ES2278078T3 - Derivados de triazepina como agentes neurotroficos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ó II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo y heterociclilo, o R1, el átomo de nitrógeno unido a R1, y R2 juntos forman un heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N; y R5 se selecciona entre alquilo de C1-C10, arilo y heterociclilo, o R1, el átomo de nitrógeno unido a R1, y R2 forman juntos un heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O, y N.
Description
Derivados de triazepina como agentes
neurotróficos.
La presente invención se refiere a determinadas
triazepinas nuevas que tienen actividad neurotrófica. Estos
compuestos, junto con composiciones relacionadas, son útiles para el
tratamiento y prevención de trastornos neuronales como enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ataque apoplético, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía diabética y
parálisis de Bell.
Las enfermedades neurodegenerativas constituyen
una de las principales amenazas para la salud pública en todo el
mundo. Una de las afecciones más graves dentro de estas enfermedades
es la enfermedad de Alzheimer (AD), principal causa de demencia en
los seres humanos de edad y la cuarta causa médica más común de
mortalidad en los Estados Unidos. En los Estados Unidos, se estima
que la Enfermedad de Alzheimer afecta a entre dos y tres millones
de individuos en total, y a más de un 5% de la población con una
edad superior a 65. Si bien sigue sin estar definida la etiología
exacta de la enfermedad de Alzheimer, ésta se caracteriza por la
presencia de un gran número de placas amiloides y nudos
neurofibrilares en regiones del cerebro que participan en la
función cognitiva, y la degeneración de neuronas colinérgicas que
ascienden desde el cerebro anterior basal hasta las regiones
cortical y del hipocampo. Actualmente, no existe ninguna terapia
efectiva para la enfermedad de Alzheimer (Brinton, R.D. y Yamazaki,
R.S., Pharm. Res., 1998, 15:
386-98).
De manera similar a la enfermedad de Alzheimer,
la enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad degenerativa
progresiva del sistema nervioso central (SNC). La incidencia
permanente de la enfermedad es de aproximadamente 2% en la
población general. En la PD, la degeneración de las neuronas
dopaminérgicas de la sustancia negra conduce a una disminución de
los niveles de dopamina en la región del cerebro que controla los
movimientos voluntarios, el cuerpo estriado. Por consiguiente, los
tratamientos normales se han concentrado en la administración de
agentes de tipo L-dopa y bromocriptina, que reponen
los niveles de dopamina en las zonas afectadas del cerebro. Los
regímenes dopaminérgicos pierden su eficacia, no obstante, a medida
que las células nerviosas continúan muriendo y progresa la
enfermedad. Al mismo tiempo, los temblores involuntarios observados
en las primeras fases de PD avanzan hacia períodos de dificultades
en el movimiento y, finalmente, a la inmovilidad. Por lo tanto, se
están persiguiendo activamente terapias alternativas (Pahwa, R. y
Koller, W.C., Drugs Today, 1998, 34:
95-105).
Las enfermedades neurodegenerativas del sistema
nervioso somatosensorial también constituyen una clase de estados
debilitantes y potencialmente letales. La esclerosis lateral
amiotrófica (ALS) es una enfermedad fatal caracterizada por una
degeneración progresiva de las neuronas motoras superiores e
inferiores. Si bien se desconoce la etiología precisa de ALS, las
teorías populares sugieren que son factores contribuyentes el
estrés oxidante y/o la excitotoxicidad. Riluzol es el primer fármaco
apropiado y distribuido en el comercio contra ALS. Posee
propiedades antiexcitotóxicas y se ha demostrado que aumenta el
índice de supervivencia de pacientes ALS. No obstante, el fármaco
no supone la cura, por lo que se sigue avanzando actualmente con
pruebas clínicas de agentes alternativos (Louvel, E., Hugon, J. And
Doble, A., Trends Pharmacol. Sci. 1997, 18:
196-203).
Las neuropatías periféricas constituyen un
efecto secundario de diversos estados metabólicos y vasculares. En
particular, aproximadamente un 30% de los pacientes de diabetes
melitus sufren de alguna forma de neuropatía periférica que puede
afectar o bien a las fibras mielinadas pequeñas, causando pérdida de
dolor y sensación de temperatura, o bien las fibras grandes,
causando defectos motores o somatosensoriales.
La intervención farmacoterapéutica tiende a
atacar los síntomas, por lo que el mejor método de tratamiento y
prevención continúa siendo el mantenimiento de los niveles de
glucosa en sangre normales a través de la dieta y la administración
de insulina (Biessels, G.J. and Van Dam., P.S. Neurosci. Res.
Commun., 1997, 20: 1-10).
