ES2241285T3 - Derivados bencimidazol como moduladores de ige. - Google Patents
Derivados bencimidazol como moduladores de ige.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende los compuestos siguientes: donde X e Y se seleccionan, independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, nitro, ciano, CF3, OCF3, CONH2, CONHR y NHCOR1; R se selecciona de entre el grupo compuesto por H, CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CH2Ph, y CH2C6H4-F(p-); y R1 y R2 se seleccionan, independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H, arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido, cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo, ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido, ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo, biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido, adamantilo, y adamantilo sustituido, donde al menos uno de R1 y R2 es un grupo aromático y en la cual R1 y R2 no son ambos grupos fenilo.
Description
Derivados bencimidazol como moduladores de
IgE.
Esta invención se refiere a pequeños inhibidores
moleculares de la respuesta IgE a los alergenos que sirven para el
tratamiento de alergias y/o el asma o de cualquier enfermedad en la
cual el IgE sea patogénico.
Se estima que unos 10 millones de personas en
Estados Unidos tienen asma, aproximadamente el 5% de la población.
El coste estimado del asma en Estados Unidos supera los 6 mil
millones de dólares. Aproximadamente el 25% de los pacientes con
asma que necesita asistencia de urgencia requiere la
hospitalización, y el mayor gasto médico directo individual por asma
ha tenido lugar en los servicios de enfermos internados en
hospitales (asistencia de urgencia), a un coste superior a 1,6 mil
millones de dólares. El coste de las medicaciones prescritas, que
se incrementó un 54% entre 1985 y 1990, se encontraba muy cerca de
1,1 mil millones de dólares (Kelly, Pharmacotherapy
12:13S-21S
(1997)).
(1997)).
Según Estudio de Asistencia Médica Ambulatoria
Nacional, el asma constituye un 1% de todas las visitas de
asistencia ambulatoria, y la enfermedad sigue siendo una causa
significativa de faltas a clase de los niños. A pesar del mejor
entendimiento del proceso de la enfermedad y de mejores
medicamentos, la morbilidad y la mortalidad por asma siguen
aumentando en este país y en el mundo (U.S. Department of Health and
Human Services; 1991, publicación nº 91-3042). Así,
el asma constituye un importante problema de salud pública.
Los procesos patofisiológicos que acompañan el
acceso de un episodio asmático pueden dividirse esencialmente en dos
fases, ambas caracterizadas por la broncoconstricción, que provoca
una respiración jadeante, estrechamiento de la capacidad torácica y
disnea. La primera, respuesta asmática a la primera fase es
desencadenada por alergenos, agentes irritantes o el ejercicio. Los
alergenos se interponen en las moléculas E de inmunoglobulina (IgE)
que se enlazan a los receptores en las células de mast o mastocitos,
haciendo que liberen diversos mediadores inflamatorios preformados,
incluida la histamina. Otros iniciadores adicionales incluyen los
cambios osmóticos en los tejidos de las vías respiratorias después
del ejercicio o la inhalación de frío, aire seco. La segunda,
respuesta a la última fase siguiente, se caracteriza por la
infiltración de eosinófilos y demás células inflamatorias en los
tejidos de las vías respiratorias, descamación epitelial, y por la
presencia mucosidad viscosa en las vías respiratorias. El daño
causado por esta respuesta inflamatoria deja las vías respiratorias
"preparadas" o sensibilizadas de tal forma que tan sólo se
necesitan pequeños iniciadores para provocar los síntomas
posteriores del asma.
Se dispone de diversos medicamentos para el
tratamiento paliativo del asma; sin embargo, sus eficacias varían
notablemente. Los agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos de acción corta,
terbutalina y albuterol, durante mucho tiempo el principal
tratamiento del asma, actúan esencialmente durante la primera fase
como broncodilatadores. Los más recientes
agonistas-\beta_{2} de acción prolongada,
salmeterol y formoterol, pueden reducir el componente
broncoconstrictor de la última respuesta. Sin embargo, como los
agonistas-\beta_{2} no poseen una actividad
antiinflamatoria significativa, no tienen ningún efecto sobre la
hiperreactividad bronquial.
Muchos otros medicamentos se centran en los
aspectos específicos de las respuestas asmáticas primera o última.
Por ejemplo, las antihistaminas, como loratadina, inhiben las
respuestas inflamatorias mediadas por la histamina. Algunas de las
antihistaminas más recientes, como la azelastina y el ketotifeno,
pueden tener efectos tanto antiinflamatorios como broncodilatadores
débiles, pero actualmente no tienen ninguna eficacia establecida en
el tratamiento del asma.Los inhibidores de fosfodiesterasa, como
teofilina/xantinas, pueden atenuar las últimas respuestas
inflamatorias, pero no existe ninguna evidencia de que estos
compuestos reduzcan la hiperreactividad bronquial. Los
anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio, que se utilizan en
casos de asma aguda para inhibir la broncoconstricción severa, no
tienen ningún efecto sobre la inflamación de las fases primera o
última, ningún efecto sobre la hiperreactividad bronquial, y por lo
tanto, esencialmente ningún papel en la terapia crónica.
Los medicamentos corticoides, como budesonida,
son los agentes antiinflamatorios más potentes. Los inhibidores de
la liberación del mediador inflamatorio, como cromolina y
nedocromil, actúan estabilizando los mastocitos y por ello
inhibiendo la respuesta inflamatoria de la última fase al alergeno.
