ES2240491T3 - Composicion farmaceutica para la administracion transdermica de befloxatona. - Google Patents

Composicion farmaceutica para la administracion transdermica de befloxatona.

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ES2240491T3 ES01958205T ES01958205T ES2240491T3 ES 2240491 T3 ES2240491 T3 ES 2240491T3 ES 01958205 T ES01958205 T ES 01958205T ES 01958205 T ES01958205 T ES 01958205T ES 2240491 T3 ES2240491 T3 ES 2240491T3
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Abstract

Composición farmacéutica para administración transdérmica de befloxatona, caracterizada porque comprende befloxatona y al menos un promotor de absorción.

Description

Composición farmacéutica para la administración transdérmica de befloxatona.
La presente invención tiene como objetivo una composición farmacéutica para la administración transdérmica de befloxatona.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica transdérmica formulada de forma que permita la absorción de la befloxatona a través de la piel en un lugar de aplicación elegido.
En lo que se refiere a la presente invención se entiende por befloxatona la 3-[4-(4,4,4-trifluoro-3(R)-hidroxibutoxi)fenil]-5(R)-metoximetil-2-oxazolidinona, que es conocida por su actividad como antidepresivo. Se trata de un inhibidor reversible de la MAO-A que comprende a la vez una afinidad muy alta hacia la isoforma A (MAO-A) y una buena selectividad hacia la isoforma B (MAO-B), y que no afecta a la captura de nuevo de la noradrenalina (NA), serotonina (5-HT) o dopamina (DA).
Su síntesis química se describe en el documento EP0424244.
FR-A-describe una composición farmacéutica para administración oral o parenteral de befloxatona y el documento WO-A-01 12.176 describe una composición farmacéutica para administración oral de befloxatona.
El objetivo de la presente invención es el de obtener una liberación controlada del principio activo para evitar tomas periódicas repetidas de principio activo cuando se administra por vía oral de forma clásica. La adaptación al tratamiento se mejora así claramente.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para administración transdérmica de befloxatona, destinada principalmente a la interrupción del consumo de tabaco, al tratamiento de los estados depresivos o a la obesidad.
Otro objetivo de la presente invención es el de permitir una absorción rápida de la befloxatona en el lugar de la aplicación con una tasa de befloxatona suficiente para alcanzar el efecto terapéutico deseado.
En el marco de la presente invención, las cantidades, excepto que se indique lo contrario, se expresan en % en peso de la composición total.
Más específicamente, la invención consiste en una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un principio activo que consiste en la befloxatona, así como al menos un promotor de absorción, estando dicha composición formulada de forma que permita una administración transcutánea.
La composición farmacéutica puede tener forma de gel, pomada o emulsión para una aplicación local, de un parche transdérmico o de una película que se deposita con un pulverizador.
En el caso del gel o de la pomada, se pueden añadir también otros excipientes a las composiciones según la presente invención. Así se pueden citar excipientes clásicos tales como perfumes, aceites esenciales, conservantes, agentes hidratantes tranquilizantes, o colorantes.
El modo de aplicación preferido es una película transdérmica, en particular por medio de un parche o vaporización de un pulverizador que, por evaporación del disolvente, deja una película sobre la piel. Una película transdérmica permite una administración lenta y regular del principio activo. Se favorece así la autonomía del paciente con relación a su tratamiento. El parche permite por ejemplo obtener una liberación de la composición que puede durar entre 8 y 72 horas.
Así, más particularmente, cada composición que entra en la preparación de esta película transdérmica comprende, además del polímero, de uno a tres promotores de absorpción tales como los definidos más adelante (sistemas simples, binarios o ternarios tales como los descritos en los ejemplos).
Así, se entiende por el término promotor de absorción un compuesto farmacéuticamente aceptable, que permite mejorar el paso del principio activo a través de la piel. Con esta finalidad, el promotor de absorción puede, principalmente, modificar la permeabilidad o cambiar el estado de la superficie de la piel para facilitar el paso.
Los promotores de absorción pueden pertenecer a las diferentes categorías siguientes: (i) alcoholes que comprenden de 2 a 36 átomos de carbono, esterificados o no con ácidos orgánicos que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) ácidos grasos que comprenden de 5 a 30 átomos de carbono, esterificados o no con alcoholes que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) sales alcalinas y alcalinotérreas de ácidos grasos que comprenden de 5 a 30 átomos de carbono.
Entre los alcoholes, se pueden citar particularmente el etanol, isopropanol y los alcoholes grasos de fórmula R_{1}OH, donde R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, y que comprende de 6 a 30 átomos de carbono. Otros alcoholes tales como el alcohol bencílico, y el propilenglicol se pueden utilizar como promotores de absorción.
A modo de ácidos grasos que se pueden utilizar como promotores de absorción, se pueden citar los de fórmula R_{2}COOH, donde R_{2} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, y que comprende de 6 a 30 átomos de carbono. Estos ácidos grasos pueden formar ésteres con los alcoholes metílicos y etílicos por ejemplo, o con el glicerol en forma de mono, di o triésteres.
