（調製例１実施 例、工程Ｇの生成物）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（24.32g、0.64mo le）を添加し、反応混合液を加熱して一晩還流した。次に反応混合液を室温まで 冷却し約３Ｌのジエチルエーテルを添加し、続いて飽和硫酸ナトリウムを白灰色 沈澱を形成するまで滴下して添加した。次に硫酸マグネシウムを分離した有機相 に添加して30分間撹拌した。次にすべての揮発性物質を除去し、そして得られた 粗混合物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン中のア ンモニア飽和10%メタノールで溶出した。得られた物質は所望の化合物およびデ スクロロ（deschloro）化合物の両方を含有していた。逆相カラムを用いたHPLC での分離および40%メタノール−水を用いた溶出により所望の化合物が白色固体 としてもたらされた（生成物Ａのmp＝95.2〜96.1℃、生成物Ｂのmp＝145.1〜145 .7℃）。 Ｂ．4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1オキシド 4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸N-オキシド（調製例９） を用い、そして4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4- ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（実施例233Aの生 成物）を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色 の固体として表題化合物を得た。（mp＝117〜118℃、MH+=414）。 実施例234 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1オキシド 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イリデン)-ピペリジン（調製例１、工程Ｇの生成物）の代わりに8-クロロ-6,11 -ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン （実施例233Aの生成物）を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ 手順により、白色の固体として表題化合物を得た。（mp＝125〜126℃、MH+=414 ）。 実施例235 Ａ．エチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンカルボキシレート 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ- [1,2-b]ピリジン（実施例233Aの生成物）（4.18g、13mmole）をトルエン（175mL ）に溶解した。次いで、エチルクロロホルメート（11.6g、110mmole、10.2mL） を添加して反応混合物を約120℃まで一晩加熱した。全ての揮発物質を除き、粗 生成物を50%酢酸エチル−ヘキサンで溶出しながらシリカゲルカラムで精製し、 白色の固体として表題化合物を得た（MH+385）。 Ｂ．エチル4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンカルボキシレートNオキシド 8-クロロ-11-(1エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりにエチル4-(8-クロロ-6,11- ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジ ンカルボキシレート（実施例235Aの生成物）を用いるが、本質的には実施例231 に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。（mp＝81 .7〜82.5℃、MH+=400）。 Ｃ．4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-イル)-1-ピペリジンN-オキシド 8-クロロ-11-(1-エトキシカルボニル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H- ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりにエチル4-(8-クロロ-6,11- ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジ ンカルボキシレートN1オキシド（実施例235Bの生成物）を用いるが、本質的には 調製例１、工程Ｇに記載したのと同じ手順により、固体として表題化合物を得た 。（MH+=329）。 Ｄ．4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4-オキシド 4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに3-ピリジル酢酸を用い、そして4-(8-ク ロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデ ン)-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンNオキシド（実施例235Cの生成物 ）を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固 体として表題化合物を得た。（mp＝61.8〜62.3℃、MH+=448）。 実施例236 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11- イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN4オキシド 4-ピリジル酢酸N-オキシドの代わりに4-ピリジル酢酸を用い、そして4-(8-ク ロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデ ン)-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロ ヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-ピペリジンNオキシド（実施例235Cの生成物 ）を用いるが、本質的には実施例227に記載したのと同じ手順により、白色の固 体として表題化合物を得た。（mp＝116.7〜117.6℃、MH+=448）。 実施例237 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11- イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4オキシド 実施例82Aの4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジン（0.5g、1.2mmole ）を約-18℃で塩化メチレンに溶解した。3-クロロ過安息香酸（0.62g、3.6mmole ）を添加して反応物を1.5時間撹拌した。反応混合物を10%亜硫酸水素ナトリウム 、10%水酸化ナトリウムで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して 濃縮した。粗生成物を、塩化メチレン中でアンモニアで飽和させた７%メタノー ルで溶出しながらシリカゲルで精製し、白色の固体として表題化合物を得た（0. 51g、収率91%、MH+464）。 実施例238 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11- イル)-1-[(4-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンN1,N4オキシド 4-(8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11 -イル)-1-[(3-ピリジニル)アセチル]-ピペリジンの代わりに4-(8-クロロ-6,11- ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[(4-ピリ ジニル)アセチル]-ピペリジン（実施例82の生成物）を用いるが、本質的には実 施例237に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。 （mp＝85〜85.6℃、MH+=464）。 実施例239 4-(8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル]アセチル]-ピペリジン 3,8-ジクロロ-11-(1-アセチル-4-ピペリジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[ 5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに8-クロロ-3-メトキシ-11-(4-ピペ リジリデン)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（調 製例20）を用いるが、本質的には実施例180に記載したのと同じ手順により、白 色の固体として表題化合物を得た。（MH+=460）。 実施例240 4-(8-クロロ-3-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル]-アセチル]-ピペリジン 4-(8-クロロ-3-メトキシ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-[(3-ピリジニル]アセチル]-ピペリジン（0.24g、0.5 4mmole）（実施例239）を窒素雰囲気下で０℃で塩化メチレン中に溶解した。ブ ロミントリブロミド（bromine tribromide）（0.9g、3.6mmole、3.6mL）を添加 して反応を室温で２日間行った。反応混合物を濃縮して塩化メチレン中アンモニ アで飽和させた３%メタノールで溶出しながらシリカゲルカラムでクロマトグラ フし、オフホワイトのホウ酸塩の固体を得た（0.14g、収率61%、MH+446）。 実施例246 1-1(4-ピリジニルアセチル)-4-[3-ブロモ8-クロロ5-6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6 ]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11 H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンを用いる が、本質的には実施例180に記載したのと同じ手順により、ガラス状の固体とし て表題化合物を得た。（MH+508）。 実施例247 1-1(3-ピリジニルアセチル)-4-[3-ブロモ8-クロロ5-6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6 ]-シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ン-11-イリデン)-ピペリジンの代わりに4-(3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11 H-ベンゾ-[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-ピペリジンを用い 、そして4-ピリジル酢酸の代わりに3-ピリジル酢酸を用いるが、本質的には実施 例180に記載したのと同じ手順により、白色の固体として表題化合物を得た。