ES2243046T3 - Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro. - Google Patents

Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro.

Info

Publication number
ES2243046T3
ES2243046T3 ES99908533T ES99908533T ES2243046T3 ES 2243046 T3 ES2243046 T3 ES 2243046T3 ES 99908533 T ES99908533 T ES 99908533T ES 99908533 T ES99908533 T ES 99908533T ES 2243046 T3 ES2243046 T3 ES 2243046T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carboxamide
hexahydroquinolin
lower alkyl
pyridin
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99908533T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert W. Desimone
Daniel L. Rosewater
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2243046T3 publication Critical patent/ES2243046T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que: el anillo C representa un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y se completa con el grupo -CH2(CH2)n-CH2- en el que n es un número entero de 1 a 3, en el que cualquier miembro del grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, amino, mono- o o di alquilamino (C1-C6), o trifluorometilo; X es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o W es arilalquilo o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, mono- o o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR1COR2, COR2, CONR1R2 o CO2R2 en los que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y todos los grupos alquilo inferior y todos los grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.

Description

Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotínicas sustituidas; ligandos de receptores GABA del cerebro.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a ciertas carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotínicas. En particular, se refiere a dichos compuestos que se unen selectivamente a receptores GABAa. Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Se refiere además al uso de dichos compuestos para el tratamiento de ansiedad, trastornos del sueño y convulsivos y sobredosis de fármacos de tipo benzodiacepina, y para la potenciación de la alerta.
Descripción de la técnica relacionada
El ácido \gamma-aminobutírico (GABA) se considera uno de los principalestransmisores de aminoácidos inhibidores del cerebro de los mamíferos. Han transcurrido más de 40 años desde que se demostró su presencia en el cerebro (Roberts y Frankel, J. Biol. Chem 187:55-63, 1950; Udenfriend, J. Biol. Chem. 187:65-69, 1950). Desde aquel momento se ha dedicado una enorme cantidad de esfuerzo a implicar al GABA en la etiología de los trastornos convulsivos, el sueño, la ansiedad y la cognición (Tallman y Gallager, Ann. Rev. Neuroscience 8:21-44, 1985). Amplia, aunque desigualmente distribuidos en el cerebro de todos los mamíferos, se dice que GABA es transmisor en aproximadamente el 30% de las sinapsis en el cerebro. GABA media en muchas de sus acciones a través de un complejo de proteínas localizado tanto en los cuerpos celulares como en las terminaciones nerviosas; éstos se conocen como receptores GABAa. Las respuestas postsinápticas a GABA están mediadas por alteraciones en la conductancia de cloruro que, en general aunque no de modo invariable, conducen a una hiperpolarización de la célula. Recientes investigaciones han indicado que el complejo de proteínas asociado a respuestas GABA postsinápticas es un sitio mayor de acción de una serie de compuestos estructuralmente no relacionados capaces de modificar respuestas postsinápticas a GABA. Los fármacos que interactúan en el receptor GABAa pueden poseer un espectro de actividades farmacológicas que dependen de sus capacidades para modificar las acciones de GABA.
Las 1,4-benzodiacepinas, como diazepam, flurazepam y triazolam, siguen estando entre las más ampliamente utilizadas como ansiolíticos, hipnóticos sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivantes. Varios de estos compuestos son fármacos extremadamente potentes; esta potencia indica un sitio de acción con una alta afinidad y especificidad por receptores individuales. Los primeros estudios electrofisiológicos indicaban que una acción principal de las benzodiacepinas era la potenciación de la inhibición GABAérgica. En la actualidad, los compuestos que poseen actividad que potencia el efecto de GABA se denominan agonistas, los compuestos que reducen el efecto de GABA se denominan agonistas inversos y los compuestos que bloquean el efecto de GABA se denominan antago-
nistas.
Se han clonado subunidades de receptores GABAa a partir de bibliotecas de ADNc bovino y humano (Schoenfield y col., 1988; Duman y col., 1989). Se ha identificado una serie de ADNc distintos como subunidades del complejo de receptores GABAa mediante clonación y expresión. Éstos se han clasificado en tipos \alpha, \beta, \gamma, \delta, \varepsilon, y proporcionan una base molecular para la heterogeneidad de receptores GABAa y una farmacología regional distintiva. (Shivvers y col., 1980; Levitan y col., 1989). La subunidad \gamma parece permitir que fármacos como las benzodiacepinas modifiquen las respuestas GABA (Pritchett y col., 1989). La presencia de coeficientes de Hill bajos en la unión de ligandos al receptor GABAa indica perfiles únicos de acción farmacológica específica del subtipo.
