ES2241583T3 - Uso de antagonistas de interleuquina 6 para el tratamiento de tumores dependientes de estrogenos. - Google Patents
Uso de antagonistas de interleuquina 6 para el tratamiento de tumores dependientes de estrogenos.Info
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Abstract
Uso de un compuesto cuya secuencia de aminoácidos se selecciona entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o ID. SEC. Nº 7 (Sant 7) para la preparación de un agente medicinal para la prevención o tratamiento de tumores dependientes de estrógeno.
Description
Uso de antagonistas de interleuquina 6 para el
tratamiento de tumores dependientes de estrógenos.
La invención descrita en el presente documento se
refiere al uso de antagonistas de interleuquina 6
(IL-6) para la preparación de un agente medicinal
para el tratamiento de enfermedades que presentan altos niveles de
aromatasa.
La aromatasa es una enzima reguladora de la
síntesis de estrógenos.
Se conoce que los estrógenos tienen una función
central en el crecimiento de tumores de mama de forma dependiente de
hormonas (James VHT, Reed MJ; Prog Cancer Res Ther 1980,
14:471-487).
Sin embargo, se ha encontrado que la incidencia
más alta de tumores de mama se desarrolla en mujeres
posmenopáusicas, es decir, en el momento en que los ovarios han
dejado de producir estrógenos. La mayor frecuencia de tumores de
mama precisamente durante el período en el que la producción de
estrógenos ha cesado y, por tanto, cuando el riesgo de tumores puede
disminuir, es sólo aparentemente paradójico. En realidad, las
enzimas necesarias para la síntesis de estrógenos periféricos
también están presentes en otros tejidos del cuerpo, tales como
tejido adiposo y mamario (James VHT, McNeill JM, Lai LC, Newton CJ,
Ghilchik MV, Reed MJ; 1987, 50:269-279).
Las citoquinas son importantes reguladores de la
síntesis de estrógenos en tejido mamario normal o canceroso (Reed
MJ, Purohit A, Endocrine Review 18(5):
701-715).
La síntesis periférica de estrógenos deriva
principalmente de la actividad de tres enzimas, a saber, aromatasa,
estrona sulfatasa (o sulfotransferasa) y estradiol deshidrogenasa
(Tipo I) (E2DH).
El primero de estos complejos enzimáticos, la
aromatasa, convierte la androstenodiona adrenocortical en estrona y
está ampliamente distribuida en tejido muscular y adiposo (Longcope
C, Pratt JH, Scheneider SH, Fineberg SE, 1977, J. Clin. Endocrinol.
Metab. 45:1134-1145). La actividad de la aromatasa
también es detectable en tejido mamario normal y en el
40-50% del tejido mamario canceroso.
El aumento de la conversión de androstenodiona en
estrona asociada con la obesidad aumenta el riesgo de que estos
sujetos desarrollen un tumor dependiente de hormonas (De Waard FW,
1975 Cancer Res. 35: 3351-3356).
En un estudio adicional en el que se mide la
actividad de la aromatasa en tejido adiposo in vitro (Cleland
WH, Mendelson CR, Simpson ER, 1985 J. Clin. Endocrinol. Metab.
60:174-177) se ha confirmado un aumento en la
actividad de la aromatasa tiene lugar de forma simultánea con el
envejecimiento, como se ha observado en estudios in vivo.
Los resultados de los experimentos in
vitro e in vivo han demostrado que, en tumores de mama,
la estrona se convierte preferiblemente en estradiol y que la
actividad aromatasa es mayor que en tejido mamario normal (James
VHT, McNeill JM, Lai LC, Newton CJ, Ghilchik MV, Reed MJ; 1987,
50:269-279).
La segunda enzima, la estrona sulfatasa, permite
la conversión de estrona, obtenida por medio de la actividad de la
aromatasa mencionada anteriormente, en sulfato de estrona (Reed MJ,
Purohit A 1993, Rev. Endocr. Relat. Cancer
45:51-62).
