ES2226794T3 - Nuevos derivados de la morfolina, procedimiento para su preparacion y compuestos farmaceuticos que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de la morfolina, procedimiento para su preparacion y compuestos farmaceuticos que los contienen.

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ES2226794T3 ES00911009T ES00911009T ES2226794T3 ES 2226794 T3 ES2226794 T3 ES 2226794T3 ES 00911009 T ES00911009 T ES 00911009T ES 00911009 T ES00911009 T ES 00911009T ES 2226794 T3 ES2226794 T3 ES 2226794T3
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Jean Philippe Ducoux
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
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Abstract

Compuesto de fórmula: **(Fórmula)** en la que: - Ar representa un fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de halógeno; un (C1-C3)alquilo; - X representa un grupo **(Fórmula)** un grupo **(Fórmula)** - R1 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un (C1-C3)alquilo o un trifluorometilo; - R R2 representa un (C1-C6)alquilo; un (C3-C6)cicloalquilo; un grupo -CR4R5CONR6R7; - R3 representa un grupo -CR4R5CONR6R7; - R4 y R5 representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo; - o o bien R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos constituyen un (C3-C6)cicloalquilo; - R6 y R7 representan cada uno independientemente un hidrógeno; un (C1-C3)alquilo; o o bien R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre el acetidin-1-ilo, la pirrolidin-1-ila, la piperidin-1-ila, el morfolin-4-ilo, el tiomorfolin-4-ilo o la perhidroazepin-1-ila; y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.

Description

Nuevos derivados de la morfolina, procedimiento para su preparación y compuestos farmacéuticos que los contienen.
La presente invención tiene como objeto los nuevos derivados de la morfolina, un procedimiento para su preparación y los compuestos farmacéuticos que los contienen en tanto que principio activo.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los nuevos derivados de la morfolina con aplicación terapéutica, en los fenómenos patológicos que implican al sistema de las taquicininas, como por ejemplo, y entre otros: el dolor (L. Urban et al., TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin et al., Pain, 1995, 61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, Nueva Jersey), la alergia y la inflamación (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, Nueva Jersey), los problemas gastrointestinales (P. Holzen y U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 y 219-263), los problemas respiratorios (J. Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier et al., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier y X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol, 1996, 9, 329-333), los trastornos urinarios (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, Nueva Jersey; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), los problemas neurológicos, los problemas neuropsiquiátricos (C. A. Maggi et al., J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka y K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
En años recientes, se han llevado a cabo numerosos trabajos de investigación sobre las taquicininas y sus receptores. Las taquicininas se hallan distribuidas a la vez en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso periférico. Los receptores de las taquicininas han sido reconocidos y clasificados en tres tipos: NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}. La sustancia P (SP) es el ligando endógeno de los receptores NK_{1}, la neurocinina A (NK_{A}) es la de los receptores NK_{2} y la neurocinina B (NK_{B}) es la de los receptores NK_{3}.
Los receptores NK_{1}, NK_{2} y NK_{3} han sido puestos en evidencia en diferentes especies.
Un compendio de C. A. Maggi et al. (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) y un compendio de D. Regoli et al. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) hacen una recapitulación de los receptores de taquicininas y sus antagonistas y exponen los estudios farmacológicos y las aplicaciones en terapéutica humana.
Numerosas patentes o solicitudes de patente describen los compuestos activos en los receptores de las taquicininas. Así, la solicitud internacional WO 96/23787 concierne a los compuestos de fórmula:
1
en la que:
-
A puede representar el radical bivalente -O-CH_{2}-CH_{2}-;
-
Am, m, Ar_{1} y T tienen diferentes valores.
La solicitud de patente EP-A-O 776 893 concierne a los compuestos de fórmula:
2
en la que:
-
D, E puede representar un radical bivalente -O-CH_{2}-CH_{2}-;
-
L, G, E, A, B, R_{a} y R_{b} tienen diferentes valores.
La solicitud JP 11 043435A concierne a los compuestos heterocíclicos saturados que son antagonistas a la vez de los receptores de la sustancia P y de los receptores de la neurocinina A.
Ahora se han descubierto nuevos compuestos que presentan una afinidad muy fuerte y una gran sensibilidad ante los receptores NK_{1} humanos de la sustancia P y que son antagonistas de dichos receptores.
Además, los compuestos según la presente invención presentan una buena biodisponibilidad cuando se los administra por la vía oral.
Dichos compuestos pueden ser utilizados para la preparación de medicamentos útiles para el tratamiento de todas aquellas patologías en las que estén implicados la sustancia P y/o los receptores NK_{1}, sobre todo para el tratamiento de las patologías de los sistemas respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunológico, cardiovascular y nervioso central, así como para los tratamientos del dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, y las enfermedades de la piel.
Así, según uno de sus aspectos, la presente invención tiene por objeto los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
-
Ar representa un fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{3})alquilo;
-
X representa un grupo
4
un grupo
5
-
R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un (C_{1}-C_{3})alquilo o un trifluorometilo;
-
R_{2} representa un (C_{1}-C_{6})alquilo; un (C_{3}-C_{6})cicloalquilo; un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7};
-
R_{3} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7};
-
R_{4} y R_{5} representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo;
-
o bien R_{4} y R_{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos constituyen un (C_{3}-C_{6})cicloalquilo;
-
R_{6} y R_{7} representan cada uno independientemente un hidrógeno; un (C_{1}-C_{3})alquilo;
-
o bien R_{6} y R_{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre el azetidin-1-ilo, la pirrolidin-1-ila, la piperidin-1-ila, la morfolin-4-ila, la tiomorfolin-4-ila o la perhidroazepin-1-ila;
así como sus sales eventuales con los ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención comprenden tanto los isómeros ópticamente puros como sus mezclas en las proporciones que sean.
Se pueden formar sales de los compuestos de fórmula (I). Dichas sales comprenden tanto las que tienen ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización convenientes de los compuestos de fórmula (I), tales como el ácido pícrico o el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo, por ejemplo un ácido mandélico o canforsulfónico, como las que forman sales farmacéuticamente aceptables, como el clorhidrato, el bromohidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato, el fumarato, el succinato, el naftaleno-2-sulfonato, el gluconato, el citrato, el isetionato, el bencenosulfonato y el paratoluenosulfonato.
Por átomo de halógeno se entiende un átomo de cloro, de bromo, de flúor o de yodo.
En la presente descripción, los grupos alquilos son de cadena recta o ramificada.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que Ar representa un 3,4-diclorofenilo.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que los sustituyentes R_{1} representan un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que X representa un grupo
6
en el que R_{2} representa un (C_{1}-C_{6})alquilo o un (C_{3}-C_{6})cicloalquilo. En particular, son preferibles los compuestos en los que R_{2} representa un ciclopentilo o un ciclohexilo.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que X representa un grupo
7
en el que R_{2} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7}.
En este caso, son preferibles los compuestos en los que R_{4} y R_{5} representan cada uno un metilo o bien junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo. En particular, también son preferibles los compuestos en los que R_{6} y R_{7} son parecidos y representan el hidrógeno o un metilo.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I) en la que X representa un grupo
8
en el que R_{3} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7}.
En este caso, son preferibles los compuestos en los que R_{4} y R_{5} representan cada uno un metilo o bien junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclopropilo o un ciclohexilo. En particular, también son preferibles los compuestos en los que R_{6} y R_{7} son parecidos y representan el hidrógeno o un metilo.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula:
9
en la que:
-
R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo;
-
R'_{2} representa un ciclopentilo o un ciclohexilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula:
10
en la que:
-
R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo;
-
R'_{4} y R'_{5} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo;
-
R'_{6} y R'_{7} son parecidos y representan el hidrógeno o un metilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
11
en la que:
-
R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo;
-
R'_{4} y R'_{5} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclopropilo o un ciclohexilo;
-
R'_{6} y R'_{7} son parecidos y representan el hidrógeno o un metilo;
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
Según la presente invención, son preferibles los compuestos de fórmula (I), (I'), (I'') o (I''') bajo forma ópticamente pura.
Los compuestos siguientes:
- la 2-[2-(4-ciclohexilpiperacin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-(4-ciclohexilpiperacin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]morfolina, isómero (+);
- la 2-[2-(4-ciclohexilpiperacin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)acetil]morfolina,
isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metilfenil)piperidin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metilfenil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil]acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil]acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(l-N,N-dimetilcarbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil]acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoilciclopropil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil]acetil]morfolina, isómero (-);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]morfolina, isómero (+);
- la 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidín-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+);
- la 2-[2-[4-(l-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diisopropilfenil]acetil]morfolina, isómero (-);
así como sus sales, sus solventes y/o sus hidratos son especialmente preferidos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), de sus sales, sus solventes y/o sus hidratos, que se caracteriza porque:
1a)
se trata un compuesto de fórmula:
12
en la que Ar es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) y E representa el hidrógeno o un grupo O-protector, con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
13
en la que R_{1} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula:
14
2a)
eventualmente, cuando E representa un grupo protector, se lo elimina mediante la acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
15
3a)
se trata el alcohol obtenido en la etapa 1a) o en la etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) con un compuesto de fórmula:
Y-SO_{2}-Cl
en la que Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
16
4a)
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula:
17
en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I);
5a)
y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Cuando E representa un grupo O-protector, éste es elegido entre los grupos O-protectores clásicos bien conocidos por el profesional del oficio como, por ejemplo, el tetrahidropiran-2-ilo, el benzoilo o un (C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo.
En la etapa 1a), como derivado funcional del ácido (III), se utiliza el ácido mismo, o bien uno de los derivados funcionales que reaccionan con las aminas, por ejemplo un anhídrido, un anhídrido mixto, el cloruro de ácido, o un éster activado, como el éster de paranitrofenilo.
Cuando se recurre al ácido de fórmula (III) mismo, se opera en presencia de un agente de acoplamiento utilizado en química peptídica como la 1,3-diciclo-hexilcarbodilmida o el hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamina)fosfonio en presencia de una base como la trietilamina o la N,N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte como el diclorometano o la N,N-dimetilformamida a una temperatura comprendida entre 0° y la temperatura ambiente.
Cuando se utiliza un cloruro de ácido, la reacción se efectúa en un solvente inerte como el diclorometano o el benceno, en presencia de una base como la trietilamina o la N-metilmorfolina y a una temperatura comprendida entre -60°C y la temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (IV) así obtenido es eventualmente desprotegido en la etapa 2a) según los métodos conocidos por el profesional del oficio. Por ejemplo, cuando E representa un grupo tetrahidropiran-2-ilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis ácida utilizando el ácido clorhídrico en un solvente como el éter, el metanol o una mezcla de dichos solventes, o utilizando el p-toluenosulfonato de piridinio en un solvente como el metanol, o incluso utilizando una resina Amberlyst® en un solvente como el metanol. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Cuando E representa un grupo benzoilo o un grupo
(C_{1}-C_{4})alquilcarbonilo, la desprotección se efectúa por hidrólisis en medio alcalino utilizando por ejemplo un hidróxido de metal alcalino como el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio o el hidróxido de litio, en un solvente inerte como agua, metanol, etanol, dioxano, o una mezcla de dichos solventes, a una temperatura comprendida entre 0° y la temperatura de reflujo del solvente.
En la etapa 3a) la reacción del alcohol de fórmula (IV, E = H) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (V) se efectúa en presencia de una base como la trietilamina, la piridina, la N,N-diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina, en un solvente inerte como el diclorometano, el benceno o el tolueno, a una temperatura comprendida entre -20°C y la temperatura de reflujo del solvente.
El compuesto de fórmula (VI) así obtenido se hace reaccionar en la etapa 4a) con un compuesto de fórmula (VII). La reacción se efectúa en un solvente inerte como la N,N-dimetilformamida, el acetonitrilo, el cloruro de metileno, el tolueno o el isopropanol y en presencia o en ausencia de una base. Cuando se utiliza una base, se la elige entre las bases orgánicas como la trietilamina, la N,N-diisopropiletilamina o la N-metilmorfolina o entre los carbonatos o bicarbonatos de metal alcalinos como el carbonato de potasio, el carbonato de sodio o el bicarbonato de sodio. En ausencia de base, la reacción se efectúa utilizando un exceso del compuesto de fórmula (VII) en presencia de un yoduro de metal alcalino como el yoduro de potasio o el yoduro de sodio. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100°C.