（m p＝92から93℃、MH+508）。 実施例248 4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン- 11-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジンおよび4-[2,8-ジクロロ-5, 6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(4- ピリジニルアセチル)-ピペリジン 実施例230の表題化合物（1.7g）の溶液およびクロロホルム（12mL）に溶解し た塩化ホスホリル（21mL）を還流させて１時間撹拌した。減圧下での濃縮により 残渣を得、その残渣をジクロロメタンで希釈して飽和重炭酸ナトリウム水溶液お よびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃 縮し、そして２%メタノール−ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマ トグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題4,8-ジクロロ化合物（0.34g 、収率20%、mp84〜91℃、MH+464）、および2,8-ジクロロ化合物（0.18g、収率11 %、mp163.8〜164.6℃、MH+464）を得た。 実施例249 4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチ ル)-ピペリジン 実施例248の4,8-ジクロロ化合物（0.5g）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（0.4g）および無水ジメチルホルムアミド（20mL）の混合物をN2下、25℃ で５日間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈して、１Ｎ の水酸 化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧 下で濃縮し、そして3-5%メタノール−ジクロロメタンを用いるフラッシュカラム クロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題化合物（0.58g、収率9 6%、mp98.6〜101.6℃、MH+563）を得た。 実施例250 4-[4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン- 11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 調製例28の4,8-ジクロロ生成物（1.91グラム）、3-ピリジル酢酸ヒドロクロラ イド（2.1グラム）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒ ドロクロライド（1.6グラム）、4-メチルモルホリン（1.4mL）、および無水ジメ チルホルムアミド（100mL）を25℃で一晩撹拌した。減圧下での濃縮により残渣 を得、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（2.2グラム、87%、融点59.8〜63.5 ℃、MH+464）。 実施例251 4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチ ル)-ピペリジン 実施例250の4,8-ジクロロ化合物（0.8グラム）を、無水ジメチルホルムアミド （60mL）中の、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.2グラム）および水 素化ナトリウム（0.14グラム、鉱油中の60%）の溶液に添加した。得られた溶液 を、25℃で60時間撹拌しながら200Wのランプによる照射を行った。この溶液を、 撹拌しながら1Nの水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ、そしてさらに400mLの水を 得られた混合液に添加した。濾過により固体を得、これを数回水で洗浄した。こ の固体を、ジクロロメタン-アセトンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 、そして減圧下で濃縮して表題化合物（0.87グラム、90%、融点120〜122℃、MH+ 563）を得た。 実施例252 4-[4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 実施例251の表題化合物（0.8グラム）および氷酢酸（30mL）の溶液に、亜鉛粉 末（0.4グラム）を添加した。25℃で18時間撹拌した後、混合物をセライトで濾 過し、そして濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸 ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸マグネシウ ムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表題化合物を得た（収率0.346グラム、58% 、MH+446）。 実施例253 4-[3-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)−ピペリジン 実施例252の表題化合物（0.19グラム）および氷酢酸（4mL）の溶液に、0.7M臭 素-酢酸溶液（0.7mL）を25℃にて、N2下で添加した。10分後、水を添加し得られ た固体を濾過し、そして水で数回洗浄し、そして乾燥して表題化合物を得た（0. 18グラム、71%、MH+526）。 実施例255 4-[8-クロロ-4-（メチルチオ）-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジン-11-イリジン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 実施例250の表題化合物（0.26グラム）、ナトリウムメチルチオレート（0.06 グラム）、および無水ジメチルホルムアミド（10mL）の混合物を、200Wランプで 照射しながら１時間撹拌した。室温でさらに12時間、照射することなく撹拌した 後、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして１Ｎの水酸化ナ トリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で濃縮して表題化合物を白色発泡体として得た（0.3グラム、100% 、MH+476）。 実施例256 4-[8-クロロ-4-(メチルスルフィニル)-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 無水テトラヒドロフラン（10mL）に溶解した実施例255の表題化合物（0.18グ ラム）に、30%過酸化水素（3mL）水溶液を添加し、そして得られた溶液を12時間 73℃で撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、そして水で 洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して、 3%メタノール-ジクロロメタンを用いる分取プレートクロマトグラフィー（シリ カゲル）にかけた後に表題化合物を得た（0.04グラム、26%、MH+492）。 実施例257 メチル[[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-[1-[1-オキソ-2-(3-ピリジニル)エチル]-4 -ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-4-イル]チオ ]アセテート 実施例250の表題化合物（0.26グラム）、水素化ナトリウム（0.08グラム、鉱 油中の60%）、メチルチオグリコレート（0.19mL）、および無水ジメチルホルム アミド（15mL）の混合物を、200Wのランプで照射しながら16時間撹拌した。混合 物をメタノールで希釈し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、 そして１N水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣を3%メタノール-ジクロ ロメタンを用いる分取プレートクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して表 題化合物を得た（0.05グラム、15%、MH+534）。 実施例258 4-[8-クロロ-5,6-ジヒドロ-4-(フェニルメチルチオ)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 実施例250の表題化合物（0.25グラム）、水素化ナトリウム（0.11グラム、鉱 油中60%）、ベンジルメルカプタン（0.13mL）、および無水ジメチルホルムアミ ド（15mL）の混合液を200Wランプで照射しながら10日間撹拌した。実施例257に 記載のように単離、および精製を行い、表題化合物を得た（0.02グラム、8%、MH+ 552）。 実施例259 4-[8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-4-[(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)チオ]-11H -ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-1-(3-ピリジニルアセ チル)-ピペリジン 実施例250の表題化合物（0.24グラム）、5-メルカプト-1-メチルテトラゾール ナトリウム塩（0.6グラム）、および無水ジメチルホルムアミド（10mL）の混合 物を、200Wランプで照射しながら10日間撹拌した。実施例257に記載のように単 離および精製を行い、表題化合物を得た（0.2グラム、68%、MH+544）。 実施例260 1,1-ジメチルエチル[2-[[8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-[1-[1-オキソ-2-(3-ピリ ジニル)エチル]-4-ピペリジニリデン]-5H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-4-イル]チオ]エチル]カルバメート 調製例32由来の表題化合物（0.032グラム）、3-ピリジル酢酸ヒドロクロライ ド（0.05グラム）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒ ドロクロライド（0.03グラム）、トリエチルアミン（0.08mL）、および無水ジメ チルホルムアミド（4mL）の混合物を25℃で48時間撹拌した。