ES2240977T3

ES2240977T3 - Emulsiones topicas de ketoconazol.

Info

Publication number: ES2240977T3
Application number: ES95931931T
Authority: ES
Inventors: Marc Karel Jozef Francois; Eric Carolus Leonarda Snoeckx
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1994-09-01
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2015-08-25
Also published as: MY115980A; IL115105A0; ATE291917T1; AU3518395A; DE69534120D1; EP0778771B1; KR100381701B1; MX9701397A; CA2198240A1; DE69534120T2; JPH10505346A; TW460296B; JP3959110B2; DK0778771T3; AU698065B2; US5854246A; SI0778771T1; ZA957329B; CN1098074C; IL115105A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A EMULSIONES ESTABLES QUE INCLUYEN QUETOCONAZOL CON UN PH QUE OSCILA ENTRE 6 Y 8, QUE SE CARACTERIZAN POR QUE CARECEN DE SULFATO DE SODIO COMO ANTIOXIDANTE; PROCESO PARA PREPARAR DICHAS EMULSIONES.

Description

Emulsiones tópicas de ketoconazol.

La invención del título proporciona emulsiones estables de ketoconazol para uso tópico que carecen de sulfito de sodio, reduciendo de este modo el potencial de irritación o sensibilización cutánea de este agente. Las preparaciones del tema tienen una vida útil comparable con la fórmula original de la crema, pero con una mejora significativa en la tolerancia.

El ketoconazol, su preparación y su utilidad como antifúngico han sido descritos en US-4,335,125. Desde hace muchos años y en varios países existe a la venta una crema dérmica de ketoconazol al 2% que contiene ketoconazol, propilenglicol, 1-octadecanol, 1-hexadecanol, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, polisorbato 80, miristato de isopropilo, sulfito de sodio y agua. Si bien esta crema es eficaz en el tratamiento de micosis cutáneas, se deseaba mejorar la tolerancia de la preparación manteniendo al mismo tiempo una vida útil satisfactoria.

El ketoconazol está sujeto a degradación por oxidación. La crema dérmica original de ketoconazol se estabilizó con sulfito de sodio que es un antioxidante común. Inesperadamente, se encontró que no se observaba ninguna degradación significativa del ketoconazol después de omitir el antioxidante de la emulsión, con tal que se mantuviera el pH de la fórmula dentro de un intervalo estricto.

En particular, la invención actual se refiere a una emulsión para aplicación tópica a la piel que comprende

(a): ketoconazol microfino;

(b): solución amortiguadora, ácido o base para mantener el pH de la emulsión en el intervalo de 6 a 8;

(c): suficientes conservantes antimicrobianos dermatológicamente aceptables para evitar la degradación de la emulsión;

(d): 0,5 a 10% en peso sobre la base del peso total de la emulsión de un estabilizante que es el propilenglicol;

(e): un aceite dermatológicamente aceptable; y

(f): agua para 100% en peso sobre la base del peso total de la emulsión, siempre que la emulsión carezca de sulfito de sodio como antioxidante.

Las preparaciones del tema se deben aplicar tópicamente, cubriendo el área afectada y la inmediatamente circundante. Las emulsiones tienen la ventaja de que permiten una pauta posológica de una vez al día. Es evidente que la pauta posológica se puede alterar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe las preparaciones de la presente invención.

El término "estable" como se usa aquí se relaciona con preparaciones donde la disminución en el contenido de ketoconazol es inferior al 10%, preferentemente inferior al 5% y muy preferentemente inferior al 2%, después del almacenamiento a 40ºC o por debajo hasta por 12 meses.

Ketoconazol es el nombre genérico del 1-acetil-4-[4-[2-(2,4-diclorofenil)-2-imidazol-1-ilmetil-1,3-dioxolan-4-ilmetoxi]fenil]piperazina. El término "ketoconazol" como se usa aquí comprende el ketoconazol en su forma de base libre, las sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico, las formas estereoquímicamente isoméricas de éstas y las formas tautoméricas de éstas. El compuesto de ketoconazol preferido es la forma (\pm) (cis) de la base libre.

