JPH0786102B2 - 光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法 - Google Patents

光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法

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JPH0786102B2 JP62331238A JP33123887A JPH0786102B2 JP H0786102 B2 JPH0786102 B2 JP H0786102B2 JP 62331238 A JP62331238 A JP 62331238A JP 33123887 A JP33123887 A JP 33123887A JP H0786102 B2 JPH0786102 B2 JP H0786102B2
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−
３−置換−2,5−ピペラジンジオンの製造法に関する。
環状ジペプチドは種々の生理活性を有し、抗生物質、植
物生長抑制剤等に用いられる。
〈従来の技術〉 イミダゾール基を有するペプチドは、その合成に当って
イミダゾール基が中性付近で解離して弱い塩基性を示す
ため、例えばカップリング時のイミダゾールアミノ基へ
のアシル化、ラセミ化を起しやすいこと、またカップリ
ング後の精製の困難さがある等により合成法が限られて
いる。
６−（４−イミダゾリルメチル）−３−フェニル−2,5
−ピペラジンジオンは、以下の反応式に示すように、ヒ
スチジンメチルエステルとベンジルオキシカルボニル−
フェニルアラニン−ｐ−ニトロフェニルエステルと反応
させてベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニルヒ
スチジンメチルエステルを製造し、次いで環化して得ら
れることが知られている。〔マクロモレキュラー・ヘミ
ー（Makromol.Chem.）183579〜586（1982）および特開
昭59-116256号公報〕 また、Ｄ−フェニルアラニンにホスゲンを反応させて得
られるフェニルアラニンＮ−カルボン酸無水物とヒスチ
ジンメチルエステルを反応させ、次いで環化して得られ
ることも知られている。（特開昭60-97052号公報） 〈発明が解決しようとする問題点〉 前者のベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン−
ｐ−ニトロフェニルエステルを用いる方法は、工程数が
多く通算収率が37.4％と低いし、反応時間も長い為、製
造にかなりの日数を要する。また後者のフェニルアラニ
ンＮ−カルボン酸無水物を用いる方法は工程数は少なく
通算収率が50.4％と全社に比べて良いが、フェニルアラ
ニンＮ−カルボン酸無水物とヒスチジンメチルエステル
とのカップリング反応を副反応を抑制するために−40℃
以下の低温で行なう必要があること、またこの工程の収
率が低くく、いずれもあまり工業的な方法と言えない。
かかる問題点を解決する為に光学活性な６−（４−イミ
ダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオン
の製造法について鋭意検討した結果、フェニルアラニン
Ｎ−カルボン酸無水物の３位アミノ基を保護して反応す
ることにより、副生物の生成を抑制し、カップリング反
応を従来の−40℃以下という低温から、室温程度の工業
的に有利な条件下で行っても収率が向上することを見い
出し、本発明を完成させるに至った。
〈問題点を解決するための手段〉 すなわち本発明は、一般式（Ｉ） で示される光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物と光
学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
せて一般式（II）で示される光学活性な６−（４−イミ
ダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオン
を製造する方法において、 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物（以下、NCAと
称する）の３位アミノ基を保護基で保護して光学活性ヒ
スチジンエステルとを反応させ、次いで保護基を脱離後
に環化させることを特徴とする光学活性な６−（４−イ
ミダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオ
ンの製造法である。
本発明の光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−
３−置換−2,5−ピペラジンジオンの製造法を一般式で
次に示す。
式中のＲは炭素数１〜５の低級アルキル基、フェニル
基、無置換または置換したベンジル基からなる群より選
ばれた置換基を表すが、より具体的にはベンジル基、ｐ
−ヒドロキシベンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル
基、フェニル基、メチル基、イソプロピル基、２−メチ
ルプロピル基、１−メチルプロピル基、アルキルオキシ
カルボニルメチル基、２−アルキルオイキシカルボニル
エチル基、（１−メチル−４−イミダゾリル）メチル
基、（３−メチル−４−イミダゾリル）メチル基等が挙
げられる。
本発明のアミノ酸無水物（NCA）はアミノ酸にホスゲン
を反応させることにより得られる。用いられるアミノ酸
