ES2312598T3 - Metodo para evitar ganancias de peso inducida por antipsicoticos. - Google Patents

Abstract

Uso de un antagonista de receptor de glucocorticoides específico en la fabricación de un medicamento eficaz para inhibir o invertir ganancia de peso en un paciente que se está tratando con una medicación antipsicótica, con la condición de que el paciente no necesitaría de otro modo tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides y que el paciente no padece depresión severa psicótica.

Description

Métodos para evitar ganancia de peso inducida por antipsicóticos.

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad con respecto al documento USSN 60/307.693, presentado el 23 de julio del 2001.

Campo de la invención

Esta invención se refiere al descubrimiento de que se pueden usar agentes capaces de inhibir la acción biológica del receptor de glucocorticoides en los métodos para evitar ganancia de peso inducida por medicamentos antipsicóticos.

Antecedentes de la invención

Las medicaciones antipsicóticas (AP) están entre las herramientas terapéuticas más importantes para tratar diversos trastornos psicóticos. Para que estas medicaciones sean máximamente beneficiosas, sus efectos secundarios adversos, especialmente los asociados a administración a largo plazo, se tienen que minimizar. Sin embargo, numerosos informes basados en estudios clínicos extensos han indicado que el 40-80% de los pacientes que están sometidos a administración crónica de AP experimentan una ganancia de peso sustancial, superando finalmente su peso corporal ideal en el 20% o más (véase, por ejemplo, Umbricht et al., J. Clin. Psychiatry 55 (Suppl. B): 157-160, 1994; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100:3-16, 1999). Tal ganancia de peso indeseable puede comprometer de forma significativa la eficacia del tratamiento de trastornos psicóticos. En primer lugar, una persona cuyo peso corporal supera significativamente el intervalo sano está expuesta a un riesgo espectacularmente aumentado en muchos problemas de salud graves asociados a obesidad, tales como enfermedad cardiovascular, apoplejía, hipertensión, diabetes tipo II y determinados tipos de cáncer. En segundo lugar, la ganancia de peso indeseada es una de las razones más importantes para la no conformidad de un paciente con el protocolo de administración de AP, que conduce necesariamente al fallo del tratamiento del trastorno psicótico.

El grado de ganancia de peso inducida por diferentes medicaciones AP varía. Los fármacos AP más nuevos o atípicos, tales como clozapina y olanzapina, han mostrado una mayor capacidad para inducir la ganancia de peso (Allison et al., Am. J. Psychiatry 156: 1686-1696, 1999). Aunque estudios han sugerido que la insulina, la leptina y determinadas hormonas reproductoras juegan papeles importantes en el proceso, el mecanismo preciso de la ganancia de peso inducida por AP se tiene que comprender todavía completamente, ya que se cree que implica múltiples factores e interacciones intricadas entre los mismos.

La insulina se sintetiza y secreta por las células \beta pancreáticas en respuesta a, entre otras cosas, concentración de glucosa en sangre elevada. Actuando por receptores de superficie celular, la insulina estimula la captación de glucosa por la célula y puede provocar la fluctuación del peso corporal por un efecto directo sobre el tejido adiposo y afectando al apetito por hipoglucemia (Melkersson & Hulting, Psychopharmacology 154: 205-212, 2001). La leptina es otra hormona importante en la regulación del peso corporal. Codificada por el gen ob, la leptina se produce principalmente por el tejido adiposo, correlacionándose positivamente su nivel circulante con el porcentaje de grasa corporal y el nivel basal de insulina. Conjuntamente, la leptina y la insulina integran la homeostasis a largo plazo del almacenamiento de grasa corporal con el metabolismo lipídico y de carbohidratos (Baptista et al., Pharmacopsychiatry 33: 81-88, 2000).

Las hormonas glucocorticoides se sintetizan en la corteza suprarrenal bajo el control del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal. Como elemento importante en la capacidad de respuesta a muchos estreses físicos y psicológicos, son importantes para regular el metabolismo de sales y agua, presión sanguínea, funciones inmunes y metabolismo. El cortisol es la hormona glucocorticoide principal en seres humanos. Su deficiencia (enfermedad de Addison o hipopituitarismo) se ha vinculado a la hipotensión postural, pérdida de peso e hipoglucemia, mientras que su exceso (síndrome de Cushing) se ha vinculado a hipertensión, obesidad e intolerancia a glucosa. Los efectos del cortisol son, al menos en parte, dependientes de su antagonismo de las acciones de insulina, es decir, por inducción de un estado de resistencia a insulina (Andrews & Walker, Clin. Sci. 96: 513-523, 1999).

Investigadores han descrito en pacientes con administración a largo plazo de AP anormalidades hormonales, que incluyen niveles elevados de insulina y leptina, así como niveles alterados de hormonas reproductoras en ambos sexos (véase, por ejemplo, Baptista et al., Pharmacopsychiatry 33: 81-88, 2000; Melkersson & Hulting, Psychopharmacology 154: 205-212, 2001). Sin embargo, estos estudios todavía tienen que establecer una correlación clara y uniforme entre la ganancia de peso inducida por AP y niveles de hormonas particulares, tales como insulina y cortisol. Por tanto, no ha habido evidencia antes de esta invención de que un antagonista del receptor de glucocorticoides pueda ser un agente eficaz para evitar o invertir la ganancia de peso inducida por medicaciones AP, especialmente en pacientes que tienen niveles de cortisol que entran dentro de un intervalo normal. Muchas de las acciones de cortisol están mediadas por la unión al receptor de tipo I (mineralocorticoide) que se ocupa de forma preferente, con respecto al receptor de tipo II (glucocorticoide) a niveles de cortisol fisiológicos. Cuando los niveles de cortisol aumentan se ocupan y se activan más receptores de glucocorticoides. Ya que el cortisol juega un papel esencial en el metabolismo, la inhibición de todas las actividades mediadas por cortisol, sin embargo, sería fatales. Por lo tanto, los antagonistas que evitan específicamente las funciones del receptor de glucocorticoides de tipo II, pero que no antagonizan funciones de receptor mineralocorticoide de tipo I son de uso particular en esta invención. RU486 y antagonistas similares son ejemplos de esta categoría de antagonistas del receptor.

Los presentes inventores han determinado que los antagonistas del receptor de glucocorticoides tales como RU486 son agentes eficaces para evitar o invertir la ganancia de peso inducida por AP en pacientes con niveles de cortisol normales, aumentados o disminuidos. La presente invención, por lo tanto, cumple la necesidad de una medida de prevención eficaz para la ganancia de peso indeseable provocada por medicaciones AP proporcionando métodos para administrar antagonistas de receptor de glucocorticoides a pacientes bajo un protocolo de AP a largo plazo.

Sumario de la invención

La invención proporciona el uso de un antagonista de receptor de glucocorticoides específico en la fabricación de un medicamento eficaz para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por medicaciones AP en un paciente. El uso está relacionado con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista de receptor de glucocorticoides al paciente, con la condición de que el paciente de otro modo no necesitaría tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides y que el paciente no parece depresión severa psicótica.

En una realización de la invención, los métodos para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP se tienen que practicar en un paciente que está tratándose con una medicación antipsicótica atípica.

En otra realización de la invención, los métodos para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP se tienen que practicar en un paciente que se está tratando con una medicación antipsicótica seleccionada del grupo compuesto por clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina y sertindol.

En otra realización de la invención se tiene que administrar un antagonista de receptor de glucocorticoides a un paciente que ha ganado al menos 2 kg de peso a lo largo de un periodo de tratamiento de diez semanas con la medicación antipsicótica.

En otra realización de la invención se tiene que administrar un antagonista del receptor de glucocorticoides a un paciente que está al menos un 20% por encima del intervalo de peso sano.

En otra realización de la invención, el antagonista de receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo. El resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo puede ser un resto dimetilaminofenilo. En realizaciones alternativas, el antagonista de receptor de glucocorticoides comprende mifepristona o el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo compuesto por RU009 y RU044.