Entre los ácidos grasos promotores de absorción se prefieren los ácidos caprílico, cáprico, laurico, esteárico y oleico.
Así mismo, entre los ácidos grasos esterificados se preferirá el miristato de isopropilo o el monolaurato de propilenglicol (Lauroglycol®).
Las sales alcalinas y alcalinotérreas de ácidos grasos que comprenden de 5 a 30 átomos de carbono que se pueden citar son las sales de sodio, potasio o calcio de los ácidos grasos mencionados anteriormente.
Se pueden citar también otros promotores de absorción, entre ellos los tensioactivos y los dioxolanos.
Según un modo de realización particular de la invención, cuando la película transdérmica se aplica con ayuda de un parche transdérmico, este último puede estar constituido por un sistema matricial, un sistema de depósito o un sistema constituido por recubrimientos sucesivos. El dispositivo transdérmico además puede incluir constituyentes específicos para realizar el sistema, asegurar su conservación y permitir su utilización.
En el caso de un sistema matricial, estos constituyentes se pueden dividir en tres grupos: soportes pasivos, constituyentes activos del sistema y adhesivos. El soporte pasivo puede ser una película metálica, por ejemplo de aluminio, un tejido o una red no tejida de fibras naturales o artificiales, una película polimérica tal como el polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, polímero celulósico, acrílico, vinílico, silicona, acrilonitrilo etc. Los constituyentes activos del sistema pueden ser películas o matrices poliméricas tales como: polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, polímero celulósico, acrílico, vinílico, silicona, acrilonitrilos etc. El o los adhesivos pueden estar constituidos por caucho natural o sintético, poliisobutileno, poliacrilatos, poliviniléteres etc.
Los dispositivos transdérmicos preferidos en el marco de la presente invención son los que comprenden una matriz polimérica tal como las descritas anteriormente y todavía más particularmente aquellos para los que el polímero que constituye el sistema matricial es igualmente un adhesivo, por ejemplo poliacrilatos. La composición en el caso de un parche transdérmico que comprende una matriz polimérica se caracteriza porque comprende (i) befloxatona, (ii) de uno a tres promotores de absorpción y (iii) un polímero.
Según la presente invención, se pueden obtener parches transdérmicos según procedimientos convencionales para el profesional.
Según otro modo particular de realización de la invención, cuando la película transdérmica se aplica con ayuda de un pulverizador, esta última se puede presentar en forma de una disolución. Se caracteriza porque comprende, además (i) beloxatona (ii) de uno a tres promotores de absorción, (iii) un polímero o copolímero que forma una película flexible, después de evaporación del disolvente y (iv) un disolvente capaz de disolver los constituyentes (i), (ii) y (iii) anteriores y de evaporarse fácilmente.
La composición se prepara de forma convencional mezclando los constituyentes.
Entre los polímeros o copolímeros capaces de formar una película flexible después de evaporación, se eligen más particularmente polímeros o copolímeros celulósicos principalmente porque presentan después de secado una resistencia a la abrasión y una estabilidad mecánica apropiadas. Por esta razón, matrices celulósicas de este tipo se pueden lavar con agua sin temer por el deterioro o incluso la eliminación del principio activo.
Como ejemplo de tales polímeros o copolímeros celulósicos que se pueden utilizar en las disoluciones para pulverizador de la invención, se pueden citar la etilcelulosa, el acetato-butirato de celulosa, el acetato-propionato de celulosa o un hidroxipropilmetil-celulosa injertada o no, tal como el acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
La etilcelulosa representa el polímero celulósico preferido y, por lo tanto, la matriz polimérica de elección para la formación de una película flexible al contacto con la piel.
Además, la matriz polimérica puede estar constituida por un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo tal como el de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.
La mayoría de los promotores de absorción de un principio activo son generalmente un disolvente de éste, el término disolvente está aquí reservado, salvo que se indique lo contrario, al disolvente del polímero, en particular en el presente caso donde la formulación es una película por pulverización. El mencionado disolvente es entonces en este caso tanto el disolvente del polímero como del principio activo.
Así los disolventes pueden ser disolvente orgánicos tales como el etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, dietiléter, o incluso una mezcla de estos últimos.
Entre estos disolventes volátiles, el etanol que es particularmente aceptable fisiológicamente, podría utilizarse preferentemente en una formulación de una película por pulverización.
Una composición farmacéutica según la invención, sea cual sea la forma que tenga, principalmente parche transdérmico o disolución para pulverizador, puede comprender de 1 a 20% de befloxatona.
El contenido en promotor de absorción en relación a la cantidad total de principio activo puede variar de 5 a 40%.
El contenido en disolvente en la disolución para pulverizador puede variar en función, principalmente, de la naturaleza y eventualmente del contenido en polímero, pero también de la naturaleza y del contenido del promotor de absorción. En función de estos diferentes parámetros, el profesional podrá determinar el contenido requerido de disolvente.
