ES2330653T3 - Dispositivo de administracion transdermica para antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina que contienen al menos un acido graso. - Google Patents
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Abstract
Dispositivo de administración transdérmica que comprende: una capa de soporte; y un depósito de matriz de adhesivo fijado a un lado de la capa de soporte, caracterizado porque el depósito de matriz de adhesivo comprende un material de matriz de adhesivo, un antagonista de calcio de tipo dihidropiridina y dos potenciadores de la permeación de ácido graso, en el que los dos potenciadores de la permeación de ácido graso comprenden ácidos oleico y linoleico.
Description
Dispositivo de administración transdérmica para
antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina que contienen al
menos un ácido graso.
La presente invención se refiere a formulaciones
para administrar antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina a
través de la piel a una tasa suficiente para el tratamiento de la
hipertensión durante hasta una semana.
La siguiente técnica anterior da a conocer
diferentes tipos de dispositivos de administración transdérmica:
La solicitud de patente EP 0296 553 que da a
conocer una composición farmacéutica para la absorción percutánea
de fármacos que comprende
2-ciano-6-metil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato
de
5-isopropil-3-metilo,
y etanol y/o ácido graso superior insaturado; la solicitud de
patente EP 0 680 759 que da a conocer una composición para la
administración transdérmica de un antagonista de calcio de tipo
dihidropiridina tal como nifedipina, nimodipina o nitrendipina
comprende del 1 al 20% en peso del antagonista de calcio en un
líquido mixto que comprende del 0,1 al 50% en moles de ácido
cis-oleico y del 0,1 al 97% en moles de
dimetilisosorbida dispersada en una base de propilenglicol;
documento científico de SQUILLANTE E. ET AL. "Optimization
of in vitro nifedipine penetration enhancement through
hairless mouse skin" INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS 15
de julio de 1998 PAÍSES BAJOS, vol 169, nº 2, 15 de julio de 1998
(15-07-1998), páginas
143-154, que da a conocer un sistema de
administración tópica de fármacos; la solicitud de patente WO
2002/34206 que da a conocer que se logra un método para tratar
eficazmente la hipertensión en seres humanos administrando
felodipina por medio de una formulación transdérmica.
En una realización, la invención se refiere a un
dispositivo de administración transdérmica que comprende una capa
de soporte y un depósito de matriz de adhesivo. La capa de soporte
puede ser opaca. El depósito de matriz de adhesivo se fija a un
lado de la capa de soporte y está compuesto por un antagonista de
calcio de tipo dihidropiridina y un potenciador de la permeación de
ácido oleico y linoleico. En algunas realizaciones, el depósito de
matriz de adhesivo está esencialmente libre de disolvente. La
presente invención es adecuada para fármacos sensibles a la
luz.
El potenciador de la permeación de ácido graso
debe dar como resultado un aumento de la administración transdérmica
de agregado a lo largo de 24 horas en un 5%. En algunas
realizaciones preferidas, el potenciador de la permeación aumenta
la administración transdérmica de agregado a lo largo de 24 horas en
al menos un 20%. El depósito de matriz de adhesivo contiene dos
potenciadores de la permeación de ácido graso distintos tales como
ácidos oleico y linoleico. Los dos potenciadores de la permeación
de ácido graso distintos difieren en el grado de insaturación o la
longitud de cadena de la molécula.
El antagonista de calcio de tipo dihidropiridina
puede comprender al menos el 20%, o al menos el 50% o más en peso
del depósito de matriz de adhesivo.
En otro aspecto de la invención, la formulación
puede incluir también un estabilizante, que previene la degradación
del antagonista de calcio de tipo dihidropiridina. Los
estabilizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a,
antioxidantes tales como BHT o BHA.
La figura 1 es una tabla de datos que muestra
polímeros básicos, intervalos de fármacos, intervalos de polímeros
y potenciadores adecuados para la presente invención.
La figura 2A es una representación gráfica del
perfil de permeación del antagonista de calcio de tipo
dihidropiridina, felodipina, a partir de un dispositivo médico
transdérmico que no contiene potenciador de la permeación.
La figura 2B es una representación gráfica del
perfil de permeación de felodipina a partir de un dispositivo
médico transdérmico que contiene el 3% de ácido linoleico y el 6% de
ácido oleico como potenciadores de la permeación.
La figura 2C es una representación gráfica del
perfil de permeación de felodipina a partir de un dispositivo
médico transdérmico que contiene el 4% de ácido linoleico y el 8% de
ácido oleico como potenciadores de la permeación.
La figura 3-A ilustra datos de
permeación para el ejemplo 6.
La figura 3-B ilustra datos de
permeación para el ejemplo 7.
La figura 3-C ilustra datos de
permeación para el ejemplo 8.
La figura 3-D ilustra datos de
permeación para el ejemplo 9.
La figura 4-A ilustra datos de
permeación para el ejemplo 10.
La figura 4-B ilustra datos de
permeación para el ejemplo 11.
La figura 4-C ilustra datos de
permeación para el ejemplo 12.
La figura 4-D ilustra datos de
permeación para el ejemplo 13.
La figura 5-A ilustra datos de
permeación para el ejemplo 14.
La figura 5-B ilustra datos de
permeación para el ejemplo 15.
La figura 5-C ilustra datos de
permeación para el ejemplo 16.
La figura 5-D ilustra datos de
permeación para el ejemplo 17.
La figura 5-E ilustra datos de
permeación para el ejemplo 18.
Las siguientes definiciones se proporcionan para
facilitar un entendimiento de ciertos términos y expresiones usados
frecuentemente en el presente documento.
La expresión "periodo de administración"
significa el periodo de tiempo durante el que el dispositivo de
administración libera un agente activo o una combinación de agentes
activos en un sujeto.
El término y la expresión "fármaco" y
"composición farmacológica" se usan de manera intercambiable en
el presente documento para referirse a antagonistas de calcio de
tipo dihidropiridina.