Así, la cromolina y el nedocromil, junto con los corticoides,
reducen todos la hiperreactividad bronquial mediante la minimización
del efecto sensibilizador al daño inflamatorio de las vías
respiratorias. Desgraciadamente, estos agentes antiinflamatorios no
producen broncodilatación.
Se están desarrollando actualmente varios agentes
nuevos, los cuales inhiben aspectos específicos de la inflamación
asmática. Por ejemplo, los antagonistas del receptor de leucotrieno
(ICI-204, 219, accolate), inhiben específicamente
las acciones mediadas por el leucotrieno. Los leucotrienos están
involucrados en la producción tanto de la inflamación de las vías
respiratorias como de la broncoconstricción.
Así, aunque actualmente se dispone de muchos
medicamentos para el tratamiento del asma, estos compuestos son
esencialmente paliativos y/o tienen efectos secundarios
significativos. En consecuencia, sería muy deseable obtener nuevas
aproximaciones terapéuticas que se centren en la causa subyacente
más que en la cascada de síntomas. El asma y la alergia comparten
una dependencia común de los eventos mediados por IgE. En efecto, se
sabe que la producción excesiva de IgE es la causa subyacente de las
alergias en general y del asma alérgica en particular (Duplantier
and Cheng, Ann. Rep. Med. Chem. 29: 73-81
(1994)). Así, los compuestos que reducen los niveles de IgE pueden
resultar efectivos en el tratamiento de la causa subyacente del asma
y de la alergia.
Ninguna de las terapias actuales elimina el
exceso de IgE circulante. La hipótesis de que una disminución de IgE
en plasma puede reducir la respuesta alérgica ha sido confirmada por
resultados clínicos recientes con el anticuerpo hipotético
anti-IgE, CGP-51901, y el anticuerpo
monoclonal humanizado recombinante rhuMAB-E25. En
efecto, tres compañías, Tanox Biosystems, Inc., Genentech Inc. y
Novartis AG están colaborando en el desarrollo de un anticuerpo
humanizado anti-IgE (Bio World® Today, 26 de
febrero, 1997, p. 2) que tratará la alergia y el asma mediante la
neutralización del IgE en exceso. Tanox ya ha ensayado con éxito el
anticuerpo anti-IgE, CGP-51901, que
redujo la severidad y duración de los síntomas nasales de la rinitis
alérgica en un ensayo de Fase II con 155 pacientes (título
provisional #2080, 24 de noviembre, 1995, p. 26). Genentech ha
presentado recientemente los resultados positivos procedentes de los
ensayos de fase II/III con 536 pacientes de su anticuerpo monoclonal
humanizado recombinante, rhuMAB-E25 (Bio World®
Today, 10 de noviembre, 1998, p. 1). El anticuerpo,
rhuMAB-E25, administrado por inyección (la dosis más
alta de 300 mg cada 2 a 4 semanas según se necesite) proporcionó una
reducción del 50% en la cantidad de días en los cuales un paciente
necesitaba medicamentos adicionales "de choque" (antihistaminas
y descongestionantes), en comparación con el placebo. Se proyecta
que aparezca en el año 2000 una clasificación de ADN para este
producto. Los resultados positivos a partir de los ensayos del
anticuerpo anti-IgE sugieren que las estrategias
terapéuticas dirigidas a la regulación disminuida de la IgE pueden
ser efectivas.
La presente invención describe una familia de
compuestos relacionados para su utilización en el tratamiento de una
condición asociada a un nivel excesivo de IgE. Los inhibidores
bencimidazol de IgE según la presente invención se representan por
la fórmula genérica:
donde
X e Y se seleccionan de forma independiente de
entre el grupo compuesto por H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, nitro, ciano,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONHR y NHCOR_{1}.
R se selecciona de entre el grupo compuesto por
H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9},
CH_{2}Ph, y
CH_{2}C_{6}H_{4}-F(p-).
R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H,
arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido, adamantilo,
y adamantilo sustituido,
y donde al menos uno de R_{1} y
R_{2} es un grupo aromático y donde R_{1} y R_{2} no son
ambos grupos
fenilo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
describe una composición para su utilización en el tratamiento de
una condición alérgica que comprende el inhibidor diacil
bencimidazol del IgE descrito anteriormente y al menos un
ingrediente activo adicional, combinados en un diluyente
farmacéuticamente aceptable. Los ingredientes activos adicionales
pueden seleccionarse de entre el grupo compuesto por agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos de acción corta, como
terbutalina y albuterol, agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos de acción prolongada,
como salmeterol y formoterol, antihistaminas, como loratadina,
azelastina y el Ketotifeno, inhibidores de la fosfodiesterasa,
agentes anticolinérgicos, corticoides, inhibidores de la liberación
del mediador inflamatorio y antagonistas del receptor de
leucotrieno.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se
describe una familia de compuestos monoacil y diacil bencimidazol
simétricos y asimétricos para su utilización en el tratamiento de
una condición alérgica que comprende las especies siguientes:
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De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se describe un método para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una condición asociada a un nivel
excesivo de IgE. El compuesto tiene la fórmula:
donde
X e Y se seleccionan, independiente entre si, de
entre el grupo formado por H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, nitro, ciano,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONHR y NHCOR_{1}.