減圧下で濃縮して 残渣を得、これをジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液で 洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮して表 題化合物を得た（0.02グラム、50%、融点59.8〜63.5℃、MH+605）。 実施例261 4-(4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン- 11-イリデン)-N-(3-ピリジル)-1-ピペリジンカルボキサミド 調製例33に記載のように調製した3-ピリジルイソシアネート（32mL）のストッ ク溶液の一部を、調製例28の4,8-ジクロロ生成物（1.37グラム）に添加し、そし てこの混合物を25℃で４日間撹拌した。この混合物を乾燥するまでエバポレート し、そして残渣をジクロロメタン中に抽出し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶 液、次いで水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし て乾燥するまでエバポレートした。この残渣を、2%メタノール-ジクロロメタン を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精 製し、表題化合物を得た（収率1.25グラム、70%、MH+465）。 実施例262 4-[4-[(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ]-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベ ンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-N-(3-ピリジル)-1-ピペ リジンカルボキサミド 乾燥ジメチルホルムアミド（60mL）中の実施例261の表題化合物（1.0グラム） の溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.4グラム）、水素化ナトリウム （0.2グラム、鉱油中の60%）、および蒸留水（0.5mL）を添加した。この溶液を2 00ワットのランプで照射しながら、25℃にて窒素下で20時間撹拌した。反応混合 物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈 し、そして２時間後に、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃 縮した。３〜５%メタノール-ジクロロメタンを用いるフラッシュカラムクロマト グラフィー（シリカゲル）で精製し、表題化合物を得た（収率1.1グラム、87%、 MH+564）。 実施例263 4-[4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン]-N-(3-ピリジル)-1-ピペリジンカルボキサミド 実施例262の表題化合物（0.86グラム）および氷酢酸（20mL）の溶液に、亜鉛 粉末（0.5グラム）を添加した。25℃で1.5時間撹拌した後、混合物をセライドで 濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。水酸化アンモニウムで飽和した５〜10%メタ ノール-ジクロロメタンを用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル）により残渣を精製し、表題化合物を得た（収率0.47グラム、69%、MH+44 8）。 実施例264 4-[3-ブロモ-4-ヒドロキシ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプ タ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-N-(3-ピリジル)-1-ピリジンカルボキサミド 実施例263の表題化合物（0.34グラム）および氷酢酸（10mL）の溶液に、0.7M 臭素-酢酸溶液（4mL）を25℃にてN2下で添加した。10分後、水を加え、そして得 られた固体を濾過し、水で数回洗浄し、そして乾燥して表題化合物を得た（収率 0.31グラム、67%、MH+527）。 実施例266 4-(8-クロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(3-ピリ ジニルアセチル)-ピペリジン 調製例34Cの表題化合物（2.0g、6.4ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（ 70mL）に溶解し、そしてこの溶液を氷浴で30分間冷却した。4-メチルモルホリン （3.3g、32ミリモル）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミ ドヒドロクロライド（1.8g、9.7ミリモル）、および1-ヒドロキシベンゾトリア ゾール（0.87g、6.4ミリモル）を、この冷却溶液に添加した。3-ピリジル酢酸（ 0.88g、6.4ミリモル）を添加し、そして氷浴から取り出した。混合液を室温で18 時間撹拌した。この反応混合液を乾燥するまでエバポレートし、そして残渣を水 （50mL）で希釈した。混合物の水溶液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽 出物を乾燥（MgSO4）し、濾過し、そしてエバポレートした。得られた残渣を、 溶離液として97%ジクロロメタン/３%アンモニア飽和メタノール〜93%ジクロロメ タン/７%アンモニア飽和メタノールのグラジエントを用いる、シリカゲルクロマ トグラフィーで精製して表題化合物を得た（0.87g MH+430）。 実施例267 E．4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3- ピリジニル)-1-ピペリジンカルボキサミド 調製例34Cの表題化合物を、実施例261の手順と同様にして3-ピリジルイソシネ ートで処理し、表題化合物を得た（MH+431）。 実施例268 4-(8-クロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-[2-メチ ル-2-(3-ピリジニル)-1-オキソプロピル]-ピペリジン 3-ピリジル酢酸の代わりに、調製例10Bに記載のα,α-ジメチル-3-ピリジル酢 酸を用いて、調製例34Cの表題化合物を実施例266に記載のように処理して、表題 化合物を得た（M+458）。 実施例269 4-(8-クロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(4-ピリ ジニルアセチル)-ピペリジン 3-ピリジル酢酸の代わりに、4-ピリジル酢酸を用いて、上記調製例34Cの表題 化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得た（M+430）。 実施例270 4-(8-クロロ-9-エチル-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ-[1,2-b]ピリジン-11-イル ）-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 調製例2Aの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得 た（M+=458、融点67.2〜69.8℃）。 実施例273 4-(4,8-ジクロロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-1-(3- ピリジニルアセチル)−ピペリジン 調製例36Cの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得 た（融点100.1〜103.4℃）。 実施例274 4-(4,8-ジクロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イル)-N-(3 -ピリジニル)-1-ピペリジンカルボキサミド 調製例36Cの表題化合物（0.75g、2.17mmol）を、調製例33の３−ピリジルイソ シアネートのピリジン溶液で処理した。反応混合物を乾燥するまでエバポレート し、そして残渣をジクロロメタンに溶解した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム 溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濾過し、そしてエバポレート して薄 黒いシロップを得た。このシロップを、97%ジクロロメタン/３%アンモニア飽和 メタノール〜93%ジクロロメタン/７%アンモニア飽和メタノールのグラジエント を用いる、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。表題化合物を黄色固体と して得た（0.13g、13%、M+465）。 実施例276 4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-(3 -ピリジニルアセチル)-ピペリジン 調製例37Bの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して表題化合物を得 た（MH+428）。 実施例277 4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-N-(3 -ピリジニル)-1-ピペリジンカルボキサミド 調製例37Bの表題化合物を、実施例261に記載のように処理して表題化合物を得 た（融点95.9〜97.6℃）。 実施例278 4-(8-クロロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-1-[2 -メチル-2-(3-ピリジニル)-1-オキソ-プロピル]-ピペリジン 3-ピリジル酢酸の代わりに、調製例10Bに記載のα,α-ジメチル-3-ピリジル酢 酸を用いて、調製例37Bの表題化合物を、実施例266に記載のように処理して、表 題化合物を得た（M+456）。 実施例279 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン この反応の開始物質の調製は、The Journal of Organic Chemistry，1990，55 ，pp．3341-3350にPiwinski,J.J.;Wong,J.K.;Chan,T.-M.;Green,M.J.;およびGan guly,A.K.によって記載されている。実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6 ,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]- ピリジン-5-オンを使用して表題化合物を得た（M+443）。 実施例280 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン この反応の開始物質の調製は、The Journal of Organic Chemistry，1990，55 ，pp.3341-3350にPiwinski,J.J.;Wong,J.K.;Chan,T.-M.;Green,M.J.;およびGang uly,A.K.によって記載されている。