ES2242032T3 - Nuevos derivados de piperidincarboxamida, un procedimiento para su preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula: en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo; B representa un enlace directo o un grupo -CH2-;- Z representa un fenilo, un 2, 3-diclorofenilo o un 2, 6-diclorofenilo; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

Description

Nuevos derivados de piperidincarboxamida, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención tiene como objetivo nuevos derivados de la piperidincarboxamida, un procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen como principio activo.

Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos derivados de la piperidincarboxamida de uso terapéutico en los fenómenos patológicos que implican el sistema de las taquicininas, como por ejemplo de forma no limitante: el dolor (L. Urban et al., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin et al., Pain, 1995, 61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), la alergia y la inflamación (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey), los trastornos gastrointestinales (P. Holzer y U. Holzer-Petsche, Phamacol. Ther., 1997, 73, 173-217 y 219-263), los trastornos respiratorios (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier et al., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier y X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), los trastornos urinarios (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New-Jersey; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), los trastornos neurológicos y los trastornos neuro-psiquiatricos (C. A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka y K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308).

En los últimos años, se han realizado numerosos trabajos de investigación sobre las taquicininas y sus receptores. Las taquicininas se distribuyen a la vez en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. Los receptores de las taquicininas han sido reconocidos y se clasifican en tres tipos: NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}. La sustancia P (SP) es el ligando endógeno de los receptores NK_{1}, la neurocinina A (NKA) el de los receptores NK_{2} y la neurocinina B (NKB) el de los receptores NK_{3}.

Los receptores NK_{1}, NK_{2}, NK_{3} se han puesto en evidencia en diferentes especies.

Una revisión de C. A. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) y una revisión de D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) se centran sobre los receptores de las taquicininas y sus antagonistas y exponen los estudios farmacológicos y sus aplicaciones en terapéutica humana.

Numerosas patentes o solicitudes de patente describen compuestos activos sobre los receptores de las taquicininas. Así, la solicitud internacional WO 96/23.787 se refiere a los compuestos de fórmula:

1

en la que principalmente:

- A puede representar el radical bivalente -O-CH_{2}-CH_{2}-;

- Am, m, Ar_{1} y T tienen diferentes valores.

En particular la 1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida (compuesto \alpha) se describe en el ejemplo 65 del documento WO 96/23.787.

Este compuesto presenta una gran afinidad por los receptores NK_{2} humanos pero una afinidad menos buena por los receptores NK_{3} humanos.

La solicitud de patente EP-A-0776893 se refiere a los compuestos de fórmula:

2

en la que principalmente:

- D-E puede representar un radical bivalente -O-CH_{2}-CH_{2}-;

- L, G, E, A, B, R_{a} y R_{b} tienen diferentes valores.

La solicitud de patente WO 00/34.274 se refiere a derivados de la ciclohexilpiperidina que son antagonistas a la vez de los receptores NK_{1} de la sustancia P y de los receptores NK_{2} de la neurocinina A.

Ahora se han encontrado nuevos compuestos que presentan una afinidad muy grande a la vez por los receptores NK_{2} humanos de la neurocinina A y por los receptores NK_{3} humanos de la neurocinina B y que son antagonistas de dichos receptores.

Además, los compuestos según la presente invención presentan una biodisponibilidad buena cuando se administran por vía oral.

Estos compuestos se pueden utilizar para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento de cualquier patología en la que están implicados bien la neurocinina A y/o los receptores NK_{2}, bien la neurocinina B y/o los receptores NK_{3} o bien a la vez la neurocinina A y la neurocinina B y/o los receptores NK_{2} y NK_{3}, principalmente en el tratamiento de patologías de los sistemas respiratorio, gastrointestinal, inmunitario, cardiovascular y nervioso central, así como en el tratamiento de la migraña, inflamaciones, nauseas y vómitos y enfermedades de la piel.

Así, según otro de sus aspectos, la presente invención tiene como objetivo los compuestos de fórmula:

3

en la que:

- R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;

- B representa un enlace directo o un grupo -CH_{2}-;

- Z representa un fenilo, un 2,3-diclorofenilo o un 2,6-diclorofenilo; así como sus sales con los ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

Los compuestos de fórmula (I) según la invención comprenden tanto los isómeros ópticamente puros como sus mezclas en cualquier proporción.

Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I). Estas sales comprenden tanto aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización conveniente de los compuestos de fórmula (I), tales como el ácido pícrico o el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido mandélico o camforsulfónico, como aquellas que forman sales farmacéuticamente aceptables, tales como el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrógenosulfato, metanosulfonato, metilsulfato, oxalato, maleato, fumarato, succinato, naftalen-2-sulfonato, gluconato, citrato, isetionato, bencenosulfonato, paratoluenosulfonato y acetato.

Por átomo de halógeno se entiende un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.

Según la presente invención, se prefieren los compuestos de fórmula (I) en forma de isómeros ópticamente puros.

Se prefieren los compuestos siguientes:

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N-metil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-(2,3-diclorobenzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero levógiro;

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-(2,6-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N,N-dimetil-1[2-[4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro; y

-

N-metil-1-[2-[4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

Se prefiere particularmente el compuesto siguiente:

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I), de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:

se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

4

en la que B y Z son tal como se han definido para un compuesto de fórmula (I), con un compuesto de fórmula:

5

en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), en presencia de un ácido en un disolvente, y luego se reduce la sal de iminio formada de forma intermedia mediante un agente reductor.

Si se desea se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

La reacción se realiza en presencia de un ácido, tal como el ácido acético, en un disolvente, tal como el metanol o el diclorometano, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, y forma in situ una imina intermedia que se reduce químicamente utilizando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando hidrógeno y un catalizador, tal como paladio sobre carbón o níquel de Raney®.

Según una variante del procedimiento:

se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

6

en la que B y Z son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) e Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, con un compuesto de fórmula:

7

en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I).

Opcionalmente, se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

La reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, cloruro de metileno, tolueno o isopropanol, en presencia o en ausencia de una base. Cuando se utiliza una base, ésta se elige entre las bases orgánicas, tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, o entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción se realiza utilizando un exceso del compuesto de fórmula (III) y en presencia de un yoduro de metal alcalino, tal como yoduro de potasio o yoduro de sodio. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100ºC.