Las formas de adición de ácido se pueden obtener mediante reacción de la base con un ácido adecuado. Entre los ácidos adecuados se encuentran, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico; los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. El término sal de adición como se usa precedentemente también comprende los solvatos que los compuestos del ketoconazol así como las sales de éste, sean capaces de formar. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.

De aquí en adelante, las cantidades de cada uno de los ingredientes de las preparaciones se expresan como porcentajes en peso sobre la base del peso total de la formulación. De manera similar, las relaciones pretenden definir relaciones peso a peso.

La concentración de ketoconazol en las emulsiones de acuerdo con la invención puede variar de 0,1% a 10%, preferentemente de 0,5% a 5%, más preferentemente de 1% a 3% y en particular ser de aproximadamente 2%. Hasta el 99% o más del ketoconazol puede estar en suspensión en las emulsiones, el resto (si hubiera) disuelto.

Las emulsiones de la invención actual consisten en una fase acuosa y una fase oleosa. Las preparaciones pueden tomar la forma de una emulsión de agua en aceite o, preferentemente, una emulsión de aceite en agua. De manera adecuada, las emulsiones comprenden de 50 a 80% de agua. La fase oleosa de la emulsión puede contener, por ejemplo, aceite de parafina, aceite de coco fraccionado, miristato de isopropilo; alcoholes grasos como alcohol cetílico (hexadecanol), alcohol estearílico (octadecanol) y similares; ésteres de ácidos grasos como monoestearato de sorbitán y similares.

Las emulsiones se pueden aplicar en la forma de productos convencionales como cremas, emulsiones-geles, lociones y similares. Las formulaciones se pueden acondicionar en envases adecuados conocidos por los técnicos de la profesión como tubos o potes de plástico, vidrio o cerámica, p. ej. tubos de aluminio recubiertos de PVC o frascos con un dispositivo de pulverización.

Un primer grupo de emulsiones toma la forma de una formulación en crema (tipo I). La fase oleosa de estas fórmulas en crema comprende preferentemente miristato de isopropilo puesto que su presencia da como resultado una viscosidad y una untabilidad de la crema favorables, que mejoran la aceptación cosmética del producto.

No obstante, ciertos tipos de piel (p. ej. la piel grasa) y de enfermedades, requieren formulaciones con un bajo contenido de materias grasas. Las formulaciones con una grasitud limitada también tienen la ventaja de que se aplican más fácilmente a la piel con vello. Un segundo grupo de emulsiones de éstas, toma la forma de una emulsión-gel (tipo II). Estas emulsiones de tipo II sólo contienen una menor cantidad de materias grasas. Las materias grasas como se usan aquí comprenden las sustancias de la fase oleosa mencionadas anteriormente así como, por ejemplo, ácidos grasos como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico y similares. Preferentemente, la concentración de las materias grasas en las emulsiones tipo II es de 1 a 10%, más preferentemente es de aproximadamente 5%. Las emulsiones tipo II comprenden de manera adecuada, como fase oleosa, aceite de coco fraccionado.

Las emulsiones del tema pueden comprender además diversos aditivos como emulsionantes, sistemas amortiguadores, humectantes, ácidos o bases, estabilizantes, conservantes antimicrobianos, espesantes y similares.

Los emulsionantes adecuados son, por ejemplo, emulsionantes aniónicos, catiónicos o, más preferentemente, emulsionantes no iónicos, como, por ejemplo, ésteres de sacarosa; ésteres de glucosa; ésteres grasos polioxietilados, éteres de alcoholes grasos polioxietilados; ésteres de glicerol, p. ej. monoestearato de glicerol; ésteres de sorbitán, p. ej. monopalmitato de sorbitán (= Span 40®), monoestearato de sorbitán (=-Span 60®); derivados polioxietilénicos de ésteres de sorbitán, p. ej. polisorbato 40 (=-Tween 40®), polisorbato 60 (= Tween 60®), cetil dimeticona copoliol y similares. Las preparaciones en crema del tipo I contienen preferentemente como constituyentes emulsionantes monoestearato de sorbitán y polisorbato 60 en una cantidad de 0,5 a 10% cada uno, preferentemente en una cantidad de 1 a 2% cada uno.

