ES2241997T3 - Antagonistas de la mch y su uso en el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Antagonistas de la mch y su uso en el tratamiento de la obesidad.

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ES2241997T3
ES2241997T3 ES02709850T ES02709850T ES2241997T3 ES 2241997 T3 ES2241997 T3 ES 2241997T3 ES 02709850 T ES02709850 T ES 02709850T ES 02709850 T ES02709850 T ES 02709850T ES 2241997 T3 ES2241997 T3 ES 2241997T3
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John W. Clader
Hubert B. Josien
Anandan Palani
Tin-Yau Chan
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde m es un número de 0 a 3; n es un número de 0 a 3; m y n pueden ser iguales o diferentes; X1 es CH, N o C-alquilo(C1-C3); X2 es N-R5; X3 es O o N-R6; X4 es un enlace simple, O, N, NH, N-R7, o cuando X4 es N, R2 y X4 pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo, tal como piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, o en las que el N de X4 es el heteroátomo de dicho grupo heterocicloalquilo, en donde dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo; Ar es 1, 4-fenileno; R es R4-fenilo, R4-piridilo, R4-piridil-N-óxido, R4- pirazilo o R4-pirimidilo; R1 es hidrógeno o alquilo(C1-C3); R2 es alquilo(C1-C6), arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo (es decir, ciclopropilmetilo), R8-fenilo, R8-piridilo, R8-piridil-N- óxido; R3 es hidrógeno, OH, -O-alquilo(C1-C3), o alquilo(C1- C3) no sustituido o sustituido con halógeno; R4 y R8 pueden ser iguales o diferentes y puede haber de 0 a 3, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo(C1-C6), - cicloalquilo(C3-C7), halo, -CN, alcoxi(C1-C6), -CF3, -OCF3, -CONH2, -CONH-alquilo(C1-C6), -CON-alquil(C1-C6)- alquilo(C1-C6), -NH2, -NHC(O)-alquilo(C1-C6), -NHC(O)NH- alquilo(C1-C6), -NHC(O)N-(alquil(C1-C6))-(alquilo(C1-C6)), -NHSO2-alquilo(C1-C6), -S-alquilo(C1-C6), -SO-alquilo(C1- C6), -SO2-alquilo(C1-C6), -SO2NH-alquilo(C1-C6), -O- alquileno(C1-C3)-O- y NO2, o dos grupos R4 adyacentes o dos grupos R8 adyacentes pueden formar juntos un grupo metilendioxi, propilendioxi o etilendioxi; R5 es hidrógeno, -alquilo(C1-C6) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquilo(C3-C7) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C1- C6) no sustituido o sustituido con halógeno.

Description

Antagonistas de la MCH y su uso en el tratamiento de la obesidad.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Patente de EE.UU. Nº 60/277.584, presentada el 21 de marzo de 2001.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a antagonistas de la hormona concentradora de melanina (abreviadamente MCH, por la expresión inglesa melanin-concentrating hormone) y a su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos y de la alimentación.
MCH, un péptido cíclico, fue identificada por primera vez hace una década en el pez teleósteo, donde parece regular el cambio de color. Más recientemente, la MCH ha sido objeto de investigación por su posible función como regulador del comportamiento de la alimentación en mamíferos. Como ha sido estudiado por Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 de diciembre de 1998), páginas 670-673, los ratones que tenían una deficiencia de MCH redujeron su peso corporal y contextura física debido a hipofagia (disminución de la alimentación). En vista de estos hallazgos, se sugirió que los antagonistas de la acción de la MCH pueden ser eficaces para el tratamiento de la obesidad. La Patente de EE.UU. Nº 5.908.830 describe una terapia de combinación para el tratamiento de la diabetes o la obesidad, que implica la administración de un agente incrementador del índice metabólico y un agente modificador del comportamiento de la alimentación, siendo un ejemplo de este último un antagonista de MCH.
Sumario de la invención
En una realización, esta invención proporciona nuevos compuestos que tienen actividad antagonista de MCH. Estos compuestos se representan por medio de la fórmula estructural I:
1
o una de sus sales, solvatos o profármacos farmacéuticamente aceptables, en donde
m es un número de 0 a 3;
n es un número de 0 a 3;
m y n pueden ser iguales o diferentes;
X^{1} es CH, N o C-alquilo(C_{1}-C_{3});
X^{2} es N-R^{5};
X^{3} es O o N-R^{6};
X^{4} es un enlace simple, O, N, NH, N-R^{7}, o cuando X^{4} es N, R^{2} y X^{4} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo, tal como piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, o
2
en las que el N de X^{4} es el heteroátomo de dicho grupo heterocicloalquilo, en donde dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo;
Ar es 1,4-fenileno;
R es R^{4}-fenilo, R^{4}-piridilo, R^{4}-piridil-N-óxido, R^{4}-pirazilo o R^{4}-pirimidilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}), arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo (es decir, ciclopropilmetilo), R^{8}-fenilo, R^{8}-piridilo, R^{8}-piridil-N-óxido;
R^{3} es hidrógeno, OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{3}), o alquilo(C_{1}-C_{3}) no sustituido o sustituido con halógeno;
R^{4} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y puede haber de 0 a 3, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), halo, -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON-alquil(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-alquileno(C_{1}-C_{3})-O- y NO_{2}, o dos grupos R^{4} adyacentes o dos grupos R^{8} adyacentes pueden formar juntos un grupo metilendioxi, propilendioxi o etilendioxi;
R^{5} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, -alquileno(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido con halógeno, arilo no sustituido o sustituido con halógeno, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con halógeno, heteroarilo no sustituido o sustituido con halógeno, aralquilo no sustituido o sustituido con halógeno, alquil (C_{1}-C_{6})-bencimidazol no sustituido o sustituido con halógeno, heteroaralquilo no sustituido o sustituido con halógeno, C(O)NH-alquileno(C_{1}-C_{3})-N(R^{9})_{2} no sustituido o sustituido con halógeno, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{5} se selecciona de manera independiente de -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo, -SO_{2}N-alquilo_{2},
3
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) no sustituido o sustituido con halógeno; o R^{6} y R^{7} pueden unirse para formar un anillo de 4 a 7 miembros;
y
R^{9} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-metilo, aralquilo o heteroaralquilo, o el resto -N(R^{9})_{2} puede representar una pirrolidina, piperazina o piperidina en la que el N de N(R^{9})_{2} es el N de dicha pirrolidina, piperazina o piperidina.
Un grupo de compuestos preferidos es el de fórmula I en la que X^{1} es CH o N;
X^{2} es N-R^{5};
X^{3} es O o N-R^{6};
X^{4} es O o N-R^{7}, con preferencia N-R^{7};
Ar es 1,4-fenileno;
R es R^{4}-fenilo o R^{4}-piridilo, con preferencia cuando hay un R^{4} y está como sustituyente en la posición meta de dicho fenilo o piridilo;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es R^{8}-fenilo, donde R^{8} es con preferencia 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre halógeno, CF_{3}- o alcoxi(C_{1}-C_{3})-;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre hidrógeno, halógeno o CN;
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, ciclopropilmetilo, CH_{2}-arilo, CH_{2}-heteroarilo, CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{6} y R^{7} son hidrógeno;
y
m y n son iguales o diferentes, y son iguales a 0 ó 1.
Otro grupo preferido de compuestos son los compuestos de fórmula I en la que X^{2} y R^{1} son como se han definido anteriormente, X^{3} es O o NH; X^{4} es NH; R es R^{4}-fenilo o R^{4}-piridilo y hay un R^{4} que está como sustituyente en la posición meta de dicho fenilo o piridilo; R^{2} es R^{8}-fenilo, en el que R^{8} es con preferencia 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre halógeno, CF_{3} o alquilo(C_{1}-C_{3})-O-; R^{3} es hidrógeno o metilo; R^{4} es 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre hidrógeno, halógeno o CN; R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, ciclopropilmetilo, CH_{2}-arilo, CH_{2}-heteroarilo, CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}); R^{6} y R^{7} son hidrógeno; y m y n son iguales o diferentes, y son iguales a 0 ó 1.
Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula I en donde X^{2} y R^{1} son como se han definido anteriormente, Ar es 1,4-fenileno, R^{1} es H, R^{3} es H, X^{1} es CH, X^{2} es N-R^{5}, X^{3} es O o NH; X^{4} es NH, n es 1 y m es 1, R^{5} es alquilo(C_{1}-C_{3}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), ciclopropilmetilo, 4-morfolinilo o 2-metoxietilo; R es 3-cianofenilo o 3-piridilo y R^{2} es 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dicloro-4-piridilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo o 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo.
