ES2241549T3 - Pasta maleable para rellenar defectos oseos. - Google Patents

Pasta maleable para rellenar defectos oseos.

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ES2241549T3
ES2241549T3 ES00301370T ES00301370T ES2241549T3 ES 2241549 T3 ES2241549 T3 ES 2241549T3 ES 00301370 T ES00301370 T ES 00301370T ES 00301370 T ES00301370 T ES 00301370T ES 2241549 T3 ES2241549 T3 ES 2241549T3
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Arthur A. Gertzman
Moon Hae Sunwoo
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Musculoskeletal Transplant Foundation
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Abstract

Una composición ósea maleable estéril para su aplicación a un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una mezcla de hueso en polvo osteogénico desmineralizado en un vehículo hidrogel; teniendo el hueso en polvo un tamaño de partícula de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros; comprendiendo el hueso en polvo de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% en peso de la composición; estando el vehículo hialuronato sódico en una solución acuosa, teniendo el hialuronato sódico un alto peso molecular que oscila desde seiscientos noventa mil a tres millones de Daltons y oscilando desde 1% a 4, 5% en peso de la solución vehículo.

Description

Pasta maleable para rellenar defectos óseos.
Campo de la invención
La presente invención se dirige en general a un producto quirúrgico óseo y, más específicamente, es un gel fluido y una masilla maleable basada en partículas de hueso alogénico desmineralizado mezcladas con un vehículo líquido que contiene un hidrogel, en particular hialuronato sódico.
Antecedentes de la invención
La masilla maleable se usa para corregir defectos quirúrgicos que pueden estar causados por un trauma, enfermedad patológica, intervención quirúrgica u otras situaciones donde se necesita controlar defectos en cirugía ósea. Es importante tener relleno para el defecto en forma de una masilla estable y viscosa que facilitar la colocación del medio de crecimiento del hueso en el sitio quirúrgico, que normalmente es irregular en forma y profundidad. El cirujano cogerá la masilla con una espátula u otro instrumento y lo aplicará en el sitio o lo cogerá con sus dedos para dar forma al hueso, dando al material la configuración apropiada para ajustarse al sitio que ha de ser corregido.
Existen muchos productos para tratar esta necesidad quirúrgica. Un ejemplo son partículas de hueso autólogo o segmentos recuperados del paciente. Cuando se extrae del paciente, está húmedo y viscoso debido a la sangre asociada. Esto funciona muy bien para cicatrizar el defecto pero requiere cirugía secundaria significativa teniendo como resultado la prolongación de la cirugía, alargando el tiempo que el paciente está bajo los efectos de la anestesia y aumentando el coste. Además, la consecuencia de esta técnica es un aumento significativo en la morbilidad del paciente ya que el cirujano debe coger hueso de un sitio no implicado del paciente para recuperar suficiente hueso sano, médula y sangre para realizar la cirugía de relleno del defecto. Esto conduce a un significativo dolor postopera-
torio.
Otro grupo de productos implica el uso de materiales inorgánicos para proporcionar una matriz para el crecimiento del hueso nuevo en el sitio quirúrgico. Estos materiales inorgánicos incluyen hidroxiapatita obtenida a partir de coral marino, o producida de forma sintética. Cualquier forma puede mezclarse con la sangre del paciente y/o con médula ósea para formar un gel o una masilla. El sulfato cálcico o el yeso de París pueden mezclarse con agua para formar del mismo modo una masilla. Estos materiales inorgánicos son osteoconductores, pero son bioinertes y no se absorben ni se remodelan en el hueso natural. En consecuencia, permanecen en el lugar indefinidamente como un cuerpo extraño frágil en el tejido del paciente.
El hueso alogénico es un sustituto lógico del hueso autólogo. Se puede disponer fácilmente de él y previene las complicaciones quirúrgicas y la morbilidad del paciente asociada con el hueso autólogo como se apunta, anteriormente. El hueso alogénico es esencialmente una matriz de hidroxiapatita reforzada con fibra de colágeno que contiene proteínas morfogénicas del hueso (BMP) activas y pueden proporcionarse de forma estéril. La forma desmineraliza de hueso alogénico es por naturaleza tanto osteoinductora como osteoconductora. El tejido óseo alogénico desmineralizado se incorpora completamente al tejido del paciente mediante un mecanismo biológico bien establecido. Se ha usado durante muchos años en cirugía ósea para rellenar los defectos óseos discutidos previamente.
