ES2242076T3 - Preparacion de derivados de 3,3a,8,12b-tetrahidro-2h-dibenzo(3,4:6,7)ciclohepta(1,2-b)furano condensados en trans. - Google Patents
Preparacion de derivados de 3,3a,8,12b-tetrahidro-2h-dibenzo(3,4:6,7)ciclohepta(1,2-b)furano condensados en trans.Info
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Abstract
Procedimiento para preparar cada diastereoisómero individual de fórmula (I): en la que los sustituyentes en los átomos de carbono 3a y 12b tienen la configuración trans, el sustituyente en el átomo de carbono 2 puede tener la configuración R o S, que comprende la etapa de ciclar un compuesto de fórmula (II) en la que R representa (alquil C1-3)carbonilo; OR1 representa un grupo saliente y los sustituyentes -OR y - CH2-CHOH-CH2OR1 tienen la configuración cis, en un disolvente inerte en la reacción en presencia de un ácido, por el cual
Description
Preparación de derivados de
3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
condensados en trans.
La presente invención se refiere a procedimientos
para la preparación de cada uno de los 4 diastereómeros de derivados
de
3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
condensados en trans en forma esteroquímicamente pura a partir de
cualquiera de los dos precursores enantioméricamente puros. El
sistema de anillo tetracíclico que tiene condensados en trans
anillos de cinco y siete miembros se forma en una reacción de
ciclación catalizada con ácido. La invención se refiere además a los
productos intermedios de alcohol tetracíclico condensados en cis así
obtenidos, a los productos finales de metanamina, a los productos
finales de metanamina para su uso como una medicina, en particular
como medicinas activas en el SNC.
Un artículo de Monkovic et al. (J. Med.
Chem. (1973), 16(4), pág. 403-407)
describe la síntesis del ácido
(\pm)-3,3a,8,12b-tetrahidro-N-metil-2H-dibenzo[3,4:6,7]-ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
oxálico. Dicho compuesto se sintetizó como un posible antidepresivo;
sin embargo, se encontró que este derivado particular de tetrahidro
furfurilamina era inactivo como antidepresivo a una dosis de 300
mg/kg.
El documento WO 97/38991, publicado el 23 de
octubre de 1997, describe derivados tetracíclicos de
tetrahidrofurano de fórmula
en la que los átomos de hidrógeno
en los átomos de carbono 3a y 12b tienen la configuración trans. Los
4 posibles productos trans se obtienen a partir de un producto
intermedio racémico en una reacción de ciclación no selectiva y
pueden separarse entre sí utilizando técnicas de
HPLC.
El documento WO 99/19317, publicado el 22 de
abril de 1999, se refiere a derivados tetracíclicos de
tetrahidrofurano sustituidos con halógeno de fórmula
en la que los átomos de hidrógeno
en los átomos de carbono 3a y 12b tienen la configuración trans. Los
4 posibles productos trans se obtienen a partir de un producto
intermedio racémico en una reacción de ciclación no selectiva y
pueden separarse entre sí utilizando técnicas de
HPLC.
Puesto que el método para preparar los compuestos
condensados en trans demostró ser poco adecuado para ampliación a
escala, se exploraron rutas alternativas para la síntesis de estos
compuestos condensados en trans, una de las cuales abría una ruta
para cada uno de los 4 diastereómeros de los derivados conocidos
anteriormente de
3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
condensados en cis a partir de un precursor enantiomérico único.
Esta ruta permite la síntesis de dos de los cuatro diastereómeros en
trans; los enantiómeros de los mismos pueden prepararse partiendo
del otro enantiómero del precursor.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar cada uno de los 4 diastereómeros
individuales de fórmula (I)
en la que los sustituyentes en los
átomos de carbono 3a y 12b tienen la configuración trans y el
sustituyente en el átomo de carbono 2 puede tener la configuración R
o S, que comprende la etapa de ciclar un compuesto de fórmula
(II)
en la que R representa (alquil
C_{1-3})carbonilo; OR^{1} es un grupo
saliente; y los sustituyentes -OR y
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OR^{1}
tienen la configuración cis, en un disolvente inerte en la reacción
en presencia de un ácido, por el
cual
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\vskip1.000000\baselineskip
(alquil
C_{1-3})carbonilo representa
metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo; el término "un
grupo saliente" representa grupos sulfoniloxilo tales como
metanosulfoniloxilo, trifluorometanosulfoniloxilo,
bencenosulfoniloxilo, 4-metilbencenosulfoniloxilo,
4-nitrobencenosulfoniloxilo y
4-bromobencenosulfoniloxilo.
Disolventes adecuados son, por ejemplo,
hidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno, tolueno,
clorobenceno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano,
triclorometano; acetonitrilo. Ácidos adecuados son, por ejemplo,
ácidos sulfónicos, por ejemplo ácido metanosulfónico,
trifluorometanosulfónico, bencenosulfónico,
4-metilbencenosulfónico, canforsulfónico; ácidos
carboxílicos, por ejemplo ácido acético o trifluoroacético. La
reacción puede llevarse a cabo convenientemente mediante la
agitación del reactivo, el sustrato y el disolvente a temperatura
ambiente.
En las condiciones de reacción, un catión
bencílico internamente solvatado puede formarse como un producto
intermedio que se cicla hasta un anillo tetrahidrofurano condensado
en trans.
La numeración del sistema de anillos
tetracíclicos presentes en los compuestos de fórmula (I), tal como
se define por la nomenclatura de los Chemical Abstracts se muestra
en la fórmula (I').
