ES2242296T3 - Formulacion en comprimido de liberacion prolongada para tratar la enfermedad de parkinson. - Google Patents

Formulacion en comprimido de liberacion prolongada para tratar la enfermedad de parkinson.

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ES2242296T3 ES98945805T ES98945805T ES2242296T3 ES 2242296 T3 ES2242296 T3 ES 2242296T3 ES 98945805 T ES98945805 T ES 98945805T ES 98945805 T ES98945805 T ES 98945805T ES 2242296 T3 ES2242296 T3 ES 2242296T3
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Abstract

Composición farmacéutica que es un comprimido de liberación prolongada para ingestión oral que comprende: (a) (Z)-2-butenodioato de (R)-5, 6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[ 4, 5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 0, 3%- 16% (b) almidón 60%-69% (c) hidroxipropilmetilcelulosa 30%-40% Además se describe el uso de la composición para la preparación de un medicamento para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar por vía oral una cantidad eficaz anti-Parkinson de (Z)-2-butenodioato de (R)-5, 6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4, 5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1).

Description

Formulación en comprimido de liberación prolongada para tratar la enfermedad de Parkinson.
1. Campo de la invención
La presente invención es una formulación farmacéutica de comprimidos de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) y un método para usarla para tratar la enfermedad de Parkinson.
2. Descripción de la técnica relacionada
La patente de EE.UU. 5.273.975 reivindica genéricamente (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1), pero no lo describe. Describe genéricamente que los compuestos son útiles para tratar la enfermedad de Parkinson.
La patente de EE.UU. 4.389.393 reivindica una formulación farmacéutica de comprimido de liberación prolongada con menos de 25,8% de hidroxipropilmetilcelulosa. Se ha usado mucho hidroxipropilmetilcelulosa para producir formulaciones de comprimidos de liberación prolongada (disgregación lenta).
La patente de EE.UU. 5.000.962 describe una formulación de comprimidos de acción prolongada que comprende más de 35 a 60% (en peso) de hidroxipropilmetilcelulosa y se usó lactosa como excipiente. La presente invención no usa lactosa.
En Formulating for Controlled Release With Methocel Premium Cellulose Ethers, 1.995, de Dow, en la Figura 24, en la página 21, se describe el uso de almidón con Metocel (hidroxipropilmetocelulosa) para producir comprimidos que contienen teofilina. Los comprimidos de la presente invención no contienen teofilina sino más bien (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5- il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1). En la Figura 20, en la página 20, se describe una relación entre el tamaño del comprimido y el porcentaje liberado con lactosa. Normalmente se usa almidón en una cantidad hasta aproximadamente 15-20% para formulaciones de comprimidos de liberación inmediata. Sin embargo, en formulaciones de liberación prolongada no se usa porque se observa que fomenta la disgregación. Dow describe el uso de almidón (excipiente) en una cantidad de 52,6%. La formulación de comprimidos de la presente invención usa almidón en una cantidad mayor que 60%.
La publicación de patente internacional WO97/34932 describe comprimidos farmacéuticos que contienen almidón dañado mecánicamente, que proporciona formulaciones de liberación retardada, controlada y elegida como objetivo. La presente invención no usa almidón dañado mecánicamente.
La publicación de patente internacional WO97/37639 describe un comprimido farmacéutico de liberación controlada que contiene amilosa reticulada e hidroxipropilmetilcelulosa y 10-30% de hidroxipropilmetilcelulosa. La formulación de comprimidos de la presente invención no usa amilosa reticulada y tiene de 30-40% de hidroxipropilmetilcelulosa.
Sumario de la invención
Se describe una composición farmacéutica que es un comprimido de liberación prolongada para ingestión oral que comprende:
(a) (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-
imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 0,3%- 16%
(b) almidón 60%-69%
(c) hidroxipropilmetilcelulosa 30%-40%
Además se describe el uso de la composición para la preparación de un medicamento para tratar a seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson, que comprende administrar por vía oral una cantidad eficaz anti-Parkinson de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1).