En otras realizaciones, el antagonista del receptor de glucocorticoides se tiene que administrar en una cantidad diaria entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día; entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg por kilogramo por peso corporal por día; o entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. La administración puede ser una vez por día. En realizaciones alternativas, el modo de administración de antagonista de receptor de glucocorticoides es oral o por una aplicación transdérmica, mediante una suspensión nebulizada o por un pulverizador de aerosol.

La invención también proporciona un kit para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP en un ser humano, comprendiendo el kit un antagonista del receptor de glucocorticoides, una medicación antipsicótica y un material de instrucciones que describe las indicaciones, la dosificación y el protocolo de administración del antagonista de receptor de glucocorticoides. En realizaciones alternativas, el material de instrucción indica que el antagonista del receptor de glucocorticoides se puede administrar en una cantidad diaria de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día. El material de instrucciones puede indicar que el cortisol contribuye a la ganancia de peso en pacientes con administración de AP, y que el antagonista de receptor de glucocorticoides se puede usar para evitar o invertir tal ganancia de peso. En una realización, el antagonista del receptor de glucocorticoides en el kit es mifepristona. La mifepristona puede estar en forma de comprimido.

Una comprensión adicional de la naturaleza y las ventajas de la presente invención se realiza por referencia a las partes restantes de la memoria descriptiva y las reivindicaciones.

Definiciones

El término "inhibir" se refiere a cualquier índice de éxito en la prevención o disminución de ganancia de peso en un paciente inducida por una medicación AP. La prevención o disminución de ganancia de peso inducida por AP se pueden medir basándose en parámetros objetivos, tales como los resultados de un examen físico. Por ejemplo, los métodos de la invención inhiben de forma exitosa una ganancia de peso inducida por AP del paciente limitando la ganancia de peso hasta no más de 1 kg a lo largo de un periodo de diez semanas de tratamiento con una medicación con AP.

El término "invertir" se refiere a cualquier indicio de éxito al provocar la pérdida de ganancia de peso inducida por AP ya establecida antes de la administración de un antagonista de receptor de glucocorticoides. La disminución de peso ya ganada se puede medir basándose en parámetros objetivos, tales como los resultados de un examen físico. Por ejemplo, los métodos de la invención invierten de forma exitosa una ganancia de peso inducida por AP del paciente provocando la pérdida de no menos del 50% del peso ganado después del comienzo de una medicación con AP pero antes de la administración de antagonista de receptor de glucocorticoides.

La expresión "medicación antipsicótica" se refiere a un agente que es capaz de mejorar un trastorno psicótico en el sentido más amplio y funciona con una seguridad y capacidad de práctica aceptables. La mejora de síntomas se puede medir por patrones tanto objetivos como subjetivos. Una medicación antipsicótica puede ser cualquier agente o su derivado o una combinación de más de un agente o su derivado de fenotiazinas tricíclicas, tioxantenos y dibenzapinas, así como butitrofenonas y relacionados, otros heterocíclicos y benzaminas experimentales. Sus acciones pueden depender de la interacción con receptores dopaminérgicos D1 o D2, serotoninérgicos 5-HT_{2}, \alpha-adrenérgicos o cualquier otro receptor dopaminérgico que todavía se tenga que identificar. Por ejemplo, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, loxapina, mesoridazina/tioridazina, molindona, olanzapina, perfenazina, pimozida, proclorperazina, quetiapina, risperidona, sertindol, tiotixeno, trifluoperazina, ziprasidona y zuclopentixol son medicaciones antipsicóticas.

La expresión "depresión severa psicótica", también denominada "depresión psicótica" (Schatzberg, Am. J. Psychiatry 149: 733-745, 1992), "depresión (delirio) psicótica" (Ibid), "depresión de delirio" (Glassman, Arch. Gen. Psychiatry 38: 424-427, 1981) y "depresión severa con características psicóticas" (véase American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders (DSM), Tercera Edición), se refiere a un trastorno psiquiátrico diferente que incluye tanto características depresivas como psicóticas, manifestando los individuos tanto depresión como psicosis, es decir, depresión psicótica, se denominan en la presente memoria "depresivos psicóticos". Se ha reconocido durante mucho tiempo en la técnica como un síndrome diferente, como se describe, por ejemplo, por Schatzberg, supra, 1992. Son ilustrativos de esta diferencia los estudios que han observado diferencias significativas entre pacientes con depresión psicótica y no psicótica en actividad de glucocorticoide, actividad de dopamina-hidroxilasa, niveles de dopamina y metabolitos de serotonina, mediciones del sueño y proporciones de ventrículo a cerebro. Los depresivos psicóticos responden de forma muy diferente al tratamiento en comparación con individuos con otras formas de depresión tales como "depresión severa no psicótica". Los depresivos psicóticos no responden de forma marcada a terapia con fármacos tricíclicos (anti-depresivos) (Glassman et al., Am. J. Psychiatry 1332: 716-719, 1975). Mientras que los depresivos psicóticos pueden responder a terapia electroconvulsiva (ECT), su tiempo de respuesta es relativamente lento y la ECT tiene un nivel alto de morbilidad relacionada. Las manifestaciones clínicas y los parámetros diagnósticos de "depresión severa psicótica" se describen con detalle en DSM (Cuarta Edición, 1995).

El término "atípico" se refiere a las características de clases novedosas de agentes antipsicóticos que no tienen los efectos secundarios extrapiramidales asociados a medicaciones antipsicóticas tradicionales. Por ejemplo, la clozapina y la olanzapina son fármacos antipsicóticos atípicos.

La expresión "intervalo de peso sano" se refiere a un índice de masa corporal (IMC) entre el 19 y 25, como se define por las primeras directrices Federales sobre la identificación, la evaluación y el tratamiento de sobrepeso y obesidad desarrolladas por el National Heart, Lung, and Blood Institute, en cooperación con el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: Evidence Report, 1998).

El término "cortisol" se refiere una familia de composiciones también denominadas hidrocortisona y cualquier análogo sintético o natural de las mismas.

La expresión "receptor de glucocorticoides" ("GR") se refiere a una familia de receptores intracelulares también denominados el receptor de cortisol, que se une específicamente a cortisol y/o análogos de cortisol. La expresión incluye isoformas de GR, GR recombinante y GR mutado.

El término "mifepristona" se refiere a una familia de composiciones también denominadas RU486 o RU38.486 o 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetil-aminofenil)-17-alfa-(1-propinil)-extra-4,9-dien-3-ona) u 11-beta-(4dimetilamino-
fenil)-17-beta-hidroxi-17-alfa-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona) o análogos que se unen a GR, típicamente con elevada afinidad e inhiben los efectos biológicos iniciados/mediados por la unión de cualquier cortisol o análogo de cortisol a un receptor de GR. Los nombres químicas de RU-486 varían; por ejemplo, RU486 también se ha denominado: 11B-[p-(Dimetilamino)fenil]-17B-hydroxi-17-(1-propinil)-estra-4,9-dien-3-ona; 11B-(4-dimetil-aminofenil)-17B-hidroxi-17A-(prop-1-inil)-estra-4,9-dien3-ona; 17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17-A-(propinil-1)-estra-4,9-dien-3-ona; 17B-hidroxi-11B-(4-dimetilaminofenil-1)-17-A-(propinil-1)-E; (11B-17B)-11-[4-di-metilamino)-fenil]-17-hidroxi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona; y 11B-[4-(N,N-dimetilamino)fenil]-17A-(prop-1-inil)-D-4,9-estradieno-17B-ol-3-ona.

La expresión "antagonista de receptor de glucocorticoide específico" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe parcialmente o completamente (antagoniza) la unión de un agonista de receptor del glucocorticoide (GR), tal como cortisol, o análogos de cortisol, sintéticos o naturales, a un GR. Un "antagonista de receptor de glucocorticoides específico" se refiere a cualquier composición o compuesto que inhibe cualquier respuesta biológica asociada a la unión de un GR a un agonista. Mediante "específico" se pretende decir que el fármaco se une de forma preferente al GR
en vez de al receptor mineralocorticoide (MR) con una afinidad de al menos 100 veces, y frecuentemente 1000 veces.