Los compuestos de fórmula (I) tienen al menos
tres centros asimétricos, concretamente el átomo de carbono 2, el
átomo de carbono 3a y el átomo de carbono 12b. Los átomos de carbono
3a y 12b forman parte de un sistema de anillo sometido a anelación.
En este caso, en el que están presentes más de 2 átomos de carbono
asimétricos en un sistema de anillo, el sustituyente con mayor
prioridad (según las reglas de secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) en el átomo de
carbono de referencia, que se define como el átomo de carbono
asimétrico que tiene el menor número en el anillo, está siempre
arbitrariamente en la posición "\alpha" del plano medio
determinado por el sistema de anillo. La posición del sustituyente
de mayor prioridad en los otros átomos de carbono asimétricos en
relación con la posición del sustituyente de mayor prioridad en el
átomo de referencia se denomina mediante "\alpha" o
"\beta". "\alpha" significa que el sustituyente de
mayor prioridad está en el mismo lado del plano medio determinado
por el sistema de anillo, y "\beta" significa que el
sustituyente de mayor prioridad está en el otro lado del plano
medio, determinado por el sistema de anillo.
La configuración estereoquímica absoluta no se
determinó experimentalmente de algunos compuestos de fórmula (I) y
de los productos intermedios utilizados en su preparación. En estos
casos, la forma esteroquímicamente isomérica que se aisló primero se
designa como "A" y la segunda como "B", sin referencia
adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo,
dichas formas isoméricas "A" y "B" pueden caracterizarse
inequívocamente mediante, por ejemplo, su rotación óptica en el caso
de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Un
experto en la técnica puede determinar la configuración absoluta de
tales compuestos utilizando métodos conocidos en la técnica, tal
como, por ejemplo, difracción de rayos X.
La tabla siguiente resume las nomenclaturas
utilizando elementos descriptivos estereoméricos absolutos y
relativos de cada uno de los cuatro estereoisómeros trans del
compuesto de fórmula (I).
| Configuración absoluta | Configuración relativa | ||||
| 2 | 3a | 12b | 2 | 3a | 12b |
| R | R | S | \alpha | \alpha | \beta |
| R | S | R | \alpha | \beta | \alpha |
| S | R | S | \alpha | \beta | \alpha |
| S | S | R | \alpha | \alpha | \beta |
Los sulfonatos tetracíclicos de fórmula (I)
pueden convertirse adicionalmente en compuestos objetivo de interés
farmacéutico, mediante la reacción adicional con metanamina acuosa o
gaseosa en un disolvente orgánico a una temperatura elevada, dando
así
Un disolvente orgánico adecuado es, por ejemplo,
el tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
un recipiente a presión a una temperatura en el intervalo de 120ºC a
150ºC.
Cada uno de los compuestos intermedios de
fórmula
se prepara a partir de un diol de
fórmula
mediante la conversión
quimioselectiva del grupo hidroxilo primario en un grupo saliente.
Uno de tales métodos comprende agitar el diol de fórmula (IV) en un
disolvente inerte en la reacción tal como un hidrocarburo
halogenado, por ejemplo diclorometano, en presencia de un exceso de
una base tal como trietilamina, un equivalente de
dimetilaminopiridina y medio equivalente de
dibutil(oxo)estannano, y dos equivalentes de cloruro
de tosilo o un cloruro de sulfonilo similar. La reacción también
puede llevarse a cabo en ausencia de
dibutil(oxo)estannano y dimetilaminopiridina, pero
normalmente dará una mezcla de sustrato, producto mono y
disustituido a partir del cual es necesario separar el compuesto
monosustituido
deseado.
El diol intermedio de fórmula (IV) puede
prepararse a partir de una cetona de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
mediante la siguiente serie de
etapas de
reacción:
(a) reducir la cetona de fórmula (V) al grupo
hidroxilo orientado en cis mediante la reacción con borohidruro de
litio o sodio en una mezcla de un disolvente orgánico y un tampón
acuoso que tiene un pH de aproximadamente 7 a una temperatura
inferior a la temperatura ambiente;
(b) acilar el grupo hidroxilo con un cloruro de
acilo o anhídrido de acilo siguiendo los procedimientos conocidos en
la técnica, y
(c) desenmascarar el diol mediante una reacción
de desacetilación en un disolvente orgánico en presencia de un
ácido, por la que
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las cetonas intermedias de fórmula (V) se
preparan a partir de la cetona insaturada \alpha, \beta (VI)
bien mediante hidrogenación
catalizada por Pd/C (paladio sobre carbono) o bien mediante un
procedimiento de reducción utilizando cianoborohidruro de sodio,
dando una mezcla de cetonas epiméricas (V-a) y
(V-c), o (V-b) y
(V-d), en una razón bastante invariable de
aproximadamente
3:2.
La reacción de hidrogenación puede llevarse a
cabo convenientemente en una variedad de disolventes, tales como
alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol; ésteres, por
ejemplo acetato de etilo; éteres, por ejemplo tetrahidrofurano;
hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno; opcionalmente en
presencia de una amina terciara tal como trietilamina o quinina.
La reducción de (VI) puede llevarse a cabo con
cinanoborohidruro de sodio en condiciones ligeramente ácidas.
Las cetonas epiméricas (V-a) y
(V-c), o (V-b) y
(V-d), pueden obtenerse separadamente mediante
separación cromatográfica (dietil éter / hexano 60/40). La
separación también puede realizarse en los alcoholes epiméricos
obtenidos tras la reducción de (V) según la etapa (a).
