UA67774C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АБО ЗАПОБІГАННЯ АЛЕРГІЧНІЙ РЕАКЦІЇ, ПОВ'ЯЗАНІЙ З ПІДВИЩЕНИМИ РІВНЯМИ IgЕ У ССАВЦЯ - Google Patents

Abstract

Винахід відноситься до області медицини і стосується фармацевтичної композиції для лікування або запобігання алергічній реакції, пов'язаній з підвищеними рівнями імуноглобуліну Е, що містить одну або декілька сполук загальної формули (А) або (Б). Композиція має підвищену активність , (А) (Б).

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до низькомолекулярних інгібіторів реакції ІДЕ (імуно-глобуліну Е) на алергени, 2 корисних при лікуванні алергії і/або астми або будь-яких захворювань, для яких ІДЕ є патогенним.

За оцінками, астмою страждають 10 мільйонів чоловік у Сполучених Штатах, тобто приблизно 595 населення.

Оцінювані витрати на астму в Сполучених Штатах перевищують 6 мільярдів доларів. Приблизно 2595 пацієнтів з астмою, що звертаються за швидкою допомогою, потребують госпіталізації, а більша частина загальних прямих медичних витрат йде на стаціонарне лікарняне лікування (швидку допомогу) на суму більше як 1,6 мільярда 70 доларів. Витрати на медикаменти, що збільшилися між 1985 і 1990 роками на 5495, наблизилися до 1,1 мільярда доларів (КеїЇу, РпаптасоїПпегару 12:135-215 (1997).

У відповідності з Національним оглядом амбулаторної охорони здоров'я, на астму припадає 195 всіх амбулаторних відвідувань, і це захворювання продовжує залишатися важливою причиною пропусків школи у дітей. Незважаючи на поліпшення розуміння процесу захворювання і кращі ліки, захворюваність астмою і 12 смертність від астми в США і в усьому світі продовжує зростати (Міністерство охорони здоров'я і гуманітарних служб США; 1991, публікація Мо 91-3042). Таким чином, астма являє собою серйозну загрозу здоров'ю суспільства.

Патофізіологічні процеси, що викликають виникнення астматичного епізоду, можуть бути розділені на дві фази, обидві відрізняє бронхоконстрикція, що викликає утруднення дихання, здавлювання грудей і задишку.

Астматична реакція першої, ранньої фази, вшивається алергенами, подразниками або фізичним навантаженням.

Алергени поперечно зв'язують молекули імуноглобуліну Е (ЧЕ), зв'язані з рецепторами на тучних клітинах, примушуючи їх вивільняти певну кількість раніше сформованих медіаторів запалення, у тому числі гістаміну. До додаткових ініціаторів відносяться осмотичні зміни в тканинах дихальних шляхів після фізичного навантаження або вдихання холодного сухого повітря. Реакція другої, пізньої фази, характеризується інфільтрацією с активованих еозинофілів і інших запальних клітин у тканини дихальних шляхів, епітеліальним злущуванням і Ге) присутністю в дихальних шляхах дуже в'язкого слизу. Порушення, викликане цією запальною реакцією, залишає дихальні шляхи під первинним впливом або сенсибілізованими, так що для викликання подальших симптомів астми потребуються менші ініціалізатори.

Для паліативного лікування астми доступно декілька ліків; проте, їхня ефективність сильно варіюється. З

Короткодіючі р2-адренергічні агоністи, тербуталін і альбутерол, що довгий час є основою лікування астми, - діють насамперед у ході ранньої фази як бронходилататори. Більш нові довгодіючі р2-агоністи, салметерол і формотерол, можуть зменшувати бронхоконстрикторний компонент пізньої реакції. Проте, оскільки р2-агоністи в не мають значної протизапальної активності, вони не впливають на. бронхіальну гіперреактивність. ча

Численні інші ліки націлені на специфічні аспекти ранньої або пізньої астматичної реакції. Наприклад, антигістаміни, такі як лоратадин, інгібіюють ранні опосередковані гістаміном запальні реакції. Деякі з більш ее, нових антигістамінів, такі, як азеластин і кетотифен, можуть мати і протизапальний, і слабкий бронходилататорний ефект, але вони в даний момент не мають встановленої ефективності при лікуванні астми.

Такі інгібітори фосфодіестерази, як теофілін/ксантини можуть послаблювати пізні запальні реакції, але немає « очевидних підтверджень того, що ці сполуки зменшують бронхіальну гіперреактивність. Такі антихолінергики, як З 50 іпратопіум бромід, використовувані у випадках гострої астми для інгібіювання важкого звуження бронхів, не с впливають на запалення ранньої і пізньої фази, не впливають на бронхіальну гіперреактивність, а тому не

Із» відіграють ніякої ролі в хронічній терапії.

Кортикостероїдні ліки, такі як будесонід, є найбільше сильними протизапальними агентами. Інгібітори вивільнення медіатору запалення, такі як кромолін і недокроміл, діють шляхом стабілізації тучних клітин і, тим самим, інгібіювання запальної реакції на алерген у пізній стадії. Таким чином, кромолін і недокроміл, як б і інші кортикостероїди, зменшують бронхіальну гіперреактивність шляхом мінімізації сенсибілізуючого ефекту -і запального порушення дихальних шляхів. На жаль, ці протизапальні агенти не дають ефекту бронхорозширення.

Розробляються декілька нових агентів, що інгібіюють специфічні аспекти астматичного запалення. і Наприклад, антагоністи лейкотриєнового рецептора (ІСІ-204, 219, ассоїаїе) специфічно інгібіюють -І 20 опосередкований лейкотриєнами вплив. Лейкотриєни беруть участь і у виникненні запалення дихальних шляхів, і в бронхоконстрикції. т» Таким чином, незважаючи на те, що в даний час доступна велика кількість ліків для лікування астми, ці сполуки насамперед паліативні і/або мають значні побічні ефекти. Отже, були б найвищою мірою бажані нові терапевтичні підходи, націлені на причину, що лежить у основі, а не на каскад симптомів. Астма й алергія 29 мають загальну залежність від опосередкованих ІЗЕ подій. Зрозуміло, відомо, що надлишкове виробляння ЗЕ є

ГФ) основною причиною алергій у цілому й алергічної астми зокрема (ЮОиріапіег апа Спепо, Апп. Кер. Мед. Спет. юю 29:73-81 (1994)). Таким чином, сполуки, що знижують рівні (ЗЕ, можуть бути ефективними при лікуванні причини, що лежить в основі астми й алергії.

Жодна із сучасних терапій не усуває надлишковий циркулюючий ІДЕ. Гіпотеза про те, що зниження ІЗЕ 60 плазми може зменшити алергічну реакцію, була підтверджена недавніми клінічними результатами з химеричним

Анти-ІДЕ антитілом СОР-51901 і рекомбінантним олюдненим моноклональним антитілом гпимМАВ-Е25. Дійсно, три компанії, Тапох Віозузіетзвг Іпс., Сзепепіесп Іпс. і Момайіз АС спільно працюють над розробкою олюдненого

Анти-ІДЕ антитіла (Віоууога Тодау, Рергоагу 26, 1997, р.2), що буде лікувати алергію й астму шляхом нейтралізації надлишкового ІДЕ. Компанія Тапох вже успішно провела тестування Анти-ІДЕ антитіла СОР-51901, бо що зменшувало вагу і тривалість назальних симптомів алергічного риніту у фазі ІЇ тесту на 155 пацієнтах

(бсгір Мо2080, Мом. 24, 1995, р. 26) Компанія Сепепіеспй нещодавно розкрила позитивні результати тестів фаз

П/ЛІЇ на 536 пацієнтах рекомбінантного олюдненого моноклонального антитіла гпимМАВ-Е25 (Віоууогпіа Тодау,

Мометрбег 10, 1998, р.І). Це антитіло ГпПиИМАВ-Е25, що вводиться шляхом ін'єкції (вища доза З0Омг кожні 2-4 тижні за необхідністю), забезпечувало 5095-не зниження кількості днів, коли пацієнту були потрібні додаткові невідкладні медикаменти (антигістаміни і протинабрякові засоби), у порівнянні з плацебо. Одержання додаткових даних щодо цього продукту передбачається в 2000 році. Позитивні результати тестів Анти-ІДЕ антитіла показують, що терапевтичні стратегії, спрямовані на знижуюче регулювання ІДЕ, можуть бути ефективними.

Розкриття винаходу 70 Дійсний винахід розглядає сімейство родинних сполук для використання при лікуванні стану, зв'язаного з надлишковим рівнем ІЗЕ. Бензимідазолові інгібітори ЗЕ відповідно до дійсного винаходу представлені родовою формулою:

Кк о) І Х

М

1 п їй ї-к. й Х тм

У

Кк; в) у якій Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і

МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, заміщеного с циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, о заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу, заміщеного адамантилу і тому подібного. Заміщеннями є алкіл, арил, СЕз, СН3, ОСН3, ОН, СМ, СООК, СООН тощо.