Con el descubrimiento del "receptor" de las benzodiacepinas y la posterior definición de la naturaleza de la interacción entre GABA y las benzodiacepinas, parece que las interacciones importantes desde un punto de vista conductual de las benzodiacepinas con diferentes sistemas de neurotransmisores se deben en gran parte a la capacidad potenciada del propio GABA para modificar estos sistemas. Cada sistema modificado, a su vez, puede asociarse con la expresión de una conducta. Dependiendo del modo de interacción, estos compuestos son capaces de producir un espectro de actividades (ya sean sedantes, ansiolíticas y anticonvulsivas, o de insomnio, convulsiones y
ansiedad)
La memoria descriptiva de la patente europea nº 0070767-A1 propone ciertos derivados nuevos de 4-hidroxiquinolina que se describen como poseedores de propiedades ansiolíticas.
La publicación de información para solicitud de patente alemana 2.407.744 describe derivados de quinolina-3-carboxamidotetrazol de los que se dice que inhiben la liberación de sustancias espasmógenas que aparecen como consecuencia de las reacciones antígeno-anticuerpo.
Edward E. Kilbourn y Michael C. Seidel describen la síntesis de N-alquil-3-carboxi-4-piridonas en J. Org. Chem., Vol. 37, nº 8, 1972, páginas 1145 a 1148. No se desvelan propiedades farmacéuticas para dichos compuestos. Entre los compuestos descritos están 3-(p-clorofenilcarbamoíl)-N-metilciclohexa[b]-4-piridona y 3-(p-clorofenil-carbamoíl-N-metilciclohepta[b]-4-piridona.
La memoria descriptiva de la patente europea nº 0067772-A1 describe ciertos derivados nuevos de N-dihidrotiazolil-3-quinolin carboxamida. Se dice que dichos compuestos están desprovistos de actividad analgésica pero poseen marcadas propiedades ansiolíticas así como una fuerte afinidad por receptores de benzodiacepinas.
Bruce E. Maryanoff y col. describen pirido[1,2-a]-bencimidazoles como agentes ansiolíticos potenciales y como ligandos para el sitio de unión de benzodiacepinas en receptores GABA-A. Se ha informado de esto en J. Med. Chem., 1995, 38, páginas 16-20.
Los mismos autores informan de los resultados de un estudio que implica la introducción de grupos ácidos o básicos en la clase de pirido[1,2-a]-bencimidazoles de moduladores de receptores GABA-A. Se ha informado de este trabajo en Biorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, nº 3, páginas 333-338 (1996).
En la publicación de patente internacional nº WO 98/02420 se han descrito ciertas pirrolcarboxanilidas fundidas que se han propuesto como ligandos de receptores encefálicos GABA.
Se enseñan compuestos similares en la publicación de patente internacional WO 97/34870.
La memoria descriptiva de la patente europea nº 0.180.318-Al describe ciertas pirazolo[3,4-b]-piridin amidas que son agentes ansiolíticos.
Resumen de la invención
Esta invención proporciona nuevos compuestos de Fórmula I que interactúan con un sitio de unión de GABAa, el receptor de benzodiacepinas.
La invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de Fórmula I. La invención proporciona también compuestos útiles en el diagnóstico y el tratamiento de trastornos de ansiedad, sueño y convulsivos, sobredosis con fármacos de benzodiacepinas y en la potenciación de la memoria. En consecuencia, una forma de realización amplia de la invención se dirige a compuestos de Fórmula I:
1
en la que:
el anillo C representa un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y se completa con el grupo -CH2(CH2)n-CH2, en el que n es un número entero de 1 a 3, en el que cualquier miembro del grupo carbocíclico está opcionalmente mono-, di- o trisustituido con alquilo inferior, alcoxi C1-C6, hidroxi, halógeno, amino, mono- o dialquilamino (C1-C6) o trifluorometilo;
X es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior; y
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino o mono- o dialquilamino, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o
W es arilalquilo o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, mono- o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Estos compuestos son agonistas, antagonistas o agonistas inversos de receptores encefálicos GABAa o profármacos de agonistas, antagonistas o agonistas inversos de receptores encefálicos GABAa altamente selectivos. Estos compuestos son útiles en el diagnóstico y tratamiento de trastornos de ansiedad, sueño o convulsivos, sobredosis con fármacos de benzodiacepinas y para la potenciación de la memoria.