Se ha encontrado que esta hormona está asociada
con tumores dependientes de hormonas (Masamura S, Santner SJ, Santen
RJ, 1996, J. Steriod Biochem. Mol. Biol
58:425-430).
La tercera enzima, E2DH, permite la conversión de
estrona, formada tanto a partir de androstenodiona como a partir de
sulfato de estrona, en estradiol y se ha encontrado que está
asociada con cáncer de mama (McNeill JM, Reed MJ, Beranek PA, Bonney
RC, Ghilchik MV; Robinson DJ, James VHT; 1986 Int. J. Cancer
38:193.196).
Las citoquinas, particularmente la
IL-6 y el factor de necrosis
tumoral-\alpha (TNF-\alpha),
tienen una función crucial en la regulación de la síntesis de
estrógenos en células de cáncer de mama. Tanto IL-6
como TNF-\alpha estimulan la actividad aromatasa,
la actividad E2DH y la actividad estrona sulfatasa y, además, son
capaces de actuar de forma sinérgica para aumentar la actividad de
estas enzimas.
Mientras que parte de la IL-6 es
secretada por fibroblastos derivados de células de cáncer de mama,
la mayoría de la IL-6 producida deriva de linfocitos
y macrófagos que infiltran la masa tumoral. De hecho, el 50% del
volumen de un tumor de mama está formado por macrófagos y
linfocitos.
La capacidad de IL-6 para
estimular la actividad aromatasa puede reforzarse considerablemente
(de 20 a 40 veces) por el receptor soluble de IL-6
(IL-6 sR).
El IL-6 sR es producido por
células epiteliales malignas, fibroblastos derivados del tumor y,
especialmente, por macrófagos asociados a tumor (TAM) y linfocitos
infiltrantes de tumor (TIL), pero no por células normales del
estroma. La producción de IL-6 sR por células
tumorales se aumenta por el estradiol.
El receptor de IL-6
(IL-6 R) y/o el receptor soluble de
IL-6 pueden interaccionar con la proteína gp130
componente del sistema IL-6 R. Esta interacción es
necesaria para la inducción de la señal de transducción que deriva
de la unión de IL-6 a su receptor.
El TNF-\alpha secretado por
adipocitos y por células del sistema inmunitario aumenta la
expresión de la proteína gp130 componente del sistema de
señalización de IL-6 R, dando lugar a un efecto
sinérgico de IL-6 y TNF-\alpha en
la estimulación de la producción de la síntesis de estrógenos. El
complejo sistema de regulación de la síntesis de estrógenos en
tumores de mama está coordinado en gran medida por citoquinas. El
resultado de la estimulación coordinada de la síntesis de estrógenos
es la causa de las altas concentraciones de estradiol que se
encuentran en cáncer de mama (Reed MJ, Purohit A, Endocrine Review
18(5): 701-715).
El líquido de los quistes de mama (LQM) estimula
la actividad de la aromatasa y de E2DH en células de mama cultivadas
in vitro (tales quistes están presentes en muchas mujeres
premenopáusicas y se asocian con un aumento en la aparición de
cáncer de mama).
Los LQM sujetos a análisis por radioinmunoensayo
(RIA) han demostrado la presencia de citoquinas IL-1
e IL-6, y ambas citoquinas son capaces de estimular
la actividad aromatasa en fibroblastos que derivan de células de
cáncer de mama (Duncan L.J., Robinson G.V., Ghilchik M.V., Reed
M.J., 1994 Endocr. Relat. Cancer 2:27-35; Reed M.J.,
Goldham N.J., Patel S.R., Ghilchik M.W., James V.H.T., 1992, J.
Endocrinol. 132:R5-R8).