La expresión "depósito de fármaco"
significa una composición preparada para retener y liberar un
fármaco para la administración transdérmica, composición que se
produce combinando un fármaco y un material de matriz. El depósito
de fármaco puede ser una composición de depósito de fármaco, una
capa de depósito de fármaco sólido, una capa de adhesivo de
depósito de fármaco sólido o una capa de depósito de fármaco
líquido. En algunas realizaciones, un depósito de fármaco puede ser
una capa de depósito de fármaco sólido en un dispositivo médico
multilaminado de administración transdérmica de fármacos. Cuando se
combina con un adhesivo, el depósito de fármaco puede ser también
una capa de adhesivo de depósito de fármaco sólido, que puede
usarse, por ejemplo, en un dispositivo médico monolito de
administración transdérmica de fármacos. El depósito de fármaco
también puede comprender potenciadores de la permeación,
plastificantes y cualquier otro aditivo adecuado, a menos que se
indique lo contrario.
La expresión "relación eficaz de transferencia
de fármaco" significa que un dispositivo adaptado para la
administración transdérmica de un fármaco se mantiene en contacto
suficiente con la piel de un sujeto para permitir la entrada
transdérmica del fármaco.
Las expresiones "cantidad eficaz" y
"cantidad terapéuticamente eficaz" significan una cantidad
suficiente pero no tóxica de un compuesto para proporcionar el
efecto terapéutico local o sistémico deseado.
El término "flujo" significa la tasa de
administración in vitro de fármaco por área unitaria a través
de un área de piel de cadáver humano a 32ºC.
El término "monolito" significa un
dispositivo médico transdérmico en el que la capa de depósito de
fármaco comprende un fármaco para la administración transdérmica y
una composición de adhesivo que mantiene el dispositivo médico en
la administración transdérmica de fármaco permitiendo el contacto
con la piel. En algunas realizaciones, el monolito es una capa de
adhesivo de depósito de fármaco que comprende una composición
farmacológica, una composición de adhesivo y una composición de
matriz.
El término "multilaminado" se refiere a un
dispositivo médico transdérmico que comprende al menos dos capas,
incluyendo una capa de depósito de fármaco. En algunas
realizaciones, el dispositivo médico transdérmico multilaminado
puede comprender una capa de depósito de fármaco sólido, una capa de
membrana de control de la tasa, una capa de soporte y una capa de
adhesivo.
La expresión "depósito de fármaco sólido"
significa un depósito de fármaco que comprende menos del 1% p/p de
cualquier disolvente usado en la producción de la composición de
depósito de fármaco, y preferiblemente menos de 1000 ppm. Por
ejemplo, en algunas realizaciones, el depósito de fármaco sólido
producido usando heptano y alcohol isopropílico comprende menos de
1000 ppm de heptano y menos de 1000 ppm de alcohol en el depósito
de fármaco sólido.
La expresión "potenciador de la permeación"
significa una molécula natural o sintética que facilita la absorción
de un agente activo dado o una combinación de agentes activos a
través del tejido.
La expresión "adhesivo sensible a la
presión" se refiere a un material viscoelástico que se adhiere a
sustratos con la aplicación de presión y sigue siendo pegajoso
permanentemente.
El término "sujeto" significa un animal,
preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano.
La expresión "liberación sostenida"
significa la liberación continua de un agente activo o una
combinación de agentes activos a lo largo de un periodo de
tiempo.
El "grosor", a menos que se indique lo
contrario, se mide en mils (un mil = una milésima de una pulgada) y
puede determinarse midiendo la separación cuando se coloca un
dispositivo médico de administración transdérmica de la presente
invención entre dos portaobjetos microscópicos.
Administración "transdérmica" o
"percutánea" significa la administración de un fármaco mediante
su paso en y a través de la piel, y/u otras superficies corporales
como portal para la administración de fármacos mediante aplicación
tópica del fármaco a la misma.
La expresión "contenido en disolvente" es
el disolvente de proceso residual en tanto por ciento (por ejemplo,
agua, heptano, alcohol isopropílico) por dosis unitaria tal como se
mide según el método de Karl Fisher (para el agua) o técnicas
analíticas apropiadas (tales como cromatografía de gases y
similares) y se expresa en partes por millón o como tanto por
ciento del peso de un dispositivo de administración de la presente
invención.
Los aumentos en la "administración
transdérmica de agregado" se miden en piel de cadáver,
determinándose la cantidad de agregado directamente o integrando el
área bajo la curva de una serie de mediciones de flujo. El aumento
es con respecto a la misma composición de depósito de matriz de
adhesivo, pero sin el/los potenciador(es) de ácido
graso.
Los "antagonistas de calcio de tipo
dihidropiridina" relevantes para la presente invención son
aquéllos en los que las posiciones 2 y 6 del anillo de
dihidropiridina están sustituidas con metilo, las posiciones 3 y 5
están sustituidas independientemente con propilo, acetilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o metoximetoxicarbonilo
(CH3OCH3OOC-),
y la posición 4 está sustituida con un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo que está sustituido con de 1 a 2 grupos sustractores de electrones seleccionados de nitro o cloro. La expresión "antagonista de calcio de tipo dihidropiridina" abarca sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como la forma de base del fármaco. En algunas realizaciones, el antagonista de calcio de tipo dihidropiridina es felodipina o isradipina. Los porcentajes en peso se refieren en el presente documento al compuesto normalizado para la forma no salina.
y la posición 4 está sustituida con un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo que está sustituido con de 1 a 2 grupos sustractores de electrones seleccionados de nitro o cloro. La expresión "antagonista de calcio de tipo dihidropiridina" abarca sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como la forma de base del fármaco. En algunas realizaciones, el antagonista de calcio de tipo dihidropiridina es felodipina o isradipina. Los porcentajes en peso se refieren en el presente documento al compuesto normalizado para la forma no salina.
Los "potenciadores de la permeación de ácido
graso" son ácidos oleico y linoleico que son eficaces para
aumentar la administración transdérmica de agregado del agonista de
calcio de tipo dihidropiridina respectivo.