Según otra variante del procedimiento:

se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

8

en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I), con un derivado funcional de un ácido de fórmula:

(VI)HOOC-B-Z

en la que B y Z son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I).

Si se desea se transforma el compuesto de fórmula (I) en una de sus sales con ácidos minerales u orgánicos.

Como derivado funcional del ácido (VI) se utiliza el ácido mismo o bien uno de los derivados funcionales que reaccionan con las aminas, por ejemplo un anhídrido, un anhídrido mixto, cloruro de ácido o un éster activado, como el éster de paranitrofenilo.

Cuando se utiliza el ácido de fórmula (VI) mismo se opera en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en química peptídica, tal como la 1,3-diciclohexil-carbodiimida o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, en presencia de una base, tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente inerte, tal como diclorometano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Cuando se utiliza un cloruro de ácido, la reacción se realiza en un disolvente inerte, tal como diclorometano o benceno, en presencia de una base, tal como trietilaminia o N-metilmorfolina, y a una temperatura comprendida entre -60ºC y la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos pueden separarse posteriormente del medio de reacción y purificarse según los métodos clásicos, por ejemplo, por cristalización o cromatografía.

Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se aíslan en forma de base libre o de sal, de acuerdo con las técnicas clásicas.

Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen en forma de base libre, la salificación se realiza por tratamiento con el ácido elegido y un disolvente orgánico. Por tratamiento de la base libre, disuelta por ejemplo en un éter, tal como éter dietílico, o en un alcohol, tal como 2-propanol, o en acetona o en diclorometano o en acetato de etilo o en acetonitrilo, con una disolución del ácido elegido, en uno de los disolventes citados anteriormente, se obtiene la sal correspondiente que se aísla según las técnicas clásicas.

Así se prepara por ejemplo el hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, trifluoroacetato, hidrógenosulfato, dihidrógenosulfato, metanosulfonato, oxalato, maleato, succinato, fumarato, naftalen-2-sulfonato, bencenosulfonato, paratoluenosulfonato, gluconato, citrato y acetato.

Al final de la reacción, los compuestos de fórmula (I) pueden aislarse en forma de una de sus sales, por ejemplo hidrocloruro u oxalato; en este caso, si es necesario, la base libre se puede preparar por neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, tal como hidróxido de sodio o trietilamina, o con un carbonato o bicarbonato alcalino, tal como carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio.

Los compuestos de fórmula (II) se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO 96/23.787.

Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula (II) según el esquema 1 siguiente en el que E representa un átomo de hidrógeno o un grupo O-protector.

Esquema 1

9

Cuando E representa un grupo protector, este se elige entre los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por el profesional, tales como por ejemplo tetrahidropiran-2-ilo, benzoilo o un alquilcarbonilo de (C_{1}-C_{4}).

En la etapa a1 del esquema 1 se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un derivado funcional de un ácido de fórmula (VI) según los métodos descritos anteriormente para obtener un compuesto de fórmula (VIII).

El compuesto de fórmula (VIII) así obtenido se desprotege opcionalmente en la etapa b1 según los métodos conocidos por el profesional. Por ejemplo, cuando E representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, la desprotección se realiza por hidrólisis ácida utilizando ácido clorhídrico en un disolvente, tal como éter, metanol o la mezcla de estos disolventes, o utilizando p-toluenosulfonato de piridinio en un disolvente, tal como metanol, o también utilizando una resina Amberlyst® en un disolvente, tal como metanol. La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando E representa un grupo benzoilo o un grupo alquilcarbonilo de (C_{1}-C_{4}), la desprotección se realiza por hidrólisis en medio alcalino utilizando por ejemplo un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio, en un disolvente inerte, tal como agua, metanol, etanol, dioxano o una mezcla de estos disolventes, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

En la etapa c1 se oxida un alcohol de fórmula (IX) para obtener el aldehído de fórmula (II). La reacción de oxidación se realiza utilizando por ejemplo cloruro de oxalilo, dimetilsulfóxido y trietilamina en un disolvente, tal como diclorometano, y a una temperatura comprendida entre -78ºC y la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (III) se conocen y se preparan según métodos conocidos. Por ejemplo, se prepara un compuesto de fórmula (III) según el esquema 2 siguiente:

Esquema 2

10

Las etapas a2 y b2 del esquema 2 se realizan según los métodos operatorios descritos en las etapas A y B de la preparación 2.16 en el documento WO 96/23.787.

En la etapa c2 se hace reaccionar el compuesto 3 con un halogenuro de metilo, preferentemente yoduro de metilo, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente, y se obtiene una mezcla del compuesto de fórmula (X) en la que R_{1}= H y del compuesto de fórmula (X) en la que R_{1}= CH_{3} que se separan según los métodos clásicos, tal como cromatografía.

Los compuestos de fórmula (X) se desprotegen en la etapas d2 o e2 según los métodos conocidos para dar los compuestos de fórmula (III) esperados.

Los compuestos de fórmula (IV) se preparan según métodos conocidos, tales como los descritos en el documento WO 96/23.787. Por ejemplo, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con un compuesto de fórmula:

(XI)Y-SO_{2}-Cl

en la que Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo. La reacción se realiza en presencia de una base, tal como trietilamina, piridina, N,N-diisopropilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente, tal como diclorometano o tolueno, y a una temperatura comprendida entre -20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

Los compuestos de fórmula (V) se preparan según el esquema 3 siguiente en el que E representa el hidrógeno o un grupo O-protector y Pr representa un grupo N-protector.

\newpage

Esquema 3

11

Cuando Pr representa un grupo N-protector, este se elige entre los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por el profesional, tales como por ejemplo el grupo ter-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o tritilo.

Los compuestos de fórmula (VI) son comerciales o se preparan según métodos conocidos. Así, por ejemplo, el ácido 2-(2,3-diclorofenil)acético se prepara según el esquema 4 siguiente siguiendo los modos operatorios descritos en la preparación 1.1.