Otro compuesto preferido es un compuesto de fórmula I en la que X^{2} y R^{1} son como se han definido anteriormente, Ar es 1,4-fenileno, R^{1} es H, R^{3} es H, X^{1} es CH, X^{2} es N-R^{5}, X^{3} es O o NH, X^{4} es NH, n es 1 y m es 1, R^{5} se selecciona entre el grupo de CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R es 3-cianofenilo o 3-piridilo, R^{2} es 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dicloro-4-piridilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo o 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo.
Un grupo de compuestos aún más preferidos son los que se citan a continuación en la descripción detallada en la Tabla 1.
Esta invención además se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos metabólicos, tales como la obesidad, y trastornos de la alimentación, tales como hiperfagia. En particular, esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, que comprenden una cantidad tratante de la obesidad de un compuesto de fórmula I, o uno de sus profármacos, o una sal farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto o de dicho profármaco, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a compuestos, que son antagonistas de MCH, representados por la fórmula estructural I, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde los diversos restos son como se han descrito anteriormente.
Los presentes antagonistas de fórmula I se pueden administrar como mezclas racémicas o como compuestos enantioméricamente puros.
Excepto cuando se especifique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente a si un término se usa por sí mismo o en combinación con otros términos. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como a los restos "alquil" de "alcoxi", "alquilamino", etc.
Como se han utilizado anteriormente y en toda la memoria descriptiva, se entenderá que los siguientes términos y expresiones, a menos que se indique de otra manera, tendrán los siguientes significados:
"Paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
"Mamífero" significa seres humanos y otros animales.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático, que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. R^{2} puede ser alquilo(C_{1}-C_{6}). Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y t-butilo.
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con más preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. La expresión "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente de manera independiente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitativos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo y 3-metilbut-2-enilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y con más preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo, o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo y 2-butinilo. La expresión "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Alquileno" significa un grupo alcanodiilo que comúnmente tiene valencias libres en dos átomos de carbono. Ejemplos no limitativos incluyen metileno, etileno, propileno y similares.
"Arilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede no estar sustituido o estar opcionalmente sustituido en el anillo con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, OCF_{3}, OCO-alquilo, OCO-arilo, CF_{3}, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Ejemplos no limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo. El grupo "arilo" también puede estar sustituido uniendo dos carbonos adyacentes en su anillo aromático, por medio de una combinación de uno o más átomos de carbono y uno o más átomos de oxígeno, tales como por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi y similares.
"Arileno" significa un grupo bivalente derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo. Ejemplos no limitativos incluyen fenileno y similares.
"Heteroarilo" significa un sistema de anillo aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible en el anillo, por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, triazolilo y similares.
"Heteroarileno" significa un grupo bivalente derivado de un compuesto aromático heterocíclico por eliminación de un átomo de hidrógeno de dos átomos de carbono del anillo, tal como, por ejemplo, el grupo bivalente derivado de piridina, pirrol y similares.
"Aralquilo" significa un grupo aril-alquil- en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftenilmetilo. El enlace al resto precursor es a través del alquilo.
"Alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el cual el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos alquilarilo adecuados incluyen o-tolilo, p-tolilo y xililo. El enlace al resto precursor es a través del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible del anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Ejemplos no limitativos de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Halo" significa grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente flúor y cloro.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y más preferiblemente flúor y cloro.
"Haloalquilo" significa un alquilo como se ha definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo están sustituidos por un grupo halo como se ha definido anteriormente.
"Cicloalquenilo" significa un sistema de anillo no aromático mono o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los anillos cicloalquenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible del anillo, por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Ejemplos no limitativos de un cicloalquenilo multicíclico adecuado es norbornilenilo.
"Heterociclenilo" significa un sistema de anillo no aromático monocíclico o multicíclico que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos del sistema de anillos es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. No están presentes en el sistema de anillos átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los anillos heterociclenilo preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclenilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclenilo puede estar opcionalmente sustituido del anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible en el anillo, por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclenilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de grupos azaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen 1,2-dihidropropiridilo, 1,4-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo y similares. Ejemplos no limitativos de grupos oxaheterociclenilo adecuados incluyen 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo y similares. Ejemplos no limitativos de un grupo oxaheterociclenilo multicíclico adecuado es 7-oxabiciclo[2.2.1]heptenilo. Ejemplos no limitativos de anillos tiaheterociclenilo monocíclicos adecuados incluyen dihidrotiofenilo, dihidrotiopiranilo y similares.
"Heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático, saturado, monocíclico o multicíclico, que comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, con preferencia aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente del carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No están presentes en el sistema de anillo átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Los heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible en el anillo por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo y similares.
"Arilcicloalquenilo" significa un grupo derivado de un arilo y un cicloalquenilo condensados como se definen en la presente memoria, por eliminación de un átomo de hidrógeno del resto cicloalquenilo. Los arilcicloalquenilos preferidos son aquéllos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquenilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible en el anillo, por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquenilos adecuados incluyen 1,2-dihidronaftaleno, indeno y similares. El enlace al resto precursor es a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquenilarilo" significa un grupo derivado de un arilcicloalquenilo condensado como se define en la presente memoria, por eliminación de un átomo de hidrógeno del resto arilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquenilarilos adecuados son como los descritos en la presente memoria para un arilcicloalquenilo, excepto que el enlace al resto precursor es a través de un átomo de carbono aromático.
"Arilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un arilo y un cicloalquilo condensados como se definen en la presente memoria, por eliminación de un átomo de hidrógeno del resto cicloalquilo. Los arilcicloalquilos preferidos son aquéllos en los que el arilo es fenilo y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El arilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible del anillo, por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. Ejemplos no limitativos de arilcicloalquilos adecuados incluyen 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. El enlace al resto precursor es a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilarilo" significa un grupo derivado de un arilcicloalquilo condensado como se define en la presente memoria, por eliminación de un átomo de hidrógeno del resto arilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilarilos adecuados son como los descritos en la presente memoria para un grupo arilcicloalquilo, excepto que el enlace al resto precursor es a través de un átomo de carbono aromático.
"Heteroarilcicloalquilo" significa un grupo derivado de un heteroarilo y un cicloalquilo condensados como se definen en la presente memoria, por eliminación de un átomo de hidrógeno del resto cicloalquilo. Los heteroarilcicloalquilos preferidos son aquéllos en los que su heteroarilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo, y el cicloalquilo consiste en aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tía antes del heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo del anillo. El heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido en el anillo por reemplazamiento de un hidrógeno disponible en el anillo, por uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo y aralquilo. El átomo de nitrógeno del resto heteroarilo del heteroarilcicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de heteroarilcicloalquilos adecuados incluyen 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1H-bencimidazolilo y similares. El enlace al resto precursor es a través de un átomo de carbono no aromático.
"Cicloalquilheteroarilo" significa un grupo derivado de un heteroarilcicloalquilo condensado como se define en la presente memoria, por eliminación de un átomo de hidrógeno del resto heteroarilo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilheteroarilos adecuados son como los descritos en la presente memoria para heteroarilcicloalquilo, excepto que el enlace al resto precursor es a través de un átomo de carbono aromático.
"Aralquenilo" significa un grupo aril-alquenil-, en el cual el arilo y el alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquenilo adecuados incluyen 2-fenetenilo y 2-naftiletenilo. El enlace al resto precursor es a través del alquenilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil-, en el cual el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto precursor es a través del alquilo.
"Heteroaralquenilo" significa un grupo heteroaril-alquenil-, en el cual el heteroarilo y el alquenilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquenilos preferidos contienen un grupo alquenilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos heteroaralquenilo adecuados incluyen 2-(pirid-3-il)etenilo y 2-(quinolin-3-il)etenilo. El enlace al resto precursor es a través del alquenilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil-, en el cual alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)-, cicloalquil-C(O)-, cicloalquenil-C(O)- o cicloalquinil-C(O)- en los cuales los diversos grupos son como se han descrito anteriormente. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo y ciclohexanoilo.
"Aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1- y 2-naftoilo.
"Heteroaroilo" significa un grupo heteroaril-C(O)- en el cual el grupo heteroarilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen nicotinoilo y pirrol-2-ilcarbonilo. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo.
"Alcoxi" significa un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi. El grupo alquilo está unido a un resto adyacente a través del oxígeno del éter.