Un "disolvente" es un compuesto que en
forma pura es un líquido a 25ºC. Es eficaz en la solubilización o
suspensión de los componentes de la formulación. Normalmente, los
disolventes preferidos son también volátiles de modo que los
niveles residuales de disolvente se reducen fácilmente mediante
calor moderado hasta un nivel inferior al 1% y preferiblemente
inferior a 1000 ppm.
La presente invención se describirá ahora
adicionalmente a través de la siguiente descripción detallada de la
presente invención, descripción detallada que es ilustrativa de las
realizaciones preferidas de la presente invención y que no pretende
limitar el alcance de la invención tal como se expone en las
reivindicaciones adjuntas. Aunque la siguiente descripción
detallada describe la invención a través de la referencia a las
realizaciones de la presente invención que utilizan antagonistas de
calcio de tipo dihidropiridina y derivados analgésicamente eficaces
de los mismos como fármaco, debe entenderse que otros fármacos son
también adecuados para su uso con las enseñanzas de la presente
invención.
En una realización de la invención, se
proporcionan composiciones que comprenden un material de matriz de
adhesivo. Las matrices de adhesivo adecuadas incluyen, pero no se
limitan a, acrilato, PIB, silicona y/o poliisobutileno. La matriz
de adhesivo también puede incluir opcionalmente polidimetyl
siloxano.
Los materiales de soporte se conocen bien en la
técnica y pueden comprender películas plásticas de polietileno,
resinas de acetato de vinilo, copolímeros de etileno/acetato de
vinilo, poli(cloruro de vinilo), poliuretano y similares,
láminas metálicas, material textil no tejido, tela y laminados
comercialmente disponibles. El material de soporte tiene
generalmente un grosor en el intervalo de 2 a 1000 micrómetros. En
realizaciones preferidas, el material de soporte es sustancialmente
impermeable al fármaco contenido en la capa de depósito de fármaco,
así como los otros contenidos de la capa de depósito de fármaco. El
soporte puede ser una película de polímero de múltiples capas que
contiene una capa de aluminio. Por ejemplo, un material de soporte
puede comprender un multilaminado de poli(tereftalato de
etileno) (PET) y copolímero de polietileno-(acetato de vinilo)
(EVA). Se reconocen en la técnica numerosos ejemplos de materiales
de soporte apropiados. En algunas realizaciones, el soporte es
opaco. Algunos ejemplos no limitativos, específicos de materiales de
soporte incluyen: (1) un material de soporte de PET con una capa
sellable de EVA (por ejemplo, acetato de vinilo al 12%, VA)
recubierta sobre un lado del material de soporte de PET; (2) una
película que comprende capas de PET de baja densidad, nailon, EVA y
alcohol etilenvinílico; (3) una película que comprende capas de
polietileno de baja densidad, nailon y EVA; (4) una película de
bicapa que comprende polietileno de baja densidad y nailon; (5) una
monocapa de polietileno; o (6) una monocapa de PET.
También se conocen bien en la técnica diversos
revestimientos de liberación desprendibles adecuados e incluyen una
película de poliéster recubierta con fluoropolímero (por ejemplo,
diacrilato de fluorocarbono) o silicona (polímeros de polisiloxano)
producida a un grosor nominal de aproximadamente 3 mils. Los
ejemplos de revestimientos de liberación comercialmente disponibles
adecuados incluyen una película de poliéster recubierta con
fluoropolímero de 5 mils fabricada por 3M (Minnesota, MN) vendida
como SCOTCHPAK 9742^{TM}. También es posible usar películas
compuestas por material diferente de poliéster o
poli(tereftalato de etileno) (PET), con un recubrimiento de
fluoropolímero. Por ejemplo, la película también puede estar
compuesta por poliestireno o polipropileno. También pueden usarse
los mismos materiales con recubrimientos diferentes tales como
silicona. Para realizaciones preferidas en las que un polisiloxano
es parte del sistema de adhesivo polimérico múltiple, el
revestimiento de liberación debe ser compatible con el adhesivo de
silicona. En ciertas realizaciones preferidas de la invención, un
revestimiento comercialmente disponible adecuado es 1022 SCOTCH
PAK^{TM} de 3M, una película de poliéster recubierta con
fluoropolímero producida a un grosor de aproximadamente 3 mils.
Preferiblemente, los dispositivos médicos de la
invención comprenden un depósito de fármaco sólido en el que al
menos una parte, y preferiblemente todos los bordes periféricos
permanecen sin sellar. La expresión "borde periférico" del
depósito de fármaco y la capa de soporte se refiere a las zonas
alrededor de los bordes, que deberían sellarse entre sí para
definir un depósito de fármaco a base de gel o líquido. A diferencia
de los dispositivos médicos que comprenden un depósito de fármaco
en gel o líquido, los depósitos de fármaco sólido de los
dispositivos médicos de ciertas realizaciones de la presente
invención no necesitan sellarse alrededor de sus bordes
periféricos. Los bordes periféricos de una capa de depósito de
fármaco en gel o líquido deben ser sustancialmente estancos a los
fluidos para evitar el escape del fármaco del depósito a través del
sello entre la capa de soporte y la membrana. En realizaciones
preferidas, los dispositivos médicos de la invención que comprenden
una capa de depósito sólida no presentan peligro de escape del
fármaco si el parche se rasga, y no necesitan sellarse para
garantizar que no se produzcan escapes. Evitar la necesidad de
sellar la capa de depósito de fármaco puede reducir potencialmente
los costes de producción evitando una o más etapas de procesamiento
industrial adicionales.
En algunas realizaciones, los dispositivos
médicos de la invención pueden comprender además una membrana de
control de la tasa. Las membranas de control de la tasa tienen
preferiblemente un grosor de 0,5 a 10 mils, preferiblemente un
grosor de 1-5 mils, y pueden estar compuestas, por
ejemplo, por polietileno de baja densidad (LDPE), copolímeros de
EVA (por ejemplo, con hasta el 40% p/p y preferiblemente entre
aproximadamente el 5 y el 19% p/p de VA), poliésteres
termosellables, copolímeros de bloque de poliéster elastomérico, PVC
y similares.