Es bien conocido en la materia que durante varias décadas los cirujanos han usado la sangre del propio paciente como vehículo en el que mezclar las virutas de hueso o el hueso en polvo del paciente, o el hueso en polvo desmineralizado para formar una pasta de relleno del defecto. La sangre es un vehículo útil porque está disponible a partir del sangrado del sitio de operación, no es inmunogénico para el paciente y contiene proteínas morfogénicas del hueso que facilitan la cicatrización de la herida a través del crecimiento del hueso nuevo. Sin embargo, la sangre almacenada de otros pacientes tiene las deficiencias que tendría cualquier transfusión sanguínea, tales como la compatibilidad de grupo sanguíneo, la posibilidad de transmisión de enfermedades y la concentración desconocida de BMP que dependen en gran medida de la edad del donante.
Debido a que la sangre contiene del cuarenta por ciento (40%) al cincuenta por ciento (50%) de masa celular, es un vehículo aceptable para el hueso en polvo desmineralizado porque contiene tanto mono- como polisacáridos ya que contribuyen a la viscosidad de la sangre y proporcionan la viscosidad de compresión a la pasta creada mezclando el hueso en polvo y la sangre. Los monosacáridos específicos de la sangre son glucosa a una concentración de 60-100 mg/100 ml (0,1%) y los polisacáridos son tales como hexosa y glucosamina aproximadamente a 0,1%. El ácido glucurónico también está presente aproximadamente a 0,4-1,4 mg/100 ml (media de 0,01%).
Los problemas inherentes con al uso de la sangre de pacientes como vehículo para el hueso en polvo desmineralizado son las dificultades de mezclar éste en el sitio de la operación, la dificultad para obtener consistencia en la pasta de hueso que pueda aplicarse fácilmente al área quirúrgica, las conjeturas al mezclar una composición útil en el sitio y el problema de tener una pasta o gel de hueso que promueva el crecimiento óptimo del hueso de sustitución, que los fluidos corporales en el sitio de la operación no lo arrastren o, simplemente, que caiga fuera del sitio del defecto óseo. En un intento por resolver estos y otros problemas, se han hecho varios intentos usando otras mezclas y composiciones alternativas.
El hueso alogénico desmineralizado está disponible normalmente en forma liofilizada o deshidratado por congelación y estéril para proporcionar una vida propia más larga. El hueso en esta forma normalmente es muy grueso y seco y es difícil de manipular por el cirujano. Se ha proporcionado una solución al uso de este hueso deshidratado por congelación en forma de gel, GRAFTON®, una marca registrada de Osteotech Inc., que es una mezcla simple de glicerol y hueso en polvo desmineralizado liofilizado de un tamaño de partícula en el intervalo de 0,1 cm a 1,2 cm (1000 micrómetros a 12.000 micrómetros) como se describe en la Patente de Estados Unidos número 5.073.373.
GRAFTON® funciona bien al permitir al cirujano colocar el material óseo alogénico en el sitio. Sin embargo, el vehículo glicerol, tiene muy bajo peso molecular (92 Daltons) y es muy soluble en agua, el primer componente de la sangre que llega al sitio quirúrgico. El glicerol también experimenta una marcada reducción de la viscosidad cuando su temperatura se eleva desde la temperatura ambiente (típicamente 22ºC en una sala de operaciones) hasta la temperatura del tejido del paciente, típicamente 37ºC. Esta combinación de alta solubilidad en agua y reducida viscosidad provoca que el material óseo alogénico sea más "fluido" y que fluya fuera del sitio inmediatamente después de colocarlo. Esto impide la apropiada retención del hueso en el sitio como el cirujano lo colocó cuidadosamente.