En el primer estudio acerca de la actividad
aromatasa in vivo, se indicó que la dexametasona estimula
considerablemente la actividad aromatasa en presencia de suero de
ternera fetal (STF) (Simpson E.R., Merril J.C., Hollub A.J.,
Graham-Lorence S., Mendelson C.R., 1989 Endocr. Rev.
10:136-148).
Se ha encontrado que la concentración de
IL-6 en los LQM es 1000 veces mayor que la
concentración de IL-1 en los mismos líquidos y que
IL-6 es el principal factor estimulante de la
actividad aromatasa en los LQM. Se conocen ya compuestos que inhiben
la actividad aromatasa y pueden dividirse en dos grupos, denominados
inhibidores no esteroideos e inhibidores esteroideos,
respectivamente.
La aminoglutetimida es un inhibidor no esteroideo
de la aromatasa y se ha usado durante mucho tiempo para el
tratamiento del cáncer de mama. La inhibición de la actividad
aromatasa por la aminoglutetimida no es selectiva; este compuesto,
de hecho, también inhibe otras enzimas implicadas en la ruta
metabólica de la esteroidogénesis y, por tanto, no puede utilizarse
fácilmente debido a su toxicidad (Oncologist 1998;
3(2):129-130).
El anastrozol es un inhibidor no esteroideo de la
aromatasa. Este compuesto no carece de inconvenientes y, de hecho,
presenta la desventaja de causar trastornos gastrointestinales en
pacientes tratados con él (Cancer 15 de febrero de 1997;
79(4):730-739).
El letrozol es un inhibidor no esteroideo de la
aromatasa capaz de reducir la actividad aromatasa sólo el
5-10% comparado con los niveles basales (Recent
Results Cancer Res. 1998; 152:227-284).
El formestano es un inhibidor esteroideo de la
aromatasa. Es menos tóxico que la aminoglutetimida, pero presenta el
inconveniente de que sólo puede administrarse por vía intramuscular
(Oncology (Huntingt) noviembre de 1997;
11(11):1697-1703).
El exemestano es un inhibidor esteroideo de la
aromatasa. Este compuesto no carece de inconvenientes. De hecho,
provoca cefalea en el 45% de los pacientes tratados, mareos en el
33%, náuseas en el 33% y otros efectos secundarios (Anticancer Drugs
septiembre de 1998; 9(8):675-683).
En el documento WO 98/15283, se describe una
secuencia de aminoácidos compuesta de 16 aminoácidos, que es capaz
de inhibir el 67% de la actividad aromatasa comparado con los
niveles basales.
También se conocen otros inhibidores de la
actividad aromatasa.
Se han hecho muchos esfuerzos, y se siguen
haciendo, en el campo de los inhibidores de aromatasa dirigidos al
tratamiento de tumores dependientes de hormonas, particularmente
cáncer de mama. De hecho, aún hay una fuerte necesidad de encontrar
nuevos inhibidores de aromatasa cada vez más específicos que sean
capaces de proporcionar mayor inhibición de la actividad aromatasa y
que carezcan de los efectos secundarios no deseados de los
compuestos conocidos anteriormente mencionados.
Ahora se ha encontrado, y este es el objeto de la
invención descrito en el presente documento, que una serie de
antagonistas de la interleuquina-6 humana totalmente
incapaces de unirse a gp130, son potentes inhibidores específicos de
la enzima aromatasa.
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen
las siguientes secuencias de aminoácidos: ID. SEC. Nº 1, ID. SEC. Nº
2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o ID.
SEC. Nº 7 (Sant 7).
Los compuestos de acuerdo con la invención se
describieron por primera vez en el documento WO 96/34104.
El documento WO 96/34104 informa de que estos
compuestos son antagonistas de la interleuquina-6
humana totalmente incapaces de unirse a gp130 y que son agentes
útiles para el tratamiento del mieloma múltiple, artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico y osteoporosis.