R se selecciona de entre el grupo compuesto por
H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9},
CH_{2}Ph, y
CH_{2}C_{6}H_{4}-F(p-).
R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H,
arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido y
similares. Las sustituciones son con alquilo, arilo, CF_{3},
CH_{3}, OCH_{3}, OH, CN, COOR, COOH y similares.
De acuerdo con otro aspecto de la presente
invención, se describe un método para tratar un mamífero que tiene
una condición asociada a un nivel excesivo de IgE. El método
comprende la administración al mamífero de una cantidad suficiente
de un compuesto como para reducir los niveles de IgE en el mamífero.
El compuesto posee la fórmula:
donde
X e Y se seleccionan, independiente entre si, de
entre el grupo formado por H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, nitro, ciano,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONHR y NHCOR_{1}.
R se selecciona de entre el grupo compuesto por
H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9},
CH_{2}Ph, y
CH_{2}C_{6}H_{4}-F(p-).
R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H,
arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido, adamantilo,
adamantilo sustituido y similares, y donde al menos uno de R_{1} y
R_{2} es un grupo aromático. Las sustituciones son alquilo,
arilo, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, OH, CN, COOR, COOH y
similares.
En una variación del método anteriormente
descrito se puede administrar al menos un ingrediente activo
adicional conjuntamente con la administración del compuesto. El
ingrediente activo adicional puede ser combinado con dicho compuesto
en un diluyente farmacéuticamente aceptable y coadministrado al
mamífero. El ingrediente activo adicional puede ser un agonista
\beta_{2}-adrenérgico de acción corta
seleccionado de entre el grupo compuesto por terbutalina y
albuterol. En una variación, el ingrediente activo adicional puede
ser un agonista \beta_{2}-adrenérgico de acción
prolongada seleccionado de entre el grupo formado por salmeterol y
formoterol o una antihistamina seleccionada de entre el grupo
compuesto por loratadina, azelastina y ketotifeno. En otra
variación, el ingrediente activo adicional puede ser un inhibidor
de la fosfodiesterasa, un agente anticolinérgico, un corticoide, un
inhibidor de la liberación del mediador inflamatorio o un
antagonista del receptor de leucotrieno.
El compuesto se administra preferentemente a una
dosis de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg por
kilogramo de peso corporal y día en dosis divididas de dicho
compuesto durante al menos dos días consecutivos a intervalos
periódicos regulares.
Otras variaciones dentro del alcance de la
presente invención pueden ser entendidas de forma más completa con
referencia a la siguiente descripción detallada.
La presente invención se dirige a pequeños
inhibidores de moléculas de IgE (síntesis y/o liberación) que son
útiles en el tratamiento de alergias y/o asma o de cualquier
enfermedad donde el IgE es patogénico. Los compuestos particulares
presentados aquí fueron identificados por su capacidad para
suprimir los niveles de IgE en ensayos tanto ex vivo como
in vivo. El desarrollo y optimización de los regímenes de
tratamiento clínico pueden ser comprobados por los especialistas en
la técnica por referencia a los ensayos ex vivo e in
vivo descritos a continuación.
Este ensayo empieza por un cebado de antígenos
in vivo y mide las respuestas secundarias a los anticuerpos
in vitro. El protocolo básico ha sido documentado y
optimizado para un rango de parámetros que incluye: la dosis de
antígenos para el cebado y un lapso de tiempo después del cebado,
número de células cultivadas in vitro, concentraciones de
antígenos para obtener la respuesta secundaria a IgE (y demás Ig)
in vitro, partida de suero bovino fetal (FBS) que permitirá
la respuesta óptima a IgE in vitro, la importancia de las
células cebadas CD4+T y de las células B hápticas específicas, y la
especificidad del ensayo ELISA para IgE (Marcelletti y katz,
Cellular Immunology 135: 471-489 (1991);
incorporado aquí como referencia).
El protocolo actual utilizado para este proyecto
ha sido adaptado para los análisis de más alto rendimiento. Se
inmunizaron i.p. ratones BALB/cByj con 10 \mug de
DNP-KLH adsorbidos en 4 mg de alumbre y se
sacrificaron a los 15 días. Se extirparon sus bazos y se
homogenizaron en un triturador tisular, se lavaron dos veces y se
mantuvieron en DMEM completado con un 10% de FBS, 100 U/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y un 0,0005% de
2-mercaptoetanol. Se estudiaron los cultivos de
células de bazo (2-3 millones de células/ml, 0,2
ml/pocillo en cuadruplicado, placas de 96 pocillos) en presencia o
ausencia de DNP-KLH (10 ng/ml). Se añadieron los
compuestos a ensayar (2 \mug/ml y 50 ng/ml) a los cultivos de
células del bazo que contenían antígenos y se incubaron a 37ºC
durante 8 días en una atmósfera de un 10% de CO_{2}.
Se recogieron los sobrenadantes del cultivo a los
8 días y se midieron las Ig mediante modificación del ensayo ELISA
específico selectivo de isotipos descrito por Marcelletti y Katz
(Supra). Se modificó el ensayo para facilitar un alto
rendimiento. Las placas de ELISA se prepararon mediante
recubrimiento con DNP-KLH durante toda la noche.