Son ejemplos de humectantes adecuados los derivados polietilénicos de los ésteres de sorbitán, p. ej. polisorbato 80 (= Tween 80®), polisorbato 20 (= Tween 20®), laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, y similares. Preferentemente, se utiliza polisorbato 80 en una cantidad de 0,01 a 1%, preferentemente en una cantidad de 0,1 a 0,2%. Los sistemas amortiguadores comprenden mezclas de cantidades adecuadas de un ácido como fosfórico, succínico, tartárico, láctico o cítrico y una base, en particular hidróxido de sodio o fosfato ácido de sodio. Alternativamente, el pH de la preparación se puede fijar agregando un ácido como el ácido clorhídrico o una base como el hidróxido de sodio y similares. Los ácidos y/o bases se incluyen en la emulsión para mantener el pH de la formulación en el intervalo de 6 a 8, más preferentemente en el intervalo de 6,5 a 7,5, muy preferentemente en aproximada-
mente 7.

Los estabilizantes adecuados que mejoran la estabilidad fisicoquímica de las preparaciones son por ejemplo las sales inorgánicas, p. ej. cloruro de sodio y similares, propilenglicol, glicerina y similares. El propilenglicol también se incluye en la formulación como humectante. Las emulsiones contienen 10% o menos de propilenglicol a fin de reducir más el potencial de irritación y sensibilización. De manera adecuada, las emulsiones comprenden de 0,5 a 10%, preferentemente de 5 a 10% de propilenglicol. En un aspecto particular de la invención, las emulsiones contienen un conservante antimicrobiano, en particular dos o más conservantes antimicrobianos. Cuando se usa una combinación de conservantes, las cantidades de estos conservantes se pueden reducir en comparación con el uso de un único conservante, manteniendo al mismo tiempo el cumplimiento de los requisitos, en cuanto a recuento de microorganismos, estipulados por la Farmacopea. Disminuir la concentración de los conservantes reduce el potencial de irritación y sensibilización. Los conservantes adecuados en las preparaciones del tema son ácidos antimicrobianos y sus sales, p. ej. ácido benzoico y sus sales, ácido sórbico y sus sales, ácido propiónico y sus sales; formaldehído y donadores de formaldehído, p. ej. bronopol, dialdehído glutárico, monometilol dimetil hidantoína (MDMH), dimetilol dimetil hidantoína (DMDMH), quaternium 15 (=Dowicil 200®), diazolidinil urea (=Germal II®) e imidazolidinil urea (= Germal 115®); las sales mercúricas, p. ej. acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico y tiomersal; EDTA y sus sales, p. ej. EDTA sódico; etanol; cresol y los derivados de éste, p. ej. clorocresol e isopropil cresol; alcohol bencílico; alcohol diclorobencílico (=Myacide SP®); isetionato de hexamidina; hexetidina; los compuestos cuaternarios, p. ej. cetrimida, cloruro de benzalconio y similares; los parabenos, p. ej. metilparabeno y propilparabeno; clorhexidina y las sales de ésta. De manera adecuada, en las emulsiones se emplean imidazolidinil urea, cetrimida, EDTA sódico y/o diazolidinil urea. Preferentemente, la concentración de cada conservante no excede el 0,5%, más preferentemente no excede el 0,3%.