Descripción detallada de la invención
(Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il)-quinolin-2(1H)-ona (1:1) se prepara de acuerdo con el procedimiento explicado en el Cuadro A y en los Ejemplos 1 a 8.
Se prefiere que (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona
(1:1) se administre como una cápsula o comprimido, más preferiblemente un comprimido. La formulación de comprimidos contiene los siguientes componentes, el ingrediente farmacológicamente activo, almidón e hidroxipropilmetilcelulosa.
La cantidad del ingrediente activo, (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1), por comprimido es de aproximadamente 0,3% (1 mg) a aproximadamente 16% (56 mg) de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1); preferiblemente de aproximadamente 0,44% (1,5 mg) a aproximadamente 10% (35 mg) de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1)/comprimido. Obsérvese que 1 mg de sal de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona es equivalente a aproximadamente 0,63 mg de la base libre, (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona. Se prefiere que el comprimido sea de aproximadamente 350 mg en peso total.
Muchos almidones diferentes son útiles y se pueden usar en lugar de otro o en combinación uno con otro como mezclas. Incluyen patata, maíz, trigo, glicolato sódico de almidón pre-gelatinizado y equivalentes de los mismos. Se prefiere que el almidón sea almidón bien de maíz o pre-gelatinizado o una mezcla de los mismos. El almidón debería estar presente en una cantidad de aproximadamente 60 a aproximadamente 69%.
La hidroxipropilmetilcelulosa debería estar presente en una cantidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 40%. Se prefiere que la hidroxipropilmetilcelulosa se seleccione del grupo que consiste en: hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 10 kg/m.s (100 cps), hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 400 kg/m.s (4.000 cps), hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 1.500 kg/m.s (15.000 cps), hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 10.000 kg/m.s (100.000 cps), hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 400 kg/m.s (4.000 cps), hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 1.000 kg/m.s (10.000 cps) o mezclas de las mismas. Se prefiere que la hidroxipropilmetilcelulosa sea hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 400 kg/m.s (4.000 cps) o hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 400 kg/m.s (4.000 cps). La hidroxipropilmetilcelulosa puede ser cualquiera de las hidroxipropilmetilcelulosas individualmente o mezclas de las mismas.
Es preferible que los comprimidos contengan estearato de magnesio, pero no es necesario. Si está presente estearato de magnesio, debería estar en una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 2,0%.
Es preferible que los comprimidos contengan dióxido de silicio coloidal, pero no es necesario. Si está presente dióxido de silicio coloidal, debería estar en una cantidad de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 1,0%.
Como conocen los expertos en la materia, se pueden añadir al comprimido otros agentes tales como: edulcorantes, agentes colorantes, recubrimientos, etc.
El comprimido se hace bien por compresión directa o por granulación por vía húmeda, ambos procedimientos son bien conocidos por los expertos en la materia. Si se usa el método de compresión directa, el ingrediente activo (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1), el almidón y la hidroxipropilmetilcelulosa (y dióxido de silicio coloidal, si se usa) se tamizan individualmente primero y después se mezclan en un envase o mezclador de tamaño apropiado. Si se usa estearato de magnesio también se tamiza y se mezcla con una porción del material del envase o mezclador y después se mezclan cuidadosamente todos los materiales. Esta mezcla lubricada se comprime en comprimidos de peso y especificaciones físicas, deseados, por métodos conocidos por los expertos en la materia.
Si se usa el método de granulación por vía húmeda, se prepara una solución de aglutinante usando hidroxipropilcelulosa o povidona (PVP). La solución de aglutinante se pulveriza en una mezcla del ingrediente farmacéuticamente activo, (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) y una porción de los demás ingredientes salvo el lubricante (estearato de magnesio). Los gránulos húmedos se deberían secar en un secador tal como un lecho fluidizado. La mezcla seca se debería mezclar entonces con el lubricante y los ingredientes restantes para formar la mezcla final que se comprime en comprimidos de peso y de especificaciones físicas, deseados, por métodos conocidos por los expertos en la materia.
(Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) se usa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se administra dos veces al día por vía oral en la forma de un comprimido o cápsula, preferiblemente un comprimido. Puesto que la enfermedad de Parkinson es una enfermedad de los viejos y no están implicados los niños, el fármaco no se expresa como mg/kg sino más bien como la cantidad por día. Se prefiere que se dé (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 112 mg/día, más preferiblemente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 70 mg/día. Se prefiere que la dosis diaria se divida en dos cantidades iguales puesto que la formulación de comprimidos de liberación prolongada mantiene adecuadamente las concentraciones sanguíneas cuando se administran dos veces al día.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen de la importancia de la afección que se esté tratando, el peso, el estado físico general del paciente particular, otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la materia y se puede determinar con más precisión midiendo la concentración sanguínea o la concentración de la base libre de (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) en la sangre del paciente y/o la respuesta del paciente a la afección particular que se esté tratando.
Definiciones y convenios
Las definiciones y las explicaciones a continuación son para las terminologías como se usa por todo este documento completo incluyendo tanto la memoria descriptiva como las reivindicaciones.
Definiciones
Todas las temperaturas son en grados Centígrados.
TLC se refiere a cromatografía en capa fina.
HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta resolución.
Solución salina se refiere a una solución de cloruro de sodio, saturada, acuosa.
Cromatografía (cromatografía de columna y por desorción súbita) se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como (soporte; eluyente). Se entiende que se mezclan y se concentran las fracciones apropiadas para dar el(los) compuesto(s) deseado(s).
IR se refiere a espectroscopía infrarroja.
RMN se refiere a espectroscopía de resonancia magnética nuclear (de protón), los desplazamientos químicos se indican a campo bajo, en ppm (\delta) de tetrametilsilano.
[\alpha]_{D}^{25} se refiere al ángulo de rotación de luz polarizada plana (rotación óptica específica) a 25º con la línea D del sodio (589A).
MS se refiere a espectrometría de masas como m/e, m/z o unidad masa/carga. [M + H]^{+} se refiere al ión positivo de un precursor más un átomo de hidrógeno. EI se refiere a impacto del electrón. CI se refiere a ionización química. FAB se refiere a bombardeo con átomos rápidos.
Éter se refiere a dietil éter.
Farmacéuticamente aceptable se refiere a las propiedades y/o sustancias que son aceptables para el paciente desde un punto de vista farmacológico/toxicológico y para el químico farmacéutico fabricante desde un punto de vista físico/químico considerando la composición, la formulación, la estabilidad, la aceptación del paciente y la biodisponibilidad.
Cuando se usan pares de disolventes, las relaciones de disolventes usadas son volumen/volumen (v/v).
Cuando se usa la solubilidad de un sólido en un disolvente, la relación del sólido al disolvente es peso/volumen (p/v).
Todas las reacciones se realizan bajo una atmósfera de nitrógeno.
Los puntos de fusión no están corregidos.
Las condiciones GLC son como sigue: cromatógrafo de gases capilar de Hewlett-Packard Modelo 5890A, J & W Scientific Inc., columna de DB-fenilmetilsilicona al 5,5% (espesor de película de 15 m x 0,53 mm x 1,5 \mum), gas portador de helio (100 ml/min.), detector de ionización de llama de hidrógeno. Programado: 100º, 1 min; aumento de 20º/min a 250º, 250º, 10 min;
Las condiciones HPLC son como sigue: columna de Zorbax Rx-C8 (4,6 mm x 25 cm), disolvente A - acetonitrilo al 10% y agua al 90% (tampón de fosfato de pH = 3), disolvente B - acetonitrilo al 85% y agua al 15% (pH 3 = tampón de fosfato), gradiente programado: A al 90%/B al 10% a A al 5%/B al 95% durante 12 minutos, se mantiene a A al 5%/B al 95% durante 4 a 10 minutos; \lambda = 215 nm, caudal = 2 ml/min.
USP se refiere a la Farmacopea de los Estados Unidos.
cps se refiere a centipoises.
Ejemplos
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia puede, usando la descripción precedente, practicar la presente invención en su más completa extensión. Los siguientes ejemplos detallados describen cómo preparar los diversos compuestos y/o realizar los diversos procedimientos de la invención y se tienen que interpretar como simplemente ilustrativos y no limitaciones en absoluto de la descripción precedente de alguna manera. Los expertos en la materia reconocerán en seguida variaciones apropiadas de los procedimientos tanto para los agentes reaccionantes como para las condiciones y técnicas de reacción.