Ejemplo 1 Medidas de flujo Modo de operación
Se ha utilizado un modelo ex vivo que utiliza la piel humana tomada durante operaciones de cirugía plástica (plastias mamarias y abdominales) y cuidadosamente conservada para garantizar el mantenimiento de sus propiedades fisiológicas para ensayar las composiciones y su eficacia en la mejora del paso transdérmico. Este modelo se ha descrito inicialmente por T.J. Franz (Current Problems in Dermatology, 7,58-68, 1978) y por H. Durrheim et al. (Journal of Pharmaceutical Sciences, 69,7,781-786, 9980).
Le stratum corneum, la epidermis y una parte de la dermis se cortan mediante un dermatomo con un espesor de 250 \mum. El estudio del paso transdérmico se realiza en células de difusión. Estas células comprenden dos compartimentos (donante y receptor). El compartimento receptor se somete a una agitación magnética de 600 rpm. La superficie de intercambio entre los dos compartimentos es de 0,636 cm^{2}. El conjunto se mantiene a 32ºC (temperatura de la superficie de la piel en humanos) por circulación de agua termostatizada alrededor de los compartimentos.
Trozos de piel cortados en cuadrados de 1,5 a 2 cm de lado se extienden entre los dos compartimentos de la célula de difusión. La cara stratum corneum se coloca del lado del donante y la cara epidérmica del lado receptor.
El compartimento donante contiene la disolución de befloxatona saturada a 32ºC para ensayar. El compartimento receptor contiene una disolución de NaCl al 9% (suero fisiológico).
El experimento se realiza durante 24 a 48 horas. Durante las primeras horas, las tomas se efectúan de forma próxima en el tiempo para determinar el tiempo de latencia de la difusión. Las muestras conservadas a 32ºC se dosifican por HPLC.
El flujo transcutáneo en equilibrio se determina por la pendiente de la sección lineal de la curva de difusión correspondiente a la cantidad de befloxatona que se haya difundido en función del tiempo.
Resultados
Los resultados se recogen en las tablas 1 a 4.
Se refieren a la medida del paso de la befloxatona solubilizada en mezclas de promotores y/o disolventes que pueden entrar bien en la composición del parche, o bien en la composición del pulverizador.
-
En la columna "tiempo muerto" figura el tiempo que separa el principio de la medida y el momento en que la difusión se hace realmente lineal.
-
En la columna "flujo" figura la pendiente calculada de la sección lineal de la difusión; es el flujo transcutáneo.
-
En la columna "concentración" figura la concentración inicial de befloxatona en el medio donante.
1 
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2 
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3
4
Ejemplo 2 Formulación de un parche
Se efectúa una mezcla ponderal 80:10:10 de los promotores Lauroglycol®, propilenglicol y ácido caprílico. Se introduce 15% de la mezcla promotora en Duro-Tak® 387-2353 no reticulado, polímero autoadhesivo que pertenece a la familia de los poliacrilatos. Se añade la befloxatona en una proporción tal que la película matricial activa obtenida se dosifique a 15 mg/25 cm^{2}. Se recubre sobre un soporte Scotchpak® 1009 (soporte constituido por una hoja de aluminio recubierta con polietileno que sirve de soporte exterior- a menudo transparente o de color carne) a la velocidad de 6 cm/s sobre en mesa de vacío con un filmógrafo regulado a 500 \mum. Se reticula el polímero por evaporación de los disolventes en estufa ventilada durante 10 minutos a 85ºC. Se aplica el protector (= hoja plástica recubierta de silicona que se despega y que se tira antes de la aplicación) Scotchpak® 1022 (3M) sobre la cara adhesiva de la película de polímero. Se corta la película obtenida en parches de 2,5 cm de diámetro (es decir 4,909 cm^{2}) para los ensayos en células de Franz y en parches de 3,5 cm de diámetro (es decir 9,621 cm^{2}) para los ensayos en dissolutest. Se pesan los parches obtenidos. Se calcula la masa matricial recubierta por parche sustrayendo a la pesada anterior las masas del soporte y del protector (es decir 18 mg/ cm^{2}). Se calcula la masa matricial recubierta referida a 25 cm^{2}. Se calcula la dosificación
de los parches multiplicando la masa matricial recubierta por el porcentaje de principio activo en la formulación.
Los parches responden a la siguiente fórmula:
Constituyentes en % de la masa total
Lauroglycol® (Gattefossé) 11,5
Propilenglicol (Sigma) 11,4
Ácido caprílico (Sigma) 1,4
Duro-Tak® 387-2353(Nal Starch \textamp Chemical) 81,0
Befloxatona 4,7
Resultados del control de los parches (referidos a 25 cm^{2}):
Medidas
Masa matricial recubierta (mg) 334,3
Contenido de befloxastona en la preparación (%) 4,7
Dosificación real (mg) 15,71
Espesor recubierto (\mum) 500
Espesor seco (\mum) 115
Los diferentes términos utilizados anteriormente se definen como sigue:
-
Masa matricial recubierta: masa calculada sustraendo del peso de un cm^{2} de parche reticulado el peso correspondiente a un cm^{2} de soporte y de un cm^{2} de protector (es decir 18 mg/cm^{2} al total), y referido a la superficie del parche (25 cm^{2}).
-
Dosificación real: producto del contenido de befloxatona en la mezcla inicial de formulación por la masa matricial recubierta, y referida a la superficie del parche.
-
Espesor recubierto: espesor de recubrimiento de la matriz antes de la reticulación, dado a la altura del ajuste del filmógrafo.
-
Espesor seco: espesor del recubrimiento de la matriz después de evaporación de los disolventes, medido con un reloj de medida de espesor.