En algunas realizaciones, la membrana de control
de la tasa puede comprender un material poroso o microporoso. Las
membranas microporosas tienen una estructura de poro distinta con
poros que oscilan en diámetro desde aproximadamente 0,08 hasta 0,5
micras, preferiblemente desde aproximadamente 0,1 hasta 0,4 micras y
más preferiblemente desde aproximadamente 0,2 hasta 0,4 micras. Los
ejemplos de membranas microporosas adecuadas incluyen películas de
polietileno y polipropileno, nailon y película de nitrocelulosa.
Otras realizaciones de la presente invención utilizarán membranas
de polietileno microporosas, tales como Celgard
K-256, disponible de
Hoechst-Celanese, Charlotte, N.C. Las membranas
porosas tienen poros mayores de aproximadamente 3 micras de
diámetro. Tales materiales están disponibles como materiales
textiles tejidos y no tejidos. Estos materiales también pueden
fabricarse de nailon, polipropileno, polietileno, poliolefinas y
similares.
La configuración de los sistemas de
administración transdérmica de la presente invención puede ser de
cualquier forma o tamaño tal como sea necesario o deseable. Tamaños
preferidos del parche son: de desde 5 hasta 60 cm^{2}. Con el fin
de administrar el fármaco a la tasa requerida durante la duración
deseada, la carga del fármaco en el parche debe ser suficiente para
mantener la saturación del fármaco. De manera ilustrativa, una única
unidad de dosificación puede tener un área de superficie en el
intervalo de 3,5 cm^{2} para administrar aproximadamente 0,5 mg
de fármaco al día. Con el fin de mantener la saturación durante
siete días, el parche debe contener aproximadamente 3,5 mg de
fármaco (7 días x 0,5 mg/día) en exceso de la cantidad necesaria
para saturar el parche con fármaco. En la presente invención, la
solubilidad del fármaco en la matriz se ha medido entre el
20-30%. Un peso de recubrimiento aceptable para la
capa de fármaco/adhesivo de la presente invención es de
5-10 mg/cm^{2}. Para fines ilustrativos, un parche
de 3,5 cm^{2} requiere 4,4 mg de fármaco para la saturación a un
peso de recubrimiento de 5 mg/cm^{2}, dando como resultado
aproximadamente 7,9 mg (45%) de fármaco requeridos en el sistema.
En otro ejemplo ilustrativo, un parche de 3,5 cm^{2} requeriría
8,8 mg de fármaco para la saturación a un peso de recubrimiento de
10 mg/cm^{2}, con una solubilidad supuesta del 25%, con un peso
total de fármaco en el sistema de 12,3 mg (35%). De manera similar,
se necesitan 6,6 mg de fármaco para la saturación con un peso de
recubrimiento de 7,5 mg/cm^{2} requiriéndose 10,1 mg (39%) de
fármaco total en el sistema. Como resultado de la alta solubilidad
del fármaco en la matriz de adhesivo de acrilato usada para este
producto, se necesitan concentraciones de fármaco relativamente
altas para mantener la saturación del fármaco en el sistema y una
tasa de administración de fármaco constante durante hasta una
semana.
En algunas realizaciones, las composiciones de
matriz del sistema de administración transdérmica de fármaco pueden
contener también, opcionalmente, agentes que se sabe que aceleran la
administración del fármaco a través de la piel. Estos agentes se
han denominado promotores de la sorción, adyuvantes, acelerantes y
potenciadores de la penetración en la piel, y se denominan
colectivamente en el presente documento "potenciadores de la
permeación". Esta clase de agentes incluye aquéllos con diversos
mecanismos de acción incluyendo aquéllos que tienen la función de
mejorar la solubilidad y difusibilidad del fármaco dentro del
polímero múltiple y aquéllos que mejoran la absorción percutánea,
por ejemplo, cambiando la capacidad del estrato córneo para retener
la humedad, ablandando la piel, mejorando la permeabilidad de la
piel, actuando como adyuvantes de la penetración o agentes de
apertura del folículo piloso o cambiando el estado de la piel
incluyendo la capa límite. Algunos de estos agentes tienen más de
un mecanismo de acción, pero en esencia sirven para potenciar la
administración del fármaco.
El potenciador de la permeación de debe dar como
resultado un aumento de la administración transdérmica de agregado
a lo largo de 24 horas en un 5%. En algunas realizaciones, el
potenciador de la permeación aumenta la administración transdérmica
de agregado a lo largo de 24 horas en al menos un 20%. En algunas
realizaciones, el depósito de matriz de adhesivo contiene dos
potenciadores de la permeación de ácido graso distintos. Los dos
potenciadores de la permeación de ácido graso distintos puede
diferir en el grado de insaturación tales como ácidos oleico y
linoleico. La concentración de cada potenciador debe ser de entre el
0,5 y el 20%.
Los dispositivos médicos de la invención pueden
proporcionarse además con diversos espesantes, cargas y otros
aditivos conocidos por su uso con composiciones dérmicas. Cuando la
composición tiende a absorber agua, por ejemplo, cuando se usa
lecitina como codisolvente, son especialmente útiles cargas
hidrófilas. La presente invención es particularmente muy adecuada
para fármacos sensibles a la luz. Pueden realizarse fácilmente los
métodos de la presente invención bajo luz amarilla para minimizar
adicionalmente la degradación del/de los principio(s)
activo(s).
activo(s).
Aunque algunos aspectos preferidos del
dispositivo de la invención se describieron en general
anteriormente, la invención puede ilustrarse adicionalmente con
respecto a ciertas realizaciones seleccionadas ilustradas en las
figuras y presentadas a continuación. Las realizaciones
seleccionadas tratadas a continuación se incluyen para fines
ilustrativos y no pretenden ni deben en ningún modo interpretarse
para limitar el alcance de la invención descrita en
general.
general.
