ES2242068T3 - Proceso de preparacion de repaglinida. - Google Patents
Proceso de preparacion de repaglinida.Info
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Abstract
La presente invención proporciona el proceso de la preparación de la repaglinida de Fórmula I que comprende: a) la reacción de la (S)-amina de Fórmula II con un ácido carboxílico protegido de Fórmula IV donde R es un grupo protector, con la presencia de cloruro de pivaloil y una base, y b) la eliminación del grupo protector para obtener repaglinida. El grupo protector R en el compuesto de Fórmula IV es cualquier grupo protector de ácido carboxílico que se elimina fácilmente, como el metil, el etil, el tertbutil, el benzil, el p-nitrobenzil, el p-metoxibenzil, y sus similares. La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada que puede ser orgánica o inorgánica. Ejemplos de bases orgánicas adecuadas incluyen aminas como la diisopropilamina, la diciclohexilamina, el 1, 8-diazabiciclo[5, 4, 0] undec-7-eno, la trietilamina, la tributilamina, la N, N-dimetilanilina, la diisopropiletilamina y sus similares. Bases inorgánicas adecuadas incluyen el carbonato de potasio, el carbonato desodio y sus similares. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado como el diclorometano, el tolueno, el xileno, y sus similares. La reacción se lleva a cabo a temperatura de entre -25ºC y 40ºC, pero preferiblemente a temperaturas de entre -10ºC a 25ºC. La eliminación de un grupo protector de ácido carboxílico se consigue mediante métodos adecuados conocidos en este campo como hidrogenólisis o hidrólisis ácida o básica.
Description
Proceso de preparación de repaglinida.
La presente invención hace referencia al coste
efectivo y al proceso industrialmente ventajoso de la preparación de
repaglinida.
Químicamente, la repaglinida es el ácido
S(+)-2-etoxi-4-[N-{1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil}aminocarbonil-
metil]benzoico que tiene la Fórmula I,
metil]benzoico que tiene la Fórmula I,
Fórmula
I
como se conoce de la patente de los
Estados Unidos número 5.312.924. Pertenece a una nueva clase de
derivados hipoglicémicos del ácido benzoico. Ofrece un perfil
biológico significativamente mejor comparado con la clase de
compuestos sulfonilurea para el tratamiento de la diabetes mellitus
no dependiente de insulina
(NIDDM).
La patente de los Estados Unidos número 5.312.924
describe un proceso para la preparación de repaglinida que implica
la reacción de (S)-amina de Fórmula II,
Fórmula
II
con un ácido carboxílico de Fórmula
III,
Fórmula
III
donde W representa un grupo carboxi
(protegido) o su derivado reactivo, y eliminando el grupo protector,
si es necesario, para obtener repaglinida de Fórmula
I.
La reacción de la (S)-amina de
Fórmula II con un ácido carboxílico de Fórmula III se lleva a cabo
en presencia de N,N'-carbonildimidazol,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida o tetracloruro de
trifenilfosfina/carbono y trietilamina. El
N,N'-carbonildimidazol es caro y da rendimientos
bajos (de un 50% a un 55%) mientras el uso de tetracloruro de
trifenifosfina/carbono necesita una purificación cromatográfica para
obtener repaglinida de la pureza deseada. El uso de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida genera diciclohexil
urea como un subproducto que sólo se puede eliminar mediante
repetidas cristalizaciones del producto en consecuencia provoca un
incremento del tiempo del ciclo y del coste de producción. Además,
la N,N'-diciclohexilcarbodiimida es tóxica y su uso
a escala comercial no es deseable.
Algunas variaciones de este método se conoce que
implican la condensación de ácidos carboxílicos y de aminas
sustituidas de diferente forma, seguidas por una modificación
química apropiada de los sustituyentes para obtener repaglinida.
Todas estas variaciones implican un número adicional de pasos
sintéticos y por tanto no son adecuados para la producción a escala
comercial de la repaglinida.
Por tanto, es deseable resolver los problemas
asociados con los conocimientos previos en esta materia para
proporcionar un proceso eficiente para la preparación de repaglinida
cuyo proceso mejora la economía empleando materias primas menos
caras y menos peligrosas y es más productivo. El proceso evita los
procedimientos tediosos y engorrosos de técnicas de cromatografía o
de recristalización especial, es económico y adecuado para operar a
escala comercial.
La presente invención proporciona el proceso de
la preparación de la repaglinida de Fórmula I que comprende:
a) la reacción de la (S)-amina de
Fórmula II con un ácido carboxílico protegido de Fórmula IV,
Fórmula
IV
donde R es un grupo protector, con
la presencia de cloruro de pivaloil y una base,
y
b) la eliminación del grupo protector para
obtener repaglinida.