類はα−アミノ酸すなわち中性アミノ酸、酸性アミノ酸
モノエステル、塩基性アミノ酸のＮ−置換誘導体等、通
常のNCA化反応に使用しうるすべてのα−アミノ酸およ
びその誘導体であり、具体的にはフェニルアラニン、チ
ロシン、Ｏ−ベンジルチロシン、α−フェニルグリシ
ン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アス
パラチン酸モノエステル、グルタミン酸モノエステル、
１−メチルヒスチジン、３−メチルヒスチジンおよびこ
れらの誘導体等が挙げられる。
NCA化反応はアミノ酸を適当な溶媒中に懸濁させた後、
これに反応液が透明になるまでホスゲンを通じることに
より行われる。NCA化反応溶媒としては、ホスゲン化反
応を実質的に妨害しないか、もしくは生成したNCAと反
応しないものならばいずれも使用可能であり、通常、脂
肪族ならびに芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、ニトロ化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、カル
ボン酸エステル類またはエーテル類及びこれらの混合物
等が、具体的にはアセトニトリル、ジオキサン、酢酸エ
チル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロルベンゼン
等が用いられる。
NCA化反応温度はアミノ酸の反応性により、適宜選択す
ることができるが、通常約０〜150℃の範囲である。
通じるホスゲンの量はアミノ酸に対して１当量以上あれ
ば良いが反応完結のために約２当量以上、２〜５当量が
好ましい。
ホスゲンの吹き込み時間はアミノ酸の反応性により適宜
選択すれば良く、通常約0.5〜５時間程度で吹き込み、
吹き込み終了後もNCA化反応の完結のためにそのまま反
応条件を維持するのが望ましい。その熟成時間は通常約
0.5〜10時間程度である。
本発明のNCAの３位アミノ基を保護する完納基として
は、アミノ基の求核性を低下させ、結果的にはNCAの重
合等の副反応を抑制し、かつ次の光学活性上スチジンエ
ステルとのカップリング反応により生成する保護ジペプ
チドエステルのラセミ化を誘発しない程度の温和な条件
下で除去できるものが好ましく、２−ニトロフェニルス
ルフェニル基（以下、Nps基と称する）３−ニトロ−３
−ピリジンスルフェニル基（以下、Npys基と称する）等
が用いられる。
３位アミノ基への保護基の導入は、溶媒にNCAとNps‐Cl
またはNpys‐Clを溶解し、この溶液中にトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の塩基を滴下す
ることにより行われる。通常生成するHClをトラップす
るために、当量以上の塩基が必要である。
本反応に用いる溶媒は特に制限されるものではなく、NC
A化反応と同様の溶媒が使用できる。NCA化反応終了後、
常圧または減圧で過剰のホスゲンを留去した反応液をそ
のまま使用できる。
反応温度は４位のラセミ化防止のために50℃以下の低温
が好ましい。
本反応によって生成した前記一般式（Ｉ）で示される３
位アミノ基を保護した光学活性NCAは、反応液から分離
せずにアミン塩酸塩を濾去し、濾液をそのまま次の光学
活性ヒスチジンエステルとのカップリング反応に供する
こともできるし、必要に応じて溶媒留去後、再結晶、カ
ラムクロマトグラフィー等により精製して使用すること
もできる。
本発明において用いられる光学活性ヒスチジンエステル
は、光学活性ヒスチジンとアルコールとを溶媒に懸濁さ
せた後、乾燥塩化水素を通じることによりエステル化
し、塩酸塩として取得することができる。
エステルの種類は特に制限されるものではなく、ヒスチ
ジンのカルボキシル基を不活性化してカップリング反応
における副反応を防ぎ、また有機溶媒への溶解性が高い
ものであれば良い。具体的にはメチルエステル、エチル
エステル、ベンジルエステル、第三ブチルエステル、フ
ェナシルエステル、トリクロロエチルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、ベ
ンズヒドリルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステ
ル、４−ピコリルエステル、シクロヘキシルエステル等
が挙げられる。
一般式（Ｉ）の３位のアミノ基を保護した光学活性NCA
と光学活性ヒスチジンエステルとのカップリング反応は
溶媒中で約０〜50℃の温度で数時間行われる。
カップリング反応では、ヒスチジンエステルは塩酸フリ
ーの状態が必要であり、このために反応系に当量以上の
アミンを加えて中和し、NCAとの反応が行われる。また
は光学活性ヒスチジンエステルをカップリング反応に供
する前にあらかじめカップリング反応溶媒中でアミンで
中和し、生成したアミン塩酸塩を除去したものが用いら
れる。
保護した光学活性NCAの使用量は反応完結のためにヒス
チジンエステルに対し１当量以上あればよく、通常約１
〜２当量の範囲で用いられる。
本反応に用いられる溶媒は、特に制限されるものではな
く、通常脂肪族ならびに芳香族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類、ニトロ化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、カルボン酸エステル類、エーテル類およびこれらの
混合物等を使用することができる。具体的にはクロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、塩化メチレン等が挙げられる。保護した光学活性NC