La cetona epimérica de fórmula
(V-c) puede convertirse en la cetona epimérica de
fórmula (V-a) mediante el tratamiento con una base
tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como isopropanol
a una temperatura ligeramente elevada en el intervalo de 35ºC -
45ºC. La cetona epimérica (V-b) puede convertirse
asimismo en (V-d).
Para preparar el producto intermedio (VI),
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxaldehído
(VII) (o su enantiómero) y la cetona proquiral (VIII) puede
disolverse en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano y
tratarse con una base tal como sal de
terc-butiloxipotasio y un
co-reactivo, tal como cloruro o bromuro de magnesio
(condensación aldólica).
La cetona proquiral (VIII) puede prepararse
mediante la adaptación de una secuencia conocida en la técnica
(Can. J. Chem., 1971, 49, 746-754) que comienza con
una reacción de acilación de Friedel-Crafts
utilizando fluorobenceno y anhídrido ftálico para formar un
cetoácido (IX), seguido por la eliminación reductora del grupo
cetona y la homologación de la función del ácido carboxílico.
La ciclación del ácido homólogo (X) en otra
acilación de Friedel-Crafts da la cetona (VIII).
El procedimiento según la presente invención
proporciona un enfoque enantioselectivo para la molécula objetivo
(III) en forma enantioméricamente pura mediante los sulfonatos
enantioméricamente puros de fórmula (I). Ambas moléculas objetivo e
intermedia de fórmulas (III) y (I) son novedosas.
Los compuestos farmacéuticamente activos de
fórmula (III) pueden producirse en su forma libre como una base o en
forma de sal farmacéuticamente aceptable obtenida mediante el
tratamiento de la base libre con un ácido apropiado no tóxico tal
como un ácido inorgánico, por ejemplo ácido hidrácido, por ejemplo
ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y
ácidos similares; o un ácido orgánico, tal como, por ejemplo,
acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, oxálico,
malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
El término sal de adición, tal como se utilizó
anteriormente en el presente documento, también comprende los
solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I), así como
las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos,
alcoholatos y similares.
El término "forma enantioméricamente pura"
designa compuestos y productos intermedios que tienen un exceso
estereoisomérico de al menos el 80% (es decir, un mínimo del 90% de
un isómero y un máximo del 10% de los otros posibles isómeros) hasta
un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, el 100% de un isómero
y nada del otro), más en particular, compuestos o productos
intermedios que tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta el
100%, incluso más en particular que tienen un exceso
estereoisomérico del 94% hasta el 100% y más en particular aún que
tienen un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%.
Los compuestos de la presente invención muestran
afinidad por los receptores 5-HT_{2},
particularmente por los receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C} (nomenclatura tal como se describe por
D. Hoyer en "Serotonin (5-HT) in neurologic and
psychiatric disorders" editado por M.D. Ferrari y publicado en
1994 por la Boerhaave Commission de la Universidad de Leiden). Las
propiedades antagonistas a la serotonina de los presentes compuestos
pueden demostrarse por su efecto inhibidor en la "prueba del
''5-hidroxitriptófano en ratas" que se describe
en Drug Dev. Res., 13, 237-244 (1988). Además, los
compuestos de la presente invención muestran una actividad
farmacológica interesante en la "prueba de mCPP (ácido
2-metil-4-clorofenoxipropiónico)
en ratas" que se describe más adelante en el presente documento y
en la "prueba combinada con apomorfina, triptamina y norepinefrina
(ATN) en ratas" que se describe en Arch. Int. Pharmacodyn, 227,
238-253 (1977).
En vista de estas propiedades farmacológicas y
fisicoquímicas, los compuestos de fórmula (III) son útiles como
agentes terapéuticos en el tratamiento o la prevención de trastornos
del sistema nervioso central como ansiedad, depresión y depresión
leve, trastornos bipolares, trastornos sexuales y del sueño,
psicosis, psicosis límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la
personalidad o trastornos obsesivo - compulsivos, fobias sociales o
ataques de pánico, trastornos mentales orgánicos, trastornos
mentales en niños, agresión, trastornos de la memoria y trastornos
de la actitud en personas ancianas, adicción, obesidad, bulimia y
trastornos similares. En particular, los presentes compuestos pueden
utilizarse como ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos,
agentes antimigraña y como agentes que tienen el potencial de anular
las propiedades adictivas de las drogas.
Los compuestos de fórmula (III) también pueden
utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de los
trastornos motores. Puede ser ventajoso utilizar los presentes
compuestos en combinación con agentes terapéuticos clásicos para
tales trastornos.
Los compuestos de fórmula (III) también pueden
servir en el tratamiento o la prevención de la lesión al sistema
nervioso producido por traumatismo, accidente cerebrovascular,
enfermedades neurodegenerativas y similares; trastornos
cardiovasculares como tensión arterial alta, trombosis, accidente
cerebrovascular y similares; y trastornos gastrointestinales como
disfunción de la motilidad del sistema gastrointestinal y
similares.
En vista de los usos anteriores de los compuestos
de fórmula (III), se deduce que la presente invención también
proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, que
padecen tales enfermedades, comprendiendo dicho método la
administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto
de fórmula (III) eficaz en el tratamiento de los trastornos
descritos anteriormente, en particular, en el tratamiento de la
ansiedad, psicosis, esquizofrenia, depresión, migrañas, trastornos
del sueño y propiedades adictivas de las drogas.