Відповідно до ще одного аспекту винаходу розглядається сполука для використання при лікуванні «І алергічного стану, що містить діациловий бензимідазоловий інгібітор (ЧЕ, розкритий вище, і щонайменше один м додатковий активний інгредієнт, об'єднані у фармацевтично прийнятному розріджувачі. Додаткові активні інгредієнти можуть вибиратися з групи, що складається з короткодіючих р2-адренергічних агоністів, таких як - тербуталін і альбутерол, довгодіючих Б2-адренергічних агоністів, таких як салметерол і формотерол, м антигістамінів, таких як лоратадин, азеластин і кетотифен, інгібіторів фосфодіестерази, антихолінергічних агентів, кортикостероїдів, інгібіторів вивільнення запального медіатору або антагоністів лейкотриєнового (Се) рецептора.

Відповідно до ще одного аспекту винаходу розглядається сімейство діацилових бензимідазолових сполук для використання при лікуванні алергічного стану, що містить такі види: « - с . и? (о) -І -І - 50 с» іме) 60 б5 с

М М со н Ге

М м !

СОЯ й У н б ОтТсВ Ого о

Н о нн к М пе

Шо хх сг 0-9 с н о 5 йо о «І

Кк їч- їч-

Гві 6 Ойсточ е о М о 3) Ге « - с з

Ге) -І -І -1 50

Т»

Ф. ко 60 б5 н

Ів) й А

Н н 70 с М

У- д-нн

Н ги о СЕЗ н я сет о 01 О-Он й 4 се о

М

М. «І о М ре ( у, ( М

Н о ї- ї- (Се) н

М зм ше « - с :з» (е)) -І -І -0. 2

Я» (Ф) ко 60 65

Що СО я м , Мн 2 о ій с "ремуї н 10 М М

З Ми с ре ї з 15 я 20 - », А-я

ІФ ЗУ

5 се о "я у-ту о Ів У « н го) м че че (Се) « - с з (е)) -І -І - 50

ГТ» (Ф) ко бо б5 пре ги в " ФА я го ї бля 4

Структура Є : вао труктур: 2 хе 5 І ва; ізадльн з інші ва, 5 г структура г Стр т вок с ; Савііяз ма шк Є ї ви СіОосе я «І ча

Оу би ; Т

СобН3оМао» І А ери С25Н284505 |се)

СОР с - с м. б н. Г ч й

В. 6.55 | 5 -І -0.20

Ї» (Ф. ко бо б5 ро с 1 ши о ебоуохотте (Ого дуття. що гай не

Структура Структура - "У а

Ос, о беру -ї їй

Тл 745 20 . под дини шист є. « сч » ото те о су» ССОбР «у "

НН НИ: ВН ач « 5 я х у т щі щ-

І - а н. охохо Оу и сток ос |се) 52 3956 « 10 С ще а в труктура во труктур ВШР с ОО "водо отого тн -- ГОР СОС?

Ф вв 656 - т Структура труктура - 70 Я вша . є; ч а. ай я " : " ОБР «| о М и со (Ф) іме) бо б5 ук ен | Й ШИ сх де

Сов о

Сію . 10 "в ГУ

Б ч 10 ие ве них в У СІОдР СІОСР в. б 20 5 й труктура пан исивн ой | оди ; 15 ЦЗ ; «І 30 їч-

М ов | ши й н о "н о М а н к

СоїНозмаО соду вн (Соду :

ССО СТОбР « 40 - с з» труктура Структура " Ст ст ВІМ. о, : ЬЕ ші з с ЧИ - 50

І»

Ф) т бо 65

Структура ШІ Структур а "оон оо поет 70 три -а-

Обід оду ення 20 Структура Ге я

Я труктура в, ШИ сч 30 7 . й . -

М

35 (Се)

Структура | вон | ст го кій ШИ їв6- ; « пли нан Оосодіння 45 с

Ф труктура структура ! том оду чн | Осо 1. хо» соду

С трукт 7 структура 87 оо я м Осо вння | ОО со се году ченне бо її Се б5

В ви Гр м ? ГУ ок Совнза 40» оду С27н32405 е в о тоуоО сина дру | явне

Й п ть в сч

С3еНавІО й " Сон й 323840 . й 29364402 о в де. с . |ЖОСВ тя «г їч-

С а с " . . - «| й око я й " ро К СОС ве «

І - с з

Ф Структура Структура -І - і - м в я

Сз4НавМ4О е ля маш роду : м

Ф. о) бо 65

' ж а М ій ги З я 14 й Фе СовНзоО» Р С2тНовніо ' пев т СіОСР

Те! 526 а р кг -Р Сз1НавяО2 г о) в. (ОС рю |в о се що С32Нза 402 я С29Н324402 о

З а я й

Б.3е - «І їч- в т |" я й в ; Ф

Я СНО Ф С29Н28402 со ть |) - с к з з в я жна сти а ВО і: - СевнН432540. | Со7НзомІо. 2 : є ой

І ик З оч

ГТ» бю 515

Відповідно до ще одного аспекту дійсного винаходу розглядається моноацильований варіант розглянутого роду. Розглядаються декілька видів асиметричних моноацилових бензимідазолових сполук. Ці види мають такі формули: (Ф) ко бо б5 г3с М

СО

Н КЕ (0)

Е М

70 СОУ ї - с) же

У - н у (3)

Відповідно до ще одного аспекту дійсного винаходу розглядається спосіб приготування медикаменту для лікування стану, пов'язаного з надлишковим рівнем ІДЕ. Ця сполука має формулу:

Кк (0) х ше сч ре Ж У о вт С М як і; ф-т б - ще у якій Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного - арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕз, ОСЕз, СОМНоО, СОМНКІі Кк.

МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, - багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, заміщеного «о циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу і заміщеного адамантилу, у якій заміщення вибираються з групи, що складається з алкілу, арилу, СЕз, СНз, ОСН»з, ОН, СМ, СООК і СООН. «

Відповідно до ще одного аспекту дійсного винаходу розглядається спосіб лікування ссавця, що має стан, в с пов'язаний із надлишковим рівнем ІДЕ. Спосіб містить прийом ссавцем кількості сполуки, достатньої для з» зменшення рівнів ІДЕ у ссавця. Ця сполука має формулу: п о Іще ри я М ще

Ф В Щм-

КИ

-і У М Х- в,

В 50 о

Ш- у якій Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного ї» арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і

МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН7, С4Но, СНОРИ і СНьЬСеНА-Р(р-). Ку і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, заміщеного циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, (Ф, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, ка біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу і заміщеного адамантилу, у якій заміщення вибираються з групи, що складається з алкілу, арилу, СЕз, СНз, ОСН»з, ОН, СМ, СООК і СООН. 60 У варіанті розкритого вище способу щонайменше один додатковий активний інгредієнт може прийматися разом з прийомом сполуки. Додатковий активний інгредієнт може об'єднуватися зі згаданою сполукою у фармацевтично прийнятному розріджувачі і разом прийматися ссавцем. Додатковим активним інгредієнтом може бути короткодіючий р2-адренергічний агоніст, обраний із групи, що складається з тербуталіну й альбутеролу. У однім із варіантів додатковим активним інгредієнтом може бути довгодіючий р2-адренергічний 65 агоніст, вибраний із групи, що складається із салметеролу і формотеролу, або антигістамін, вибраний із групи, що складається з лоратадину, азеластину і кетотифену. У ще однім варіанті додатковим активним інгредієнтом може бути інгібітор фосфодіестерази, антихолінергічний агент, кортикостероїд, інгібітор вивільнення запального медіатору або антагоніст лейкотриєнового рецептора.

Сполука переважно приймається дозами розміром від приблизно 0,0їмг до приблизно 100Омг на кілограм маси тіла в день розділеними дозами згаданої сполуки протягом щонайменше двох послідовних днів із регулярними періодичними інтервалами.

Інші варіанти в рамках об'єму дійсного винаходу можуть бути більш повно зрозумілі з наступного докладного опису.

Докладний опис кращого виконання 70 Дійсний винахід спрямований на низькомолекулярні інгібітори ІДЕ (синтезу і/або вивільнення), що корисні при лікуванні алергії і/або астми або будь-яких захворювань, у яких ІДЕ є патогенним. Конкретні розглянуті тут сполуки були ідентифіковані за їхньою спроможністю до пригнічення рівнів ІДЕ як у ех мімо тестах, такі в іп мімо тестах. Розробка й оптимізація режимів клінічного лікування може бути простежена фахівцями з описаних нижче тестів ех мімо і іп мімо.

Тест Ех Мімо

Цей тест починається з ініціювання антигену іп мімо і вимірює вторинні реакції антитіла іп мйго.