Ejemplo 1 Ácido (R)-2-(Metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoico (II)
Una mezcla de D-fenilalanina (I; 25,00 g; 0,151 moles) e hidróxido de sodio (6,05 g; 0,151 moles) en agua (170 ml) y tetrahidrofurano (225 ml) se enfrió a -15º, y se añadió gota a gota una mezcla de cloroformiato de metilo (18,6 g; 0,197 moles) en tetrahidrofurano (50 ml). Cuando se hubo añadido la mitad del cloroformiato de metilo, se añadió una mezcla de hidróxido de sodio (9,10 g; 0,227 moles) en agua (20 ml). Cuando se finalizó la adición, se agitó la mezcla a 25º, durante unas 2 horas adicionales y se acidificó con ácido clorhídrico (10%) a pH 2. La mezcla se extrajo dos veces con éter y el extracto se lavó con solución salina y se secó sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}) \delta: 3,09; 3,19; 3,65; 4,66; 5,25; 7,15-7,31 y 8,22; IR (película fina): 1.726, 1.498, 1.455, 1.448 y 1.377 cm^{-1}; MS calculado para C_{11}H_{13}NO_{4}= 224,0923, encontrado = 224,0921.
Ejemplo 2 (R)-N-Metoxi-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamida (III)
Se añadió una mezcla de carbonato de sodio (10,20 g; 96,2 mmoles) en agua (170 ml) a una mezcla de ácido (R)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoico (II, Ejemplo 1, \sim0,148 moles bruto) en cloruro de metileno. Se añadieron hidrocloruro de metoxilamina (14,2 g; 0,170 moles) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, por sus siglas en inglés) (31,21 g; 0,163 mol) y se agitó la mezcla, a 20-25º, durante 22 horas. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano (para disolver el precipitado) y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con tetrahidrofurano/éter 1:1 y se lavaron los extractos orgánicos combinados con ácido clorhídrico (10%) y solución saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se retiró el disolvente bajo presión reducida. La cristalización a partir de acetato de etilo dio el compuesto del título, pf = 154-155º; NMR (CDCl_{3}) \delta: 3,05; 3,58; 3,61; 4,34; 5,66; 7,15-7,31 y 9,44; IR (aceite de parafina) 1.694 y 1.668 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} = + 5,2º (CH_{3}OH, c = 1,045).
Ejemplo 3 (R)-N-(1,2,3,4-Tetrahidro-1-methoxy-2-oxo-3-quinolinil)-carbamato de metilo (IV)
Se dejó enfriar una suspensión de (R)-N-metoxi-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamida (III, Ejemplo 2, 11,25 g; 44,6 mmoles) en diclorometano (170 ml) en un baño de hielo y se añadió ácido trifluoroacético (9,25 ml; 13,7 g; 0,120 moles). Se añadió bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (19,78 g; 0,046 moles), porción a porción, durante 10 min, a 0º, y se agitó la mezcla a esta temperatura durante una hora. La mezcla se lavó con mezcla de carbonato de sodio (10%) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se retiró el disolvente bajo presión reducida para dar un producto de concentración. La purificación por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice de malla 230-400, acetato de etilo/hexano al 40-50%) dio el producto deseado. Se cristalizó una muestra analítica a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título, pf = 117-119º; RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,85; 3,44; 3,72; 3,93; 4,42; 5,82; 7,09; 7,33 y 7,22; IR (aceite de parafina) 1.722 y 1.703 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} = +34,2º (CH_{3}OH, c = 0,927).