Se ha intentado solucionar estos problemas del gel GRAFTON usando un tamaño de partícula de hueso alogénico mucho más grande, especialmente laminillas o virutas de hueso creadas moliendo o troceando el hueso antes de mezclarlo con el vehículo glicerol. Esto mejora tanto la viscosidad de compresión como las características de manejo de la mezcla, aunque sigue quedando el problema de la rápida tasa de disipación del vehículo y de parte del hueso debido a la solubilidad del vehículo glicerol. Las partículas más grandes de hueso desmineralizado también pueden retardar el desarrollo del hueso nuevo en el paciente porque las laminillas óseas grandes no se empaquetan tan bien como las partículas granulares óseas más pequeñas. Esto dejará un espacio más abierto y podrá prolongar el tiempo necesario para el crecimiento del hueso y el adecuado relleno del defecto. Otra deficiencia del uso de laminillas óseas es que los extremos de los fragmentos de hueso son irregulares y cuando se empaquetan en el defecto quirúrgico, dejan los filamentos irregulares de hueso sobresaliendo del defecto, lo que puede comprometer la velocidad de
cicatrización.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.290.558 describe una composición fluida de hueso desmineralizado en polvo usando un hueso en polvo osteogénico con tamaño de partícula grande oscilando entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1,2 cm mezclado con un compuesto polihidroxi de bajo peso molecular que posee desde 2 a aproximadamente 18 carbonos, incluyendo varias clases de compuestos diferentes tales como monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos dispersables en agua y polisacáridos.
Por lo tanto, las ventajas de usar las partículas óseas de tamaño más pequeño como se describe en la patente del gel 5.073.373 se vieron comprometidas por el uso de laminillas óseas en forma de hilos o filamentos y que mantenía el vehículo glicerol de bajo peso molecular. Esta técnica previa más reciente se describe en las Patentes de Estados Unidos números 5.314.476 y 5.507.813 y las formas de tejido descritas en estas patentes se conocen comercialmente como GRAFTON Putty y Flex, respectivamente.
El uso del vehículo de muy bajo peso molecular glicerol también requiere usar una concentración muy alta de glicerol para lograr la viscosidad de compresión. El glicerol y otros disolventes orgánicos de bajo peso molecular similares son tóxicos e irritantes para los tejidos circundantes. Además, se ha informado de que el glicerol es especialmente neurotóxico y este problema se complica cuando la concentración de glicerol está en los niveles del 20-95% como se describe en la patente Nº 5.073.373.
Otro intento para resolver el problema de la composición ósea se muestra en la Patente de Estados Unidos Nº 4.172.128 que describe el material óseo desmineralizado mezclado con un vehículo para reconstruir dientes o material óseo añadiendo un mucopolisacárido a un material coloidal óseo mineralizado. La composición se forma a partir de un material óseo desmineralizado groseramente triturado, que puede obtenerse de huesos y dientes humanos, disuelto en un disolvente para formar una solución coloidal a la cual se añade un compuesto polihidroxi fisiológicamente inerte, tal como mucopolisacárido o ácido poliurónico, en una cantidad que provoca orientación cuando se añaden iones de hidrógeno o iones metálicos polivalentes para formar un gel. El gel será fluido a temperaturas elevadas de aproximadamente 35ºC y se solidificará cuando se lleva a la temperatura corporal. El ejemplo 25 de la patente apunta que los mucopolisacáridos producen un pronunciado efecto ionotrópico y que el ácido hialurónico es particularmente responsable de la reticulación espacial. Desafortunadamente este gel óseo es difícil de fabricar y requiere una forma de gel premodelada.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.191.747 muestra el tratamiento de un defecto óseo con harina de hueso desnaturalizado sin grasa groseramente triturado y triturado hasta convertirlo en polvo. La harina de hueso se mezcla con un polisacárido en una solución salina fisiológica y se aplica al sitio del defecto óseo.
Otro producto anterior en la técnica es la formulación en colágeno de partículas óseas alogénicas desmineralizadas. Para esta solicitud se han usado tanto el colágeno bovino como el humano. El colágeno bovino conlleva el riesgo de una reacción inmunogénica en el paciente receptor. Recientemente se ha encontrado que una enfermedad del ganado, la encefalopatía espongiforme bovina (EEB) se transmite a humanos a través del tejido humano. De este modo, el tejido bovino conlleva un riesgo de transmisión de la enfermedad y no es un vehículo deseable para tejido
alogénico.