Основний протокол був задокументований і оптимізований для діапазону параметрів, у тому числі: доза антигену для ініціювання і тимчасовий проміжок після ініціювання, кількість культивованих іп мйго клітин, концентрації антигену для виявлення вторинної реакції ІЧЕ (і інших імуноглобулінів) іп міго, пробу фетальної бичачої сироватки (ФБС), що забезпечує оптимальну реакцію ІЗЕ іп міго, важливість СО4-- ініційованих Т-клітин і гаптен-специфічних В-клітин, а також специфічність тесту ЕГПІЗА для ІДЕ (Магсеїені апа Каї?, СеїІшаг

Іттипоіоду 135:471-489 (1991); включено сюди за допомогою посилання).

Реальний протокол, що використовувався для даного проекту, був адаптований для аналізу з більшою продуктивністю. Миші ВАЇВ/сВу| були імунізовані внутріочеревинно за допомогою ЛОмкг ОМР-КІН, сч абсорбованого на 4мг галунів, і вбивалися Через 15 днів. Селезінки вилучалися і гомогенізувались у тканинному дефибрері, двічі промивалися і поміщувались в ОМЕМ, доповненому 1095 ФБС, 100од/мл пеніциліну, 1Омкг/мл і) стрептоміцину і 0,000595 2-меркаптоетанолу. Були встановлені культури клітин селезінки (2-3 мільйони клітин/мл, 0,2мл/комірка у чотирьох екземплярах, 96-коміркові пластини) у присутності або відсутності ОМР-КІН (1Онг/мл). Тестові сполуки (2мкг/мл і 5Онг/мл) добавлялися у культуру клітин селезінки, що містить антиген, і «г зо інкубувались при 37"С протягом 8 днів в атмосфері 1095 СО».

Поверхневий шар культури був зібраний через 8 днів, і були обмірені імуноглобуліни шляхом модифікації - специфічного ізотип-селективного теста ЕЇІЗА, описаного в МагсеПенкі апа Каї» (див. вище). Тест був М модифікований для полегшення високої продуктивності. Пластини ЕГІЗА були підготовлені шляхом покриття

ОМР-КІН протягом ночі. Після блокування за допомогою альбуміну бичачої сироватки (АБС), аліквотна кількість ї- зв поверхневого шару кожної культури розводилася (1:4 у фосфатно-буферному сольовому розчині (ФБСР) з АБС, «о азідом натрію і Тм'ееп 20), добавлялася на пластини Е| ІЗА і інкубувалась протягом ночі у зволожуваному ящику при 4"С. Рівні ІДЕ були підраховані після послідовних інкубацій із біотинильованим антимишачим ІДЕ цапа (Б-САМЕ), АР-стрептавідіном і субстратом.

Подібним чином був виміряний антигенно-специфічний Ідсі, за винятком того, що поверхневий шар культури « був розведений 200-кратно, а Б-САМЕ був замінений на біотинильований антимишачий Ід! цапа (-БАМО1). п-) с Ідо2а був виміряний у пластинах ЕПІЗА, що були покриті ОМР-КІН із подальшим розведенням 1:20 поверхневого шару культури й інкубацією з біотинильованим антимишачим Ідсга цапа (Б6-САМО2а). Кількість ;» кожного ізотипу визначалася шляхом порівняння зі стандартною кривою. Рівень визначеності усього антитіла приблизно дорівнював 200-40Опг/мл, і існувала крос-реактивність, в об'ємі менше 0,00195, із будь-яким іншим

Їзотипом Ід У ЕГІЗА для ЧЕ.

Ге» Тест Іп Мімо

Сполуки, активність яких була виявлена в тесті ех мімо (вище), були додатково протестовані на активність

Ш- при пригніченні реакцій ІДЕ іп мімо. Миші, що одержали опромінення низької дози до імунізації за допомогою -І носія, виявляли збільшену реакцію ДЕ на сенсибілізацію антигеном через 7 днів. Прийом тестових сполук робився безпосередньо перед і після сенсибілізації антигеном, вимірювалася спроможність даних ліків

Ш- пригнічувати реакцію ІДЕ. Порівнювалися рівні ІЗЕ, Ідс1 і Їцдо2а у сироватці. ї» Самки мишей ВАЇ В/сВу| опромінювалися дозою 25Орад через 7 годин після початку денного світлового циклу. Через дві години миші імунізувались внутріочеревинно за допомогою 2мкг КІН у 4мг галунів. Через 6 днів починалися ін'єкції ліків протягом від двох до семи днів, раз або два на день. Звичайно внутріочеревинні дв Ін'єкції Її пероральні примусові введення робилися у вигляді суспензій (15Омкл/ін'єкція) у сольовому розчині з 1096 етанолу і 0,2595 метилцелюлози. Кожна група складалась з 5-6 мишей. На другий день прийому ліків

Ф) вводилося 2мкг ОМР-КІ Н внутріочеревинно в 4 мг галунів, безпосередньо після ранкової ін'єкції ліків. Мишам ка пускалася кров через 7-21 день після введення ОМР-КІ Н.

Антиген-специфічні антитіла ІДЕ, досі і ІЇд)02а вимірювалися за допомогою ЕП ІЗА. Періорбітальні проби крові бо Чентрифугувались при 14000об/хв протягом 10 хвилин, елементи, що піднялися на поверхню, розводилися п'ятикратно в сольовому розчині і знову центрифугувались. Концентрації антитіла кожної проби крові визначалися за допомогою ЕГІЗА чотирьох розчинень (у трьох екземплярах) і порівнювалися зі стандартною кривою: анти-ОМР ІДЕ (1:100 до 1:800), анти-ОМР Ідбга (1:100 до 1:800), і анти-ОМР ІДСІ (1:1600 до 1:12800).

Діацилові бензимідазолові інгібітори ЗЕ 65 Було синтезовано декілька видів, що описуються родовою формулою, і була оцінена їхня ефективність при знижуючому регулюванні ІЗЕ у ех мімо і в іп мімо тестах.

) й х ше в. М-- у чле ч - я о 70 у якій Х і М незалежно вибираються з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕЗ, ОСЕз, СОМН», СОМНК і

МНСОК). К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН» і С.Но, СНОРИА і СНЬСеН,-Р(р-). Кі і Ко вибираються незалежно з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, заміщеного 75 циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу, заміщеного адамантилу і тому подібного. Заміщеннями є алкіл, арил, СЕз, СН3, ОСН3, ОН, СМ, СООК, СООН тощо.

Ще одним зв'язаним родом є проілюстрований нижче моноацильований варіант: ії х

ОО

/ зи КІ У ТМ Га

У Й-, о о;

Х вибирається з групи, що складається з Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕз3, ОСЕз, СОМНЬ, СОМНК і МНСОК.. У «г зо Вибирається з групи, що складається з моно-, ді- і тризаміщеного Н, алкілу, алкоксигрупи, арилу, заміщеного арилу, гідроксигрупи, галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, СЕз, ОСЕз, СОМН», СОМНК і -

МНСОК).. К вибирається з групи, що складається з Н, СН з, СоНв, СзН;7 і СНо, СНОРА і СНьЬСеН,-Р(р-). Ку М вибирається з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, багатокільцевого циклоалкілу, аліфатичних сполук із зчепленими кільцями, циклопропілу, заміщеного циклопропілу, циклобутилу, ї- з5 Заміщеного циклобутилу, циклопентилу, заміщеного циклопентилу, циклогексилу, заміщеного циклогексилу, (у циклогептилу, заміщеного циклогептилу, біциклогептилу, біциклооктилу, біциклононілу, заміщеного біциклоалкілу, адамантилу, заміщеного адамантилу і тому подібного. Заміщеннями є алкіл, арил, СЕ з, СН»,

ОСН», ОН, СМ, СОСОК, СООН тощо.

Синтез комбінаторної бібліотеки «

Діацилові бензимідазолові сполуки за дійсним винаходом були приготовлені за допомогою таких реакцій ств») с синтезу, у яких очікувані кислі хлориди вибираються з груп К. і Ко, приведених у Таблиці. : » ОМ МН» Ге) РОС ТС щит ь : 1 МН, но 7 н з й в'сосі СС у лес шо мн ване" не що ' т о де

Ш- 5 в'єосі в м с» ругідіпе т Ів У-4 Ин гейих о Го зн

Н 0 6 99 Синтез сполуки З: 4-нітро-1,2-фенілендіамін (10г, 65,3ммоль) і 4-амінобензойна кислота (8,95г, 65,3ммоль)

ГФ) поміщалися в колбу з круглим дном, і повільно добавлявся оксихлорид фосфору (95мл). Реакційній суміші дозволяли перемішуватися в умовах відтоку. Через 18 годин реакції давали можливість остудитися, а потім де повільно виливали на водно-крижану суміш у колбі Ерленмайєра при енергійному перемішуванні. Випадав зеленувато-жовтий осад, що потім фільтрувався і промивався значною кількістю води. Залишок потім 60 висушувався, даючи 16,9 г сирого очікуваного продукту. Мас-спектральний аналіз (позитивний іон) показав наявність сполуки 3.