"Ariloxi" significa un grupo aril-O- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto precursor es a través del oxígeno del éter.
"Aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenmetoxi. El enlace al resto precursor es a través del oxígeno del éter.
"Alquilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno están sustituidos por un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
"Arilamino" significa un grupo -NH_{2} o -NH_{3}^{+} en el cual uno o más de los átomos de hidrógeno en el nitrógeno están sustituidos por un grupo arilo como se ha definido anteriormente.
"Alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el cual el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio, etiltio, i-propiltio y heptiltio. El enlace al resto precursor es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo aril-S- en el cual el grupo arilo es como se ha descrito anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto precursor es a través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el cual el grupo aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto precursor es a través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo alcoxi definido anteriormente, unido a un resto adyacente a través de un carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxicarbonilo incluyen -C(O)-CH_{3}, -C(O)-CH_{2}CH_{3} y similares.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitativo de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto precursor es a través del sulfonilo.
"Alquilsulfinilo" significa un grupo alquil-S(O)-. Los grupos preferidos son aquéllos en los cuales el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto precursor es a través del sulfinilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace al resto precursor es a través del sulfonilo.
"Arilsulfinilo" significa un grupo aril-S(O)-. El enlace al resto precursor es a través del sulfinilo.
El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
Como se usa en la presente memoria, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en la presente invención.
"Solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica varios grados de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de disolvente están incorporadas en la red cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de compuesto de la presente invención eficaz para tratar un mamífero (por ejemplo, ser humano) que tiene una enfermedad o estado mediado por MCH, y así producir el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de fórmula I forman sales que también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de fórmula I incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario. El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, se refiere a sales de ácido formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como también sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como una piridina o imidazol, pero no limitándose a ellos, y un resto ácido, tal como un ácido carboxílico, pero no limitándose a él, se pueden formar iones híbridos ("sales internas") que están incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si bien también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o de base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que precipite la sal, o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares. Adicionalmente, los ácidos que en general se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos son estudiados, por ejemplo, por S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su página web). Estas descripciones se incorporan a la presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil-aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos (por ejemplo dimetil-, dietil-, dibutil- y diamil-sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales ácidas y sales básicas sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y para los fines de la invención todas las sales ácidas y básicas se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales y solvatos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o un imino-éter). Todas estas formas tautómeras se consideran en la presente memoria como parte de la presente invención.
Dentro del alcance de esta invención se incluye todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos, así como también las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras (que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereisómeras. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración R o S, como las define las Recomendaciones de la IUPAC 1974. Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares, se aplique igualmente a la sal y al solvato de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de los compuestos de la
invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R_{1}, etc.) se encuentra más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles sólo si dichas combinaciones producen compuestos estables.
Los N-óxidos pueden formarse en un nitrógeno terciario presente en un sustituyente X^{1}, R o R^{2}, o en =N- en un sustituyente del anillo heteroarílico, y se incluyen en los compuestos de fórmula I.
Un grupo preferido de compuestos son los que se recogen a continuación en la Tabla 1.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
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8
9
Otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad o estado mediado por MCH, por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Una dosificación preferida es aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg/día del compuesto de fórmula I. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg/día de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de la obesidad, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de trastornos de la alimentación y metabólicos, tales como bulimia y anorexia, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de la hiperlipidemia, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de la celulitis y de la acumulación de grasas, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un método de tratamiento de la diabetes tipo II, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Además del efecto "directo" de los compuestos de esta invención sobre el subtipo de MCH, hay enfermedades y estados que se beneficiarán con la pérdida de peso, tales como resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, diabetes tipo II, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, cálculos biliares, ciertos cánceres y apnea del sueño.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y al menos uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptables.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad, que comprenden una cantidad tratante de la obesidad de al menos un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I se pueden producir por procesos conocidos para los expertos en la técnica, usando ya sea síntesis en fase sólida o en fase de solución, como se muestra en los siguientes esquemas de reacción, en las preparaciones y en los ejemplos siguientes, y utilizando los métodos descritos en WO 98/05292, y cuya descripción se incorpora a la presente memoria como referencia.
Los siguientes disolventes y reactivos pueden citarse por sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina (TLC);
éter dietílico (Et_{2}O);
diclorometano (CH_{2}Cl_{2});
1,2-dicloroetano (DCE);
acetato de etilo (AcOEt o EtOAc);
tetrahidrofurano (THF);
1,2-dimetoxietano (DME);
metanol (MeOH);
etanol (EtOH);
acetonitrilo (CH_{3}CN);
N,N-dimetilformamida (DMF);
ácido acético (AcOH);
ácido trifluoroacético (TFA);
anhídrido trifluoroacético (TFAA);
ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4});
1-hidroxibenzotriazol (HOBt);
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, (EDCl);
ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA);
hidróxido de amonio (NH_{4}OH);
trietilamina (Et_{3}N);
4-dimetilaminopiridina (DMAP);
terc-butoxicarbonilo (Boc o t-Boc);
Cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC);
punto de fusión (p. f.);
espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN);
análisis de espectro de masas (EM);
mililitros (ml);
gramos (g);
temperatura ambiente aproximadamente 25ºC (ta);
hemitartrato de (+)-(1R,2R)-trans-1,2,3,4-tetrahidro-1-(metilamino)-2-naftalenol (MAT); y
9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN).
Los compuestos de fórmula Ia en la que X^{1} es CH, X^{3} es O y Ar es 1,4-fenileno se preparan de acuerdo con el método descrito en el esquema 1:
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Esquema 1
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10 
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La N-Boc-cetona 1, fácilmente preparada a partir del precursor de N-TFA (cuya síntesis está descrita en WO 98/05292 para m = n = 1) por medio de la separación estándar de TFA con carbonato de potasio en metanol/agua, seguido de la protección en N con dicarbonato de di-terc-butilo, se somete a olefinación de Wittig, seguido de hidroboración y oxidación obteniéndose el alcohol 3. El acoplamiento de Suzuki al alcohol 3 con ácido arilborónico R-B(OH)_{2}, seguido de tratamiento del alcohol biarílico intermedio con isocianato R^{2}-NCO proporciona carbamato de biarilo 4. Este carbamato de biarilo 4 se trata con TFA para separar el grupo protector Boc, y la amina resultante se funcionaliza más por medio de una aminación reductora con una cetona o aldehído apropiados, desplazamiento nucleófilo con un haluro de alquilo o aralquilo, acilación con un haluro de acilo o sulfonación, obteniéndose el carbamato de biarilo Ia. Alternativamente, puede modificarse la secuencia de las etapas del Esquema 1, de manera que la reacción de acoplamiento de Suzuki se produzca después de la condensación con el isocianato R^{2}-NCO, o de manera que se efectúe al final de la secuencia, después de la separación del grupo protector Boc y de la funcionalización, como se ha mencionado anteriormente.
Los compuestos de fórmula Ib en los que X^{1} es CH, X^{3} es NH y Ar es 1,4-fenileno se preparan de acuerdo con el método descrito en el Esquema 2:
Esquema 2
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11
El compuesto intermedio 3 se hace reaccionar con difenilfosforil-azida, seguido de reducción de la azida intermedia obteniéndose la amina 5. La reacción de la amina 5 con isocianato R^{2}-NCO, seguido de acoplamiento de Suzuki con ácido arilborónico R-B(OH)_{2} proporciona biaril-urea 6. A continuación, y para la síntesis final de la, la separación de Boc con TFA y la funcionalización adicional de la amina resultante proporciona biaril-urea Ib.
Los compuestos de fórmula Ic en los que X^{1} es N, X^{3} es NH y Ar es 1,4-fenileno se preparan de acuerdo con el método descrito en el Esquema 3 (m y n = 1):
Esquema 3
12
La alquilación reductora de la piperazina 7 y 4-bromobenzaldehído con tetraisopropóxido de titanio y cianuro de dietilaluminio proporciona las aminas Strecker 8a-b como una mezcla de diastereoisómeros. El grupo protector Boc en 8a-b se separa con TFA, a continuación se funcionaliza la amina libre liberada por medio de aminación reductora con una cetona o aldehído apropiado, o alquilación con haluro de alquilo o aralquilo. A continuación se reduce el grupo ciano con hidruro de litio y aluminio obteniéndose las aminas 9a y 9b que pueden separarse en esa etapa. La reacción de la amina 9a y/o 9b con isocianato R^{2}-NCO, seguido de acoplamiento de Suzuki con ácido arilborónico R-B(OH)_{2} proporciona las piperazina-biaril-urea Ic-a y/o Ic-b, que también pueden separarse en esa etapa. La separación de los diastereoisómeros puede efectuarse en cualquier etapa de la síntesis siguiente e incluyendo los compuestos intermedios 9a-b. Cualquier modificación de la secuencia en el esquema, incluyendo el uso de otros grupos protectores o la simplificación cuando se inicia con una amina no protegida 7 será evidente para los expertos en la técnica.