Descripción detallada de la invención
Los nuevos compuestos comprendidos por la presente invención pueden describirse mediante la Fórmula I general proporcionada anteriormente o por las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, la presente invención comprende también compuestos de Fórmula II:
2
en la que:
R_{a} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o dialquilamino (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R_{b} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o dialquilamino (C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo;
n es un número entero de 1 a 3; y
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o mono- o dialquilamino, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o
W es arilalquilo, o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo, preferentemente metilaminoalquilo, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos preferidos de Fórmula II son aquellos en los que W es un arilalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Otros compuestos preferidos de II son aquellos en los que sólo uno de R_{a} y R_{b} puede ser sustituyente distinto de hidrógeno; preferentemente, los grupos R_{a} y R_{b} son independientemente alquilo C_{1}-C_{2} o, más preferentemente, hidrógeno.
Los compuestos más preferidos de Fórmula II son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción amino es alquilo inferior, alquilaminoalquilo, preferentemente metilaminoalquilo, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula II son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi inferior.
Otros compuestos más preferidos de Fórmula II son aquellos en los que el grupo W está mono- o disustituido con un halógeno seleccionado entre cloro, bromo o fluoro, amino, mono- o dialquilamino(C_{1}-C_{2})alquilo(C_{1}-C_{2}), alcoxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} o hidroxi.
Además, la presente invención comprende compuestos de Fórmula III:
3
en la que: R_{a} y W son según se ha definido en la Fórmula II.
Los compuestos preferidos de Fórmula III son aquellos en los que W es un arilaquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula III son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o piperonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, mono- o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula III son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}, más preferentemente metilo, flúor o metoxi.
Además, la presente invención comprende compuestos de la Fórmula IV.
4
en la que: R_{a} y W son según se ha definido en la Fórmula II.
Los compuestos preferidos de Fórmula IV son aquellos en los que W es un arilaquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula IV son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo o piperonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, metil o etil aminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula IV son aquellos en los que W es bencilo, tienilo, tiazolilo o piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre metilo, flúor, hidroxi o metoxi o alquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente metilo.
Además, la presente invención comprende compuestos de la Fórmula V.
5
en la que: R_{a} y W son según se ha definido en la Fórmula II.
Los compuestos preferidos de Fórmula V son aquellos en los que W es un arilaquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los compuestos más preferidos de Fórmula V son aquellos en los que W es bencilo, tiazolilo, piridinilo o piperonilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Más preferidos aún como compuestos de Fórmula IV son aquellos en los que W es bencilo o tiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, etoxi o metoxi.
Los compuestos preferidos de la invención están comprendidos por las siguientes fórmulas VI.
6
en la que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II; y
R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos más preferidos de Fórmula VI son aquellos en los que R_{5} es hidrógeno o halógeno y R_{6} es halógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
7 
\newpage
en la que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II; y
R_{5} y R_{6} son según se ha definido en la Fórmula VII halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos más preferidos de Fórmula VII son aquellos en los que R_{5} es hidrógeno o halógeno y R_{6} es halógeno, hidroxi o alcoxi inferior.
8
en la que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II; y
W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo o 2-tiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
Los compuestos más preferidos de Fórmula VIII son aquellos en los que W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, o 2-tiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
9
en la que:
R_{a} es según se ha definido en la Fórmula II; y
W es según se ha definido en la fórmula X, según se ha definido en la fórmula X.
Los compuestos más preferidos de Fórmula IX son aquellos en los que W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, o 2-tiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
Por "alquilo" y "alquilo inferior" en la presente invención se entiende grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo.
Por "alcoxi" o "alcoxi inferior" en la presente invención se entiende grupos alcoxi de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, 2-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi y 3-metilpentoxi.
Por el término "halógeno" en la presente invención se entiende flúor, bromo, cloro y yodo.
\newpage
Por heteroarilo se entiende uno o más sistemas cíclicos aromáticos de anillos de 5, 6 ó 7 miembros que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Dichos grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, tienilo, furanilo, tiazolilo, imidazolilo, (is)oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, (iso)quinolinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo, benzoxasolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son grupos piridilo, pirimidinilo, naftiridinilo, bencimidazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos.
Por arilo se entiende un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo único (por ejemplo, fenilo), anillos múltiples (por ejemplo, bifenilo) o anillos condensados múltiples en los que al menos uno es aromático (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, antrilo o fenantrilo), que está opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido con, por ejemplo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, trifluorometilo, aciloxi inferior, arilo, heteroarilo e hidroxi. Los grupos arilo preferidos son grupos fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.
Los compuestos representativos de la invención se muestran a continuación en la Tabla 1.
TABLA 1
10
11
Los compuestos representativos de la presente invención, que están comprendidos en la Fórmula I, incluyen, sin limitarse a ello, los compuestos de la Tabla 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse alcalinizando una solución de la sal ácida. Inversamente, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácidas a partir de compuestos básicos.