Синтез сполуки 4: Бензимідазол З (800мг, 3,14ммоль) розчинявся в сухому піридіні (мл) у сцинтиляційній посудині, і повільно добавлялися очікувані кислі хлориди (1,Текв). Реакції проводилися в печі при 60"С. Через 16 годин реакція охолоджувалася до кімнатної температури, і добавлялася дистильована вода. Відбувалося бо випадання осаду, що відфільтровувався, промивався водою і висушувався на повітрі. Водяний шар екстрагувався за допомогою ЕАс (бх5Омл), висушувався на безводному Ма 2505, а розчинник видалявся у вакуумі, даючи в результаті забарвлену тверду речовину. Шляхом позитивно-іонної мас-спектрографії було виявлено, що очікуваний моноацильований продукт присутній у початковому осаді, а також в органічному шарі.

Тому отримані тверді залишки комбінувалися і використовувалися як такі для кроку відновлення.

Відновлення сполуки 4: Сирий моноацильований нітробензимідазол 4 (1,22г, 3,40ммоль) розчинявся в Меон (20мл), і добавлялася мінімальна кількість ТНЕ для повного розчинення. Добавлялася каталітична кількість 1095

Ра на С, і розчин дегазувався й лишався перемішуватися під тиском З,4атм в атмосфері Н 5 на 4 години. Після завершення реакції за спостереженнями за допомогою тонкошарової хроматографії, реакційна суміш 7/0 Ффільтрувалася через селіт, і розчинник видалявся при зниженому тискові до одержання 979мг сирого залишку.

Таблиця (усві (со (сові ( -сосі с (сов с (У сос с о в Сус Ц Суто

І

«

СОС . СОС ча

Е Е ї-

СОС Ссосі (Се)

СосІ СОС

ЩІ щ он я М «

СОС СОС т с вд 3

І» Оп тв Ов в (2) о о -І авюс СсЮСс - СОС Ссосі -40.20 сн, сна с»

СОС сн сс сн, ще ІМ ІФ;

Ф) іме) 60 б5 прут Ш прут

Н «Н

М суто ОКрсоа н ід) н н о с-у- ОСІ о зе- СОС нн ші сОосї СОС

ЕС гас

СН СН

СОС со

СОС сОс і ІІ ІФ

Осн осн; Ге дис сюс о : сх ІФ сн. Сну

Г--сосі р сосі « т Ї т Ї

РЕ РЕ "- ча у у М он он (Се)

Загальні органічні аналізи

НРІ С/мас-спектрографічні дані були отримані за допомогою біЇвоп зеті-ргер НРІ С з УФ-детектором біЇвоп 170 біоде Агтау і мас-спектрографічного детектора РЕ Зсіех АРІ 1001 С. Детектор УУаїегз 6О0Е з УФ М/айегз 490Е « також використовувався для запису НРІ С-даних. Сполуки елюювались градієнтом СН ЗзСМ (з 0,0035 95 ТЕА) і 40. НгО (із 0,01 95 ТРА) Обидва НРІ С-інструменти використовували колони Адмапіаде С18 бОА 5у 50мм х 4,бмм - с компанії Тпотзгоп Іпзігитепі Сотрату. Мас-спектри були отримані шляхом прямої ін'єкції і електроаерозольної "з іонізації на мас-спектрографічному детекторі РЕ бсіех АРІ 100 С. Тонкошарова хроматографія робилася за " допомогою алюмінієвих прожарених покритих пластин МегскК 600-254 Флеш-хроматографія виконувалася на силікагелі Мегск 60 (230-400 міш), купленому у фірмі ЕМ Зсіепійс.

Синтез симетричних діамідів (о) Симетричні діацилові бензимідазолові сполуки за дійсним винаходом у загальному випадку готувались із -1 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазолу, що утворювався шляхом відновлення 2-(4-нітрофеніл)-6-нітробензимідазолу. -І -І 50 бом М 3- д-но, ї» М н 2-(4-нітрофеніл)-6-нітробензимідазол

Дінітробензимідазол готувався в такий спосіб суміш 4-нітрофенілендіаміну (6,4г, 41,8З3ммоль) і о 4-нітробензойної кислоти (7,86г, 47ммоль) розчинялася в РОСІ з (250мл) і нагрівалася для відтоку протягом 2 годин Реакційна суміш охолоджувалася, виливалася на лід і перемішувалася протягом ЗО хвилин Тверда іме) речовина, що утворилась, фільтрувалася і промивалася метанолом і бікарбонатом натрію для видалення кислоти, що не прореагувала, і лишалась висихати на ніч, даючи очікуваний продукт у вигляді коричневої бо твердої речовини (5,8г) Продукт визначався за допомогою електроадзерозольної мас-спектрографи (температура плавлення 23007). 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазол був приготовлений шляхом суспендування вищезгаданої твердої речовини (75г) у ТНЕ (75мл), до якої добавлявся Ра-С (1095 Ра за вагою). Колба продувалася воднем і перемішувалася протягом ночі під скляним ковпаком із воднем. Тонкошарова хроматографія і мас-спектрографія б5 показали, що початковий матеріал усе ще був у наявності, тому реакція була залишена продовжуватися протягом вихідних. Тонкошарова хроматографія показала завершення реакції, реакція фільтрувалася через селіт і промивалася метанолом. Розчинник видалявся при зниженому тискові, при цьому утворювалася темно-коричнева тверда речовина (0,37г), що використовувалася без додаткового очищення. нм 9 і Со у-нне

М н 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазол

Альтернативно 2-(4-амінофеніл)-5-амінобензимідазол був приготовлений шляхом такого відновлення то 2-(4-нітрофеніл)-6-нітробензимідазол (8,9г, ЗІммоль) суспендувався в концентрованій НСІ (100Омл), до якої був доданий хлорид олова (42,3г, 140ммоль). Реакційна суміш нагрівалася для відтоку протягом 5 годин. Суміш охолоджувалася до кімнатної температури і сіль соляної кислоти бажаного продукту осаджувалася за допомогою додавання етанолу. Отримана тверда речовина фільтрувалася, наново розчинялася у воді, і розчин залуговувався шляхом додавання концентрованого гідроксиду амонію. Отриманий осад фільтрувався і т висушувався протягом ночі під вакуумом, даючи очікуваний продукт у вигляді сірої твердої речовини (6,023Гг, 26,9ммоль, 8795) Продукт визначався шляхом електроаерозольної мас-спектрографії і НРІ С (температура плавлення 222-227"). 2-(4-амінофеніл)-5-метокси бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-5-метокси бензимідазолу, що був приготовлений у такий спосіб: 1,2-діаміно-4-метоксибензол (1,26бг, 10, О0ммоль) змішувався з 4-нітробензойною кислотою (1,67г, 9, 8ммоль) і розчинявся в РОСІ з (10мл), і нагрівався для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася Мансо» і використовувалася без подальшого очищення. р М с

Іф У-40-е

М о)

Нн 2-(4-нітрофеніл)-5-метокси бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5-метокси бензимідазол був отриманий шляхом розчинення г вищезгаданого нітробензимідазолу в 3095 Ма»5О 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 21 години. -

Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні екстракти М сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії. (о - й М

Со» ;

Н (Се) 2-(4-амінофеніл)-5-метокси бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5,6-діхлор бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-5-діхлор бензимідазолу, що був приготовлений у такий спосіб: 1,2 діаміно-4,5-діхлорбензол (1,68г, 10, Оммоль) змішувався з « дю 4-нітробензойною кислотою (1,58г, 9,Зммоль), розчинявся в РОСІ з (1Омл), і нагрівався для відтоку протягом з 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина с фільтрувалася, промивалася Мансо» і використовувалася без подальшого очищення. ;» с М оо» о 45 с М -І 2-(4-нітрофеніл)-5,6-діхлор бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-5,б-діхлор бензимідазол був отриманий шляхом розчинення г вищезгаданого ш- нітробензимідазолу в 3095 Ма»5О 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 21 години. -І 20 Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії.

Кон О-» с Н 2-(4-амінофеніл)-5,6-діхлор бензимідазол

Ф) 2-(4-амінофеніл)-7-метил бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-7-метил бензимідазолу, що був ка приготовлений за допомогою змішування 1,2-діаміно-3-метилбензолу (1,24г, 10,О0ммоль) із 4-нітробензойною кислотою (1,69г, 9,8ммоль), розчинення в РОСІ з (1Омл), і нагрівання для відтоку протягом 2,5 годин. во Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася Мансо)» і використовувалася без подальшого очищення.

М соо-» ; б5 й

2-(4-нітрофеніл)-7-метил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-7-метил бензимідазол був синтезований шляхом розчинення г вищезгаданого нітробензимідазолу в 3095 Ма» 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4,5 годин.

Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою Е(Ас. Комбіновані органічні екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії.

М су»

В

2-(4-амінофеніл)-7-метил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-6-метил бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-б6-метил бензимідазолу, що був приготовлений за допомогою змішування 1,2-діаміно-4-метилбензолу (1,24г, 9, 8ммоль) із 4-нітробензойною кислотою (1,6г, 9,9ммоль) і розчинення в РОСІ» (1Омл) і нагрівання для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна 7/5 суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася

Мансо » і використовувалася без подальшого очищення.