Después del bloqueo con albúmina de suero bovino (BSA), se diluyó
una parte alícuota de cada sobrenadante del cultivo (1:4 en una
solución salina amortiguada con fosfatos (PBS) con BSA, azida de
sodio y Tween 20), añadida a las placas de ELISA, e incubada
durante toda la noche en una caja humidificada a 4ºC. Se
cuantificaron los niveles de IgE después de incubaciones sucesivas
con IgE biotinilada anti-ratón cabra
(b-GAME), AP-estreptavidina y
sustrato.
Se midió de forma similar IgG1 de antígenos
específicos, excepto que los sobrenadantes del cultivo fueron
diluidos 200 veces y que el b-GAME fue sustituido
por IgG1 biotinilada anti-ratón cabra
(b-GAMG1). Se midió IgG2a en placas ELISA que se
recubrieron con DNP-KLH después de una dilución 1:20
de los sobrenadantes del cultivo e incubación con IgG2a biotinilada
anti-ratón cabra (b-GAMG2a). La
cuantificación de cada isotipo fue determinada por comparación con
una curva estándar. El nivel de detectabilidad de todos los
anticuerpos era aproximadamente de 200-400 pg/ml y
había menos de un 0,001% de reactividad cruzada con cualquier otro
isotipo Ig en ELISA para IgE.
Los compuestos que se mostraron activos en el
ensayo ex vivo (anterior) luego fueron sometidos a prueba en
cuanto a su actividad para suprimir las respuestas IgE in
vivo. Los ratones que habían recibido una dosis baja de
radiación antes de la inmunización con un portador mostraron una
respuesta IgE intensificada a la sensibilización con el antígeno 7
días más tarde. La administración de los compuestos a testar
inmediatamente antes y después de la sensibilización al antígeno
mide la capacidad de este medicamento para suprimir la respuesta
IgE. Se compararon los niveles de IgE, IgG1 y IgG2a en el suero.
Se irradiaron ratones hembra BALB/cByj con 250
rad 7 horas después de iniciar el ciclo diario de luz. Dos horas más
tarde, los ratones fueron inmunizados i.p. con 2 \mug de KLH en 4
mg de alumbre. Se iniciaron de dos a siete días consecutivos de
inyecciones de medicamento 6 días más tarde en base a una o dos
veces al día. Como es habitual, las inyecciones i.p. y la
alimentación por sonda fueron administradas como suspensiones (150
\mul/inyección) en una solución salina con un 10% de etanol y un
0,25% de metilcelulosa. Cada grupo de tratamiento estaba compuesto
de 5-6 ratones. Al segundo día de administración del
medicamento, se administraron i.p. 2 \mug de
DNP-KLH en 4 mg de alumbre, inmediatamente después
de la inyección por la mañana del medicamento. Se sacó sangre a los
ratones 7-21 días después de la prueba con
DNP-KLH.
Se midieron mediante ELISA los anticuerpos
antígenos específicos IgE, IgG1 e IgG2a. Las muestras de sangre
periorbital se centrifugaron a 14.000 rpm durante 10 min., los
sobrenadantes se diluyeron 5 veces con una solución salina, y se
volvieron a centrifugar. Las concentraciones de anticuerpos de cada
muestra de sangre fueron determinadas por ELISA de cuatro diluciones
(en triplicado) y se compararon con una curva estándar: IgE
anti-DNP (1:100 a 1:800), IgG2a
anti-DNP (1:100 a 1:800) e IgG1
anti-DNP (1:1600 a 1:12800).
Se sintetizaron varias especies englobadas por la
fórmula genérica siguiente y se evaluaron en cuanto a su efectividad
en la regulación disminuida de la IgE en ensayos ex vivo e
in vivo.
donde
X e Y se seleccionan de forma independiente de
entre el grupo formado por H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, nitro, ciano,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONHR y NHCOR_{1};
R se selecciona de entre el grupo compuesto por
H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7}, C_{4}H_{9},
CH_{2}Ph, y
CH_{2}C_{6}H_{4}-F(p-);
R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H,
arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos fusionados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido, adamantilo,
adamantilo sustituido y similares, en la cual al menos uno de
R_{1} y R_{2} es un grupo aromático. Las sustituciones son
alquilo, arilo, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3}, OH, CN, COOR, COOH y
similares.
Los compuestos diacil bencimidazol de la presente
invención fueron preparados utilizando las siguientes reacciones de
síntesis, en las cuales los cloruros ácidos deseados están
seleccionados de los grupos R_{1} y R_{2} proporcionados en la
Tabla.
Síntesis de 3: se colocaron en un matraz de fondo
redondo
4-nitro-1,2-fenilendiamina
(10 g, 65,3 mmol) y ácido 4-aminobenzoico (8,95 g,
65,3 mmol) y se añadió lentamente oxicloruro fosforoso (95 ml). La
mezcla de reacción se dejó bajo agitación en condiciones de
reflujo. Después de 18 horas, se dejó enfriar la reacción y luego
se vertió lentamente en una mezcla de agua helada en un matraz
Erlenmeyer agitando vigorosamente. Se formó un precipitado amarillo
grisáceo, que se filtró entonces y se lavó con cantidades copiosas
de agua. El residuo se secó entonces para obtener 16,9 g del
producto crudo deseado. El análisis espectroscópico de masas (ión
positivo) indicaba la presencia de 3.