Los datos de la figura 1 muestran polímeros
básicos, intervalos de fármacos, intervalos de polímeros y
potenciadores adecuados para la presente invención. Se proporcionan
en la tabla diversos polímeros básicos (adhesivos) adecuados para
la invención, junto con el intervalo de concentraciones adecuadas
para el fármaco y para el polímero básico. Para cada polímero
básico, se proporciona una lista de potenciadores adecuados. Los
adhesivos de acrilato son compatibles con el intervalo más amplio
de potenciadores, y se proporciona por separado dentro de la tabla
una lista de potenciadores que pueden usarse con adhesivos de
acrilato. Están disponibles adhesivos de acrilato con diversos
grupos funcionales, con y sin agentes reticulantes. Para esta
invención, los más adecuados son adhesivos de acrilato sin agentes
reticulantes o grupos funcionales qímicamente reactivos. Dentro de
estos adhesivos de acrilato, el ácido oleico y el ácido linoleico
son los potenciadores más eficaces con los fármacos de
dihidropiridina. Se enumeran también algunos disolventes adecuados
en la tabla.
La figura 2 representa una serie de gráficas del
perfil de permeación del antagonista de calcio de tipo
dihidropiridina, felodipina, a partir de un dispositivo médico
transdérmico. Específicamente, la figura 2 proporciona una
representación gráfica de la tasa de flujo de antagonistas de
calcio de tipo dihidropiridina a partir del dispositivo médico, en
\mug/cm^{2}, como función del tiempo, en horas.
La figura 2-A contiene los datos
de flujo in vitro medidos a partir de una formulación
prototipo que no contiene potenciador de la permeación. La
formulación consiste en un depósito de adhesivo unido al soporte,
consistiendo el depósito de adhesivo en adhesivo de acrilato,
felodipina y un estabilizante, sin potenciador añadido. A partir de
esta formulación, el flujo in vitro medido a lo largo de una
semana aumentó hasta un pico de aproximadamente 3,5
\mug/cm^{2}-h en aproximadamente 3 días y
disminuyó durante el resto de la semana. Los detalles referentes a
la figura 2-A se proporcionan en el ejemplo 1.
La figura 2-B contiene los datos
de flujo in vitro medidos a partir de una formulación
prototipo igual al prototipo presentado en la figura
2-A excepto porque el depósito de adhesivo contiene
el 3% de ácido linoleico y el 6% de ácido oleico como potenciadores
de la permeación. A partir de esta formulación, el flujo in
vitro medido a lo largo de una semana aumentó hasta un pico de
aproximadamente 4,5 \mug/cm^{2}-h en
aproximadamente 2,5 días y disminuyó durante el resto de la
semana.
La figura 2-C contiene los datos
de flujo in vitro medidos a partir de una formulación
prototipo igual al prototipo presentado en la figura
2-A excepto porque el depósito de adhesivo contiene
el 4% de ácido linoleico y el 8% de ácido oleico como potenciadores
de la permeación. A partir de esta formulación, el flujo in
vitro medido a lo largo de una semana aumentó hasta un pico de
aproximadamente 5,5 \mug/cm^{2}-h en menos de 1
día y disminuyó durante el resto de la semana. La serie de gráficas
de la figura 2 demuestran que la adición a la formulación de los
potenciadores de la permeación, ácido linoleico y ácido oleico,
aumenta la tasa de flujo in vitro y disminuye el lapso de
tiempo hasta alcanzar la tasa de flujo máxima.
Aunque muchas de las realizaciones preferidas de
la invención se refieren a parches de administración transdérmica
que contienen antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina, la
invención no se limita a dispositivos de parche. Tal como aprecia
un experto en la técnica, puede prepararse y usarse según la
presente invención una variedad de dispositivos de administración
transdérmica que contienen antagonistas de calcio de tipo
dihidropiridina. Tales dispositivos de administración transdérmica
no se limitan a la forma del artículo e incluyen, pero no se
limitan a, artículos tales como una cinta, un parche, una lámina, un
apósito o cualquier otra forma conocida por los expertos en la
técnica. Generalmente, el dispositivo estará en forma de un parche
de un tamaño adecuado para administrar una cantidad preseleccionada
de antagonistas de calcio de tipo dihidropiridina u otro fármaco a
través de la piel.
Un experto en la técnica, dada la descripción
anterior de las composiciones para capas de depósito de fármaco
sólido o capas de adhesivo de depósito de fármaco en diversos
dispositivos médicos de la presente invención, podrá producir esos
dispositivos usando una variedad de métodos de procesamiento
conocidos. Preferiblemente, las composiciones para preparar capas
de depósito de fármaco sólido y capas de adhesivo de depósito de
fármaco de la presente invención se producen usando el siguiente
procedimiento descrito.
En realizaciones preferidas, la invención
proporciona métodos de tratamiento de la enfermedad colocando un
dispositivo médico que contiene antagonista de calcio de tipo
dihidropiridina en flujo de fármaco percutáneo permitiendo el
contacto con un área de piel de mamífero, preferiblemente piel
humana. Puede usarse un dispositivo que contiene antagonistas de
calcio de tipo dihidropiridina según esta invención para tratar
cualquier estado que pueda tratarse con antagonistas de calcio de
tipo dihidropiridina, por ejemplo, hipertensión crónica y aguda. El
dispositivo puede colocarse en la piel y dejar que permanezca
durante un periodo de administración suficiente para lograr o
mantener el efecto terapéutico pretendido. El tiempo que constituye
un periodo de administración suficiente puede seleccionarse por los
expertos en la técnica considerando la tasa de flujo del
dispositivo de la invención y el estado que está tratándose. En
realizaciones preferidas, los dispositivos médicos de la presente
invención se mantienen en flujo de fármaco permitiendo el contacto
con un área de piel de mamífero durante un periodo de
administración médicamente apropiado.