Entre las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de ácidos como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluensulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico como, por ejemplo, acético, HOOC-(CH_{2})_{n}-COOH en el que n es de 0 a 4, y similares. Los expertos en la materia reconocerán una amplia variedad de sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención comprende también los profármacos acilados de los compuestos de Fórmula I. Los expertos en la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden emplearse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables y profármacos acilados de los compuestos comprendidos por la Fórmula I.
Los compuestos de Fórmula I y sus sales son adecuados para el diagnóstico y tratamiento de ansiedad, síndrome de Down, trastornos del sueño, cognitivos y convulsivos, y sobredosis con fármacos de benzodiacepinas y para la potenciación del estado de alerta, tanto en seres humanos como en animales no humanos y animales domésticos, especialmente perros y gatos, y animales de granja como ovejas, cerdos y vacas.
Los compuestos de Fórmula I general pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverizador o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen soportes, adyuvantes y vehículos no tóxicos convencionales farmacéuticamente aceptables. El término parenteral según se usa en la presente memoria descriptiva incluye inyecciones subcutáneas, técnicas de infusión o inyección intravenosa, intramuscular o intraesternal. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I general y un soporte farmacéuticamente aceptable. Uno o más compuestos de Fórmula I general pueden estar presentes en asociación con uno o más soportes y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula I general pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse según un procedimiento cualquiera de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones puede contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y de buen sabor. Los comprimidos contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegración como, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes como, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin revestir o pueden estar revestidos por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción sostenida en un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte como, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio de aceite como, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de ocurrencia natural como, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos como, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga como, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol como monooleato de sorbitol polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhidridos de hexitol como, por ejemplo, monooleato de polietilén sorbitano. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o varios conservantes como, por ejemplo, etilo, o p-hidroxibenzoato de n-propilo, uno o varios agentes colorantes, uno o varios agentes aromatizantes y uno o varios agentes edulcorantes, como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas pueden formularse mediante suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesante como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse agentes edulcorantes como los establecidos anteriormente, y agentes aromatizantes para proporcionar preparados orales de buen sabor. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o varios conservantes. Los agentes dispersantes y humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ilustran por los mencionados ya anteriormente. Pueden estar presentes también excipientes adicionales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal como, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de maní, o un aceite mineral como, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de los mismos. Los agentes emulsionantes pueden ser gomas de ocurrencia natural como, por ejemplo, goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de ocurrencia natural como, por ejemplo, soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhidridos como, por ejemplo, monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno como, por ejemplo, monooleato de polioxietilén sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.
Los jarabes y los elixires pueden formularse con agentes edulcorantes como, porejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitolo sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un emoliente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable como, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión aceites fijos y estériles. Para este fin puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Los compuestos de Fórmula I general pueden administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas corrientes pero líquido a la temperatura del recto y que, por tanto, se funda en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales son mantequilla de cacao y polietilenglicoles.
Los compuestos de Fórmula I general pueden administrarse parenteralmente en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar en suspensión o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes como anestésicos locales, conservantes y agentes tampón.
Los niveles de dosificación del orden de 0,1 mg aproximadamente a 140 mg por kilogramo aproximadamente de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las dolencias indicadas anteriormente (0,5 mg aproximadamente a 7 g aproximadamente por paciente al día). La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales del soporte para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del huésped tratado y del modo concreto de administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre 1 mg aproximadamente y 500 mg aproximadamente de un ingrediente activo.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica para un paciente en concreto dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración y la frecuencia de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en concreto sometida a terapia.
Para administración a animales no humanos, la composición puede añadirse también a la comida o el agua para beber de un animal. Será conveniente formular estas composiciones de comida y agua para beber del animal con una dosis mújol del fármaco tal que el animal la tome en una cantidad apropiada de la composición junto con la dieta. Será conveniente también presentar la composición como una premezcla para adición a la comida o el agua para beber.
En el Esquema I se ofrece una ilustración de la preparación de compuestos de la presente invención. El ácido piridin-4-ona-3-carbocíclico apropiado se prepara esencialmente según el procedimiento descrito en J. Het. Chem. 1975, 1245.
Esquema I
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que el anillo c y W llevan las definiciones ofrecidas anteriormente para la Fórmula I.
Los expertos en la materia reconocerán que los materiales de partida pueden variar y emplearse etapas adicionales para producir compuestos comprendidos por la presente invención, según se demuestra en los ejemplos siguientes.