El colágeno humano está libre de estas enfermedades animales. Sin embargo, el colágeno se absorbe lentamente en el cuerpo humano, especialmente en un sitio óseo normalmente con un bajo grado de vascularización. La baja absorción de colágeno puede retrasar el crecimiento del hueso nuevo y tener como resultado la formación de tejido cicatrizado en el sitio. Esto puede tener como resultado una cicatrización no ósea y un resultado con mucha menos fuerza tensil.
Por consiguiente, la técnica anterior, como se plasma en la tecnología basada en glicerol y en otros vehículos para el suministro hueso alogénico desmineralizado a un sitio óseo quirúrgico, está repleta de problemas y sólo aborda parcialmente los problemas inherentes a la corrección de defectos quirúrgicos.
Resumen de la invención
Se ha conseguido una masilla ósea con una viscosidad de compresión útil usando un hialuronato sódico con un peso molecular de seiscientos noventa mil a tres millones de Daltons. Preferiblemente, la solución acuosa contiene un tampón fosfato basado en cloruro sódico que evita los problemas tóxicos con las altas concentraciones de los disolventes orgánicos de bajo peso molecular de la técnica anterior.
De acuerdo con la presente invención se proporciona una composición ósea maleable estéril de aplicación a un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una mezcla de hueso osteogénico desmineralizado en polvo en un vehículo de hidrogel;
el hueso en polvo tiene un tamaño de partícula de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros;
el hueso en polvo comprende de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% en peso de la composición;
siendo el vehículo hialuronato sódico en una solución acuosa, teniendo el hialuronato sódico un alto peso molecular oscilando de seiscientos noventa mil a tres millones de Daltons y oscilando desde 1% a 4,5% en peso de la solución vehículo.
De este modo, puede verse que la técnica anterior ha intentado reproducir la masilla/gel obtenida mediante la mezcla de sangre con partículas óseas sin la necesidad de mezclar los dos conjuntamente en el sitio quirúrgico a proporciones no controladas bajo las limitaciones de tiempo y espacio.
La selección de hialuronato sódico de alto peso molecular permite el uso preferido de gránulos de tamaño de partícula pequeño de hueso alogénico desmineralizado. Estas pequeñas partículas se empaquetan mejor en el defecto de la herida y se absorbe más rápidamente permitiendo, de ese modo, que se remodele el defecto del hueso en el hueso natural del paciente.
Mediante el uso de la presente invención se puede conseguir una o más de las siguientes ventajas:
(i) utilización de hueso desmineralizado en polvo con un tamaño de partícula útil para lograr el rasgo característico de maleabilidad que maximiza la cantidad de hueso en la formulación, sin crear un rasgo característico grueso menos maleable.
(ii) un vehículo no tóxico para las partículas óseas que no afecte de forma adversa al paciente.
(iii) un material para un defecto óseo que el médico pueda manejar fácilmente y que no degenera cuando entra en contacto con el flujo sanguíneo en el sitio quirúrgico.
En algunas realizaciones de la invención se usa una sal cálcica con la composición ósea desmineralizada para ayudar a la cicatrización en el sitio del defecto óseo.
En otras realizaciones, la invención proporciona una masilla/gel premezclada en un vehículo protegido del oxígeno para preservar la masilla/gel de la desecación o de ser degradada.
Descripción de la invención
La presente invención está dirigida hacia una composición ósea desmineralizada en polvo para cicatrizar defectos óseos. Las realizaciones preferidas de los ejemplos I y II son el mejor modo para la composición de masilla con hialuronato sódico y los ejemplos IV y V para la composición del gel de hialuronato sódico. Estas y otras realizaciones alternativas de la invención solventan las dos deficiencias básicas del vehículo glicerol y de las composiciones fluidas de partículas óseas usados en la técnica anterior: en primer lugar, el bajo peso molecular del glicerol; y en segundo lugar, el uso de partículas o laminillas grandes para conseguir la viscosidad de compresión preferida. Los tipos de hueso desmineralizado usados en la invención son hueso cortical y corticoesponjoso en polvo.
Sorprendentemente, la combinación del tamaño de partícula de 100-420 micrómetros de hueso alogénico desmineralizado liofilizado cuando se mezcla con concentraciones muy bajas de estos hidrogeles de muy alto peso molecular en un vehículo adecuado produce una masilla maleable con propiedades inductoras de hueso clínicamente útiles. La propiedad maleable permite al cirujano modelar la cantidad de masilla o gel óseo que se adapten exactamente al defecto quirúrgico. La manipulación del "conglomerado" de masilla ósea puede hacerse sin que se adhiera a los guantes del cirujano, comportándose, de alguna forma, como una arcilla húmeda usada en escultura.