М

ДО»

М

Н

2-(4-нітрофеніл)-6-метил бензимідазол 2-(4-амінофеніл)-б--метил бензимідазол був синтезований шляхом розчинення г вищезгаданого нітробензимідазолу в 3095 Ма» 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4,5 годин.

Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою Е(Ас. Комбіновані органічні екстракти сч об Сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії.

М (8)

М

Н

2-(4-амінофеніл)-6-метил бензимідазол З 3о 2-(4-амінофеніл)-5,6-діметил бензимідазол був синтезований із 2-(4-нітрофеніл)-5,6-діметил бензимідазолу, /їЇче що був приготовлений за допомогою змішування 1,2-діаміно-4,5-діметилбензолу (1,38г, 10,їммоль) із 4-нітробензойною кислотою (1,69г, 9,9ммоль) і розчинення в РОСІ»з (1Омл) і нагрівання для відтоку протягом - 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина ї- фільтрувалася, промивалася Мансо» і використовувалася без подальшого очищення. с ро У д-но;

Н « дю 2-(4-нітрофеніл)-5,6-діметил бензимідазол з 2-(4-амінофеніл)-5,6-діметил бензимідазол був синтезований шляхом розчинення іг вищезгаданого с нітробензимідазолу (31.1) у 3095 Ма»ЗО 9Н2О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 4,5 :з» годин. Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою ЕАс. Комбіновані органічні екстракти сушилися на сульфаті натрію і концентрувалися у вакуумі. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії.

М т ОО» -і М

Нн -І 2-(4-амінофеніл)-5,6-діметил бензимідазол

Ш- Наступне приготування симетричних діамідів виконувалося одним із способів: ї» Спосіб А: 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (Іммоль) суспендувався в ТНЕ (5мл), до якої добавлявся

ПІЕА (2,5ммоль), і суміш охолоджувалася до -78"С. До вищезгаданої охолодженої суміші добавлявся кислий хлорид (2,5ммоль), і суміш лишалась нагріватися до кімнатної температури на ніч. До реакції добавлялася вода дво (2мл) і екстрагувалась за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти комбіновано промивалися Мансо з (вод.) і концентрувалися при зниженому тискові. Отриманий залишок очищався на силікагелі (гексані/Еє (Ас або

Ф) Меон/сн»есі») або за допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНЗСМ/Н»О). ка Спосіб Б: 2-(4-амінофеніл)-б-амінобензимідазол (тІммоль) і ОМАР (кат.) розчинялися в піридіні (бмл). До вищезгаданого розчину був доданий кислий хлорид (2,5ммоль), і реакція перемішувалася протягом ночі при во 60"С. Реакція охолоджувалася до кімнатної температури, і для осадження продукту добавлялася вода.

Отримана тверда речовина збиралася шляхом фільтрації з промиванням твердої речовини гексанами і водою і

Мансо» (вод.). Отриманий залишок очищався на силікагелі (гексані/Е(Ас або Меон/сн»осі») або за допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНзСМ/НьО).

Спосіб В: 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (1Іммоль) суспендувався в ТНЕ (1Омл), до якої добавлявся 65 К»СО» (2,5ммоль) у воді (0,5мл), і суміш охолоджувалася до -78"С. До вищезгаданої охолодженої суміші добавлявся кислий хлорид (2,5ммоль), і суміш лишалась нагріватися до кімнатної температури на ніч. До реакції добавлялася вода (1Омл) і екстрагувалась за допомогою ЕЮАс. Комбіновані органічні екстракти комбіновано промивалися Мансо з (вод.) і концентрувалися при зниженому тискові. Отриманий залишок очищався на силікагелі (гексані//Е(ЮАс або Меон/сСнН»есі») або за допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНУСМ/Нь»О).

Спосіб Г: Карбоксилова кислота (2,2ммоль), ЕОС (2,2ммоль) і ОМАР (кат.) розчинялися в гарячому піридіні.

До вищезгаданого розчину був доданий 2-(4-амінофеніл)-б-амінобензимідазол (1ммоль), і суміш нагрівалася протягом ночі до 60"С. Охолоджена реакційна суміш розділялася між водою і ЕЮАс. Органічний шар промивався МансСо»з, висушувався на Ма»5зо), і концентрувався під вакуумом. Отриманий залишок очищався на силікагелі (гексані//Е(ЮАс або Меон/сСнН»есі») або за допомогою зворотного-фазового НРІ С (СНУСМ/Нь»О). 70 Види діацилових бензимідазолів

Були синтезовані і перевірені на предмет своєї спроможності пригнічувати ІДЕ такі види, що охоплюються розкритою родовою формулою. Нижче ці види пронумеровані. (1) 2-(М-циклогексилкарбанойл-4"-амінофеніл)-6-(циклогексилкарбанойлаїіно)-бензимідазол був приготовлений за Способом А з 2-(4-амінофеніл)-б6-амінобензимідазолу (0,195г, 0,87ммоль) і хлориду циклогексилкарбонілу (0,29їмл, 0,319г, 2,175ммоль). Отримана тверда речовина (76,/7мг) очищалася за допомогою препаратного НРІ С. - у-мн шен и, 7 (0) (2) Біс-і-бутилацетил бензимідазол був приготовлений за Способом А з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,195г, 0,87ммоль) і хлориду і-бутилацетилу (0,302мл, 0,292г, 2,175ммоль). Отримана тверда речовина (42,3мг) очищалася за допомогою препаратного НРІ С. сч

Щі м о

ГТ Со-О

М

" 8 ЖК й (3 «І 3о (3) Біс-циклопентилкарбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом А з ї- 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,195г, 0,87ммоль) і хлориду циклопентилкарбонілу (0,227мл, 0,228Г, м 2,175ммоль). Отримана тверда речовина (42,3мг) очищалася за допомогою препаратного НРІ С. ся й

У-0 Ф

З МН ів) М - в) (4) Біс-адамантилкарбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом в з « 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2З3ммоль) і хлориду адамантилкарбонілу (1,063г, 5,35МмМоль). тв)

Отримана тверда речовина очищалася за допомогою препаратного НРІ С, даючи приблизно 100мг матеріалу з с чистотою 9790. . и?

З

Ф й о -І (4) -1 (5) Біс-циклопропілкарбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом в з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2З3ммоль) і хлориду циклопропілкарбонілу (0,485мл, 0,559Г, -і 50 5,35мМмОоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (5906 МеОН у СНоСІ»). За даними НРІ С продукт

ГТ» мав чистоту 9490. н " М ще С - Й

М - я о (Ф) б) ка (6) Біс-циклобутилкарбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом в з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2З3ммоль) і хлориду циклобутилкарбонілу (0,61Омл, 0,634г, бо ЗЗоммоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (590 МеОН у СН2СІ2). За даними НРІ-С продукт мав чистоту 97,4905.

ЦІ буре у Мн (в) ? 4 і, н о б5 й (6)

(7 Біс-триметилацетил бензимідазол був приготовлений за Способом в з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2Зммоль) і хлориду триметилацетилу (0,61Омл, 0,634г, 5,35ммоль). Отримана тверда речовина очищалася шляхом рекристалізації (ацетон/гексан), і за даними НРІС продукт мав чистоту 9590. у 0-5.

З Мн

Ге!

Ф

(8) Біс-2-тіофенацетил бензимідазол був приготовлений за Способом в з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2Зммоль) і хлориду тіофенацетилу (0,6бОмл, 0,860Гг, 5,35мМмОоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (5906 МеОН у СНоСІ»). За даними НРІ С продукт мав чистоту 9290. н ся М М

ССО» а (8) (9) Біс-2-циклогептанкарбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом в з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2З3ммоль) і хлориду циклогептанкарбонілу (0,61Омл, 0,634г, 5,35ммоль). Отримана тверда речовина очищалася за допомогою препаратного НРІ С, даючи тверду речовину з чистотою 98,895. Хлорид циклогептанкарбонілу був синтезований у такий спосіб: циклогептан карбоксилова кислота (1,37мл, 1,42г, 1Оммоль) добавлялася в суху 25-мл колбу з круглим дном і продувалася за допомогою с

М». У колбу добавлявся оксалил хлорид (7,5мл, 2М у СН Сі») через шприц, потім одна крапля ОМЕ. Реакція г) перемішувалася протягом ночі при кімнатній температурі і концентрувалася під вакуумом. Добавлявся метиленхлорид (бмл) і робилася концентрація під вакуумом для видалення залишкового оксалил хлориду (повторювалося 5 разів).