Un considerable conjunto de pruebas hace pensar
actualmente que las deficiencias en los niveles de determinados
factores del crecimiento proteináceos, o factores neurotróficos
pueden desempeñar un papel patoetiológico clave en las enfermedades
neurodegenerativas tanto periféricas como centrales (Tomlinson y
cols., Diabetes, 1997, 46 (supp.2):
S43-S-49; Hamilton, G.S., Chem.
Ind. (Londres) 1998, 4: 127-132;
Louvel y cols., Trends Pharmacol. Sci. 1997,
18:196-203; Ebadi y cols. Neurochem.
Int. 1997, 30-347-374).
Estos factores neurotróficos pueden dividirse en
dos clases estructurales: 1) las neurotrofinas, incluyendo factor
de crecimiento nervioso (NGF); factor de crecimiento neurotrófico
derivado de células gliales (GDNF); factor neurotrófico derivado de
cerebro (BDNF); neurotrofina 3 (NT-3); neurotrofina
4/5 (NT-4/5); neurotrofina 2
(NT-2); y factor neurotrófico ciliar (CNTF) que está
relacionado con la familia de moléculas citoquinas. Todos los
factores neurotróficos promueven la emergencia de neuritos, inducen
diferenciación y suprimen la muerte celular programada o apoptosis
en subpoblaciones específicas de neuronas centrales y periféricas.
Por ejemplo, NGF ejerce efectos tróficos en neuronas simpáticas y
sensoriales del ganglio de la raíz dorsal y neuronas colinérgicas
del septo medial en el SNC, lo que hace pensar en la potencial
utilidad terapéutica en AD. CNTF presenta acciones tróficas en una
amplia gama de neuronas incluyendo neuronas parasimpáticas,
sensoriales, simpáticas, motoras, del cerebelo, de hipocampo y del
septo. Es de particular interés el hecho de que CNTF previene
parcialmente la atrofia del músculo esqueletal tras la formación de
lesiones nerviosas, pero no tiene efecto en el músculo innervado,
lo que indica que CNTF es operativo principalmente en el estado
patológico. Como resultado de ello, CNTF se está evaluando
actualmente por sus efectos en enfermedades musculoesqueletales
como ALS.
La utilidad clínica de los agentes
neurotrópficos proteináceos se ve impedida gravemente por su
limitada biodisponibilidad, sobre todo en el SNC. Es necesaria la
administración de estos agentes directamente en el cerebro para
inducir un efecto terapéutico. La administración en el cerebro puede
resultar relativamente peligrosa y ser una ruta de administración
molesta.
Los compuestos a base de proteínas que se
encuentran actualmente en uso clínico como agentes neurotróficos no
se pueden administrar por vía oral y, por otra parte, presentan una
escasa biodisponibilidad, a excepción de cuando se administran por
vía intracerebro-ventricular (ICV), para una
indicación del SNC, o por vía intravenosa para disfunciones
nerviosas periféricas como neuropatía diabética o parálisis de Bell.
Por consiguiente, existe una clara necesidad de contar con
miméticos de molécula pequeña biodisponibles de factores
neurotróficos que sean biodisponibles por vía oral y que puedan
penetrar fácilmente en la barrera hematoencefálica.
Se han realizado grandes esfuerzos para
identificar moléculas pequeñas que tienen actividad neurotrófica,
pero todos estos compuestos descritos hasta la fecha son
estructuralmente disimilares de las triazepinas.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de triazepina que presentan una actividad neurotrófica
sorprendente. Se ha demostrado que los compuestos de la presente
invención, representados por las fórmulas I y II, o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos, poseen dichas
actividades biológicas a través de ensayos in vitro e in
vivo, tal como se describe más adelante:
en las
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo, o R_{1},
el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2} juntos forman un
heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en S, O y N; y
R_{5} se selecciona entre alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo, o R_{1},
el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2} forman juntos un
heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en S, O, y N.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como
métodos de síntesis relacionados.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de triazepina que presentan una sorprendente actividad
neurotrópfica. Dichos compuestos, junto con las composiciones
farmacéuticas y métodos relacionados, son útiles para el
tratamiento y prevención de trastornos neuronales incluyendo, por
ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ataque
apoplético, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica,
neuropatía diabética o parálisis de Bell. Asimismo, son útiles en
el tratamiento de trastornos causados por traumatismo en el
cerebro, la médula espinal o los nervios periféricos.
\newpage
Específicamente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I ó II,
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en las
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo, o R_{1},
el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2} juntos forman un
heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en S, O y N; y
R_{5} se selecciona entre alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo, o R_{1},
el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2} forman juntos un
heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en S, O, y N.
Más específicamente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula Ia ó IIa,
en las que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, y R_{5} son como se han descrito
anteriormente.