Por tanto, la presente invención también se
refiere a compuestos de fórmula (III) tal como se definieron
anteriormente en el presente documento para su uso como una
medicina, en particular, los compuestos de fórmula (III) pueden
usarse para la fabricación de un medicamento para tratar ansiedad,
psicosis, esquizofrenia, depresión, migraña, trastornos del sueño y
propiedades adictivas de las drogas.
Los expertos en el tratamiento de tales
enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéuticamente
eficaz a partir de los resultados de prueba presentados más adelante
en el presente documento. Una cantidad diaria terapéuticamente
eficaz podría ser desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente desde
aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso
corporal.
Para la facilidad de administración, los
compuestos objeto pueden formularse en diversas formas farmacéuticas
para los propósitos de administración. Para preparar las
composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una
cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular,
opcionalmente en la forma de sal de adición, como principio activo,
en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que
puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración. Estas composiciones
farmacéuticas están deseablemente en una forma farmacéutica
unitaria, preferiblemente, para la administración por vía oral,
rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, en
la preparación de composiciones en forma de dosificación oral,
pueden emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales
tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como
suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos
tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras,
cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan la forma farmacéutica
unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente
vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones
parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, al
menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por
ejemplo para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse, por
ejemplo, disoluciones inyectables, en las que el vehículo comprende
solución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución
salina y disolución de glucosa. Las disoluciones inyectables que
contienen compuestos de fórmula (III) pueden formularse en un aceite
para su acción prolongada. Aceites apropiados para este fin son, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de semilla de
algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol
sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y
otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables,
en cuyo caso, pueden emplearse vehículos líquidos, agentes de
suspensión apropiados y similares. En las composiciones adecuadas
para la administración percutánea, el vehículo comprende
opcionalmente un agente de aumento de la penetración y/o un agente
humectable adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados
de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos que
no producen ningún efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser
útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones
pueden administrarse de diversas maneras, por ejemplo como un parche
transdérmico, como un spot-on (pipetas para la
aplicación en la piel) o como una pomada. Las sales de adición de
ácido o base de los compuestos de fórmula (III), debido a su mayor
solubilidad en agua con respecto a la forma ácida o básica
correspondiente, son más adecuados en la preparación de las
composiciones acuosas.
Con el fin de potenciar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (III) en las composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha, \beta o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados, en
particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por
ejemplo
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
También los codisolventes tales como los alcoholes pueden mejorar la
solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (III) en
las composiciones farmacéuticas.
Otras formas convenientes de potenciar la
solubilidad de los compuestos de la presente invención en las
composiciones farmacéuticas se describen en el documento WO
97/44014.
Más en particular, los presentes compuestos
pueden formularse en una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten en
una dispersión sólida que comprende un compuesto de fórmula (III), y
uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente
aceptables.
El término "una dispersión sólida" se define
como un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado
líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que
un componente se dispersa más o menos uniformemente por la totalidad
del otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de
componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme
u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se
define en la termodinámica, tal dispersión sólida se denomina "una
disolución sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas físicos
preferidos porque los componentes en ellas normalmente son
fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se
administran.
El término "una dispersión sólida" también
comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que
las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y
físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una
fase.
El polímero soluble en agua en las partículas es
un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s
cuando se disuelve en una disolución acuosa al 2% en la disolución a
20ºC.
Polímeros solubles en agua preferidos son las
hidroxipropil metilcelulosas o HPMC. Las HPMC, que tienen un grado
de sustitución con metoxilo de desde aproximadamente 0,8 hasta
aproximadamente 2,5 y una sustitución molar con hidroxipropilo de
desde aproximadamente 0,05 hasta aproximadamente 3,0, generalmente
son solubles en agua. El grado de sustitución con metoxilo se
refiere al número promedio de grupos metil éter presentes por unidad
de glucosa anhidro de la molécula de celulosa. La sustitución molar
con hidroxipropilo se refiere al número promedio de moles de óxido
de propileno que han reaccionado con cada unidad de glucosa anhidro
de la molécula de
celulosa.
celulosa.
Las partículas tal como se definieron
anteriormente en el presente documento pueden prepararse mediante la
preparación primero de una dispersión sólida de los componentes y
después moliendo o triturando opcionalmente esa dispersión. Existen
diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas, incluyendo
extrusión de masas fundidas, secado por pulverización y evaporación
de la disolución, prefiriéndose la extrusión de masas fundidas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, en una forma
farmacéutica unitaria por la facilidad de administración y la
uniformidad de la dosificación. La forma farmacéutica unitaria,
utilizada en la memoria descriptiva y las reivindicaciones del
presente documento, se refiere a unidades físicamente diferenciadas,
adecuadas como formas unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir
el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo
farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas farmacéuticas
unitarias son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o
recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres con polvos, obleas,
soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y
similares, y múltiplos separados de los mismos.
Posteriormente en el presente documento,
"DMF" se define como N,N-dimetilformamida,
"THF" se define como tetrahidrofurano, "DIPE" se define
como diisopropil éter, "HCl_{cp}" se define como ácido
clorhídrico químicamente puro (34,5% p/p).