Según una variante del procedimiento:
1b)
se procede como en la etapa 1a) y eventualmente como en la etapa 2a);
2b)
se oxida el compuesto de fórmula (IV, E = H) así obtenido para preparar un compuesto de fórmula:
18
3b)
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (VII) según se lo ha definido anteriormente, en presencia de un ácido y después, con un agente reductor, se reduce la sal de iminio formada intermediariamente;
4b)
y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Según la variante del procedimiento, en la etapa 2b) se somete un alcohol de fórmula (IV, E = H) a una oxidación para obtener un aldehído de fórmula (VIII). La reacción de oxidación se efectúa utilizando por ejemplo el cloruro de oxalilo, el dimetilsulfóxido y la trietilamina en un solvente como el diclorometano y a una temperatura comprendida entre -78°C y la temperatura ambiente.
Después en la etapa 3b), se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VII) con un aldehído de fórmula (VIII) en presencia de un ácido como el ácido acético, en un solvente inerte como el metanol o el diclorometano, para formar "in situ" una imina intermediaria que se reduce químicamente utilizando por ejemplo al cianoborohidruro de sodio o el triacetoxiborohidruro de sodio, o catalíticamente utilizando el hidrógeno y un catalizador como el paladio sobre carbono o el níquel de Raney®.
Según otra variante del procedimiento:
1c)
se protege el átomo de nitrógeno de un compuesto de fórmula (II) con un grupo N-protector para obtener un compuesto de fórmula:
19
en la que Ar es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I), E representa el hidrógeno o un grupo O-protector y Pr representa un grupo N-protector;
2c)
eventualmente, cuando E representa un grupo protector, se lo elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
20
3c)
se trata el alcohol obtenido en la etapa 1c) o en la etapa 2c) de la fórmula (XXXV, E = H) con un compuesto de fórmula:
(V)Y-SO_{2}-Cl
en la que Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
21
4c)
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XXXVI) con un compuesto de fórmula:
22
en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I), para obtener un compuesto de fórmula:
23
5c)
se elimina el grupo N-protector del compuesto de fórmula (XXXVII) para obtener un compuesto de fórmula:
24 
\vskip1.000000\baselineskip
6c)
se trata el compuesto de fórmula (XXXVIII) con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I);
7c)
y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Cuando Pr representa un grupo N-protector, se lo elige entre los grupos N-protectores clásicos bien conocidos por los profesionales del oficio, como por ejemplo el grupo terc-butoxicarbonilo, el benziloxicarbonilo, el tritilo o el benzilo.
Finalmente se obtienen los compuestos de fórmula (I) según la invención.
Los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se aíslan bajo forma de base libre o de sal, con arreglo a las técnicas clásicas.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se obtienen bajo forma de base libre, la salificación se efectúa mediante tratamiento con el ácido elegido en un solvente orgánico. Mediante tratamiento de la base libre, disuelta por ejemplo en un éter como el éter dietílico o en un alcohol como el propan-2-ol o en acetona o en diclorometano, o en acetato de etilo con una solución del ácido elegido en uno de los solventes anteriormente citados, se obtiene la sal correspondiente, que se aísla con arreglo a las técnicas clásicas.
Así se preparan por ejemplo el clorhidrato, el bromohidrato, el sulfato, el hidrogenosulfato, el dihidrogenofosfato, el metanosulfonato, el metilsulfato, el oxalato, el maleato el succinato, el fumarato, el naftaleno-2-sulfonato, el bencenosulfonato, el paratolueno sulfonato, el gluconato, el citrato, el isetionato.
Al final de la reacción, los compuestos de fórmula (I) se pueden aislar bajo la forma de una de sus sales, por ejemplo el clorhidrato o el oxalato; en este caso, de ser necesario, la base libre se puede preparar mediante neutralización de dicha sal con una base mineral u orgánica, como el hidróxido de sodio o la trietilamina o con un carbonato o bicarbonato alcalino, como el carbonato o el bicarbonato de sodio o de potasio.
Los compuestos de fórmula (II) en la que E representa el hidrógeno o un grupo O-protector se preparan según los Esquemas 1 y 2 a continuación, en los que Pr_{1} y Pr_{2} representan un grupo O-protector como el definido más arriba para E, y más especialmente Pr_{1} representa un grupo O-protector hidrolizable en medio ácido, y Pr_{2} representa un grupo O-protector hidrolizable en medio básico.
\newpage
Esquema 1
26
27 
\newpage
Esquema 2
28
En la etapa a1 del Esquema 1, la síntesis de una cianhidrina (XXXX) a partir de un aldehído (XXXIX) se efectúa según métodos bien conocidos por el profesional del oficio, como por ejemplo el descrito en Organic Syntheses; Wiley, Nueva York, 1932; Collect. vol. 1, p. 336, o por adaptación de dicho método utilizando la acción del metabisulfito de sodio y del cianuro de potasio en solución acuosa.
En la etapa b1, el grupo hidroxi del compuesto (XXXX) se protege según los métodos conocidos por el profesional del oficio.
El compuesto de fórmula (IX) así obtenido se trata en la etapa c1 con una base fuerte como el diisopropilamiduro de litio, el terc-butilato de potasio o el hidruro de sodio para que dé un carbanión que se hace reaccionar con un compuesto de fórmula Hal-(CH_{2})_{2}-O-Pr_{2}, en la que Hal representa un halógeno, preferentemente el bromo o el cloro, para obtener el compuesto de fórmula (X). La reacción se efectúa en un solvente inerte, como un éter (tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,2-dimetoxietano, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetil-formamida, por ejemplo), o un hidrocarburo aromático (tolueno, xileno, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -70°C y +60°C.
El derivado nitrilo de fórmula (X) se reduce en la etapa d1 para obtener la amina primaria de fórmula (XI). Dicha reducción se puede efectuar por medio de hidrógeno, en presencia de un catalizador como el níquel de Raney®, en etanol mezclado con amoníaco, o por medio de un agente reductor como el hidruro de aluminio litio, el hidruro de diisobutilaluminio, el borano en el THF, en un solvente como el tolueno, el hexano, el éter de petróleo, el xileno y el tetrahidrofurano. La reacción se efectúa a una temperatura comprendida entre 0°C y 70°C.
En la etapa e1, el compuesto de fórmula (XI) se hace reaccionar, con un compuesto de fórmula Hal-CO-CH_{2}-Hal en la que Hal representa un halógeno, preferentemente cloro o bromo, en presencia de una base como una amina terciaria (trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, por ejemplo) para obtener un compuesto de fórmula (XII). La reacción se efectúa en un solvente inerte como un solvente clorado (diclorometano, dicloroetano, cloroformo, por ejemplo), un éter (tetrahidrofurano, dioxano, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetilormamida, por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -70°C y la temperatura ambiente.
En la etapa f1 se elimina el grupo O-protector Pr_{1} del compuesto de fórmula (XII), por hidrólisis ácida según los métodos anteriormente descritos.
Alternativamente, se elimina en la etapa g1 el grupo O-protector Pr_{1} del compuesto de fórmula (XI), por hidrólisis ácida, y luego se hace reaccionar, en la etapa h1, el compuesto (XIII) así obtenido con un compuesto de fórmula
Hal-CO-CH_{2}-Hal según los métodos descritos más arriba en la etapa e1.
El compuesto de fórmula (XIV) así obtenido se cicliza en presencia de una base para obtener el compuesto de fórmula (XV). Cuando se quiere obtener un compuesto de fórmula (XV) en la que E representa un grupo protector Pr_{2}, se utiliza una base como un carbonato de metal alcalino (carbonato de potasio, por ejemplo) o un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio, por ejemplo), o el terc-butilato de potasio, en un solvente inerte como un hidrocarburo aromático (xileno, tolueno, por ejemplo) o una amida (N,N-dimetilformamida, por ejemplo), o un éter (tetrahidrofurano, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre -30°C y la temperatura de reflujo del solvente (etapa i1). Cuando se quiere obtener un compuesto de fórmula (XV) en la que E representa el hidrógeno, se utiliza una base como un hidróxido de metal alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, por ejemplo) en solución acuosa concentrada en un solvente como un alcanol (propan-2-ol, por ejemplo) y una amida (la N,N-dimetilformamida, por ejemplo) o una mezcla de dichos solventes a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente (etapa j1).
Eventualmente, en la etapa k1 se prepara un compuesto de fórmula (XV) en la que E representa un grupo
O-protector Pr_{1}, según los métodos conocidos por el profesional del oficio.
En la etapa 2a del Esquema 2, se reduce un compuesto de fórmula (XV) en la que E representa el hidrógeno o un grupo O-protector, obtenido según el Esquema 1. La reducción se efectúa por medio de un agente reductor como el hidruro de aluminio o de litio, el hidruro de diisobutilaluminio, el borohidruro de sodio, el borano en THF, en un solvente inerte como el tetrahidrofurano, el éter dietilico, el 1,2-dimetoxietano o el tolueno a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente. Se obtiene así el compuesto de fórmula (II) esperado. De forma especial, cuando en el compuesto de fórmula (XV) E representa un grupo benzoilo, con la reducción se obtiene una mezcla de un compuesto de fórmula (II) en la que E = H y de un compuesto de fórmula (II) en la que E = benzoilo. Dichos compuestos se separan aplicando las técnicas clásicas, por ejemplo por cromatografía.
Los compuestos de fórmula (III) son comerciales o se los prepara por los medios conocidos.
Así, por ejemplo, los compuestos de fórmula (III) se preparan según el Esquema 3 a continuación.
Esquema 3
29
30
31
Las etapas a3 y b3 del Esquema 3 se efectúan según los métodos descritos en J.Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
En la etapa c3 se prepara un éster de fórmula (XIX) a partir de un ácido de fórmula (XVII) según los métodos conocidos por el profesional del oficio.
El éster (XIX) así obtenido se reduce en la etapa d3 en alcohol de fórmula (XX) según los métodos conocidos por el profesional del oficio.
Las etapas e3 y f3 se efectúan según los métodos descritos en J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Los derivados fenilacetonitrilo de fórmula (XXII) así obtenidos se hidrolizan en compuestos de fórmula (III) según los métodos descritos en J. Org. Chem., 1968, 33, 4288, o en EP-A-O 714 891.
Los derivados bromados de fórmula (XVI) son conocidos o se los prepara según métodos conocidos tales como los descritos en J. Org. Chem., 1971, 36, 193-196, o en J. Am. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
Los compuestos de fórmula (VII) en la que X representa un grupo
R_{2}---
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}
---
en el que R_{2} representa un (C_{1}-C_{6})alquilo o un (C_{1}-C_{6})cicloalquilo son comerciales o se los ha preparado según métodos conocidos tales como los descritos en J. Org. Chem. 1957, 22, 713 o J. Med. Chem., 1992, 35, 2688-2696.
Los compuestos de fórmula (VII) en la que X representa un grupo
32
en el que R_{2} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7} se preparan según el Esquema 4 a continuación:
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
33
En la etapa a4 del Esquema 4, se hace reaccionar el compuesto 1 con una cetona de fórmula (XXIII), en presencia de 2-hidroxiisobutironitrilo, según el método descrito en Eur. J. Med. Chem., 1990, 25 609-615.
El derivado nitrilo de fórmula (XXIV) así obtenido se hidroliza en la etapa b4 según los métodos conocidos por el profesional del oficio para que dé un derivado ácido de fórmula (XXV).
El ácido (XXV) se hace reaccionar en la etapa c4 con una amina de fórmula (XXVI) según los métodos clásicos del acoplamiento peptídico para que dé el derivado (XXVIII).
Alternativamente se hidroliza, en la etapa d4, el derivado nitrilo de fórmula (XXIV) según los métodos conocidos para obtener el derivado carboxamida de fórmula (XXVIII), que eventualmente se desprotege en la etapa e4, según los métodos clásicos, para obtener el compuesto (VII) en el que R_{6} - R_{7} = H.
En la etapa f4, por reacción del compuesto de fórmula (XXVII), en presencia de una base fuerte, respectivamente, con un halogenuro de (C_{1}-C_{3})alquilo, o sucesivamente con dos halogenuros de (C_{1}-C_{3})alquilo, o con un dihalogenuro de formula Hal-R_{6}-R_{7}-Hal, según los métodos clásicos de alquilación, se prepara un compuesto de fórmula (XXVIII) en la que respectivamente R_{6} representa un (C_{1}-C_{3})alquilo y R_{7} = H, o R_{6} y R_{7} representan cada uno independientemente un (C_{1}-C_{3})alquilo, o R_{6} y R_{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un heterociclo.