Un paciente "que no necesita de otro modo tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoide" es un paciente que no padece una afección que se conoce en la técnica que se puede tratar de forma eficaz con antagonistas de receptor de glucocorticoide. Las afecciones que se conocen en la técnica que se pueden tratar de forma eficaz con antagonistas de receptor de glucocorticoides incluyen enfermedad de Cushing, retirada de fármacos, psicosis, demencia, trastornos por estrés y depresión severa psicótica.

Descripción detallada de la invención

Esta invención se refiere al descubrimiento sorprendente de que agentes capaces de inhibir las respuestas biológicas inducidas por glucocorticoides son eficaces para evitar la ganancia de peso inducida por AP. En pacientes que van a comenzar la administración a largo plazo de AP o que ya han estado bajo la administración a largo plazo de AP y han ganado como resultado un peso sustancial, los métodos de la invención pueden inhibir o invertir preferiblemente la ganancia de peso inducida por AP. En una realización, los métodos de la invención usan agentes que actúan como antagonistas de GR para evitar o invertir la ganancia de peso provocada por medicaciones AP. Los métodos de la invención son eficaces para evitar la ganancia de peso inducida por AP en un paciente afectado con niveles normales, aumentados o disminuidos de cortisol u otros glucocorticoides, naturales o sintéticos.

El cortisol actúa uniéndose a un receptor de glucocorticoides (GR) intracelular. En seres humanos, los receptores de glucocorticoides están presentes en dos formas: un GR alfa de unión a ligando de 777 aminoácidos; y una isoforma de GR beta que difiere en solamente en los últimos quince aminoácidos. Los dos tipos de GR tienen una alta afinidad por sus ligandos específicos y se considera que funcionan mediante las mismas vías de transducción de señal.

Los efectos biológicos del cortisol, incluyendo patologías o disfunciones provocadas por hipercortisolemia, se pueden modular y controlar a nivel de GR usando antagonistas del receptor. Varias clases diferentes de agentes son capaces de actuar como antagonistas de GR, es decir, para bloquear los efectos fisiológicos de la unión de GR-agonista (el agonista natural es cortisol). Estos antagonistas incluyen composiciones que, por la unión a GR bloquean la capacidad de un agonista de unirse de forma eficaz y/o activar el GR. Una familia de antagonistas de GR conocidos, mifepristona y compuestos relacionados, son agentes anti-glucocorticoides eficaces y potentes en seres humanos (Bertagna, J. Clin. Endocrinol. Metab. 59: 25, 1984). La mifepristona se une al GR con una alta afinidad, con una K de disociación <10^{-9} M (Cadepond, Annu. Rev. Med. 48: 129, 1997). Por lo tanto, en una realización de la invención, la mifepristona y compuestos relacionados se usan para evitar la ganancia de peso inducida por medicaciones AP.

La ganancia de peso inducida por AP se puede detectar de forma sencilla por exámenes físicos regulares. Por tanto se puede usar una diversidad de medios para controlar el cambio de peso corporal y evaluar el éxito del manejo del peso mediante los métodos de la invención, es decir, el éxito y el alcance hasta que los que ganancia de peso inducida por AP se inhibe o se invierte y se exponen unos pocos medios ilustrativos en la presente memoria. Estos medios pueden incluir medición de peso corporal simple y métodos sofisticados para determinar el porcentaje de grasa corporal como se describe a continuación.

Ya que los métodos de la invención incluyen el uso de cualquier medio para inhibir los efectos biológicos de un GR unido a agonista, también se indican compuestos y composiciones ilustrativas que se pueden usar para tratar delirio. También se describen procedimientos de rutina que se pueden utilizar para identificar compuestos y composiciones adicionales capaces de bloquear la respuesta biológica provocada por una interacción GR-agonista para usar en la práctica de los métodos de la invención. Ya que la invención proporciona la administración de estos compuestos y composiciones como agentes farmacéuticos, se indican a continuación medios de rutina para determinar los protocolos de fármaco antagonista de GR y formulaciones para practicar los métodos de la invención.

1. Determinación de ganancia de peso inducida por AP

La ganancia de peso como un resultado del tratamiento prolongado con AP se determina principalmente basándose en la comparación del peso corporal de un paciente antes y después de la administración. El peso ganado también se puede reflejar en porcentaje de grasa corporal aumentado. Para considerar que se ha ganado peso como un resultado del tratamiento con AP, un paciente debe engordar al menos 2 kg después de comenzar un protocolo de AP durante un período de diez semanas. En algunas realizaciones de la invención, la ganancia de peso del paciente es mayor, por ejemplo, al menos 3, 4, 5, 10, 15 ó 20 kg, a lo largo de un periodo de diez semanas de tratamiento con AP. La ganancia de peso también se puede medir mediante un aumento de porcentaje en el peso durante la administración con AP, por ejemplo, un aumento del peso corporal de al menos el 5%, el 10%, el 15% o el 20% durante un periodo de diez semanas de tratamiento con AP. Un aumento del porcentaje de grasa corporal también se puede usar para medir la ganancia de peso, por ejemplo, un aumento del porcentaje de grasa corporal de al menos el 2%, el 5%, el 10% o el 15% a lo largo de un periodo de diez semanas de tratamiento con AP.

La ganancia de peso inducida por AP se puede determinar y evaluar con uno cualquiera de varios instrumentos objetivos, convencionales conocidos en la técnica, que incluyen escalas e instrumentos que miden el porcentaje de grasa corporal. El instrumento simple de una escala se usa de forma rutinaria por todos los facultativos de asistencia sanitaria profesionales. Instrumentos más sofisticados para medir el porcentaje de grasa corporal funcionan basándose en una metodología de pliegue de piel y medición de densidad corporal o resistencia eléctrica.

2. Procedimientos de laboratorio generales

Cuando se practican los métodos de la invención se pueden usar varios ensayos de laboratorio generales para ayudar al progreso del paciente con administración de AP, incluyendo el control de parámetros tales como cortisol en sangre, metabolismo de fármacos, etc. Estos procedimientos pueden ser útiles ya que todos los pacientes metabolizan y reaccionan a fármacos de forma única. Además, tal control puede ser importante ya que cada antagonista de GR tiene diferente farmacocinética. Diferentes pacientes y medicaciones AP pueden requerir diferentes protocolos de dosificación y formulaciones. Tales procedimientos y medios para determinar los protocolos de dosificación y formulaciones están bien descritos en la bibliografía científica y de patentes. A continuación se indican unos pocos ejemplos ilustrativos.

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a. Determinación de Niveles de Cortisol en Sangre

Niveles variables de cortisol en sangre se han asociado a ganancia de peso inducida por AP, aunque la invención también se puede practicar en pacientes con niveles aparentemente normales de cortisol en sangre. Por tanto, el control de cortisol en sangre y la determinación de los niveles de cortisol basales son ensayos de laboratorio útiles para ayudar a evitar la ganancia de peso inducida por medicaciones AP. Existe una amplia diversidad de ensayos de laboratorio que se pueden usar para determinar si un individuo es normal, hipo- o hipercortisolémico. Los pacientes que tienen que recibir o que han estado recibiendo un tratamiento con AP a largo plazo tienen típicamente niveles normales de cortisol que a menudo son inferiores a 25 \mug/dl por la mañana y frecuentemente aproximadamente 15 \mug/dl o menos por la tarde, aunque los valores a menudo entran dentro del extremos superior del intervalo normal, que se considera generalmente que es 5-15 \mug/dl por la tarde.

Se usan de forma común inmunoensayos tales como radioinmunoensayos ya que son precisos, fáciles de realizar y relativamente económicos. Ya que los niveles de cortisol circulantes son un indicador de función adrenocortical, una diversidad de ensayos de estimulación y supresión, tales como Estimulación con ACTH, Reserva de ACTH, o supresión con dexametasona, (véase, por ejemplo, Greenwald, Am. J Psychiatry 143: 442-446, 1986), también pueden proporcionar información diagnóstica, de pronóstico u otra que se puede usar de forma auxiliar en los métodos de la invención.