Producto intermedio
1
(i) Se añadió una disolución de bromuro de
p-fluorobencenomagnesio (disolución 1,2 M en THF, 1
eq.) a una disolución 0,4 M de anhídrido ftálico en THF, de manera
que la temperatura permaneciera por debajo de los 30ºC. Tras 1 h, la
mitad del disolvente se extrajo por destilación y la mezcla de
reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. El
precipitado obtenido se separó por filtración y se recogió en agua
(0,3 L/mol). Se añadió tolueno (1 L/mol) y HCl_{cp}, de manera que
la temperatura permaneciera por debajo de los 35ºC. Tras agitar
durante 1 h, la capa orgánica se evaporó (50ºC, vac.) y el sólido
obtenido se secó a 50ºC a vacío.
Rendimiento físico: 74%.
Pureza: 93% (CL % de abs) \Rightarrow
Rendimiento activo: 69% del producto intermedio 1.
(ii) Alternativamente, puede llevarse a cabo una
reacción de Friedel-Crafts:
Se mezclaron anhídrido ftálico, fluorobenceno
(1,2 eq.) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 L/mol) a temperatura ambiente. Se
añadió AlCl_{3} (0,8 eq.) durante 60 minutos (en aumentos de 1
mol). Tras 5 h a temperatura ambiente, la mezcla se calentó hasta
reflujo durante 18 h, después se enfrió hasta temperatura ambiente y
se vertió muy lentamente en hielo / agua y se agitó durante 1 h. La
capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (0,25 L/mol). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (0,3 L/mol), después se extrajeron con 320 ml de
agua (0,7 L/mol) / NaOH al 50% (0,07 L/mol). La capa acuosa se
separó y se lavó con 60 ml de CH_{2}Cl_{2} (0,15 L/mol). Se
añadió Norit-A-Supra (carbón activo)
(10 g/mol) y la mezcla se agitó y se filtró.
Se añadió agua (0,7 L/mol) / disolución de HClcp
(2,5 eq.) gota a gota, la mezcla se agitó durante 30 minutos, el
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (2 x 0,2
L/mol) y se secó.
Rendimiento: 92% de producto intermedio 1.
Producto intermedio
2
El producto intermedio 1 se disolvió en
isopropanol (2 L/mol) y se añadió Pd/C (10% en seco). La mezcla de
reacción se calentó hasta 45ºC y se hidrogenó durante la noche a
presión atmosférica. Tras enfriar el matraz hasta temperatura
ambiente, el catalizador se eliminó por filtración sobre tierra de
diatomeas y se enjuagó con 30 ml de isopropanol. El filtrado se
evaporó a 45ºC a vacío.
Rendimiento físico: 98%.
Pureza: 96,4% (CL % de abs) \Rightarrow
Rendimiento activo: 94% de producto intermedio 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 2 se disolvió en tolueno
(1,5 L/mol) y se añadió DMF (1 ml/mol). La mezcla de reacción se
calentó hasta 40ºC y se añadió cloruro de tionilo (1,1 eq.). Durante
la adición, la mezcla de reacción se calentó adicionalmente hasta
50ºC. La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 2 h 30, después
se evaporó a 50ºC a vacío. Se añadió THF (0,3 L/mol) y esa
disolución se añadió gota a gota a una disolución de NaBH_{4} 2 M
en THF (1,5 eq.). La temperatura se elevó hasta reflujo (67ºC) y la
mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió acetona
(350 ml/mol) (la temperatura se elevó hasta 40ºC), la mezcla de
reacción se agitó durante 30 minutos, seguido por tolueno (1 L/mol)
y agua (1,5 L/mol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC y la
capa orgánica se evaporó a 50ºC a vacío. Se añadió CH_{2}Cl_{2}
(3 L/mol), seguido por trietilamina (1,1 eq.). Se añadió SOCl_{2}
(1,1 eq.) gota a gota, la temperatura se elevó hasta reflujo. La
mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió agua (1 L/mol) y la mezcla de reacción se agitó
vigorosamente durante 15 minutos. La capa orgánica se lavó una
segunda vez con agua (1 L/mol) y se evaporó (40ºC, vac.). El
producto se disolvió en tolueno (2,5 L/mol), se añadió
hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (reactivo de transferencia de
fases) (0,1 eq.) a 70ºC. Se añadió NaCN 6M (1,6 eq.) a 70ºC con
vigorosa agitación. La mezcla de reacción se calentó entonces hasta
reflujo y se agitó durante 3 h. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió agua (0,5 L/mol), la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. Tras lavar una segunda vez con agua (0,5 L/mol),
secar sobre MgSO_{4} y evaporar el disolvente, se obtuvo el
producto intermedio
3.
3.
Rendimiento físico: 98%.
Pureza: 96,4% (CL % de abs) \Rightarrow
Rendimiento activo: 94% de producto intermedio 3.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 3 se suspendió en ácido
acético (0,5 L/mol), agua (0,3 L/mol) y ácido sulfúrico (0,35
L/mol). Tras 5 h a reflujo, la mezcla se enfrió y se añadió agua
(1,2 L/mol) y diclorometano (0,3 L/mol). Los extractos orgánicos se
lavaron con agua (1,3 L/mol) y NaOH al 50% (0,15 L/mol). Tras agitar
durante 20 minutos, la capa acuosa se separó y se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (0,1 L/mol), que se desechó. La capa acuosa se
acidificó con HCl_{cp} (2 eq.). La mezcla se agitó durante 3 h, el
precipitado se separó entonces por filtración y se lavó con agua
(0,1 L/mol).