Esquema 4

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Los compuestos de fórmula (VII) son conocidos y se preparan según métodos conocidos, tal como los descritos en los documentos WO 96/23.787, WO 01/04.105, WO 00/58.292 o en Tetrahedron: Asymmetry,1988, 9, 3251-3262.

En el transcurso de cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos intermedios de fórmula (II), (III), (IV), (V) o (VI) puede ser necesario y/o adecuado proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, tales como los grupos amina, hidroxilo o carboxi, presentes en una cualquiera de las moléculas implicadas. Esta protección se puede realizar usando los grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1991 o en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores se puede realizar en una etapa posterior oportuna usando los métodos conocidos por el experto en la técnica y que no afecten al resto de la molécula implicada.

La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I) permite aislar los enantiómeros.

Por lo tanto, es preferible realizar el desdoblamiento de las mezclas racémicas a partir del compuesto de fórmula (VII, E = H) o bien a partir de un compuesto intermedio útil para la preparación de un compuesto de fórmula (VII), según los métodos descritos en las publicaciones citadas anteriormente para la preparación de un compuesto de fórmula (VII).

Los compuestos de fórmula (I) anteriores comprenden igualmente aquellos en los que uno o varios átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radiactivo, por ejemplo tritio o carbono-14. Tales compuestos marcados se utilizan en trabajos de investigación, del metabolismo o de farmacocinética, en ensayos bioquímicos como ligando de receptores.

Los compuestos según la invención son objeto de ensayos bioquímicos.

La afinidad de los compuestos por los receptores de las taquicininas ha sido evaluada in vitro por varios ensayos bioquímicos utilizando radioligandos.

1)

El enlace de la [^{125}I]BH-SP (sustancia P marcada con yodo-125 mediante el reactivo de Bolton-Hunter) con los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas (D. G. Payan et al., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265).

2)

El enlace de la [^{125}I]His-NKA con los receptores clonados NK_{2} humanos expresados por células CHO (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).

3)

El enlace de la [^{125}IHis[MePhe^{7}]NKB con los receptores clonados NK_{3} humanos expresados por células CHO (Buell et al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).

Los ensayos se han realizado según X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413 ; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).

Los compuestos según la invención inhiben débilmente el enlace de la sustancia P a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas IM9. La constante de inhibición Ki para los receptores de las células linfoblásticas humanas es superior o igual a 8\cdot10^{-9} M.

Los compuestos según la invención inhiben de manera importante el enlace de la [^{125}I]His-NKA con los receptores clonados NK_{2} humanos. La constante de inhibición Ki es inferior o igual a 5\cdot10^{-10} M. Así, el compuesto del ejemplo 1 presenta una Ki igual a 4\cdot10^{-11} M.

Los compuestos según la invención inhiben de manera importante el enlace de la [^{125}I]His[MePhe^{7}]NKB con los receptores clonados NK_{3} humanos: la constante de inhibición Ki es inferior o igual a 7\cdot10^{-10} M. Así, el compuesto del ejemplo 1 presenta una Ki igual a 4\cdot10^{-11} M.

El compuesto \alpha de la técnica anterior inhibe el enlace de la [^{125}I]His-NKA con los receptores clonados NK_{2} con una Ki igual a 4\cdot10^{-11} M. Inhibe el enlace de la [^{125}I]His[MePhe^{7}]NKB con los receptores clonados NK_{3} humanos con una Ki igual a 2\cdot10^{-9} M.

Los compuestos de la presente invención también han sido evaluados in vivo en modelos animales.

En jerbos, se induce un comportamiento de rotación por la administración intraestriatal de un agonista específico del receptor NK_{2}, la [Nle^{10}]NKA(4-10); se ha constatado que una aplicación unilateral de [Nle^{10}]NKA(4-10) en el cuerpo estriado de jerbo produce fuertes rotaciones contralaterales que se inhiben con los compuestos según la invención administrados bien por vía intraperitoneal o bien por vía oral. Este ensayo se ha realizado según M. Poncelet et al., Neurosci. Lett., 1993, 149, 40-42. En este ensayo los compuestos según la invención son activos a dosis que varían de 0,1 mg a 30 mg por kg. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 presenta una dosis eficaz 50 (DE_{50}) de 2,9 mg por kg por vía intraperitoneal y una DE_{50} de 6,5 mg por kg por vía oral.

En jerbos, se induce un comportamiento de rotación por la administración intraestriatal de un agonista específico del receptor NK_{3}: la senktide; se ha constatado que una aplicación unilateral de senktide en el cuerpo estriado de jerbo produce fuertes rotaciones contralaterales que se inhiben con los compuestos según la invención administrados bien por vía intraperitoneal o bien por vía oral. Este ensayo se ha realizado según X. Emonds-Alt et al., Life Sci., 1995, 56, PL27-PL32. En este ensayo los compuestos según la invención son activos a dosis que varían de 0,1 mg a 30 mg por kg. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 presenta una DE_{50} de 2,8 mg por kg por vía intraperitoneal y una DE_{50} de 4,3 mg por kg por vía oral.

En ratas, la aplicación de un agonista de los receptores NK_{2} a nivel del diafragma provoca un aumento de liberación de acetilcolina en el hipocampo (ensayo realizado según R. Steinberg et al., Eur. J. Neurosci., 1998, 10, 2337-2345). Igualmente en cobayas, la aplicación local de un agonista de los receptores NK_{3} a nivel del diafragma provoca un aumento de liberación de acetilcolina en el hipocampo (ensayo realizado según N. Marco et al., Neuropeptides, 1998, 32, 481-488). Los compuestos según la invención bloquean este aumento de liberación de acetilcolina, ya sea provocado por un agonista de los receptores NK_{2} o por un agonista de los receptores NK_{3}. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 1 bloquea este aumento de liberación de acetilcolina provocado bien por un agonista de los receptores NK_{2} en ratas o bien por un agonista de los receptores NK_{3} en cobayas, respectivamente a dosis de 0,1-0,3 mg/kg y 0,3-1 mg/kg por vía intraperitoneal.