En uno de los modos de realización del compuesto
de la invención, R_{4} es hidrógeno o un alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con un arilo o un
heterociclilo que contiene N. En otro modo de realización, R_{3}
es alquilo de C_{4}-C_{10}. En otro modo de
realización más, R_{1}, el átomo de nitrógeno unido al R_{1}, y
R_{2} forman juntos un heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de
1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y
N. Más en particular, R_{1}, el átomo de nitrógeno unido a R_{1}
y R_{2} forman juntos:
A no ser que se especifique de otra forma, el
término "alquilo" se refiere a un sustituyente lineal,
ramificado o cíclico que consiste únicamente en carbono y H con o
sin saturación, sustituido opcionalmente con uno o más grupos
independientes incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, halógeno (F,
Cl, Br, I), OH, amino, alcoxi, arilo, arilo sustituido,
heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclilo y heterocíclilo
sustituido. El término "alcoxi" se refiere a
O-alquilo, definiéndose alquilo tal como se ha
definido antes. El término "halo", o "halógeno" significa
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" o "anillo
aromático" se refiere a un anillo de 5 ó 6 eslabones que contiene
un sistema de unión pi conjugado deslocalizado de 6 electrones como
fenilo, furanilo o pirrolilo. El término "arilo" o "anillo
aromático" incluye anillos aromáticos mono y condensados como
fenilo, naftilo, difenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, bencilo,
benzoiloxifenilo, carboetoxifenilo, acetilfenilo, etoxifenilo,
fenoxifenilo, hidroxifenilo, carboxifenilo, trifluorometilfenilo,
metoxietilfenilo, acetamidofenilo, tolilo, xililo o
dimetilcarbamilfenilo. El símbolo "Ph" se refiere a
fenilo.
El término "heteroarilo" tal como se
utiliza aquí representa un sistema de anillo aromático monocíclico
o bicíclico de cinco o seis eslabones estable que consiste en átomos
de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y
S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o
átomo de carbono, que tenga como resultado la creación de una
estructura estable. Entre los ejemplos de grupos heteroarilo se
incluyen, sin limitarse sólo a ellos piridinilo, piracinilo,
piridazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furanilo, imidazolilo,
isoxazolilo, oxazolilio, pirazolilo, pirrolilo, tiazolilo,
tiazolilo, triazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo,
indolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo o
quinolinilo.
A no ser que se especifique de otra forma, arilo
o heteroarilo pueden sustituirse por uno a tres grupos
independientes como halógeno, arilo, heteroarilo, OH, CN, mercapto,
nitro, alquilo de C_{1}-C_{10},
haloalquilo(C_{1}-C_{10}), alcoxi de
C_{1}-C_{10},
alquiltio(C_{1}-C_{10}), amino,
alquil(C_{1}-C_{10})amino,
di(alquil(C1-C_{8})amino,
arilamino, nitro, formilo, carboxilo, alcoxicarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{10})-CO-O-,
alquil(C_{1}-C_{10})-CO-NH-
y carboxamida. El heteroarilo sustituido puede estar sustituido
también con un arilo sustituido o un heteroarilo sustituido
secundario para dar por ejemplo 2-fenilpirimidina o
2-(pirid-4-il)pirimidina.
"Heterociclilo" o "heterociclo" es un
sistema de anillo condensado o simple, saturado o parcialmente
saturado de 3 a 8 eslabones que consiste en átomos de carbono y de
uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S. A no ser
que se especifique de otra forma, el grupo heterociclilo puede
unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como
resultado la creación de una estructura estable. Entre los ejemplos
de grupos heterociclilo se incluyen, sin limitarse sólo a ellos,
piridina, pirimidina, oxazolina, pirrol, imidazol, morfolina,
furano, indol, benzofurano, pirazol, pirrolidina, piperidina, y
bencimidazol. El "heterociclilo" o "heterociclo" puede
estar sustituido por uno o más grupos independientes incluyendo, sin
limitarse sólo a ellos H, halógeno, oxo, OH, alquilo de
C_{1}-C_{10}, amino y alcoxi.
Los compuestos de la presente invención se
pueden aislar y utilizar como bases libres. También se pueden
aislar y utilizar como sales farmacéuticamente aceptables. La
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales
de la base libre que poseen la actividad farmacológica deseada de la
base libre y que no son no deseables ni biológicamente ni de ningún
otro modo. Estas sales se pueden derivar de ácidos orgánicos e
inorgánicos. Entre los ejemplos de ácidos inorgánicos se incluyen
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
perclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Entre
los ejemplos de ácidos orgánicos se incluyen ácido acético, ácido
propiónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido
malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido oxálico, ácido
pamoico, ácido sacárico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metil
sulfónico, ácido salicílico, ácido hidroetanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido
p-toluensulfónico o ácido ciclohexanosulfámico.
