ES2242096T3 - H-heterociclil hidrazidas como agentes neurotroficos. - Google Patents

H-heterociclil hidrazidas como agentes neurotroficos.

Info

Publication number
ES2242096T3
ES2242096T3 ES02800473T ES02800473T ES2242096T3 ES 2242096 T3 ES2242096 T3 ES 2242096T3 ES 02800473 T ES02800473 T ES 02800473T ES 02800473 T ES02800473 T ES 02800473T ES 2242096 T3 ES2242096 T3 ES 2242096T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
acid
disease
heteroaryl
heterocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02800473T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhihua Sui
Mark Macielag
James C. Lanter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho McNeil Pharmaceutical Inc filed Critical Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2242096T3 publication Critical patent/ES2242096T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que H1 se selecciona del grupo que consiste en un heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 eslabones que tiene 3 átomos de carbono del anillo, un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 eslabones que tiene 0 ó 1 eslabón del anillo heteroátomo seleccionado entre O, S y N y un heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 ó 7 eslabones que tiene 0, 1 ó 2 eslabones del anillo del heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N; H2 es un heteroarilo de 5- ó 6 eslabones. R1 se selecciona entre urea, alquilo de C1-C10, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R, -C(O)-C(O)R, -SO2R y -P(O)(OR¿)(OR-), donde R, R¿ y R- se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y R2 y R3 son independientemente hidrógeno o alquilo de C1-C10.

Description

N-heterociclil hidrazidas como agentes neutróficos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a determinadas hidrazidas N-heterocíclicas nuevas que tienen actividad neurotrófica. Dichos compuestos, junto con las composiciones y métodos relacionados, son útiles para el tratamiento y prevención de trastornos neuronales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética y parálisis de Bell.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades neurodegenerativas constituyen una importante amenaza para la salud pública en todo el mundo. Una de las más graves de dichas enfermedades es la enfermedad de Alzheimer (EA), la principal causa de demencia senil en los seres humanos y la cuarta causa médica más común de fallecimiento en los estados Unidos. En los EE.UU. se estima que la EA afecta a entre dos y tres millones de individuos en total, y a más del 5% de la población con edad superior a los 65 años. Si bien está por definir la etiología exacta de la EA, es una enfermedad que se caracteriza por la presencia de un gran número de placas amiloides y nudos neurofibrilares en regiones del cerebro relacionadas con la función cognitiva, así como la degeneración de neuronas colinérgicas que ascienden desde el cerebro anterior basal a las zonas cortical y del hipocampo. Actualmente, no existe ninguna terapia eficaz para la EA (Brinton, R.D. y Yamazaki, R.S., Pharm. Res., 1998, 15:386-98).
Similar al AD, la enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad degenerativa progresiva del sistema nervioso central (SNC). La incidencia de la enfermedad afecta a aproximadamente un 2% de la población general. En la EP, la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra conduce a una disminución de los niveles de dopamina en la región del cerebro que controla el movimiento voluntario, el cuerpo estriado. Por lo tanto, los tratamientos convencionales se han centrado en la administración de agentes, como L-dopa y bromocriptina, que reponen los niveles de dopamina en las zonas afectadas del cerebro. Los regímenes dopaminérgicos pierden su eficacia, no obstante, ya que las células nerviosas continúan muriéndose y la enfermedad sigue avanzando. Al mismo tiempo, los temblores involuntarios que se observan en las primeras etapas de la EP derivan en períodos de dificultad en los movimientos y, finalmente, en inmovilidad. Por lo tanto, se están buscando terapias alternativas de manera activa (Pahwa, R. y Koller, W.C. Drugs Today, 1998, 34:95-105).
Las enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso somato-sensorial también constituyen una clase de estados patológicos debilitadores y potencialmente letales: la esclerosos lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad fatal caracterizada por la degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e inferiores. Aunque se desconoce la etiología exacta de ELA, las teorías populares apuntan a que la excitotoxicidad y/o estrés oxidante son factores que contribuyen. Riluzol es el primer fármaco aprobado y comercializado para ELA. Posee propiedades antiexcitotóxicas y se ha demostrado que aumenta el índice de supervivencia de pacientes con ELA. No obstante, dicho fármaco no es una cura, por lo que están actualmente en marcha pruebas clínicas de agentes alternativos (Louvel, E., Hugon, J. and Doble, A., Trends Pharmacol., Sci., 1997, 18:196-203).
Las neuropatías periféricas son consecuencia de una serie de estados patológicos metabólicos y vasculares. En particular, aproximadamente un 30% de los pacientes con diabetes melitus padecen alguna forma de neuropatía periférica que puede afectar a las fibras mielínicas pequeñas, causando la pérdida de dolor y de la sensación de temperatura, o a las fibras grandes, causando defectos motores o somato-sensoriales. La intervención farmacoterapéutica tiende a ser sintomática y el mejor método de tratamiento y prevención sigue siendo el mantenimiento de los niveles normales de glucosa en sangre a través de la dieta y la administración de insulina (Biessels, G. J. and Van Dam, P.S. Neurosci. Res.Commun., 1997, 20:1-10).