実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6, 11-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘ プタ[1,2-b]-ピリジンを使用して表題化合物を得た（M+446）。 実施例281 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン ３-ピリジル酢酸の代わりに４-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例27 9の手順に従い、表題化合物を得た（MH+444）。 実施例282 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-5-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン ３-ピリジル酢酸の代わりに４-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例28 0の手順に従い、表題化合物を得た（MH+446）。 実施例283 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン この反応の開始物質の調製は、The Journal of Organic Chemistry，1990，55 ，pp.3341-3350にPiwinski,J.J.;Wong,J.K.;Chan,T.-M.;Green,M.J.;およびGang uly,A.K.によって記載されている。実施例266に記載の手順に従い、8-クロロ-6, 11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]-ピ リジン-6-オンを使用して表題化合物を得た（M+444）。 実施例284 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-(3-ピリジニルアセチル)-ピペリジン この反応の開始物質の調製は、The Journal of Organic Chemistry，1990，55 ，pp.3341-3350にPiwinski,J.J.;Wong,J.K.;Chan,T.-M.;Green,M.J.;およびGang uly,A.K.によって記載されている。上記実施例266に記載の手順に従い、8-クロ ロ-6,11-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-11-(4-ピペリジニリデン)-5H-ベンゾ[5,6]シク ロヘプタ[1,2-b]-ピリジンを使用して表題化合物を得た（MH+446）。 実施例285 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-オキソ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b]ピ リジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 3-ピリジル酢酸の代わりに4-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例283 の手順に従い、表題化合物を得た（M+444）。 実施例286 4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-11H-ベンゾ[5,6]-シクロヘプタ[1,2-b ]ピリジン-11-イリデン)-1-(4-ピリジニルアセチル)-ピペリジン 3-ピリジル酢酸の代わりに4-ピリジル酢酸を使用したこと以外は、実施例284 の手順に従い表題化合物を得た（MH+446）。 実施例287、289、および290 本質的に実施例１と同様の手順によって、しかし(R)-(+)-α-メトキシ-α-(ト リフルオロメチル)-フェニル酢酸（実施例290）、(Ｓ)-(-)-α-メトキシ-α-(ト リフルオロメチル)-フェニル酢酸（実施例287）、またはα,α-ジメチルフェニ ル酢酸（実施例289）のいずれかを用いて、実施例290、287、および289の化合物 を得た。これらの化合物についての構造を表７に示す。これらの化合物について のデータは以下の通りである：実施例290の化合物、白色固体MH+527；実施例287 の化合物、白色固体MH+527；および実施例289の化合物、白色固体M+457。 実施例291、292、294、313、および314 本質的に実施例183と同様の手順によって、ならびに4-,3,-または2-エトキシ カルボニルアミノピリジンのいずれか、および4-(8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)ピペリジン、または8- クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2- b]ピリジン（実施例233Aの生成物）のいずれかを用い、実施例291、292、294、3 13、および314の化合物を得た。実施例291、292、および294の化合物についての 構造を表７に示す。実施例313および314の化合物についての構造を表10に示す。 データは以下の通りである：実施例291の化合物は黄色固体（MH+431）であり； 実施例292の化合物はオフホワイトの固体（MH+431）であり；実施例294の化合物 はオフホワイトの固体（MH+431）であり；実施例313の化合物は白色固体（MH+43 3）であり；そして実施例314の化合物は白色固体（MH+433）であった。 実施例301 1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[3-メチル-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[ 5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 本質的には実施例180と同様手順により、しかし、調製例3Eの4-(8-クロロ-3- メチル-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1, 2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用して、表題化合物をオ フホワイトの固体（MH+444）として得た。 実施例303 1-1-(3-ピリジニルアセチル)-4-[3-メチル-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[ 5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 本質的には実施例180と同様の手順により、しかし、調製例3Eの4-(8-クロロ-3 -メチル-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用し、そして3-ピリジル 酢酸を4-ピリジル酢酸の代わりに使用して、表題化合物を白色固体（MH+444）と して得た。 実施例307 本質的には実施例1と同様の手順により、調製例37Bの表題化合物、および4-ピ リジル酢酸を用いて、表８に同定される実施例307の化合物を得た（MH+428）。 実施例309 1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[2-メチル-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[ 5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 本質的には実施例180と同様の手順により、しかし、調製例3Eの4-(8-クロロ-2 -メチル-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1 ,2-b]ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H- ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用し、そして3-ピリジル 酢酸を4-ピリジル酢酸の代わりに使用して、表題化合物を白色固体（MH+444）と して得た。 実施例311 1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[8,9-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 本質的には実施例180と同様の手順により、しかし、調製例1Hの4-(8,9-ジクロ ロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベン ゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用し、そして3-ピリジル酢酸 を4-ピリジル酢酸の代わりに使用して、表題化合物を白色固体（MH+464）として 得た。 実施例312 8-クロロ-6,11-ジヒドロ-11-(4-ピペリジニル)-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[ 1,2-b]ピリジンを、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5 ,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用すること以外は、本質的には実 施例182と同様の手順により、実施例312の化合物を白色固体として得た（MH+432 ）。この化合物の構造を表10に示す。 実施例350 8-クロロ-11H-ベンゾ[5,5]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン)-4-(3-ピ リジニルアセチル)ピペラジン 実施例75において、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに0.4g(1.28ミリモル)の8-クロロ-1 1-(1-ピペラジニル)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（調製例38 ）を用い、4-ピリジル酢酸の代わりに0.1765g（1.28ミリモル）の3-ピリジル酢 酸を用い、そして実施例75に記載の方法と同様の方法を用いて、表題化合物を得 る（0.513g、93%、MH+431）。 実施例351 1-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン 実施例75において、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに3-ブロモ-8-クロロ-11-(1-ピペラ ジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（0.32g、 0.81ミリモル）（調製例40）を用い、4-ピリジル酢酸の代わりに3-ピリジル酢酸 （0.117g、0.86ミリモル）を用い、そして実施例50に記載と同様の方法を用いて 、表題化合物を得る（0.3942g、95%、MH+511）。 実施例352〜353 実施例351と本質的に同様の手順で、しかし3-ピリジル酢酸の代わりに以下の 化合物を用いて、 以下の構造式の化合物をそれぞれ得る。 