La administración transdérmica de fármacos
ofrece un medio de sortear los problemas de sobredosificación e
infradosificación que están asociados con los métodos de
administración de fármacos convencionales. Cuando se administra un
fármaco por vía intravenosa o por vía oral, el nivel inicial de
fármaco en la sangre se eleva rápidamente hasta un máximo, que es
generalmente muy superior al nivel terapéuticamente eficaz del
fármaco. Tras alcanzar el nivel máximo en la sangre, la
concentración cae entonces lentamente a medida que el fármaco se
distribuye, se metaboliza, se excreta o se degrada. Finalmente, la
concentración en sangre del fármaco cae por debajo del nivel
terapéuticamente eficaz (es decir, hay "infradosificación"). En
este momento, es necesario volver a administrar el fármaco para
lograr eficacia. El mantenimiento de la concentración en sangre del
fármaco entre el nivel terapéuticamente eficaz mínimo y los niveles
tóxicos es importante. Una forma de lograr esto es administrar
dosis de fármaco inferiores al paciente más frecuentemente. Sin
embarbo, esto es una alternativa inaceptable en la mayoría de los
casos, debido a problemas con la conformidad del paciente. La
administración transdérmica de fármacos puede diseñarse de modo que
la tasa de administración del fármaco sigue estrechamente la tasa
de aclaramiento del fármaco del paciente, manteniendo así niveles
constantes del fármaco en la sangre, y reduciendo el desperdicio del
fármaco y problemas de sobredosifi-
cación.
cación.
Además de la ventaja de poder controlar las
tasas de administración de los fármacos, la administración
transdérmica de fármacos también proporciona un método cómodo,
conveniente y no invasivo de administración de fármacos. Pueden
reducirse o eliminarse la irritación gastrointestinal y otros
efectos secundarios asociados con la administración oral de
fármacos, y la ansiedad del paciente con respecto a métodos de
administración invasivos, tales como agujas, también se
elimina.
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Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
la presente invención, pero, por supuesto, no deben interpretarse
de ningún modo como limitativos de su alcance.
Se preparó disolución de
fármaco-adhesivo mezclando componentes en una base
húmeda tal como se indica en la tabla 1 para producir una
formulación con una composición en seco del 30,0% p/p de felodipina,
el 69,5% p/p de adhesivo de acrilato (disolución multipolimérica
3071 de Gelva, poliacrilato, sin agente reticulante, sin grupos
reactivos) y el 0,5% p/p de BHT. Se dispersó la felodipina en
acetato de etilo mediante sonicación a 35ºC durante 30 minutos. Se
añadió disolución de adhesivo de acrilato y se sonicó la mezcla de
nuevo a 35ºC durante 30 minutos. Se añadió BHT y se hizo pasar la
mezcla en un molino de rodillos durante aproximadamente 24 horas
para conseguir una dispersión uniforme. Se moldeó por colada esta
disolución de recubrimiento sobre el revestimiento de liberación
(Medirelease 2249, película de poliéster siliconizado) usando la
recubridora a una velocidad muy baja y usando un calibre adecuado
para obtener un grosor en seco de aproximadamente 2 mils. Se
secaron las películas coladas en el horno de secado a 90ºC durante
20 minutos para eliminar los disolventes. Se laminó entonces la
película de soporte (Scotchpak 1109, película de polímero de
múltiples capas con capa de aluminio) en la superficie expuesta del
adhesivo colado secado sobre el revestimiento de liberación.
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Procedimiento de permeación: Se midió el flujo
de felodipina a través de piel de cadáver humano usando equipo de
toma de muestras automatizado en línea. Se ejecutó el experimento
durante 7 días usando disolución ac. de etanol al 40% como
disolución receptora mantenida a 32 \pm 0,5ºC. Se cortó un parche
circular de 0,62 cm^{2} de área del laminado; se retiró el
revestimiento de liberación, y se colocó la formulación sobre un
trozo de piel (lado del estrato córneo) con la capa de adhesivo de
fármaco secado en contacto con la piel. Se puso el trozo de piel
junto con el parche en la celda con la capa de piel dispuesta entre
la capa de adhesivo de fármaco y la disolución receptora. A
intervalos de tiempo periódicos, se recogió disolución receptora que
fluía a través de la celda bajo la piel y se analizó para
determinar el contenido en felodipina mediante HPLC. Se muestran
los resultados de permeación para el ejemplo 1 en la figura
2-A, que expresa el flujo en \mug/cm^{2}/h
frente al tiempo en horas.
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Se preparó disolución de
fármaco-adhesivo mezclando componentes en una base
húmeda tal como se indica en la tabla 2 para producir una
formulación con una composición en seco del 30,0% p/p de felodipina,
el 60,5% p/p de adhesivo de acrilato (disolución multipolimérica
3071 de Gelva, poliacrilato, sin agente reticulante, sin grupos
reactivos), el 3,0% de ácido linoleico (Crossential L98, potenciador
de la permeación), el 6,0% de ácido oleico (ácido oleico Super
Refined, potenciador de la permeación) y el 0,5% p/p de BHT. Se
dispersó la felodipina en acetato de etilo mediante sonicación a
35ºC durante 30 minutos. Se añadió disolución de adhesivo de
acrilato y se sonicó la mezcla de nuevo a 35ºC durante 30 minutos.
Se añadieron ácido linoleico, ácido oleico y BHT y se hizo pasar la
mezcla en un molino de rodillos durante aproximadamente 24 horas
para conseguir una dispersión uniforme. Se moldeó por colada esta
disolución de recubrimiento sobre el revestimiento de liberación
(Medirelease 2249, película de poliéster siliconizado) usando la
recubridora a una velocidad muy baja y usando un calibre adecuado
para obtener un grosor en seco de aproximadamente 2 mils. Se secaron
las películas coladas en el horno de secado a 90ºC durante 20
minutos para eliminar los disolventes. Se laminó entonces la
película de soporte (Scotchpak 1109, película de polímero de
múltiples capas con capa de aluminio) en la superficie expuesta del
adhesivo colado secado sobre el revestimiento de liberación.