Síntesis de 4: Se disolvió el bencimidazol 3 (800
mg, 3,14 mmol) en piridina anhidra (5 ml) en un vial de centelleo y
se añadieron lentamente los cloruros de ácido deseados (1,1 eq). Las
reacciones se llevaron a cabo en un horno a 60ºC. Después de 16
horas, la reacción se enfrió a T ambiente y se añadió agua
desionizada. Se produjo un precipitado, que se filtró, se lavó con
agua y se secó al aire. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (6 x 50
ml), se secó en Na_{2}SO_{4} anhidro y se eliminó el disolvente
al vacío para obtener un sólido coloreado. Se descubrió por
espectroscopía de masas de ión positivo que el producto monoacilado
deseado estaba presente en el precipitado inicial así como en la
capa orgánica. Por lo tanto, los residuos sólidos obtenidos fueron
combinados y utilizados como tales para el paso de reducción.
Reducción de 4: Se disolvió el nitrobencimidazol
monoacilado crudo (1,22 g, 3,40 mmol) en MeOH (20 ml) y se añadió
una cantidad mínima de THF para su disolución completa. Se añadió
una cantidad catalítica de Pd sobre C 10% y la solución se
desgasificó y dejó bajo agitación a una presión de 3,4 atm bajo
atmósfera de H_{2} durante 4 horas. A la finalización de la
reacción tal como se observó por TLC, la mezcla de reacción se
filtró a través de celita y se eliminó el disolvente a presión
reducida para proporcionar 979 mg de residuo crudo.
Se obtuvieron los datos de HPLC/MS utilizando un
semi-prep HPLC Gilson con un detector UV de Matriz
de Diodo Gilson 170 y un detector basado en PE Sciex API 100LC MS.
Se utilizó también un Waters 600E con un detector UV Waters 490E
para registrar los datos de HPLC. Se eluyeron los compuestos con un
gradiente de CH_{3}CN (con un 0,0035% de TFA) y H_{2}O (con un
0,01% de TFA). Ambos instrumentos HPLC utilizaron columnas
Advantage de 50 mm x 4,6 mm de 5\mu C18 60A de Thomson Instrument
Company. Los espectros de masas se obtuvieron por inyección directa
e ionización por electropulverización en un detector PE Sciex API
100LC MS. Se realizó un cromatografía de capa fina utilizando placas
precubiertas con respaldo de aluminio. La cromatografía Flash se
llevó a cabo en gel de sílice Merck 60 (230-400
mesh) comprado a EM Scientific.
Los compuestos diacil bencimidazol simétricos de
la presente invención fueron preparados en general a partir de
2-(4-aminofenil)-5-aminobencimidazol,
que se obtuvo por reducción de
2-(4-nitrofenil)-6-nitrobencimidazol.
El dinitrobencimidazol se preparó como sigue: una
mezcla de 4-nitrofenilendiamina (6,4 g, 41,83 mmol)
y ácido 4-nitrobenzoico (7,86 g, 47 mmol) se
disolvió en POCl_{3} (250 ml) y se calentó a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre hielo y se
agitó durante 30 min. El sólido resultante se filtró y lavó con
metanol y bicarbonato de sodio para eliminar el ácido no
reaccionado y se dejó secar durante toda la noche para proporcionar
el producto deseado como un sólido marrón (5,8 g). El producto fue
caracterizado por espectroscopía de masa en electropulverización
(p.fus. > 300ºC).
Se preparó
2-(4-aminofenil)-5-aminobencimidazol
suspendiendo el sólido anterior (75 g) en THF (75 ml), al cual se
añadió Pd-C (un 10% de Pd en peso). El matraz se
purgó con nitrógeno y se agitó en un balón de hidrógeno durante toda
la noche. TLC y MS mostraron que seguía presente el material de
partida así que se dejó que la reacción continuara durante todo el
fin de semana. La TLC indicó una reacción completa, la reacción se
filtró a través de celita y se lavó con metanol. Se eliminó el
disolvente a presión reducida para producir un sólido de color
marrón oscuro (0,37 g) que se utilizó sin más purificación.
Como alternativa, se preparó
2-(4-aminofenil)-5-aminobencimidazol
mediante la reducción siguiente: se suspendió
2-(4-nitrofenil)-6-nitrobencimidazol
(8,9 g, 31 mmol) en HCl (100 ml) concentrado al cual se añadió
cloruro de estannoso (42,3 g, 180 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta T
ambiente y la sal HCl del producto deseado se precipitó mediante
adición de etanol. El sólido resultante se filtró, se volvió a
disolver en agua y la solución se transformó en básica mediante la
adición de hidróxido de amonio concentrado. El precipitado
resultante se filtró y secó durante toda la noche al vacío para
producir el producto deseado como un sólido gris (6,023 g, 26,9
mmol, 87%). El producto se caracterizó por espectroscopía de masas
en electropulverización y HPLC (p.fus.
222-227ºC).
El
2-(4-aminofenil)-5-metoxibencimidazol
se sintetizó a partir de
2-(4-nitrofenil)-5-metoxibencimidazol,
el cual se preparó como sigue:
1,2-diamino-4-metoxibenceno
(1,26 g, 10,0 mmol) se mezcló con ácido
4-nitrobenzoico (1,67 g, 9,8 mmol), se disolvió en
POCl_{3} (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La
mezcla de reacción se enfrió y se vertió cautelosamente sobre
hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con NaHCO_{3} y se
utilizó sin más purificación.