En ratas, un estrés de trabajo provoca un aumento de la tasa tisular de DOPAC (del inglés, 3,4-dihydroxyphenyl acetic acid) en el córtex prefrontal (ensayo realizado según B. A. Morrow et al., Eur. J. Pharmacol., 1993, 238, 255-262). Este aumento es bloqueado por un antagonista específico de los receptores NK_{2}, tal como el saredutant (X. Emonds-Alt et al., Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106), y como consecuencia está mediado por la activación de los receptores NK_{2} por la neurocinina A endógena. Se constata que el compuesto del ejemplo 1 administrado a 1 mg/kg por vía intraperitoneal bloquea completamente este aumento.

En cobayas un tratamiento con halopiredol administrado a una dosis de 1 mg/kg por vía intraperitoneal provoca un aumento del número de neuronas dopaminérgicas espontáneamente activas (respuesta de población) en la región A10 (VTA, del inglés ventral tegmental area) del cerebro, medido por electrofisiología. Este aumento está mediado por la activación de los receptores NK_{3} por la neurocinina B endógena (C. Gueudet et al., Synapse, 1999, 33, 71-79). Se constata que el compuesto del ejemplo 1 administrado a 0,1-1 mg/kg por vía intraperitoneal bloquea completamente este aumento.

El conjunto de estos resultados farmacológicos demuestran que los compuestos según la invención, en particular el compuesto del ejemplo 1, son antagonistas mixtos de los receptores NK_{2} y de los receptores NK_{3}, bloqueando los efectos farmacológicos provocados por la neurocinina A y la neurocinina B, ya sean aplicadas de forma exógena o que se provoque su liberación endógena. Además estos resultados demuestran que los compuestos según la invención atraviesan bien la barrera hematoencefálica.

Los compuestos de la presente invención son principalmente principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización como medicamentos.

Los compuestos de fórmula (I) anteriores se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilogramo de peso corporal del mamifero que se va a tratar, preferentemente a dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferiblemente de 0,1 a 4.000 mg por día, más especialmente de 0,5 a 1.000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.

Para su utilización como medicamentos, los compuestos de fórmula (I) se administran generalmente en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación se formulan preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo se mezcla con uno o varios excipientes farmacéuticos.

Así, según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.

En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalación, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos pueden administrarse en formas unitarias de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos. Las formas unitarias de administración apropiadas incluyen formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y disoluciones o suspensiones orales, formas de administración sublingual y bucal, aerosoles, formas de administración tópica, implantes, formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y formas de administración rectal.

Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimidos o cápsulas, se añade al principio activo, micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta de diluyentes, como por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, almidón y fosfato dicálcico, aglomerantes, como por ejemplo polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa, disgregantes, como polivinilpirrolidona reticulada y carboximetilcelulosa reticulada, agentes de fluidización, como sílice y talco, lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico, tribehenato de glicerol y estearilfumarato de sodio.

Pueden añadirse a la formulación agentes humectantes o tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio, polisorbato 80 y poloxámero 188.

Los comprimidos se pueden realizar por diferentes técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda o fusión en caliente (hot-melt).

Los comprimidos pueden estar desnudos o recubiertos de azúcar (por ejemplo, sacarosa) o recubiertos con varios polímeros u otras materias apropiadas.

Los comprimidos pueden tener una liberación ultrarrápida, retardada o prolongada realizando matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos al nivel del recubrimiento.

Las cápsulas pueden ser blandas o duras, recubiertas o no de forma que tengan una actividad ultrarrápida, prolongada o retardada (por ejemplo por una forma entérica).

Pueden contener no solamente una formulación sólida formulada como anteriormente para los comprimidos, sino también líquidos o semi-sólidos.

Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabeno y propilparabeno como antiséptico, así como un agente que dé gusto y un colorante apropiado.

Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes o agentes de puesta en suspensión, como la polivinilpirrolidona, e igualmente con edulcorantes o correctores de gusto.

Para una administración rectal se recurre a supositorios que se preparan con aglomerantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicoles.

Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas o disoluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo propilenglicol.

Así, para preparar una disolución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un co-disolvente, como por ejemplo un alcohol, tal como etanol, o un glicol, tal como polietilenglicol o propilenglicol, y un tensioactivo hidrófilo, tal como polisorbato 80 o poloxámero 188. Para preparar una disolución oleosa inyectable por vía intramuscular se puede solubilizar el principio activo con un triglicérido o un éster de glicerol.

Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios o pulverizadores.

Para la administración transdérmica se pueden utilizar parches en forma multilaminada o con un depósito en el que el principio activo puede estar en disolución alcohólica, o pulverizadores.

Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contiene por ejemplo trioleato de sorbitán o ácido oleico, así como trifluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustitutos de los freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; igualmente se puede utilizar un sistema que contiene el principio activo, solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.

El principio activo se puede presentar igualmente en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo, \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina o 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.

El principio activo se puede formular igualmente en forma de microcápsulas o microesferas, opcionalmente con uno o varios soportes o aditivos.

Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de los tratamientos crónicos se pueden utilizar los implantes. Estos se pueden preparar en forma de suspensión oleosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.

En cada unidad de dosificación, el principio activo de fórmula (I) está presente en cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. En general, cada unidad de dosificación se ajusta convenientemente según la dosificación y el tipo de administración previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares, y gotas, de forma que dicha unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 250 mg, que debe administrarse una a cuatro veces por día.

Aunque estas dosis sean ejemplos de situaciones medias, pueden darse casos particulares en los que sean apropiadas dosis mayores o más pequeñas, perteneciendo tales dosis igualmente a la invención. Según la práctica habitual, la dosis apropiada para cada paciente es determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta de dicho paciente.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (I) o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la que estén implicadas bien la neurocinina A y/o los receptores NK_{2}, bien la neurocinina B y/o los receptores NK_{3}, o bien a la vez la neurocinina A y la neurocinina B y/o los receptores NK_{2} y NK_{3}.

Según otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (I) y una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular y del sistema nervioso central, así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las nauseas y los vómitos y las enfermedades de la piel.