Como se muestra en el Esquema I, el ácido piridin-4-ona-3-carboxílico apropiado se trata con un cloruro ácido como, por ejemplo, cloroformiato de etilo, en presencia de una base como trietilamina. El anhidrido mixto resultante se trata posteriormente con una amina para proporcionar la amida deseada.
La invención se ilustra mejor por medio de los ejemplos siguientes que no pretenden limitar el campo de la invención a los procedimientos específicos descritos en ellos.
Los materiales de partida y los diversos productos intermedios pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse a partir de compuestos orgánicos disponibles comercialmente o prepararse usando procedimientos sintéticos conocidos.
A continuación se proporcionan ejemplos representativos de procedimientos para preparar los productos intermedios de la invención.
Ejemplo 1 N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida
Se disuelve una cantidad de 100 mg (0,61 mmoles, 1,0 eq) de ácido 4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxílico en 5 mL de THF y 1 mL de DMF y se trata a 0ºC con 0,18 mL (1,2 mmoles, 2,2 eq) de TEA seguido de 0,12 mL (1,2 mmoles, 2,2 eq) de cloroformiato de etilo. La solución resultante se agita durante 30 min, al cabo de lo cual se añaden 0,17 mL (1,2 mmoles, 2,2 eq) de 4-metoxibencilamina. Se deja calentar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de 20 mL de H_{2}O, el THF se elimina bajo presión reducida, y el sólido resultante se filtra y se lava con H_{2}O y luego Et_{2}O. El sólido resultante se enturbia en 1 mL de EtOH y 5 mL de NaOH al 10%, se calienta a 90ºC con HCl 3 N. El sólido resultante se filtra, se lava con H_{2}O y Et_{2}O y se purifica por cromatografía (gel de sílice, CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 10%), para producir 89 mg de N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida (compuesto 1), p.f. 240-241ºC.
Ejemplo 2 N-(2-fluorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida
Se disuelve una cantidad de 100 mg (0,52 mmoles, 1,0 eq) de ácido 1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxílico en 5 mL de THF y 1 mL de DMF y se trata a 0ºC con 0,16 mL (1,14 mmoles, 2,2 eq) de TEA seguido de 0,11 mL (1,14 mmoles, 2,2 eq) de cloroformiato de etilo. La solución resultante se agita durante 30 min, al cabo de lo cual se añaden 0,15 mL (1,14 mmoles, 2,2 eq) de 4-metoxibencilamina. Se deja calentar la solución a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de 20 mL de H_{2}O, se elimina el THF bajo presión reducida, y el sólido resultante se filtra y se lava con H_{2}O, y luego Et_{2}O, y se purifica por cromatografía (gel de sílice, H_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} al 10%), para producir 102 mg de N-(2-fluorofenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida (compuesto 5), p.f. 241-244ºC.
Ejemplo 3
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente según los procedimientos proporcionados en los Ejemplos 1 y 2.
(a) N-(4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 241-244ºC (Compuesto 2).
(b) N-(2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 305ºC (desc.) (Compuesto 3).
(c) N-(piperonil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 263-265ºC (Compuesto 6).
(d) N-(2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 260ºC (desc.) (Compuesto 9).
(e) N-(4-metil-2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 350-352ºC (Compuesto 11).
(f) N-(3-piridil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 308ºC (desc.) (Compuesto 13).
(g) N-(4-metoxipirid-3-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 292ºC (desc.) (Compuesto 15).
(h) N-(4-metoxipirid-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 312ºC (desc.) (Compuesto 17).
(i) N-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 133-136ºC (Compuesto 18).
(j) N-(bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 257-259ºC (Compuesto 19).
(k) N-(2-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 306ºC (desc.) (Compuesto 20).
(l) N-(3-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 321-324ºC (Compuesto 22).
(m) N-(2-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 217-219ºC (Compuesto 24).
(n) N-(3-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 210-212ºC (Compuesto 25).
(o) N-(2-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 206-208ºC (Compuesto 26).
(p) N-(2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 294-295ºC (Compuesto 28).
(q) N-(4-metil-2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 304-305ºC
(Compuesto 29).
(r) N-(bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 149-150ºC (Compuesto
34).
(s) N-(3-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 204-205ºC (Compuesto 35).
(t) N-(2-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 243-244ºC (Compuesto 36).
(u) N-(2,6-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 294-295ºC
(Compuesto 37).
(v) N-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 210ºC (desc.) (Compuesto 38).
(w) N-butil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 138-143ºC (Compuesto 39).
(x) N-(2-tiazolil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 301ºC (desc.)
(Compuesto 40).
(y) N-(bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 224-226ºC (Compuesto 42).