El vehículo ideal para la masilla maleable es un hialuronato sódico que tiene un peso molecular de aproximadamente 7,0 x 10^{5} a 3,0 x 10^{6} Daltons.
El peso molecular del material usado en el vehículo mostrado en los ejemplos es 1,2 x 10^{6} Daltons.
El hueso alogénico desmineralizado liofilizado de tamaño de partícula de aproximadamente 100 a aproximadamente 420 micrómetros, a una concentración de aproximadamente 30% a 35% p/p, se mezcla en una solución salina isotónica de ácido hialurónico al 2% de un peso molecular medio de aproximadamente 1,2 millones de Daltons y produce una masilla ósea maleable sumamente deseable. El ácido hialurónico generalmente se describe como un ácido mucopolisacárido. Se prevé que pueda añadirse al gel o a la masilla las cantidades adecuadas de proteínas morfogénicas del hueso (BMP) en cualquier etapa del proceso de mezcla para inducir la aceleración de la cicatrización en el sitio del hueso. Las BMP dirigen la diferenciación de las células mesenquimales pluripotenciales en células osteoprogenitoras que forman osteoblastos. Es bien conocida en la técnica la capacidad del hueso cortical desmineralizado deshidratado por congelación para transferir este principio de inducción del hueso usando las BMP presentes en el hueso. Sin embargo, la cantidad de BMP varía en el hueso dependiendo de la edad del donante de hueso y del procesamiento del hueso. La esterilización es un problema adicional en el procesamiento de hueso humano para uso médico ya que la ebullición, autoclavado e irradiación por encima de 2,0 mrad es suficiente para destruir o alterar las BMP presentes en la matriz ósea.
Después de realizar numerosos experimentos, se encontró que un producto en gel con propiedades de conformabilidad y manejo óptimas tendría un peso molecular que oscile entre 690.000 y 1.200.000 Daltons, con una concentración de hialuronato sódico que oscile desde 0,75-2,0%, con una concentración de hueso que oscila desde 25-27%, con un tamaño de partícula de 100-820 micrómetros. Esto daba como resultado viscosidades en la solución de AH que oscilan de 1.800 cps a 13.000 cps. También se encontró que un producto en forma de masilla con propiedades de conformabilidad y manejo óptimas tendría un peso molecular que oscila de 690.000 a 1.200.000 Daltons con una concentración de hialuronato sódico que oscila del 2,0-4,5% con una concentración de hueso que oscila del 30-33% con un tamaño de partícula de 100-820 micrómetros. Esto daba como resultado viscosidades en la solución de AH que oscilan de 6.000 cps a 275.000 cps. Se encontró que cuando la viscosidad aumenta, la penetración disminuye y cuando la viscosidad es la misma, el aumento en el porcentaje en peso de partículas óseas tiene como resultado un descenso de la
penetración.
Otra realización de la invención es inducir la presencia de calcio soluble en el sitio del defecto óseo. Esto estimulará el crecimiento de hueso nuevo a través de mecanismos bioquímicos normales. Puede atraerse calcio soluble al sitio quirúrgico usando un tampón fosfato sódico de pH 6,8 a 7,2 en lugar de la solución salina isotónica. El tampón fosfato atraerá cationes de calcio al sitio desde el hueso sano circundante y creará un equilibrio en la concentración de calcio precisamente en el sitio de cicatrización donde más se desea el crecimiento del hueso nuevo.