Ejemplo 4 Maleato de (R)-3-metilamino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (V)
Se dejó enfriar una mezcla de (R)-N-(1,2,3,4-tetrahidro-1-metoxi-2-oxo-3-quinolinil)carbamato (IV, Ejemplo 3; 29,1 g; 116,4 mmoles) en tetrahidrofurano seco (400 ml) a 0º y se añadió lentamente borano metilsulfuro (solución 10,0 M, 70 ml; 6,0 eq). Se permitió que la mezcla se calentara a 25º y se agitó durante 2,5 horas. Se calentó después la mezcla para hacerla hervir a reflujo en un baño de vapor, durante 30 horas y después se dejó enfriar a 0º, se enfrió rápidamente gota a gota (desprendimiento de hidrógeno con cuidado) con ácido clorhídrico (10%, 160 ml). Se calentó la mezcla para hacerla hervir a reflujo en el baño de vapor, durante 1,5 horas, se enfrió en hielo y se hizo básica con hidróxido de sodio acuoso (12 N). Se extrajo la mezcla dos veces con éter y se lavaron los extractos combinados con solución salina y se secaron sobre sulfato de magnesio. Se retiró el disolvente bajo presión reducida a un producto de concentración que se mantuvo sin purificación adicional. El examen de la diamina bruta (V) por GLC mostró valores máximos a: 5,15 min (2%), 5,46 min (V, 85%), 5,83 min (3%) y 7,39 min (10%). Para obtener una muestra analítica, se cristalizó una alíquota de (V) bruto como su sal de maleato en metanol/éter, pf = 175º; RMN de la sal de ácido maleico (CDCl_{3}) \delta: 2,64; 2,80; 3,11; 3,20-3,52; 3,55; 5,92; 6,03; 6,53-6,58; 6,927 - 6,97 y 8,48; [\alpha]^{25}_{D} = +19,0º (CH_{3}OH, c = 1,01); IR (película fina) 1.638 y 1.608 cm^{-1}.
Ejemplo 5 Éster fenilmetílico del ácido (R)-metil-(1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)carbámico (VI)
Una mezcla de (R)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-3-quinolinamina de material bruto, preparado anteriormente (V, Ejemplo 4, 15,0 g), aproximadamente 84,4 mmoles) en tolueno (50 ml) se agitó a -40º al tiempo que se añadía N-(benziloxicarboniloxi)succinimida (24,2 g; 97,1 mmoles) en tolueno (150 ml) durante una hora. Después de 30 min, a -40º, el análisis por GLC indicó que todo el (V) se había consumido. Se enfrió rápidamente la mezcla por adición de bicarbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 300 ml) y se calentó a 0º, seguido por la adición de metanol (100 ml). Esto se agitó durante la noche y se extrajo después con acetato de etilo. El secado sobre sulfato de magnesio y la eliminación de disolvente dio un líquido que se purificó por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice de malla 230-400; hexano/acetato de etilo, 4/1) que cristalizó de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título, pf = 80º; RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,88; 2,80-3,04; 3,30; 3,83; 4,57; 5,16; 6,51; 6,64; 6,96-7,02 y 7,35; [\alpha]^{25}_{D} = -50;1º (CH_{3}OH, c = 0,816); IR (aceite de parafina) 1.680 y 1.606 cm^{-1}.
Ejemplo 6 Éster fenilmetílico del ácido (R)-metil-[1,2,3,4-tetrahidro-1- [(metoxiamino)carbonil]-3-quinolinil]carbámico (VII)
Una mezcla de éster fenilmetílico del ácido (R)-metil-(1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolinil)carbámico, (VI, Ejemplo 5; 3,81 g; 12,86 mmoles) y trietilamina (3,9 g; 39 mmoles) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se añadió con agitación a una mezcla de fosgeno (7,1 ml de una solución de tolueno 1,93 M) en tetrahidrofurano (100 ml) a 0º. Después de una hora, se añadieron hidrocloruro de metoxilamina (2,15 g; 25,7 mmoles) y trietilamina (3,9 g, 39 mmoles) y se agitó la mezcla a 20-25º durante dos días. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con agua y solución salina. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo fue suficientemente puro para la etapa siguiente. Se purificó una muestra analítica vía cromatografía por desorción súbita (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo/hexano, 50/50) para dar el compuesto del título, RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,88; 2,77-2,97; 3,75; 3,52-4,08; 4,54; 5,13; 7,10-7,27; 7,35 y 7,76; IR (película fina) 1.734, 1.697 y 1.605 cm^{-1} ; [\alpha]^{25}_{D} = +38º (CH_{3}OH, c = 0,980); MS calculado para C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}= 369,1688, encontrado = 369,1682.