El compuesto (XXVIII) así obtenido se desprotege en la etapa g4 según los métodos conocidos, para que dé el compuesto (VII) esperado.
Los compuestos de fórmula (VII) en la que X representa un grupo
-
\delm{C}{\delm{\para}{}}
H-CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7}
se preparan según el Esquema 5 a continuación.
Esquema 5
34
En la etapa a5 del Esquema 5, la reacción del compuesto 2, en presencia de una base fuerte como el hidruro de sodio o el amiduro sódico, respectivamente con un halogenuro de (C_{1}-C_{4})alquilo lineal, o con un dihalogenuro de fórmula Hal(CH_{2})_{m}-Hal en la que m = 2 a 5 y Hal representa un átomo de halógeno en un solvente inerte como la
N,N-dimetilformamida o el diclorometano, y a una temperatura comprendida entre 0°C y la temperatura ambiente, según los métodos clásicos de alquilación, permite obtener el compuesto de fórmula (XXIX) en la que, respectivamente R_{4} y R_{5} representan cada uno un (C_{1}-C_{4})alquilo lineal o, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un (C_{3}-C_{6})cicloalquilo.
El derivado nitrilo (XXIX) así obtenido se hidroliza en la etapa b5 según los métodos conocidos por el profesional del oficio para que dé el derivado carboxamida (XXX). Eventualmente, en la etapa c5, se hidrogena, en presencia de un catalizador como el óxido de platino, el ciclo piridina según los métodos clásicos, para obtener un compuesto de fórmula (VII) en la que R_{6} y R_{7} = H.
En la etapa d5, por reacción de alquilación, según los métodos clásicos precedentemente descritos, del compuesto de fórmula (XXX), y después por reducción, mediante hidrogenación catalítica clásica, del compuesto (XXXI) así obtenido, se obtiene un compuesto de fórmula (VII) en la que R_{6} y/o R_{7} \neq H.
También se pueden obtener los compuestos de fórmula (VII) en la que X representa un grupo
-
\delm{C}{\delm{\para}{}}
H-CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7}
según el Esquema 6 a continuación.
Esquema 6
\vskip1.000000\baselineskip
35
En la etapa a6 del Esquema 6, la reacción del compuesto 3 con un derivado organolitiado u organomagnesiano apropiado como, por ejemplo, el metillitio, el cloruro de etilmagnesio, el cloruro de propilmagnesio o el pentano-1,5-di(magnesio cloruro), según los métodos descritos en EP-A-O 625 509, permite obtener el alcohol de fórmula (XXXII).
El alcohol (XXXII) así obtenido se oxida en la etapa b6 en ácido de fórmula (XXXIII) según el método descrito en Helvetica Chimica Acta, 1972, 55(7), 2439.
El ácido (XXXIII) se hace reaccionar en la etapa c6 con una amina de fórmula (XXVI) según los métodos clásicos de acoplamiento peptídico para que dé el compuesto (XXXIV).
El compuesto (XXXIV) se desprotege en la etapa d6, según los métodos conocidos, para que dé el compuesto (VII) esperado.
El compuesto 3 se prepara por reacción del isonipecotato de etilo con bromuro de benzilo, en presencia de una base, según los métodos clásicos de alquilación.
En el curso de una cualquiera de las etapas de preparación de los compuestos de fórmula (I) o de los compuestos intermediarios de fórmula (II), (III) o (VII), puede que sea necesario y/o deseable proteger los grupos funcionales reactivos o sensibles, como los grupos amino, hidróxilo o carboxi, presentes en una cualquiera de las moléculas afectadas. Dicha protección se puede efectuar utilizando los grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973, en Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene y P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et sons, 1991, o en Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. La eliminación de los grupos protectores se puede efectuar en una etapa ulterior oportuna utilizando los métodos conocidos por los profesionales del oficio y que no afectan al resto de la molécula implicada.
Los compuestos de fórmula (IV) se preparan en la etapa 1a) del procedimiento según la invención.
Los compuestos de fórmula (VI) se preparan en la etapa 3a) del procedimiento según la invención.
Los compuestos de fórmula (VIII) se preparan en la etapa 2b) de la variante del procedimiento según la invención.
La resolución de las mezclas racémicas de los compuestos de fórmula (I) permite aislar los enantiomeros.
Por lo tanto, es preferible efectuar el desdoblamiento de las mezclas racémicas a partir del compuesto de fórmula (II : E = H) útil para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o bien a partir de un compuesto intermediario útil para la preparación de un compuesto de fórmula (II). En particular, se efectúa el desdoblamiento de la mezcla racémica del compuesto de fórmula:
(XIII)Pr_{2}-O-(CH_{2})_{2}-
\melm{\delm{\para}{Ar}}{C}{\uelm{\para}{OH}}
-CH_{2}-NH_{2}
Cuando el desdoblamiento de los racémicos se efectúa sobre los compuestos intermediarios de fórmula (XIII) o (II) (E = H), se lo puede efectuar según los métodos conocidos por formación de una sal con ácidos ópticamente activos, por ejemplo con el ácido (+) o (-) tártrico o el ácido (+) o (-)-10-canforsulfónico. Entonces se separan los diastereoisomeros por los métodos clásicos como la cristalización o la cromatografía y luego, después de la liberación de la base, se obtienen los enantiomeros ópticamente puros.
los compuestos de fórmula (I) anteriormente mencionados también comprenden aquellos en los que uno o más átomos de hidrógeno o de carbono han sido reemplazados por su isótopo radioactivo, por ejemplo, el tritio, o el carbono-14. Tales compuestos marcados son útiles en los estudios de investigación, del metabolismo o de farmacocinética, en los ensayos bioquímicos en tanto que ligandos de receptores.
Los compuestos según la invención han sido objeto de ensayos bioquímicos.
La afinidad de los compuestos para los receptores en las taquiquininas ha sido evaluada in vitro por numerosos ensayos bioquímicos utilizando radioligandos:
1)
La unión de [^{125}I] BH-SP (sustancia P marcada al yodo-125 con la ayuda del reactivo de Bolton-Hunter) a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas (D.G. Payan et al., J.Immunol., 1984, 133, 3260-3265).
2)
La unión [^{125}I] His-NK_{A} a los receptores clonados NK_{2} humanos expresados por las células CHO (Y. Takeda et al., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).
3)
La unión [^{125}I] His-[MePhe^{7}]NK_{B} a los receptores NK_{3} del córtex cerebral de la rata, del córtex cerebral de la cobaya y del córtex cerebral de jerbo, así como a los receptores clonados NK_{3} humanos expresados por las células CHO (Buell et al., EB Letters, 1992, 299, 90- 95).
Los ensayos han sido efectuados según X. Emons-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Los compuestos según la invención inhiben fuertemente la unión de la sustancia P a los receptores NK_{1} de las células linfoblásticas humanas IM9. La constante de inhibición Ki para los receptores de las células linfoblásticas humanas es del orden de 10^{-11}M.
Las constantes de inhibición Ki para los receptores clonados NK_{2} humanos son del orden de 10^{-8}M y las constantes de inhibición Kl para los receptores clonados NK_{3} humanos son superiores a 10^{-7}M.
Los compuestos de fórmula (I) son antagonistas, potentes y selectivos, de los receptores NK_{1} humanos de la sustancia P.
Así los compuestos de fórmula (I) también han sido evaluados in vivo sobre modelos animales.
En el caso de la cobaya, al nivel del cuerpo estriado, la aplicación local de un antagonista específico de los receptores NK_{1}, por ejemplo [Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]sustancia P, aumenta la liberación de acetilcolina. Dicha liberación queda inhibida por la administración oral o intraperitoneal de los compuestos según la presente invención. Esta prueba ha sido adaptada a partir del método descrito por R. Steinberg et al., J. Neurochemistry, 1995, 65, 2643-2548.
Estos resultados demuestran que los compuestos de fórmula (I) son activos por vía oral, que pasan la barrera hematomeníngea y que son susceptibles de bloquear, al nivel del sistema nervioso central, la acción misma de los receptores NK_{1}.
Los compuestos de fórmula (I) han sido evaluados mediante la prueba de broncoconstricción en la cobaya, según el método descrito por X. Edmons-Alt et al., European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413. Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa antagonizan fuertemente la broncoconstricción inducida por la administración intravenosa de septida en el caso de la cobaya en dichas condiciones experimentales.
La actividad farmacológica in vivo de los compuestos de fórmula (I) también ha sido evaluada en el modelo de hipotensión en el perro, según el método descrito por X. Edmons-Alt et al., Eur. J. Pharmaco., 1993, 250, 403-413. Los compuestos de fórmula (I) administrados por vía intravenosa inhiben fuertemente la hipotensión inducida por administración intravenosa de [Sar^{9}, Met(O_{2})^{11}]sustancia P en el perro anestesiado en dichas condiciones experimentales.
Dichos resultados muestran que los compuestos de fórmula (I) bloquean al nivel del sistema nervioso periférico, la acción misma de los receptores NK_{1}.
Los compuestos de la presente invención son sobre todo principios activos de composiciones farmacéuticas cuya toxicidad es compatible con su utilización en tanto que medicamentos.
Los compuestos de fórmula (I) precedentes se pueden utilizar en dosis diarias de 0,01 a 100 mg por kilo de peso corporal del mamífero a tratar, preferentemente con dosis diarias de 0,1 a 50 mg/kg. En el caso del ser humano, la dosis puede variar, preferentemente de 0,1 a 4000 mg por día, y más particularmente de 0,5 a 1000 mg según la edad del sujeto a tratar o el tipo de tratamiento: profiláctico o curativo.
Para su utilización como medicamentos, los compuestos de fórmula (I) son administrados, generalmente, en unidades de dosificación. Dichas unidades de dosificación son formuladas preferentemente en composiciones farmacéuticas en las que el principio activo está mezclado con uno o más excipientes farmacéuticos.
Así, según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a las composiciones farmacéuticas que encierran, en tanto que principio activo, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para la administración por vía oral, sublingual, inhalada, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal, los principios activos pueden ser administrados a los animales y a los seres humanos en formas unitarias de administración, mezclados con soportes farmacéuticos clásicos. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual y bucal, los aerosoles, las formas de administración tópica, los implantes, las formas de administración subcutánea, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y las formas de administración rectal.
Cuando se prepara una composición sólida en forma de comprimido o de cápsula, se añade al principio activo, micronizado o no, una mezcla de excipientes farmacéuticos que puede estar compuesta de diluyentes como por ejemplo la lactosa, la celulosa microcristalina, el almidón, el fosfato dicálcico; de aglutinantes como por ejemplo la polivinilpirrolidona, y la hidroxipropilmetilcelulosa; de desaglutinantes como la polivinilpirrolidona reticulada, y la carboximetilcelulosa reticulada; agentes de drenaje como el sílice y el talco; lubricantes como el estearato de magnesio, el ácido esteárico, el tribehenato de glicerol, y el estearilfumarato de sodio.
Se pueden añadir a la formulación agentes humectantes o tensioactivos tales como el laurilsulfato de sodio, el polisorbato 80 y el poloxamer 188.
Los comprimidos se pueden fabricar mediante diferentes técnicas, compresión directa, granulación seca, granulación húmeda, termofusión (hot-melt).
Los comprimidos pueden estar desnudos o tener forma de gragea (mediante sacarosa, por ejemplo) o estar envueltos en diversos polímeros u otras materias apropiadas.
Los comprimidos pueden tener una liberación instantánea, retardada o prolongada, con la realización de matrices poliméricas o utilizando polímeros específicos al nivel del peliculado.
Las cápsulas pueden ser blandas o duras, peliculadas o no, a fin de tener una actividad instantánea, prolongada o retardada (por ejemplo por una forma entérica).
Pueden contener no solo una formulación sólida formulada como se ha dicho anteriormente para los comprimidos, sino también líquidos o semisólidos.
Una preparación bajo forma de jarabe o de elixir puede contener el principio activo junto con un edulcorante, preferentemente acalórico, metilparabén o propilparabén como antiséptico, así como un agente saporífero y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersibles en agua pueden contener el principio activo mezclado con agentes de dispersión, agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión, tales como la polivinilpirrolidona, lo mismo que con los edulcorantes o los correctores del sabor.