Se pueden preparar además quimiotecas de combinación de compuestos de fórmula 1b, usando química en fase sólida como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 4
13
Una quimioteca de compuestos intermedios 20, preparada de manera similar al compuesto intermedio 5 del Esquema 2, se trata con un aldehído en fase sólida adecuado como reaccionante 21, tal como Novabiochem 2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etil-poliestireno, en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro de sodio obteniéndose una amina unida a una resina 22. Esta se trata con un isocianato 23a, o con un cloruro de carbamoilo 23b, opcionalmente en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina, obteniéndose la urea 24. El grupo protector se separa por tratamiento con fluoruro, y la amina libre resultante 25 se derivatiza como se describe en el Esquema 1 y en el Esquema 2 obteniéndose 26. El producto se separa del soporte sólido por tratamiento con ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético. Para los expertos en la técnica serán evidentes modificaciones a la secuencia, incluyendo el uso de grupos protectores alternativos.
Para los expertos en la técnica serán evidentes vías mecanísticas y estructuras análogas alternativas dentro del alcance de la invención.
Los materiales de partida se preparan por métodos conocidos y/o métodos descritos en las Preparaciones.
Los compuestos de fórmula I presentan una actividad antagonista al receptor de MCH, que está relacionada con la actividad farmacéutica para el tratamiento de los trastornos de la alimentación, tales como obesidad e hiperfagia, y diabetes.
Los compuestos de fórmula I presentan actividad farmacológica en un procedimiento de ensayo diseñado para demostrar la actividad antagonista al receptor de MCH. Los compuestos no son tóxicos a dosis farmacéuticamente terapéuticas.
Valoración de la unión al receptor de MCH
Se prepararon membranas de células CHO que expresaban el receptor de MCH por lisado de las células con HEPES 5 mM durante 15 minutos a 4ºC. Los lisados celulares se centrifugaron (125.000 x g, 15 min.) y el sedimento se puso en suspensión nuevamente en HEPES 5 mM. Para cada placa de 96 pocillos (Microlite, Dynex Technologies), se incubó 1 mg de membranas celulares con 10 mg de perlas de SPA de aglutinina de germen de trigo (Amersham) durante 5 minutos a 4ºC en un volumen de 10 ml de tampón de unión (HEPES 25 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 10 mM, MnCl_{2} 5 mM, BSA al 0,1%). La mezcla de membranas/perlas se centrifugó (1.500 x g, 3,5 min.), se aspiró el líquido sobrenadante y el sedimento se puso en suspensión nuevamente en 10 ml de tampón de unión. A continuación se repitieron la centrifugación, la aspiración y la nueva suspensión. A continuación se añadió la mezcla de membranas/perlas (100 \mul) a placas de 96 pocillos que contenían 50 \mul de [^{125}I]-MCH 500 pM (NEN) y 50 ml de la concentración apropiada de compuesto (4X la concentración final deseada). Se determinó la unión no específica, incluyendo MCH 1 \muM en la reacción de unión. La reacción de unión se incubó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se analizaron las placas en un contador por centelleo de microplacas TOPCOUNT (Packard). Se analizó la información y se determinaron los valores Ki usando GraphPad Prim.
Para los compuestos de esta invención, se observó un intervalo de actividad de unión al receptor de MCH (valores Ki) de aproximadamente 0,0 nM a aproximadamente 1.500 nM. Los compuestos de esta invención tienen con preferencia una actividad de unión en el intervalo de aproximadamente 0,1 nM a aproximadamente 250 nM, con más preferencia, de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 30 nM, y con mayor preferencia, de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 2 nM.
Otro aspecto de esta invención lo representan combinaciones de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y otros compuestos, como se describe a continuación.
En consecuencia, otro aspecto de esta invención es un método para el tratamiento de la obesidad que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano hombre o mujer)
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno, o un antagonista de NPY, en donde las cantidades del primer y del segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Esta invención se refiere además a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno, tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno, o un antagonista de NPY; y/u opcionalmente un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b. una cantidad de un agente antiobesidad y/o anorexígeno, tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno, o un antagonista de NPY, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una segunda forma farmacéutica unitaria; y
c. medios para contener dicha primera y segunda formas farmacéuticas, en donde las cantidades del primer y del segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Los agentes antiobesidad y/o anorexígenos preferidos (tomados en forma individual o combinados) en los métodos de combinación, composiciones de combinación y kits de combinación anteriores son:
fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un agonista de colecistoquinina-A (de aquí en adelante denominado CCK-A), un inhibidor de la reabsorción de monoamina (tal como sibutramina), un agente simpatomimético, un agente serotonérgico (tal como dexfenfluramina o fenfluramina), un agonista de dopamina (tal como bromocriptina), un agonista o mimético del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un análogo de la hormona estimulante de melanocitos, un antagonista del receptor canabinoide, un antagonista de la hormona concentradora de melanina, la proteína OB (de aquí en adelante denominada "leptina"), un análogo de la leptina, un agonista del receptor de la leptina, un antagonista de galanina o un inhibidor o agente de disminución de la lipasa GI (tal como orlistat). Otros agentes anorexígenos incluyen agonistas de bombesina, deshidroepiandrosterona o sus análogos, agonistas y antagonistas del receptor glucocorticoide, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas de la proteína de unión de urocortina, agonistas del receptor de péptido-1 del tipo glucagón, tal como Exendin, y factores neurotróficos filiares, tal como Axokine.
Otro aspecto de esta invención es un método de tratamiento de la diabetes, que comprende administrar a un mamífero (por ejemplo, un ser humano hombre o mujer):
a. una cantidad de un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; y
b. una cantidad de un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida, en donde las cantidades del primer y del segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Esta invención se refiere también a una composición de combinación farmacéutica que comprende: una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de la proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y opcionalmente un excipiente, vehículo o diluyente farmacéutico.
Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende:
a. una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma farmacéutica unitaria;
b. una cantidad de un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida, y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma farmacéutica unitaria; y
c. medios para contener dicha primera y segunda forma farmacéutica, en donde las cantidades del primer y del segundo compuesto producen un efecto terapéutico.
Para la preparación de composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta invención, los vehículos farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de principio activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas se pueden usar como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse soluciones en agua o agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Además se incluyen preparaciones en forma sólida que deben ser convertidas, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser suministrados en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones, y pueden ser incluidas en un parche transdérmico del tipo matriz o reservorio, como son convencionales en la técnica para este fin.
Con preferencia el compuesto se administra por vía oral.
Con preferencia, la preparación farmacéutica está en una forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación está subdividida en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, con preferencia, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, con más preferencia, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variarse dependiendo de los requisitos del paciente y la gravedad del estado de que se trate. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular la decidirá el experto en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día, según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el estado y el tamaño del paciente, así como la gravedad de los síntomas que han de tratarse. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 300 mg/día, con preferencia, 1 mg/día a 50 mg/día, en dos a cuatro dosis.
La invención que se describe en la presente memoria se ilustra por medio de las siguientes preparaciones y ejemplos, los cuales no deben interpretarse como un límite al alcance de la descripción. Para los expertos en la técnica serán evidentes vías mecánicas y estructuras análogas alternativas.
Cuando se presentan datos de RMN, los espectros de ^{1}H se obtuvieron en un Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz), y se expresan en ppm en campo descendente desde Me_{4}Si con número de protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertzios indicados entre paréntesis. Cuando se presentan datos de CL/EM, los análisis se efectuaron usando un espectrómetro de masas Applied Biosystems API-100 y una columna de CL Shimadzu SCL-10A: platino Altech C18, 3 micrómetros, 33 mm x 7 mm DI; flujo en gradiente: 0 min - CH_{3}CN al 10%, 5 min - CH_{3}CN al 95%, 7 min - CH_{3}CN al 95%, 7,5 min - CH_{3}CN al 10%, 9 min - parada. Se proporcionan el tiempo de retención y el ion precursor observado.
Ejemplos Ejemplo 1
14
Este compuesto (compuesto 1) se preparó de acuerdo con el Esquema 1.