(z) N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 203-205ºC
(Compuesto 43).
(aa) N-(4-fluorobencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 219-222ºC
(Compuesto 44).
(bb) N-(3-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 267-270ºC (Compuesto 45).
(cc) N-(4-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 278-280ºC (Compuesto 46).
(dd) N-(3-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 247-249ºC (Compuesto 47).
(ee) N-(4-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 283-285ºC (Compuesto 48).
(ff) N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 257-259ºC (Compuesto 49).
(gg) N-(4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 241-243ºC (Compuesto 50).
(hh) N-(4-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 270-273ºC (Compuesto 51).
(ii) N-(3-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 242-245ºC (Compuesto 52).
\newpage
(jj) N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 178-181ºC (Com-
puesto 53).
(kk) N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 197-200ºC (Compuesto 54).
(ll) N-(2-fluoro-4-propil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 189-191ºC (Compuesto 55).
(mm) N-(2-tienilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 245-248ºC (Compuesto 56).
(nn) N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 238-
240ºC (Compuesto 61).
(oo) N-(4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclo-penta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 243-245ºC (Compuesto 62).
(pp) N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 217-219ºC (Compuesto 63).
(qq) N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. =
214ºC (desc.) (Compuesto 64).
(rr) N-(2-fluoro-4-propoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 209-
211ºC (Compuesto 65).
(ss) N-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida; p.f. = 259-261ºC (Compuesto 66).
Ejemplo 4
La utilidad farmacéutica de los compuestos de la presente invención se indica por el siguiente ensayo de actividad de receptores GABAa.
Los ensayos se realizan según se describe en Thomas y Tallman (J. Bio. Chem. 156:9838-9842, J. Neurosci. 3:433-440, 1983). Se disecciona y homogeneiza tejido cortical de rata en 25 volúmenes (p/v) de tampón Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC). El homogenato de tejido se centrifuga en frío (4ºC) a 20.000 x g durante 20'. Se decanta el sobrenadante y se rehomogeneiza el sedimento en el mismo volumen de tampón y se centrifuga de nuevo a 20.000 x g. Se decanta el sobrenadante y se congela el sedimento a -20ºC durante toda la noche. A continuación se descongela el sedimento y se rehomogeneiza en 25 volúmenes (peso/volumen original) de tampón y se realiza el procedimiento dos veces. Finalmente se vuelve a poner el sedimento en suspensión en 50 volúmenes (peso/volumen de tampón Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 40ºC)).
Las incubaciones contienen 100 mL de homogenato de tejido, 100 mL de radioligando 0,5 nM (^{3}H-RO15-1788 [^{3}H-Flumazenil] actividad específica 80 Ci/mmol), fármaco o bloqueante y tampón para un volumen total de 500 mL. Se realizan incubaciones durante 30 min a 4ºC y después se filtra rápidamente a través de filtros GFB para separar ligando libre y unido. Se lavan los filtros dos veces con nuevo tampón Tris HCl 0,05 M (pH 7,4 a 4ºC) y se cuenta en un contador de centelleo líquido. Se añade diazepam 1,0 mM a algunos tubos para determinar la unión no específica. Se recogen datos en determinaciones por triplicado, se promedia y se calcula el % de inhibición de la unión específica total. Unión Específica Total = Total - No específico. En algunos casos, se hace variar las cantidades de fármacos no marcados y se realizan curvas de desplazamiento total de unión. Se convierten los datos a una forma para el cálculo de CI_{50} y coeficiente de Hill (nH). En los ensayos descritos, los compuestos tienen valores de Ki inferiores a 1 \muM.
Ejemplo 5
Además, puede usarse el siguiente ensayo para determinar si los compuestos de la invención son agonistas, antagonistas o agonistas inversos, y, por tanto, su utilidad farmacéutica específica. El siguiente ensayo puede emplearse para determinar la actividad de receptores GABAa específica.
Los ensayos se realizan según se describe en White y Gurley (NeuroReport 6:1313-1316, 1995) y White, Gurley, Hartnett, Stirling y Gregory (Receptors and Channels 3:1-5, 1995) con modificaciones. Se aíslan enzimáticamente oocitos de Xenopus Laevis y se inyectan con ARNc no poliadenilado mezclado en una proporción de 4:1:4 para subunidades \alpha, \beta y \gamma derivadas humanas, respectivamente. Para cada combinación de subunidades, se inyecta un mensaje suficiente para dar como resultado amplitudes de corriente de > 10 nA cuando se aplica GABA 1 \muM.
Se realizan registros electrofisiológicos usando la técnica de fijación de voltaje de dos electrodos a un potencial de retención de membrana de -70 mV.