Para una administración rectal, se recurre a supositorios que se preparan con aglutinantes fundentes a temperatura rectal, por ejemplo, la manteca de cacao o los polietilenoglicoles.
Para una administración parenteral, intranasal o intraocular, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes solubilizantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el propilenoglicol.
Así, para preparar una solución acuosa inyectable por vía intravenosa se puede utilizar un cosolvente como por ejemplo un alcohol como el etanol o un glicol como el polietilenoglicol o el propilenoglicol, y un tensioactivo hidrófilo como el polisorbato 80 o el poloxamer 188. Para preparar una solución aceitosa inyectable por vía intramuscular, se puede solubilizar el principio activo mediante un triglicérido o un éster de glicerol.
Para la administración local se pueden utilizar cremas, pomadas, geles, colirios y esprays.
Para la administración transdérmica se pueden utilizar parches en forma multilaminada o de depósito en los que el principio activo puede ser una solución alcohólica, y esprays.
Para una administración por inhalación se utiliza un aerosol que contenga, por ejemplo, trioleato de sorbitano o ácido oleico, así como triclorofluorometano, diclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, sustitutos de los freones o cualquier otro gas propulsor biológicamente compatible; también se puede utilizar un sistema que contenga el principio activo solo o asociado a un excipiente, en forma de polvo.
El principio activo también puede ser presentado en forma de complejo con una ciclodextrina, por ejemplo \alpha, \beta, \gamma-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El principio activo también puede ser presentado en forma de microcápsulas o microesferas, eventualmente con uno o más soportes o aditivos.
Entre las formas de liberación prolongada útiles en el caso de tratamientos crónicos se pueden utilizar los implantes. Se los puede preparar en forma de suspensión aceitosa o en forma de suspensión de microesferas en un medio isotónico.
En cada unidad de dosificación el principio activo de fórmula (I) está presente en las cantidades adaptadas a las dosis diarias previstas. Por lo general, cada unidad de dosificación es ajustada convenientemente según la dosificación y el tipo de administración previsto, por ejemplo comprimidos, cápsulas y similares, sobres, ampollas, jarabes y similares, gotas de forma que una unidad de dosificación contenga de 0,1 a 1000 mg de principio activo, preferentemente de 0,5 a 250 mg que deberán ser administrados de una a cuatro veces al día.
Aunque estas dosificaciones sean ejemplos de situaciones medias, pueden darse casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas, y tales dosificaciones también forman parte de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente será determinada por el médico según el modo de administración, la edad, el peso y la respuesta del paciente en cuestión.
Según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a la utilización de los compuestos de fórmula (I), o de una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar toda patología en la que estén implicados la sustancia P y/o los receptores NK_{1} humanos.
Según otro de sus aspectos, la presente invención concierne a la utilización de compuestos de fórmula (I), o de una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular y del sistema nervioso central, así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, y las enfermedades de la piel.
Por ejemplo, y sin estar limitados a ello, los compuestos de fórmula (I) son útiles:
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como analgésico, en particular para el tratamiento de dolores traumáticos tales como los dolores postoperatorios; la neuralgia del plexo braquial; los dolores crónicos como los dolores artríticos debidos a la osteoartritis, la artritis reumatoide o la artritis psoriática; los dolores neuropáticos como la neuralgia postherpética, la neuralgia del trigemio, la neuralgia segmental o intercostal, la fibromialgia, la causalgia, la neuropatía periférica, la neuropatía diabética, las neuropatías inducidas por una quimioterapia, las neuropatías relacionadas con el SIDA, la neuralgia occipital, la neuralgia de Hunt, la neuralgia glosofaríngea; los dolores fantasmas de miembro amputado; las diversas formas del dolor de cabeza, como la migraña crónica o aguda, el dolor temporomandibular, el dolor del sinus maxilar, el neuralgismo facial, la odontalgia; el dolor del paciente canceroso; el dolor de origen visceral; el dolor gastrointestinal; el dolor debido a la compresión nerviosa, los dolores debidos a la práctica intensiva de un deporte; la dismenorrea; el dolor menstrual, el dolor debido a una meningitis, a una aracnoiditis; el dolor muscoesquelético; los dolores de la parte baja de la espalda debidos a una estenosis espinal, a un disco prolapsado, a una ciática; el dolor del paciente anginoso; los dolores debido a una espondilitis anquilosante; los dolores relacionados con la gota; los dolores relacionados con quemaduras, con la cicatrización, con una dermatosis pruriginosa; el dolor talámico;
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como antiinflamatorio, en particular para tratar las inflamaciones del asma, la gripe, las bronquitis crónicas (en particular, la bronquitis crónica obstructiva, COPD, del inglés chronic obstructive pulmonary disease), las toses, las alergias, el broncoespasmo y la artritis reumatoide; las enfermedades inflamatorias del sistema gastrointestinal, por ejemplo la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerativas, las pancreatitis, las gastritis, la inflamación de los intestinos, los problemas ocasionados por los antiinflamatorios no esteroidianos; los efectos inflamatorios y secretorios debidos a las infecciones bacterianas, por ejemplo debidos al Clostridium difficilis; las enfermedades inflamatorias de la piel, por ejemplo el herpes y el eczema; las enfermedades inflamatorias de la vejiga, como la cistitis y la incontinencia; las inflamaciones oftálmicas como la conjuntivitis y la vitreoretinopatla; las inflamaciones dentales, tales como la gengivitis y la periodontitis;
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en el tratamiento de las enfermedades alérgicas, en particular de la piel, como la urticaria, las dermatitis de contacto, las dermatitis atópicas y las enfermedades respiratorias como las rinitis;
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en el tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central, en particular las psicosis, tales como la esquizofrenia, la manía y la demencia; los trastornos cognitivos tales como la enfermedad de Alzheimer, la ansiedad, la demencia relacionada con el SIDA; las neuropatías diabéticas; la depresión; la enfermedad de Parkinson; la drogodependencia; el abuso de substancias; los problemas de vigilancia, del sueño, del ritmo circadiano, del humor, de la epilepsia; el síndrome de Down; la corea de Huntington; las alteraciones somáticas relacionadas con el estrés; las enfermedades neurovegetativas como la enfermedad de Pick, la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob; los trastornos relacionados con el pánico, la fobia, y el estrés;
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en el tratamiento de las modificaciones de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica durante los procesos inflamatorios y autoinmunes del sistema nervioso central, por ejemplo en el caso de las infecciones relacionadas con el SIDA;
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como miorelajante y antiespasmódico;
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en el tratamiento de las náuseas y vómitos agudos o retardados y anticipados, por ejemplo, las nauseas y vómitos inducidos por drogas, como los agentes utilizados en quimioterapia en los casos de cáncer; por terapias mediante rayos en los casos de irradiaciones del tórax o del abdomen en el tratamiento del cáncer, de síndrome carcinoide; por ingestión de veneno; por toxinas debidas a trastornos metabólicos o infecciosos como las gastritis, o producidas en el caso de infección gastrointestinal bacteriana o viral; durante el embarazo; en el caso de problemas vestibulares como la cinetosis, los vértigos, el síndrome de Mèniére; en el caso de enfermedades postoperatorias; las náuseas y vómitos inducidos por diálisis, por las prostaglandinas; por obstrucciones gastrointestinales; en casos de motilidad gastrointestinal reducida; en el caso de dolores viscerales por infarto de miocardio o peritonitis; en el caso de migraña, en el caso del mal de altura; por ingestión de analgésicos opiáceos como la morfina; en el caso de reflujo gastroesofágico; en el caso de indigestión ácida o de consumo excesivo de alimentos o bebidas, en caso de acidez o acedía gástrica, regurgitación, ardor de estómago, por ejemplo episódicos, nocturnos o inducidos por una comida y dispepsia;
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en el tratamiento de las enfermedades del sistema gastrointestinal, tales como el síndrome del colón irritable, las úlceras gástricas y duodenales, las úlceras esofágicas, las diarreas, las hipersecreciones, los linfomas, las gastritis, los reflujos gastroesofágicos, la incontinencia fecal, la enfermedad de Hirschsprung;
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en el tratamiento de las enfermedades de la piel, como la psoriasis, los pruritos, las quemaduras, y sobre todo las quemaduras del sol;
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en el tratamiento de las enfermedades del sistema cardiovascular, como la hipertensión, los aspectos vasculares de la migraña, los edemas, la trombosis, la angina de pecho, los espasmos vasculares, las enfermedades circulatorias debidas a una vasodilatación, la enfermedad de Raynaud, las fibrosis, las enfermedades del colágeno, la arteriosclerosis;
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en el tratamiento de los cánceres de pulmón de células pequeñas; de los cánceres de mama; de los tumores cerebrales; de los adenocarcinomas de esfera urogenital; en el tratamiento adyuvante para la prevención de las metástasis;
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las enfermedades de desmielinación, como la esclerosis en placas o la esclerosis lateral amiotrófica;
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en el tratamiento de las enfermedades del sistema inmunológico relacionadas con la supresión o la estimulación de las funciones de las células inmunes, por ejemplo la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad de Crohn, la diabetes, el lupus, las reacciones de rechazo después de un trasplante;
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en el tratamiento de los problemas de micción, en particular, de la polaquiuría;
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en el tratamiento de la reticulosis histiocitaria, como en los tejidos linfáticos;
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como anorexígeno;
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en el tratamiento del enfisema; del síndrome de Reiter; de las hemorroides;
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en el tratamiento de los problemas oculares, como el glaucoma, la hipertensión ocular, la miosis, el exceso de lágrimas;
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en el tratamiento o la prevención de un ataque, de la epilepsia, de los traumatismos de la cabeza, de los traumatismos del cordón espinal, de las lesiones isquémicas cerebrales debidas a un ataque o a una oclusión vascular;
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en el tratamiento de las alteraciones de la frecuencia y el ritmo cardiaco, en particular las ocasionadas por el dolor o el estrés;
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en el tratamiento de las pieles sensibles y para prevenir o combatir las irritaciones de la piel o de las mucosas, las películas, los eritemas o los pruritos;
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en el tratamiento de los problemas neurológicos de la piel, tales como los líquenes, prurigos, toxidermias pruriginosas, pruritos severos de origen neurógeno;
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en el tratamiento de las úlceras y de todas las enfermedades causadas por el Heliobacter Pylori o por una bacteria ureasa positiva gram negativa;
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en el tratamiento de las enfermedades causadas por la angiogénesis o de las que la angiogénesis sea un síntoma;
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en el tratamiento de las algias oculares y/o palpebrales y/o las disestesias oculares o palpebrales;
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como antiperspirante.
La presente invención incluye también un método para tratar dichas afecciones con las dosis indicadas más arriba.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención también pueden contener otros productos activos útiles para tratar las enfermedades o los trastornos indicados anteriormente, por ejemplo, broncodilatadores, antitusígenos, antiestamínicos, antiinflamatorios, antieméticos, y agentes de quimioterapia.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención, pero sin limitarla.
En las Preparaciones y en los Ejemplos se utilizan las abreviaciones siguientes:
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
DCM: diclorometano
THF: tetrahidrofurano
éter clorhídrico: solución saturada de ácido clorhídrico en el éter
BOP: benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato
F: punto de fusión
TA: temperatura ambiente
Teb: temperatura de ebullición
sílice H: gel de sílice 60H comercializado por Merck (DARMSTAD)
Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (RMN_{1}H) se registran 200 MHz en DMSO_{-d6} utilizando el pico del DMSO_{-d6} como referencia. Los desplazamientos químicos \delta se indican en partes por millón(ppm). Las señales observadas se expresan como sigue:
s: singlete; se: singlete ancho; t: triplete; qd: cuadruplete; m: masivo; mt: multiplete.