Rendimiento: 74% de producto intermedio 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 4 se disolvió en
diclorometano (0,6 L/mol) y N,N-dimetil acetamida,
15 ml/mol). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1 eq.) y la
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h 30. Tras enfriar
hasta 0ºC, se añadió AlCl_{3} (1 eq.) y la mezcla se agitó durante
2 h. Se añadió HCl_{cp} (2 eq.) y agua (0,3 L/mol). Las capas se
separaron, la capa orgánica se lavó con disolución de NaHCO_{3} al
5% (0,6 L/mol), después con agua. La capa orgánica se evaporó, y se
añadió isopropanol (0,25 L/mol). La mezcla se calentó hasta reflujo
(30 minutos) y se enfrió. Se produjo siembra a 65ºC. Tras el
enfriamiento adicional y la agitación durante 2 h a temperatura
ambiente, el precipitado se separó por filtración, se lavó con
isopropanol (0,05 L/mol) y se secó a 50ºC a vacío.
Rendimiento: 40 - 80% de producto intermedio
5.
Pureza habitual entre el 77% y el 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 5 se disolvió en tolueno
(2 L/mol). Se añadió MgCl_{2} anhidro (1,2 eq.) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió aldehído (S)-solketal
(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol)
(a partir de DSM, 1,7 eq., disolución al 20% en THF) y de una vez
0,2 eq. de terc-butóxido de potasio. Se observó una
ligera exotermicidad. La mezcla de reacción se agitó durante 68 h a
temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 L/mol), seguido por 0,2
eq. de HCl_{cp}. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente
durante 5 minutos La capa orgánica se lavó de nuevo con 0,5 L/mol de
agua, después de nuevo con 1 L/mol de agua. Tras añadir
Na_{2}SO_{4} (125 g/mol), carbón activo (40 g/mol), la mezcla se
filtró, el sólido restante se enjuagó con tolueno (0,2 L/mol) y el
filtrado se evaporó. Se añadió isopropanol (1,5 L/mol), la mezcla de
reacción se agitó al menos 8 h a 20 - 25ºC, después se enfrió hasta
0 - 5ºC y se agitó a esta temperatura durante al menos 2 h. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con isopropanol frío
(0,07 L/mol) y se secó al aire a 40ºC.
Rendimiento físico: 58%.
Pureza: 93,1% (CL % de abs) \Rightarrow
Rendimiento activo: 54% de producto intermedio 6.
El producto pudo recristalizarse a partir de
iPrOH.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y del producto intermedio
8
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 6 se disolvió en acetona
(2 L/mol) y se añadieron trietilamina (1 eq.) y tiofeno (disolución
al 4% en EtOH, 0,007 L/mol.). Tras suspender en Pd/C (60 g/mol, 10%
de humedad), se llevó a cabo la hidrogenación. En el caso de que la
conversión fuera baja, se añadieron otros 60 g/mol de Pd/C y la
hidrogenación se continuó hasta la conversión completa. Se observó
cierta exotermicidad (la temperatura se eleva hasta 35ºC). Cuando se
completó la reacción, el catalizador se eliminó por filtración sobre
tierra de diatomeas y el sólido se enjuagó con acetona (0,07 L/mol).
El filtrado se evaporó (atm.) a 75 - 80ºC. El residuo se enfrió
hasta 70 - 75ºC. Se añadió isopropanol (0,84 L/mol), después se
evaporó de nuevo. La mezcla de reacción se enfrió. El producto
intermedio puro 7 y el producto intermedio puro 8 pudieron obtenerse
mediante separación cromatográfica (HPLC: Bomba Waters 515, Merck
Hibar® columna de 250 x 25 mm llena con Lichrosorb® SI 60 7 \mum;
Eluyente: diéter / hexano 60/40; velocidad de flujo: 11 mL/min)
dando el producto intermedio 7 y el producto intermedio 8 en una
relación de 3:2.
El producto intermedio 6 (1,00 g, 2,96 mmol) se
disolvió en i-PrOH (30 ml). Se añadió Et_{3}N
(0,63 ml, 4,50 mmol) y Pd/C y se llevó a cabo la hidrogenación
durante 6 h. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y se
lavó 4 veces con CH_{2}Cl_{2}. Tras la evaporación, se añadió
i-PrOH (5 ml), Et_{3}N (1,20 ml) y se agitó a 40ºC
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se dejó que cristalizara. Los cristales se separaron por
filtración y se secaron a vacío para dar cetona pura como un polvo
cristalino blanco. Rendimiento del producto intermedio 7 (0,86 g,
86%) (p.f. 144 - 146ºC).
En THF (1,4 L/mol), se añadió una disolución
tampón de pH 7 que contenía dihidrógenofosfato de potasio e
hidrógenofosfato de sodio, 0,3 L/mol. La mezcla se enfrió hasta 0 -
5ºC y se añadió el producto intermedio 7. Se añadió borohidruro de
litio 2N en THF (0,48 eq.) y la temperatura se mantuvo por debajo de
los 10ºC. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a 0 - 5ºC. Se añadió cuidadosamente acetona (1,7 eq.) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadió agua
(0,7 L/mol) a 10 - 25ºC y la mezcla de reacción se agitó 30 minutos
a temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (2,2 eq.) y 200 ml
de tolueno. Tras agitar durante 10 minutos, la capa orgánica se lavó
con agua (0,36 L/mol) y NaOH al 50% (2,2 eq.), después se lavó de
nuevo dos veces con agua (0,45 L/mol). La disolución se evaporó (se
obtuvo un aceite viscoso) y se añadió diclorometano (1 L/mol). La
disolución se utilizó adicionalmente en la siguiente etapa,
suponiendo que se había obtenido el 100% del producto intermedio
9.