Se preparó
2-(4-aminofenil)-5-metoxibencimidazol
disolviendo 1 g del nitrobencimidazol anteriormente mencionado en un
30% de Na_{2}S\cdot9H_{2}O (20 ml) con agitación a T ambiente
durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto se
caracterizó por espectroscopía de masas.
El
2-(4-aminofenil)-5,6-diclorobencimidazol
se sintetizó a partir de
2-(4-nitrofenil)-5,6-diclorobencimidazol,
el cual se preparó como sigue:
1,2-diamino-4,5-diclorobenceno
(1,68 g, 10,0 mmol) se mezcló con ácido
4-nitrobenzoico (1,58 g, 9,3 mmol), se disolvió en
POCl_{3} (10 ml) y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La
mezcla de reacción se enfrió y se vertió cautelosamente sobre
hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con NaHCO_{3} y se
utilizó sin más purificación.
Se preparó
2-(4-aminofenil)-5,6-diclorobencimidazol
disolviendo 1 g del nitrobencimidazol anteriormente mencionado en un
30% de Na_{2}S\cdot9H_{2}O (20 ml) con agitación a T ambiente
durante 21 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto se
caracterizó por espectroscopía de masas.
El
2-(4-aminofenil)-7-metilbencimidazol
se sintetizó a partir de
2-(4-nitrofenil)-7-metilbencimidazol,
el cual se preparó mezclando
1,2-diamino-3-metilbenceno
(1,24 g, 10,0 mmol) con ácido 4-nitrobenzoico (1,69
g, 9,8 mmol), se disolvió en POCl_{3} (10 ml) y se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
vertió cautelosamente sobre hielo. El sólido resultante se filtró,
se lavó con NaHCO_{3} y se utilizó sin más purificación.
El
2-(4-aminofenil)-7-metilbencimidazol
se sintetizó disolviendo 1 g del nitrobencimidazol anteriormente
mencionado en un 30% de Na_{2}S\cdot9H_{2}O (20 ml) con
agitación a T ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al
vacío. El producto se caracterizó por espectroscopía de masas.
El
2-(4-aminofenil)-6-metilbencimidazol
se sintetizó a partir de
2-(4-nitrofenil)-6-metilbencimidazol,
el cual se preparó mezclando
1,2-diamino-4-metilbenceno
(1,24 g, 9,8 mmol) con ácido 4-nitrobenzoico (1,6 g,
9,9 mmol), se disolvió en POCl_{3} (10 ml) y se calentó a reflujo
durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió
cautelosamente sobre hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó
con NaHCO_{3} y se utilizó sin más purificación.
El
2-(4-aminofenil)-6-metilbencimidazol
se sintetizó disolviendo 1 g del nitrobencimidazol anteriormente
mencionado en un 30% de Na_{2}S\cdot9H_{2}O (20 ml) con
agitación a T ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al
vacío. El producto se caracterizó mediante espectroscopía de
masas.
El
2-(4-aminofenil)-5,6-dimetilbencimidazol
se sintetizó a partir de
2-(4-nitrofenil)-5,6-dimetilbencimidazol,
el cual se preparó mezclando
1,2-diamino-4,5-dimetilbenceno
(1,38 g, 10,1 mmol) con ácido 4-nitrobenzoico (1,69
g, 9,9 mmol), se disolvió en POCl_{3} (10 ml) y se calentó a
reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
vertió cautelosamente sobre hielo. El sólido resultante se filtró,
se lavó con NaHCO_{3} y se utilizó sin más purificación.
El
2-(4-aminofenil)-5,6-dimetilbencimidazol
se sintetizó disolviendo 1 g del nitrobencimidazol anteriormente
mencionado (31,1) en Na_{2}S\cdot9H_{2}O al 30% (20 ml)
agitando a T ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al
vacío. El producto se caracterizó mediante espectroscopía de
masas.
La preparación de las diamidas simétricas a
continuación se realizó según uno de los métodos siguientes:
Método
A
Se suspendió
2-(4-aminofenil)-6-aminobencimidazol
(1 mmol) en THF (5 ml) al cual se añadió DIEA (2,5 mmol) y la mezcla
se enfrió a -78ºC. Se añadió a la mezcla enfriada anterior el
cloruro de ácido (2,5 mmol) y se dejó calentar a T ambiente durante
toda la noche. Se añadió agua (2 ml) a la reacción y se extrajo con
EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron juntos con
NaHCO_{3} (acuoso) y se concentraron a presión reducida. El
residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (hexano/EtOAc o
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) o por HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN/H_{2}O).
Método
B
2-(4-aminofenil)-6-aminobencimidazol
(1 mmol) y DMAP (cat.) se disolvieron en piridina (5 ml). A la
solución anterior se añadió cloruro de ácido (2,5 mmol) y la
reacción se agitó durante toda la noche a 60ºC. La reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua para precipitar el
producto. El sólido resultante se recogió por filtración, lavándose
el sólido con hexanos y agua y NaCHO_{3} (acuoso). El residuo
resultante se purificó sobre gel de sílice (hexano/EtOAc o
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) o por HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN/H_{2}O).