Aを得る時に用いた溶媒をそのまま用いることもでき
る。
カップリング反応は約０〜50℃で行われ、保護ジペプチ
ドエステルのラセミ化を誘発しない温度であれば特に制
限されるものではなく、保護した光学活性NCAが重合性
がない為、反応温度をことさらに下げる必要はない。
通常５時間以内に反応は完結する。反応は薄層クロマト
グラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより原
料の光学活性ヒスチジンエステルを追跡し、消失した時
点を反応終点とすることができる。
反応終了後、生成したアミン塩酸塩を濾去し、濾液を濃
縮することにより淡黄色の保護ジペプチドエステル結晶
を得る事ができる。
保護した光学活性ジペプチドエステルよりの保護基の除
去は、保護基の種類により適宜条件を選択する必要があ
るが、Nps基、Npys基の場合、２当量以上の2M塩化水素
溶液を加え室温で２時間撹拌することにより行われる。
2M塩化水素溶液はあらかじめメタノール、ジオキサン等
の溶媒に乾燥塩化水素を吹き込んで調製しておいたもの
を使用する。
反応終了後、減圧下に蒸発乾固させ過剰の塩化水素及び
溶媒を留去した後、結晶が白くなるまでエーテルで繰り
返し洗浄してジペプチドエステル塩酸塩を得る。
エーテル濾洗液を減圧下に濃縮することにより定量的に
Nps‐ClまたはNpys‐Clを回収することができる。回収
したNps‐ClまたはNpys‐Clはこのままで再使用可能で
ある。
得られた光学活性ジペプチドエステル塩酸塩は塩基で処
理してフリーエステルとした後、環化反応に供せられ
る。
環化反応は塩酸フリーの光学活性ジペプチドエステルの
アルコール溶液を還流することにより、目的とする一般
式（II）で示される光学活性な６−（４−イミダゾリル
メチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオンを得るこ
とができる。還流は約0.5〜10時間行われる。
環化反応は薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロ
マトグラフィーにより原料ジペプチドエステルの消失し
た時点を反応終点とすることができる。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮した後にエーテルに加
えて晶析させ、濾過、減圧乾燥することによりシクロジ
ペプチドの光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）
−３−置換2,5−ピペラジンジオンの白色結晶が得られ
る。
〈発明の効果〉 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の３位アミノ基
を保護した後に光学活性ヒスチジンエステルとのカップ
リング反応を行うことにより、従来のように極低温で反
応させることもなく、NCAからの通算収率も従来方法が5
0％程度に対し、収率が70％以上で、純度が90％以上、
そのうち光学純度が99％以上の光学活性な６−（４−イ
ミダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオ
ンを得ることができる。
〈実施例〉 以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されない。
参考例１ Ｄ−ヒスチジン・メチルエステル・二塩酸塩の製造 温度計、冷却器および吹き込み管を備えた１四っ口フ
ラスコにＤ−ヒスチジン塩酸塩（一水和物）41.93gおよ
び乾燥メチルアルコール458gを仕込んだ。これに撹拌下
乾燥塩化水素を通じると発熱が生じ、懸濁していたヒス
チジンの白色結晶が、一旦溶解し、すぐにヒスチジンエ
ステルの白色結晶が析出してきた。更に50〜60℃で塩化
水素を飽和するまで吹き込みを続けた後、氷冷し室温で
一夜放置した。エステルの白色結晶を濾取し、乾燥ジエ
チルエーテルで洗浄してＤ−ヒスチジン・メチルエステ
ル・二塩酸塩（Ｄ−HIS・OME・2HCl）48.4gを得た。
融点 201〜203℃ 旋光度 〔α〕D 25＋9.0°（Ｃ＝2,H2O） 参考例２ Ｄ−フェニルアラニンＮ−カルボン酸無水物（Ｄ−PHE
NCA）の製造 温度計、冷却器および吹き込み管を備えた四っ口フラス
コにＤ−フェニルアラニン16.5gおよび乾燥テトラヒド
ロフラン（THF）175gを仕込んだ。これに10℃以下でホ
スゲン33.0gを通じた。吹き込み終了後、40℃に昇温
し、１時間撹拌を続けるとフェニルアラニンの白色結晶
が完全に溶解した。減圧下、液温40℃以下で過剰のホス
ゲンを留去して、Ｄ−PHE NCAのTHF溶液を得た。一部濃
縮分離し、収率および物性値を求めた。
収率 100％ 融点 89〜90.5℃ 旋光度 〔α〕D 25＋99.97°（Ｃ＝2,CHCl3） 実施例１ Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）フェニル
アラニンＮ−カルボン酸無水物（Nps−Ｄ−PHE NCA）の
製造 温度計、冷却器および滴下ロートを備えた四っ口フラス
コに参考例２で製造したＤ−PHE NCAのTHF溶液19.1gと
Ｏ−ニトロフェニルスルフェニルクロリド（Nps‐Cl）
1.90gを仕込み氷水で冷却した。
これにトリエチルアミン（TEA）のIM乾燥THF溶液10mlを
30分間で滴下した後、同温度で30分間撹拌を続けた。
生成したTEA塩酸塩を濾去した後、濾液を濃縮してNps−