Alternativamente, "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere
a sales del ácido libre que poseen la actividad farmacológica
deseada del ácido libre y que no son no deseables ni biológicamente
ni de ningún otro modo. Estas sales pueden derivarse de un ión
metálico o de una base orgánica, como Li, Na, K ó NH_{4}.
Cuando los compuestos según la invención tienen
uno o más centros estéreogénicos, debe entenderse que forman parte
también de la presente invención todos los isómeros ópticos,
antípodas, enantiómeros y diastereómeros posibles que resulten de
los centros estereogénicos adicionales que puedan existir en
antípodas ópticas, racematos y mezclas racémicas de los mismos. Las
antípodas se pueden separar a través de métodos conocidos entre las
personas especializadas en la técnica como, por ejemplo,
recristalización fraccionada de sales diastereómeras de ácidos
enantioméricamente puros. Alternativamente, las antípodas se pueden
separar por cromatografía en una columna de tipo Pirkle.
Algunas de las formas cristalinas de los
compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende
que queden incluidos en la presente invención. Por otra parte,
algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es
decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y se pretende que
dichos solvatos entren dentro del marco de la presente
invención.
Los compuestos que se citan a continuación son
ejemplos de la presente invención:
1H-pirrol[2,1-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona;
4-(1,1-dimetilpropil)-7,8,9,9a-tetrahidro;
1H-pirrol[2,1-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona;
4-(1,1-dimetilpropil)-7,8,9,9a-tetrahidro,
(9aS);
1H-pirrol[2,1-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona;
4-(1,1-dimetilpropil)-7,8,9,9a-tetrahidro-2-[3-(3-piridinil)propil],
(9aS);
1H-pirrol[2,1-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona;
4-(1,1-dimetilpropil)-7,8,9,9a-tetrahidro-2-(3-fenilpropil),
(9aS);
1H-7H-tiazol[4,3-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona;
9,9a-dihidro-4-(2-tienil)-,
(9aR)-, y
1H-7H-tiazol[4,3-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona;
2-(3,3-difenilpropil)-9,9a-dihidro-4-(2-tienil)-
(9aR)-.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas que contienen el
compuesto de la presente invención como ingrediente activo mezclado
íntimamente con un vehículo farmacéutico se pueden preparar a través
de las técnicas farmacéuticas convencionales. El vehículo puede
adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración, como por ejemplo,
administración tópica, y administración sistémica incluyendo, sin
limitarse sólo a ellas, infusión intravenosa, oral, nasal o
parenteral. En la preparación de las composiciones en formas de
dosis oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos
farmacéuticos habituales, como por ejemplo agua, glicerol,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes o sirope, en el caso de preparados líquidos
orales (por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones); o
vehículos como almidones, azúcares, metil celulosa, estearato de
magnesio, fosfato dicálcico o manitol, en el caso de preparaciones
sólidas orales (por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas). Todos los
excipientes se pueden mezclar según sea necesario, con
disgregantes, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes,
aglutinantes, aplicando las técnicas convencionales conocidas entre
las personas especializadas en la técnica de preparación de formas
de dosis.
La ruta de administración preferible es la
administración oral. Dada la facilidad de administración, las
tabletas y las cápsulas representan una forma de dosis unitaria oral
ventajosa, en la que se emplean evidentemente vehículos
farmacéuticos sólidos. Si se desea, se puede recubrir con azúcar o
entéricamente las tabletas a través de técnicas convencionales.
Para uso parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua
esterilizada, si bien se pueden incluir otros ingredientes, como
por ejemplo, para ayudar a la solubilidad o con fines conservantes.
Asimismo, se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso,
se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares.
El crecimiento neuronal se puede estimular
poniendo en contacto neuronas con una cantidad efectiva del
compuesto de la presente invención. El contacto se puede llevar a
cabo in vitro, ex vivo o in vivo.
Los compuestos de la presente invención
estimulan el crecimiento neuronal. Por lo tanto, se puede tratar a
un sujeto que padezca de un estado caracterizado por un daño
neuronal causado por una enfermedad o trauma, administrando a dicho
sujeto una dosis terapéuticamente efectiva de la composición
farmacéutica de la invención. Tal como se utiliza aquí, el término
"sujeto" incluye sin limitación, cualquier animal o animal
modificado artificialmente. En el modo de realización preferible,
el sujeto es un ser humano.
El trastorno tratado puede estar causado por una
enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, ataque apoplético, esclerosis
múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía periférica y
parálisis de Bell. El trastorno tratado puede haber sido causado
también por un traumatismo en el cerebro, la médula espinal o los
nervios periféricos. En particular, la enfermedad puede ser
enfermedad de Alzheimer.