Uno de tales ensayos disponibles en forma de kit es el radioinmunoensayo disponible como "Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA), (Acta Psychiatr. Scand. 70: 239-247, 1984). Este ensayo es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con ^{125}I compite con el cortisol de una muestra clínica por sitios de anticuerpo. En este ensayo, debido a la especificidad del anticuerpo y ausencia de un efecto de proteína significativo, las muestras séricas y plasmáticas no requieren ni pre-extracción ni predilución. Este ensayo se describe con más detalle a continuación en el Ejemplo 2.

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b. Determinación de Niveles de Mifepristona en Sangre/Orina

Ya que el metabolismo de un paciente, la velocidad de aclaramiento, los niveles de toxicidad, etc., difieren con variaciones en afecciones patológicas subyacentes primarias o secundarias, historial de fármacos, edad, estado médico general y similares, puede ser necesario medir los niveles sanguíneos y en orina de antagonista de GR. Los medios para tal control están bien descritos en la bibliografía científica y de patentes. Ya que en una realización de la invención se administra mifepristona para evitar la ganancia de peso inducida por AP, un ejemplo ilustrativo para determinar niveles de mifepristona en sangre y orina se indica a continuación en el Ejemplo.

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c. Otros Procedimientos de Laboratorio

Ya que el mecanismo de la ganancia de peso inducida por AP puede ser complejo, se pueden usar varios ensayos de laboratorio adicionales de forma auxiliar en los métodos de la invención para ayudar al diagnóstico, eficacia del tratamiento, pronóstico, toxicidad y similares. Por ejemplo, la evaluación diagnóstica y de tratamiento se pueden aumentar controlando y midiendo las variables sensibles a glucocorticoides, incluyendo, pero sin limitación, a azúcar en sangre en ayunas, azúcar en sangre después de la administración oral de glucosa, concentraciones plasmáticas de hormona estimulante de tiroides (TSH), globulina de unión a corticosteroides, hormona luteinizante (LH), globulina de unión a testosterona-estradiol, leptina, insulina y/o testosterona total y libre.

Los ensayos de laboratorio que controlan y miden la generación de metabolitos de antagonista de GR, concentraciones plasmáticas y velocidades de aclaramiento, incluyendo concentración en orina de antagonista y metabolitos, también pueden ser útiles en la práctica de los métodos de la invención. Por ejemplo, mifepristona tiene dos metabolitos hidrófilos, N-monometilados y N-dimetilados. Las concentraciones plasmáticas y en orina de estos metabolitos (además de RU486) se pueden determinar usando, por ejemplo, cromatografía de capa fina, como se describe en Kawai Pharmacol, and Experimental Therapeutics 241: 401-406, 1987.

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3. Antagonistas de receptor de glucocorticoides para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP

La invención proporciona métodos para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por medicaciones AP utilizando cualquier composición o compuesto que puede bloquear una respuesta biológica asociada a la unión de cortisol o un análogo de cortisol a GR. Los antagonistas de la actividad de GR utilizados en los métodos de la invención se describen bien en la bibliografía científica y de patentes. A continuación se indican unos pocos ejemplos
ilustrativos.

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a. Anti-Glucocorticoides Esteroideos como Antagonistas de GR

Se administran antagonistas de glucocorticoides esteroideos para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP en diversas realizaciones de la invención. Se pueden obtener antiglucocorticoides esteroideos por la modificación de la estructura básica de los agonistas de glucocorticoides, es decir, formas variadas de la estructura esteroide. La estructura del cortisol se puede modificar de diversas maneras. Las dos clases más comúnmente conocidas de modificaciones estructurales de la estructura esteroide de cortisol para crear antagonistas de glucocorticoides incluyen modificaciones del grupo hidroxi 11-beta y modificación de la cadena lateral 17 beta (véase, por ejemplo, Lefebvre, J. Steroid Biochem. 33: 557-563, 1989).

Los ejemplos de antagonistas de GR esteroideos incluyen compuestos esteroideos de tipo andrógeno como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.929.058 y los compuestos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº. 4.296.206; 4.386.085; 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566; 4.954.490; 4.978.657;
5.006.518; 5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299;
5.166.146; 5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; 5.616.458 y 5.696.127. Tales antagonistas de GR esteroideos incluyen cortexolona, dexametasona-oxetanona, 19-nordesoxicorticoesterona, 19-norprogesterona, cortisol-21-mesilato; dexametasona-21-mesilato, 11\beta-(4-dimetilaminoetoxifenil)-17\alpha-propinil-17\beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona (RU009) y 17\beta-hidroxi-17\alpha-19-(4-metilfenil)androsta-4,9(11)-dien-3-ona (RU044).

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i) Retirada o Sustitución del Grupo Hidroxi 11-beta

Se administran agonistas de glucocorticoide con estructuras esteroides modificadas que comprenden la retirada o sustitución del grupo hidroxi 11-beta en una realización de la invención. Esta clase incluye antiglucocorticoides naturales, incluyendo cortexolona, progesterona y derivados de testosterona, y composiciones sintéticas, tales como mifepristona (Lefebvre, et al. supra). Las realizaciones preferidas de la invención incluyen todos los derivados de estructura esteroidea 11-beta-arilo debido a que estos compuestos están desprovistos de la actividad de unión al receptor de progesterona (PR) (Agarwal, FEBS 217: 221-226, 1987). Otra realización preferida comprende un derivado con estructura esteroidea 11-beta fenil-aminodimetilo, es decir, mifepristona, que es un agente eficaz tanto anti-glucocorticoide como anti-progesterona. Estas composiciones actúan como antagonistas de receptor esteroideo de unión reversible. Por ejemplo, cuando se une a un esteroide 11-beta fenil-aminodimetilo, el receptor de esteroide se mantiene en una conformación que no se puede unir a su ligando natural como tal como cortisol en el caso de GR (Capedon, 1997, supra).

Los esteroides sintéticos 11-beta fenil-aminodimetilo incluyen mifepristona, también conocida como RU486, o 17-beta-hidroxi-11-beta-(4-dimetil-aminofenil)17-alfa-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-ona). Se ha demostrado que la mifepristona es un antagonista potente tanto de los receptores de progesterona como de glucocorticoides (GR). Otros esteroides 11-beta fenil-aminodimetilo que han demostrado tener efectos de antagonista de GR incluyen RU009 (RU39.009), 11-beta-(4-dimetil-aminoetoxifenil)-17-alfa-(propinil-17beta-hidroxi-4,9-estradien-3-ona) (véase Bocquel, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 45: 205-215, 1993). Otro antagonista de GR relacionado con RU486 es RU044 (RU43.044) 17-beta-hidroxi-17-alfa-19-(4-metil-fenil)-androsta-4,9 (11)-dien-3-ona) (Bocquel, 1993, supra). Véase también Teutsch, Steroids 38: 651-665, 1981; Patentes de Estados Unidos Nº 4.386.085 y 4.912.097.

Una realización incluye composiciones que contienen la estructura esteroide de glucocorticoide básica que son anti-glucocorticoides irreversibles. Tales compuestos incluyen derivados de alfa-ceto-metanosulfonato de cortisol incluyendo cortisol-21-mesilato (4-pregneno-11-beta, 17-alfa, 21-triol-3, 20-diona-21-metano-sulfonato y dexametasona-21-mesilato (16-metil-9 alfa-fluoro-1,4-pregnadieno-11 beta, 17-alfa, 21-triol-3,20-diona-21-metano-sulfonato). Véase Simons, J. Steroid Biochem. 24: 25-32, 1986; Mercier, J. Steroid Biochem. 25: 11-20, 1986; Patente de Estados Unidos Nº. 4.296.206.