Un considerable conjunto de pruebas sugiere hoy que las deficiencias en los niveles de determinados factores del crecimiento proteináceos, o factores neurotróficos, pueden desempeñar un papel patoetiológico clave en las enfermedades neurodegenerativas tanto en el sistema periférico como central (Tomlinson y cols., Diabetes, 1997, 46(suppl. 2): S43-S-49; Hamilton, G.S., Chem. Ind., (Londres) 1998, 4:127-132; Louvel y cols., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18: 196-203; Ebadi y cols., Neurochem. Int., 1997, 30: 347- 374).
Estos factores neurotróficos se pueden dividir en dos clases estructurales: 1) las neurotrofinas, que incluyen el factor del crecimiento nervioso (NGF); el factor del crecimiento neurotrófico derivado de células gliales (GDNF); el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF); neurotrofina 3 (NT-3); neurotrofina 4/5 (NT-4/5); neurotrofina 2 (NT-2); y factor neurotrófico ciliar (CNTF) que está relacionado con la familia de moléculas de la citoquina. Todos los factores neurotróficos promueven el crecimiento de neuritos, inducen a diferenciación y suprimen la muerte celular programada o apoptosis en subpoblaciones específicas de neuronas del sistema periférico y central. Por ejemplo, el NGF ejerce efectos tróficos en las neuronas del sistema simpático y sensorial del ganglio de la raíz dorsal y las neuronas colinérgicas del septo medial del SNC, lo que sugiere una potencial utilidad terapéutica en la EA. El CNTF presenta acciones tróficas en una amplia sección de neuronas, incluyendo parasimpáticas, sensoriales, simpáticas, motoras, del cerebelo, del hipocampo y neuronas del septo. Es de particular interés el hecho de que el CNTF previene parcialmente la atrofia del músculo esqueletal tras la formación de lesiones nerviosas pero no tiene efecto en el músculo innervado, lo que indica que el CNTF es principalmente operativo en el estado patológico. Como resultado de ello, el CNTF está siendo evaluado actualmente para determinar sus efectos en enfermedades músculo-esqueletales como ELA.
La utilidad clínica de agentes neurotróficos proteináceos se ve impedida seriamente por su biodisponibilidad limitada, sobretodo en el SNC. Ello requiere la administración de estos agentes directamente en el cerebro para inducir un efecto terapéutico. La introducción directa de agentes en el cerebro es una ruta de administración relativamente peligrosa y complicada.
Los compuestos a base de proteínas que se utilizan actualmente clínicamente como agentes neurotróficos no se pueden administrar por vía oral, o si no, presentan una biodisponibildiad insuficiente a no ser que se administren intracerebroventricularmente, "ICV", para una indicación del SNC o por vía intravenosa para trastornos del sistema nervioso periférico, como por ejemplo neuropatía diabética o parálisis de Bell. Por consiguiente, existe una clara necesidad de miméticos de factores neurotróficos de molécula pequeña que sean biodisponibles por vía oral y que penetren fácilmente la barrera hemato-encefálica.
Se han realizado grandes esfuerzos para identificar moléculas pequeñas que tienen actividad neurotrófica, pero todos los compuestos descritos hasta la fecha son estructuralmente disimilares de hidrazidas N-heterocíclicas.
Compendio de la invención
La presente invención proporciona nuevas hidrazidas N-heterocíclicas que tienen una sorprendente actividad neurotrófica. Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, tienen estas actividades biológicas a través de ensayos in vitro e in vivo, descritos más adelante,
1
en la que:
H_{1} se selecciona del grupo que consiste en un heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 eslabones que tiene 3 átomos de carbono del anillo, un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 eslabones que tiene 0 ó 1 eslabón del anillo heteroátomo seleccionado entre O, S y N y un heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 ó 7 eslabones que tiene 0, 1 ó 2 eslabones del anillo heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N;
H_{2} es un heteroarilo de 5- ó 6 eslabones.
R_{1} se selecciona entre urea, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R, -C(O)-C(O)R, -SO_{2}R y -P(O)(OR')(OR''), donde R, R' y R'' se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclilo; y
R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}.
La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como los métodos de síntesis relacionados.
La invención proporciona asimismo el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece de un estado patológico caracterizado por una lesión neuronal causada por una enfermedad o trauma.
La presente invención proporciona asimismo el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para la inhibición en un sujeto del inicio de un estado patológico caracterizado por un daño neurológico causado por enfermedad o trauma.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona nuevos compuestos de triazepina que tienen una sorprendente actividad neurotrófica. Dichos compuestos, junto con las composiciones farmacéuticas y métodos relacionados, son útiles para el tratamiento y prevención de trastornos neuronales entre los que se incluyen por ejemplo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro-vascular, esclerosis múltiple, esclerosos lateral amiotrófica, neuropatía diabética o parálisis de Bell. También son útiles en el tratamiento de trastornos provocados por trauma en el cerebro, la médula espinal o los nervios periféricos.
Específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I,
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
H_{1} se selecciona del grupo que consiste en un heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 eslabones que tiene 3 átomos de carbono del anillo, un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 eslabones que tiene 0 ó 1 eslabón del anillo heteroátomo seleccionado entre O, S y N y un heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 ó 7 eslabones que tiene 0, 1 ó 2 eslabones del anillo heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N;
H_{2} es un heteroarilo de 5- ó 6 eslabones.
R_{1} se selecciona entre urea, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R, -C(O)-C(O)R, -SO_{2}R y -P(O)(OR')(OR''), donde R, R' y R'' se seleccionan independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo y heterocíclilo; y
R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}- C_{10}.
Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ia,
3
en la que H_{2a} es un heteroarilo de 5- o 6 eslabones en el que X es un heteroátomo seleccionado entre O, S y N, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y H_{1} son como se han descrito antes.
Más específicamente, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib,
\vskip1.000000\baselineskip
4
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, H_{1} y H_{2} son como se han descrito antes.
En uno de los modos de realización del compuesto de la presente invención, R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R, -C(O)-C(O)R, y -SO_{2}R, seleccionándose R del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo y alquilo lineal o ramificado de C_{4}-C_{10}. En otro modo de realización, H_{2} es piridina. En otro modo de realización más, R_{2} y R_{3} son independientemente alquilo de C_{1}-C_{5}. En otro modo de realización más, R_{1} se selecciona entre alquilo de C_{4}-C_{10}, arilo, heteroarilo y heterociclilo.
A no ser que se especifique de otra forma, el término "alquilo" se refiere a un sustituyente lineal, ramificado o cíclico que consiste exclusivamente en átomos de carbono y H, con o sin insaturación, sustituido opcionalmente por uno o más grupos independientes incluyendo, sin limitarse sólo a ellos halógeno, OH, amino, alcoxi, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido. El término "alcoxi" se refiere a O-alquilo, siendo alquilo tal como se ha definido anteriormente. El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" o "anillo aromático" se refiere a un anillo de 4- ó 6 eslabones que contiene un sistema de unión pi deslocalizado conjugado de 6 electrones, como fenilo, furanilo y pirrolilo. El término "arilo" o "anillo aromático" incluye anillos aromáticos mono- y condensados como fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo, benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo, fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo,
metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo, dimetilcarbamilfenilo y similares. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza aquí se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico de cinco o seis eslabones que consiste en átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o quinolinilo.
A no ser que se especifique de otro modo, el anillo arilo o heteroarilo puede estar sustituido por uno a tres grupos independientes tales como halógeno, arilo, heteroarilo, OH, CN, mercapto, nitro, alquilo de C_{1}-C_{10}, haloalquilo de C_{1}- C_{10}, CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{10}, alquiltio de C_{1}-C_{10}, amino, alquilamino de C_{1}-C_{10}, di(alquil(C_{1}- C_{8})amino, arilamino, nitro, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquil-C_{1}-C_{10}-CO-O, alquil(C_{1}-C_{10})-CO-NH-, y carboxamida. El heteroarilo sustituido puede estar sustituido también con un arilo sustituido o un segundo heteroarilo sustituido para dar, por ejemplo un 2-fenilpirimidina o una 2-(pirid-4-il)pirimidina, y similares. A no ser que se especifique de otra forma, los términos "arilo sustituido" y "heteroarilo sustituido" incluyen arilo y heteroarilo que están condensados con uno o más cicloalquilos de 3 a 8 eslabones o sistemas de anillo de 5- a 7 eslabones seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo y heterociclilo.
"Heterocíclilo" o "heterociclo" es un sistema de anillo simple o condensado, saturado o parcialmente saturado, de 3 a 8 eslabones que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S. A no ser que se especifique de otro modo, el grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que tenga como resultado la creación de una estructura adecuada. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolina, furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina y bencimidazol. El "heterociclilo" o "heterociclo" puede estar sustituido con uno o más grupos independientes incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, H, halógeno, oxo, OH, alquilo de C_{1}-C_{10}, CF_{3}, amino y alcoxi. A no ser que se especifique de otra forma, entre los heterociclilos sustituidos se incluyen heteroarilo condensado con uno o más cicloalquilos de 3- a 8 eslabones o sistemas de anillo de 5- a 7 eslabones seleccionados entre arilo, heteroarilo o heterociclilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden aislar y utilizar como bases libres. Se pueden aislar también y utilizar como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de la base libre que poseen la actividad farmacológica deseada de la base libre y que no son negativas ni biológicamente ni de ningún otro modo. Dichas sales se pueden derivar de ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos se incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido maiéico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido pamóico, ácido sacárico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metil sulfónico, ácido salicílico, ácido hidroetanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2- naftalenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexanosulfámico, y similares. Alternativamente, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales del ácido libre que poseen la actividad farmacológica deseable del ácido libre y que no son negativas biológicamente ni de ningún otro modo. Dichas sales se pueden derivar de un ión metálico o de una base orgánica, como Li, Na, K, NH_{4} y similares.
Cuando los compuestos según la presente invención tienen uno o más centros estereogénicos, se entiende que todos los isómeros ópticos, antípodas, enantiómeros y diastereoisómeros posibles que resultan de centros estereogénicos adicionales que puedan existir en antípodas ópticas, racematos y mezclas racémicas de los mismos también forman parte de la presente invención. Las antípodas pueden separarse a través de métodos conocidos entre los especialistas en la invención como, por ejemplo, recristalización fraccionada de sales diastereómeras de ácidos enantiómeramente puros. Alternativamente, se pueden separar las antípodas por cromatografía en una columna de tipo Pirkle.
Algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que queden incluidos en la presente invención. Por otra parte, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos queden incluidos dentro del marco de la presente invención.