Se evalúa en los compuestos la concentración de GABA que evoca < 10% de la corriente GABA máxima evocable. Cada oocito se expone a concentraciones crecientes de compuesto para evaluar una relación concentración/efecto. La eficacia de los compuestos se expresa como un cambio porcentual en la amplitud de corriente: 100*((Ic/I)-1), en la que Ic es la amplitud de corriente evocada de GABA observada en presencia de compuesto e I es la amplitud de corriente evocada de GABA observada en ausencia de compuesto.
La especificidad de un compuesto para el sitio Ro15-1788 se determina siguiendo la realización de la curva concentración/efecto. Después de lavar el oocito suficientemente para eliminar el compuesto aplicado previamente, se expone el oocito a GABA + Ro15-1788 1 \muM, seguido de exposición a GABA + Ro15-1788 1 \muM + compuesto. El cambio porcentual debido a la adición de compuesto se calcula según se ha descrito anteriormente. Cualquier cambio porcentual observado en presencia de Ro15-1788 se sustrae de los cambios porcentuales en la amplitud de corriente observada en ausencia de Ro15-1788 1 \muM. Estos valores netos se usan para el cálculo de la eficacia media y de los valores CE_{50}.
Para evaluar la eficacia media y los valores CE_{50}, se promedian los datos de concentración/efecto a través de las células y se ajusta a la ecuación logística. Los valores medios se comunican como media \pm error cuadrático medio.
La invención y la manera y el procedimiento de hacerla y usarla se describen ahora en término completos, claros, concisos y exactos para permitir que cualquier persona experta en la materia a la que afecte pueda hacerla y usarla. Se entiende que lo anterior describe formas de realización preferidas de la presente invención y que pueden realizarse modificaciones en la misma sin apartarse del espíritu o el ámbito de la presente invención según se establece en las reivindicaciones. Para subrayar particularmente y reivindicar de forma inconfundible la materia en cuestión contemplada como invención, la presente memoria descriptiva concluye con las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula:
13 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
el anillo C representa un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 7 miembros y se completa con el grupo -CH_{2}-(CH_{2})_{n}-CH_{2}- en el que n es un número entero de 1 a 3, en el que cualquier miembro del grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o di alquilamino (C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo;
X es hidrógeno, hidroxi o alquilo inferior;
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o
W es arilalquilo o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, mono- o dialquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y
todos los grupos alquilo inferior y todos los grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
W es alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o mono- o dialquilamino, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o
W es arilalquilo, o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo, en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:
15
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que W tiene el significado dado en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
16
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
R_{5} y R_{6} son los mismos o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y
todos los alquilos inferiores y todos los alcoxi inferiores tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
17
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
R_{5} y R_{6} tienen los significados dados en la reivindicación 4.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
18
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
W es 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo o 2-tiazolilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido independientemente con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y
todos los grupos alquilo inferior y todos los grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
W tiene el significado dado en la reivindicación 6.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en el que:
R_{a} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o dialquilamino (C_{1}-C_{6}) o trifluorometilo;
R_{b} es hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, amino, mono- o dialquilamino (C_{1}-C_{6}), o trifluorometilo;
n es un número entero de 1 a 3; y
W es un alquilo inferior opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, amino, o mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior; o
W es arilalquilo, o heteroarilo, en el que cada arilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, mono- o dialquilamino en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, mono- o alquilaminoalquilo en el que cada porción alquilo es alquilo inferior, o NR_{1}COR_{2}, COR_{2}, CONR_{1}R_{2} o CO_{2}R_{2} en los que R_{1} y R_{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo inferior; y todos los grupos alquilo inferior y todos los grupos alcoxi inferior tienen de 1 a 6 átomos de carbono.
\newpage
9. Un compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:
21
o las sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables del mismo en la que:
W tiene el significado dado en la reivindicación 1.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:
N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(piperonil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metil-2-tiazolil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-piridil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxipirid-3-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxipirid-2-il)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-hidroxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-tienil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-piridil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metil-2-tiazolil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(bencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2,6-difluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tienil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-butil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tiazolil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(bencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metoxibencil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-4,5,6,7,8,9-tetrahidro-1H-ciclohepta-[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-fluorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-clorobencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(3-metilbencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-propil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-tienilmetil)-1,4,5,6,7,8-hexahidroquinolin-4-ona-3-carboxamida;
N-((4-(dimetilamino)fenil)metil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-metoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclo-penta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-etoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclo-penta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-isopropoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluoro-4-propoxibencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-4-ona-3-carboxamida;
N-(2-fluorobencil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]-piridin-4-ona-3-carboxamida.