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ii) Modificación del Grupo de Cadena Lateral 17-beta

También se usan anti-glucocorticoides esteroideos que se pueden obtener por diversas modificaciones estructurales de la cadena lateral 17-beta en los métodos de la invención. Esta clase incluye antiglucocorticoides sintéticos tales comos dexametasona-oxetanona, diversos derivados de 17, 21-acetonida y derivados de 17-beta-carboxamida de dexametasona (Lefebvre, 1989, supra; Rousseau, Nature 279: 158-160, 1979).

iii) Otras Modificaciones de Estructura Esteroidea

Los antagonistas de GR usados en las diversas realizaciones de la invención incluyen cualquier modificación de estructura de esteroide que realiza una respuesta biológica que se produce a partir de una interacción de GR-agonista. Los antagonistas de estructura de esteroide pueden ser cualquier variación natural o sintética de cortisol, tal como esteroides adrenales que carecen del grupo metilo C-19, tales como 19-nordesoxicorticoesterona y 19-norprogesterona (Wynne, Endocrinology 107: 1278-1280, 1980).

En general, el sustituyente de cadena lateral 11-beta y particularmente el tamaño de ese sustituyente, pueden jugar un papel clave para determinar el alcance de la actividad antiglucocorticoide de un esteroide. Las sustituciones en el anillo A de la estructura esteroide también pueden ser importantes. Las cadenas laterales 17-hidroxipropenilo generalmente disminuyen la actividad anti-glucocorticoide en comparación con compuestos que contienen una cadena lateral 17-propilino.

Los antagonistas de receptor de glucocorticoides adicionales conocidos en la técnica y adecuados para la práctica de la invención incluyen 21-hidroxi-6,19-oxidoprogesterona (véase Vicent, Mol. Pharm. 52: 749-753, 1997), (6\beta, 11\beta, 17\beta)-11-(4-dimetil-aminofenil)-6 metil-4',5'-dihidro [estra-4,9-dieno-17, 2' (3H')-furan]-3-ona ("Org 31710", véase Mizutani, J Steroid Biochem Mol Biol 42(7): 695-704, 1992), Org31806, Org34517, RU43044, (17-beta-hidroxi-11-beta-/4-/[metil]-[1-metiletil]aminofenil/-17 alfa-[prop-1-inil]estra-4-9-dieno-3-ona ("RU40555", véase Kim, J Steroid Biochem Mol Biol. 67(3): 213-22, 1998), RU28362 y ZK98299.

b. Anti-Glucocorticoides no Esteroideos como Antagonistas

Ya se usan antagonistas de glucocorticoides no esteroideos en los métodos de la invención para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP. Los mismos incluyen miméticos sintéticos y análogos de proteínas, incluyendo entidades moleculares parcialmente peptídicas, pseudopeptídicas y no peptídicas. Por ejemplo, los peptidomiméticos oligoméricos útiles en la invención incluyen péptidosulfonamidas (alfa-beta-insaturadas), derivados de glicina N-sustituidos, oligo carbamatos, oligo urea peptidomiméticos, hidrazinopéptidos, oligosulfonas y similares (véase, por ejemplo, Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43: 297-304, 1994; de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4: 667-672, 1996). La creación y la exploración simultánea de grandes bibliotecas de moléculas sintéticas se puede realizar usando técnicas bien conocidas en la química de combinación, por ejemplo, véase van Breemen, Anal Chem 69: 2159-2164, 1997; y Lam, Anticancer Drug Des 12: 145-167, 1997. El diseño de peptidomiméticos específicos para GR se puede diseñar usando programas de ordenador junto estrategias de exploración de química de combinación (bibliotecas de combinación) (Murray, J. of Computer-Aided Molec. Design 9: 381-395, 1995; Bohm, J. of Computer-Aided Molec. Design 10: 265-272, 1996). Tal "diseño racional de fármacos" puede ayudar a desarrollar isoméricos de péptidos el isómeros conformacionales que incluyen cicloisómeros, isómeros retro-inversos, retroisómeros y similares (como se discute en Chorev, TibTech 13: 438-445, 1995).

Los ejemplos de antagonistas de GR no esteroideos incluyen ketoconazol, clotrimazol; N-(trifenilmetil)imidazol; N([2-fluoro-9-fenil]fluorenil)imidazol; N([2-piridil]difenilmetil)imidazol; N(2-[4,4',4''-triclorotritil]oxietil)morfolina; dimaleato de 1-(2[4,4',4''-triclorotritil]oxietil)-4-(2-hidroxietil)piperazina; N-([4,4',4'']-triclorotritil)imidazol; 9-(3-mercapto-1,2,4-triazolil)-9-fenil-2,7-difluorofluorenona; 1-(2-clorotritil)-3,5-dimetilpirazol; 4-(morfolinometil)-A-(2-piridil)benzhidrol; 5-(5-metoxi-2-(N-metilcarbamoil)-fenil)dibenzosuberol; acetato de N-(2-clorotritil)-L-prolinol; 1-(2-clorotritil)-2-metilimidazol; 1-(2-clorotritil)-1,2,4-triazol; 1-S-bis(4,4',4''-triclorotritil)-1,2,4-triazol-3-tiol; y N-((2,6-dicloro-3-metilfenil)difenil)metilimidazol (véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.051.573); los compuestos antagonistas de GR descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.696.127; los antagonistas de receptor de glucocorticoides descritos en Bradley et al., J. Med. Chem. 45, 2417-2424 (2002), por ejemplo, 4a(S)-Benzil-2(R)-cloroetinil-1,2,3,4,4a, 9,10,10a (R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol (CP 394531) y 4a(S)-Benzil-2(R)-prop-1-inil-1,2,3,4,4a,9,10,10a (R)-octahidro-fenantreno-2,7-diol (CP 409069); el compuesto ORG 34517 descrito en Hoyberg et al., Int'l J. of Neuro-psychopharmacology, 5: Sup. 1, S148 (2002); los compuestos descritos en la Solicitud Internacional PCT Nº WO 96/19458, que describe compuestos no esteroideos que son antagonistas de alta afinidad, altamente selectivos para receptores de esteroides, tales como quinolinas 6-sustituidas-1,2-dihidro-N-protegidas; y algunos ligandos del opioide \kappa, tales como los compuestos de opioide \kappa dinorfino-1,13-diamida U50.488 (trans-(1R,2R)-3,4-dicloro-N-metil-N-[2-(1-pirrolidinil)ciclohexil]bencenoacetamida), bremazocina y etilketociclazocina; y el ligando de receptor opioide no específico, naloxona, como se describe en Evans et al., Endrocin 141: 2294-2300 (2000).

c. Identificación de Antagonistas de Receptor de Glucocorticoides Específicos

Ya que se puede usar cualquier antagonista de GR específico para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP en los métodos de la invención, además de los compuestos y las composiciones que se han descrito anteriormente, se pueden determinar antagonistas de GR útiles adicionales por el especialista en la técnica. Se puede usar una diversidad de tales métodos rutinarios bien conocidos, y se describen en la bibliografía científica y de patentes. Incluyen ensayos in vitro e in vivo para la identificación de antagonistas de GR adicionales. A continuación se describen unos pocos ejemplos ilustrativos.

Un ensayo que se puede usar para identificar un antagonista de GR de la invención mide el efecto de un antagonista de GR supuesto sobre la actividad de tirosina amino-transferasa de acuerdo con el método de Granner, Meth. Enzymo 15: 633, 1970. Este análisis se basa en la medición de la actividad de la enzima hepática tirosina amino-transferasa (TAT) en cultivos de células de hepatoma de rata (RHC). La TAT cataliza la primera etapa del metabolismo de la tirosina y está inducida por glucocorticoides (cortisol) tanto en el hígado como en células de hepatoma. Esta actividad se mide fácilmente en extractos celulares. La TAT convierte el grupo amino de la tirosina en ácido 2-oxoglutárico. También se forma p-hidroxifenilpiruvato. Se puede convertir en el p-hidroxibenzaldehído más estable en una solución alcalina y cuantificar por absorbancia a 331 nm. El supuesto antagonista de GR se coadministra con cortisol al hígado completo, in vivo o ex vivo o a células de hepatoma o extractos celulares. Se identifica un compuesto como un antagonista de GR cuando su administración disminuye la cantidad de actividad de TAT inducida en comparación con el control (es decir, solamente cortisol o agonista de GR añadido) (véase también Shirwany, Biochem. Biophys. Acta 886: 162-168, 1986).