Se añadieron dimetilaminopiridina (0,05 eq.) y
trietilamina (1,1 eq.) al producto intermedio 9 (disolución en
CH_{2}Cl_{2}). Se añadió gota a gota anhídrido acético (1,1
eq.). Se permitió que la temperatura se elevara hasta 40ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 2 h y NH_{4}Cl 1N (0,5 eq.).
Se destiló aproximadamente el 90% del disolvente (presión
atmosférica) y se añadió isopropanol (1 L/mol). Se evaporó
aproximadamente una quinta parte del disolvente (presión
atmosférica) y la mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Tras enfriar
adicionalmente hasta 0 - 5ºC y agitar a esa temperatura durante 8 -
16 h, el precipitado se separó por filtración y se lavó con
isopropanol (0,2 L/mol). El producto se secó durante 16 h a 50ºC a
vacío.
Rendimiento activo: 80% de producto intermedio
10.
El producto intermedio 10 se suspendió en agua
(0,3 L/mol) y se añadió ácido acético glacial (0,45 L/mol). Esta
mezcla se agitó a 55ºC durante 8 horas. La reacción continuó hasta
una conversión del 93%. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se cargaron agua (1,5 L/mol) y cloruro de
metileno (0,8 L/mol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La
fase acuosa se separó y se extrajo tres veces con cloruro de
metileno (cada vez con 0,6 L/mol). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua (1 L/mol) y se secaron sobre sulfato de sodio. El
disolvente se evaporó, dando un sólido blanco esponjoso.
Rendimiento activo: 94% de producto intermedio
11.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio 11 se disolvió en tolueno
(3,5 L/mol) y se añadió cloruro de
p-toluenosulfonilo (1,5 eq.) en una porción. A esta
mezcla, se añadió piridina (10 eq.) gota a gota. La mezcla de
reacción se agitó 4 h a 40ºC. Se añadió agua (1,5 L/mol), seguido
por cloruro de amonio 1 M (1,3 eq.). Tras secar la fase orgánica
sobre sulfato de sodio, el disolvente orgánico se evaporó dando el
producto bruto, que era una mezcla del material de partida (8%),
mono-tosilato (76%) y di-tosilato
(16%) (Cl % de área). Rendimiento: 61% de producto intermedio
12.
12.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borohidruro de sodio sólido (2,50 g, 66
mmol) en pequeñas porciones en un plazo de 15 minutos en una
disolución enfriada en hielo y agitada magnéticamente de (11R) y
(11S)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il]metil}-8-fluoro-5,11-dihidro-10H
-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ona
(mezcla de reacción de los productos intermedios 7 y 8 antes de la
separación) (65:35, 1278 mg, 3,75 mmol) en isopropanol (160 mL) y
tampón fosfato 0,5 M (pH 7, 63 mL). La mezcla de reacción se agitó a
0ºC durante 15 minutos adicionales, se extinguió con NH_{4}Cl
acuoso saturado (30 mL); la fase orgánica se separó, la disolución
acuosa se extrajo con éter (2 x 30 mL), las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL), después con salmuera (50
mL), se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron a vacío, para
proporcionar la mezcla bruta de dos alcoholes. La separación con
HPLC (bomba Waters 515, inyección en bucle de 2 mL, columna de 250 x
25 mm Merck Hibar® con LiChrosorb® SI 60 7 \mum, detector de
índice de refracción Waters 2410, EtOAc-hexano
30:70, 15 mL/min) dio el producto intermedio 13 puro
(10S,11S)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il]metil}-8-fluoro10,
11dihidro5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ol
(449 mg, 1,31 mmol, 35%) como un aceite incoloro.
Una mezcla del alcohol (producto intermedio 13)
(449 mg, 1,31 mmol), trietilamina (728 \muL, 530 mg, 5,24 mmol, 4
equiv.), DMAP (160 mg, 1,31 mmol, 1 equiv.), y anhídrido acético
(318 \muL, 343 mg, 3,36 mmol, 2,56 equiv) en diclorometano (20 mL)
se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 h, después se
extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado (12 mL), se separó la fase
orgánica, se extrajo la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2} (15
mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 20 mL),
HCl 0,5 N (10 mL), después con agua (2 x 20 mL), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para proporcionar el producto
intermedio 14 bruto acetato de
(10S,11S)-11-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il]metil}-8-fluoro-10,
11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ilo
(478 mg, 1,24 mmol, 95%) como un aceite amarillento, que se
convirtió sin purificación adicional.