La viscosidad de las formulaciones del tema se puede incrementar agregando espesantes, como, por ejemplo agentes liófobos como, por ejemplo, 1-octadecanol, 1-hexadecanol, monoestearato de glicerol. Cera carnauba, cera de abeja, trihidroxiestearato y similares; o agentes liófilos como, por ejemplo, derivados de la celulosa, p. ej. carboximetilcelulosa sódica; óxido de polietileno; quitina y los derivados de ésta, p. ej. quitosana; poloxámeros; arcillas; gomas naturales; derivados del almidón; carbómeros (derivados del ácido poliacrílico); polietilenglicol; y similares. Las emulsiones adecuadas del tipo I contienen como espesantes 1-octadecanol y 1-hexadecanol en una cantidad de 0,5 a 10% cada uno, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 7,5% y 2%, respectivamente. Las emulsiones-geles del tipo II contienen de manera adecuada un espesante carbómero en una cantidad de 0,1 a 5%, preferentemente en una cantidad de 0,3 a 0,6%. Las emulsiones-geles del tipo II que contienen un espesante carbómero presentan una untabilidad favorable en la piel con una caída muy rápida en la viscosidad durante el frotamiento (efecto de "ruptura rápida"). La última característica es particularmente útil cuando se aplica a piel con vello o inflamada o en grandes superficies corporales. Cuando se usa un espesante carbómero en las emulsiones actuales, no se precisan o se precisan muy pocas sustancias emulsionantes para obtener formulaciones estables. Emulsiones particulares del tipo II contienen además un espesante de óxido de polietileno en una cantidad de 0,1 a 1%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 0,2%. Preferentemente, el espesante de óxido de etileno tiene un peso molecular promedio de 200.000. El uso de óxido de polietileno en las emulsiones-geles tiene ventajas cosméticas en que se experimenta una sensación suave durante el frotamiento.

Las emulsiones preferidas contienen, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 0,5 a 5% de ketoconazol;

(b): solución amortiguadora, ácido o base para mantener el pH de la preparación en el intervalo de 6 a 8;

(c): suficientes conservantes antimicrobianos dermatológicamente aceptables para evitar la degradación de la preparación;

(d): 0,5 a 40% de un aceite dermatológicamente aceptable; y

(e): agua para 100%.

Las emulsiones que más se prefieren son las emulsiones preferidas que contienen además un espesante y un humectante.

Una emulsión preferida del tipo I (fórmula en crema) contiene, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 0,5% a 5% de ketoconazol;

(b): solución amortiguadora, ácido o base para mantener el pH en el intervalo de 6 a 8;

(c): 0,1% a 0,5% de diazolidinil urea y 0,1% a 0,5% de EDTA sódico;

(d): 0,5% a 5% de miristato de isopropilo;

(e): 5% a 10% de 1-octadecanol y 1% a 5% de 1-hexadecanol;

(f): 0,5% a 5% de monoestearato de sorbitán y 0,5% a 5% de polisorbato 60;

(g): 5% a 10% de propilenglicol;

(h): 0,05% a 0,2% de polisorbato 80; y

(i): agua para 100%.

Las emulsiones del tipo I que más se prefieren (fórmula en crema) contienen aproximadamente, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 2% de ketoconazol;

(c): 0,2% de diazolidinil urea y 0,1% de EDTA sódico;

(d): 1% de miristato de isopropilo;

(e): 7,5% de 1-octadecanol y 2% de 1-hexadecanol;

(f): 2% de monoestearato de sorbitán y 1,5% de polisorbato 60;

(g): 10% de propilenglicol;

(h): 0,1% de polisorbato 80; y

(i): agua para 100%.

Una emulsión preferida del tipo II (fórmula en emulsión-gel) contiene, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 0,5% a 5% de ketoconazol;

(c): 0,1% a 0,5% de imidazolidinil urea, 0,1% a 0,5% de cetrimida y 0,1% a 0,5% de EDTA sódico;

(d): 1% a 10% de aceite de coco fraccionado;

(e): 0,1% a 2% de carbómero y 0,1% a 0,5% de óxido de polietileno;

(f): 5% a 10% de propilenglicol;

(g): 0,1% a 0,5% de polisorbato 80; y

(h): agua para 100%.