En el documento WO 96/34104, estos compuestos no
se describen o reivindican por ser agentes útiles para el
tratamiento de enfermedades causadas por el aumento de la actividad
aromatasa, o para el tratamiento de tumores dependientes de
hormonas.
Los compuestos descritos en el documento WO
96/34104 tienen secuencias de aminoácidos completamente diferentes a
las descritas en el documento WO 98/15283 mencionado
anteriormente.
El solicitante ha encontrado que los compuestos
de acuerdo con la invención poseen una capacidad sustancial para
inhibir la actividad aromatasa de una manera muy específica
comparada con los compuestos conocidos y que pueden aplicarse
terapéuticamente de forma útil en el tratamiento de tumores
dependientes de hormonas, especialmente en el cáncer de mama.
Estos compuestos tienen un potente efecto
inhibidor sobre la enzima aromatasa y un efecto inhibidor sobre las
enzimas estrona sulfatasa y E2DH. En este sentido, la estrona
producida por la androstenodiona, por medio de la actividad
aromatasa, ya no está disponible y no puede ser convertida, de esta
manera, en sulfato de estrona por medio de la actividad estrona
sulfatasa. En consecuencia, como resultado de la escasez de estrona,
se inhibe la actividad estradiol deshidrogenasa de E2DH con la
inhibición de la producción de estradiol.
Como se ha mencionado previamente, la síntesis
periférica de estrógenos deriva principalmente de la actividad de
tres enzimas, a saber, aromatasa, estrona sulfatasa y estradiol
deshidrogenasa (E2DH). La aromatasa convierte la androstenodiona
corticoadrenal en estrona. En tumores de mama, la estrona se
convierte en estradiol y la actividad aromatasa es mayor en el
tejido tumoral que en el tejido mamario normal. La estrona
sulfotransferasa permite la conversión de estrona, obtenida por
medio de la actividad aromatasa mencionada anteriormente, en sulfato
de estrona, y el sulfato de estrona se asocia con tumores
dependientes de hormonas. Por último, la E2DH permite la conversión
de estrona, formada tanto a partir de androstenodiona como a partir
de sulfato de estrona, en estradiol y el estradiol se asocia con el
cáncer de mama.
Los compuestos de acuerdo con la invención poseen
una capacidad sustancial para inhibir la actividad aromatasa y
pueden ser aplicados terapéuticamente de forma útil en el
tratamiento de tumores dependientes de hormonas, especialmente
tumores de mama. Además, tales compuestos son también agentes útiles
para la prevención del inicio de cáncer de mama.
De hecho, sujetos con alto riesgo de cáncer de
mama, tales como, por ejemplo, personas obesas y/o sujetos con
nódulos precancerosos (quistes mamarios) pueden tratarse con los
compuestos de acuerdo con la invención para la prevención de tales
enfermedades.
Por tanto, es objeto de la invención descrito en
el presente documento el uso de compuestos cuya secuencia de
aminoácidos se selecciona entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº
1, ID. SEC. Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID.
SEC. Nº 6 o ID. SEC. Nº 7 (Sant 7) para la preparación de un agente
medicinal para la prevención o tratamiento de tumores dependientes
de estrógeno.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de una secuencia de aminoácidos
seleccionada entre grupo constituido por ID. SEC. Nº 1, ID. SEC. Nº
2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o ID.
SEC. Nº 7 para la preparación de un agente medicinal para la
prevención o tratamiento de tumores de mama.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de una secuencia de aminoácidos
seleccionada entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 1, ID. SEC.
Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o
ID. SEC. Nº 7 para la preparación de un agente medicinal dotado con
la actividad antiestrógeno.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de una secuencia de aminoácidos
seleccionada entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 1, ID. SEC.
Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o
ID. SEC. Nº 7 para la preparación de un agente medicinal con un
efecto inhibidor sobre la síntesis de estrógenos, en el que la
enzima que cataliza la síntesis de estrógenos se selecciona del
grupo constituido por aromatasa, estrona sulfatasa o estradiol
deshidrogenasa.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de un fragmento de un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 1, ID. SEC.
Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o
ID. SEC. Nº 7, que conserva la actividad de la secuencia de la que
deriva, para la preparación de un agente medicinal útil para la
prevención o tratamiento de tumores dependientes de estrógeno.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de un fragmento de un compuesto
seleccionado a partir del grupo formado por la ID. SEC. Nº 1, ID.
SEC. Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº
6 o ID. SEC. Nº 7 para la prevención o tratamiento de tumores de
mama.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de un fragmento de un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 1, ID. SEC.
Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o
ID. SEC. Nº 7, que conserva la actividad de la secuencia de la que
deriva, para la preparación de un agente medicinal dotado con
actividad antiestrógeno.
Un objeto adicional de la invención descrito en
el presente documento es el uso de un fragmento de un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 1, ID. SEC.
Nº 2, ID. SEC. Nº 3, ID. SEC. Nº 4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o
ID. SEC. Nº 7, que conserva la actividad de la secuencia de la que
deriva, para la preparación de un agente medicinal con un efecto
inhibidor sobre la síntesis de estrógenos, en el que la enzima que
cataliza la síntesis de estrógenos se selecciona entre el grupo
constituido por aromatasa, estrona sulfatasa o estradiol
deshidrogenasa.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden administrar solos o en combinación con uno o más diluyentes
y/o vehículos aceptables farmacológicamente y con uno o más agentes
terapéuticos y/o antioxidantes y/o vitaminas y con otros agentes
útiles para apoyar terapia compatible con el propio compuesto.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden
administrarse adecuadamente por vía oral, por medio de inhalación
oral o por medio de inhalación intranasal; por vía parenteral,
incluyendo administración subcutánea, transdérmica, intradérmica,
intramuscular e intravenosa; o por vía rectal.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
descritas en el presente documento, adecuadas para la administración
oral y preparadas según procedimientos conocidos en la tecnología
farmacéutica, pueden estar en forma de cápsulas, saquitos, gránulos
o polvos, comprimidos que contienen una cantidad predeterminada del
principio activo; o en forma de suspensiones líquidas acuosas o no
acuosas, o en forma de emulsiones; liposomas; o en forma pulverizada
con un inhalador con un medidor de dosis.
Las formulaciones para la administración
parenteral incluyen soluciones acuosas estériles y no estériles, que
pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos
y/o solutos que hacen la formulación isotónica; o en forma
liofilizada. Estas formulaciones pueden también incluir agentes
suspensores y/o disgregantes.
Las formulaciones para la administración
parenteral también pueden estar contenidas en en ampollas o viales
que contengan un líquido estéril, o un polvo estéril para ser
reconstituido, para la preparación de una solución inyectable
extempórea.
A continuación se describen aquí varios
resultados experimentales adicionales que ilustran la invención.
En este experimento se usaron fibroblastos
derivados de tejido mamario de mujeres que sufrieron mastectomía
reductora con el propósito de evaluar la inhibición de la actividad
aromatasa.
La actividad aromatasa se evaluó en cultivos
primarios de estos fibroblastos según el siguiente
procedimiento.
Las células se crecieron hasta el 80% de
confluencia y después se lavaron con solución salina equilibrada de
Earle (5 ml) y se cultivaron durante 24 horas en medio mínimo
esencial de Eagle sin rojo fenol suplementado con 2% de suero de
ternera fetal (STF) y en presencia de 100 nM de dexametasona
(Dex).
Como se ha mencionado previamente, la
dexametasona estimula considerablemente la actividad aromatasa in
vitro en presencia de suero de ternera fetal. Después se añadió
medio de cultivo que contenía IL-6 (50 ng/ml); o
IL-6 sR (100 ng/ml); o Sant 7 (10 \mug/ml); o
IL-6 más IL-6 sR; o
IL-6 más Sant 7; o IL-6 más
IL-6 sR más Sant 7.