Preparación 1.1 y 1.2
2-[2-(Benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolina, isómero (-) (preparación 1.1) y 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero (-) (preparación 1.2)
Preparación 1.1: (II)
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Preparación 1.2: (II) E = H
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A) 2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxiacetonitrilo
Se deja una noche en agitación a TA una mezcla de 70 g de 3,4-diclorobenzaldehido, 90 g de Na_{2}S_{2}O_{5} en 300 ml de agua. Se enfría la mezcla reactiva a 0°C, se añade gota a gota una solución de 52 g de KCN en 100 ml de agua y se deja en agitación permitiendo que la temperatura remonte hasta TA. Se extrae la mezcla reactiva con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 76 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
B) 2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)acetonitrilo
Se enfría a 0°C una solución de 75 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,25 g de ácido p-tolueno-sulfónico monohidrato en 300 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 39 g de 3,4-dihidro-2H-pirano en 50 ml de DCM y se deja en agitación permitiendo que la temperatura remonte hasta TA. Se extrae la mezcla reactiva con una solución saturada de NaHCO_{3}, con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 33 g del producto esperado después de cristalización a 0°C en el pentano, F = 61°C.
C) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butanonitrilo
Se enfrían a -60°C 56 ml de una solución 2M de diisopropilamiduro de litio en el THF, se añade gota a gota una solución de 32 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 1 hora en agitación a -60°C. A continuación se añade, a -60°C, gota a gota, una solución de 25,4 g de benzoato de 2-bromoetilo en 50 ml de THF y se deja en agitación permitiendo que la temperatura remonte a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución tampón pH = 4, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice, eluyendo con la mezcla tolueno/AcOEt (100/5; v/v). Se obtienen 34 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
D) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-(tetrahidropiran-2-iloxi)butilamina
Se hidrogena a TA y a presión atmosférica una mezcla de 34 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 10 g de níquel de Raney® en 400 ml de EtOH y 40 ml de una solución concentrada de amoniaco. Se filtra el catalizador y se concentra el filtrado al vacío. Se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/1; v/v) a (100/3; v/v). Se obtienen 16 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
E) Clorhidrato de 4-(benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina
A una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de MeOH se le añade, a TA hasta pH = 1, una solución saturada de HCl gaseoso en éter y se deja 1 hora en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con DCM, se escurre el precipitado formado y se lava con éter. Se obtienen 3,4 g del producto esperado después de recristalización en propan-2-ol, F = 200-204°C.
F) 4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina, isómero (-)
Se calienta a reflujo una solución de 56,2 g de ácido (1S)-(+)-10-canforsulfónico en 660 ml de propan-2-ol, después se añade de una sola vez una solución de 78 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, bajo forma de base libre, en 660 ml de propan-2-ol y se deja una noche en agitación permitiendo que la temperatura vuelva a TA. Se escurren los cristales formados, se los lava con propan-2-ol, después con éter y se los seca al vacío. Se obtienen 115 g de sal de ácido canforsulfónico. Se recristaliza la sal así obtenida en 3000 ml de propan-2-ol y se obtienen, después de una noche de agitación a TA, escurrido, lavado y secado de los cristales formados, 100 g de sal de ácido canforsulfónico. Se recristaliza de nuevo la sal así obtenida en 3000 ml de EtOH 100 y se obtienen después del escurrido, lavado y secado de los cristales formados, 32 g de sal de ácido canforsulfónico.
\alpha^{20}_{D} = -17,3º (c = 1; MeOH).
Se retoman 30 g de la sal así obtenida mediante una solución Na_{2}CO_{3} al 10%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua hasta pH neutro, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 17,72 g del producto esperado después de secado al vacío a 60°C, F = 101°C.
\alpha^{20}_{D} = -49,1º (c = 1; MeOH).
G) N-(2-Cloroacetil)-4-(Benzoiloxi)-2-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina, isómero (-)
Se enfría a 0°C una solución de 11,76 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 3,33 g de trietilamina en 150 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 3,75 g de cloruro de cloroacetilo y se deja 5 minutos en agitación. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución tampón pH = 2, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 14 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla éter iso/pentano, F = 72-74°C.
\alpha^{20}_{D} = -28º (c = 1; MeOH).
H) 6-[2-(Benzoiloxi)etil]-6-(3,4-diclorofenil)-2-hidroxibutilamina, isómero (-)
Se enfría a -30°C una solución de 13,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 400 ml de THF, se añaden, de una vez, 7,02 g de terc-butilato de potasio y se deja 20 minutos en agitación a -30°C. Se concentra al vacío, en frío, la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con una solución tampón a pH = 2, con agua, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 11,87 g del producto esperado después de cristalización en la mezcla éter iso/pentano, F = 134-137°C.
\alpha^{20}_{D} = -4,9º (c = 1; MeOH).
I) 2-[2-(Benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)morfolina, isómero (-) (preparación 1.1) y 2-(3,4-diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero (-) (preparación 1.2)
A 250 ml de una solución 1M de borano en THF, se le añade a TA y gota a gota una solución de 19,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de THF, y después de calienta a reflujo durante 3 horas. A continuación se le añaden, gota a gota, 120 ml de MeOH hirviendo y se continua el reflujo durante 30 minutos. Se enfría la mezcla reactiva con baño de hielo, se añaden 50 ml de una solución de éter clorhídrico y se deja una noche en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con una solución de Na_{2}SO_{4} al 10%, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/5; v/v) a (100/5; v/v). Se separan los dos compuestos:
-
el menos polar: compuesto de la preparación 1.1, m = 10,4 g, bajo forma de aceite.
\alpha^{20}_{D} = -17° (c = 0,5; MeOH).
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el más polar: compuesto de la preparación 1.2, m = 5,3 g, bajo forma de aceite.
\alpha^{20}_{D} = -20° (c = 0,5; McOH).
Preparación 2.1
Ácido 3,5-diclorofenilacético
(III) : R_{1} = Cl.
A) Cloruro de 3,5-diclorobenzilo
A una solución de 14,5 g de alcohol 3,5-diclorobencilico en 150 ml de cloroformo, se le añade gota a gota a TA una solución de 12,5 g de cloruro de tionilo en 20 ml de cloroformo, después se calienta a 40-50°C durante 8 horas y se deja una noche en agitación a TA. Se concentra al vacío y se obtienen 16 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
B) 3,5-Diclorofenilacetonitrilo
A una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH, se le añade una solución de 6,5 g de cianuro de potasio en 50 ml de agua y se calienta a reflujo durante 4 horas. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre sílice H eluyendo con la mezcla heptano/tolueno (50/50; v/v) y después con tolueno. Se obtienen 7 g del producto esperado que se utiliza tal cual.
C) Ácido 3,5-diclorofenilacético
A una solución de 7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH se le añade una solución de 8,4 g de KOH en 10 ml de agua, después se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a p = 1 mediante adición de HCl concentrado y se deja una noche en agitación a TA. Se escurre el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca al vacío a 60°C. Se obtienen 7 g del producto esperado, F = 112-114,5°C.
Preparación 2.2
Ácido 3,5-dietilfenilacético
(III) : R_{1} = CH_{2}CH_{3}
A) 3,5-Dietilbromobenceno
Se enfría a -5°C una mezcla de 20 g de 4-bromo-2,6-dietilanilina, 160 ml de ácido acético, 100 ml de una solución de HCl concentrada, 30 ml de agua y 100 ml de EtOH, se añade gota a gota una solución de 6,6 g de nitrito de sodio en 25 ml de agua y se deja 30 minutos en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre 170 ml de H_{3}PO_{2} al 50% enfriado a 0°C, se deja 2 horas en agitación a 0°C y después 48 horas a TA. Se extrae la mezcla reactiva con éter, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano. Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
B) 3,5-Dietilbenzonitrilo
Se calienta durante 15 horas a reflujo una mezcla de 24,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 12 g de cianuro cuproso en 70 ml de DMF. Después de enfriarlo a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre 50 ml de agua y se deja en agitación a TA hasta la formación de una goma. Se enfría la mezcla con baño de hielo, se añaden 150 ml de etilenodiamina y se deja 2 horas en agitación a TA. Se extrae la mezcla con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/AcOEt (95/5; v/v). Se obtienen 12 g del producto esperado.
C) Ácido 3,5-dietilbenzoico
A una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 60 ml de AcOEt se le añade una solución de 22 g de KOH en 15 ml de agua y se calienta a reflujo durante 24 horas. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 2 mediante adición de HCl concentrada, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado.
D) Éster metílico del ácido 3,5-dietilbenzoico
Se calienta a reflujo durante 48 horas una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 90 ml de MeOH y 10 gotas de H_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se neutraliza mediante adición de una solución al 10% de NaHCO_{3}, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución de NaHCO_{3} al 10%,con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 12 g del producto esperado.
E) Alcohol 3,5-dietilbenzílico
Se enfría a 0°C una suspensión de 2,5 g de hidruro de aluminio y de litio en 50 ml de THF, se añade gota a gota una solución de 12 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 30 minutos en agitación. Se hidroliza la mezcla reactiva por adición de 2,5 ml de agua, 2,5 ml de NaOH 1N y 7,5 ml de agua. Se filtran las sales minerales y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 10,9 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
F) Metanosulfonato de 3,5-dietilbenzilo
A una solución de 10,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 7,4 g de trietilamina en 100 ml de DCM se le añade, gota a gota, a TA, una solución de 8,4 g de cloruro de metanosulfonilo en 50 ml de DCM y se deja 30 minutos en agitación. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 16 g del producto esperado, que se utiliza tal cual.
G) 3,5-Dietilfenilacetonitrilo
A una solución de 16 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de DMF se le añade una solución de 5,15 g de cianuro de potasio en 20 ml de agua y se calienta a 80°C durante 1 hora. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM. Se obtienen 3 g del producto esperado.
H) Ácido 3,5-dietilfenilacético
A una solución de 3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH se le añade una solución de 7,8 g de KOH en 20 ml de agua, y después se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra al vacío, se retoma el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 por adición de HCl concentrado y se deja una noche en agitación a TA. Se escurre el producto cristalizado formado, se lava con agua y se seca al vacío. Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,1 : t : 6H; 2,4: qd: 4H; 3,4 : S : 2H; 6,8 : M : 3H; 12,2 : SE : 1H.
Preparación 2.3
Ácido 3,5-diisopropilfenilacético 
\vskip1.000000\baselineskip
38
A) 4-Bromo-2,6-diisopropilamina
Se enfría a baño de hielo una solución de 17,7 g de 2,6-diisopropilamina en 50 ml de MeOH y 10 ml de ácido acético, se añade, gota a gota y manteniendo una temperatura inferior a 15°C, una solución de 16 g de bromo en 50 ml de ácido acético y se deja 2 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con éter, se lava varias veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 25 g del producto esperado.
B) 3,5-Diisopropilbromobenceno
Se enfría a 0°C una mezcla de 25 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 180 ml de ácido acético, 120 ml de agua y 35 ml de una solución de HCl concentrada, se añade, gota a gota y manteniendo una temperatura inferior a 5°C, una solución de 7,6 g de nitrito de sodio en 30 ml de agua y se deja 30 minutos en agitación a 5°C. Se vierte la mezcla reactiva sobre 75 ml de H_{3}PO_{2} al 50% enfriado a 0°C y se deja una noche en agitación, permitiendo que la temperatura suba hasta la TA. Se extrae la mezcla reactiva con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con ciclohexano. Se obtienen 16,2 g del producto esperado.
C) 3,5-Diisopropilbenzonitrilo
Se calienta durante 18 horas a reflujo una mezcla de 16,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 5,95 g de cianuro cuproso en 50 ml de DMF. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre 150 ml de agua y se deja 30 minutos en agitación a TA. Se enfría la mezcla con baño de hielo, se añaden 150 ml de etilenodiamina y se deja 2 horas en agitación a TA. Se extrae la mezcla con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano/AcOET (100/5; v/v). Se obtienen 5,5 g del producto esperado.
D) Ácido 3,5-diisopropilbenzoico
A una solución de 5,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de EtOH se le añade una solución de 6,7 g de KOH en 10 ml de agua y se calienta a reflujo durante 18 horas. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 mediante adición de HCl concentrado, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se obtienen 5,4 g del producto esperado.
E) Éster etílico del ácido 3,5-diisopropilbenzoico
Se calienta a reflujo durante 18 horas una mezcla de 5,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de EtOH y 10 gotas de H_{2}SO_{4}. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se neutraliza mediante la adición de una solución al 10% de NaHCO_{3}, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 6 g del producto esperado.
F) Alcohol 3,5-diisopropilbenzílico
A una suspensión de 1 g de hidruro de aluminio y de litio en 25 ml de THF, se le añade, gota a gota y a TA, una solución de 6 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de THF y se deja 30 minutos en agitación. Se hidroliza la mezcla reactiva mediante adición de 1 ml de agua, 1 ml de NaOH_{4}N, más 3 ml de agua. Se filtran las sales minerales y se concentra el filtrado al vacío. Se extrae el residuo con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla ciclohexano/AcOEt (100/5; v/v). Se obtienen 4,4 g del producto esperado.