Las emulsiones del tipo II que más se prefieren (emulsiones-geles) contienen aproximadamente, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 2% de ketoconazol;

(c): 0,3% de imidazolidinil urea, 0,1% de cetrimida y 0,2% de EDTA sódico;

(d): 5% de aceite de coco fraccionado;

(e): 0,45% de carbómero y 0,2% de óxido de polietileno;

(f): 5% de propilenglicol;

(g): 0,2% de polisorbato 80; y

(h): agua para 100%.

Para elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad terapéuticamente eficaz de ketoconazol en mezcla íntima con un excipiente dermatológicamente aceptable mediante procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Preferentemente, la formulación del excipiente se prepara por separado y después se agregan a ésta los principios activos.

La preparación de las fórmulas en crema del tipo I comprende de manera adecuada los pasos siguientes:

(1): los estabilizantes y un emulsionante se disuelven en la fase acuosa;

(2): los espesantes y un emulsionante se disuelven en la fase oleosa;

(3): las fases (1) y (2) se homogeneizan;

(4): los humectantes y los conservantes se disuelven en agua;

(5): el ketoconazol se suspende en la fase (4);

(6): las fases (3) y (5) se mezclan;

(7): se agrega solución amortiguadora, ácido o base para ajustar el pH en el intervalo de 6 a 8; y

(8): la fase (7) se diluye con agua al volumen deseado.

La preparación de las emulsiones-geles del tipo II comprende de manera adecuada los pasos siguientes:

(1): los espesantes se suspenden en la fase oleosa;

(2): los conservantes se disuelven en la fase acuosa;

(3): las fases (1) y (2) se mezclan;

(4): se agrega solución amortiguadora, ácido o base para ajustar el pH en el intervalo de 6 a 8; y

(5): el ketoconazol se suspende en la fase (4);

Opcionalmente, el procedimiento anterior se lleva a cabo en atmósfera inerte, p. ej. nitrógeno exento de oxígeno o argón. Opcionalmente, se puede agregar el ketoconazol a la formulación del excipiente introduciendo el polvo, al vacío, dentro del recipiente con la formulación del excipiente. Asimismo, puede ser ventajoso utilizar formas micronizadas del ketoconazol para aumentar la superficie de contacto del medicamento con la piel. Las formas micronizadas se pueden preparar mediante técnicas de micronización conocidas en la profesión, p. ej. moliendo en molinos adecuados y tamizando a través de tamices adecuados.

Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar el alcance de la invención actual en todos sus aspectos.

Ejemplo 1 F1 (Emulsión-gel)

Ingrediente	Cantidad
Ketoconazol microfino	20 mg
Miglyol 812 (aceite de coco fraccionado)	50 mg
Óxido de polietileno 200.000	2 mg
Propilenglicol	50 \mul
Imidazolidinil urea	3 mg
Cetrimida	1 mg
EDTA sódico	2 mg
Polisorbato 80	2 mg
Carbómero 1382	4,5 mg
Hidróxido de sodio p.a.	c.s. para pH=7
Agua purificada	c.s. para 1 g

(1) se suspendieron 2 mg de óxido de polietileno 200.000 en 50 \mul de propilenglicol;

(2) se suspendieron 4,5 mg de carbómero 1382 en 50 mg de Miglyol 812;

(3) se disolvieron 1 mg de cetrimida, 2 mg de EDTA sódico y 2 mg de polisorbato 80 en 0,85 g de agua;

(4) se agregó la suspensión (1) a la solución (3);

(5) se agregó la suspensión (2) a la solución (4);

(6) se agregó hidróxido de sodio hasta pH=7;

(7) se agregó agua a (6) hasta 1 g; y

(8) se suspendieron 2 mg de ketoconazol en (7).