Por ejemplo, y de forma no limitante, los compuestos de fórmula (I) son útiles:

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como analgésico, en particular en el tratamiento de dolores traumáticos, tales como los dolores post-operatorios; de la neuralgia del plexo braquial; dolores crónicos, tales como los dolores artríticos debidos a la osteoartritis, artritis reumatoide o artritis psoriática; dolores neuropáticos, tales como la neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuralgia segmental o intercostal, fibromialgia, causalgia, neuropatía periférica, neuropatía diabética, neuropatías inducidas por una quimioterapia, neuropatías unidas al SIDA, neuralgia occipital, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea; dolores ilusorios en amputados; de diversas formas del dolor de cabeza, tal como la migraña crónica o aguda, dolor tempomandibular, dolor del seno maxilar, neuralgismo facial, odontalgia; de dolores cancerosos; del dolor de origen visceral; del dolor gastrointestinal; del dolor debido a la compresión nerviosa, dolores debidos a la práctica intensiva de un deporte; de la dismenorrea; del dolor menstrual; del dolor debido a la meningitis, a una aracnoiditis; del dolor músculo-esquelético; de dolores de la parte inferior del dorso debidos a una estenosis espinal, a un disco prolapsado, a una ciática; del dolor de anginas; de dolores debidos a una espondilitis anquilosante; de dolores unidos a la gota; de dolores unidos a quemaduras, a la cicatrización pruriginosa; y del dolor talámico;

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como anti-inflamatorio, en particular para tratar las inflamaciones en el asma, gripe, bronquitis crónicas (en particular la bronquitis crónica obstructiva, denominada generalmente COPD por su iniciales en inglés: chronic obstructive pulmonary disease), toses, alergias, broncoespasmo y artritis reumatoide; las enfermedades inflamatorias del sistema gastrointestinal, por ejemplo la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativas, pancreatitis, gastritis, inflamación de los intestinos, trastornos causados por los anti-inflamatorios no esteroideos, efectos inflamatorios y de secreción debidos a las infecciones bacterianas, por ejemplo debida al Clostridium difícil; las enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo herpes y eczema; las enfermedades inflamatorias de la vejiga, tales como la cistitis y la incontinencia; las enfermedades oftálmicas, tales como conjuntivitis y vitreo-retinopatía; las inflamaciones dentales, tales como gingivitis y periodontitis;

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en el tratamiento de las enfermedades alérgicas y, en particular, de la piel como urticaria, dermatitis de contacto y dermatitis atópicas, y enfermedades respiratorias como rinitis;

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en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central, en particular de las psicosis, tales como esquizofrenia, manía y demencia; de los trastornos cognitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer, ansiedad, demencia unida al SIDA; de las neuropatías diabéticas; de la depresión; de la enfermedad de Parkinson; de la drogodependencia; de los abusos de sustancias; de los trastornos de la vigilancia, del sueño, del ritmo circadiano, del humor, de la epilepsia; del síndrome de Down; de la corea de Huntington; de los trastornos somáticos unidos al estrés; de las enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Pick y la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; y de los trastornos unidos al pánico, a la fobia y al estrés;

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en el tratamiento de las modificaciones de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante los procesos inflamatorios y autoinmunes del sistema nervioso central, por ejemplo durante las infecciones debidas al SIDA; como miorrelajante y antiespasmódico;

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en el tratamiento de las nauseas y vómitos agudos o retardados y anticipados, por ejemplo las nauseas y vómitos inducidos por fármacos como los agentes utilizados en quimioterapia durante un cáncer; por terapias por rayos durante las irradiaciones del tórax o el abdomen en el tratamiento del cáncer o carcinoidosis; por ingestión de veneno; por toxinas debidas a trastornos metabólicos o infecciosos como las gastritis, o producidos durante una infección gastrointestinal bacteriana o viral; durante el embarazo; durante trastornos vestibulares, tales como la cinetosis, los vértigos y el síndrome de Ménière; durante enfermedades post-operatorias; las nauseas y vómitos inducidos por diálisis o por prostaglandinas; por obstrucciones gastrointestinales; durante la motilidad gastrointestinal reducida; durante dolores viscerales por infarto de miocardio o peritonitis; durante migrañas; durante el mal de altura; por ingestión de analgésicos opiáceos como la morfina; durante el reflujo gastroesofágico; durante la indigestión ácida o por consumo excesivo de alimentos o de bebidas, durante la acidez o agrura gástrica, regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo episódicos, nocturnos o inducidos por una comida y dispepsia;

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en el tratamiento de las enfermedades del sistema gastrointestinal, tales como el síndrome de colon irritable, úlceras gástricas y duodenales, úlceras esofágicas, diarreas, hipersecreciones, linfomas, gastritis, reflujos gastroesofágicos, incontinencia fecal y enfermedad de Hirschsprung;

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en el tratamiento de las enfermedades de la piel, tales como la psoriasis, pruritos, quemaduras y principalmente las insolaciones;

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en el tratamiento de las enfermedades del sistema cardiovascular, tales como hipertensión, los aspectos vasculares de la migraña, edemas, trombosis, angina de pecho, espasmos vasculares, enfermedades circulatorias debidas a una vasodilatación, enfermedad de Raynaud, fibrosis, enfermedades del colágeno, arterioesclerosis y preclampsia;

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en el tratamiento de los cánceres de pulmón de células pequeñas y de células grandes; de los cánceres de mama; de los tumores cerebrales; de los adenocarcinomas de la esfera urogenital; en el tratamiento adyuvante para prevenir las metástasis;

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las enfermedades de desmielinación, tales como esclerosis en placas o esclerosis lateral amiotrófica;

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en el tratamiento de las enfermedades del sistema inmunitario unidas a la supresión o a la estimulación de las funciones de las células inmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn, diabetis, lupus y las reacciones de rechazo después de un trasplante;

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en el tratamiento de los trastornos de la micción, en particular la polaciuria, la incontinencia de esfuerzo, la incontinencia de urgencia y la incontinencia post-parto;

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en el tratamiento de la reticulosis histocitaria, como en los tejidos linfáticos;

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como anorexígeno;

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en el tratamiento del enfisema; del síndrome de Reiter; de las hemorroides;

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en el tratamiento de los trastornos oculares, tales como glaucoma, hipertensión ocular, miosis y el exceso de lágrimas;