El grupo protector R en el compuesto de Fórmula
IV es cualquier grupo protector de ácido carboxílico que se elimina
fácilmente, como el metil, el etil, el tertbutil, el benzil, el
p-nitrobenzil, el p-metoxibenzil, y
sus similares.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base adecuada que puede ser orgánica o inorgánica. Ejemplos de bases
orgánicas adecuadas incluyen aminas como la diisopropilamina, la
diciclohexilamina, el
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
la trietilamina, la tributilamina, la
N,N-dimetilanilina, la diisopropiletilamina y sus
similares. Bases inorgánicas adecuadas incluyen el carbonato de
potasio, el carbonato de sodio y sus similares.
La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente adecuado como el diclorometano, el tolueno, el xileno, y
sus similares. La reacción se lleva a cabo a temperatura de entre
-25ºC y 40ºC, pero preferiblemente a temperaturas de entre -10ºC a
25ºC.
La eliminación de un grupo protector de ácido
carboxílico se consigue mediante métodos adecuados conocidos en este
campo como hidrogenólisis o hidrólisis ácida o básica.
En la sección siguiente se ha descrito una forma
de realización preferida mediante un ejemplo para ilustrar el
proceso de la invención. Sin embargo, no se pretende de ningún modo
limitar el ámbito de la presente invención.
El cloruro de pivaloil (5,4 g, 45 mmol) se añadió
a una mezcla de ácido
3-etoxi-4-etoxicarbonilfenilacético
(10,0 g, 40 mmol), tolueno (50 ml) y trietilamina (5,0 g, 49 mmol) a
-5ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió entonces una solución de
(S)-3-metil-1-(2-piperidinofenil)-1-butilamina
(9,8 g, 40 mmol) en tolueno (20 ml) por debajo de los 10ºC. La
temperatura de la mezcla de reacción se subió a 30ºC y la mezcla se
agitó durante toda la noche. Entonces se lavó con agua y una
solución saturada de bicarbonato sódico. El tolueno se destiló a
presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto
de disolvió en tolueno (35 ml), se añadió hexano (200 ml) y la
mezcla se enfrió a 0ºC. El producto sólido obtenido se filtró y se
secó para dar 14,0 g del compuesto deseado (rendimiento: 73%, pureza
de la HPLC: 99%).
Una solución de etil
(S)-2-etoxi-4-[N-{1-(2-piperidinofenil)-3-metil-1-butil}-aminocarbonilmetil]benzoato
(20 g, 41,6 mmol) en alcohol desnaturalizado (200 ml) se agitó a
60-65ºC y se añadió 1 N de solución de hidróxido de
sodio (62 ml). Después de dos horas de agitación a 60ºC, la mezcla
de reacción se enfrió a 35ºC y el pH se ajustó a 5,0 utilizando 1 N
de ácido hidroclórico (unos 70 ml). La solución se agitó durante 30
minutos a 35-40ºC, se enfrió a 0ºC y se agitó a una
temperatura de 0ºC a 5ºC durante una hora para obtener un producto
cristalino. Les cristales se separaron por filtración y se lavaron
con agua. El producto de secó a 60-65ºC bajo
condiciones de vacío para obtener repaglinida (17,8 g, rendimiento:
94%, ensayo 99,5% por HPLC).
Mientras la presente invención se ha descrito en
términos de sus formas de realización específicas, algunas
modificaciones y equivalentes serán evidentes en las técnicas de
este campo y se intentan incluir en el ámbito de la presente
invención.
Claims (10)
1. Un proceso para la preparación de repaglinida
de Fórmula I,
Fórmula
I
que
comprende:
a) la reacción de (S)-amina de
Fórmula II,
Fórmula
II
con un ácido carboxílico protegido
de Fórmula
IV,
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
IV
donde R es un grupo protector, en
presencia de cloruro de pivaloil y una base,
y
b) la eliminación del grupo protector para
obtener repaglinida.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
donde el grupo protector R se selecciona del grupo que consiste en
metil, etil, tertbutil, benzil, p-nitrobenzil, y
p-metoxibenzil.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una base orgánica
o inorgánica.
4. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3
donde la base orgánica es una amina.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4
donde la amina se selecciona de un grupo que consiste en
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina,
diisopropiletilamina, diisopropilamina y disciclohexilamina.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 3
donde la base inorgánica es carbonato de potasio o carbonato de
sodio.
7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
donde la reacción se lleva a cabo en un disolvente.
8. El proceso de acuerdo con la reivindicación 7
donde el disolvente se selecciona del grupo que consiste en
diclorometano, tolueno y xileno.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1
donde la reacción se lleva a cabo a temperaturas de entre -25ºC y
40ºC.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9
donde la temperatura es de -10ºC a 25ºC.
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