El inicio de un estado patológico caracterizado
por un daño neuronal causado por una enfermedad o traumatismo,
puede inhibirse en un sujeto administrando a dicho sujeto una dosis
profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica de la
presente invención. En particular, el estado patológico puede ser
enfermedad de Alzheimer.
Tal como se utiliza aquí, "tratamiento"
significa eliminar o mejorar de otra forma la causa y/o efectos de
ella. "Inhibir" el comienzo de un trastorno significa prevenir,
retrasar o reducir las manifestaciones físicas de la enfermedad, o
reducir la probabilidad de dicho comienzo. De igual modo, dosis
"terapéuticamente efectivas" y "profilácticamente
efectivas" son dosis que permiten el tratamiento e inhibición,
respectivamente, de un trastorno.
Los métodos son conocidos dentro de la
especialidad para determinar dosis terapéutica y profilácticamente
efectivas para la composición farmacéutica de la presente invención.
La dosis efectiva para administrar la composición farmacéutica a un
ser humano, por ejemplo, se puede determinar matemáticamente a
partir de los resultados de los estudios con animales.
En un modo de realización, las dosis orales de
los compuestos de la presente invención están comprendidas entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 200 mg/kg, diarios. En otro
modo de realización, las dosis orales oscilan entre aproximadamente
0,1 y aproximadamente 50 mg/kg diarios, y en otro modo de
realización más, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 30 mg/kg
diarios. Las dosis para infusión pueden estar comprendidas, por
ejemplo, entre aproximadamente 1,0 y 1,0 x 10^{4} \mug/kg/min
del compuesto de la presente invención, mezclado con un vehículo
farmacéutico durante un período comprendido entre varios minutos y
varios días. Para la administración tópica, el compuesto de la
presente invención se puede mezclar con un vehículo farmacéutico,
por ejemplo, a una concentración comprendida entre aproximadamente
0,1 y aproximadamente 10% de fármaco a vehículo.
Finalmente, la presente invención proporciona
procesos para la preparación de los compuestos de la presente
invención. Estos compuestos se pueden preparar tal como se muestra a
continuación, a partir de materiales de partida y/o intermediarios
fácilmente disponibles siguiendo procesos muy conocidos dentro de la
especialidad.
La presente invención quedará comprendida mejor
haciendo referencia a los detalles experimentales que se muestran a
continuación, si bien las personas especializadas en la técnica
apreciarán enseguida que tan sólo sirven para ilustrar la invención
tal como se describe como más detalle en las reivindicaciones que se
exponen más adelante.
En los esquemas I, II y III se resume la
síntesis de los compuestos que se reivindican, en los que R_{1},
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha descrito
anteriormente, R_{3a} es R_{3} distinto a H, X es
preferiblemente halógeno o OH, y R_{A} y R_{B} son opcionalmente
alquilo sustituido (preferiblemente alquilo inferior o
bencilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
Se pueden hacer reaccionar derivados de amino
ácido 1 con derivados de ácido oxálico 2 para dar compuestos de
fórmula 3. Cuando X es halógeno, como cloro o bromo, se puede llevar
a cabo la reacción en un disolvente orgánico, preferiblemente THF
(tetrahidrofurano), DCM (diclorometano), éter o dioxano, a una
temperatura comprendida preferiblemente entre –78ºC y 80ºC en
presencia de una base orgánica o inorgánica, preferiblemente TEA
(trietilamina), DIEA (diisopropiletilamina) o NaHCO_{3}. Cuando X
es OH, se puede llevar a cabo la reacción en un disolvente
orgánico, preferiblemente THF, DMF
(N,N-dimetilformamida) o DCM, en presencia de un
reactivo de acoplamiento, preferiblemente DCC
(diciclohexilcarbodiimida) o HOSt
(1-hidroxibenzotriazol), a una temperatura
comprendida preferiblemente entre 15ºC y 80ºC. A continuación, se
pueden convertir los compuestos de fórmula 3 a compuestos de
fórmula 4 con un reactivo organometálico R_{3}-M
en el que M es preferiblemente Li o MgY (Y=halógeno). Se pueden
tratar los compuestos de fórmula 4 con una hidrazina en presencia de
una base, preferiblemente TEA o DIEA, en un disolvente orgánico o
una mezcla de agua con un disolvente orgánico apropiado como dioxano
y etanol a una temperatura comprendida preferiblemente entre
60-120ºC para dar compuestos de fórmula Ia.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
Cuando R_{3} es hidrógeno, tal como se muestra
en el esquema II, se hace reaccionar el compuesto 1 con
XCO-CHO en condiciones similares a las descritas en
el esquema I para dar 5. Se pueden convertir los intermediarios 5 a
compuestos de fórmula Ib por reacción con hidrazina.