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en el tratamiento o la prevención de un ataque, de la epilepsia, de los traumatismos de cabeza y de los traumatismos de la médula espinal, de las lesiones isquémicas cerebrales debidas a un ataque o a una oclusión vascular;

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en el tratamiento de los trastornos de la frecuencia del ritmo cardíaco, en particular los que están ocasionados por el dolor o el estrés;

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en el tratamiento de las pieles sensibles y para prevenir o combatir las irritaciones de la piel o de las mucosas, las películas, los eritemas o los pruritos;

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en el tratamiento de los trastornos neurológicos de la piel, tales como los líquenes, pruritos, toxidermias pruriginosas y pruritos graves de origen neurógeno;

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en el tratamiento de las úlceras y de todas las enfermedades causadas por Helicobacter Pylori o una bacteria ureasa positiva gram negativa;

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en el tratamiento de las enfermedades causadas por la angiogénesis o cuya angiogénesis es un síntoma;

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en el tratamiento de las algias oculares y/o palpebrales y/o disestesias oculares o palpebrales;

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como antiperspirante.

La presente invención incluye también un método para tratar dichas afecciones a las dosis indicadas anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden igualmente comprender otros productos activos útiles para tratar las enfermedades o trastornos indicados anteriormente, por ejemplo, broncodilatadores, antitusivos, antihistamínicos, anti-inflamatorios, antieméticos o agentes de quimioterapia.

Las preparaciones y ejemplos siguientes ilustran la invención sin embargo sin limitarla.

En las preparaciones y en los ejemplos se utilizan las abreviaturas siguientes:

DMF: dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

DCM: diclorometano

THF: tetrahidrofurano

éter clorhídrico: disolución saturada de ácido clorhídrico en éter

BOP: hexafluororofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio

F: punto de fusión

TA: temperatura ambiente

Teb: temperatura de ebullición

sílice H: gel de sílice 60H, comercializado por Merck (DARMSTAD)

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN ^{1}H) se registran a 200 MHz en DMSO-d_{6}, utilizando el pico del DMSO-d_{6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se indican en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así:

s: singlete; se: singlete ensanchado; t: triplete; qd: quadruplete; m: másico; mt: multiplete.

Los espectros de RMN confirman las estructuras de los compuestos.

Preparaciones 1. Preparación de los compuestos de fórmula (VI)

Preparación 1.1

Ácido 2-(2,3-diclorofenil)acético

13

A) Éster metílico del ácido 2,3-diclorobenzoico

A una disolución de 25,08 g de ácido 2,3-diclorobenzoico en 125 mL de MeOH se le añaden 6 mL de ácido sulfúrico concentrado y luego se calienta a reflujo durante una noche. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua, se alcaliniza por adición de una disolución de NaHCO_{3} al 10%, se extrae con éter, se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 25,68 g del producto esperado.

B) Alcohol 2,3-diclorobencílico

Se enfría a 0ºC una suspensión de 10,56 g de hidruro de aluminio y de litio en 125 mL de THF, se añade gota a gota una disolución de 25,68 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 mL de THF, se deja subir la temperatura a TA y se deja 2 horas con agitación. Se diluye la mezcla de reacción por adición de 250 mL de THF y se hidroliza por adición de 11 mL de agua, 11 mL de NaOH 4N y 33 mL de agua. Se deja una noche a TA, se filtran las sales minerales y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 21,54 g del producto esperado después de secado a vacío a 30ºC.

C) Metanosulfonato de 2,3-diclorobencilo

Se enfría en un baño de hielo una disolución de 21,54 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 18,6 mL de trietilamina en 150 mL de DCM, se añade gota a gota una disolución de 10,4 mL de cloruro de metanosulfonilo en 50 mL de DCM a una temperatura inferior a 10ºC y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava dos veces con una disolución tampón de pH = 2 y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 29,25 g del producto esperado.

D) 2,3-Diclorofenilacetonitrilo

A una disolución de 29,25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 200 mL deEtOH y 50 mL de agua se le añaden 10,1 g de cianuro de potasio al 97% y luego se calienta a reflujo durante 2 horas. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica cuatro veces con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en 200 mL de pentano y se deja cristalizando durante una noche con agitación. Se filtra el precipitado formado y se seca a vacío. Se obtienen 17,17 g del producto esperado.

E) Ácido 2-(2,3-diclorofenil)acético

A una disolución de 17,17 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 188 mL deEtOH se le añade una disolución de 24,23 g de KOH en 74 mL de agua y luego se calienta a reflujo durante una noche. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en 100 mL de agua, se lava tres veces la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de una disolución concentrada de HCl y se deja cristalizando con agitación enfriando con un baño de hielo. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca a vacío a 40ºC. Se obtienen 17,17 g del producto esperado.

2. Preparaciones de los compuestos de fórmula (II)

Preparación 2.1

2-[4-Benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

14

A) Benzoato de 2-[2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il)etilo, isómero levógiro

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la Preparación 1.1 del documento WO00/58.292.

B) [2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il](fenil)metanona, isómero único

Se enfría a 0ºC una disolución de 4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,5 mL de trietilamina en 100 mL de DCM, se añade gota a gota una disolución de 1,41 g de cloruro de benzoilo en 10 mL de DMC y se deja 30 minutos con agitación. Se concentra a vacío la mezcla de reacción, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución tampón de pH = 2, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo oleoso así obtenido en 70 mL de EtOH 95, se añaden 2,5 mL de una disolución de NaOH al 30% y se deja una hora con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava tres veces la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 4 g del producto esperado.

C) 2-[4-Benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

Se enfría a -60ºC, en atmósfera de nitrógeno, una disolución de 1,85 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2,25 mL de DMSO en 25 mL de DCM, se añaden gota a gota 1,38 mL de cloruro de oxalilo y se deja 2 horas con agitación a -60ºC. Se añaden a continuación 4,42 mL de trietilamina y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se diluye la mezcla de reacción por adición de DCM, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%, dos veces con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,7 g del producto esperado.