También son ilustrativos de los muchos ensayos que se pueden usar para identificar composiciones utilizadas en los métodos de la invención, además del ensayo de TAT, los ensayos basados en actividades de glucocorticoide in vivo. Por ejemplo, se pueden usar ensayos que evalúan la capacidad de un supuesto antagonista de GR para inhibir la captación de ^{3}H-timidina en el ADN en células que se estimulan con glucocorticoides. Alternativamente, el supuesto antagonista de GR puede completarse con ^{3}H-dexametasona para la unión a GR de cultivo tisular de hepatoma (véase, por ejemplo, Choi et al., Steroids 57: 313-318, 1992). Como otro ejemplo se puede usar la capacidad de un supuesto antagonista de GR para bloquear la unión nuclear de complejo ^{3}H-dexametasona-GR (Alexandrova et al., J. Steroid Biochem Mol. Biol. 41: 723-725, 1992). Para identificar adicionalmente supuestos antagonistas de GR se pueden usar también ensayos cinéticos capaces de diferenciar entre agonistas y antagonistas de glucocorticoides mediante cinéticas de unión a receptor (como se describe en Jones, Biochem J. 204: 721-729, 1982).

En otro ejemplo ilustrativo, el ensayo descrito por Daune Molec, Pharm. 13: 948-955, 1977; y en la Patente de Estados Unidos Nº 4.386.085 se puede usar para identificar actividad de anti-glucocorticoide. En resumen, los timocitos de ratas con adrenalectomía se incuban en medio nutritivo que contiene dexametasona con el compuesto del ensayo (el supuesto antagonista de GR) a concentraciones variables. Se añade ^{3}H-uridina al cultivo tisular, que se incuba adicionalmente, y se mide el alcance de incorporación de radiomarcador en polinucleótidos. Los agonistas de glucocorticoide disminuyen la cantidad de ^{3}H-uridina incorporada. Por lo tanto, un antagonista de GR se opondrá a este efecto.

Para compuestos adicionales que se pueden utilizar en los métodos de la invención y métodos para identificar y producir tales compuestos, véanse las Patentes de Estados Unidos Nº 4.296.206 (véase anteriormente); 4.386.085 (véase anteriormente); 4.447.424; 4.477.445; 4.519.946; 4.540.686; 4.547.493; 4.634.695; 4.634.696; 4.753.932; 4.774.236; 4.808.710; 4.814.327; 4.829.060; 4.861.763; 4.912.097; 4.921.638; 4.943.566; 4.954.490; 4.978.657; 5.006.518;
5.043.332; 5.064.822; 5.073.548; 5.089.488; 5.089.635; 5.093.507; 5.095.010; 5.095.129; 5.132.299; 5.166.146;
5.166.199; 5.173.405; 5.276.023; 5.380.839; 5.348.729; 5.426.102; 5.439.913; y 5.616.458; y el documento WO 96/19458, que describe compuestos no esteroides que son moduladores (antagonistas) de alta afinidad, altamente selectivos para receptores selectivos de esteroides, tales como quinolinas 6-sustituidas-1,2-dihidro, N-1 protegidas.

La especificidad del antagonista para el GR con respecto al MR se puede medir usando una diversidad de ensayos conocidos por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, se pueden identificar antagonistas específicos midiendo la capacidad del antagonista para unirse al GR en comparación con el MR (véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos Nº 5.606.021; 5.696.127; 5.215.916; 5.071.773). Un análisis de este tipo se puede realizar usando ensayo de unión directa o evaluando la unión competitiva al GR o MR purificado en presencia de un antagonista conocido. En un ensayo ilustrativo se usan células que expresan de forma estable el receptor glucocorticoide o el receptor mineralocorticoide (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos Nº 5.606.201) a elevados niveles como una fuente de receptor purificado. La afinidad del antagonista para el receptor se mide después de forma directa. Los antagonistas que muestran al menos una afinidad 100 veces mayor, a menudo 1000 veces, para el GR con respecto al MR se seleccionan después para el uso en los métodos de la invención.

Un antagonista específico de GR también se puede definir como un compuesto que tiene la capacidad de inhibir actividades mediadas por GR, pero no actividades mediadas por MR. Un método para identificar tal antagonista específico para GR es evaluar la capacidad del antagonista para evitar la activación de construcciones de indicador usando ensayos de transfección (véase, por ejemplo, Bocquel et al, J. Steroid Biochem Molec. Biol. 45: 205-215, 1993; Patentes de Estados Unidos Nº. 5.606.021, 5.929.058). En un ensayo de transfección ilustrativo, un plásmido de expresión que codifica el receptor y un plásmido indicador que contiene un gen indicador unido a elementos reguladores específicos de receptor se cotransfectan en células hospedadoras negativas a receptor adecuadas. Las células hospedadoras transfectadas se cultivan después en presencia y ausencia de una hormona, tal como cortisol o un análogo del mismo, capaz de activar el elemento promotor/potenciador de respuesta hormona del plásmido indicador. A continuación, las células hospedadoras transfectadas y cultivadas se controlan para la inducción (es decir, la presencia) del producto de la secuencia del gen indicador. Finalmente se miden la expresión y/o capacidad de unión a esteroide de la proteína receptora de hormona (codificada por la secuencia de ADN de receptor en el plásmido de expresión y producida en las células hospedadoras transfectadas y cultivadas) determinando la actividad del gen indicador en presencia y ausencia de un antagonista. La actividad antagonista de un compuesto se puede determinar en comparación con antagonistas conocidos de los receptores GR y MR (véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.696.127). Después se describe la eficacia como el porcentaje de respuesta máxima observado para cada compuesto en relación a un compuesto antagonista de referencia. Se considera que un antagonista específico de GR muestra al menos una actividad de 100 veces, a menudo de 1.000 veces o más, con respecto al GR con relación al MR.

4. Inhibición o inversión de ganancia de peso inducida por AP usando antagonistas de receptor de glucocorticoides

Los antiglucocorticoides, tales como mifepristona, se formulan como agentes farmacéuticos que se tienen que usar en los métodos de la invención para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP. Cualquier composición o compuesto que puede bloquear una respuesta biológica asociada a la unión de cortisol o un análogo de cortisol a un GR se puede usar como un agente farmacéutico en la invención. Los medios de rutina para determinar los protocolos de fármaco de antagonista de GR y formulaciones para practicar los métodos de la invención están bien descritos en la bibliografía de patentes y científica, y se indican a continuación algunos ejemplos ilustrativos.

a. Antagonistas de Receptor de Glucocorticoide como Composiciones Farmacéuticas

Los antagonistas de GR usados en los métodos de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio conocido en la técnica, por ejemplo, por vía parenteral, por vía tópica, por vía oral o mediante administración local, tal como por aerosol o por vía transdérmica. Los métodos de la invención proporcionan tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. Los antagonistas de GR como formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en una diversidad de formas de dosificación unitarias dependiendo de la afección o la enfermedad y el grado de psicosis, el estado médico general de cada paciente, el método preferido resultante de administración y similares. Los detalles de técnicas para formulación y administración se describen bien en la bibliografía científica y de patentes, véase, por ejemplo, la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's"). Las cantidades terapéuticamente eficaces de bloqueantes de glucocorticoides adecuadas para la práctica del método de la invención pueden variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 25 miligramos por kilogramo (mg/kg). Un especialista en la técnica será capaz sin experimentación innecesaria, teniendo en cuenta la especialidad y esta descripción, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto bloqueante de glucocorticoide particular para la práctica de esta invención.

En general, los compuestos bloqueantes de glucocorticoides se pueden administrar como composiciones farmacéuticas mediante cualquier método conocido en la técnica para administrar fármacos terapéuticos. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y comprenden al menos un compuesto de esta invención en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados se conocen bien por los especialistas en la técnica, y estos y los métodos para formular las composiciones se pueden encontrar en referencias convencionales tales como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985. Los vehículos líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución de dextrosa acuosa y glicoles.