G) Metanosulfonato de 3,5-diisopropilbenzilo
A una solución de 4,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 2,5 g de trietilamina en 50 ml de DCM se le añade, gota a gota a TA, una mezcla de 2,88 g de cloruro de metanosulfonilo en 10 ml de DCM y se deja 30 minutos en agitación. Se lava la mezcla reactiva con agua, se seca la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 6,2 g del producto esperado.
H) 3,5-Diisopropilfenilacetonitrilo
A una solución de 6,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de EtOH se le añade una solución de 1,8 g de cianuro de potasio en 10 ml de agua y se calienta a reflujo durante 3 horas. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo mediante la mezcla ciclohexano/AcOEt (100/5; v/v). Se obtienen 2,2 g del producto esperado.
I) Ácido 3,5-Diisopropilfenilacético
A una solución de 2,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 40 ml de EtOH, se le añade una solución de 3,8 g de KOH en 10 ml de agua y se calienta a reflujo durante 5 horas. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se lava la fase acuosa con éter, se acidifica la fase acuosa a pH = 1 mediante adición de HCl concentrado, se extrae con DCM, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2 g del producto esperado.
Preparación 3.1
Clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida
(VII), HCl : X = -
\delm{C}{\delm{\para}{}}
H-C(CH_{3})_{2}-CONH_{2}. A) 2-Metil-2-(piridin-4-il)propionitrilo
Se enfría a 0°C una mezcla de 3 g de clorhidrato de piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de DMF, se añade, en pequeñas porciones, 2,5 g de hidruro de sodio al 60% en aceite, y se deja 2 horas en agitación a TA. Se enfría la mezcla reactiva con baño de hielo, se añade, gota a gota, 6 g de yoduro de metilo y se deja una noche en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una mezcla agua/hielo, se extrae con éter, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 2,39 g del producto esperado en forma de aceite que cristaliza.
B) Clorhidrato de 2-(piridin-4-il)isobutiramida
Se calienta a 100°C durante 15 minutos una mezcla de 2,39 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 10 ml de una solución de H_{2}SO_{4} concentrada. Se enfría la mezcla reactiva a TA, se añaden 50 g de hielo, se alcaliniza a pH = 14 mediante adición de una solución de NaOH concentrada, se filtran las sales minerales, se extrae el filtrado con AcOEt y después con DCM, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgSO_{4}, se filtran y evaporan los solventes al vacío (F = 134°C, base). Se disuelve el producto obtenido en acetona se acidifica a pH = 1 mediante adición de éter clorhídrico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 2,9 g del producto esperado.
C) Clorhidrato de 2-(piperidin-4-il)isobutiramida
Se hidrogena durante 3 días, a 60°C, bajo una presión de 60 bar, una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1 g de PtO_{2} y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Celite®, se lava con MeOH y se concentra al vacío el filtrado. Se retoma el residuo en acetonitrilo, se escurre el precipitado formado, se lava con acetonitrilo y después con éter. Se obtienen 2,5 g del producto esperado. F > 260°C.
Preparación 3.2
Diclorhidrato de 2-(piperazin-1-il)isobutiramida
(VII), 2HCl : X = -
\delm{N}{\delm{\para}{}}
-C(CH_{3})_{2}-CONH_{2}. A) 2-(4-Benzilpiperazin-1-il)-2-metilpropionitrilo
Se mezclan 4,5 ml de acetona, 20 g de MgSO_{4} seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g de 1-benzilpiperazina y 8,5 ml de 2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45°C durante 48 horas bajo fuerte agitación. Se vierte la mezcla reactiva sobre hielo y se deja 30 minutos en agitación. Se extrae la mezcla con éter, se lava varias veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 13 g del producto esperado.
B) Diclorhidrato de 2-(4-benzilpiperazin-1-il)isobutiramida
Se calientan rápidamente a 110°C durante 30 minutos una mezcla de 13 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 130 ml de una solución de H_{2}SO_{4} al 90%. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla reactiva sobre hielo, se alcaliniza a pH = 10 mediante adición de una solución de NH_{4}OH concentrada y se escurre el producto cristalizado formado. Se disuelve el producto en DCM, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se retoma el producto en éter clorhídrico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 9,5 g del producto esperado.
C) Diclorhidrato de 2-(piperazin-1-il)isobutiramida
Se hidrogena durante una noche, a TA y a presión atmosférica, una mezcla de 1,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,18 g de Paladio sobre carbono al 10% en 30 ml de EtOH 95. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra el filtrado al vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado.
\newpage
Preparación 3.3
Diclorhidrato de 1-(piperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida
39
A) 1-(4-Benzilpiperazin-1-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se mezclan 5,7 g de ciclohexanona, 20 g de MgSO_{4} seco, 10 g de N,N-dimetilacetamida, 10 g de 1-benzilpiperazina y 9,5 ml de 2-hidroxiisobutironitrilo y se calienta a 45°C durante 48 horas bajo fuerte agitación. Se vierte la mezcla reactiva sobre hielo y se deja 30 minutos en agitación. Se extrae la mezcla con éter, se lava varias veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 15 g del producto esperado.
B) Diclorohidrato de 1-(4-benzilpiperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B de la Preparación 3.2 a partir de 15 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, y 50 ml de una solución de H_{2}SO_{4} a 90%. Se obtienen 5,5 g del producto esperado.
C) Diclorohidrato de 1-(piperazin-1-il)ciclohexanocarboxamida
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa C de la Preparación 3.2 a partir de 2,3 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,3 g de paladio sobre carbono al 10% en 30 ml de EtOH 95. Se obtienen 1,6 g del producto esperado.
Preparación 3.4
Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)isobutiramida
(VII), 2HCO_{2}H:
X = -
\delm{N}{\delm{\para}{}}
-C(CH_{3})_{2}-CON(CH_{3})_{2} A) N,N-dimetil-2-(4-benzilpiperazin-1-il)isobutiramida
A una mezcla de 2,6 g del compuesto obtenido en la etapa B de la Preparación 3.2 (base libre) en 50 ml de THF anhidro, se añade por porciones 1,44 g de hidruro de sodio al 60% en aceite. A continuación se añaden, gota a gota, 1,3 ml de yoduro de metilo y se deja 4 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en agua, se extrae con éter, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporan los solventes al vacío. Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
B) Diformato de N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)isobutiramida
A una solución de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de MeOH, se le añaden 2 g de formiato de amonio, 0,5 g de paladio sobre carbono al 5% y se deja 4 horas en agitación a TA. Se filtra el catalizador sobre Celite® y se concentra el filtrado al vacío. Se retoma el residuo en AcOEt, se escurre el precipitado formado, se lava con AcOEt y se seca. Se obtienen 1,2 g del producto esperado.
Preparación 3.5
Clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
(VII), HCl:
40
A) 1-(Piridin-4-il)ciclohexanocarbonitrilo
Se enfría a 0°C una mezcla de 3 g de clorhidrato de piridin-4-ilacetonitrilo en 50 ml de DMF, se le añaden en pequeñas porciones 2,6 g de hidruro de sodio al 60% en aceite y se deja 1 hora 30 minutos en agitación a TA. Se enfría la mezcla reactiva con baño de hielo, se añaden gota a gota 2,7 ml de 1,5-dibromopentano y se deja 48 horas en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre una solución saturada de NH_{4}Cl, se extrae con éter, se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/MeOH (98/2; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado, F = 79°C.
B) Clorhidrato de 1-(piridin-4-il)ciclohexanocarboxamida
Se calienta a 100°C durante 15 minutos una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 15 ml de una solución de H_{2}SO_{4} concentrada. Se enfría la mezcla reactiva a TA, se vierte sobre hielo, se alcaliniza a
pH = 14 mediante adición de una solución de NaOH concentrada, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica a pH = 1 mediante adición de éter clorhídrico, se deja 30 minutos en agitación a TA y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 3 g del producto esperado,
F = 224°C (dec.)
C) Clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)ciclohexanocarboxamida
Se hidrogena durante 3 días, a 60°C, a una presión de 80 bar, una mezcla de 2,9 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,5 g de PtO_{2} y 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado al vacío. Se retoma el residuo en acetonitrilo, se deja 1 hora en agitación a TA, y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 2,7 g del producto esperado, F = 235°C.
Preparación 3.6
Clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
(VII), HCl:
41
A) 1-(Piridin-4-il)ciclopropanocarbonitrilo
A una mezcla de 2,5 g de amiduro de sodio en 80 ml de DCM se le añaden 3,5 g de piridin-4-ilacetonitrilo y después 2,6 ml de 1,2-dibromoetano y se deja una noche en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan los solventes al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (95/5; v/v). Se obtienen 2,5 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de 1-(piridin-4-il)ciclopropanocarboxamida
Se calienta rápidamente a 100°C una mezcla de 2,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 20 ml de una solución de H_{2}SO_{4} al 98% y se deja 1 hora en agitación a 100°C. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla reactiva hielo, se neutraliza a pH = 7 mediante adición de una solución de NH_{4}OH al 20%, se escurre el precipitado formado, se lava con agua y se seca. Se disuelve el precipitado en DCM, se acidifica a pH = 1 mediante adición de éter clorhídrico y se escurre el precipitado formado. Se obtienen 1,8 g del producto esperado.
C) Clorhidrato de 1-(piperidin-4-il)ciclopropanocarboxamida
Se hidrogena durante 15 horas, a 80°C y a una presión de 100 bar, una mezcla de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,6 g de PtO_{2} en 50 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite®, se concentra el filtrado al vacío hasta un volumen de 5 ml, y se añade acetonitrilo hasta la cristalización. Se obtienen 1,7 g del producto esperado después del escurrido y el secado.
Preparación 3.7
Clorhidrato de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida
(VII), HCl: X = -
\delm{C}{\delm{\para}{}}
H-C(CH_{3})_{2}-CON(CH_{3})_{2} 
\newpage
A) Éster etílico del ácido 1-bencilpiperidina-4-carboxílico
A una mezcla de 25 g de isonipecotato de etilo y 25 g de K_{2}CO_{3} en 125 ml de DMF se le añaden, gota a gota, 30 g de bromuro de benzilo manteniendo la temperatura de la mezcla reactiva entre 25 y 30°C, y después se deja 1 hora en agitación a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre 1 litro de agua helada, se extrae dos veces con éter, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se destila el aceite resultante obtenido a presión reducida. Se obtienen 29,2 g del producto esperado. Teb = 120-122°C bajo 2,7 Pa.
B) 2-(1-Bencilpiperidin-4-il)propan-2-ol
A 200 ml de una solución 1,5 M de metillitio, como complejo con bromuro de litio, en éter, se le añade, bajo atmósfera de argón, gota a gota y manteniendo la temperatura del medio entre 25 y 30°C, una solución de 24,73 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 100 ml de benceno, después se calienta a reflujo durante 48 horas. Se enfría la mezcla reactiva a TA, después se vierte sobre 400 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl en agua previamente enfriada en baño de hielo. Se extrae la mezcla tres veces con éter, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgSO_{4} y se concentra el solvente al vacío. Se disuelve el residuo en 100 ml de acetona, se enfría a 10°C, se acidifica a pH = 1 mediante adición de éter clorhídrico, se escurre el precipitado formado y se lava con una mezcla acetona/éter (50/50; v/v). Se obtienen 24,5 g del producto esperado en forma de clorhidrato, F = 204°C. Para liberar la base, se retoma el clorhidrato en una solución concentrada de NaOH, se extrae con éter, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 21 g del producto esperado, F = 66°C.
C) Ácido 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-2-metilpropiónico
Se enfría a 3°C una mezcla de 5,98 g de ácido sulfúrico al 95% y 4,42 g de ácido sulfúrico fumante al 30% en SO_{3}, se añade, gota a gota y manteniendo la temperatura por debajo de 10°C, una solución de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 1,55 g de ácido fórmico al 100%. Se deja 2 horas en agitación a 3-5°C y después se deja que la temperatura suba hasta TA y se abandona una noche a TA. Se vierte la mezcla reactiva sobre el hielo, llevado a pH = 6,5 mediante adición de una solución concentrada de NaOH y mediante adición de una solución concentrada de NH_{4}OH, se extrae tres veces con DCM, se secan las fases orgánicas juntas sobre MgSO_{4} y se concentra el solvente al vacío. Se retoma el residuo con acetona, se escurre el precipitado y se seca. Se obtienen 1,22 g del producto esperado, F = 195°C.