Ejemplo 7 Éster fenilmetílico del ácido (R)-metil-(1,2,5,6-tetrahidro-1-metoxi-2-oxo-4H- imidazo [4,5,1-il]quinolinil-5-il)carbámico (VIII)
Una mezcla de éster fenilmetílico del ácido (R)-metil-[1,2,3,4-tetrahidro-1-[(metoxiamino)carbonil]-3-quinolinil]carbámico (VII, Ejemplo 6, 7,26 g, 19,7 mmoles) en cloroformo (150 ml) se dejó enfriar a -5º en un baño de hielo-sal. Se añadió bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (10,14 g; 23,6 mmoles) y se agitó la mezcla a -5º a 0º, durante cuatro horas y después a 20-25º, durante dos horas más, tiempo al que finalizó la reacción por TLC. La mezcla de reacción se lavó con carbonato de sodio acuoso al 10%, se volvieron a extraer las fracciones acuosas con éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se retiró el disolvente bajo presión reducida a un producto de concentración. La purificación del producto de concentración por cromatografía por desorción súbita (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo/hexano, 50/50) dio el producto. El análisis por HPLC indicó dos valores máximos: 10,79 min (97,4%) y 11,95 min (2,6%). Se cristalizó una muestra analítica (0,54 g) a partir de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título, pf = 105-106,5º; RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,93; 2,90-3,30; 3,14; 3,68; 4,07; 4,11; 4,65; 5,16; 6,88; 6,96; 7,04 y 7,36; IR (aceite de parafina): 1.725, 1.717 y 1.694 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} = +46,8º (CH_{3}OH, c = 0,731).
Ejemplo 8 Maleato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolin-2(1H)-ona (IX)
Se agitó una mezcla de éster fenilmetílico del ácido metil-(1,2,5,6-tetrahidro-1-metoxi-2-oxo-4H-imidazo[4,5,1-il]quinolinil-5- il)carbámico (VIII, Ejemplo 7, 3,87 g; 10,5 mmoles) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (1,0 g) en etanol absoluto (100 ml), en un aparato Parr con una presión inicial de hidrógeno de 3,5 kg/cm^{2} (50 psi), durante 19 horas. La mezcla se filtró por tierra de diatomeas y se lavó el catalizador con etanol y se retiró el disolvente bajo presión reducida. El producto de concentración se disolvió en metanol (25 ml) y se añadió a una mezcla de ácido maleico (1,20 g; 10,3 mmoles) en metanol (25 ml). La cristalización dio el producto deseado, pf = 211º. Se obtuvo una segunda cosecha añadiendo éter (0,29 g). El análisis por HPLC del compuesto del título indicó que era más de 99% puro; RMN de la sal de ácido maleico (DMSO) \delta: 2,68; 3,05; 3,22; 3,90-4,06; 6,05; 6,85-6,97; 8,74 y 10,83; IR (aceite de parafina) 1.696 y 1.638 cm^{-1}; [\alpha]^{25}_{D} = -26,3º (H_{2}O, c = 0,836).
Ejemplo 9 Comprimido - Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP al 35% 400 kg/m.s (4.000 cps) - Comprimido de 350 mg
(Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imi-
dazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 3,97 mg (1,1%) \;
Almidón pre-gelatinizado 220,38 mg (62,8%)
Hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 400 kg/m.s (4.000 cps) 122,50 mg (35,0%)
Dióxido de Silicio Coloidal 1,40 mg (0,4%) \;
Estearato de Magnesio 1,75 mg (0,5%) \;
Peso de Comprimido Total 350,00 mg (100%) \,
El comprimido se preparó por granulación por vía seca como sigue. El ingrediente farmacéuticamente activo, (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1), el almidón, la hidroxipropilmetilcelulosa y el dióxido de silicio coloidal se tamizaron individualmente y después se mezclaron en un envase o mezclador de tamaño apropiado. El estearato de magnesio se tamizó y se mezcló con una porción del material del envase o mezclador y después se mezclaron cuidadosamente todos los materiales. Se comprimió esta mezcla lubricada en comprimidos de 350 mg de las especificaciones físicas deseadas.