Las células se incubaron durante 48 horas
más.
La actividad aromatasa se evaluó sobre una única
capa de células midiendo la producción de ^{3}H_{2}O por
[1\beta-^{3}H] androstenodiona
(15-30 Ci/mmol).
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 1.
En este experimento se usaron fibroblastos
derivados de tejido normal próximo a tejido tumoral (FN) con el
propósito de evaluar la inhibición de la actividad aromatasa.
La actividad aromatasa se evaluó en cultivos
primarios de estos fibroblastos según el siguiente
procedimiento.
Las células se crecieron hasta el 80% de
confluencia y después se lavaron con solución salina equilibrada de
Earle (5 ml) y se cultivaron durante 24 horas en medio mínimo
esencial de Eagle sin rojo fenol suplementado con 2% de suero de
ternera fetal y en presencia de 100 nM de dexametasona.
Después se añadió medio de cultivo que contenía
IL-6 (50 ng/ml); o IL-6 sR (100
ng/ml); o Sant 7 (10 \mug/ml); o IL-6 más
IL-6 sR; o IL-6 más
IL-6 sR más Sant 7, añadiéndose este último 3 horas
antes que IL-6 más IL-6 sR, es
decir, con un pretratamiento de tres horas con Sant 7; o
IL-6 más IL-6 sR más Sant 7 sin
pretratamiento.
Las células se incubaron durante 48 horas
más.
La actividad aromatasa se evaluó sobre una única
capa de células midiendo la producción de ^{3}H_{2}O por
[1\beta-^{3}H] androstenodiona
(15-30 Ci/mmol).
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 2.
En este experimento se usaron fibroblastos
derivados de tumores de mama (FT) con el propósito de evaluar la
inhibición de la actividad aromatasa.
La actividad aromatasa se evaluó en cultivos
primarios de estos fibroblastos según el siguiente
procedimiento.
Las células se crecieron hasta el 80% de
confluencia y después se lavaron con solución salina equilibrada de
Earle (5 ml) y se cultivaron durante 24 horas en medio mínimo
esencial de Eagle sin rojo fenol suplementado con 2% de suero de
ternera fetal y en presencia de 100 nM de dexametasona.
Después se añadió medio de cultivo que contenía
IL-6 (50 ng/ml); o IL-6 (50 ng/ml)
más IL-6 sR (100 ng/ml); o Sant 7 (10 \mug/ml); o
IL-6 más IL-6 sR más Sant 7.
Las células se incubaron durante 48 horas
más.
La actividad aromatasa se evaluó sobre una única
capa de células midiendo la producción de ^{3}H_{2}O por
[1\beta-^{3}H] androstenodiona
(15-30 Ci/mmol).
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 3.
En este experimento se usaron fibroblastos
derivados de tejido normal próximo al tejido tumoral (FN) con el
propósito de evaluar el efecto de dosis frente a respuesta de Sant 7
sobre la inhibición de la actividad aromatasa.
La actividad aromatasa se evaluó en cultivos
primarios de estos fibroblastos según el siguiente
procedimiento.
Las células se crecieron hasta el 80% de
confluencia y después se lavaron con solución salina equilibrada de
Earle (5 ml) y se cultivaron durante 24 horas en medio mínimo
esencial de Eagle sin rojo fenol suplementado con 2% de suero de
ternera fetal y en presencia de 100 nM de dexametasona.
Después se añadió medio de cultivo que contenía
IL-6 (50 ng/ml) más IL-6 sR (100
ng/ml); o IL-6 (50 ng/ml) más IL-6
sR (100 ng/ml) más Sant 7 a dosis de 0,1, 0,5, 1,0, 5,0 ó 10
\mug/ml, respectivamente.
Las células se incubaron durante 48 horas
más.