Pueden usarse en la invención cualquier variedad de sustancias médicamente útiles añadiendo las sustancias a la composición en cualquier etapa del proceso de mezcla o directamente a la composición final. Estas sustancias incluyen colágeno y derivados insolubles del colágeno, hidroxiapatita y sólidos y/o líquidos solubles disueltos en ellos. También se incluyen antiviricidas tales como aquellos que son eficaces contra el VIH y la hepatitis; antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimixina B, tetraciclina, viomicina, cloromicetina y estreptomicina, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina y gentamicina. También se prevé que pueda añadirse a la composición aminoácidos, péptidos, vitaminas, cofactores para la síntesis de proteínas; hormonas; tejido o fragmentos de tejido endocrino; sintetizadores; enzimas tales como colagenasa, peptidasas, oxidasas; armazones de células poliméricas con células parenquimales; medicamentos angiogénicos y vehículos poliméricos que contengan estos medicamentos; entramado de colágeno; agentes tensioactivos biocompatible, agentes antigénicos; agentes del citoesqueleto, fragmentos de cartílago, células vivas tales como condriocitos, células de médula ósea, células troncales mesenquimales, extractos naturales, trasplantes de tejido, bioadhesivos, factor de crecimiento transformante (TGF-beta), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1); hormonas de crecimiento tales como somatotropina; digestores de hueso; agentes antitumorales; fibronectina; agentes de atracción y adhesión celular; inmunosupresores; potenciadores de la permeabilidad, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos tales como monoésteres de laureato, miristato y estearato de polietilenglicol, derivados de enamina, alfa-ceto
aldehídos.
La invención se puede entender, adicionalmente con los siguientes ejemplos con los porcentajes determinados en peso. En algunas muestras se usó un ensayo de penetración para medir la consistencia de compresión de la formulación. En principio, el ensayo mide la profundidad de penetración de un cono metálico de masa conocida insertado en una muestra de la formulación durante un tiempo fijado. Cuanto más pesada es una formulación se produce menos penetración. Este ensayo se adopta del procedimiento ASTM D 1403-96: procedimiento de ensayo estándar para penetración de cono en grasa lubricante usando un equipo de cono de cuarto y media escala. Todos los ejemplos pueden también hacerse en un ambiente aséptico para mantener un producto final estéril.
Ejemplos de la invención
En los ejemplos, el peso molecular de los diversos componentes vehículos usados es el siguiente:
1) Hialuronato sódico 1,2 x 10^{6} Daltons
Ejemplo I
Una masilla maleable de solución de ácido hialurónico al 2% en solución salina isotónica con hueso alogénico cortical en polvo de 250-420 micrómetros al 30%.
Se mezclaron 502 miligramos de hueso alogénico cortical deshidratado por congelación de un tamaño de partícula que oscila de 250-420 micrómetros con 1.170 miligramos de una solución de hialuronato sódico al 2% en solución salina isotónica. Se añade el componente óseo hasta conseguir una concentración de hueso del 30% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente para proporcionar una masilla maleable con excelentes propiedades de conformabilidad.
Se mezclaron 528 miligramos de hueso alogénico cortical deshidratado por congelación de un tamaño de partícula de 420-850 micrómetros en 522 miligramos de una de una solución de Pluronic F108 al 20% en solución salina isotónica. Se añade el componente óseo hasta conseguir una concentración de hueso del 50% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla con pobres propiedades de conformabilidad.
Ejemplo II
Una masilla maleable de una solución de ácido hialurónico al 3% con hueso alogénico cortical en polvo de 100-300 micrómetros al 33%.
Se mezclaron 720 miligramos de hueso alogénico cortical deshidratado por congelación de un tamaño de partícula de 100-300 micrómetros en 1.402 miligramos de una solución de hialuronato sódico al 3% en una solución acuosa de un tampón fosfato basado en cloruro sódico que tiene una viscosidad dentro del intervalo de aproximadamente 230.000 cps a aproximadamente 275.000 cps. Se añadió el componente óseo hasta conseguir una concentración de hueso del 33% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla maleable con excelentes propiedades de conformabilidad.
Ejemplo III
Una masilla maleable de una solución de ácido hialurónico al 1% con hueso alogénico cortical en polvo de 250-420 micrómetros al 40%.
Se mezclaron 605 miligramos de hueso alogénico cortical deshidratado por congelación en polvo de un tamaño de partícula de 250-420 micrómetros con 906 miligramos de una solución de hialuronato sódico al 1% en solución salina isotónica. Se añadió el componente óseo hasta conseguir una concentración de hueso del 40% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó una masilla maleable con pobres propiedades de conformabilidad.