Ejemplo 2 F2 (crema)

Ingrediente	Cantidad, mg/g de crema
Ketoconazol microfino;	20 mg
Diazolidinil urea	2 mg
EDTA sódico	1 mg
Propilenglicol	100 \mul
1-octadecanol	75 mg

(Continuación)

Ingrediente	Cantidad, mg/g de crema
1-hexadecanol	20 mg
Monoestearato de sorbitán	20 mg
Polisorbato 60	15 mg
Miristato de isopropilo	10 mg
Polisorbato 80	1 mg
Hidróxido de sodio	c.s. para pH=7
Agua purificada	c.s. para 1 g

(1) se disolvieron 100 \mul de propilenglicol y 15 mg de polisorbato 60 en agua después de agitar a 70-75ºC;

(2) se mezclaron 10 mg de miristato de isopropilo, 75 mg de 1-octadecanol, 20 mg de 1-hexadecanol y 20 mg de monoestearato de sorbitán a 75-80ºC;

(3) la fase (1) se homogeneizó con la fase (2) después de agitar y enfriar a 35-40ºC;

(4) se disolvieron 1 mg de polisorbato 80, 2 mg de diazolidinil urea y 1 mg de EDTA sódico en agua después de agitar;

(5) se suspendieron 20 mg de ketoconazol microfino en la fase (4) después de agitar;

(6) la fase (5) se mezcló con la fase (3) después de agitar;

(7) se agregó hidróxido de sodio a la fase (6) hasta que se alcanzó pH=7; y

(8) la fase (7) se diluyó con agua hasta 1 g.

Ejemplo 3

La emulsión F1 según se describe precedentemente se almacenó durante 12 meses a 4ºC, 25ºC, 30ºC y 40ºC. La concentración de ketoconazol no tuvo un cambio significativo después del almacenamiento a ninguna de esas temperaturas. No se detectaron productos de degradación. Por consiguiente, la emulsión F1 reúne los requisitos de una formulación estable según se estableció precedentemente.

Claims

1. Una emulsión para aplicación tópica a la piel que comprende

(a): ketoconazol microfino;

(e): un aceite dermatológicamente aceptable; y

(f): agua para 100% en peso sobre la base del peso total de la emulsión,

siempre que la emulsión carezca de sulfito de sodio como antioxidante.

2. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende, en peso, sobre la base del peso total de la emulsión

(a): 0,5 a 5% de ketoconazol microfino;

(d): 0,5 a 10% de un estabilizante que es el propilenglicol;

(e): 0,5 a 40% de un aceite dermatológicamente aceptable; y

(f): agua para 100%,

siempre que la emulsión carezca de sulfito de sodio como antioxidante.

3. Una emulsión de aceite en agua de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende de 50% a 80% en peso de agua.

4. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 3 que toma la forma de una formulación en crema.

5. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 3 que toma la forma de una emulsión-gel y donde la concentración de materias grasas varía de 1% a 10% en peso.

6. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende dos o más conservantes antimicrobianos seleccionados entre el grupo constituido por imidazolidinil urea, cetrimida, EDTA sódico y diazolidinil urea.

7. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que contiene además emulsificantes, humectantes o espesantes.

8. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que toma la forma de una crema y que contiene, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 0,5% a 5% de ketoconazol;

(c): 0,1% a 0,5% de diazolidinil urea y 0,1% a 0,5% de EDTA sódico;

(d): 0,5% a 5% de miristato de isopropilo;

(e): 5% a 10% de 1-octadecanol y 1% a 5% de 1-hexadecanol;

(f): 0,5% a 5% de monoestearato de sorbitán y 0,5% a 5% de polisorbato 60;

(g): 5% a 10% de propilenglicol;

(h): 0,05% a 0,2% de polisorbato 80; y

(i): agua para 100%.

9. Una emulsión de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que toma la forma de una emulsión-gel y que contiene, en peso, sobre la base del peso total de la preparación:

(a): 0,5% a 5% de ketoconazol;

(d): 1% a 10% de aceite de coco fraccionado;

(f): 5% a 10% de propilenglicol;

(g): 0,1% a 0,5% de polisorbato 80; y

(h): agua para 100%.

10. Un proceso para preparar una emulsión como la que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que se caracteriza porque una cantidad terapéuticamente eficaz de ketoconazol se mezcla íntimamente con un excipiente dermatológicamente aceptable.