Los ejemplos de compuestos que se exponen a continuación sirven para ilustrar la presente invención:
5 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
8
En uno de los modos de realización, el compuesto de la presente invención se selecciona entre:
N'-piridina-2-il-hidrazida de ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxo-pentanoil)-pirrolidin-2-carboxílico;
N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2- tiofen-2-il- acetil)piperidin-2-carboxílico; y
1-[(fenilmetil)sulfonil], 2-(2-piridinil)hidrazida, (2S)- de ácido 2-azetidincarboxílico.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la presente invención como ingrediente activo mezclado a fondo con un vehículo farmacéutico se pueden preparar con arreglo a las técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, como por ejemplo administración tópica y administración sistémica, incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, infusión intravenosa, oral, nasal o parenteral. En la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos habituales como agua, glicerol, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, jarabes y similares, en el caso de preparados líquidos orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones); o vehículos como almidones, azúcares, metil celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares, en el caso de preparados sólidos orales (como por ejemplo polvos, cápsulas y comprimidos). Todos los excipientes se pueden mezclar según sea necesario con disgregantes, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinantes y similares empleando técnicas convencionales conocidas entre las personas especializadas en el campo de la preparación de formas de dosis.
La ruta de administración preferible es la administración oral. Dada la facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas constituyen una forma de dosis unitaria oral ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o entéricamente a través de técnicas convencionales. Para la administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua esterilizada, si bien se pueden incluir también otros ingredientes como, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o con fines conservantes. También pueden emplearse suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y similares apropiados.
La presente invención proporciona también un método de estimulación del crecimiento neuronal que comprende el contacto de neuronas con una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención. La etapa de contacto se puede realizar, por ejemplo, in vitro, ex vivo o in vivo.
Los compuestos de la presente invención estimulan el crecimiento neuronal. Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece un estado caracterizado por la lesión neuronal causada por una enfermedad o trauma. Tal como se utiliza aquí, el término "sujeto" incluye, sin limitación, cualquier animal o animal artificialmente modificado. En el modo de realización preferible, el sujeto es un ser humano.
En uno de los modos de realización, el trastorno tratado está causado por una enfermedad y se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica y parálisis de Bell. En otro modo de realización, el trastorno tratado viene dado por un traumatismo en el cerebro, la médula espinal o nervios del sistema periférico.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para la inhibición en un sujeto del inicio de un estado patológico caracterizado por una lesión neuronal causada por enfermedad o trauma.
En uno de los modos de realización, el estado patológico se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro-vascular, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica y parálisis de Bell. En el modo de realización preferible, el estado patológico es la enfermedad de Alzheimer.
Tal como se utiliza aquí, "tratamiento" de una enfermedad significa eliminar, reducir, limitar o, si no, aliviar la causa y/o efectos de la misma. La "inhibición" del inicio de un trastorno significa prevenir, retrasar o reducir la probabilidad de dicho inicio. De igual modo dosis "terapéuticamente eficaz" y "profilácticamente eficaz" son dosis que permiten el tratamiento e inhibición, respectivamente, de un trastorno.
Los métodos son conocidos dentro del campo de la determinación de dosis terapéuticas y profiláctica eficaces para la composición farmacéutica de la presente invención. La dosis eficaz para la administración de la composición farmacéutica para un ser humano, por ejemplo, se puede determinar matemáticamente a partir de los resultados de estudios con animales.
En uno de los modos de realización, las dosis orales de los compuestos de la presente invención oscilan entre 0,01 y 200 mg/kg, diariamente. En otro modo de realización, las dosis orales oscilan entre 0,1 y 50 mg/kg diariamente, y en otro modo de realización, de 1 a 30 mg/kg diariamente. Las dosis para infusión pueden oscilar por ejemplo entre 1,0 y 1,0 x 10^{4} \mug/kg/min del compuesto de la presente invención, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período comprendido entre varios minutos y varios días. Para la administración tópica, el compuesto de la presente invención se puede mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración comprendida por ejemplo entre 0,1 y 10% de fármaco con respecto al vehículo.
Finalmente, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención. Dichos compuestos se pueden preparar tal como se indica a continuación, a partir de materiales de partida fácilmente asequibles y/o intermediarios siguiendo los procesos conocidos en la técnica.
La presente invención quedará mejor comprendida haciendo referencia a los Detalles Experimentales que se exponen a continuación, si bien las personas especializadas en este campo apreciarán enseguida que tienen como único fin ilustrar la presente invención que se describe de forma más completa en las reivindicaciones que se adjuntan.