Ejemplo 1-A
A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (43,2 g; 121 mmol) en THF (350 ml) a -78ºC se añadió una solución 1,6 N de n-butil-litio en hexanos (75,6 ml; 121 mmol) y la solución se calentó hasta 0ºC, se agitó 5 minutos, y a continuación se enfrió hasta -78ºC. Se añadió una solución de bromocetona 1 (m y n = 1; 40,0 g; 110 mmol) en THF (150 ml) y la mezcla se dejó que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos, el producto en bruto se vertió en Et_{2}O y agua, se lavó con salmuera semi-saturada, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta un aceite. La purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 85:15) proporcionó 31,4 g (79%) de olefina incolora 2.
Ejemplo 1-B
A una solución de olefina 2 (21,0 g; 57 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió una solución 0,5 N de 9-BBN en THF (198 ml) y la reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla enfriada se concentró, se trató lentamente con una mezcla 1:1 de THF/EtOH (140 ml) a 0ºC, seguido, 30 minutos más tarde, de solución acuosa al 30% de H_{2}O_{2} (140 ml). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la solución final se concentró en EtOH, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se filtró sobre Celite y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 7:3 a 1:1), obteniéndose 17,6 g (84%) de bromo-alcohol incoloro 3.
Ejemplo 1-C
Una mezcla de bromo-alcohol 3 (600 mg; 1,62 mmol), ácido 3-cianofenilborónico (310 mg; 2,10 mmol), PdCl_{2} (PPh_{3})_{2} (75 mg) y Na_{2}CO_{3} (600 mg) en DME (2,5 ml) y agua (2,5 ml) se calentó a 72ºC durante 5 h. La solución enfriada se diluyó con NaOH 0,1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 8:2 a 1:1), obteniéndose 440 mg (67%) de alcohol biarílico.
Ejemplo 1-D
Una mezcla de alcohol biarílico (560 mg; 1,38 mmol), isocianato de 3,5-diclorofenilo (320 mg; 1,7 mmol) y trietilamina (0,2 ml; 1,38 mmol) en THF (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La concentración del disolvente, seguido de purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 8:2 a 6:4) proporcionó 600 mg (70%) de carbamato de biarilo 4.
Ejemplo 1-E
Una solución de carbamato de biarilo 4 (350 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y TFA (1 ml) se agitó 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. El producto en bruto se diluyó con NaOH 1 N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, obteniéndose 280 mg (96%) de biaril-carbamato-amina.
Ejemplo 1-F
Una solución de biaril-carbamato-amina (30 mg; 0,06 mmol), formaldehído acuoso al 37% (50 \mul), Na_{2}SO_{4} (400 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg; 0,19 mmol) en DCE (0,5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió rápidamente con MeOH (0,2 ml), se diluyó 15 minutos más tarde con NaOH 0,1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 1:1), obteniéndose 8,5 mg del producto Ia como base libre. La trituración en Et_{2}O proporcionó 8,8 mg de la sal hidrocloruro en forma de una espuma: ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,85 (s, 1H), 7,81 (d ancho, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 6,84 (s ancho, 1H), 4,57 (dd, J = 11 Hz y 5,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11 Hz y 9 Hz, 1H), 2,99 (d ancho, 1H), 2,80-2,95 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,30-1,75 (m, 4H); HRMS (M+H^{+})
508,1564.
Utilizando procedimientos similares, se prepararon los compuestos de las siguientes estructuras.
TABLA 2
15 
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17 
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18 
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19 
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20
Ejemplo 2
21 
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Ejemplo 2-A
El carbamato de biarilo 4 obtenido en el Ejemplo 1-D (260 mg) se sometió a HPLC quiral en columna Chiracel AD (eluyendo con Hexanos/isopropanol 9:1), obteniéndose en orden de elución: (i) enantiómero A 10a (130 mg); (ii) enantiómero B 10b (130 mg).
Ejemplo 2-B
La aplicación de la secuencia de etapas del ejemplo 1-E a 1-F al enantiómero 10a proporcionó el compuesto final: HRMS (M+H^{+}) 508,1554.
Utilizando procedimientos similares, se prepararon los compuestos de las siguientes estructuras.
TABLA 3 
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22
Ejemplo 3 
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23 
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Este compuesto (compuesto 8) se preparó de acuerdo con el Esquema 2.
Ejemplo 3-A
A una solución del bromo-alcohol 3 (15,4 g; 41,5 mmol) y trifenilfosfina (11,0 g; 42 mmol) en THF (120 ml) en un baño de agua se añadió dietilazodicarboxilato (6,61 ml; 42 mmol) seguido lentamente de difenilfosforil-azida (9,03 ml; 42 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación se añadieron agua (30 ml) seguido de trifenilfosfina (22 g; 84 mmol) y la mezcla de reacción se llevó a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. El disolvente THF se evaporó, la mezcla resultante se diluyó con NaOH 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 95:5:0 a 90:10:1), obteniéndose 8,1 g (51%) de
bromo-amina 5.
Ejemplo 3-B
Una solución de bromo-amina 5 (4,6 g; 10,4 mmol), isocianato de 3,5-diclorofenilo (2,35 g; 12,5 mmol) y trietilamina (0,7 ml; 5,2 mmol) en THF (25 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con NaOH 0,1 N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La concentración de los disolventes, seguido de purificación por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 8:2 a 1:1) proporcionó 3,2 g (54%) de bromo-urea.
Ejemplo 3-C
Una mezcla de bromo-urea (1,4 g; 2,40 mmol), ácido 3-piridilborónico (0,45 g; 3,6 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (0,56 g) y Na_{2}CO_{3} (1,0 g) en DME (5 ml) y agua (5 ml) se calentó a 75ºC durante la noche. La solución enfriada se diluyó con NaOH 0,1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se sometió a cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 1:1 a AcOEt), obteniéndose 1,10 g (85%) de biaril-urea 6.
Ejemplo 3-D
La separación del grupo protector Boc de la biaril-urea 6 (1,10 g) se realizó como en el Ejemplo 1-E obteniéndose 0,95 g de biaril-urea-amina.
Ejemplo 3-E
Una solución de biaril-urea-amina (100 mg; 0,21 mmol), 2-bromoetil-metil-éter (32 mg, 0,23 mmol) y carbonato de potasio (60 mg; 0,42 mmol) se calentó en CH_{3}CN a 40ºC durante la noche. La solución enfriada se diluyó con NaOH 0,1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y luego con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 9:1:0,2), obteniéndose 39,2 mg de la sal hidrocloruro Ib, después de trituración en Et_{2}O: ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,54 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,75 (d ancho, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,43 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,00 (d ancho, 1H), 2,82 (d ancho, 1H), 2,46-2,65 (m, 1H), 2,51 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,80-2,10 (m, 3H), 1,10-1,60 (m, 4H); HRMS (M+H^{+}) 527,1979.
Utilizando procedimientos similares, se prepararon los compuestos de las siguientes estructuras.
TABLA 4
24
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50
Ejemplo 4
52
Ejemplo 4-A
La aplicación de la secuencia de etapas de los ejemplos 3-A a 3-C a la amina con los reactivos apropiados proporcionó el compuesto intermedio 6. La purificación de este compuesto intermedio (525 mg) por HPLC quiral se efectuó en una columna Chiralcel OD (eluyendo con Hexanos/isopropanol 8:2), obteniéndose en orden de elución: (i) enantiómero A 11a (250 mg); (ii) enantiómero B 11b (250 mg).
Ejemplo 4-B
La aplicación de la secuencia de las etapas de los ejemplos 1-E a 1-F al enantiómero 11a con los reactivos apropiados proporcionó el compuesto final: ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,79 (s, 1H), 7,76 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,19 (s ancho, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,88 (d ancho, 1H), 2,77 (s ancho, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,70-2,05 (m, 3H), 1,10-1,65 (m, 4H); HRMS (M+H^{+}) 507,1714.
Utilizando procedimientos similares, se prepararon los compuestos de las siguientes estructuras.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 5
53
Ejemplo 5
55
Estos compuestos se prepararon de acuerdo con el Esquema 3.
Ejemplo 5-A
Una solución de 4-bromobenzaldehído (14,8 g; 80 mmol), (S)-2-metil-piperazina protegida en N4 por Boc (16,1 g; 80 mmol - preparada por la reacción de (S)-2-metilpiperazina comercial con N-(terc-butoxicarbonil)ftalimida) e isopropóxido de titanio(IV) (25,6 ml; 86 mmol) en DCE (150 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trató cuidadosamente con cianuro de dietilaluminio 1 N en tolueno (142 ml) y se agitó 4 horas a 75ºC. La solución enfriada se diluyó con CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 1:1, y se añadió gota a gota Celite seguido de agua (30 ml). La suspensión resultante se filtró sobre Celite, se concentró y se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 1:1), obteniéndose 23,3 g (74%) de la mezcla de diastereoisómeros 8a-b en forma de un aceite.