С й

М М з - пого н о - (0) ї- (10) Біс-(М-трифторацетилпролін) бензимідазол був приготовлений за Способом А, за винятком того, що як

Зо розчинник використовувався СН Сі», із 2-(4-амінофеніл)-б-амінобензимідазолу (0,448г, 2,0ммоль) і хлориду ісе) (8)-(-)-М-трифторацетилпроліну (42,Омл, 0.1М у СНЬСІ»). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (590 меон у СНЬьСІ»). За даними НРІ С продукт мав чистоту 98,590. н ! сг )-чн їх

М вс в) М - - с о М ч оте "» Й 019) (11) Біс-пролін бензимідазол був синтезований шляхом розчинення похідного Біс-трифторацетилу в Меон

Ме. (бмл), до якого добавлявся розчин ІОН (0,210г, у 5мл води). Вищезгадана суміш нагрівалася до 427С протягом 2 -І годин. Реакційна суміш екстрагувалась за допомогою СНоСі» (5х1бмл). Комбіновані органічні екстракти -1 концентрувалися під вакуумом, даючи тверду речовину, що за даними НРІ С мала чистоту 95,60. н - 70 ес С- в! Мн їз» о М У-1 о М нн (1) (12) Біс-транс-2-феніл-диклопропанкарбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом В з

Ф) 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,500г, 2,2З3ммоль) і хлориду транс-2-феніл-1-циклопропанкарбонілу ка (0,831мл, 0,966бг, 5,35ммоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (596 МеонН у СН Сі»). За даними НРІ С продукт мав чистоту 95,595. 60 : о о М у ооо н й бо п

(13) Біс-4-4-бутилциклогексил карбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом В з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,425г, 1,89ммоль) і хлориду 4-і-бутилциклогексилкарбонілу (0,814г, 4,25ммоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (596 МеОнН у СН-оСІі»). За даними НРІ С продукт мав чистоту 9090. об м :

З чи гО-0- 70 013) (14) Біс-1-фенілциклогексил карбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом В з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,467г, 2,08ммоль) і хлориду 1-фенілциклогексилкарбонілу (1,046Гг).

Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (596 МеонН у СНоСІ»). За даними НРІ С продукт мав чистоту 93,390. о)

М М

5 0- у о М щі о ад (15) Біс-транс-4-пентилциклогексил карбоніл бензимідазол був синтезований у такий спосіб: оксаліл хлорид (1,07мл, 2М у СНоСІ») добавлявся до транс-4-пентилциклогексил карбоксилової кислоти (0,424г, 2,14ммоль), після чого добавлялася крапля ОМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 годину. До сч ов вищезгаданого розчину добавляли 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,200г, 0,869ммоль) у піридіні (2мл).

Реакція нагрівалася до 60"С протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і промивався Мансо з і) і гексанами. Отримана тверда речовина очищалася за допомогою препаратного НРІ С, даючи тверду речовину чистотою 29990. "ретуї «І

БЕ ї-

М М

Оу Яку й н о "репу! рч- (5) (Се) (16) Біс-1-фенілциклопропан карбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом В з 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,530г, 2,3бммоль) і хлориду 1-фенілдиклолропанкарбонілу (0,9625Гг, 5,3ммоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (59о МеонН у СН»-Сі»). За даними НРІ С продукт « мав чистоту 93,4905. ; н ші

М З с І фе з У ч о М и» н о

Ї (5) б (17). Біс-(2,2,3,3-тетраметилциклопропан)карбоніл бензимідазол був синтезований у такий спосіб: оксаліл хлорид (1,07мл, 2М у СНьЬСІ») добавлявся до 2,2,3,3-тетраметилциклопропан карбоксилової кислоти (0,305Гг,

Ш- 2,14ммоль), після чого добавлялася крапля ОМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 -І годину. До вищезгаданого розчину добавляли 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,200г, 0,89ммоль) у Піридіні (2мл). Реакція нагрівалася до 60"С протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і

Ш- промивався МансСо» і гексанами. Отримана тверда речовина очищалася за допомогою препаратного НРІС, ї» даючи тверду речовину чистотою 299965. -Ки ру.

З ми 5 С х-

Ф) й 9 т а7 (18) Біс-4-метилциклогексил карбоніл бензимідазол був приготовлений за Способом ГГ із 60 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазолу (0,100г, О0,44ммоль) і хлориду 4-метилциклогексилкарбоксилової кислоти (0,138г, О0,9бммоль). Отримана тверда речовина очищалася на силікагелі (596 МеОН у СН-СІ»). За даними НРІС продукт мав чистоту 94,590. б5

М М фе У-4 0 о М ут 5 н о (8) (19) Біс-1-фенілциклогексил карбоніл бензимідазол був синтезований у такий спосіб: оксаліл хлорид (1,07мл, 2М у СНьЬСІ») добавлявся до 1-метилциклогексанкарбоксилової кислоти (0,305г, 2,14ммоль), після чого 70 добавлялася крапля ОМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 годину. До вищезгаданого розчину добавляли 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,200г, 0, 89ммоль) у піридіні (2мл). Реакція нагрівалася до 607С протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і промивався Мансо . иі гексанами. Отримана тверда речовина очищалася за допомогою препаратного НРІ С, даючи тверду речовину чистотою 29990.

У,

Нн

М М во о СО--я н б ав (20) Біс-біцикло|2,2,1)гептан-2-карбоніл бензимідазол був синтезований у такий спосіб: оксаліл хлорид (1,07мл, 2М у СНЬСІ») добавлявся до біцикло|2,2,1)гептанкарбоксилової кислоти (0,305г, 2,14ммоль), після чого добавлялася крапля ЮМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 годину. До сч ов вищезгаданого розчину добавляли 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,200г, 0,869ммоль) у піридіні (2мл).

Реакція нагрівалася до 60"С протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і промивався МансСо 2 і) і гексанами. Отримана тверда речовина очищалася за допомогою препаратного НРІ С, даючи тверду речовину чистотою 6890. с К м ч

З МН ота х ж н о (20) - (21) Біс-4-метоксициклогексил карбоніл бензимідазол був синтезований у такий спосіб: оксаліл хлорид їЇчч (1,07мл, 2М у СНьЬСІ») добавлявся до 4-метокси-1-циклогексан карбоксилової кислоти (0,338г, 2,14ммоль), після с чого добавлялася крапля ЮМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 годину. До вищезгаданого розчину добавляли 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,200г, 0,89ммоль) у піридіні (2мл).

Реакція нагрівалася до 60"С протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і промивався Мансо з і гексанами. « 770. є ОХ лом | з - СО ' ера и? 021) (22) Біс-3-тіофенацетил бензимідазол був отриманий у такий спосіб: оксаліл хлорид (1,07мл, 2М у СНоСі») й . й й б добавлявся до З-тіофеноцтової кислоти (0,338г, 2,14ммоль), після чого добавлялася крапля ОМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 годину. До вищезгаданого розчину добавляли -і 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,200г, 0О,89Уммоль) у піридіні (2мл). Реакція нагрівалася до 60 - протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і промивався Мансо » і гексанами. н

М М мовною. їз» Н і

ФВ. 5 (22)

Ф! (23) Біс-4-ніпекотамід бензимідазол був отриманий у такий спосіб: Біс-М-бок-4-ніпекотамід бензимідазол (0,400г) був розчинений у 1:11 ТРА: СНЬСІ» (4мл) при -207С протягом ночі. Розчинник був видалений під де вакуумом, добавлялася вода, заморожувалась на сухому льоді і ліофілізувалась до сухого стану. Бок-захищений бензимідазол був синтезований у такий спосіб: оксаліл хлорид (2,82мл, 2М у СНоСіІ») добавлявся до 60 М-бок-ніпекотової кислоти (1,293г, 5,б4ммоль), після чого добавлялася крапля ОМЕ. Суміш залишали реагувати при кімнатній температурі на 1 годину. До вищезгаданого розчину добавляли 2-(4-амінофеніл)-6-амінобензимідазол (0,500г, 2,24ммоль) у піридіні (бмл). Реакція нагрівалася до 60 протягом ночі. Реакція охолоджувалася, а осад фільтрувався і промивався МанНсо »з і гексанами. Отримана тверда речовина за даними НРІ С мала чистоту 299905. б5

"и м М о ІФ; У У- в я о (23)

Моноацилові бензимідазолові інгібітори ЧЕ

Вищеописане сімейство інгібіторів, зв'язаних із діадиловими сполуками, є асиметричними монсацильованими бензимідазоловими сполуками. Було синтезовано декілька моноацилових варіантів, що описані нижче: 70 (1). 2-(М-циклогексанкарбоніл-4-амінофеніл)-5--трифторметил бензимідазол був синтезований із таких серій бензимідазолових посередників: 1) 2-(4-нітрофеніл)-5--трифторметил бензимідазолу (позначений 1.1) і 2) 2-(4-амінофеніл)-5-трифторметил бензимідазолу (позначений 1.2). (11) 2-(4-нітрофеніл)-5-трифторметил бензимідазол був синтезований у такий спосіб: 1,2-діаміно-4-трифторметилбензол (1,76г, 10, Оммоль) змішувався з 4-нітробензойною кислотою (1,67г, 9,8мМмоль) 75 | розчинявся в РОСІ з (12мл), і нагрівався для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася мансо з і використовувалася без подальшого очищення.