実施例352の化合物はアモルファスの白色固体（収率65%、マススペクトルMH+555 ）である。実施例353の化合物はアモルファスの白色固体（収率59%、マススペク トルMH+539）である。 実施例354 4-(3-ブロモ-8-クロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリ ジン-11-イル)-N-(3-ピリジニル)-1-ピペラジンカルボキサミド 調製例40の表題化合物（0.37g 0.94ミリモル）を、3-エトキシカルボニルアミ ノピリジン（調製例12）（0.123g、0.94ミリモル）と、実施例183に記載の条件 と本質的に同様の条件下で反応させて、表題化合物を得た（0.3164g、66%、MH+5 12）。 実施例355 1-(4,8-ジクロロ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン- 11-イル)-4-(3-ピリジニルアセチル)ピペラジン 実施例75において、8-クロロ-11-(1-ピペラジニル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ [5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに4,8-ジクロロ-11-(1-ピペラジニ ル)-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン（0.3g、0.86 ミリモル）（調製例41）を用い、4-ピリジル酢酸の代わりに3-ピリジル酢酸（0. 1181g、0.86ミリモル）を用い、そして実施例50に記載の方法を用いて、表題化 合物を得る（0.357g、88%、MH+467）。 実施例356 4-[3-ブロモ-4,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b] ピリジン-11-イリデン]-1-(4-ピリジニルアセチル)ピペラジン 調製例46の表題化合物（0.68グラム）、4-ピリジル酢酸ヒドロクロライド（0. 60グラム）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロク ロライド（0.65グラム）、4-メチルモルホリン（0.6mL）、および無水ジメチル ホルムアミド（20mL）の混合液を、25℃で48時間撹拌した。残渣を減圧下で濃縮 し、これをジクロロメタンで希釈し、そして1N水酸化ナトリウム水溶液およびブ ラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして残渣を減圧 下で濃縮し、水酸化アンモニウムで飽和した２〜５%メタノール-ジクロロメタン を用いる、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して表題 化合物を得た（0.06グラム、７%、MH+544）。 実施例358 A．4-(8-クロロ-3-ニトロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5, 6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン 調製例47Aの表題化合物（10.0g、ミリモル）を、濃HCl（250ml）中で溶解し、 そして100℃で16時間加熱することにより加水分解した。冷却した酸混合物を1M NaOH（950mL）で中和した。混合物を塩化メチレンで抽出した。これを硫酸マグ ネシウムで乾燥した。濾過および濃縮して、表題化合物を固体として収率99%で 得た。MH+358。 B．1-1-(4-ピリジニルアセチル)-4-[3-ブロモ-8-クロロ-5,6-ジヒドロ-11H-ベン ゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-11-イリデン]-ピペリジン 本質的には実施例180と同様の手順により、しかし4-(8-クロロ-3-ニトロ-5,6- ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジ ンを、4-(3,8-ジクロロ-5,6-ジヒドロ-11-(4-ピペリジリデン)-11H-ベンゾ[5,6] シクロヘプタ[1,2-b]ピリジンの代わりに使用して、表題化合物をオフホワイト の固体として得た。融点111.3〜112.2℃、MH+475。アッセイ １．インビトロ酵素アッセイ：ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼお よびゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（FPT）およびゲラニルゲラニル タンパク質トランスフェラーゼ（GGPT）Ｉの両方を、本質的にYokoyamaらにより 記載されたように、硫酸アンモニウム分画、次いでQ-Sepharose（Pharmacia，In c.）陰イオン交換クロマトグラフィーにより、ラット脳から部分生成した（Yoko yama，K.ら、（1991）、ウシ脳由来のタンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェ ラーゼ：タンパク質のプレニル化特異性についての関連、Proc．Natl．Acad．Sc i USA 88：5302-5306、その開示は本明細書中に参考として援用される）。ヒト ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼも、αおよびβ両方のサブユニット をコードするcDNAクローンを用いて、E．coli内で発現させた。使用した方法は 公開された方法と同様であった（Omer，C.ら、（1993）、組換えヒトファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼの特徴付け：クローニング、発現、ファルネシ ルジホスフェート結合、および酵母プレニル−タンパク質トランスフェラーゼと の機能的相同性、Biochemistry 32:5167-5176）。ヒトファルネシルタンパク質 トランスフェラーゼを、E．coliの可溶性タンパク質画分から上記の方法で部分 精製した。本明細書で開示した三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラー ゼインヒビターは、ヒトおよびラットの酵素の両方を同様の能力で阻害した。va l12-Ha-Rasタンパク質の２つの形態（カルボキシ末端配列が異なる）を、これら の酵素の基質として調製した。１つの形態は、システイン−バリン−ロイシン− セリン（Ras-CVLS）の末端であり、他の形態は、システイン−バリン−ロイシン −ロイシン（Ras-CVLL）の末端であった。Ras-CVLSは、ファルネシルタンパク質 ト ランスフェラーゼの基質であり、その一方、Ras-CVLLは、ゲラニルゲラニルタン パク質トランスフェラーゼＩの基質である。これらのタンパク質をコードするcD NAを、タンパク質が６ヒスチジン残基のアミノ末端伸長を含むように構築した。 両タンパク質をEscherichia coliで発現させ、そして金属キレートアフィニティ ークロマトグラフィーを用いて精製した。放射標識イソプレニルピロホスフェー ト基質である［3H］ファルネシルピロホスフェートおよび［3H］ゲラニルゲラニ ルピロホスフェートをDuPont/New England Nuclearから購入した。 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ活性を測定するためのいくつかの 方法が記載されている（Reissiら1990、Cell 62：81；Schaberら1990、J．Biol ．Chem．265：14701；Manneら1990、PNAS 87：7541；およびBarbacidおよびMann e 1993、米国特許第5,185,248号）。活性を、Reissら1990（Cell 62: 81）に記 載されているのと同様の条件を用いて、［3H］ファルネシルピロホスフェートか らRas-CVLSへの［3H］ファルネシルの転移を測定することによりアッセイした。 反応混合物は、40mM Hepes、pH7.5；20mM塩化マグネシウム；５mMジチオトレイ トール；0.25μM［3H］ファルネシルピロホスフェート；10μl Q-Sepharose精製 ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ；所定の濃度の三環式化合物または ジメチルスルホキシド（DMSO）の媒体コントロール（最終５%DMSO）；および５ μM Ras-CVLSを、全量100μl中に含んでいた。反応を、室温で30分間行い、次い で0.5mlの４%ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）続いて0.5mlの冷30%トリクロロ酢 酸（TCA）を用いて停止した。サンプルを氷上に45分間置いてRasタンパク質を沈 降させ、次いでBrandel細胞回収機を用いてGF/Cフィルター紙マット上に回収し た。フィルターマットを６%TCA、２%SDSで１回洗浄し、そして放射活性をWallac 1204 Betaplate BS液体シンチレーションカウンターで測定した。阻害の割合を DMSO媒体コントロールに対して算出した。 ゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩアッセイは、上記のファル ネシルタンパク質トランスフェラーゼアッセイと以下の２つ以外は本質的に同一 であった：［3H］ゲラニルゲラニルピロホスフェートが、イソプレノイド供与体 としてのファルネシルピロホスフェートを置き換え、そしてRas-CVLLがタンパク 質受容体であった。これは、Caseyらにより報告されたアッセイと同様である（C asey，P.J.ら、（1991）、ゲラニルゲラニルイソプレノイドを用いるタンパク質 の酵素的改変、Proc．Natl．Acad．Sci，USA 88：8631-8635、その開示は本明細 書中に参考として援用されている）。 ２．細胞ベースのアッセイ：COSサル腎臓細胞におけるval12-Ha-Ras-CVLSおよ びval12-Ha-Ras-CVLLの一時的発現：ファルネシルタンパク質トランスフェラー ゼインヒビターのRasプロセシングへの影響およびトランスフォーミングRasによ り誘導された障害を受けた細胞の増殖への影響。 COSサル腎臓細胞を、Ras-CVLSまたはRas-CVLLのいずれかをコードするcDNAイ ンサートを含むプラスミドpSV-SPORT（Gibco/BRL）を用いてエレクトロポレーシ ョンによりトランスフェクトし、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼま たはゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラーゼＩのいずれかに対するRas 基質の一時的過剰発現をそれぞれ引き起こした（上記を参照のこと）。 エレクトロポレーション後、細胞を10%胎児ウシ血清および適当なファルネシ ルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターを加えた1.5mlのダルベッコの改 変イーグル培地（GIBCO，Inc.）を含む６-ウエル組織培養皿中に播いた。24時間 後、培地を取り出し、適当な薬物を含む新鮮な培地を再添加した。 