ES99908533T 1998-02-26 1999-02-26 Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro. Expired - Lifetime ES2243046T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7602298P 1998-02-26 1998-02-26
US76022P 1998-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2243046T3 true ES2243046T3 (es) 2005-11-16

Family

ID=22129452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99908533T Expired - Lifetime ES2243046T3 (es) 1998-02-26 1999-02-26 Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro.

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6194427B1 (es)
EP (1) EP1056724B1 (es)
JP (1) JP2002504544A (es)
AT (1) ATE296290T1 (es)
AU (1) AU2794099A (es)
BR (1) BR9908321A (es)
CA (1) CA2322167A1 (es)
DE (1) DE69925462T2 (es)
ES (1) ES2243046T3 (es)
WO (1) WO1999043661A2 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6764764B1 (en) * 2003-05-23 2004-07-20 Honeywell International Inc. Polyethylene protective yarn
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2032987B1 (en) * 2006-05-22 2016-02-24 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Pharmacological treatment of cognitive impairment
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
AU2007299920A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Braincells, Inc. PPAR Mediated Modulation of Neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
DK2621282T3 (da) 2010-09-28 2020-05-04 Univ California Gaba-agonister i behandlingen af forstyrrelser forbundet med metabolisk syndrom og gaba-kombinationer i behandling eller profylakse af type i diabetes
US8946206B2 (en) 2010-12-17 2015-02-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for improving cognitive function

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1433774A (en) * 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
GB8425104D0 (en) 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
US4844732A (en) * 1985-10-24 1989-07-04 Daicel Chemical Industries Ltd. Pyridine-3-carboxamide derivatives
JPS62167709A (ja) * 1986-01-20 1987-07-24 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JPH075559B2 (ja) * 1986-04-23 1995-01-25 ダイセル化学工業株式会社 γ−ピリドン誘導体の製法
US5750702A (en) 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
WO1997034870A1 (en) 1996-03-22 1997-09-25 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US6177569B1 (en) 1998-08-25 2001-01-23 Neurogen Corporation Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999043661A2 (en) 1999-09-02
BR9908321A (pt) 2001-12-18
DE69925462T2 (de) 2006-02-02
AU2794099A (en) 1999-09-15
US6194427B1 (en) 2001-02-27
ATE296290T1 (de) 2005-06-15
EP1056724B1 (en) 2005-05-25
CA2322167A1 (en) 1999-09-02
EP1056724A2 (en) 2000-12-06
JP2002504544A (ja) 2002-02-12
WO1999043661A3 (en) 2000-01-06
US6448259B1 (en) 2002-09-10
DE69925462D1 (de) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2243046T3 (es) Carboxamidas cicloalquil-4-oxonicotinicas sustituidas; ligandos de receptores gaba del cerebro.
ES2263170T3 (es) Pirrolcarboxamidas conedesadas; una nueva clase de ligandos de receptores gaba del cerebro.
AU2001294117B2 (en) Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAA inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
ES2400604T3 (es) Heterociclos como moduladores del canal de potasio
ES2359467T3 (es) Compuestos útiles como inhibidores de proteína quinasas.
US6103903A (en) 4-(4-piperidylmethyhlamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands
ES2380395T3 (es) Triazolopiridinas como inhibidores de fosfodiesterasa para el tratamiento de enfermedades dérmicas
EP2010497A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20020077474A1 (en) Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands
US6177569B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands
JP2006509014A (ja) メラノコルチンレセプターの調節因子
WO1999043660A1 (en) Substituted 1,4-dihydro-4-oxonicotinic carboxamides: gaba brain receptor ligands
JP7626721B2 (ja) 小分子標的ブロモ／アセチルタンパク質およびその使用
PT702013E (pt) Imidazopiridinas
WO2005063241A1 (ja) ミトコンドリアベンゾジアゼピン受容体介在性疾患の予防および／または治療剤
JP2012126737A (ja) 三環式化合物およびその用途
AU753800B2 (en) Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands
AU2021275146A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of Helios and methods of use
KR20080070749A (ko) 개폐 이온 통로를 조절하기 위한 조성물 및 방법
NO971687L (no) Diazepinoindoler som forsfodiesterase IV-inhibitorer
CN114901642B (zh) 一种稠环化合物及其应用
ES2246090T3 (es) Oxo-piridoimidazol-carboxamidas: ligandos del receptor cerebral gaba.
JPH02104591A (ja) ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
JPH01265076A (ja) 医薬品
MXPA01001991A (es) Oxo-piridoimidazol-carboxamidas:ligandos del receptor cerebral gaba