\newpage
Esquema
III
Cuando R_{4} es hidrógeno, tal como se muestra
en el esquema III, además se pueden modificar los compuestos Ic por
alquilaciones con diversos agentes de alquilación, preferiblemente
haluros, triflatos o sulfonatos, para dar compuestos de fórmulas Id
y II. Los compuestos de fórmula Id y II pueden separarse fácilmente
a través de métodos conocidos, como cromatografía.
Los ejemplos que se muestran a continuación
describen con mayor detalle la síntesis química de compuestos
representativos de la presente invención. Los demás compuestos que
se describen aquí se pueden preparar de manera similar con arreglo
a uno o más de dichos métodos. No se ha realizado ninguna tentativa
para optimizar los rendimientos obtenidos en estas reacciones, por
lo que puede quedar claro para las personas especializadas en la
técnica que las variaciones en los tiempos de reacción, las
temperaturas, los disolventes y/o reactivos podrían aumentar dichos
rendimientos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Compuesto
(1)
Se añadió hidrazina anhidra (0,28 g, 8,58
mmoles), gota a gota, a una solución de
2(S)-metil
1-(1,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)prolina
(2,0 g, 7,8 mmoles) en etanol (400 ml). Se agitó la solución 30
min. a 25ºC, a continuación, se calentó a reflujo durante 3 horas,
seguido de concentración. Se disolvió el residuo en xilenos (100 ml)
y se calentó a reflujo durante 8 horas, seguido de concentración.
Se obtuvo el producto triturando el residuo en acetato de etilo con
pentano para producir 5,2 g del producto como un sólido blanco
(25%).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO):
\delta 0,78 (t, 3H); 1,19 (2 s solapadas, 6H); 1,62 (m, 2H); 1,83
(m, 2H); 1,98 (m, 1H), 2,44 (m, 2H); 3,27 (m, 1H); 3,58 (m, 1H);
4,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
\newpage
Compuesto
(2)
Se añadió hexametildisilazano potásico (solución
0,5 M en THF, 0,17 mmoles) a una solución de (1) (0,04 g, 0,17
mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC. Se templó la solución a 25ºC y se agitó
durante 1 hora, a continuación, se añadió
1-bromo-3-fenilpropano
(0,068 g, 0,34 mmoles) y se agitó la solución durante 20 horas a
25ºC. Se diluyó la solución con sal, cloruro amónico y se extrajo
con acetato de etilo. Se combinaron las sustancias orgánicas y se
lavaron con agua y salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4})
y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna (gel de sílice, 98:2, diclorometano: metanol) para producir
0,034 g del producto como un aceite transparente (56%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 0,86 (t, 3H);
1,27 (2 s solapadas, 6 H); 1,69 (m, 2H); 1,96 (m solapadas, 5H),
2,49 (t, 2H); 2,73 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,74 (m, 2H); 3,89 (m,
2H), 7,17 (m, 3H), 7,28 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Compuesto
(3)
Se añadió cloruro de tionilo (2,6 g, 22,2
mmoles), gota a gota, a una solución de
3-(3-piridil)-1-propanol
(2,0 g, 14,6 mmoles) en cloroformo (10 ml) a 0ºC. Se templó la
solución a 25ºC y se agitó 20 horas. Se vertió la solución sobre
hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las
sustancias orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron,
para producir 1,68 g de hidrocloruro de
1-cloro-3-(3-piridil)propano
(68%) que se utilizó sin posterior purificación. Se añadió
hexametildisilazano potásico (solución 0,5 M en THF, 1,92 mmoles) a
una solución de (1) (0,39 g, 1,6 mmoles) en DMF (5 ml) a 0ºC con
yoduro potásico (0,16 mmoles) y
18-c-6 (0,16 mmoles). Se templó la
mezcla a 25ºC y se agitó durante 1 hora tras lo cual se añadió gota
a gota
1-cloro-3-(3-piridil)propano,
y se agitó la reacción durante 20 horas. Se enfrió la solución a 0ºC
y se neutralizó con la adición gota a gota de NH_{4}Cl saturado
(5 ml). Se templó la mezcla a 25ºC, se diluyó con NH_{4}Cl
saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las
sustancias orgánicas, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. Se
purificó el residuo por cromatografía de columna (gel de sílice,
65:36, pentano: acetato de etilo) para producir 0,073 g del
producto como un aceite transparente (13%).