Detalles experimentales A. Esquemas y síntesis
La síntesis de los compuestos reivindicados queda resumida en el Esquema I en el que H_{1}, H_{2}, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R, R' y R'' son como se ha descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema I
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando R_{1} es urea, se hace reaccionar el compuesto 1 con un isocianato apropiadamente sustituido en un disolvente orgánico, preferiblemente DCM (diclorometano), THF (tetrahidrofurano), o DMF (N,N-dimetilformamida), a una temperatura comprendida preferiblemente entre -78 y 120ºC para dar el compuesto 2. Cuando R_{1} es alquilo o heterociclilo, se hace reaccionar el compuesto 1 con un haluro, tosilato, mesilato apropiado o similar, en un disolvente orgánico como DMF, DMSO (sulfóxido de dimetilo) o acetona en presencia de una base como TEA (trietilamina), DIEA (diisopropiletilamina) y K_{2}CO_{3} a una temperatura comprendida preferiblemente entre 10 y 150ºC. Cuando R_{1} es arilo o heteroarilo, se hace reaccionar el compuesto 1 con un haluro, tosilato, mesilato apropiado, o similar, en presencia de un catalizador organometálico, como Pd(Ac)_{2} y Pd_{2}dba_{3} (dba: dibencilidenacetona) y una base como TEA, DIEA y K_{2}CO_{3} en un disolvente orgánico como THF, DMF y DCM a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0 y 150ºC. Cuando R_{1} es piridina, pirimidina u otro heterociclo deficiente en electrones, se puede llevar a cabo la reacción en ausencia del catalizador organimetálico. Cuando R_{1} es -C(O)R, -C(O)-C(O)R, se hace reaccionar el compuesto 1 con un ácido carboxílico apropiado en presencia de un reactivo de copulación como DCC (diciclohexilcarbodiimida) y PyBrop (hexafluorofosfato de bromo-tris- pirrolidino-fosfonio) en un disolvente orgánico como DCM, THF, y DMF a una temperatura comprendida preferiblemente entre 0 y 80ºC. Se puede hacer reaccionar el compuesto 1 con el haluro ácido de -C(O)R, -C(O)-C(O)R, -SO_{2}R, y -P(O)(OR')(OR'') en presencia de una base como TEA, DIEA y K_{2}CO_{3} en un disolvente orgánico como DCM, THF y DMF para dar 2.
Se puede hacer reaccionar el compuesto 2 con el compuesto 4 en un disolvente orgánico como etanol, DMF, DMSO y tolueno a una temperatura comprendida preferiblemente entre 50 y 150ºC para dar el compuesto de fórmula I correspondiente. Alternativamente, se puede hidrolizar el compuesto 2 con una base como LiOH en NaOH para dar el compuesto 3. A continuación, se puede hacer reaccionar el compuesto 3 con 4 en presencia de un reactivo de copulación como DCC y PyBrop en un disolvente orgánico como THF, DMF, y dioxano para dar el compuesto de fórmula I correspondiente.
Los ejemplos que se exponen a continuación sirven para describir con mayor detalle la síntesis química de compuestos representativos de la presente invención. El resto de los compuestos descritos aquí se puede preparar de manera similar con arreglo a uno o más de estos métodos. No se ha realizado ninguna tentativa para optimizar el rendimiento obtenido en estas reacciones, y para las personas especializadas en este campo deberá estar claro que se pueden aumentar dichos rendimientos variando los períodos de reacción, la temperatura, los disolventes y/o reactivos.
Ejemplo 1
Compuesto (1)
N'-piridin-2-il-hidrazida de ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxo-pentanoil)-pirrolidina-2-carboxílico
Se agitó una mezcla de ácido (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidina-carboxílico (482 mg, 2 mmoles) preparada a partir del éster de L-prolin metílico según el procedimiento descrito en WO 96/40633, 2-hidrazinopiridina (364 mg, 2 mmoles), PyBrop (932 mg, 2 mmoles), DMAP (4-dimetilaminopiridina, 122 mg) y DIEA (4 mL) en THF (seco, 50 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadieron agua y acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con solución de cloruro amónico, seguido de salmuera, y se secó con MgSO_{4}.
La columna de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo: metanol = 10:0,5) dio un aceite incoloro: 490 mg (74%); EM (m/z) 333 (M+1); ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 0,85 (t, J = 8Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 3,49 (t, J = 8Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,51 (t, J = 6Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6Hz, 1H).
Se sintetizaron los compuestos (2)-(8) de una manera similar a la del ejemplo anterior.
Ejemplo 2
Compuesto (9)
N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2- tiofen-2-il- acetil)piperidin-2-carboxílico
Producto intermedio 1
1-(1,2-dioxo-2-metoxi)-2-piperidincarboxilato de metilo
Se enfrió una solución de hidrocloruro de pipecolinato de metilo (7,2 g, 40 mmoles) en DCM seco (100 mL) y TEA (8,3 g) a 0ºC. Se agitó la suspensión espesa durante 1 hora. Se añadió cloruro de metil oxalilo. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 horas. Se añadió agua, y se lavó la fase orgánica con una solución de NaHCO_{3}, se secó con MeSO_{4}. La evaporación del disolvente y el secado al vacío dio un aceite rojizo, 9,1 g (99%); EM (m/z) 252 (M+Na).
Producto intermedio 2
1-[1,2-dioxo-2-(tien-2-il)etil)-2-piperidincarboxilato de metilo
Se añadió lentamente a una solución del intermediario 1 (2,29 g, 10 mmoles) en THF a -78ºC, una solución de tienil litio (1,0 M, 13 ml, 13 mmoles). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 4 horas, se enfrió con una solución de cloruro amónico, se extrajo con acetato de etilo y se secó con MgSO_{4}. Tras la evaporación del disolvente, se obtuvo un aceite rojizo; 2,51 g (89%); EM (m/z) 304 (M+Na).