Ejemplo 5-B
La separación del grupo protector Boc de 8a-b (12,17 g; 310 mmol) se efectuó como en el Ejemplo 1-E obteniéndose 9,5 g (100%) de amina libre como una mezcla de diastereoisómeros.
Ejemplo 5-C
La N-funcionalización de la piperazina de la amina libre (4,0 g; 13,6 mmol) con propionaldehído siguió un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1-F obteniéndose, después de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 1:1 a AcOEt), 4,3 g (93%) de una mezcla diastereoisómera de compuestos intermedios de bromo-ciano.
Ejemplo 5-D
A los compuesto intermedios de bromo-ciano (4,3 g; 12,8 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió lentamente hidruro de litio y aluminio 1 N en THF (38,4 ml), seguido de eterato de trifluoruro de boro (1,73 ml; 14,1 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución final se vertió lentamente en H_{2}SO_{4} 2 N enfriado con hielo, se agitó 1 hora, a continuación se neutralizó con NaOH 3 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después de su concentración, el producto en bruto se hizo pasar a través de un tapón de gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1 a 7:3), obteniéndose 2,0 g (50%) de la mezcla de diastereoisómeros 9a-b en forma de un aceite.
Ejemplo 5-E
El acoplamiento de Suzuki de 9a-b (2,0 g; 5,9 mmol) y ácido 3-cianofenilborónico se efectuó como en el Ejemplo 1-C obteniéndose, después de cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1), 1,54 g (74%) de biaril-amina como una mezcla de diastereoisómeros.
Ejemplo 5-F
La reacción de la mezcla diastereoisómera de biaril-amina (150 mg; 0,41 mmol) con isocianato de 4-fluoro-3-trifluorometilfenilo se efectuó como en el Ejemplo 3-B. La purificación por cromatografía preparativa sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/AcOEt 7:3) proporcionó, en orden de elución: en primer lugar Ic-a (asignándole provisionalmente la configuración (S,S)), 22,3 mg como sal hidrocloruro - ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,91 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40-7,70 (m, 6H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 5,71 (s ancho, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,50-3,80 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,05-2,45 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,45 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HRMS (M+H^{+}) 568,2700; en segundo lugar Ic-b (asignándosele provisionalmente la configuración (R,S)), 124,5 mg como sal hidrocloruro - ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65-7,80 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 7H), 6,98 (t, J = 10 Hz, 1H), 5,51 (s ancho, 1H), 4,07 (s ancho, 1H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,40-3,70 (m, 2H), 3,20 (s ancho, 1H), 2,15-2,60 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HRMS (M+H^{+}) 568,2700. Utilizando procedimientos similares, se prepararon los compuestos de las siguientes estructuras (Observación: las asignaciones de quiralidad provisionales se basaron en la comparación de información de RMN, así como en las propiedades de TLC).
TABLA 6
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Ejemplo 6 
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Ejemplo 6-A
A una solución de amina 5 (325 mg; 0,85 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a 0ºC se añadió piridina (102 \mul; 1,3 mmol) seguido de anhídrido trifluoroacético (131 \mul; 0,93 mmol) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se purificó directamente por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 a 9:1), obteniéndose 300 mg (75%) de trifluoroacetamida.
Ejemplo 6-B
Se trató trifluoroacetamida (300 mg; 0,63 mmol) en THF (2 ml) a 0ºC con dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (50 mg; 0,63 mmol) seguido de MeI (60 \mul; 0,94 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el THF y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 4:1 a 1:1), obteniéndose 200 mg (65%) de N-metiltrifluoroacetamida.
Ejemplo 6-C
Una solución de N-metiltrifluoroacetamida (200 mg; 0,41 mmol) y carbonato de potasio (282 mg; 2,0 mmol) en MeOH (4 ml) y agua (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentración de MeOH, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y a continuación con AcOEt. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, obteniéndose 190 mg (100%) de N-metil-amina 2.
Ejemplo 6-D
La aplicación de la secuencia de etapas de los ejemplos 3-B a 3-E a la N-metilamina 12 con los reactivos apropiados proporcionó el compuesto final: ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 3,82 (dd, J = 14 Hz y 5 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 14 Hz y 10 Hz, 1H), 3,04 (d ancho, 1H), 2,75-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,20-1,75 (m, 4H); HR (M+H^{+}) 521,1884.
Ejemplo 7 
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Ejemplo 7-A
A una solución de Boc_{2}O (240 mg; 1,10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) se añadió DMAP (100 mg; 0,82 mmol) seguido de amina 5 (300 mg; 0,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se agitó 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió indolina (205 mg; 1,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla en bruto se vertió en NaOH 0,2 N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y a continuación con AcOEt. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron y el producto en bruto se purificó por cromatografía preparativa en gel de sílice (eluyendo con Hexanos/AcOEt 7:3), obteniéndose 227 mg (55%) de indolin-urea 13.
Ejemplo 7-B
La aplicación de la secuencia de etapas de los ejemplos 3-C a 3-E a la indolin-urea 13 con los reactivos apropiados proporcionó el compuesto final: ^{1}H-RMN (base libre, 300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50-7,70 (m, 5H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00-7,15 (m, 2H), 6,86 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,60 (s ancho, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,61 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,05 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,88 (d ancho, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 1,25-1,75 (m, 4H); HR (M+H^{+}) 465,2650.
Utilizando procedimientos similares, se prepararon los compuestos de la siguiente estructura
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 7
69 
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Preparación 1
Preparación de éster 2-trimetilsilanil-etílico de ácido 4-[1-(4-bromo-fenil)-2-terc-butoxicarbonilamino-etil]-piperidina-1-carboxílico (17) 
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Preparación 1-A
Se disolvió el compuesto intermedio 3 (5,6 g, 14,6 mmol), preparado como se ha descrito en los Ejemplos 1-A y 1-B, en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Se añadieron trifenilfosfina (4 g, 15,3 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (2,69 g, 15,4 mmol). Se añadió en pequeñas porciones difenilfosforil-azida (4,2 g, 15,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido, eluido con acetato de etilo-hexanos (1:4 v/v), obteniéndose 4-[2-azido-1-(4-bromofenil)etil]piperidincarboxilato de terc-butilo 13 (2,5 g, 6,1 mmol). EM (CL-EM-Ionización por electropulverización) 409,1 MH^{+}.
Preparación 1-B
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (4 M, 60 ml, 240 mmol) a 4-[2-azido-1-(4-bromofenil)etil]piperidincarboxilato de terc-butilo 13 (2,5 g, 6,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo que contenía hidrocloruro de 4-[2-azido-1-(4-bromofenil)etil]piperidina 14 se disolvió en una solución acuosa al 50% v/v de tetrahidrofurano (68 ml). Se añadieron carbonato de potasio (2,12 g, 15,3 mmol) y p-nitrofenilcarbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (1,74 g, 61,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido, eluido con acetato de etilo-hexanos (1:5 v/v), obteniéndose 4-[2-azido-1-(4-bromofenil)etil]piperidincarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo 15 (2,1 g, 4,6 mmol). EM (CL-EM-Ionización por electropulverización) 454,1 MH^{+}.
Preparación 1-C
A una solución de 4-[2-azido-1-(4-bromofenil)etil]piperidincarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo 15 (4,3 g, 9,5 mmol) en tetrahidrofurano-agua (10:1 v/v) a temperatura ambiente, se añadió trifenilfosfina (4,97 g, 19 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de nitrógeno, y se calentó a reflujo durante la noche. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo que contenía 4-[2-amino-1-(4-bromofenil)etil]piperidincarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo 16 se disolvió en 1,4-dioxano (40 ml). Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,1 g, 9,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna, eluido con acetato de etilo-hexanos (1:6 v/v), obteniéndose 4-{2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-1-(4-bromofenil)etil}piperidin-carboxilato de 2-(trimetilsilil)-etilo 17 (4,3 g, 8,2 mmol). EM (CL-EM-Ionización por electropulverización) 528,1 MH^{+}.