^{1}H RMN (COCl_{3}): \delta 0,86 (t, 3H);
1,28 (2 s solapadas, 6H); 1,71 (m, 2H); 1,98 (m solapadas, 5H); 2,59
(t, 2H); 2,73 (m, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,75 (m, 2H); 3,89 (m, 2H);
7,21 (m, 1H); 7,49 (m, 1H); 8,45 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añadió cloruro de oxalilo (4,56 g, 35,4
mmoles) a una solución de ácido
2-tiofen-glioxílico (5,11 g, 32,6
mmoles) en diclorometano (20 ml) a 0ºC. Transcurridos 10 minutos, se
añadió DMF (varias gotas) a la solución. Se templó la solución a
25ºC y se agitó durante 30 minutos y después se concentró. Se
disolvió el residuo en diclorometano (10 ml) y se añadió gota a
gota a una solución de hidrocloruro de
2(S)-metil-4-tioprolina
(5,0 g, 27,2 mmoles) con trietilamina (3,6 g, 35,4 mmoles) en
diclorometano (40 ml). Se agitó la reacción durante 20 horas,
después se filtró a través de celite y se concentró. Se purificó el
residuo por cromatografía de columna (gel de sílice, 60:40,
pentano:acetato de etilo) para producir 6,65 g del producto como un
aceite pardo (87%). La RMN presenta dupletes de las resonancias
debido a los rotámeros de unión amida.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,38 (m, 2H);
3,67, 3,84 (2 s's, 3H); 4,76 (m, 2H); 5,19, 5,41 (2 m's, 1H); 7,23
(m, 1H); 7,34 (m, 1H); 8,10 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo
5
Compuesto
(5)
Se añadió hidrazina anhidra (0,78 g, 24,5
mmoles) gota a gota a una solución de (4) (6,65 g, 23,3 mmoles) en
etanol (600 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 horas. Se
enfrió la reacción y se concentró. Se disolvió el residuo en
clorobenceno (100 ml) y se calentó la solución a reflujo durante 8
horas. Se dejó enfriar la reacción y se concentró. Se trituró el
residuo con acetato de etilo y se filtró para proporcionar 1,3 g
del producto como un sólido amarillo pálido (21%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,27 (m
solapadas, 2H); 3,57 (m, 1H); 4,53 (m, 1H), 4,81 (m, 1H); 7,17 (m,
1H); 7,52 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).
Ejemplo
6
Compuesto
(6)
Se añadió hexametildisilazano potásico (solución
0,5 M en THF, 1,13 mmoles) a una solución de (5) (0,25 g, 0,94
mmoles) en DMF (5 ml) con yoduro potásico (0,094 mmoles) a 0ºC. Se
templó la solución a 25ºC y se agitó durante 20 min, seguido de la
adición de
1-bromo-3,3-difenilpropano.
Se agitó la solución durante 20 horas, a continuación se diluyó con
NH_{4}Cl saturado y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron
las sustancias orgánicas y se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. Se purificó el residuo por
cromatografía de columna (gel de sílice, 70:30, pentano: acetato de
etilo) para producir 0,12 g del producto como un aceite
transparente
(28ºC).
(28ºC).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,53 (m
solapadas, 2H); 3,21 (m, 1H); 3,82 (m, 2H); 4,05 (m solapada, 3H);
4,68 (m, 2H); 7,14 (m, 3H); 7,29 (m, 7H); 7,50 (m, 1H); 7,77 (m,
1H).
En la tabla 1 se muestran los resultados de los
ejemplos 7, 8 y 9. En los ejemplos 8 y 9 se exponen con detalle los
métodos empleados para la preparación de los cultivos celulares
utilizados en el ejemplo 10.
Ejemplo
7
Se diseccionaron DRG de ratas CD recién nacidas
o de 1 día de vida y se colocaron en PBS sobre hielo. Después del
enjuagado dos veces con medio de placa esterilizado, se
transfirieron los DRG a los pocillos vacíos de una placa de 6
pocillos revestida con poliornitina/laminina (Becton Dickinson
Labware) utilizando pinzas curvas #7. A continuación, se añadieron
tres ml/pocillo de medio de placa, muy suavemente, con el fin de no
disturbar los DRG. El medio de placa consiste en medio
L-15 de Leibovitz (Gibco), más 0,6% de glucosa, 33
mM KCl, 10% de FCS, Hepes 10 mM y
penicilina/estreptomicina/glutamina. Después de la incubación
durante toda la noche a aproximadamente 37ºC en CO_{2} 5%, se
reemplazó este medio por 3 mL/pocillo de medio de ensayo [medio
L-15 de Leibovitz más 0,6% de glucosa, 1% de FCS, 1%
de suplemento N-2 (Gibco), 10 \muM de
ara-C, Hepes 10 mM, y
penicilina/estreptomicina/glutamina] que contenía o bien vehículo
(DMSO, 1/200.000), control positivo (2-4 ng/mL de
NGF) o bien compuesto de ensayo (50-250 nM). Se
prepararon todos los medios recientes diariamente. Se examinaron
por el microscopio os DRG para observar la emergencia de neuritos
los días 1-5. En condiciones óptimas, el
tratamiento con vehículo no indujo a una emergencia de neuritos a
partir de DRG. Se consideró un experimento como positivo (+) cuando
el compuesto de la presente invención indujo neuritos de \leq1 de
diámetro del DRG.