Método
C
2-(4-aminofenil)-6-aminobencimidazol
(1 mmol) se suspendió en THF (10 ml) al cual se añadió
K_{2}CO_{3} (2,5 mmol) en agua (0,5 ml) y la mezcla se enfrió a
-78ºC. A la mezcla enfriada anterior se añadió cloruro de ácido
(2,5 mmol) y se dejó calentar a T ambiente durante toda la noche. Se
añadió agua (10 ml) a la reacción y se extrajo con EtOAc. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron juntos con NaHCO_{3}
(acuoso) y se concentraron a presión reducida. El residuo
resultante se purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc o
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) o por HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN/H_{2}O).
Método
D
El ácido carboxílico (2,2 mmol), EDC (2,2 mmol) y
DMAP (cat.) se disolvieron en piridina caliente. A la solución
anterior se añadió
2-(4-aminofenil)-6-aminobencimidazol
(1 mmol) y se calentó a 60ºC durante toda la noche. La mezcla de
reacción enfriada se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica
se lavó con NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó sobre gel de
sílice (hexanos/EtOAc o MeOH/CH_{2}Cl_{2}) o por HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN/H_{2}O).
Las especies siguientes englobadas dentro de la
fórmula genérica descrita se sintetizaron y se ensayaron en cuanto a
su capacidad para suprimir la IgE. Las especies se han presentado
anteriormente en el Sumario de la Invención.
La actividad inhibidora de las pequeñas moléculas
de la presente invención se evaluó utilizando ensayos tanto ex
vivo como in vivo tal como se ha descrito anteriormente.
Todos los compuestos presentados anteriormente eran activos en la
supresión de la respuesta IgE. En el ensayo ex vivo, los
compuestos en los géneros I-XI produjeron una
inhibición al 50% a concentraciones que oscilaban entre 1 pM y 10
\muM. En el ensayo in vivo, los compuestos eran efectivos
a concentraciones que oscilaban entre menos de aproximadamente 0,01
mg/kg/día y aproximadamente 25 mg/kg/día, cuando se administraban
en dosis divididas (por ejemplo, de dos a cuatro veces por día)
durante al menos dos a siete días consecutivos. Por lo tanto, los
inhibidores de pequeñas moléculas de la presente invención muestran
ser útiles en la reducción del incremento inducido por antígenos de
la concentración de IgE, y por consiguiente, para el tratamiento de
aquellos procesos dependientes de IgE tales como alergias en
general y el asma alérgica en particular.
La cantidad de compuesto inhibidor de IgE que
puede resultar efectiva en el tratamiento de una alergia o de una
condición particular dependerá de la naturaleza del trastorno, y
puede determinarse por técnicas clínicas estándar. La dosis exacta
a emplearse en una situación determinada dependerá también de la
elección del compuesto y de la severidad de la condición, y debe ser
decidida de acuerdo con la apreciación del médico en las
circunstancias de cada paciente. Las dosificaciones apropiadas
pueden ser determinadas y ajustadas por el médico basándose en la
relación de respuesta a la dosis entre los niveles de IgE del
paciente así como los índices estándar de los cambios pulmonares y
hemodinámicos. Además, los especialistas en la técnica valorarán que
los rangos de dosis puedan ser determinados sin experimentación
indebida por el(los) protocolo(s) siguiente(s)
relevado(s) aquí para la selección ex vivo e in
vivo (ver por ejemplo Hasegawa y col., J. Med. Chem. 40:
395-407 (1997) y Ohmori y col., Int. J.
Immunopharmacol. 15: 573-570 (1993); que emplean
ensayos similares ex vivo e in vivo para determinar
las relaciones de respuesta a la dosis para la supresión de la IgE
por derivados de naftaleno, incorporados aquí como referencia).
Inicialmente, las dosificaciones adecuadas de los
compuestos oscilarán generalmente entre aproximadamente 0,001 mg y
aproximadamente 300 mg por kg de peso corporal y día en dosis
divididas, preferentemente entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg
por kg de peso corporal y día en dosis divididas. Los compuestos se
administran, preferentemente, de forma sistémica como formulaciones
farmacéuticas apropiadas para vías como oral, en aerosol,
intravenosa, subcutánea o mediante cualquier otra vía que pueda
resultar efectiva para proporcionar una dosificación sistémica del
compuesto activo. Las composiciones de las formulaciones
farmacéuticas son bien conocidas en la técnica. El régimen de
tratamiento implica preferentemente una administración periódica.
Además, puede indicarse una terapia a largo plazo cuando las
reacciones alérgicas parecen desencadenarse por la exposición
continua al(los) alergeno(s). La administración una o
dos veces por día ha resultado efectiva en la supresión de la
respuesta IgE a una única prueba de antígeno en animales cuando se
lleva a cabo continuamente desde un período de dos a siete días
consecutivos. Así, en una realización preferente, el compuesto se
administra durante al menos dos días consecutivos a intervalos
periódicos regulares. Sin embargo, el régimen de tratamiento,
incluida la frecuencia de dosificación y la duración del
tratamiento, pueden ser determinados por el médico especializado, y
ser modificados según se necesite para proporcionar una regulación
disminuida óptima de la IgE, según la naturaleza del alergeno, la
dosis, la frecuencia y la duración de la exposición al alergeno, y
los índices clínicos estándar.