Ejemplo 8
Preparación de quimiotecas de compuestos de tipo 27 
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Ejemplo 8-A
A una solución de 4-{2-[(terc-butoxi)carbonilamino]-1-(4-bromofenil)etil}piperidincarboxilato de 2-(trimetilsilil)etilo 17 de la preparación 1 (2,6 g, 4,9 mmol) en dimetoxietano (28 ml) se añadió solución acuosa saturada de carbonato de sodio (14 ml), ácido borónico (7,3 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) (0,6 g, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente orgánico a presión reducida. Se añadió acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido obteniéndose el compuesto 19.
Ejemplo 8-B
A una solución del compuesto 19 (4,6 mmol) en etanol (15 ml) a temperatura ambiente se añadió ácido p-toluensulfónico (1,3 g, 6,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo que contenía el compuesto 20 se utilizó en la siguiente reacción sin más purificación.
Ejemplo 8-C
La síntesis en fase sólida se efectuó en un recipiente de reacción (IRORI Minikan®) que había sido construido a partir de una cápsula de polipropileno porosa. Se trató una resina de aldehído 21 (Novabiochem 2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etil-poliestireno) (0,018 mmol) con una solución del compuesto 20 (0,036 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,09 mmol) en ácido acético-tetrahidrofurano (1:19 v/v) a temperatura ambiente durante la noche. La resina se lavó con metanol-N,N-dimetilformamida (1:5 v/v) (4 veces) y con N,N-dimetilformamida (4 veces), obteniéndose el compuesto 22 unido a la resina.
Ejemplo 8-D
El compuesto 22 unido a la resina se trató con una solución de isocianato sustituido 23a (0,18 mmol) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la resina con N,N-dimetilformamida (4 veces) y tetrahidrofurano (4 veces), obteniéndose el compuesto 24 unido a la resina. Alternativamente, el compuesto 22 unido a la resina se trató con una solución de cloruro de carbamilo sustituido 23b (0,18 mmol) y di-iso-propiletilamina (0,36 mmol) en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente, durante la noche. La resina se lavó con N,N-dimetilformamida (4 veces) y tetrahidrofurano (4 veces), obteniéndose el compuesto 24 unido a la resina.
Ejemplo 8-E
El compuesto 24 unido a la resina se trató con una solución 1 N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a temperatura ambiente, durante 2 horas. Se lavó la resina con tetrahidrofurano (4 veces), obteniéndose el compuesto 25 unido a la resina.
Ejemplo 8-F
El compuesto 25 unido a la resina se trató con una solución de aldehído o cetona (0,18 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,18 mmol) en ácido acético-tetrahidrofurano (1:19 v/v) a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la resina con metanol-tetrahidrofurano (1:5 v/v) (4 veces), tetrahidrofurano (4 veces) y diclorometano (4 veces), obteniéndose el compuesto 26 unido a la resina.
Ejemplo 8-G
El compuesto 801D unido a la resina se trató con 3 ml de una solución de ácido trifluoroacético-agua-diclorometano (38:2:60 v/v) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió el filtrado a 1 ml de ácido acético, y la solución se concentró por centrifugación al vacío proporcionado el compuesto 27.
Utilizando el procedimiento anterior, se prepararon quimiotecas de los siguientes compuestos:
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Claims (25)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural
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o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
m es un número de 0 a 3;
n es un número de 0 a 3;
m y n pueden ser iguales o diferentes;
X^{1} es CH, N o C-alquilo(C_{1}-C_{3});
X^{2} es N-R^{5};
X^{3} es O o N-R^{6};
X^{4} es un enlace simple, O, N, NH, N-R^{7}, o cuando X^{4} es N, R^{2} y X^{4} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo, tal como piperidina, pirrolidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, o
106
en las que el N de X^{4} es el heteroátomo de dicho grupo heterocicloalquilo, en donde dichos grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más alquilo, arilo, aralquilo o cicloalquilalquilo;
Ar es 1,4-fenileno;
R es R^{4}-fenilo, R^{4}-piridilo, R^{4}-piridil-N-óxido, R^{4}-pirazilo o R^{4}-pirimidilo;
R^{1} es hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{3});
R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}), arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo (es decir, ciclopropilmetilo), R^{8}-fenilo, R^{8}-piridilo, R^{8}-piridil-N-óxido;
R^{3} es hidrógeno, OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{3}), o alquilo(C_{1}-C_{3}) no sustituido o sustituido con halógeno;
R^{4} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y puede haber de 0 a 3, seleccionándose cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), halo, -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON-alquil(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-alquileno(C_{1}-C_{3})-O- y NO_{2}, o dos grupos R^{4} adyacentes o dos grupos R^{8} adyacentes pueden formar juntos un grupo metilendioxi, propilendioxi o etilendioxi;
R^{5} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, -alquileno(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido con halógeno, arilo no sustituido o sustituido con halógeno, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con halógeno, heteroarilo no sustituido o sustituido con halógeno, aralquilo no sustituido o sustituido con halógeno, alquil (C_{1}-C_{6})-bencimidazol no sustituido o sustituido con halógeno, heteroaralquilo no sustituido o sustituido con halógeno, C(O)NH-alquileno
(C_{1}-C_{3})-N(R^{9})_{2} no sustituido o sustituido con halógeno, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{5} se selecciona de manera independiente de -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo, -SO_{2}N-alquilo_{2},
107
R^{6} y R^{7} pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}) no sustituido o sustituido con halógeno; o R^{6} y R^{7} pueden unirse para formar un anillo de 4 a 7 miembros;
y
R^{9} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-metilo, aralquilo o heteroaralquilo, o el resto -N(R^{9})_{2} puede representar una pirrolidina, piperazina o piperidina en la que el N de N(R^{9})_{2} es el N de dicha pirrolidina, piperazina o piperidina.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X^{1} es CH o N;
X^{2} es N-R^{5};
X^{3} es O o N-R^{6};
X^{4} es O o N-R^{7};
Ar es 1,4-fenileno;
R es R^{4}-fenilo o R^{4}-piridilo cuando hay un R^{4} y está como sustituyente en la posición meta de dicho fenilo o piridilo;
R^{1} es hidrógeno;
R^{2} es R^{8}-fenilo, donde R^{8} es 1-3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre halógeno, CF_{3}-, o alcoxi(C_{1}-C_{3})-;
R^{3} es hidrógeno o metilo;
R^{4} es 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre hidrógeno, halógeno o CN;
R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, ciclopropilmetilo, CH_{2}-arilo, CH_{2}-heteroarilo, CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{6} y R^{7} son hidrógeno, o se unen para formar un anillo de imidazolona;
y
m y n son iguales o diferentes, y son iguales a 0 ó 1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que X^{3} es O o NH.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que X^{4} es NH.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R es R^{4}-fenilo o R^{4}-piridilo y hay un R^{4} que está como sustituyente en la posición meta.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{2} es R^{8}-fenilo, donde R^{8} es 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre halógeno, CF_{3} o alquilo(C_{1}-C_{3})-O-.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno o metilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{4} es 1 a 3 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno de manera independiente entre hidrógeno, halógeno o CN.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, ciclopropilmetilo, CH_{2}-arilo, CH_{2}-heteroarilo, CH_{2}-CH_{2}-O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}).
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} y R^{7} son hidrógeno.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{6} y R^{7} se unen para formar un anillo de imidazolona; m y n son iguales o diferentes, y son iguales a 0 ó 1.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X^{1} es CH, X^{3} es NH u O, Ar es 1,4-fenileno, m es 1 y n es 1.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula Ic-a
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en la que
R es R^{4}-fenilo, R^{4}-piridilo, R^{4}-piridil-N-óxido, R^{4}-pirazilo o R^{4}-pirimidilo;
R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}), arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R^{8}-fenilo, R^{8}-piridilo, R^{8}-piridil-N-óxido;
R^{3} es hidrógeno, OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{3}) o alquilo(C_{1}-C_{3}) no sustituido o sustituido con halógeno;
R^{4} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y puede haber 0 a 3, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), halo, -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON-alquil(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-alquileno (C_{1}-C_{3})-O- y NO_{2}, o dos grupos R^{4} adyacentes o dos grupos R^{8} adyacentes pueden formar juntos un grupo metilendioxi, propilendioxi o etilendioxi;
R^{5} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquileno(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, C(O)NH-alquileno(C_{1}-C_{3})-N(R^{9})_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), o en donde R^{5} se selecciona de manera independiente entre -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo, -SO_{2}N-alquilo_{2},
109
R^{9} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})-metilo, aralquilo o heteroaralquilo, o el resto -N(R^{9})_{2} puede representar una pirrolidina, piperazina o piperidina en donde el N de N(R^{9})_{2} es el N de dicha pirrolidina, piperazina o piperidina.