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Procedimiento de permeación: Se siguió el
procedimiento para el experimento de permeación tal como se
describió en el ejemplo 1. Se muestran los resultados de permeación
para el ejemplo 2 en la figura 2-B, que expresa el
flujo en \mug/cm^{2}/h frente al tiempo en horas.
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Se preparó disolución de
fármaco-adhesivo mezclando componentes en una base
húmeda tal como se indica en la tabla 3 para producir una
formulación con una composición en seco del 30,0% p/p de felodipina,
el 57,5% p/p de adhesivo de acrilato (disolución multipolimérica
3071 de Gelva, poliacrilato, sin agente reticulante, sin grupos
reactivos), el 4,0% de ácido linoleico (Crossential L98, potenciador
de la permeación), el 8,0% de ácido oleico (ácido oleico Super
Refined, potenciador de la permeación) y el 0,5% p/p de BHT. El
procedimiento de fabricación era el mismo que se describió en el
ejemplo 2.
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Procedimiento de permeación: Se siguió el
procedimiento para el experimento de permeación tal como se
describió en el ejemplo 1. Se muestran los resultados de permeación
para el ejemplo 3 en la figura 2-C, que expresa el
flujo en \mug/cm^{2}/ frente al tiempo en horas.
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Se preparó disolución de
fármaco-adhesivo mezclando componentes en una base
húmeda tal como se indica en la tabla 4 para producir una
formulación con una composición en seco del 35,0% p/p de felodipina
y el 65% p/p de adhesivo de acrilato (Duro-Tak®
87-4098, poliacrilato-acetato de
vinilo, reticulado, grupos hidroxilo). Se añadió felodipina a la
disolución de adhesivo de acrilato y se hizo pasar la mezcla en un
molino de rodillos durante aproximadamente 24 horas para conseguir
una dispersión uniforme. Se moldeó por colada esta disolución de
recubrimiento sobre el revestimiento de liberación (Medirelease
2249, película de poliéster siliconizado) usando la recubridora a
una velocidad muy baja y usando un calibre adecuado para obtener un
grosor en seco de aproximadamente 2 mils. Se secaron las películas
coladas en el horno de secado a 65ºC durante 20 minutos para
eliminar los disolventes. Se laminó entonces la película de soporte
(Scotchpak 9733, laminado de película de poliéster) en la
superficie expuesta del adhesivo colado secado sobre el
revestimiento de liberación.
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Se analizaron las formulaciones para el ensayo
de felodipina y la presencia de productos de degradación mediante
HPLC. El análisis a tiempo cero mostró la presencia de producto de
degradación de felodipina, es decir, compuesto A relacionado con
felodipina. Se almacenaron las formulaciones a 40ºC/75% de HR
durante 10 días para evaluar el efecto sobre la cantidad de
degradación. Se observó un aumento en la cantidad de producto de
degradación tras 10 días de almacenamiento a 40ºC/75% de HR. Los
resultados se expresan en la tabla 4-A.
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Se preparó disolución de
fármaco-adhesivo mezclando componentes en una base
húmeda tal como se indica en la tabla 5 para producir una
formulación con una composición en seco del 30,0% p/p de felodipina,
el 63,5% p/p de adhesivo de acrilato (disolución multipolimérica
3071 de Gelva, poliacrilato, sin agente reticulante, sin grupos
reactivos), el 2,0% de ácido linoleico (Crossential L98, potenciador
de la permeación), el 4,0% de ácido oleico (ácido oleico Super
Refined, potenciador de la permeación) y el 0,5% p/p de BHT. El
procedimiento de fabricación era el mismo que se describió en el
ejemplo 2.
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Se analizaron las formulaciones para el ensayo
de felodipina y la presencia de productos de degradación mediante
HPLC. El análisis a tiempo cero no mostró la presencia de producto
de degradación de felodipina, es decir, compuesto A relacionado con
felodipina. Se almacenaron las formulaciones a 40ºC/75% de HR
durante 12 semanas para evaluar el efecto sobre la cantidad de
degradación. No se observó degradación en muestras almacenadas
hasta 12 semanas a 40ºC/75% de HR. Estos datos demuestran que BHT es
eficaz en la prevención de la degradación de felodipina a compuesto
A relacionado con felodipina.
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Ejemplos 6, 7, 8 y
9
Para el adhesivo de acrilato (disolución
multipolimérica con baja T_{g}, poliacrilato, sin agente
reticulante, sin grupos reactivos), se prepararon cuatro
formulaciones diferentes como en los ejemplos 6 a 9 que contenían
el 35% de fármaco y diferentes razones de potenciadores. Se
prepararon disoluciones de fármaco-adhesivo
mezclando componentes en una base húmeda tal como se indica en las
tablas 6 a 9 para producir las formulaciones secas especificadas en
las tablas 6 a 9 respectivas. Se dispersó felodipina en acetato de
etilo mezclando a una baja velocidad usando una pala de hélice
durante 30 minutos. Se añadió disolución de adhesivo de acrilato y
se mezcló la mezcla de nuevo a baja velocidad durante 30 minutos. Se
añadieron ácido linoleico (Crossential L98, potenciador de la
permeación, ácido oleico (ácido oleico Super Refined, potenciador de
la permeación) y BHT (antioxidante) (requerido por la formulación)
y se mezcló la mezcla de nuevo a baja velocidad durante 30 minutos.
Se hizo pasar entonces la mezcla en un molino de rodillos durante
aproximadamente 24 horas para conseguir una dispersión uniforme. Se
moldeó por colada esta disolución de recubrimiento sobre el
revestimiento de liberación (Medirelease 2249, película de
poliéster siliconizado) usando la recubridora a una velocidad muy
baja y usando un calibre adecuado para obtener un grosor en seco de
aproximadamente 3 mils. Se secaron las películas coladas en el
horno de secado a 90ºC durante 20 minutos para eliminar los
disolventes. Se laminó entonces la película de soporte (Scotchpak
1109, película de polímero de múltiples capas con capa de aluminio)
en la superficie expuesta del adhesivo colado secado sobre el
revestimiento de liberación.