Ｄ−PHE NCA3.26gを得た。
収率 95％ 融点 151〜153℃ 旋光度 〔α〕D 25−52.4°（Ｃ＝2,THF） Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェニルスルフェニル）フェニル
アラニル−Ｄ−ヒスチジンメチルエステル（Nps−Ｄ−P
HE−Ｄ−HIS・OME）の製造 温度計、冷却器を備えた四っ口フラスコにＤ−PHE NCA
4.21g、乾燥酢酸エチル40g、Nps‐Cl3.79gを仕込み氷水
で冷却した。これにトリエチルアミン（TEA）のIM乾燥T
HF溶液10mlを30分間で滴下した後、同温度で30分間撹拌
を続けた。
生成したNps−Ｄ−PHE NCAを単離せずに反応液に参考例
１で製造したＤ−HIS・OME・2HCl5.33g、クロロホルム7
0g、TEA16.25gを加え室温で２時間の反応を行った。次
にTHFを加えて析出したTEA塩酸塩を濾去した後、濾液を
濃縮して粗Nps−Ｄ−PHE−Ｄ−HIS・OMEを得た。
これをクロロホルム50gに溶解し、５％クエン酸、５％
重曹水、水で順次洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮し
てNps−Ｄ−PHE−Ｄ−HIS・OME8.59gを得た。
収率 83％ 融点 93〜95℃ 旋光度 〔α〕D 25−15.4°（Ｃ＝1,THF） Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−ヒスチジンメチルエステル
・二塩酸塩（PHE−Ｄ−HIS・OME・2HCl）の製造 ナス型フラスコにNps−Ｄ−PHE−Ｄ−HIS・OME8.59gお
よび2N塩化水素のジオキサン溶液91.5gを仕込み、室温
で２時間撹拌した。
反応を液体クロマトグラフィーにより追跡した結果２時
間で原料ピークが完全に消失した。
反応終了後、減圧下40℃で過剰の塩化水素および溶媒を
留去し、残った淡黄色固体をジエチルエーテルで白くな
るまで洗浄し、Ｄ−PHE−Ｄ−HIS・OME・2HCl6.77gを得
た。元素分析の結果（Cl18.2％）、結晶は二塩酸塩であ
った。
収率 95％ 旋光度 〔α〕D 25＋2.3°（Ｃ＝2,AcOH） 更にエーテル洗浄液を減圧下濃縮し、Nps‐Cl3.79gを回
収した。（回収率100％） ３−（Ｒ）−ベンジル−６−（Ｒ）−（４−イミダゾリ
ルメチル）−2,5−ピペラジンジオン（シクロ−Ｄ−PHE
−Ｄ−HIS）の製造 温度計および冷却器を備えた四っ口フラスコに前記で製
造したＤ−PHE−Ｄ−HIS・OME・2HCl2.80g、乾燥THF65g
および乾燥TEA4.93gを仕込み、室温で１時間攪拌した。
生成したTEA塩酸塩を減圧下で濾去した後、濾液を濃縮
した。残留物を乾燥メチルアルコール100gに溶解し、４
時間加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、これにジ
エチルエーテルを加えた。析出した白色結晶を濾取し、
エーテルで洗浄してシクロ−Ｄ−PHE−Ｄ−HISを1.42g
を得た。
液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度92.8％
であった。Ｄ−PHE NCAからの通算収率は78.9％であっ
た。
融点 243.5〜244℃ 旋光度 〔α〕D 25＋66.8°（Ｃ＝2,AcOH） 実施例２〜８ 第１表に示したアミノ酸またはその誘導体を用いて参考
例１〜２および実施例１に準じて種々の光学活性な６−
イミダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジ
オンを製造した。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） で示される光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物と光
    学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
    せて一般式（II）で示される光学活性な６−（４−イミ
    ダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオン
    を製造する方法において、 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の３位アミノ基
    を保護基で保護して光学活性ヒスチジンエステルとを反
    応させ、次いで保護基を脱離後に環化させることを特徴
    とする光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３
    −置換−2,5−ピペラジンジオンの製造法。
  2. 【請求項２】保護基が２−ニトロフェニルスルフェニル
    基または３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基であ
    る特許請求の範囲第１項記載の光学活性な６−（４−イ
    ミダゾリルメチル）−３−置換−2,5−ピペラジンジオ
    ンの製造法。
JP62331238A 1987-12-25 1987-12-25 光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法 Expired - Lifetime JPH0786102B2 (ja)

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