D) Clorhidrato de N,N-dimetil-2-(1-benzilpiperidin-4-il)isobutiramida
Se deja 1 hora en agitación a TA una mezcla de 1,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,8 ml de trietilamina, 2,8 ml de una solución 2M de dimetilamina en THF y 2,5 g de BOP en 20 ml de DCM. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución de NaOH 1N, con una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se concentra el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (99/1; v/v) a (85/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica a pH = 1 mediante adición de éter clorhídrico, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,8 g del producto esperado, F = 229°C.
E) Clorhidrato de N,N-dimetil-2-(piperidin-4-il)isobutiramida
Se hidrogena durante una noche, a presión atmosférica y a TA, una mezcla de 0,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,2 g de paladio sobre carbono al 10% en 20 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en acetonitrilo, se añade éter, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,51 g del producto esperado, F = 258°.
Preparación 3.8
Clorhidrato de 2-metil-1-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-1-ona
42
A) Clorhidrato de 2-(1-benzilpiperidin-4-il)-2-metil-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona
Se calienta a 80°C durante 3 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa C de la Preparación 3.7 y 1,2 ml de cloruro de tionilo en 20 ml de 1,2-dicloroetano. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se disuelve el cloruro de ácido así obtenido en 20 ml de DCM, se añade esta solución a una mezcla de 0,7 g de morfolina, 1,6 ml de trietilamina en 20 ml de CM previamente enfriado a 0°C y se deja 24 horas en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica mediante una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se disuelve el producto obtenido en acetona, se acidifica a
pH = 1 mediante adición de éter clorhídrico, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,7 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de 2-metil-1-(morfolin-4-il)-2-(piperidin-4-il)propan-1-ona
Se deja 4 horas en agitación a TA una mezcla de 0,7 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,7 g de formiato de amonio y 0,2 g de paladio sobre carbono al 10% en 10 ml de MeOH. Se filtra el catalizador sobre Célite® y se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el residuo en acetonitrilo, se añade éter, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,46 g del producto esperado, F = 225°C.
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-dicloro fenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-morfolina, monohidrato, isómero (-)
43
A) 2-[2-(Benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-morfolina, isómero único
Se enfría con baño de hielo una mezcla de 2,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1, 1,48 g de trietilamina y 0,96 g de ácido 3,5-dimetilfenilacético en 40 ml de DCM, se añaden 2,85 g de BOP y se deja 3 horas en agitación, permitiendo que la temperatura suba a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, con una solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (100/0,5; v/v). Se obtienen 2,4 g del producto esperado en forma de aceite.
B) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-morfolina, isómero único
Se deja 30 minutos en agitación a TA una mezcla de 2,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,7 ml de una solución acuosa de NaOH al 30% en 30 ml de MeOH. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 1,92 g del producto esperado en forma de aceite.
C) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(metanosulfoniloxi)etil]-4-[2-(3, 5-dimetilfenil)acetil]-morfolina, isómero único
Se enfría con baño de hielo una solución de 1,92 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,94 ml de trietilamina en 30 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 0,57 g de cloruro de metanosulfonilo en 10 ml de DCM y se deja 5 minutos en agitación. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se retoma el residuo con agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,22 g del producto esperado en forma de aceite.
D) Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-morfolina, monohidrato, isómero (-)
Se calienta a 80°C durante 3 horas una mezcla de 1,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,56 g de 1-ciclohexilpiperazina y 0,61 g de K_{2}CO_{3} en 2 ml de DMF. Después de enfriamiento a TA, se añade agua helada a la mezcla reactiva, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre NaSO_{2} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con la mezcla DCM/MeOH (100/3; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade el éter clorhídrico hasta pH = 1 y se concentra al vacío. Se obtienen 0,51 g del producto esperado después de concretización en la mezcla DCM/pentano.
\alpha^{20}_{D} = 28,7° (c = 1; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,7 a 2,45 : m : 18H ; 2,5 a 4,65 : m :19H; 6,4 a 7,8 : m : 6H; 11,8 S : 2H.
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-dicloro fenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]-morfolina, hemihidrato, isómero (+) 
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44 
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A) 2-[2-(Benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]-morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa A del Ejemplo 1 a partir de 1,92 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1, 1,27 g de trietilamina, 1,04 g de ácido 3,5-diclorofenilacético, 35 ml de DCM y 2,46 g de BOP. Se obtienen 2,2 g del producto esperado en forma de aceite.
B) 2-(3,4-Diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]-2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 1 a partir de 2,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,5 ml de una solución acuosa de NaOH al 30% y 30 ml de MeOH. Se obtienen 1,8 g del producto esperado en forma de aceite.
C) 2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]-2-[2-(metanosulfoniloxi)etil]-morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir de 1,8 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,59 g de trietilamina, 30 ml de DCM y 0,49 g de cloruro de metanosulfonilo en 10 ml de DCM. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite.
D) Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-dicloro fenil)-4-[2-(3,5-diclorofenil)acetil]-morfolina, hemihidrato, isómero (+)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 1 a partir de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,45 g de 1-ciclohexilpiperazina, 0,51 g de K_{2}CO_{3} y 2 ml de DMF. Se obtienen 0,54 g del producto obtenido.
\alpha^{20}_{D} = +1,2° (c = 1; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,8 a 2,5 : m : 12H ; 2,65 a 4,4 : m : 19H; 7,0 a 8,0 : m : 6H; 11,6 S : 2H.
Ejemplo 3 Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (+) 
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45 
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A) 2-[2-(Benzoiloxi)etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa A del Ejemplo 1 a partir de 2,23 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1, 1,48 g de trietilamina, 1,59 g de ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilacético, 40 ml de DCM y 2,85 g de BOP. Se obtienen 2,4 g del producto esperado en forma de aceite.
B) 2-(3,4-Diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]-2-(2-hidroxietil)morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 1 a partir de 2,4 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 1,4 ml de una solución acuosa de NaOH al 30% y 30 ml de MeOH. Se obtienen 2 g del producto esperado en forma de aceite.
C) 2-(3,4-Diclorofenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]-2-[2-(metanosulfoniloxi)etil]morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa C del Ejemplo 1 a partir de 2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,57 g ml de trietilamina, 30 ml de DCM y 0,47 g de cloruro de metanosulfonilo en 10 ml de DCM. Se obtienen 2,29 g del producto esperado en forma de aceite.
D) Diclorhidrato de 2-[2-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)etil]-2-(3,4-dicloro fenil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, hemihidrato, isómero (+)
Se calienta a 80-100°C durante 2 horas una mezcla de 1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente, 0,29 g de 1.ciclohexilpiperazina y 0,71 g de K_{2}CO_{3} en 3 ml de DMF. Después de enfriamiento a TA, se vierte la mezcla reactiva en agua, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/2; v/v) a (100/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade éter clorhídrico hasta pH = 1 y se concentra al vacío. Se obtienen 0,6 g del producto esperado después de concretización en la mezcla DCM/pentano.
\alpha^{20}_{D} = +23,4° (c = 0,5; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,8 a 2,6 : m : 12H ; 2,6 a 4,3 : m :19H; 7,1 a 8,0 : m : 6H; 11,8 : m : 2H.
Ejemplo 4 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, sesquihidrato, isómero (-) 
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46 
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A) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-(3,5-dimetilfenil)acetil]morfolina, isómero único
Se enfría a 60°C, bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de 0,63 ml de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, se añade gota a gota una solución de 1,3 ml de DMSO en 20 ml de DCM, después una solución de 2,55 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 1 y 1,84 ml de DMSO en 20 ml de DCM. Se deja 30 minutos en agitación a-60°C, se remonta a -50°C, se añaden 5,2 ml de trietilamina y se deja en agitación permitiendo que la temperatura remonte a TA. Se lava la mezcla reactiva con una solución de HCl 2N, con agua, mediante una solución saturada de NaHCO_{3}, con agua, se seca la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se obtienen 2,38 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3, 5-dimetilfenil)acetil]morfolina, sesquihidrato, isómero (-)
A una solución de 0,64 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 30 ml de DCM se le añaden a TA y bajo atmósfera de nitrógeno, 0,26 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre), después 0,74 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético y se deja una noche en agitación a TA. Se alcaliniza la mezcla reactiva a pH = 8 mediante adición de una solución saturada de NaHCO_{3}, se extrae con DCM, se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/1; v/v) hasta (100/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en DCM, se añade éter clorhídrico hasta pH = 1, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,631 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -23,8° (c = 0,5; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,8 a 1,2 : se : 6H; 1,2 a 2,0 : m : 6H ; 2,0 a 4,8 : m :21H; 6,6 a 8,8 : m : 8H; 10,2 : se : 1H.
Ejemplo 5 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil] morfolina, hemihidrato, isómero (-)
47
A) 2-[2-(Benzoiloxi)etil)-2-(3,4-diclorofenil)-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero único
Se enfría a 0°C una solución de 2,27 g del compuesto obtenido en la Preparación 1.1 en 25 ml de DCM, se añaden 1,15 g del compuesto obtenido en la Preparación 2,2, 0,72 g de trietilamina y después 3,17 g de BOP y se deja 1 hora en agitación. Se extrae la mezcla reactiva con DCM, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución tampón pH = 2, con agua, mediante una solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/MeOH (100/1; v/v). Se obtienen 3,1 g del producto esperado.
B) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(2-hidroxietil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero único
Se deja 1 hora en agitación a TA una mezcla de 3,1 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,5 ml de una solución acuosa de NaOH al 30% en 130 ml de MeOH. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo mediante una mezcla de AcOEt/éter (50/50; v/v), se lava tres veces la fase orgánica con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM y después mediante la mezcla DCM/MeOH (100/2; v/v). Se obtienen 2 g del producto esperado.
C) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa A del Ejemplo 4 a partir de 0,67 g de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, 1,0 g de DMSO en 10 ml de DCM, 2,0 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 1,44 g de DMSO en 20 ml de DCM y 2,8 g de trietilamina. Se obtienen 1,95 g del producto esperado.
D) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-(3,5-dietilfenil)acetil]morfolina, hemihidrato, isómero (-)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir de 0,58 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de DCM, 0,23 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre), 0,58 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,4 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -23,4° (c = 0,5; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,6 a 1,8 : m : 18H; 1,8 a 4,8 : m : 19H ; 6,4 a 8,0 : m :8H; 9,8 a 10,2 : se : 1H.
Ejemplo 6 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+) 
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48
A) 2-(3,4-Diclorofenil)-2-(formilmetil)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil)morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa A del Ejemplo 4 a partir de 0,62 ml de cloruro de oxalilo en 15 ml de DCM, 1,26 ml de DMSO en 15 ml de DCM, 3,15 del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 3 y 1,81 ml de DMSO en 15 ml de DCM y 5,12 ml de trietilamina. Se obtienen 3,13 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoilciclohexil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir de 0,5 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, 0,198 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.5 (base libre), 0,46 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 5 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,467 del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = +28,8° (c = 0,5; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,6 a 1,9 : m : 12H; 1,9 a 4,5 : m : 18H ; 6,8 a 8,2 : m :8H; 9,8 a 10,4 : 2s : 2H.
Procediendo según los modos operativos descritos en los Ejemplos precedentes, se preparan los compuestos según la invención reunidos en la Tabla I a continuación.
TABLA I
49
50
51
(a)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre.
(b)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.3 en forma de base libre.
(c)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre.
(d)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 5 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.4 en forma de base libre.
(e)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa D del Ejemplo 5 a partir del compuesto obtenido en la etapa C del Ejemplo 5 y de 1- ciclohexilpiperazina.
(f)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 4 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.6 en forma de base libre.
(g)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 6 y del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre.
Ejemplo 7
RMN^{1}H: \delta(ppm): 1,6: se : 6H; 2,0 a 2,4 : m : 8H 2,5 a 5,0 : m : 18H; 6,6 a 8,0 : m : 10H.
Ejemplo 8
RMN^{1}H: \delta (ppm): 0,8 a 2,4 : m : 18H ; 2,6 a 4,8 m : 18H; 8,4 a 8,2 : m : 8H.