Las suspensiones acuosas de la invención contienen un antagonista de GR en una mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes disgregantes o humectantes tales como un fosfátido de origen natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, esterato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, oxicetanol de heptadecaetileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, polioxietilen sorbitol mono-oleato) un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial obtenido de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, polioxietileno sorbitán mono-oleato). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como etil o n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para la osmolaridad.

Las suspensiones oleosas se pueden formular por suspensión de un antagonista de GR en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de los mismos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetilo. Los agentes edulcorantes se puedan añadir para proporcionar una preparación oral con palatabilidad tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo de aceite inyectable, véase Minto, J. Pharmacol Exp. Ther. 281: 93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural tales como goma acacia y goma tragacanto, fosfátidos de origen natural, tal como lecitina de soja, ésteres o ésteres parciales obtenidos de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como sorbitán mono-oleato y productos de condensación de estos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como polioxietileno sorbitano mono-oleato. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes aromatizantes, como en la formulación de jarabes y elixires. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante o un agente colorante.

Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas de bloqueantes de glucocorticoides de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de agentes farmacéuticos. Tales fármacos pueden contener agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Se puede mezclar cualquier formulación de bloqueante de glucocorticoides con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación.

Típicamente, los compuestos de bloqueante de glucocorticoides adecuados para usar en la práctica de esta invención se administrarán por vía oral. La cantidad de un compuesto de esta invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, el tamaño de una dosificación unitaria, el tipo de excipientes y otros factores bien conocidos por los especialistas en la técnica. En general, la composición final puede comprender del 0,000001 por ciento en peso (%p) al 10% p de los compuestos bloqueantes de glucocorticoides, preferiblemente del 0,0001% p al 1% p, siendo el resto el o los excipientes. Por ejemplo, el antagonista de GR mifepristona se administra por vía oral en forma de comprimido, con dosificaciones en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 25 mg/kg, más preferiblemente entre aproximadamente 0,75 mg/kg y 15 mg/kg, mucho más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/kg.

Las formulaciones farmacéuticas para administración oral se pueden formular usando vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidas en la técnica en dosificaciones adecuadas para la administración oral. Tales vehículos permiten que las formulaciones farmacéuticas se formulen en formas de dosificación unitarias como comprimidos, píldoras, polvo, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas, geles, jarabes, pastas, suspensiones, etc. adecuadas para la ingestión por el paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral se pueden obtener por la combinación de compuestos bloqueantes de glucocorticoides con un excipiente sólido, opcionalmente uniendo una mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son carbohidratos o cargas de proteínas que incluyen, pero sin limitación, azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, patata u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa sódica; gomas incluyendo arábiga y tragacanto; así como proteínas tales como gelatina y colágeno. Si se desea se pueden añadir agentes disgregantes o solubilizantes, tal como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato sódico.

Los antagonistas de GR de esta invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a temperaturas rectales y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los antagonistas de GR de esta invención también se pueden administrar por vías intranasales, intraoculares, intravaginales, e intrarrectales incluyendo supositorios, insuflación, polvos y formulaciones de aerosol (para ejemplos de inhaladores de esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35: 1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

Los antagonistas de GR de la invención se pueden suministrar por vía transdérmica, por una vía tópica, formular como lápices aplicadores, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, pomadas, pastas, gelatinas, pinturas, polvos y aerosoles.

Los antagonistas de GR de la invención también se pueden suministrar como microesferas para liberación lenta en el cuerpo. Por ejemplo, las microesferas se puedan administrar por inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco (por ejemplo, mifepristona), que lo liberan lentamente por vía subcutánea (véase Rao, J. Biomarter Sci. Polym. Ed. 7: 623-645, 1995); como formulaciones biodegradables e inyectables de gel (véase, por ejemplo, Gao Pharm. Res. 12: 857-863, 1995) o como microesferas para administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol 49: 669-674, 1997). Tanto las vías transdérmicas como intradérmicas proporcionan un suministro constante durante semanas o meses.

Las formulaciones farmacéuticas de antagonista de GR de la invención se pueden proporcionar como una sal y pueden formar con muchos ácidos, incluyendo, pero sin limitación, clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros protónicos que son las formas de bases libres correspondientes. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado en histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0,1%-2%, manitol al 2%-7% a un intervalo de pH de 4,5 a 5,5, que se combina con tampón antes del uso.

En otra realización, las formulaciones de antagonista de GR de la invención son útiles para administración parenteral, tal como administración intravenosa (IV). Las formulaciones para la administración comprenderán de forma común una solución del antagonista de GR (por ejemplo, mifepristona) disuelta en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua y la solución de Ringer y cloruro sódico isotónico. Además se pueden emplear de forma convencional aceites fijos estériles como un disolvente o un medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además se pueden usar ácidos grasos tales como ácido oleico de forma similar en la preparación de inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente carecen de material indeseable. Estas formulaciones se pueden esterilizar por técnicas de esterilización convencionales bien conocidas. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requiere para adaptarse a condiciones aproximadamente fisiológicas tales como agentes de ajuste de pH y de tampón, agentes de ajuste de toxicidad, por ejemplo, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro cálcico, lactato sódico y similares. La concentración de antagonista de GR en estas formulaciones puede variar ampliamente, y se seleccionará basándose principalmente en los volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal, y similares, de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable tal como una solución de 1-3 butanodiol.

En otra realización, las formulaciones de antagonista de GR de la invención se pueden suministrar mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se introducen por endocitosis, es decir, empleando ligandos unidos al liposoma o unidos directamente al oligonucleótido, que se une a receptores de proteína de membrana de superficie de la célula dando como resultado endocitosis. Usando liposomas, particularmente donde la superficie del liposoma lleva ligandos específicos para células diana, o que se dirigen de forma preferente de otro modo hasta un órgano específico, se puede abordar el suministro del antagonista de GR en células diana in vivo (véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13: 293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6: 698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989).

b. Determinación de Protocolos de Dosificación para Antagonistas del Receptor de Glucocorticoides

Los métodos de esta invención inhiben o invierten la ganancia de peso inducida por AP. La cantidad de antagonista de GR adecuada para conseguir esto se define como una "dosis terapéuticamente eficaz". El protocolo de dosificación y las cantidades eficaces para este uso, es decir, el "protocolo de dosificación", dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el tipo de la medicación AP que está usando paciente, la cantidad de ganancia de peso inducida por AP que ya ha sucedido, el estado físico del paciente, la edad y similares. Durante el cálculo del protocolo de dosificación de un paciente también se tiene en cuenta el modo de administración.

El protocolo de dosificación también tiene en cuenta parámetros farmacocinéticos bien conocidos en la técnica, es decir, la velocidad de absorción del antagonista de GR, la biodisponibilidad, el metabolismo, el aclaramiento y similares, (véase, por ejemplo, Hidalgo-Aragones, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58: 611-617, 1996; Groning, Pharmazie 51: 337-341, 1996; Fotherby, Contraception 54: 59-69, 1996; Johnson, J. Pharm. Sci. 84: 1144-1146, 1995; Rohatagi, Pharmazie 50: 610-613, 1995; Brophy, Eur. J. Clin. Pharmacol. 24: 103-108, 1983; el último Remington, supra). Por ejemplo, en un estudio se excretó menos del 0,5% de la dosis diaria de mifepristona en la orina; el fármaco se unió de forma amplia a albúmina circulante (véase Kawai, supra, 1989). El estado de la técnica permite al médico determinar el protocolo de dosificación para cada paciente individual, antagonista de GR, enfermedad o afección tratada. Como un ejemplo ilustrativo, las directrices que se proporcionan a continuación para mifepristona se pueden usar como una guía para determinar el régimen de dosificación, es decir, el protocolo de dosis y los niveles de dosificación de cualquier antagonista de GR administrado cuando se practican los métodos de la invención.