La actividad aromatasa se evaluó sobre una única
capa de células midiendo la producción de ^{3}H_{2}O por
[1\beta-^{3}H] androstenodiona
(15-30 Ci/mmol).
Los resultados obtenidos se presentan en la
figura 4.
Los resultados presentados en las figuras 1, 2 y
3 muestran que IL-6 más IL-6 sR
estimulan considerablemente la actividad aromatasa.
En las figuras 1 y 2 se puede observar que Sant 7
sólo fue capaz de reducir la actividad aromatasa basal el
31-34%.
En todos los experimentos, Sant 7 induce una
reducción drástica en la actividad aromatasa en células estimuladas
con IL-6 más IL-6 sR. Esta marcada
reducción llevó la actividad aromatasa a niveles basales o
inferiores. Los resultados presentados en la figura 2 muestran que
el pretratamiento de los fibroblastos con Sant 7 no es necesario
para bloquear la actividad aromatasa. De hecho, en el experimento en
el cual no se pretrataron los fibroblastos, los resultados obtenidos
fueron los mismos.
Los resultados presentados en la figura 4
muestran que el efecto inhibidor sobre al actividad aromatasa
inducido por Sant 7 es dependiente de la dosis. A concentraciones
tan bajas como 0,1 \mug/ml se observa una reducción drástica
(aproximadamente el 75%) en la actividad aromatasa. La inhibición
máxima (90%) se obtiene a la concentración de 10 \mug/ml. A partir
de la curva obtenida con las diferentes concentraciones es posible
obtener el valor CI_{50}, es decir, la concentración de Sant 7 con
la que se obtiene el 50% de inhibición de la actividad aromatasa.
Este valor fue de 0,06 \mug/ml.
<110> SIGMA-TAU INDUSTRIE
FARMACEUTICHE RIUNITE S.p.A
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Uso de antagonistas de
interleuquina-6 para el tratamiento de enfermedades
caracterizadas por altos niveles de aromatasa.
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<211> 60
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: cebador IL-6 160r/157WR
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> variación
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<222> (30)
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<223> en la que Y puede ser una base
elegida entre C y T
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<400> 7
Claims (11)
1. Uso de un compuesto cuya secuencia de
aminoácidos se selecciona entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº
4, ID. SEC. Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o ID. SEC. Nº 7 (Sant 7) para la
preparación de un agente medicinal para la prevención o tratamiento
de tumores dependientes de estrógeno.
2. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un agente medicinal para la
prevención o tratamiento de tumores de mama.
3. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un agente medicinal dotado
con actividad antiestrógeno.
4. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 para la preparación de un agente medicinal que
inhibe las enzimas que catalizan la síntesis de estrógenos.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que la enzima que cataliza la síntesis de estrógenos se selecciona
entre el grupo constituido por aromatasa, estrona sulfatasa y
estradiol deshidrogenasa.
6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que el compuesto es Sant
7.
7. Uso de un fragmento de un compuesto
seleccionado entre el grupo constituido por ID. SEC. Nº 4, ID. SEC.
Nº 5, ID. SEC. Nº 6 o ID. SEC. Nº 7 (Sant 7) que conserva la
actividad de la secuencia de la que deriva, para la preparación de
un agente medicinal para la prevención o tratamiento de tumores
dependientes de estrógeno.
8. Uso de un fragmento de acuerdo con la
reivindicación 7 para la preparación de un agente medicinal para la
prevención o tratamiento de tumores de mama.
9. Uso de un fragmento de acuerdo con la
reivindicación 7 para la preparación de agente medicinal dotado con
actividad antiestrógeno.
10. Uso de un fragmento de acuerdo con la
reivindicación 7 para la preparación de un agente medicinal que
inhibe las enzimas que catalizan la síntesis de estrógenos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el
que la enzima que cataliza la síntesis de estrógenos se selecciona
entre el grupo constituido por aromatasa, estrona sulfatasa y
estradiol deshidrogenasa.
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