Claims (15)

1. Composición farmacéutica para administración transdérmica de befloxatona, caracterizada porque comprende befloxatona y al menos un promotor de absorción.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque los promotores de absorción se pueden elegir entre: (i) alcoholes que comprenden de 2 a 36 átomos de carbono, esterificados o no con ácidos orgánicos que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (ii) ácidos grasos que comprenden de 5 a 30 átomos de carbono, esterificados o no con alcoholes que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) sales alcalinas y alcalinotérreas de ácidos grasos que comprenden de 5 a 30 átomos de carbono, o bien una mezcla de estos promotores de absorción.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque el promotor de absorción comprende un alcohol elegido entre el isopropanol, alcoholes grasos de fórmula R_{1}OH, donde R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado, que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, alcohol bencílico o propilenglicol.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el promotor de absorción comprende un ácido graso elegido entre los de fórmula R_{2}COOH, donde R_{2} representa un radical alquilo lineal o ramificado, saturado o insaturado que comprende de 6 a 30 átomos de carbono, pudiendo estos ácidos grasos formar ésteres con los alcoholes metílicos y etílicos o con el glicerol en forma de mono, di o triésteres.
5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada porque el promotor de absorción comprende una sal alcalina o alcalinotérrea de ácido graso que comprende de 5 a 30 átomos de carbono elegida entre las sales de sodio, potasio o calcio de estos ácidos grasos.
6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque puede tomar la forma de gel, pomada o emulsión para una aplicación local, de un parche transdérmico o una película depositada con un pulverizador.
7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque toma la forma de una película transdérmica.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque toma la forma de un parche transdérmico o de una disolución para pulverizador.
9. Composición farmacéutica en forma de parche transdérmico según la reivindicación 8, caracterizada porque este último comprende un soporte pasivo elegido entre una película metálica, un tejido o una red no tejida de fibras naturales o artificiales o una película polimérica, o bien un constituyente activo del sistema elegido entre películas o matrices poliméricas o adhesivos elegidos entre caucho natural o sintético, poli-isobutileno, poliacrilatos o poliviniléteres.
10. Composición farmacéutica en forma de parche transdérmico según la reivindicación 9, caracterizada porque el parche transdérmico comprende una película polimérica elegida entre el polietileno, polipropileno, politetrafluoro-etileno, un polímero celulósico, acrílico o vinílico, la silicona o incluso acrilonitrilos.
11. Composición farmacéutica en forma de una disolución para pulverizador según la reivindicación 8, caracterizada porque esta última está constituida por una disolución que comprende además (i) befloxatona, (ii) de uno a tres promotores de absorción, (iii) un polímero o copolímero que forma una película flexible después de evaporación del disolvente y (iv) un disolvente
12. Composición farmacéutica en forma de una disolución para pulverizador según la reivindicación 11, caracterizada porque el polímero o copolímero es un polímero o copolímero que se puede elegir entre la etilcelulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa o una hidroxipropilmetilcelulosa injertada o no, o incluso un copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinilo.
13. Composición farmacéutica en forma de una disolución para pulverizador según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque el disolvente se elige entre el etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetona, dietiléter, o incluso una mezcla de estos últimos.
14. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque comprende de 1 a 20% de befloxatona.
15. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el contenido total de promotor de absorción en relación a la cantidad total de befloxatona varía de 5 a 40%.
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