Ejemplos
A4c
Una mezcla de acetal (producto intermedio 14)
(478 mg, 1,24 mmol), HCl 1 N (20 mL) y THF (20 mL) se agitó a
temperatura ambiente bajo N_{2} hasta que desapareció el material
de partida (aproximadamente 6 h, control por CCF,
EtOAc-hexano 80:20), después se añadió
K_{2}CO_{3} acuoso al 25% (20 mL), se separó la fase orgánica,
la disolución acuosa se extrajo con éter ( 2 x 15 mL), las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 mL), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna (EtOAc-hexano
65:35) para obtener el producto intermedio 15 acetato de
(10S,11S)-11-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-8-fluoro-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-il
(389 mg, 1,13 mmol, 91%) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del diol (producto intermedio 15) (389
mg, 1,13 mmol), trietilamina (628 \muL, 457 mg, 4,52 mmol, 4
equiv.), DMAP (138 mg, 1,13 mmol, 1 equiv.),
dibutil(oxo)estannano (141 mg, 0,566 mmol, 0,5
equiv.), y cloruro de tosilo (431 mg, 2,26 mmol,2,0 equiv) en
diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2}
durante 12 h, después se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado
(15 mL), la fase orgánica se separó, la disolución acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 15 mL), las fases orgánicas combinadas se
lavaron con agua (3 x 20 mL), se filtraron a través de una capa de 5
cm de MgSO_{4}, y se evaporaron a vacío para proporcionar el
producto intermedio 16 bruto acetato de
(10S,11S)-8-fluoro-11-((2R)-2-hidroxi-3-{[(4-metilfenil)sulfonil]oxi}propil)-10,
11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-10-ilo
(406 mg, 0,814 mmol, 72%) como una masa semisólida amarillenta, que
se convirtió sin purificación adicional.
El producto intermedio 12 (preparado según A3d)
(0,15 g, 0,298 mmol) se disolvió en tolueno seco. Se añadió
CH_{3}SO_{3}H (19 \mul, 0,149 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos Después se añadió
Na_{2}CO_{3} (disolución acuosa saturada). Tras extraer 3 veces
con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se secaron con
MgSO_{4}. Tras eliminar el disolvente, el residuo se purificó en
una columna de gel de sílice con éter / hexano (50/50), lo que dio
un aceite amarillento. Rendimiento: 0,11 g de producto intermedio
17, 82%.
Ejemplos
B
El producto intermedio 17 (preparado según A5)
(0,10 g, 0,228 mmol) se disolvió en THF (10 ml) y se añadió
CH_{3}NH_{2} al 40% (10 ml). La disolución se colocó en un vaso
de acero herméticamente cerrado y se calentó hasta 130ºC durante 12
h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
añadió NH_{4}Cl (disolución acuosa saturada). La mezcla de
reacción se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2} y se secó con
MgSO_{4}. Tras la evaporación, el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice con MeOH / CHCl_{3}
(15/85), dando un aceite amarillento (60 mg del compuesto 1,
88%).
La tabla 1 enumera los compuestos que se
prepararon según uno de los ejemplos anteriores.
Claims (9)
1. Procedimiento para preparar cada
diastereoisómero individual de fórmula (I):
en la que los sustituyentes en los
átomos de carbono 3a y 12b tienen la configuración trans, el
sustituyente en el átomo de carbono 2 puede tener la configuración R
o S, que comprende la etapa de ciclar un compuesto de fórmula
(II)
en la que R representa (alquil
C_{1-3})carbonilo; OR^{1} representa un
grupo saliente y los sustituyentes -OR y
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}OR^{1}
tienen la configuración cis, en un disolvente inerte en la reacción
en presencia de un ácido, por el
cual
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que cada diastereómero individual de fórmula (I) se convierte
adicionalmente en un compuesto objetivo de fórmula (III) que
comprende las etapas adicionales de hacer reaccionar el compuesto
intermedio de fórmula (I) con metilamina acuosa o gaseosa en un
disolvente orgánico a una temperatura elevada, dando
\vskip1.000000\baselineskip
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que OR^{1} es un grupo
saliente y los sustituyentes -OR y
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OR^{1}
tienen la configuración cis, se prepara a partir de un diol de
fórmula
en la que los sustituyentes -OR y
-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH
tienen la configuración cis, mediante la conversión selectiva del
grupo hidroxilo primario en un grupo saliente, mediante la reacción
con un cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte en la reacción,
en presencia de un exceso de base, y opcionalmente en presencia de
dimetilaminopiridina y/o
dibutil(oxo)estannano.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el
que el producto intermedio diol de fórmula (IV)
en la que los sustituyentes tienen
la configuración cis, se prepara a partir de una cetona de fórmula
(V)
mediante la siguiente serie de
etapas de
reacción:
(a) reducción de la cetona al grupo hidroxilo
orientado en cis mediante la reacción con borohidruro de litio o
sodio en una mezcla de un disolvente orgánico y un tampón acuoso que
tiene un pH de 7 a una temperatura inferior a la temperatura
ambiente;
(b) acilación del grupo hidroxilo según
procedimientos conocidos en la técnica; y
(c) desacetilación en un disolvente orgánico en
presencia de un ácido,
por el que
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el
que la cetona de fórmula (V)
se prepara a partir de una cetona
proquiral de fórmula (VIII) y
(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxaldehído
o
(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxilano-4-carboxaldehído
(VII) en una reacción
aldólica,
dando la cetona insaturada (VI) y
reduciendo dicha cetona insaturada a una mezcla de cetonas
epiméricas (V-a) y (V-c) o
(V-b) y (V-d), y convirtiendo
opcionalmente (V-c) en (V-a), o
(V-b) en (V-d) mediante el
tratamiento con una base en un disolvente adecuado a una temperatura
en el intervalo de 35ºC -
45ºC.
6. Compuesto intermedio de fórmula (I) que tiene
la fórmula
en la que OR^{1} representa un
grupo
saliente.
7. Compuesto de fórmula (III) que tiene la
fórmula
en forma de base libre o una sal de
adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable.
8. Compuesto de fórmula (III) según la
reivindicación 7, para su uso como una medicina.
9. Compuesto según la reivindicación 8, para su
uso como una medicina activa en el SNC.
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