En una realización de la presente invención, se
puede administrar un compuesto de supresión de IgE conjuntamente con
uno o más de los demás inhibidores de moléculas pequeñas descritos
con el fin de producir una regulación disminuida óptima de la
respuesta IgE del paciente. Además, se prevé que uno o más de los
compuestos de la presente invención pueda ser administrado en
combinación con otros medicamentos ya conocidos o descubiertos más
tarde para el tratamiento de la causa subyacente así como de los
síntomas agudos de alergia o asma. Estas terapias combinadas
planteadas dentro del alcance de la presente invención incluyen la
mezcla de uno o más de los inhibidores de pequeñas moléculas de IgE
junto con uno o más ingredientes adicionales y son conocidas por ser
efectivas en la reducción de al menos un síntoma de la condición de
enfermedad. En una variante, los inhibidores de pequeñas moléculas
de IgE aquí descritos pueden ser administrados por separado de los
medicamentos adicionales, pero durante el mismo curso de la
condición de enfermedad, en el cual tanto el(los)
inhibidor(es) de IgE como los compuestos paliativos son
administrados de acuerdo con sus regímenes independientes de
tratamiento efectivo.
Aunque se haya descrito en detalle un cierto
número de realizaciones preferentes de la invención y de variaciones
de la misma, otras modificaciones y métodos de utilización serán
evidentes de forma inmediata para los especialistas en la técnica.
En consecuencia, debe entenderse pueden realizarse varias
aplicaciones, modificaciones y sustituciones de los equivalentes sin
apartarse del espíritu de la invención o del alcance de las
reivindicaciones.
Claims (14)
1. Composición farmacéutica que comprende los
compuestos siguientes:
donde
X e Y se seleccionan, independientemente entre
si, de entre el grupo compuesto por H, alquilo, alcoxi, arilo, arilo
sustituido, hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, nitro, ciano,
CF_{3}, OCF_{3}, CONH_{2}, CONHR y NHCOR_{1};
R_{1} y R_{2} se selecciona de entre el grupo
compuesto por H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, C_{3}H_{7},
C_{4}H_{9}, CH_{2}Ph, y
CH_{2}C_{6}H_{4}-F(p-); y
R_{1} y R_{2} se seleccionan,
independientemente entre si, de entre el grupo compuesto por H,
arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido,
adamantilo, y adamantilo sustituido, donde al menos uno de R_{1} y
R_{2} es un grupo aromático y en la cual R_{1} y R_{2} no son
ambos grupos fenilo.
2. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto se
selecciona de entre el grupo compuesto por:
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3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto se
selecciona de entre el grupo compuesto por:
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4. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto se
selecciona de entre el grupo consistente en:
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5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, donde
R_{1} se selecciona de entre el grupo formado
por H, arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido,
adamantilo, y adamantilo sustituido; y donde
R_{2} se selecciona de entre el grupo formado
por H, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido,
adamantilo, y adamantilo sustituido;
donde al menos uno de R_{1} y R_{2} es un
grupo aromático.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto se
selecciona de entre el grupo formado por:
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7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1:
R_{1} se selecciona de entre el grupo formado
por H, arilo, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido,
adamantilo, y adamantilo sustituido; y donde
R_{2} se selecciona de entre el grupo formado
por H, arilo sustituido, cicloarilo, cicloarilo sustituido,
cicloarilo de anillos múltiples, bencilo, bencilo sustituido,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilo de
anillos múltiples, anillos condensados alifáticos, ciclopropilo,
ciclopropilo sustituido, ciclobutilo, ciclobutilo sustituido,
ciclopentilo, ciclopentilo sustituido, ciclohexilo, ciclohexilo
sustituido, cicloheptilo, cicloheptilo sustituido, bicicloheptilo,
biciclooctilo, biciclononilo, bicicloalquilo sustituido,
adamantilo, y adamantilo sustituido;
donde al menos uno de R_{1} y R_{2} es un
grupo aromático.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, caracterizada porque el compuesto se
selecciona de entre el grupo formado por:
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9. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones 1, 5 ó 7, caracterizada porque las
sustituciones para R_{1} y R_{2} se seleccionan de entre el
grupo formado por alquilo, arilo, CF_{3}, CH_{3}, OCH_{3},
OH, CN, COOR y COOH.
10. Composición farmacéutica según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores para su utilización en el
tratamiento de alergias y/o asma.
11. Composición farmacéutica según la
reivindicación 10 que comprende, además, al menos un ingrediente
adicional que es activo para la reducción de al menos un síntoma
asociado a la citada reacción alérgica.
12. Composición farmacéutica según la
reivindicación 11, caracterizada porque dicho ingrediente
adicional se selecciona de entre el grupo formado por un agonista
\beta_{2}-adrenérgico de acción corta, un
agonista \beta_{2}-adrenérgico de acción
prolongada, una antihistamina, un inhibidor de la fosfodiesterasa,
un agente anticolinérgico, un corticoide, un inhibidor de la
liberación del mediador inflamatorio y un antagonista del receptor
de leucotrieno.
13. Utilización de la composición farmacéutica de
cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de alergias y/o asma.
14. Composición farmacéutica seleccionada de
entre el grupo consistente en:
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