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Procedimiento: Se midió el flujo de felodipina a
través de piel de cadáver humano usando equipo de toma de muestras
automatizado en línea. Se ejecutó el experimento durante 7 días
usando disolución ac. de etanol al 40% como disolución receptora
mantenida a 32 \pm 0,5ºC. Se cortó un parche circular de 0,62
cm^{2} de área del laminado; se retiró el revestimiento de
liberación, y se colocó la formulación sobre un trozo de piel (lado
del estrato córneo) con la capa de adhesivo de fármaco secado en
contacto con la piel. Se puso el trozo de piel junto con el parche
en la celda con la capa de piel dispuesta entre la capa de adhesivo
de fármaco y la disolución receptora. A intervalos de tiempo
periódicos, se recogió disolución receptora que fluía a través de
la celda bajo la piel y se analizó para determinar el contenido en
felodipina mediante HPLC.
Se muestran los resultados de permeación para
los ejemplos 6 a 9 en las figuras 3-A,
3-B, 3-C y 3-D,
respectivamente, que expresan el flujo en \mug/cm^{2}/h frente
al tiempo en horas.
Ejemplos 10, 11, 12 y
13
Para el adhesivo de acrilato (disolución
multipolimérica con alta T_{g}, poliacrilato, sin agente
reticulante, sin grupos reactivos), se prepararon cuatro
formulaciones diferentes como en los ejemplos 10 a 12 que contenían
el 35% de fármaco y diferentes razones de potenciadores. Se
prepararon disoluciones de fármaco-adhesivo
mezclando componentes en una base húmeda tal como se indica en las
tablas 10 a 12 para producir las formulaciones secas especificadas
en las tablas 10 a 12 respectivas. Se siguió el procedimiento de
fabricación tal como se describió en los ejemplos 6, 7, 8 y 9.
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Procedimiento: Se siguió el procedimiento para
el experimento de permeación tal como se describió en los ejemplos
6, 7, 8 y 9.
Se muestran los resultados de permeación para
los ejemplos 10 a 13 en las figuras 4-A,
4-B, 4-C y 4-D,
respectivamente, que expresan el flujo en \mug/cm^{2}/h frente
al tiempo en horas.
\newpage
Ejemplos 14, 15, 16, 17 y
18
Para el adhesivo de acrilato (disolución
multipolimérica con T_{g} media, poliacrilato, sin agente
reticulante, sin grupos reactivos), se prepararon cinco
formulaciones diferentes como en los ejemplos 14 a 18 que contenían
el 35% de fármaco y diferentes razones de potenciadores. Se
prepararon disoluciones de fármaco-adhesivo
mezclando componentes en una base húmeda tal como se indica en las
tablas 14 a 18 para producir las formulaciones secas especificadas
en las tablas 14 a 18 respectivas. Se siguió el procedimiento de
fabricación tal como se describió en los ejemplos 6, 7, 8 y 9.
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Procedimiento: Se siguió el procedimiento para
el experimento de permeación tal como se describió en los ejemplos
6, 7, 8 y 9.
Se muestran los resultados de permeación para
los ejemplos 14 a 18 en las figuras 5-A,
5-B, 5-C y 5-D,
respectivamente, que expresan el flujo en \mug/cm^{2}/h frente
al tiempo en horas.
Claims (15)
1. Dispositivo de administración transdérmica
que comprende: una capa de soporte; y un depósito de matriz de
adhesivo fijado a un lado de la capa de soporte,
caracterizado porque el depósito de matriz de adhesivo
comprende un material de matriz de adhesivo, un antagonista de
calcio de tipo dihidropiridina y dos potenciadores de la permeación
de ácido graso, en el que los dos potenciadores de la permeación de
ácido graso comprenden ácidos oleico y linoleico.
2. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que los potenciadores de la
permeación de ácido graso son eficaces para aumentar la
administración transdérmica de agregado a lo largo de 24 horas en
un 5%.
3. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 2, en el que los potenciadores de la
permeación de ácido graso son eficaces para aumentar la
administración transdérmica de agregado a lo largo de 24 horas en
al menos un 20%.
4. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el depósito de matriz de
adhesivo está esencialmente libre de disolvente.
5. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el antagonista de calcio de
tipo dihidropiridina comprende el 20% o más en peso del depósito de
matriz de adhesivo.
6. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el antagonista de calcio de
tipo dihidropiridina comprende más del 20% en peso del depósito de
matriz de adhesivo.
7. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el antagonista de calcio de
tipo dihidropiridina comprende el 25% o más en peso del depósito de
matriz de adhesivo.
8. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el material de matriz de
adhesivo comprende al menos el 50% de polímero de acrilato.
9. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que la formulación comprende además
un estabilizante, previniendo dicho estabilizante la degradación
del antagonista de calcio de tipo dihidropiridina.
10. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 9, en el que el estabilizante es BHT.
11. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que la capa de soporte es
opaca.
12. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el antagonista de calcio de
tipo dihidropiridina es felodipina.
13. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que el antagonista de calcio de
tipo dihidropiridina es isradipina.
14. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que los ácidos oleico y linoleico
están presentes en concentraciones respectivas que oscilan desde el
0,5% hasta el 20% (p/p seco).
15. Dispositivo de administración transdérmica
según la reivindicación 1, en el que los ácidos oleico y linoleico
están presentes en concentraciones respectivas seleccionadas de una
de las siguientes
el 1% de ácido linoleico (p/p seco) y el 2% de
ácido oleico (p/p seco),
el 2% de ácido linoleico (p/p seco) y el 4% de
ácido oleico (p/p seco),
el 3% de ácido linoleico (p/p seco) y el 6% de
ácido oleico (p/p seco) y
el 4% de ácido linoleico (p/p seco) y el 8% de
ácido oleico (p/p seco).
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