Ejemplo IV
Un gel fluido de gránulos de hueso alogénico cortical de tamaño de partícula de 250-420 micrómetros en una solución de ácido hialurónico al 1% con un contenido de hueso del 25% (p/p)
Se mezclaron 503 miligramos de hueso cortical alogénico deshidratado por congelación con 1.502 microgramos de una solución de hialuronato sódico al 1% que tenía una viscosidad dentro del intervalo de 2.000 cps a 6.000 cps en una solución acuosa de un tampón fosfato basado en cloruro sódico. La solución se mezcló bien y se dejó reposar a temperatura ambiente para proporcionar un gel fluido.
Ejemplo V
Un gel fluido de gránulos de hueso alogénico cortical de un tamaño de partícula de 250-420 micrómetros en una solución de ácido hialurónico al 1% con un contenido de hueso del 30% (p/p).
Se mezclaron 501 miligramos de hueso cortical alogénico deshidratado por congelación con 1.167 miligramos de una solución de hialuronato sódico al 1% en solución salina isotónica. Se añadió el componente óseo a una concentración de hueso del 30% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó un gel fluido.
Ejemplo VI
Un gel fluido de gránulos de hueso alogénico cortical de tamaño de partícula de 420-850 micrómetros en una solución de ácido hialurónico al 1% con un contenido de hueso del 25% (p/p).
Se mezclaron 501 miligramos de hueso cortical alogénico deshidratado por congelación con 1.501 miligramos de una solución de hialuronato sódico al 1% en solución salina isotónica. Se añadió el componente óseo hasta lograr una concentración de hueso del 25% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó un gel fluido.
Ejemplo VII
Un gel fluido de gránulos de hueso alogénico cortical de tamaño de partícula de 420-850 micrómetros en una solución de ácido hialurónico al 1% con un contenido de hueso del 30% (p/p).
Se mezclaron 500 miligramos de hueso cortical alogénico deshidratado por congelación con 1.166 miligramos de una solución de hialuronato sódico al 1% en solución salina isotónica. Se añadió el componente óseo hasta lograr una concentración de hueso del 30% (p/p). La solución se mezcló bien y se dejó reposar durante 2-3 horas a temperatura ambiente. Esto proporcionó un gel fluido.
La tabla I siguiente muestra los ejemplos I-VII presentados anteriormente de forma comparativa:
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(Tabla pasa a página siguiente)
1
2
En resumen, puede verse en la Tabla I que:
Se puede preparar un gel fluido con hueso en polvo hasta aproximadamente 25-30% (tamaño de partícula en un intervalo de 250-850 micrómetros) mezclado con un hidrogel de alto peso molecular transportado en una solución como hialuronato sódico al 1% (ejemplos IV, V, VI, VII).
Se puede preparar una masilla con buena conformabilidad con hasta aproximadamente el 30-40% de hueso en polvo (tamaño de partícula en un intervalo de 100-850 micrómetros) mezclado con una solución de hidrogel, tal como un hialuronato sódico al 2-3% o chitosán al 3% (ejemplos I y II).
Los resultados de los ensayos del ejemplo III no produjeron ni gel fluido ni masilla adecuados. Estos muestran los límites de las concentraciones de los respectivos ejemplos. Tamaños de partícula por debajo de aproximadamente 100 micrómetros se absorberán demasiado rápidamente.
Para prevenir la degradación por oxidación y la pérdida de viscosidad, la composición debe mezclarse y empaquetar en un ambiente sin oxígeno. La mezcla del hueso en polvo desmineralizado con la solución de hidrogel se aborda en una cámara cerrada estéril con guantes en un ambiente sin oxígeno, tal como en una cámara llena de nitrógeno, argón u otro gas inerte. Después, la composición de hueso maleable mezclada se coloca en un recipiente estéril, tal como un cilindro de jeringa o vial impermeable, se sella y se coloca en un envase sellado estéril que se rellena de un gas inerte o se sella al vacío.