СЕ М

Со» й : ал) (1.2. у) 2-(4-амінофеніл)-5-трифторметил бензимідазол був отриманий із 2-(4-нітрофеніл)-5-трифторметил бензимідазолу (1.1 див. вище). Сирий фільтрат 2-(4-нітрофеніл)-5--трифторметил бензимідазолу розчинявся в с концентрованій НСІ (15мл), до якої добавлявся пс 20 Но (13,5г, 59ммоль) і нагрівався для відтоку протягом о 16 годин. Реакція охолоджувалася, і сіль НСІ осаджувалася за допомогою додавання ЕЮН (75мл).

Тверда речовина фільтрувалася, промивалася етанолом і розчинялася у воді. Сіль нейтралізувалася шляхом додавання концентрованого гідроксиду амонію, і вільна основа ізолювалася за допомогою фільтрації.

Продукт визначався шляхом мас-спектрографії. Й

ЕК М їч- о-Он ій м. (2) -

Зо (1). 2-(М-циклогексанкарбоніл-4-амінофеніл)-5--трифторметил бензимідазол був приготовлений з аміну, ісе) 2-(4-амінофеніл)-5--трифторметил бензимідазолу (1.2; див. вище). Цей амін (0,239г, 0,8бммоль) розчинявся в

ТНЕ:НЬО (5мл, 1:71), потім розчинялися К 2СОз (0,1213г, 0,8в8ммоль) і хлорид циклогексилкарбонілу (13О0мкл, 0,95ммоль). Реакційна суміш струшувалася при кімнатній температурі протягом 23 годин. До реакції добавлявся « хлорид натрію, і суміш екстрагувалась за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивалися водою, висушувалися на Ма»5О), і концентрувалися під вакуумом. Отримана тверда речовина очищалася за допомогою З с препаратної тонкошарової хроматографії (1090 МеОН у СН»оСі»). ;» ТОС-О-» ин,

К о б» (03;

Наступний вид, (2), 2-(М-циклогексанкарбоніл-4-амінофеніл)-5-фтор бензимідазол був синтезований із таких -і не . я . . : - . серій бензимідазолових посередників: 1) 2-(4-нітрофеніл)-б5-фтор бензимідазол (позначений 2.1) і 2) -і 2-(4-амінофеніл)-5-фтор бензимідазол (позначений 2.2). -1 50 (2.1). 2-(4-нітрофеніл)-5-фтор бензимідазол був синтезований у такий спосіб: 1,2-діаміно-4-фторбензол (1,26г, 10,Оммоль) змішувався з 4-нітробензойною кислотою (1,67г, 9,8ммоль) і розчинявся в РОСІ з (1Омл), і чз» нагрівався для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід.

Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася МанНсо з і використовувалася без подальшого очищення. е. М і о СО н ко . 21) 6о (2.2). 2-(4-амінофеніл)-5-фтор бензимідазол був отриманий шляхом розчинення г вищезгаданого нітробензимідазолу (2.1) у 3095 Ма».5О 9Н»О (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 24 годин. Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою Е(ОАс. Об'єднані органічні екстракти висушувалися на сульфаті натрію і концентрувалися під вакуумом. Продукт визначався за допомогою мас-спектроскопії. б5 е М

У

М н 22) (2) 2-(М-циклогексанкарбоніл-4-амінофеніл)-5-фтор бензимідазол був отриманий шляхом розчинення 0,100г (0,44ммоль) вищезгаданого аміну (2.2) у піридіні (1мл), потім розчинення хлориду циклогексанкарбонілу (63,2мкл) і нагрівання до 60"С протягом ночі. Реакція розбавлялася водою (8мл) і екстрагувалась за допомогою то ЕЮОАс. Комбіновані органічні фракції об'єднувалися, висушувалися (Ма 250,4) і концентрувалися під вакуумом.

Отримана тверда речовина очищалася за допомогою флеш-хроматографії (590 МеОН/СНьЬСЯ15). ій М соч ие 8) о (2)

Наступний вид, (3), 2-(М-34'-діхлорбензойл-4-амінофеніл)-3,4-діметил бензимідазол був синтезований із таких серій бензимідазолових посередників: 1) 2-(4-нітрофеніл)-4,5-діметил бензимідазол (позначений 3.1) і 2) 2-(4-амінофеніл)-4,5-діметил бензимідазол (позначений 3.2). (3.1) 2-(4-нітрофеніл)-4,5-діметил бензимідазол був синтезований шляхом змішування 1,2-діаміно-3,4-діметилбензолу (1,36г, 9,вммоль) з 4-нітробензойною кислотою (1,67г, 9,8ммоль), розчинення в

РОСІзЗ (10мл), і нагрівання для відтоку протягом 2,5 годин. Реакційна суміш охолоджувалася й обережно виливалася на лід. Отримана тверда речовина фільтрувалася, промивалася Мансо уз і використовувалася без подальшого очищення. с дО 9 ї . дл) «ЇЇ 3о (3.2). 2-(4-амінофеніл)-4,5-діметил бензимідазол був отриманий шляхом розчинення 1г вищезгаданого - нітробензимідазолу (3.1) у 3095 Ма»ЗО 9НЗО (20мл) із перемішуванням при кімнатній температурі протягом 2,5 годин. Реакційна суміш розбавлялася водою і екстрагувалась за допомогою Е(ОАс. Об'єднані органічні екстракти - висушувалися на сульфаті натрію і концентрувалися під вакуумом. Продукт визначався за допомогою - мас-спектроскопії. со

М

У-40-» і « дю 0.2) з с (3). 2-(М-циклогексанкарбоніл-4-амінофеніл)-3,4-дшетил бензимідазол був отриманий шляхом розчинення 0,0954г (0,402ммоль) вищезгаданого аміну (3.2) у Тмл піридіну, потім розчинення хлориду циклогексанкарбонілу ;» (57,бмкл) і нагрівання до 60"С протягом ночі. Реакція розбавлялася водою (8мл) і екстрагувалась за допомогою

ЕЮАс. Об'єднані органічні фракції об'єднувалися, висушувалися (Ма 2504) і концентрувалися під вакуумом.

Отримана тверда речовина очищалася за допомогою флеш-хроматографії (590 МЕОН/СН»СІ»). (22)

СРО з ин, - о - 50 д)

Активність знижуючого регулювання ІДЕ

Т» Всі розкриті види були протестовані на предмет своєї спроможності пригнічувати ІДЕ як у тесті ех мімо, так і в тесті іп мімо. Всі вони були активні в обох тестах. Активності (ІСвсо) видів у тесті ех мімо знаходилися в діапазоні від приблизно 100пМ до НМ. У тесті іп мімо доза ІСвсо знаходилася в межах від приблизно 10Омкг/кг 22 ваги тіла на день до приблизно 1Омг/кг ваги тіла на день. Діацилові бензимідазолові сполуки в цілому були

ГФ) більш потужними, ніж моноацилові сполуки.

Пригнічення реакції ЗЕ де Інгібіторна активність малих молекул за дійсним винаходом була протестована в описаних вище ех уімо і іп мімо тестах. Всі наведені вище сполуки були активні при пригніченні реакції ДЕ. У тесті ех мімо сполуки 60 родів І-ХІ давали 5096-ве інгібіювання при концентраціях від їпМ до 1ОмкМ. У тесті іп мімо сполуки були ефективні при концентраціях від менше чим приблизно 0,01мг/кг/день до приблизно 25мг/кг/день, при прийнятті розділеними дозами (наприклад, від двох до чотирьох разів на день) протягом щонайменше двох - семи послідовних днів. Таким чином, низькомолекулярні інгібітори за дійсним винаходом розглядаються як корисні при зниженні викликаного антигеном підвищення концентрації ІДЕ і, отже, при лікуванні залежних від ІДЕ процесів, бо таких як алергії в цілому й алергічна астма зокрема.

Режими лікування

Кількість сполуки інгібітору (ЛЕ, що може бути ефективною при лікуванні окремої алергії або стану, буде залежати від природи порушення і може бути визначена за допомогою стандартних клінічних методів. Точна доза, що її варто використовувати в даній ситуації, також буде залежати від вибору сполуки і серйозності стану, і повинна вибиратися відповідно до точки зору практикуючого лікаря і стану кожного пацієнта. Підхожі дозування можуть бути визначені і скоректовані практикуючим лікарем на основі залежностей реакції на дозу між рівнями ІДЕ пацієнта, а також стандартними індексами легеневих і гемодинамічних змін. Крім того, фахівці зрозуміють, що варіації дози можуть бути визначені без зайвих експериментів шляхом проходження протоколу 7/0 (протоколів), розглянутих тут для ех мімо і іп мімо скринингу (див., наприклад, Назедаума еї аї., у. Меа.