エレクトロポレーションの48時間後、細胞をトランスフォーミングRasにより 誘導された障害を受けた細胞の増殖をモニターするために顕微鏡下で検査した。 トランスフォーミングRasを発現する細胞はより丸くかつ屈折性になり、そして 形質転換した表現型を記憶して単層を超えて増殖する。次いで細胞を写真に撮り 、1mlの冷リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で２回洗浄し、そして皿からゴムポリ スマンを用いてかきとることにより、25mM Tris、pH8.0；１mMエチレンジアミン 四酢酸；１mMフェニルメチルスルホニルフルオリド；50μMロイペプチン；およ び0.１μMペプスタチンを含む１mlの緩衝液中に取り出した。細胞をホモジナイ ゼーションにより溶解し、そして細胞デブリを2000×gにて10分間遠心分離する ことにより除去した。 細胞性タンパク質を氷冷トリクロロ酢酸の添加により沈澱させ、100μlのSDS- 電気泳動サンプル緩衝液に再溶解した。サンプル（５〜10μl）を14%ポリアクリ ルアミドミニゲル（Novex，Inc.）上に載せ、トラッキング色素がゲルの底部 近くになるまで電気泳動した。ゲル上で分離したタンパク質を、免疫検出のため にニトロセルロース膜上にエレクトロブロットした。 膜を、2.5%のドライミルクおよび0.5%のTween-20を含むPBSで４℃にて一晩イ ンキュベーションすることによりブロックし、次いで、Ras特異的モノクローナ ル抗体Y13-259（Furth，M.E.ら、（1982）、Harveyネズミ肉腫ウイルスのトラン スフォーミング遺伝子のp21産物および細胞性ras遺伝子ファミリーのp21産物に 対するモノクローナル抗体、J．Virol．43：294-304）とともに、１%胎児ウシ血 清を含むPBS中、室温で１時間インキュベートした。洗浄後、膜を1:5000希釈の 二次抗体（西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したウサギ抗ラットIgG）ととも に、１%胎児ウシ血清を含むPBS中、室温で１時間インキュベートした。プロセス されたおよびプロセスされていないRas-CVLSまたはRas-CVLLの存在を、製造者（ Bio-Rad）の記載のように、比色用ペルオキシダーゼ試薬（4-クロロ-1-ナフトー ル）を用いて検出した。 ３．細胞マット（Mat）アッセイ： 正常ヒトHEPM繊維芽細胞を、２mlの増殖培地中５×104細胞／皿の密度で3.5cm 皿に播種し、そしてコンフルエンスになるまで３〜５日間インキュベートした。 培地を各ディッシュから吸引し、そして指標の腫瘍細胞であるT24-BAG4ヒト膀胱 癌細胞（活性化H-ras遺伝子を発現する）を、２mlの増殖培地中２×103細胞／皿 の密度で繊維芽細胞単層の上部に播種し、そして一晩付着させた。化合物で誘導 したコロニー阻害を、腫瘍細胞播種の24時間後に系列希釈の化合物を増殖培地に 直接添加することによりアッセイし、そしてさらに14日間細胞をインキュベート してコロニー形成させた。アッセイを、リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で単層 を２回すすぎ、１%グルタルアルデヒドのPBS溶液で単層を固定し、次いでX-Gal で染色することにより腫瘍細胞を可視化することにより終了した（Price，J.ら 、レトロウイルス媒介遺伝子転移による脊椎動物神経系における系統分析、Proc ．Natl．Acad．Sci．84、156-160（1987））。コロニー阻害アッセイにおいて、 化合物を２つのIC50値に基づいて評価した：腫瘍細胞数における増加を50%抑制 するために必要な薬物濃度（tIC50）、および細胞マットを含む細胞の密度を50% 減少させるために必要な薬物濃度（mIC50）。両IC50値を、腫瘍細胞の密度 を測定することにより、そしてマット細胞を目視検査によりそしてコロニー当た りの細胞の計数およびコロニー数を顕微鏡下で得た。化合物の治療指数を、腫瘍 標的特異性を指示する１より大きい値を用いて、mIC50/tIC50の比として定量的 に表した。アッセイの結果−表７から１９ 表８に挙げられる化合物は、式505.00の化合物である。 表９は、さらなる化合物についてのFPT IC50の結果を示す。 表10に挙げられる化合物は式510.00の化合物である： 表11はさらなる化合物についてのFPT IC50の結果を示す。 表12に挙げられる化合物は式525.00の化合物である： 表13に挙げられる化合物は式515.00の化合物である： さらなるFPCT IC50の結果は：(1)実施例180、化合物5.47、0.01〜10μM；(2) 実施例181、化合物5.48、0.01〜10μM；(3)実施例182、化合物6.4、0.01〜10μM ；(4)実施例183、化合物6.5、0.01〜10μM；であった。 表15において実施例の欄の括弧内の番号は示した実施例で使用された化合物に ついての式番号である。さらに実施例157の化合物は以下の通りである。 表16において実施例の欄内の括弧は、示した実施例で使用された化合物につい ての式番号である。 結果 １．酵素学 データは、本発明の化合物が部分精製したラット脳ファルネシルタンパク質ト ランスフェラーゼ（FPT）によるRas-CVLSファルネシル化のインヒビターである ことを示す。データはまた、部分精製したラットおよびヒト脳ファルネシルタン パク質トランスフェラーゼ（FPT）によるRas-CVLSファルネシル化の強力な（IC5 0 ＜10μM）インヒビターと考えられ得る本発明の化合物が存在することも示す。 表３を参照のこと。 データはまた、Ras-CVLLをイソプレノイドアクセプターとして使用してアッセ イしたところ、本発明の化合物がゲラニルゲラニルタンパク質トランスフェラー ゼ（GGPT）のより弱いインヒビターであることを示す。一般的に本発明の化合物 は、20μg/mLでゲラニルゲラニルトランスフェラーゼインヒビターとして不活性 または弱い活性である。例えば、表14を参照すると、実施例１の化合物は46μM でGGPTを24%阻害し、FPT阻害について少なくとも184倍選択性である。例えば、 実施例２の化合物は、46μMでGGPTを25%阻害し、FPT阻害について少なくとも98 倍選択性である。別の例として実施例３の化合物は、39μMでGPPTを３%阻害し、 FPTについて少なくとも59倍選択性である。この選択性は、本発明の方法におい て使用される化合物の治療能力のために重要であり、これら化合物がRasトラン スフォーム細胞に対する選択的増殖阻害を有する能力を増加させる。２.細胞を基にした：COS細胞アッセイ 本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターで処 理した後RasトランスフェクトCOS細胞で発現する、Rasタンパク質のウェスタン ブロット分析は、これらインヒビターがRas-CVLSプロセッシングを阻害し、プロ セスされないRasを蓄積させることを示した（表15を参考のこと）。実施例１の 化合物は、例えば、0.01〜10μMのIC50値でRas-CVLSプロセシングを阻害したが 、20μg/mLまでの濃度ではRas-CVLLのゲラニルゲラニル化はブロックしなかった 。本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターのう ち２つのインヒビターで処理したRasトランスフェクトCOS細胞の、顕微鏡写真で の解析は、これらのインヒビターが腫瘍形成Rasの発現で誘導される表現型変化 をブロックすることを示した。腫瘍形成Ras-CVLSまたはRas-CVLLを発現する細胞 は単層より成長し、そして細胞の密集群（dense foci）を形成した。実施例１の 化合物は、２〜20μg/mLの濃度にわたって用量依存様式で、Ras-CVLSによって誘 導される形態形成変化を阻害した。実施例１の化合物は0.2または0.5μg/mLでほ とんど効果がなかった。重要なことに、20μg/mLの実施例１の化合物はRas-CVLL によって誘導される形態形成の変化を妨止しなかった。 これらの結果は、無傷細胞において本発明の化合物が、ゲラニルゲラニルトラ スフェラーゼIではなく、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼを特異的 に阻害することを明らかにし、そして本発明の化合物が、活性化Rasオンコジー ン（oncogene）によって細胞形質転換をブロックすることを示す。 ３.細胞を基にした：COS細胞Matアッセイ 本発明の三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビターはま た、正常の単層に対して細胞毒性活性を示さずに、MatアッセイにおいてもRas形 質転換腫瘍細胞の増殖を阻害した。インビボ抗腫瘍研究 ： 腫瘍細胞（５×105〜８×106のM27［マウスルイス肺癌］、A431［ヒト表皮癌 ］、またはSW620［ヒト結腸腺癌（リンパ節転移）］）を、５〜６週齢の無胸腺n u/nu雌マウスの脇腹の皮下に接種する。C-f-1［c-fos癌遺伝子で形質転換したマ ウス繊維芽細胞］腫瘍モデルについて、２mm3腫瘍フラグメントを５〜６週齢の 無胸腺nu/nu雌マウスの脇腹の皮下に移植する。腫瘍が樹立されると、腫瘍を有 する動物を選択しランダムにする。動物を、媒体（βシクロデキストリンについ ては腹腔内、またはコーン油については経口）のみ、あるいは媒体中の化合物で 、１日２回（BID）を週に５（１〜５）６（１〜６）または７（１〜７）日間で ２（×２）または４（×４）週間処理する。媒体コントロールに対する腫瘍増殖 の阻害の割合は、腫瘍の測定により決定される。結果を表18に報告する。 さらなるインビボ抗腫瘍の結果を表19に示す。表23において、LOXはヒトメラ ノーマ(memanoma)細胞株であり、そしてスケジュール「M10/wK×4」は例えば、１ 週間当たりで10回(月曜から金曜日まで１日２回)を４週間行うことを意味する。 実施例342(表19)の化合物は以下の通りである： 本発明に記載の化合物からの薬学的組成物の調製について、不活性な、薬学的に 受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤 には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げら れる。散剤および錠剤は、約５%から約70%までの活性成分を含み得る。適切な固 体キャリアは当該分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、糖、ラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤、および カプセル剤は、経口投与に適切な固体投与形態として用いられ得る。 坐剤の調製については、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のよう な低融点ワックスを最初に溶かし、そして活性成分を撹拌しながらその中に均一 に分散させる。次いで、溶けた均一混合物を都合のよいサイズの鋳型に注入し、 冷却して固化させる。 液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例としては 、非経口注射用の上記の水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ得る 。 