Preparación 2.2

2-[4-(2,3-diclorobenzoil)-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

15

A) (2,3-diclorofenil)[2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]metanona, isómero único

A una disolución de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa A) de la preparación 2.1, 1,2 g de ácido 2,3-diclorobenzoico y 0,75 g de trietilamina en 50 mL de DCM, se le añaden 3,3 g de BOP y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una disolución tampón de pH = 2 y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío.Se recoge el residuo en 30 mL de MeOH, se añaden 3 mL de una disolución de NaOH al 30% y se deja 30 minutos con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (100/0,1; v/v) a (100/1; v/v). Se obtienen 1,55 g del producto esperado.

B) 2-[4-(2,3-diclorobenzoil)-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

Se enfría a -60ºC una disolución de 1,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,5 g de DMSO en 20 mL de DCM, se añaden gota a gota 1,25 g de cloruro de oxalilo y se deja 1 hora con agitación a -60ºC. A continuación se añaden 2 g de trietilamina y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se extrae la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución de HCl 1N y con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 1,4 g del producto esperado.

Preparación 2.3

2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

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16

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A) Benzoato de 2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]morfolin-2-il]etilo, isómero único

Se enfría a 0ºC una disolución de 4 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.1 en 43 mL de DCM, se añaden 2,16 g de ácido 2-(2,6-diclorofenil)acético y luego una disolución de 3 mL de trietilamina en 50 mL de DCM y 4,7 g de BOP, luego se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una disolución de HCl 2N, con agua, con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 6 g del producto esperado.

B) 2(2,6-diclorofenil)-1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-1-etanona, isómero único

Se calienta a reflujo una mezcla de 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 mL de MeOH, se añaden 3,5 mL de una disolución de NaOH al 30% y se deja 1 hora a reflujo con agitación. Se concentra a vacío, se recoge el residuo en agua, se extrae con AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y luego con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (100/1; v/v) a (100/3; v/v). Se obtienen 2,42 g del producto esperado.

C) 2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2,6-diclorofenil)acetil]morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

Se enfría a -60ºC una mezcla de 0,6 mL de cloruro de oxalilo en 11 mL de DCM, se añade una disolución de 1,2 mL de DMSO en 5 mL de DCM y luego, gota a gota, una disolución de 2,42 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,6 mL de DMSO en 11 mL de DMC y se deja 30 minutos con agitación a 50ºC. Se añaden a continuación 4,6 mL de trietilamina y se deja con agitación dejando que la temperatura suba a TA. Se extrae la mezcla de reacción con DCM, se lava la fase orgánica con una disolución de HCl 2N, con agua, con una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%, con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 2,24 g del producto esperado.

\newpage

Preparación 2.4

2-[2-(3,4-Diclorofenil)-4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

17

A) Benzoato de 2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]morfolin-2-il]etilo, isómero único

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa A de la preparación 2.3 a partir de 4,9 g del compuesto obtenido en la etapa A de la preparación 2.1 en 52 mL de DCM, de 2,67 g del compuesto obtenido en la preparación 1.1, de una disolución de 3,62 mL de trietilamina en 36 mL de DCM y de 5,76 g de BOP. Se obtienen 7,11 g del producto esperado.

B) 2-[2,3-diclorofenil)-1-[2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-1-etanona, isómero único

A una disolución de 7,11 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 mL de MeOH, se le añaden 5 mL de una disolución de NaOH al 30% y se deja 1 hora con agitación a TA. Se concentra a vacío, se extrae el residuo con AcOEt, se lava dos veces la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y luego con una mezcla de DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 2,21 g del producto esperado.

C) 2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]morfolin-2-il]acetaldehído, isómero único

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en la etapa C de la preparación 2.3 a partir de 0,5 mL de cloruro de oxalilo en 10 mL de DCM, de una disolución de 1,02 mL de DMSO en 5 mL de DCM, de una disolución de 2,21 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,43 mL de DMSO en 10 mL de DCM y de 4,2 mL de trietilamina. Se obtienen 2,1 g del producto esperado.

3. Preparaciones de los compuestos de fórmula (III)

Preparación 3.1

N,N-Dimetil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida

(III)R_{1} = -CH_{3}.

A) 1-Bencil-4-ciano-4-(piperidin-1-il)piperidina

A una disolución de 18,6 g de 1-bencilpiperidin-4-ona y 12,16 g de hidrocloruro de piperidina en 25 mL de MeOH y 25 mL de agua, se le añade, gota a gota y a TA, una disolución de 5,3 g de cianuro de sodio en 20 mL de agua y se deja 48 horas con agitación a TA. Se filtra con succión el precipitado formado, se lava con agua y se seca a vacío. Se obtienen 27 g del producto esperado.

B) 1-Bencil-4-(piperidin-1-il)piperidina-4-carboxamida

Se añaden 28,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 80 mL de ácido sulfúrico al 95% y se calienta a 100ºC durante 10 minutos. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se lleva a pH = 7 por adición de una disolución de NH_{4}OH al 25%, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se recoge el residuo en acetona, se deja 2 horas con agitación a TA y se filtra con succión el precipitado formado. Se obtienen 20,8 g del producto esperado.

C) N,N-Dimetil-1-bencil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida y N-metil-1-bencil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida

A una suspensión de 3,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite en 120 mL de THF, se añade, gota a gota y a TA, una disolución de 9,87 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 120 mL de THF y se calienta a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriamiento a TA, se añade gota a gota una disolución de 8,52 g de yoduro de metilo en 60 mL de DMF y se deja 4 horas con agitación a TA. Se vierte la mezcla de reacción sobre hielo, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con la mezcla de DCM/MeOH/NH_{4}OH (100/1/0,1; v/v/v) y se separa:

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el compuesto menos polar: se obtienen 6 g de N,N-dimetil-1-bencil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida;

-

el compuesto más polar: se obtienen 2,6 g de N-metil-1-bencil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida.

D) N,N-Dimetil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida

Se deja 3 horas con agitación a TA una mezcla de 5,9 g del compuesto menos polar de la etapa precedente, 3,4 g de formiato de amonio y 1,5 g de paladio sobre carbón al 10% en 60 mL de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celita® y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 1,9 g del producto esperado después de secado a vacío a 60ºC.