Ejemplo 10 Comprimido - Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP al 35% 400 kg/m.s (4.000 cps) - Comprimido de 350 mg
(Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imi-
dazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 3,97 mg
Almidón Pre-gelatinizado 220,38 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 400 kg/m.s (4.000 cps) 122,50 mg
Dióxido de Silicio Coloidal 1,40 mg
Estearato de Magnesio 1,75 mg
Peso de Comprimido Total 350,00 mg
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 9 y no haciendo variaciones críticas se preparó la formulación de comprimidos del Ejemplo 10.
Ejemplo 11 Comprimido - Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP al 35% 400 kg/m.s (4.000 cps) - Comprimido de 350 mg; Almidón de Maíz
(Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-metilamino)-4H-imi-
dazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 3,97 mg
Almidón de Maíz 220,38 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 400 kg/m.s (4.000 cps) 122,50 mg
Dióxido de Silicio Coloidal 1,40 mg
Estearato de Magnesio 1,75 mg
Peso de Comprimido Total 350,00 mg
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 9 y no haciendo variaciones críticas, se preparó la formulación de comprimidos del Ejemplo 11.
\newpage
CUADRO A
1 
\newpage
CUADRO A (continuación)
2 
\newpage
CUADRO A (continuación)
3

Claims (17)

1. Una composición farmacéutica que es un comprimido de liberación prolongada para ingestión oral, que comprende:
(a) (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imi- dazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 0,3% -16% (b) almidón 60% - 69% (c) hidroxipropilmetilcelulosa 30% - 40%
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
(a) (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imi- dazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) 0,44% - 10% (b) almidón pre-gelatinizado o de maíz 60% - 67% (c) hidroxipropilmetilcelulosa 30% - 40%
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde está presente (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) en una cantidad de 0,3% (1 mg) a 16% (56 mg)/comprimido.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde está presente (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) en una cantidad de 0,44% (1,5 mg), 0,88% (3,1 mg), 1,76% (6,2 mg), 3,52% (12,3 mg) y 5,33% (19 mg)/comprimido.
5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el almidón es almidón pre-gelatinizado o de maíz.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el almidón es una mezcla de almidón pre-gelatinizado y de maíz.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la hidroxipropilmetilcelulosa se selecciona del grupo que consiste en:
hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 10 kg/m.s (100 cps),
hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 400 kg/m.s (4.000 cps),
hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 1.500 kg/m.s (15.000 cps),
hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 10.000 kg/m.s (100.000 cps),
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 400 kg/m.s (4.000 cps),
hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 1.000 kg/m.s (10.000 cps),
y mezclas de las mismas.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, donde la hidroxipropilmetilcelulosa es hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP 400 kg/m.s (4.000 cps) o hidroxipropilmetilcelulosa 2910 USP 400 kg/m.s (4.000 cps).
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene estearato de magnesio.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, donde el estearato de magnesio está presente en una cantidad de 0,2 a 2,0%.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que contiene dióxido de silicio coloidal.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, donde el dióxido de silicio coloidal está presente en una cantidad de 0,2 a 1,0%.
\newpage
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde el comprimido es aproximadamente 350 mg en peso total.