液体形態の製剤には、鼻内投与用の溶液も挙げられ得る。 吸入に適切なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、 不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアとの組み合わせであり得る 。 固体形態の製剤はまた、使用直前に、経口または非経口投与用の液体形態の製 剤に変換されることも意図する。このような液体形態の製剤には、溶液、懸濁液 、および乳濁液が挙げられる。 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮用組成物は、クリ ーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁剤の形態をとり得、そして この目的のために当該分野で通常のマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含 有され得る。 好適には、化合物は経口投与される。 好適には、薬学的製剤は単位剤型である。このような形態では、製剤は活性成 分の適切な量（例えば、所望の目的を達成するために効果的な量）を含む単位用 量に分割される。 製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.1mgから100 0mgまで、より好適には約１mgから300mgまで変化または調整され得る。 用いられる実際の用量は、患者の要求および治療される状態の重篤度によって 変化し得る。特定の状況についての適切な用量の決定は当該技術の範囲内である 。 一般に、治療は化合物の最適量よりも低い、より少ない用量で開始される。その 後、用量は、環境下で最適な効果が達成されるまで少しずつ増加される。便宜上 、１日投与量の合計は分割され、所望であれば１日の間に数回で投与され得る。 本発明の化合物および薬学的に受容可能なその塩の投与量および投与頻度は、 患者の年齢、状態、およびサイズ、ならびに治療される徴候の重篤度のような因 子を考慮して主治医の判断に従って調節される。代表的な推奨投与法は、腫瘍増 殖をブロックするために２〜４回に分割した用量で、10mgから2000mg／日、好適 には10から1000mg／日の経口投与である。化合物はこの用量の範囲内で投与され る場合は非毒性である。 以下は、本発明の化合物を含む薬学的剤型の例である。その薬学的組成物の局 面における本発明の範囲は、提供される実施例により限定されるべきではない。 薬学的剤型の実施例 実施例 Ａ 錠剤 製造方法 項目番号１および２を適切なミキサー中で10〜15分間混合する。この混合物を 項目番号３とともに造粒する。必要に応じて粗スクリーン（例えば、1/4インチ 、0.63cm）を通して湿顆粒を製粉する。この湿顆粒を乾燥させる。必要に応じて こ の乾燥させた顆粒をスクリーンに通し、そして項目番号４と混合し、10〜15分間 混合する。項目番号５を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切 な錠剤機で適切なサイズおよび重量に打錠する。 実施例 Ｂ カプセル剤 製造方法 項目番号１、２、および３を適切なブレンダー中で10〜15分間混合する。項目 番号４を加え、そして１〜３分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機 で適切な２個の硬ゼラチンカプセル中に充填する。 本発明は、上記の特定の実施態様とともに記載されているが、その多くの代替 、改変、および変更は、当業者には明らかである。このような全ての代替、改変 、および変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１１ 401/14 ２０９ 9159−4Ｃ 401/14 ２０９ ２１１ 9159−4Ｃ ２１１ 405/14 ２１１ 9159−4Ｃ 405/14 ２１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 マラムス， アラン ケイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07840， ハケッツタウン，キングス ハ イウェイ 147 (72)発明者 ヌジョルジ， エフ． ジョージ アメリカ合衆国 ニュージャージー 07083， ユニオン，ジュリアット プレ イス 2597 (72)発明者 ペットリン， ジョアンヌ エム. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009， セダー グローブ，アンダーソ ン パークウェイ 27 (72)発明者 ピウィンスキー， ジョーン ジェイ. アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン，サドル リッジ ド ライブ ６ (72)発明者 レミスズースキー， ステイシー ダブリ ュー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07675， タウンシップ オブ ワシント ン， ハニーサックル ドライブ 147 (72)発明者 タベラス， アーサー ジー. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07866， ロックアウェイ，クレストウッ ド ロード 43 (72)発明者 ウォリン， ロナルド エル. アメリカ合衆国 ニュージャージー 07090， ウェストフィールド， マウン テン アベニュー 406

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式で示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に受容可 能な塩あるいは溶媒和物： ここで、a、b、cおよびdのうちの１つはNあるいはNR9であり、R9はO-、-CH3あ るいは-(CH2)nCO2Hであり、ここで、nは1から3であり、そして残りのa、b、cお よびdの基はCR1あるいはCR2を表し；または a、b、cおよびdは、それぞれ独立してCR1あるいはCR2から選択され； 各R1および各R2は独立して、H、ハロ、-CF3、-OR10、-COR10、-SR10、- S(O)tR11（ここで、tは0、1または2である）、-N(R10)2、-NO2、-OC(O)R10、-CO2 R10、-OCO2R11、-CN、-NR10COOR11、-SR11C(O)OR11、SR11N(R75)2（ここで各R7 5 は、独立してHおよび-C(O)OR11から選択される）、ベンゾトリアゾール-1-イル オキシ、テトラゾール-5-イルチオ、または置換テトラゾール-5-イルチオ、アル キニル、アルケニルあるいはアルキルから選択され、該アルキルあるいはアルケ ニル基は、必要に応じてハロ、-OR10あるいは-CO2R10で置換されており； R3およびR4は同一または異なっており、そしてそれぞれ独立して、H、R1 およびR2のいずれかの置換基を表すか、またはR3とR4とが一緒になってベンゼ ン環に縮合した飽和または不飽和のC5-C7の環を表し； R5、R6、R7およびR8は、それぞれ独立してH、-CF3、-COR10、アルキル またはアリールを表し、該アルキルまたはアリールは、必要に応じて-OR10、-SR10 、-S(O)tR11、-NR10COOR11、-N(R10)2、-NO2、-COR10、-OCOR10、-OCO2R11、- CO2R10、-OPO3R10で置換されているか、またはR5、R6、R7およびR8のうちの１つ は、以下に定義するR40と一緒に-(CH2)r-（ここで、rは1から4である）を表し得 、該R40は、低級 アルキル、低級アルコキシ、-CF3またはアリールで置換され得、またはR5はR6と 一緒に=0あるいは=Sを表し、および/またはR7はR8と一緒に=0あるいは=Sを表し ； R10はH、アルキル、アリールまたはアラルキルを表し； R11はアルキルまたはアリールを表し； XはN、CHまたはCを表し、Cは、破線で表される11位の炭素原子の二重結 合を任意に含み得； 5位の炭素原子と6位の炭素原子との間の破線は任意の二重結合を表し、 二重結合が存在するときには、AとBとは独立して-R10、ハロ、-OR11、-OCO2R11 または-OC(O)R10を表し、そして5位の炭素原子と6位の炭素原子との間に二重結 合が存在しないときには、AとBとはそれぞれ独立して、H2、-(OR11)2；Hおよび ハロ、ジハロ、アルキルおよびH、（アルキル）2、-Hおよび-OC(O)R10、Hおよび -OR10、=0、アリールおよびH、=NOR10または-O-(CH2)p-O-（ここでpは2、3また は4である）を表し； Rは、R40、R42、R44あるいはR54を表し、これらは以下のように定義さ れる； R40はH、アリール、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニ ルまたは-Dを表し、ここで、-Dは、 を表し、R3とR4とはすでに定義された通りであり、Wは0、SまたはNR10であり、 ここで、R10は上記定義の通りであり；該R40シクロアルキル、アルケニルおよび アルキニル基は、必要に応じてハロ、-CON(R10)2、アリール、-CO2R10、-OR12、 -SR12、-N(R10)2、-N(R10)CO2R11、-COR12、-NO2またはDから選択される1個から 3個の基で置 換されており、ここで、-D、R10およびR11は上記で定義した通りであり、R12は 、R10、-(CH2)mOR10または-(CH2)qCO2R10を表し、R10はすでに定義された通りで あり、mは1から4であり、qは0から4であり；該アルケニルおよびアルキニルR40 基はそれぞれ二重結合あるいは三重結合を含む炭素上では-OH、-SHあるいは-N(R10 )2を含まず；あるいは R40は、-SO2NH2、-NHSO2CH3、-SO2NHCH3、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3ある いは-NHSO2CF3から選択される基て置換されたフェニルを表し、好ましくは、該 基はフェニル環のパラ位に位置し；あるいは R40は、以下の式 から選択される基を表し； R42は、 を表し、ここで、R20、R21、およびR46はそれぞれ独立して以下からなる群： (1)H； (2)-(CH2)qSC(O)CH3、ここで、qは1から3であり； (3)-(CH2)qOSO2CH3、ここで、qは1から3であり； (4)-OH； (5)-CS(CH2)w（置換フェニル）、ここで、wは1から3であり、該置換フ ェニル基上の置換基は、該置換フェニル基について以下に述べる置換基と同一で あり； (6)-NH2； (7)-NHCBZ； (8)-NHC(O)OR22、ここでR22は1個から5個の炭素原子を有するアルキル 基であるか、あるいはR22は1から3のアルキル基で置換されたフェニルを表す； (9)アルキル； (10)-(CH2)kフェニル、ここでkは1から6である； (11)フェニル； (12)置換フェニル、ここで、該置換基は、ハロ、NO2、-OH、-OCH3、-NH2 、-NHR22、-N(R22)2、アルキル、-O(CH2)tフェニル（ここで、ｔは1から3であ る）、および-O(CH2)t置換フェニル（ここで、tは1から3である）からなる群か ら選択される； (13)ナフチル； (14)置換ナフチル、ここで、該置換基は上記置換フェニルで定義された 