Preparación 3.2

Formiato de N-metil-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida

(III)HCOOH: R_{1} = H.

Se deja 30 minutos con agitación a TA una mezcla de 4 g del compuesto más polar obtenido en la etapa C de la preparación 3.1, 2,43 g de formiato de amonio y 1 g de paladio sobre carbón al 10% en 50 mL de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celita® y se concentra el filtrado a vacío. Se obtienen 2,6 g del producto esperado después de secado a vacío.

Ejemplo 1 Dihidrocloruro de N,N-dimetil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro

18

A una disolución de 0,8 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1 en 15 mL de DCM, se le añaden 0,6 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1 y luego 0,9 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético y se deja una noche con agitación a TA. Se alcaliniza la mezcla de reacción por adición de una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se extrae con DCM, se lava tres veces la fase orgánica con agua y con una disolución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el disolvente a vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con el gradiente de la mezcla de DCM/MeOH de (100/0,5; v/v) a (100/2; v/v). Se recoge el producto obtenido en éter clorhídrico y se evapora el disolvente a vacío. Se obtienen 0,45 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de pentano/éter iso.

\alpha^{20}_{D} = + 14,4º

\hskip0,3cm

(c = 0,25; MeOH).

RMN ^{1}H:DMSO-d_{6} + TFA, 350ºK: \delta (ppm): 1,3 a 1,8: m: 6H; 2,0 a 3,3: m: 20H; 3,3 a 4,2: m: 8H; 7,2 a 7,7: m: 8H.

Ejemplo 2 Dihidrocloruro de N-metil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro

19

El compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,58 g del compuesto obtenido en la preparación 2.1, 15 mL de DCM, 0,345 g del compuesto obtenido en la preparación 3.2, 0,65 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,6 g del producto esperado después de cristalización en una mezcla de pentano/éter iso.

\alpha^{20}_{D} = + 13,6º

\hskip0,3cm

(c = 0,25; MeOH). Ejemplo 3 Dihidrocloruro de N,N-dimetil-1-[2-[4-(2,3-diclorobenzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero levógiro

20

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,75 g del compuesto obtenido en la preparación 2.2, 20 mL de DCM, 0,43 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,7 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,8 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla de DCM/éter iso.

\alpha^{20}_{D} = -5,4º

\hskip0,3cm

(c = 0,5; MeOH). Ejemplo 4 Dihidrocloruro de N,N-dimetil-1-[2-[4-(2,6-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro

21

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,45 g del compuesto obtenido en la preparación 2.3, 50 mL de DCM, 0,28 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,424 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 3 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,419 g del producto esperado después de cristalización en éter.

\alpha^{20}_{D} = + 7,6º

\hskip0,3cm

(c = 0,25; MeOH). Ejemplo 5 Dihidrocloruro de N,N-dimetil-1-[2-[4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperi- din-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro, dihidrato

22

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,5 g del compuesto obtenido en la preparación 2.4, 7 mL de DCM, 0,312 g del compuesto obtenido en la preparación 3.1, 0,47 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 3 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,446 g del producto esperado después de cristalización en éter.

\alpha^{20}_{D} = +8,8º

\hskip0,3cm

(c = 0,25; MeOH). Ejemplo 6 Dihidrocloruro de N-metil-1-[2-[4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro, dihidrato

23

Este compuesto se prepara según el modo operatorio descrito en el ejemplo 1 a partir de 0,6 g del compuesto obtenido en la preparación 2.4, 60 mL de DCM, 0,3 g del compuesto obtenido en la preparación 3.2, 0,56 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 3 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,556 g del producto esperado después de cristalización en éter.

\alpha^{20}_{D} = +8º

\hskip0,3cm

(c = 0,25; MeOH).

Claims (13)

1. Compuesto de fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

24

en la que:

-

R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;

-

B representa un enlace directo o un grupo -CH_{2}-;

-

Z representa un fenilo, un 2,3-diclorofenilo o un 2,6-diclorofenilo;

y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en forma de isómeros ópticamente puros.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 elegido entre:

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N-metil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-(2,3-diclorobenzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero levógiro;

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-(2,6-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N,N-dimetil-1[2-[4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il)piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro;

-

N-metil-1-[2-[4-[2-(2,3-diclorofenil)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il) piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es la:

-

N,N-dimetil-1-[2-[4-benzoil-2-(3,4-diclorofenil)morfolin-2-il]etil]-4-(piperidin-1-il) piperidin-4-carboxamida, isómero dextrógiro; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solvatos y/o sus hidratos.

5. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:

se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

25

en la que B y Z son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula:

26

en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en presencia de un ácido en un disolvente, y luego se reduce la sal de iminio formada de forma intermedia mediante un agente reductor.

6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:

se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

27

en la que B y Z son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 e Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo o trifluorometilo, con un compuesto de fórmula:

28

en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1.

7. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solvatos y/o sus hidratos, caracterizado porque:

se hace reaccionar un compuesto de fórmula:

29

en la que R_{1} es tal como se ha definido para un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, con un derivado funcional de un ácido de fórmula:

(VI)HOOC-B-Z

en la que B y Z son tales como se han definido para un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1.

8. Composición farmacéutica que comprende como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que contiene de 0,1 a 1.000 mg de principio activo, en forma de unidad de dosificación en la que el principio activo está mezclado con al menos un excipiente farmacéutico.

10. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar cualquier patología en la que estén implicadas bien la neurocinina A y/o los receptores NK_{2}, bien la neurocinina B y/o los receptores NK_{3}, o bien a la vez la neurocinina A y la neurocinina B y/o los receptores NK_{2} y NK_{3}.

11. Utilización según la reivindicación 10 para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular, del sistema nervioso central, así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las nauseas y los vómitos y las enfermedades de la piel.

12. Utilización según la reivindicación 11 para la preparación de medicamentos destinados a tratar la bronquitis crónica obstructiva, el asma, la incontinencia urinaria, el síndrome de colon irritable, la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerativas, la depresión, la ansiedad, la epilepsia y la esquizofrenia.

13. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales, solvatos y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.