Producto intermedio 3
Ácido 1-[1,2-dioxo-2-(tien-2-il)-etil)-2-piperidincarboxílico
Se disolvió el producto intermedio 2 (2,45 g, 8,72 mmoles) en MeOH (50 mL). Se añadió una solución de LiOH (1N, 13 mL) a 0ºC, y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas a temperatura ambiente durante 16 horas. Se aciduló la mezcla de reacción con HCl 1N, y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó con MgSO_{4}. Después de la evaporación del disolvente y el secado al vacío, se obtuvo un sólido amarillo, que se utilizó para la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Compuesto (9)
N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-acetil)piperidin-2-carboxílico
A partir del producto intermedio 3 (267 mg, 1 mmol), 2-hidrazino-6-metil-4- triflurometilpiridina (191 mg, 1 mmoles), PyBrop (466 mg, 1 mmoles), DMAP (122 mg) y DIEA (2 mL) en THF (30 mL), aplicando el mismo procedimiento que el utilizado para el Compuesto 1, se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco; 110 mg (25%). EM (m/z) 441 (M+1).
\newpage
Ejemplo 3
Compuesto (10)
1-[(fenilmetil)sulfonil]-, 2-(2-piridinil)hidrazida, (2S)- de Ácido 2-acetidincarboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico de ácido 1-Fenilmetanosulfonil-azetidina-2-carboxílico
Se suspendió ácido azetidin-2-carboxílico (560 mg, 5,5 mmoles) en metanol (25 mL) y se enfrió a -5ºC bajo una atmósfera de argon. Se añadió cloruro de tionilo gota a gota y se dejó templar la mezcla a temperatura ambiente durante un período de 3 horas. Tras la concentración al vacío, se disolvió el residuo en diclorometano seco (25 mL) y se trató sucesivamente con cloruro de bencil sulfonilo (1,17 g, 6,14 mmoles) y diisopropiletilamina (2,15 mL, 12,3 mmoles). Después de agitar durante toda la noche, se concentró y se purificó la mezcla por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar 1,13 g (76%) del producto como un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,29-2,51 (m, 2H); 3,21-3,29 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,02 (q, 1H, J = 8,6); 4,32 (d, 1H, J = 14,6); 4,46 (d, 1H, J = 14,6); 4,86 (dd, 1H, 9,4, 8,6); 7,34-7,43 (m, 3H); 7,46-7,54 (m, 2H).
Ácido 1-fenilmetanosulfonil-azetidin-2-carboxílico
Se disolvió éster metílico de ácido 1-fenilmetanosulfonil-azetidin-2- carboxílico (1,13 g, 4,19 mmoles) en metanol (20 mL) y se enfriuó a 0ºC. El tratamiento de esta solución con hidróxido de litio acuoso (7,75 mL, 1 M) fue seguido de templado a temperatura ambiente durante un período de 3 horas. Se eliminó la mayor parte del metanol al vacío y se ajustó el pH a 1 por tratamiento con HCl 1M. Se extrajo el producto en acetato de etilo, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar 886 g (83%) del producto como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,37-2,57 (m, 2H); 3,21-3,31 (m, 1H); 3,81 (s, 3H); 4,01 (q, 1H, J = 8,6); 4,33 (d, 1H, J = 13,7), 4,44 (d, 1H, J = 13,7); 4,98 (dd, 1H, 9,4, 8,6); 7,34-7,53 (series de m, 5H).
N'-piridin-2-il-hidrazida de ácido 1-fenilmetanosulfonil-azetidina-2-carboxílico
Se disolvió ácido 1-fenilmetanosulfonil-azetidina-2-carboxílico (142 mg, 0,56 mmoles) en diclorometano seco (10 mL) y se trató con piridin-2-il-hidrazina (60 mg, 0,55 mmoles), diisopropiilcarbodiimida (0,09 mL, 0,57 mmoles), ácido canforsulfónico (44 mg, 0,19 mmoles) y DMAP (23 mg, 0,19 mmoles). Después de agitar durante toda la noche a temperatura ambiente, se concentró la solución y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar 16 mg (85%) del producto como una espuma amarilla.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,36-2,47 (m, 2H); 3,43-3,52 (m, 1H); 3,93 (q, 1H, J = 10,3); 4,33 (q, 2H, J = 13,7); 4,83 (t, 1H, J = 8,6); 6,53 (d, 1H, J = 8,6); 6,70-6,77 (m, 1H), 6,85 (ancho s, 1H); 7,26-7,54 (serie de m, 6H); 8,11 (d, 1H, J = 6,0); 8,36 (ancho s, 1H).
B. Ensayos
En la tabla 1 se muestran los resultados del ejemplo 6. Los ejemplos 5 y 6 detallan los métodos empleados para la preparación de los cultivos celulares utilizados en el ejemplo 7.
\newpage
Ejemplo 5
Cultivo de ganglio de la raíz dorsal (DRG)
Se diseccionaron DRG de ratas CD recién nacidas o de un día de vida y se colocaron en PBS sobre hielo. Después de enjuagar dos veces con un medio de placa esterilizado, se transfirieron los DRG a placas vacías de una placa de 6 pocillos recubierta con poliornitina/laminina (Becton Dickinson Labware) utilizando pinzas curvas #7. A continuación, se añadió muy suavemente 3 ml/pocillo de medio de placa, para no estropear los DRG. El medio de placa consistió en medio L-15 de Leibovitz (Gibco), más 0,6% de glucosa, KCl 33 mM, FCS al 10%, Hepes 10 mM y penicilina/estreptomicina/glutamina. Después de la incubación durante toda la noche a aproximadamente 37ºC en CO_{2} al 5%, se reemplazó este medio por 3 mL/pocillo de medio de ensayo [medio L-15 de Leibovitz más glucosa al 0,6%, FCS al 1%, suplemento N-2 (Gibco) al 1%, 10 \muM de ara-C, Hepes 10 mM y penicilina/estreptomicina/glutamina] que contenía o bien vehículo (DMSO, 1/200.00) control positivo (2-4 ng/mL NGF) o bien el compuesto de ensayo (50-250 nM). Se prepararon todos los medios nuevos diariamente. Se examinaron microscópicamente los DRG para determinar el crecimiento de neuritos los días 1- 5. En las condiciones óptimas, el tratamiento con vehículo no indujo al crecimiento de neuritos desde DRG. Se consideró un experimento como positivo (+) cuando el compuesto de la presente invención indujo neuritos de \geq 1 de diámetro del DRG.