通りである； (15)5個から10個の炭素原子を有する架橋多環式炭化水素； (16)5個から7個の炭素原子を有するシクロアルキル； (17)ヘテロアリール； (18)ヒドロキシアルキル； (19)置換ピリジルまたは置換ピリジルN-オキシド、ここで、該置換基は 該置換フェニルに対して上記で与えられた置換基から選択され、該置換基は、環 の炭素に結合した水素を置換することにより、環の炭素に結合している； (23)-NHC(O)-(CH2)k-フェニルまたは-NH(O)-(CH2)k-置換フェニル、こ こで、該kは上記で定義した通りである； (24)ピペリジン環V： ここで、R50は、H、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル 、ハロアルキル、あるいは-C(O)NH(R10)（ここで、R10はHまたはアルキルである ）を表す； (25)-NHC(O)CH2C6H5または-NHC(O)CH2-置換-C6H5； (26)-NHC(O)OC6H5； (30)-OC(O)-ヘテロアリール、例えば (31)-O-アルキル（例えば、-OCH3）；および (32)-CF3；より選択され、または R20とR21とが一緒になって=O基を形成し、残りのR46は上記の定義の通 りであり；または、 R20、R21およびR46のうちの２つは一緒になってピペリジン環Vを形成し ここで、R50は上記で定義された通りであり； ただし、R46、R20およびR21はそれらが結合する炭素原子が１を上回る ヘテロ原子を含まないように選択され； R44は を表し、ここで、R25はヘテロアリールまたはアリールを表し；そして、R48はH またはアルキルを表し； R54は以下の式(i)(ii)(iii)または(iv)のN-オキシドヘテロ環基を表 し； ここで、R56、R58およびR60は同一または異なり、そしてそれぞれ独立して、H、 ハロ、-CF3、-OR10、-C(O)R10、-SR10、-S(O)eR11（ここで、eは1または2である ）、-N(R10)2、-NO2、-CO2R10、-OCO2R11、-OCOR10、アルキル、アリール、アル ケニルまたはアルキニルから選択され、該アルキルは-OR10、-SR10、あるいは-N (R10)2で置換され得、そして、該アルケニルはOR11またはSR11で置換され得；ま たは R54は、以下の式(ia)(iia)(iiia)または(iva)のN-オキシドヘテロ環基 を表し； ここで、YはN+-O-を表し、EはNを表し；または R54は、該N-オキシドヘテロ環基(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(ia)、(iia) 、(iiia)または(iva)のうちの１つで置換されるアルキル基を表し； Zは、Rと上記で定義したR5、R6、R7またはR8とが一緒になり得るように 、あるいはRはR40、R42、R44あるいはR54を表すように、ＯまたはＳを表し； そして、ここで、式5.2の化合物において、(a)R1およびR2がともにHで ある場合、および(b)C-5とC-6との間の二重結合が存在しない場合、および(c)A およびBがともにH2である場合、および(d)R4がHである場合、および(e)R3がC-8 でHまたはClである場合、置換基R20、R21およびR46は、該置換基R20、R21および R46のうちの１つが：(1)H、(2)-OH、(3)-NH2、(4)-NHC(O)OR22、(5)アルキル、( 6)フェニル、(7)ヘテロアリール、(8)ヒドロキシアルキル、(9)置換ピリジル、( 10)置換フェニルおよび(11)-O-アルキルからなる群から選択されるときに、該置 換基R20、R21およびR46の残りの２つが両方ともHではないように選択される。 ２．請求項１に記載の化合物であって、aはNであり、b、cおよびdは炭素であり ；R1およびR2は同一かまたは異なっており、そして、それぞれが独立してH、ハ ロ、-CF3、低級アルキル、あるいはベンゾトリアゾール-1-イルオキシから選択 され、そしてR1はC-4位にあり、R2はC-3位にあり；R3とR4は同一または異なって おりそれぞれが独立してHまたはハロから選択され、R3はC-8位にあり、R4はC-9 位にあり；前記二重結合が５位の炭素原子と６位の炭素原子との間にあるとき、 AとBとは独立してH、低級アルキルあるいはアルキルオキシを表し；前記二重結 合が５位の炭素原子と６位の炭素原子との間にないとき、AとBとは独立してH2、 （-Hおよび-OH）あるいは=Oを表し；R5、R6、R7、およびR8はHであり；ZはOであ り;R46はフェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、あるいはピペリジン環Vか ら選択され；そして、R25は、フェニル、3-ピリジル、3-ピリジルN-オキシド、4 -ピリジル、4-ピリジルN-オキシド、3-N-メチルピペリジニル、4-N-メチルピペ リジニル、3-N-アセチルピペリジニルまたは4-N-アセチルピペリジニルを表す。 ３．前記化合物が、以下の構造番号：5.17,5.18,5.19,5.20,5.21,5.22,5.23,5.6 0,5.61,5.62,5.63,5.64,5.65,5.66,5.67,5.68,5.69,5.70,5.71,5.72,5.73,5.74, 5.75,5.76,5.77,5.78,5.79,5.81,5.82,5.83,5.84,5.85,5.90,5.91,5.96,5.97,5. 98,5.99,5.100,5.101,5.108,5.109,5.110,5.111,5.138,5.139,5.140,5.141,5.14 3,5.4,5.5,5.6,5.7,5.8,5.9,5.10,5.11,5.12,5.13,5.14,5.15,5.16,5.24,5.26,5 .27,5.29,5.30,5.31,5.32,5.33,5.34,5.35,5.36,5.37,5.38,5.40,5.42,5.44,5.4 5,5.46,5.48,5.92,5.93,5.94,5.95,5.102,5.103,5.104,5.105,5.107,5.114,5.11 5,5.121,5.122,5.123,5.124,5.125,5.126,5.127,5.128,5.129,5.132,5.133,5.13 4,5.135,5.136,5.145,5.146,5.147,5.149,5.150,5.151,5.152,5.153,5.154,6.4, 6.5,6.6,6.7,6.8,6.9,6.10,6.11,6.17,6.19,6.12,6.13,6.14または6.20; から選択されるか、または、以下の実施例番号： 82,82A,235,316,323,310,350,352,355,89,180,181,204,234,287,288,289,290,29 5,296,297,298,299,300,301,303,304,305,307,309,311,356,312,313,314,354,29 1,292,293または294. の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。 ４．細胞の異常な増殖を阻害する薬学的組成物であって、請求項１に記載の化合 物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを組み合わせて有する、組成物。 ５．式 （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、dおよび破線は請求項１で定義した通 りである） で示される3-ニトロ化合物を生成する方法であって、以下の工程を含む、方法： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、dおよび破線は請求項１で定義した通 りであり、R65はHまたは-OR66を表し、ここで、R66はアルキルを表す） で示される化合物の１モル当量とニトロ化試薬の１モル当量とを反応させる工程 （ここで、該ニトロ化試薬はトリフルオロ酢酸無水物と等モル量のテトラブチル アンモニウムニトレートとを低温で混合することによって得られる）； 該ニトロ化試薬と該式（1.0g）の化合物との反応を適切な非プロトン性 溶媒中で行う工程；および 該ニトロ化試薬との反応を、該反応が式1.0hの3-ニトロ化合物： を生成するに適切な速度で十分進行するような温度と時間とで行う工程； 該式1.0hの化合物を十分な量の濃酸に溶解し、生じた混合物を=C(O)R65 置換基を取り除くに十分な温度に加熱することにより、該式1.0hの化合物を加水 分解して、式1.0iの化合物を生成する工程。 ６．式（1.0m） （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、dおよび破線は請求項１で定義した通 りであり、R68はHまたは-COORaであり、ここでRaはC1からC3のアルキル基である ） で示される化合物を生成する方法であって、以下の工程を含む、方法： 式（1.0k） で示される化合物の１モル当量とニトロ化試薬の１モル当量とを反応させる工程 （ここで、該ニトロ化試薬はトリフルオロ酢酸無水物と等モル量のテトラブチル アンモニウムニトレートとを低温で混合することによって得られる）； 該ニトロ化試薬と該式（1.0k）の化合物との反応を適切な非プロトン性 溶媒中で行う工程； 該ニトロ化試薬との反応を、該反応が式1.0jの3-ニトロ化合物： を生成するに適切な速度で十分進行するような温度と時間とで行う工程； 該式1.0jの化合物を、反応が適切な速度で進行するような適切な溶媒中 、適切な温度で、適切な還元剤を用いて還元する工程； 反応が適切な速度で進行するような適切な有機溶媒中、適切な温度で、 生じたヒドロキシ生成物と塩素化剤とを反応させ、式1.0nの化合物： を生成する工程；および、 式1.0nの化合物と、式： （ここで、R68は前記定義の通りである） とを適切な塩基を含む適切な溶媒中、適切な温度にて、適切な速度で反応を進行 させ、式1.0mの化合物を生成させる工程。 ７．以下の式で示される化合物から選択される化合物： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項１で定義した通りで あり、R65はHまたは-OR66を表し、ここで、R66はアルキルを表す）； 式： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、bおよびdは請求項５の式1.0iで定義した 通りである）； 式： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、bおよびdは請求項１で定義した通りであ る）； 式： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項１で定義した通りで あり、R68はHまたは-COORaであり、ここで、RaはC1からC3のアルキル基を表す） ； 式： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項１で定義した通りで ある）；または、 式： （ここで、R1、R2、R3、R4、A、B、a、b、およびdは請求項１で定義した通りで ある）。 ８．請求項１に記載の化合物の有効量と薬学的に受容可能なキャリアとを組み合 わせて有する、薬学的組成物。
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