Спет. 40: 395-407 (1997) і Оптогі еї аї., пі. 9). Іттипорпагтасої. 15:573-579 (1993); використовуючи подібні ех мімо і іп мімо тести для визначення залежностей доза - реакція для пригнічення ІДЕ похідними нафталіну; включені сюди за допомогою посилання).

Спочатку прийнятні дозування сполук у загальному випадку варіюються від приблизно 0,001мг до приблизно

ЗбОмг на кілограм ваги тіла на день розділеними дозами, більш переважно між приблизно 0,01мг і 100мг на кілограм ваги тіла на день розділеними дозами. Сполуки переважно вводяться системно у вигляді фармацевтичних рецептур, придатних для таких шляхів, як пероральний, аерозольний, внутрішньовенний, підшкірний, або будь-яким іншим шляхом, що може бути ефективним для забезпечення системного дозування активної сполуки. Склади фармацевтичних рецептур добре відомі з рівня техніки. Режим лікування переважно містить періодичний прийом. Більш того, може бути призначена довгострокова терапія, якщо виявляється, що алергічні реакції ініціюються за допомогою тривалого впливу алергену (алергенів). Прийом раз на день або двічі на день був ефективний для пригнічення реакції ЧЕ на появу одного антигену у тварин, якщо цей прийом робився безупинно протягом двох - семи послідовних днів.

Таким чином, у кращому виконанні сполука приймається протягом щонайменше двох наступних днів із с ов регулярними періодичними інтервалами. Однак, режим лікування, у тому числі частота прийому дози і тривалість лікування, можуть визначатися фахівцем-практиком і модифікуватися так, як потрібно для забезпечення і) оптимального знижуючого регулювання ІДЕ, у залежності від природи алергену, дози, частоти і тривалості впливу алергену і від стандартних клінічних показників.

У однім із виконань дійсного винаходу пригнічуюча ІДЕ сполука може прийматися разом з одним або «г зо декількома іншими розкритими низькомолекулярними інгібіторами для виконання оптимального знижуючого регулювання реакції (ДЕ пацієнта. Додатково передбачається, що одна або декілька сполук за дійсним - винаходом можуть прийматися разом з іншими, уже відомими або розкритими пізніше ліками для лікування як ї- причини, що лежить в основі алергії або астми, так і їхніх гострих симптомів. Такі комбіновані терапії, передбачені в об'ємі дійсного винаходу, містять змішування одного або декількох низькомолекулярних в. інгібіторів з одним або декількома додатковими інгредієнтами, ефективність яких при зниженні щонайменше «о одного із симптомів хворобливого стану відома. Як варіант розкриті тут низькомолекулярні інгібітори можуть прийматися окремо від додаткових ліків, але протягом того ж хворобливого стану, при цьому й інгібітор(и) ІЗЕ, і паліативні сполуки приймаються у відповідності зі своїми незалежними ефективними режимами лікування.

Хоча докладно описані декілька кращих виконань винаходу і їхніх варіантів, інші модифікації і способи «

Використання відразу стануть зрозумілі фахівцям. Відповідно, варто розуміти, що різні застосування, з с модифікації і заміни можуть робитися еквівалентами без відходу від сутності винаходу або об'єму формули винаходу.

Claims (4)

;» Формула винаходу (22)

1. Фармацевтична композиція для лікування або запобігання алергічній реакції, пов'язаній з підвищеними - рівнями ІЧЕ у ссавця, що містить будь-яку одну або декілька з таких сполук А ну шра і, ко ув М ТМ й- го о де Х, У і К являють собою водень і іме) Ку Її Ко вибирають незалежно з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, наприклад, циклопропілу, заміщеного циклопропілу, циклобутилу, заміщеного циклобутилу, циклопентилу, 60 заміщеного циклопентилу, циклогексилу, заміщеного циклогексилу, циклогептилу, заміщеного циклогептилу, адамантилу, заміщеного адамантилу або незаміщених гетероциклічних кілець, що як гетероатом містять атом азоту або сірки, причому К. і Ко не можуть обидва бути метильними групами; б5 ве (Б) х дя м -|Ї- че м з М й М У В; о де Х і КЕ являють собою Н; М вибирають з групи, що складається з арилу, заміщеного арилу, галогену, СЕ»; ЕК» означає циклоалкіл, наприклад циклогексил.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де заміщення для К. і Ко вибирають з групи, що складається з алкілу.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить щонайменше один додатковий інгредієнт, активний при полегшенні щонайменше одного симптому, пов'язаного зі згаданою алергічною реакцією, що вибирають з групи, що складається з короткодіючого Б2-адренергічного агоніста, довгодіючого Б2-адренергічного агоніста, антигістаміну, інгібітора фосфодіестерази, антихолінергічного агента, кортикостероїда, інгібітора вивільнення запального медіатора або антагоніста лейкотриєнового рецептора.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що складається з: н о сч ВА м М і МН о 9 М Н « ча ц ву 5-2 М 14 і - у чн. м о мі н (Се) Нн 0 8-3 С м 5-3 « У- д-мя о М не с нн 2» х Як: Ф н о З - 5 І М 5-4 і ча Мн -і х о І - 50 н Її» 5Б са М сао Ф) о м іме) 60 Мн о 5-6 м м -17 5-Й Нм о м Н б5

5-7 М нн 0 М сту со-онх о ї рю то 70 н бод а М о з С ДО о М Н о о Іва нн с І о « 5-10 а М Ур М. У- д--чн о в ї- Н ї- (Се) н о І о М - с н з м о М о м - Н -І

-0..50 2 ї» 5 Н о сна М

(Ф. Н ко нм 60 Е о -14 й Мн 5 5 СО чі о й у . . Ір. 65 н Го) С М М б» СС Тс о М нн н 70 ІН о 5-16 Ол М Я нь но о га У Щі Н н с 5-17 по он че те-Н в! н х -Н сч я | о 9 (о) 5-І8 С- з-мн г 6. їн « їч- - Ру :

Н . ОО ча -19 «М їй 5-1 й: й я Ф г жи М М « - Го Оп гуй. "» М ' со о Кк Е Ф

Ш- . 15» Орг суто ; Коня Т» М н о н оо5ля Й М Моя н н Н 65 су о; ру (КО 531 0-0 о . ва: н т н о «32 Н М м 5), і й о ува / Щі Н йти кла, м Мч тю 3 о бен ні Н З сч : ІЧ М 3-1 о М нн « Н у ча Н о ; н Я тстуєтто Н Ге: 0-4 (се) Н « й чн (Я 7 с 5-36 ба » о м н м М, т 5-37 те У - о М

-.20 Н ЧТ» Н о 5-38 р-он (Ф) о І кю Н 7 М М 5 о м Н б5

Н (а 5-40 М м 3-7 У- дя Фа нн і ; 3-0 М М а бус о М н н о ю Оу о М Нн ц о мч . - роз ; М о М о НН «І н са) а М -- в. ев СТУ СО-О- о М в н ї- (Се) н Н о А бе М не пОГОДНОХ : о м - с н Н з Н Ой І ; Ф (8-58 Ї | 0-0 5 ї ч : -І -0070 Н ї» н й Н « їЧ в 3-0 о М н н о н ко Н о є М М б» УРТСУОо о М Н н 65

- н о 5-72 5 М СО о М н ,Нн то н о о М Н Н 15 н о а 9-74 т Ся 20 го М Н н н сч о 25 575 5 м Н о 02 о М н Я « з0 їч- н а В, їм- н "з" Тс ; 35 о М и (се) « нн з - 40 - М с 8-7; Б С -- д-мн . о и? М 45 що чо ; М ім Ф ване -і о М - 50 н І» н еф, М м вв 8-93 су Іф У- Ин о М о Н Го) н 60 й ща Я. ль Б пу со о М 65 Н кн о 5-95 и м чу, о Мф Ї нн що ох і Ух В Фв ие Н н н цв го 5-9 шо че, Ї | і о д-м Н с у ОО і м з со о М « Н їч- М Н (о; 5-99 вва Ф У т в Мч (Се) б м нн « й - - Н о . ,» 5-100 М М о М Ф Н -І т н о

-.70 5-101 м М ї» ге М Н н о Ф й М. - че юо0840 КО н . бо б5 н ї о . Н 58103 Соя 7 о М н н н а) тс і щ н о 8-105 5; м У С --К о м Н зл» Ор ой : 5-106 я о М й ьЯ їч- н о й і руту А й 5-197 т ОА нн ї- й (Се) - са ч 085-108 і Му - З : г Со-о- з» іч , Н й «у з- щу Мі ш- - 5-109 | ТК -1 є ел - 50 Н ї» н о 5-10 5; чи шщух У. о Н т 60 па о ІМ І ше 5- Н ча -щ4Н К.

З ІФ у / пе б5 а) Ел ; РІ шШ-шО-жЖ З ; Н о Е М їх 6 7СО-О- ІЧ н н . пли ОА но Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) « їч- ча ча (Се) « ші с ;» (22) -І -І - 50 с» Ф) іме) 60 б5