Los fundamentos, realizaciones preferidas y modos de operación de la presente invención se han descrito en las especificaciones anteriores. Sin embargo, la invención no debe interpretarse como limitada a las realizaciones particulares que se han descrito anteriormente. En cambio, las realizaciones descritas aquí deben ser consideradas como ilustrativas más que como restrictivas. Pueden hacerse variaciones y cambios por otros sin desviarse del alcance de la presente invención como se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (13)

1. Una composición ósea maleable estéril para su aplicación a un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una mezcla de hueso en polvo osteogénico desmineralizado en un vehículo hidrogel;
teniendo el hueso en polvo un tamaño de partícula de aproximadamente 100 a aproximadamente 850 micrómetros;
comprendiendo el hueso en polvo de aproximadamente 25 a aproximadamente 35% en peso de la composición;
estando el vehículo hialuronato sódico en una solución acuosa, teniendo el hialuronato sódico un alto peso molecular que oscila desde seiscientos noventa mil a tres millones de Daltons y oscilando desde 1% a 4,5% en peso de la solución vehículo.
2. Una composición ósea maleable estéril según la reivindicación 1, en la que dicha mezcla incluye proteínas morfogénicas del hueso en exceso de la cantidad presente de forma natural en el hueso alogénico.
3. Una composición ósea maleable estéril según la reivindicación 1 ó 2, en la que la solución acuosa comprende un tampón fosfato basado en cloruro sódico.
4. Una composición ósea maleable estéril según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho hueso en polvo es hueso alogénico cortical en polvo o hueso alogénico corticoesponjoso en polvo.
5. Una composición ósea maleable estéril según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una composición para masilla, en la que dicho hueso en polvo es hueso alogénico desmineralizado liofilizado en polvo y dicho vehículo comprende una solución acuosa de una sal sódica de hidrogel de ácido hialurónico, oscilando el componente de ácido hialurónico del 1 a 4,5% en peso de la solución vehículo y teniendo un peso molecular de al menos 10^{6} Daltons y una viscosidad que oscila de 6.000 a aproximadamente 275.000 cps.
6. Una composición ósea maleable estéril para masilla según la reivindicación 5 en la que dicho vehículo hidrogel tiene una concentración de ácido hialurónico del 2-3%, conteniendo el balance de la formulación del vehículo un tampón fosfato sódico con un pH de 6,8 a 7,2, atrayendo dicho tampón calcio y concentrando el mismo en el sitio del defecto óseo.
7. Una composición ósea maleable estéril para masilla según la reivindicación 5 ó 6, incluyendo antimicrobianos y/o antibióticos tales como eritromicina, bacitracina, neomicina, penicilina, polimixina B, tetraciclina, viomicina, cloromicetina y estreptomicina, cefazolina, ampicilina, azactam, tobramicina, clindamicina, gentamicina y vitaminas.
8. Una composición ósea maleable estéril según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una composición para masilla y que comprende hueso alogénico desmineralizado liofilizado en polvo inductor del crecimiento óseo con un tamaño de partícula que oscila de aproximadamente 100 a aproximadamente 420 micrómetros en un vehículo de hialuronato sódico y agua, oscilando el contenido de hueso de la composición de aproximadamente 30% a aproximadamente 35% en peso y el componente de hialuronato sódico de alto peso molecular en el intervalo de 2% a 4,5% en peso del vehículo tiene un peso molecular mayor de un millón de Daltons.
9. Una composición ósea maleable estéril para gel de aplicación en un sitio de defecto óseo para promover el crecimiento de hueso nuevo en el sitio, que comprende una cantidad de hueso alogénico desmineralizado liofilizado inductor del crecimiento de hueso nuevo con un tamaño de partícula que oscila de aproximadamente 250 a aproximadamente 850 micrómetros en un vehículo hidrogel de ácido hialurónico en agua, comprendiendo el componente de ácido hialurónico aproximadamente 1% del vehículo y con un peso molecular por encima de 1,0 x 10^{6} Daltons, oscilando el contenido de hueso en polvo de la composición de aproximadamente 25% a aproximadamente 30%.
10. Una composición ósea maleable estéril para gel según la reivindicación 9, en la que dicho hueso en polvo tiene un tamaño de partícula que oscila de aproximadamente 250 a aproximadamente 420 micrómetros y teniendo dicho vehículo una viscosidad de aproximadamente 1.800 a 13.000 cps.
11. Una composición según la reivindicación 9 ó 10 en la que la solución acuosa contiene un tampón basado en cloruro sódico.
12. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 en la que dicho hueso en polvo incluye proteínas morfogénicas del hueso añadidas.
13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición incluye células vivas tales como condriocitos, células de médula ósea o células troncales mesenquimales.
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