Ejemplo 6
Células de hipocampo de rata primaria
Se diseccionaron células de hipocampo de los cerebros de crías de rata de 18 días embriónicas y se disociaron con tripsina (1 mg/mL) y triturado. Se sembraron las células a 30.000 células pocillo en placas de 96 pocillos rellenas con 100 \muL de MEM y 10% de FBS. A los 7 días en cultivo, se fijaron las células con 4% de paraformaldehído y se llevó a cabo la inmunofluorescencia.
Ejemplo 7
Células de neuroblastoma M17 humano
Se cultivaron las células de neuroblastoma humano M17 en una proporción 1:1 de EMEM y F12 de Ham con 1xNEAA y FBS al 10%. Los medios de cultivo contenían 1 x PSN antibiótico y se cambió de día en día y se pasaron las células en fase log cerca de la confluencia.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Actividad neurotrófica in vitro
11
Ejemplo 8
Ensayo de crecimiento de neurito
Se incubaron cultivos con suero de caballo normal (1:50); Vector Labs) durante aproximadamente 20 minutos, se enjuagaron y después se incubaron con anticuerpo primario, proteína 2 asociada a microtúbulo (anti-ratón MAP-2; 1:1000; Chemicon) durante aproximadamente 2 horas a aproximadamente la temperatura ambiente. Tras el anticuerpo primario, se enjuagaron los cultivos y se incubaron con IgG anti-rattón fluoresceína (rata absorbida; 1:50; Vector Labs) durante aproximadamente 1 hora. Tras la incubación en fluoresceína, se enjuagaron los cultivos y se hizo una lectura en PBS sobre un lector de placa fluorescente (excitación: 485 nm; emisión: 530 nm). Se consideró un compuesto como activo cuando la respuesta de crecimiento de neurito fue superior a la media de la respuesta de control tratado con DMSO en la misma placa. Se registró la respuesta al compuesto de ensayo como porcentaje de control tratado con DMSO. La separación señal-ruido fue consistente: la fluorescencia de los pocillos de control con DMSO es al menos dos veces más que los pocillos en blanco.
Si bien la memoria descriptiva anterior explica los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con fines ilustrativos, debe entenderse que la práctica de la invención abarca toda las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales, que entran dentro del marco de las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes.

Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula I,
12
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
H_{1} se selecciona del grupo que consiste en un heterociclilo que contiene nitrógeno de 4 eslabones que tiene 3 átomos de carbono del anillo, un heterociclilo que contiene nitrógeno de 5 eslabones que tiene 0 ó 1 eslabón del anillo heteroátomo seleccionado entre O, S y N y un heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 ó 7 eslabones que tiene 0, 1 ó 2 eslabones del anillo del heteroátomos adicionales seleccionados entre O, S y N;
H_{2} es un heteroarilo de 5- ó 6 eslabones.
R_{1} se selecciona entre urea, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -C(O)R, -C(O)-C(O)R, -SO_{2}R y -P(O)(OR')(OR''), donde R, R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
R_{2} y R_{3} son independientemente hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de fórmula Ia,
13
en la que H_{2a} es un heteroarilo de 5- ó 6 eslabones y en la que X es un heteroátomo seleccionado entre O, S y en la que además N, y R_{1}, R_{2}, R_{3} y H_{1} son como se reivindica en la reivindicación 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula Ib,
14
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, H_{1} y H_{2} son como se ha reivindicado en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que H_{2} está unido en un átomo \beta-carbono.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, heteroarilo, heterocíclilo, -C(O)R, -C(O)-C(O)R, y -SO_{2}R.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en -C(O)R, -C(O)-C(O)R y -SO_{2}R seleccionándose R del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquilo lineal o ramificado de C_{4}-C_{10}.
7. El compuesto de la reivindicación 1 que es N'-piridin-2-il-hidrazida de ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxo-pentanoíl)-pirrolidina-2-carboxílico.
8. El compuesto de la reivindicación 1, que es N'-(6-metil-4-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazida de ácido 1-(2-oxo-2-tiofen-2-il-acetil)piperidina-2-carboxílico.
9. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-[(fenilmetil)sulfonil]-, 2-(2-piridinil)hidrazida,(2S)- de ácido 2-azetidincarboxílico.
10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto que padece un estado patológico caracterizado por una lesión neuronal causado por enfermedad o trauma.
12.El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la inhibición en un sujeto del inicio de un estado patológico caracterizado por una lesión neuronal causado por enfermedad o trauma.