14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula Ic-b
110
en la que
R es R^{4}-fenilo, R^{4}-piridilo, R^{4}-piridil-N-óxido, R^{4}-pirazilo o R^{4}-pirimidilo;
R^{2} es alquilo(C_{1}-C_{6}), arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R^{8}-fenilo, R^{8}-piridilo, R^{8}-piridil-N-óxido;
R^{3} es hidrógeno, OH, -O-alquilo(C_{1}-C_{3}), o alquilo(C_{1}-C_{3}) no sustituido o sustituido con halógeno;
R^{4} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y puede haber de 0 a 3, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}), -cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), halo, -CN, alcoxi(C_{1}-C_{6}), -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONH_{2}, -CONH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -CON-alquil(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NH_{2}, -NHC(O)-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHC(O)N-(alquil(C_{1}-C_{6}))-(alquilo(C_{1}-C_{6})), -NHSO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -S-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), -SO_{2}NH-alquilo(C_{1}-C_{6}), -O-alquileno(C_{1}-C_{3})-O- y NO_{2}, o dos grupos R^{4} adyacentes o dos grupos R^{8} adyacentes pueden formar juntos un grupo metilendioxi, propilendioxi o etilendioxi;
R^{5} es hidrógeno, -alquilo(C_{1}-C_{6}) no sustituido o sustituido con halógeno, cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7})-alquilo(C_{1}-C_{6}), -alquileno(C_{1}-C_{6})-alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxicarbonilo, arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, C(O)NH-alquileno(C_{1}-C_{3})-N(R^{9})_{2}, -SO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{6}), o R^{5} se selecciona de manera independiente entre -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NH-alquilo, -SO_{2}N-alquilo_{2},
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} es hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), cicloalquil(C_{3}-C_{7})metilo, aralquilo o heteroaralquilo, o el resto -N(R^{9})_{2} puede representar una pirrolidina, piperazina o piperidina en donde el N de N(R^{9})_{2} es el N de dicha pirrolidina, piperazina o piperidina.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
Ar es 1,4-fenileno;
R^{1} es H;
R^{3} es H;
X^{1} es CH;
X^{2} es N-R^{5};
X^{3} es O o NH;
X^{4} es NH;
n es 1 y m es 1;
R es 3-cianofenilo o 3-piridilo;
R^{2} es 3,5-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,5-dicloro-4-piridilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo o 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo;
y
R^{5} es alquilo(C_{1}-C_{3}), cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), ciclopropilmetilo, 4-morfolinilo o 2-metoxietilo.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R^{5} se selecciona entre el grupo que consiste en CH_{3}, ciclopropilmetilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en
112
113
114
115
116
18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula Ic-c, en el que R, R^{2}, R^{5} y R^{7} son como se definen a continuación:
117
118
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente antiobesidad y/o anorexígeno tal como un agonista de \beta_{3}, un agente tiromimético, un agente anorexígeno, o un antagonista de NPY; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable para dichos compuestos.
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto;
un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un inhibidor de aldosa-reductasa, un inhibidor de glucógeno-fosforilasa, un inhibidor de sorbitol-deshidrogenasa, un inhibidor de proteína tirosina-fosfatasa 1B, un inhibidor de dipeptidil-proteasa, insulina (incluyendo preparaciones de insulina oralmente biodisponibles), un mimético de la insulina, metformina, acarbosa, un ligando PPAR-gamma, tal como troglitazona, rosaglitazona, pioglitazona o GW-1929, una sulfonilurea, glipazida, gliburida o clorpropamida; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable para dichos compuestos.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno metabólico, un trastorno de la alimentación o diabetes.
23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno de la alimentación es hiperfagia.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que el trastorno de la alimentación es obesidad.
25. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho trastorno de la alimentación es la obesidad asociada a la diabetes tipo II, a la resistencia a la insulina, a la hiperlipidemia y a la hipertensión.
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6809104B2 (en) 2001-05-04 2004-10-26 Tularik Inc. Fused heterocyclic compounds
US6858619B2 (en) 2001-05-04 2005-02-22 Amgen Inc. Fused heterocyclic compounds
AU2002352878B2 (en) * 2001-11-27 2007-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Aminoquinoline compounds
CA2468159A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
WO2003059289A2 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US7160879B2 (en) 2002-01-10 2007-01-09 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
CN101134757A (zh) 2002-11-06 2008-03-05 安姆根有限公司 稠合杂环化合物
AU2003296373A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Bayer Cropscience Ag N-(substituted arylmethyl)-4-(disubstituted methyl)piperidines and piperazines
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP1595867A4 (en) * 2003-02-10 2008-05-21 Banyu Pharma Co Ltd PIPERIDINE DERIVATIVES AS AN ACTIVE ANTAGONIST AT THE RECIPE OF MELANIN CONCENTRATING HORMONE
US7345042B2 (en) * 2003-06-30 2008-03-18 Schering Corporation MCH antagonists for the treatment of obesity
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
AR045496A1 (es) 2003-08-29 2005-11-02 Schering Corp Analolgos de benzimidazolpiperidinas 2- substiyuidas como antagonistas de los receptores de la hormona que concentra melanina selectivos para el tratamiento de la obesidad y trastornos relacionados
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
SG146692A1 (en) 2003-10-01 2008-10-30 Procter & Gamble Melanin concentrating hormone antagonists
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
BRPI0516132A (pt) * 2004-10-07 2007-12-04 Vitae Pharmaceuticals Inc compostos, composição destes, método de antagonização de uma ou mais proteases aspárticas e método para tratar ou melhorar um distúrbio mediado por protease aspártica
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1944301A4 (en) 2005-10-27 2012-01-04 Msd Kk NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
TWI411607B (zh) * 2005-11-14 2013-10-11 Vitae Pharmaceuticals Inc 天門冬胺酸蛋白酶抑制劑
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
US7858611B2 (en) * 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007292848A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20090318501A1 (en) * 2006-09-18 2009-12-24 Baldwin John J Piperidine derivatives as renin inhibitors
CL2007002689A1 (es) * 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20090247560A1 (en) 2006-09-28 2009-10-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
WO2008083204A2 (en) * 2006-12-28 2008-07-10 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by melatoninergic ligands
AU2008204800A1 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis with use of modafinil
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2170815A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
WO2009096996A1 (en) * 2007-06-20 2009-08-06 Smithkline Beecham Corporation Renin inhibitors
EP2264026A4 (en) 2008-03-06 2012-03-28 Msd Kk ALKYLAMINOPYRIDINDERIVATE
WO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2009-10-01 萬有製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
EP2307396A1 (en) * 2008-06-20 2011-04-13 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors and method of use thereof
CA2729052A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Salts of methyl 2-((r)-(3-chlorophenyl)((r)-1-((s)-2-(methylamino)-3((r)-tetrahydro-2h-pyran-3-yl)propylcarbamoyl)piperidin-3-yl)methoxy)ethylcarbamate
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2319841A1 (en) 2008-07-30 2011-05-11 Msd K.K. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
EP2348857B1 (en) 2008-10-22 2016-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
MX2011004551A (es) 2008-10-30 2011-05-25 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida.
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR077692A1 (es) * 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
SG192941A1 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Merck Sharp & Dohme Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
KR20150118158A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병 비시클릭 화합물
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
BR112015030326A2 (pt) 2013-06-05 2017-08-29 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos
KR101543556B1 (ko) 2013-10-04 2015-08-11 한국식품연구원 항비만용 조성물
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298B1 (en) 2016-12-20 2026-03-11 Merck Sharp & Dohme LLC Antidiabetic spirochroman compounds
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020167701A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
BR112023002957A2 (pt) 2020-08-18 2023-04-04 Merck Sharp & Dohme Llc Composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar narcolepsia e para tratar hipersonia em um sujeito mamífero
TW202602454A (zh) * 2024-04-15 2026-01-16 美商梅斯治療股份有限公司 Ａｐｏｌ１抑制劑及其使用方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5908830A (en) 1996-10-31 1999-06-01 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes and obesity
CA2273102A1 (en) 1996-12-03 1998-06-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
EP1086078B1 (en) 1998-06-08 2003-02-05 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
US20040063779A1 (en) * 2002-07-10 2004-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 1-Phenyl-1,2-diaminoethane derivatives as modulators of the chemokine receptor activity

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