14. Uso del compuesto (Z)-2-butenodioato de (R)-5,6-dihidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-il]-quinolin-2(1H)-ona (1:1) para la fabricación de un medicamento para administración oral en el tratamiento de seres humanos que tienen la enfermedad de Parkinson.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el compuesto se administra dos veces al día.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde el compuesto se administra en una cantidad de 2 a 112 mg/día.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde la cantidad es 3 a 70 mg/día.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355802B1 (en) 1999-02-05 2002-03-12 Pharmacia & Upjohn Company Process to prepare (5R)-(methylamino)-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]-quinolin-2(1h)-one
EP1169024B1 (en) 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
AR031152A1 (es) 2000-10-31 2003-09-10 Upjohn Co Tratamientos nuevos para el sindrome de piernas inquietas
FR2825705B1 (fr) * 2001-06-08 2005-05-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments, notamment comme anti-bacteriens
ES2432527T3 (es) * 2001-12-11 2013-12-04 University Of Virginia Patent Foundation Uso de pramipexol para tratar la esclerosis lateral amiotrófica
US20060281797A1 (en) * 2001-12-11 2006-12-14 University Of Virginia Patent Foundation Neurorestoration with R(+) Pramipexole
FR2835186B1 (fr) 2002-01-28 2006-10-20 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, actifs comme inhibiteurs de beta-lactamases
CA2479350A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Cypress Bioscience, Inc. Ne and 5-ht reuptake inhibitors for treating visceral pain syndromes
US20050226926A1 (en) * 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
AR040683A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida que comprende un agonista de los receptores de la dopamina
US20070196481A1 (en) * 2002-07-25 2007-08-23 Amidon Gregory E Sustained-release tablet composition
PA8578501A1 (es) * 2002-07-25 2005-02-04 Pharmacia Corp Forma de dosificacion una vez al dia de pramipexol
FR2844273B1 (fr) 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
EP1545521A2 (en) * 2002-10-04 2005-06-29 Pharmacia Corporation Compositions and methods for treating sexual dysfunction
US20040138200A1 (en) * 2002-10-04 2004-07-15 Michael Hawley Pharmaceutical compositions for treatment of Parkinson's disease
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040121010A1 (en) * 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
PL376452A1 (en) * 2002-10-25 2005-12-27 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of heterocyclic amine-type compounds as neuroprotective agents
WO2004067039A1 (en) * 2003-01-28 2004-08-12 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
US20050020589A1 (en) * 2003-06-18 2005-01-27 Pfizer Inc. Sustained-release tablet composition comprising a dopamine receptor agonist
CN101022788B (zh) * 2004-08-13 2010-11-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途
UA93608C2 (ru) * 2004-08-13 2011-02-25 Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх композициЯ таблетки пролонгированного высвобождения, которая содержит прамипексол или его фармацевтически приемлемую соль, СПОСОБ EE ИЗГОТОВЛЕНИЯ И EE ПРИМЕНЕНИЕ
ATE444750T1 (de) * 2005-08-15 2009-10-15 Univ Virginia Neurorestauration mit r(+) pramipexol
EP1988875A2 (en) * 2006-02-10 2008-11-12 Boehringer Ingelheim International GmbH Modified release formulation
WO2007090883A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release formulation
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
ATE537826T1 (de) 2006-05-16 2012-01-15 Knopp Neurosciences Inc Zusammensetzungen aus r(+)- und s(-)-pramipexol sowie verfahren zu ihrer anwendung
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP2010521496A (ja) 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
JP6041882B2 (ja) 2011-09-23 2016-12-14 ロシュ グリクアート アーゲー 二重特異性抗ｅｇｆｒ／抗ｉｇｆ−１ｒ抗体
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9463186B2 (en) 2013-04-15 2016-10-11 Northwestern University Treatment for dopaminergic disorders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
PL3019167T3 (pl) 2013-07-12 2021-06-14 Knopp Biosciences Llc Leczenie podwyższonych poziomów eozynofili i/lub bazofili
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
DK3033081T3 (da) 2013-08-13 2021-05-31 Knopp Biosciences Llc Sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af kronisk urticaria
CA3232088A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Hinova Pharmaceuticals Inc. Quinoline compound sustained-release tablet and preparation method thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US5273975A (en) 1989-06-09 1993-12-28 The Upjohn Company Heterocyclic amines having central nervous system activity
KR0167346B1 (ko) * 1989-06-09 1999-01-15 로버트 에이. 아미테이지 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민
US5000962A (en) 1989-08-25 1991-03-19 Schering Corporation Long acting diltiazem formulation
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
GB9605857D0 (en) 1996-03-20 1996-05-22 Tester Richard F Polysaccharides as chemical release systems
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose

Also Published As

Publication number Publication date
CA2301869A1 (en) 1999-04-08
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DE69830503T2 (de) 2006-03-16
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