Se pueden administrar administraciones únicas o múltiples de formulaciones de antagonista de GR dependiendo de la dosificación y la frecuencia como se requiera y tolere por el paciente. Las formulaciones deben proporcionar una cantidad suficiente de agente activo, es decir, mifepristona, para inhibir o invertir de forma eficaz la ganancia de peso inducida por medicaciones AP. Por ejemplo, una formulación farmacéutica preferida típica para la administración oral de mifepristona sería de aproximadamente 5 a 15 mg/kg de peso corporal por paciente por día, más preferiblemente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 12 mg/kg de peso corporal por paciente por día, mucho más preferiblemente 10 mg/kg de peso corporal por paciente por día, aunque se pueden usar dosificaciones entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal por día en la práctica de la invención. Se pueden usar dosificaciones inferiores, particularmente cuando el fármaco se administra en un sitio separado anatómicamente, tal como el espacio del líquido cefalorraquídeo (LCR), en comparación con la administración por vía oral, en la corriente sanguínea, en una cavidad corporal o en un lumen de un órgano. Se pueden usar dosificaciones sustancialmente mayores en administración tópica. Los métodos reales para preparar formulaciones de antagonista de GR que se pueden administrar por vía parenteral serán conocidas o evidentes para los especialistas en la técnica y se describen con más detalle en tales publicaciones como Remington's, supra. Véase también Nieman, en "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York, 1987.

Después de que se haya formulado un agente farmacéutico que comprende un antagonista de GR de la invención en un vehículo aceptable, se puede poner en un recipiente apropiado y marcar para el tratamiento de una afección indicada. Para la administración de antagonistas de GR, tal etiqueta incluiría, por ejemplo, instrucciones con respecto a la cantidad, la frecuencia y el método de administración. En una realización, la invención proporciona un kit para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP en un ser humano que incluye un antagonista de GR y material de instrucciones que describe las indicaciones, la dosificación y el programa de administración del antagonista de GR.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no para limitar la invención reivindicada.

Ejemplo 1 Inhibición o inversión de ganancia de peso inducida por AP con Mifepristona

El siguiente ejemplo demuestra cómo practicar los métodos de la invención.

Selección de Paciente

Individuos que van a comenzar administración a largo plazo de AP o se han sometido a administración a largo plazo de AP y han ganado una cantidad sustancial de peso como resultado. El paciente tiene típicamente niveles normales de cortisol para su edad.

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Protocolo de Dosificación y Administración de Mifepristona

En este estudio se usa el antagonista del receptor de glucocorticoides (GR) mifepristona. Se administra en dosificaciones de 200 mg diarios. Se administrarán 200 mg de mifepristona diariamente a los individuos durante seis meses y se evaluarán como se describe a continuación. Se ajustarán las dosificaciones si es necesario y se realizarán periódicamente evaluaciones adicionales a lo largo del tratamiento.

Los comprimidos de mifepristona están disponibles en fuentes disponibles en el mercado tales como Shanghai HuaLian Pharmaceuticals Co., Ltd., Shanghai, China.

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Evaluación de la Prevención de la Ganancia de Peso

Para definir y evaluar la eficacia de mifepristona para inhibir o invertir la ganancia de peso inducida por AP, se determina el peso corporal del paciente por exámenes físicos y se registra cada dos semanas.

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Ejemplo 2 Medición de Niveles de Cortisol

Para medir los niveles de cortisol de los pacientes del Ejemplo 1, se toman mediciones de Ensayo de Cortisol por la tarde y se usan como la medición de cortisol basal. Los niveles de cortisol se toman en el Día 0, dos semanas después de recibir la medicación (Día 14) y en cada consulta hasta seis meses y después de esto periódicamente.

Se usa el "Double Antibody Cortisol Kit" (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA) para medir los niveles de cortisol en sangre. Este ensayo es un radioinmunoensayo competitivo en el que el cortisol marcado con ^{125}I compite con cortisol de una muestra clínica para sitios de anticuerpo y se realiza esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante usando reactivos suministrados por el fabricante. En resumen, se recoge sangre por venopunción y se separa suero de las células. Las muestras se almacenan de 2 a 8ºC hasta siete días o hasta dos meses congeladas a -20ºC. Antes del ensayo se deja que las muestras alcancen la temperatura ambiente (15-28ºC) por agitación o inversión suave. Se preparan dieciséis tubos por duplicado con 25 microlitos de suelo por tubo. Se calculan concentraciones de cortisol a partir de los tubos de calibrado preparados. Los recuentos netos igualan a CPM promedio menos CPM no específico promedio. Se estiman concentraciones de cortisol para los desconocidos por interpolación de la curva de calibrado (Dudley et al., Clin. Chem. 31: 1264-1271, 1985).

Claims (33)

1. Uso de un antagonista de receptor de glucocorticoides específico en la fabricación de un medicamento eficaz para inhibir o invertir ganancia de peso en un paciente que se está tratando con una medicación antipsicótica, con la condición de que el paciente no necesitaría de otro modo tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides y que el paciente no padece depresión severa psicótica.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente se está tratando con una medicación antipsicótica atípica.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente se está tratando con medicación antipsicótica seleccionada del grupo compuesto por clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina y sertindol.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente ha ganado al menos 2 kg de peso a lo largo de un periodo de tratamiento de diez semanas con la medicación antipsicótica.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el paciente está al menos el 20% por encima del intervalo de peso saludable.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo es un resto dimetilaminofenilo.

8. El uso acuerdo con la reivindicación 7, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende mifepristona.

9. El uso acuerdo con la reivindicación 7, el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo compuesto por RU009 y RU044.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la administración es una vez por día.

14. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el modo de administración es oral.

15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el modo de administración es por aplicación transdérmica, por una suspensión nebulizada o por un pulverizador de aerosol.

16. Un kit para inhibir o invertir la ganancia de peso en un paciente que se está tratando con una medicación antipsicótica, comprendiendo el kit:

un antagonista de receptor de glucocorticoides específico, una medicación antipsicótica; y,

un material de instrucciones que describe las indicaciones, la dosificación y el protocolo de administración del antagonista de receptor de glucocorticoides para un paciente que se está tratando con una medicación antipsicótica, con la condición de que el paciente de otro modo no necesitaría tratamiento con un antagonista del receptor de glucocorticoides y por que el paciente no padece depresión severa psicótica.

17. El kit de la reivindicación 16, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides es mifepristona.

18. El kit de la reivindicación 17, en el que la mifepristona está en forma de comprimido.

19. Un antagonista de receptor de glucocorticoides específico para usar en la inhibición o inversión de ganancia de peso en un paciente que se está tratando con una medicación antipsicótica, con la condición de que el paciente de otro modo no necesitaría tratamiento con un antagonista de receptor de glucocorticoides y que el paciente no padece depresión severa psicótica.

20. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el paciente se está tratando con una medicación antipsicótica atípica.

21. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que paciente se está tratando con una medicación antipsicótica seleccionada del grupo compuesto por clopazina, olanzapina, risperidona, quetiapina y sertindol.

22. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el paciente ha ganado al menos 2 kg de peso a lo largo del periodo de diez semanas de tratamiento con la medicación antipsicótica.

23. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el paciente está al menos el 20% por encima del intervalo de peso saludable.

24. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende un esqueleto esteroideo con al menos un resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo.

25. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el resto que contiene fenilo en la posición 11-beta del esqueleto esteroideo es un resto dimetilaminofenilo.

26. El antagonista del receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides comprende mifepristona.

27. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 25, en el que el antagonista del receptor de glucocorticoides se selecciona del grupo compuesto por RU009 y RU044.

28. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg por kilogramo de peso corporal por día.

29. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día.

30. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el antagonista de receptor de glucocorticoides se administra en una cantidad diaria entre aproximadamente 1 y aproximadamente 4 mg por kilogramo de peso corporal por día.

31. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que la administración es una vez por día.

32. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el modo de administración es oral.

33. El antagonista de receptor de glucocorticoides específico de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el modo de administración es por aplicación transdérmica, por una suspensión nebulizada o por un pulverizador en aerosol.