13. El uso según la reivindicación 11 ó 12, estando causado el estado patológico por trauma en cualquier parte del cerebro, la médula espinal o el nervio periférico.
14. El uso de la reivindicación 11 ó 12, seleccionándose el estado patológico del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica y parálisis de Bell.
15. El uso de la reivindicación 14, siendo el estado patológico enfermedad de Parkinson.
16. El uso de la reivindicación 14, siendo el estado patológico enfermedad de Alzheimer.
17. El uso según la reivindicación 14, siendo el estado patológico es neuropatía diabética.
18. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para estimular el crecimiento neuronal.
19. Un proceso para la preparación del compuesto de fórmula I,
15
incluyendo dicho proceso:
(a)
conversión del compuesto 1 en el compuesto 2; y
16
(b)
reacción del compuesto 2 con el compuesto 4 para formar el compuesto I.
ES02800473T 2001-10-04 2002-10-04 H-heterociclil hidrazidas como agentes neurotroficos. Expired - Lifetime ES2242096T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32701901P 2001-10-04 2001-10-04
US327019P 2001-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2242096T3 true ES2242096T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=23274781

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02800473T Expired - Lifetime ES2242096T3 (es) 2001-10-04 2002-10-04 H-heterociclil hidrazidas como agentes neurotroficos.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7087628B2 (es)
EP (1) EP1448553B1 (es)
JP (1) JP2005506335A (es)
AT (1) ATE294794T1 (es)
AU (1) AU2002334836B2 (es)
CA (1) CA2462419A1 (es)
DE (1) DE60204046T2 (es)
ES (1) ES2242096T3 (es)
MX (1) MXPA04003216A (es)
WO (1) WO2003029247A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1918286B1 (en) * 2006-11-05 2011-12-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Thiazolhydrazides for treatment of neurodegenerative diseases
WO2012027548A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 The Feinstein Institute For Medical Research Compounds and methods for prevention and treatment of alzheimer's and other diseases
WO2018107853A2 (en) 2016-09-26 2018-06-21 Qingdao Primedicine Pharmaceutical Co., Ltd. N-methyl-d-aspartate receptor allosteric modulators and methods for their use
PL233208B1 (pl) * 2018-09-17 2019-09-30 Politechnika Wroclawska Iminowe pochodne aldehydów salicylowych i hydrazydu kwasu 4-hydroksybenzoesowego oraz sposób ich wytwarzania

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665173A (en) * 1982-03-31 1987-05-12 Klayman Daniel L 2-acetyl- and 2-propionylpyridine selenosemicarbazones
US4694004A (en) * 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
ES2161594B1 (es) * 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
AU5483500A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
EP1358178A2 (en) * 2001-01-30 2003-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa

Also Published As

Publication number Publication date
CA2462419A1 (en) 2003-04-10
EP1448553B1 (en) 2005-05-04
US20030144262A1 (en) 2003-07-31
DE60204046D1 (de) 2005-06-09
HK1066223A1 (en) 2005-03-18
WO2003029247A1 (en) 2003-04-10
JP2005506335A (ja) 2005-03-03
EP1448553A1 (en) 2004-08-25
US7087628B2 (en) 2006-08-08
ATE294794T1 (de) 2005-05-15
AU2002334836B2 (en) 2008-04-17
MXPA04003216A (es) 2005-01-25
DE60204046T2 (de) 2006-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10377745B2 (en) Heterocyclic compounds as NaV channel inhibitors and uses thereof
KR100537866B1 (ko) Ｆｋｂｐ12에 대해 친화성 있는 화합물과 향신경성 인자를 함께 사용하여 신경 돌기의 성장을 자극하는 방법 및 조성물
US20070093501A1 (en) Urea derivative, process for producing the same, and use
IL258081B2 (en) Benzimidazole history and their use
TW200831491A (en) N-aryl pyrazole compounds, compositions, and methods for their use
JP2000516252A (ja) １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
WO2009121623A2 (en) Compounds for treating muscular dystrophy
TW201402537A (zh) 犬尿胺酸－３－單氧化酶抑制劑，其醫藥組成物及使用方法
JP2004500355A (ja) ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法
BR112013021566B1 (pt) composto, composição farmacêutica e uso de um composto de fórmula (i)
JP2012188352A (ja) ３−（４−置換アルキル−フェニル）−２−フランカルボン酸誘導体およびその薬学的に許容される塩
BR112020019560A2 (pt) Moduladores de calpaína e usos terapêuticos dos mesmos
CN110272425B (zh) 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
TW201217335A (en) Prostaglandin d synthase inhibitory piperidine compounds
ES2242096T3 (es) H-heterociclil hidrazidas como agentes neurotroficos.
WO2021201036A1 (ja) ヒドロキシピロリジン誘導体およびその医薬用途
JP2002540197A (ja) 抗菌剤
ES2278078T3 (es) Derivados de triazepina como agentes neurotroficos.
AU2002334836A1 (en) N-heterocyclyl hydrazides as neurotrophic agents
US6821993B1 (en) Triazepine derivatives as neurotrophic agents
WO2021097781A1 (zh) 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
HK1066223B (en) N-heterocyclyl hydrazides as neurotrophic agents
AU2002334837A1 (en) Triazepine derivatives as neurotrophic agents
JP2003503479A (ja) Ｎ置換化グリシン誘導体
HK1226075B (zh) 自分泌运动因子抑制剂化合物