Ejemplo
8
Se diseccionaron células de hipocampo de los
cerebros de 18 crías de rata de un día embriónico y se disociaron
con tripsina (1 mg/mL) y trituración. Se sembraron las células a
30.000 células/pocillo en placas de 96 pocillos rellenadas con 100
\muL de MEM y 10% de FBS. A los 7 días de cultivo, se fijaron las
células con 4% de paraformaldehído y se llevó a cabo la
inmunofluorescencia.
Ejemplo
9
Se cultivaron células de neuroblastoma de ser
humano M17 en una proporción 1:1 de EMEM y F12 de Ham con 1 x NEAA
y 10% de FBS. Los medios de cultivo contenían 1 x PSN de antibiótico
y se intercambiaron todos los demás días y se pasaron las células
en confluencia cercana a la fase log.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
| + = resultados positivos para cada experimento | |
| NT = No probado. |
\newpage
Ejemplo
10
Se incubaron cultivos de suero de caballo normal
(1:50; Vector Labs) durante aproximadamente 20 minutos, se
enjuagaron y, a continuación, se incubaron con anticuerpo primario,
proteína asociada a microtúbulo 2 (anti-ratón
MAP-2; 1:1000; Chemicon) durante aproximadamente 2
horas a aproximadamente la temperatura ambiente. Después del
anticuerpo primario, se enjuagaron los cultivos y se incubaron con
IgG anti-ratón de fluoresceína (rata absorbida;
1:50; Vector Labs) durante aproximadamente 1 hora. Después de la
incubación de fluoresceína, se enjuagaron los cultivos y se leyeron
en PBS sobre una lectora de placa fluorescente (excitación: 485 nm;
emisión: 530 nm). Se consideró un compuesto como activo cuando la
respuesta de emergencia de neuritos fue superior a la media de la
respuesta de control tratado con DMSO sobre la misma placa. Se
registró la respuesta al compuesto de ensayo como el porcentaje de
control tratado con DMSO. La separación señal a ruido se
corresponde: la fluorescencia a partir de los pocillos de control
de DMSO es al menos dos veces mayor que los pocillos en blanco.
Si bien la memoria descriptiva anterior instruye
sobre los principios de la presente invención, con ejemplos
facilitados con fines ilustrativos, debe entenderse que la práctica
de la invención abarca todas las variaciones habituales,
adaptaciones y/o modificaciones tal como entran dentro del marco de
las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula I ó II:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo, o R_{1},
el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2} juntos forman un
heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en S, O y N; y
R_{5} se selecciona entre alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo, o R_{1},
el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2} forman juntos un
heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados del grupo que consiste en S, O, y N.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que
presenta la estructura de la fórmula Ia ó IIa,
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la
reivindicación
1.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{4} es hidrógeno o alquilo de
C_{1}-C_{10} sustituido con arilo o
heterociclilo con contenido en N.
4. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{3} es alquilo de C_{4}-C_{10}.
5. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que R_{1}, el átomo de nitrógeno unido a R_{1}, y R_{2}
forman juntos un heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el
que R_{1}, el átomo de nitrógeno unido a R_{1} y R_{2} forman
juntos:
7. El compuesto de la reivindicación 1, que
consiste en
1H-pirrol[2,1-d][1,2,5]triazepin-1,5(2H)-diona,
4-(1,1-dimetilpropil)-7,8,9,9a-tetrahidro
8. El compuesto de la reivindicación 1, que
consiste en
1H-pirrol[2,1-d][1,2,5]triazepina-1,5(2H)-diona,
4-(1,1-dimetilpropil)-7,8,9,9a-tetrahidro-2-[3-(3-piridinil)propil]-(9aS).
9. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un proceso para la preparación del compuesto
de fórmula Ia en el que R_{3a} se selecciona entre alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo y heterociclilo o R_{1},
el átomo de nitrógeno R_{1} al que está unido, y R_{2} forman
juntos un heterociclo de 4 a 8 eslabones que tiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en S, O y N,
proceso que
comprende:
(a) la reacción del compuesto 1 con el compuesto
2 para formar el compuesto 3:
b) la reacción del compuesto 3 con
R_{3a}-M para formar el compuesto 4;
y
c) la reacción del compuesto 4 con
H_{2}N-NHR_{4} para formar el compuesto Ia.
11. Un proceso para la preparación del compuesto
de fórmula Id y II,
proceso que comprende la reacción
del compuesto Ic con R_{5}Y, en la que Y es halógeno, para formar
compuestos Id y
II.
12. Un proceso según la reivindicación 11, que
comprende además la etapa de separación de los compuestos Ic y II
por cromatografía.
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