Ejemplo 9
RMN^{1}H: \delta (ppm): 0,8 a 1,2 : 2t : 6H; 1,4 : se 6H ; 2,0 a 5,0 : m : 24H; 6,4 a 8,0 : m : 6H.
Ejemplo 10
RMN^{1}H: \delta(ppm): 0,6 a 1,8: m: 12H; 2,0 a 4,8 : m 32H ; 6,4 a 8,0 : m : 6H; 10,6 a 11 : se : 2H.
Ejemplo 11
RMN^{1}H: \delta (ppm): 0,9 a 2,7 : m : 22H; 2,7 a 4,8 m : 19H ; 6,4 a 7,8 : m : 6H; 11,75: s : 1H.
Ejemplo 12
RMN^{1}H: \delta (ppm): 0,4 a 1,0 : 2mt : 4H; 1,3 a 2,5 m : 13H ; 2,55 a 4,5 : m : 14H; 6,4 a 7,8 : m : 8H; 10,1 s : 1H.
Ejemplo 13
RMN^{1}H: \delta (ppm): 1,4: se : 6H; 2,15 a 4,4 : m 20H ; 7,2 A 8,2 : m : 8H.
Ejemplo 14 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-diclorofenil]acetil]morfolina, isómero (+)
52
A) 2-(3,4-Diclorofenil-2-(formilmetil)-4-[2-[3,5-diclorofenil]acetil]morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa A del Ejemplo 4 a partir de 0,715 g de cloruro de oxalilo en 15 ml de DCM, 1,08 g de DMSO en 15 ml de DCM, 2,14 g del compuesto obtenido en la etapa B del Ejemplo 2 y 1,55 g de DMSO en 15 ml de DCM y 2,89 g de trietilamina. Se obtienen 3,13 g del producto esperado.
B) Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-diclorofenil]acetil]morfolina, hemihidrato, isómero (+)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir de 0,47 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 20 ml de DCM, 0,21 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 (base libre), 0,5 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,428 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = +4,8° (c = 0,5; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,9 : s : 6H; 1,3 a 2,5 : m : 7H; 2,5 a 4,2 : m : 14H ; 6,6 a 7,8 : m : 8H; 10,1 : 2S : 1H.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil) fenil]acetil]morfolina, monohidrato, isómero (+)
53
Se calienta a reflujo durante 3 horas una mezcla de 0,3 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.1 y 0,6 g de k_{2}CO_{3} en 10 ml de acetonitrilo. Se filtra un insoluble y se concentra el filtrado al vacío. Se disuelve el producto de la Preparación 3.1 en forma de base libre así obtenido en 20 ml de DCM, se añaden 0,77 g del compuesto obtenido en la etapa A del Ejemplo 6, después 0,62 g de triacetoxibotohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético y se deja una noche en agitación a TA y bajo atmósfera de nitrógeno. Se alcaliniza la mezcla reactiva a pH = 8 mediante adición de una solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se extrae con DCM, se lava tres veces la fase orgánica con agua, mediante una solución saturada de NaCl, se seca sobre MgSO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice H eluyendo con DCM, después mediante la mezcla DCM/MeOH (95/5; v/v). Se disuelve el producto obtenido en AcOEt, se añade éter clorhídrico hasta pH = 1, se escurre el precipitado formado y se seca. Se obtienen 0,5 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = +29° (c = 0,5; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 1,0 : s : 6H; 1,4 a 2,5 : m : 6H; 2,5 a 4,4 : m : 15H ; 6,8 a 7,2 : 2s : 2H; 7,3 a 8,1 : m : 6H; 9,7 a 10,15 : 2s : 1H.
Ejemplo 16 Clorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-diisopropilfenil) acetil]morfolina, monohidrato, isómero (-)
54
A) 2-(3,4-Diclorofenil-2-(2-hidroxietil)-4-[2-[3,5-diisopropilfenil)acetil]morfolina, isómero único
Se enfría a 0°C una mezcla de 1,78 g del compuesto obtenido en la preparación 1.2, 0,8 g de trietilamina y 1,4 g de ácido 3,5-diisopropilfenilacético en 40 ml de DCM, se añaden 2,85 g de BOP y se deja 30 minutos en agitación a TA. Se concentra al vacío la mezcla reactiva, se extrae el residuo con éter, se lava la fase orgánica con agua, mediante una solución tampón pH = 2, con agua, mediante una solución de NaOH 1N, con agua, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora el solvente al vacío. Se cromatografía el residuo sobre gel e sílice H eluyendo con el gradiente de la mezcla DCM/MeOH de (100/1; v/v) a (100/3; v/v). Se obtienen 1,2 g del producto esperado.
B) 2-(3,4-Diclorofenil-2-(formilmetil)-4-[2-[3,5-diisopropilfenil)acetil]morfolina, isómero único
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa A del Ejemplo 4 a partir de 0,4 g de cloruro de oxalilo en 20 ml de DCM, 0,6 g de DMSO en 10 ml de DCM, 1,2 g del compuesto obtenido en la etapa precedente y 0,8 g de DMSO en 20 ml de DCM y 1,64 g de trietilamina. Se obtienen 1,1 g del producto esperado.
C) Diclorhidrato de 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-diisopropilfenil)acetil]morfolina, monohidrato, isómero (-)
Se prepara este compuesto según el modo operativo descrito en la etapa B del Ejemplo 4 a partir de 0,45 g del compuesto obtenido en la etapa precedente en 50 ml de CM, 0,2 g del compuesto obtenido en la Preparación 3.2 en forma de base libre, 0,4 g de triacetoxiborohidruro de sodio y 8 gotas de ácido acético. Se obtienen 0,3 g del producto esperado.
\alpha^{20}_{D} = -18,4° (c = 0,25; MeOH).
RMN^{1}H: \delta (ppm) : 0,8 a 1,7 : m : 18H; 2,2 : mt : 2H ; 2,5 a 4,7 : m : 18H; 6,4 a 8,0 : m : 8H.

Claims (27)

1. Compuesto de fórmula:
55
en la que:
-
Ar representa un fenilo monosubstituido o disubstituido por un átomo de halógeno; un (C_{1}-C_{3})alquilo;
-
X representa un grupo
56
un grupo
57
-
R_{1} representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un (C_{1}-C_{3})alquilo o un trifluorometilo;
-
R_{2} representa un (C_{1}-C_{6})alquilo; un (C_{3}-C_{6})cicloalquilo; un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7};
-
R_{3} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7};
-
R_{4} y R_{5} representan el mismo radical elegido entre un metilo, un etilo, un n-propilo o un n-butilo;
-
o bien R_{4} y R_{5} junto con el átomo de carbono al que están unidos constituyen un (C_{3}-C_{6})cicloalquilo;
-
R_{6} y R_{7} representan cada uno independientemente un hidrógeno; un (C_{1}-C_{3})alquilo;
-
o bien R_{6} y R_{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical heterocíclico elegido entre el acetidin-1-ilo, la pirrolidin-1-ila, la piperidin-1-ila, el morfolin-4-ilo, el tiomorfolin-4-ilo o la perhidroazepin-1-ila;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en la que Ar representa un 3,4-diclorofenilo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 en la que los substituyentes R_{1} representan un átomo de cloro, un etilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1 en la que X representa un grupo
58
en el que R_{2} representa un (C_{1}-C_{6})alquilo o un (C_{3}-C_{5})cicloalquilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que R_{2} representa un ciclopentilo o un ciclohexano.
6. Compuesto según la reivindicación 1 en el que X representa un grupo
59
en el que R_{2} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7}.
7. Compuesto según la reivindicación 6 en el que R_{4} y R_{5} representa cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo.
8. Compuesto según la reivindicación 6 en el que R_{6} y R_{7} son parecidos y representan el hidrógeno o un metilo.
9. Compuesto según la reivindicación 1 en el que X representa un grupo
60
en el que R_{3} representa un grupo -CR_{4}R_{5}CONR_{6}R_{7}.
10. Compuesto según la reivindicación 9 en el que R_{4} y R_{5} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo.
11. Compuesto según la reivindicación 9 en el que R_{6} y R_{7} son parecidos y representan al hidrógeno o a un metilo.
12. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
61
en la que:
-
R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo;
-
R'_{2} representa un ciclopentilo o un ciclohexilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
13. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
10
en la que:
-
R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo;
-
R'_{4} y R'_{5} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo.
-
R'_{6} y R'_{7} son parecidos y representan al hidrógeno o un átomo de metilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
14. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
63
en la que:
-
R'_{1} representa un átomo de cloro, un metilo, un etilo, un isopropilo o un trifluorometilo;
-
R'_{4} y R'_{5} representan cada uno un metilo o bien, junto con el átomo de carbono al que están unidos, constituyen un ciclohexilo o un ciclopropilo.
-
R'_{6} y R'_{7} son parecidos y representan al hidrógeno o un átomo de metilo;
y sus sales con ácidos minerales u orgánicos, sus solventes y/o sus hidratos.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 de fórmula (I), (I'), (I'') o (I''') bajo forma ópticamente pura.
16. La 2-[2-[4-ciclohexilpiperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+), sus sales, sus solventes y/o sus hidratos.
17. La 2-[2-[4-carbamoilciclohexil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+), sus sales, sus solventes y/o sus hidratos.
18. La 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperazin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil] acetil]morfolina, isómero (+), sus sales, sus solventes y/o sus hidratos.
19. La 2-[2-[4-(1-carbamoil-1-metiletil)piperidin-1-il]etil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetil]morfolina, isómero (+), sus sales, sus solventes y/o sus hidratos.
20. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solventes y/o sus hidratos, que se caracteriza porque:
1a)
se trata un compuesto de fórmula:
64
en la que Ar es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1 y E representa el hidrógeno o un grupo O-protector, con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
65
en la que R_{1} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula:
66
2a)
eventualmente, cuando E representa un grupo protector, se elimina por acción de un ácido o de una base, para obtener el alcohol de fórmula:
67
3a)
se trata el alcohol obtenido en la etapa 1a) o en la etapa 2a) de fórmula (IV, E = H) con un compuesto de fórmula:
(V)Y-SO_{2}-Cl
en la que Y representa un grupo metilo, fenilo, tolilo, trifluorometilo, para obtener un compuesto de fórmula:
68
4a)
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula:
69
en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1;
5a)
y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
21. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, de sus sales, sus solventes y/o sus hidratos, que se caracteriza porque:
1b)
se trata un compuesto de fórmula:
70
en la que Ar es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, E representa el hidrógeno o un grupo O-protector, con un derivado funcional de un ácido de fórmula:
71
en la que R_{1} es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, para obtener un compuesto de fórmula:
72
eventualmente, cuando E representa un grupo protector, se lo elimina por acción de un ácido o una base, para obtener el alcohol de fórmula:
73
2b)
se oxida el compuesto de fórmula (IV, E = H) así obtenido para preparar un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
74
3b)
se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
75
en la que X es según se lo ha definido para un compuesto de fórmula (I) en la reivindicación 1, en presencia de un ácido, y después se reduce la sal de iminio formada intermediariamente por medio de un agente reductor;
4b)
y, eventualmente, se transforma el compuesto así obtenido en una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
22. Composición farmacéutica que comprende en tanto que principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables.
23. Composición farmacéutica según la reivindicación 22, que contiene de 0,1 a 1000 mg de principio activo, bajo forma de unidad de dosificación en la que el principio activo está mezclado con un excipiente farmacéutico por lo menos.
24. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una de sus sales, solventes y/o hidratos farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos destinados a tratar todas aquellas patologías en las que estén implicadas la Substancia P y/o los receptores NK_{1} humanos.
25. Utilización según la reivindicación 24, para la preparación de medicamentos destinados a tratar las patologías del sistema respiratorio, gastrointestinal, urinario, inmunitario, cardiovascular, del sistema nervioso central, así como el dolor, la migraña, las inflamaciones, las náuseas y los vómitos, y las enfermedades de la piel.
26. Utilización según la reivindicación 25 para la preparación de medicamentos destinados a tratar la bronquitis crónica obstructiva, el asma, la incontinencia urinaria, el síndrome de colon irritable, la enfermedad de Crohn, las colitis ulcerativas, la depresión, la ansiedad y la epilepsia.
27. Medicamento que se caracteriza porque está constituido de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.
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