JPH02104591A - ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物

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JPH02104591A
JPH02104591A JP1207770A JP20777089A JPH02104591A JP H02104591 A JPH02104591 A JP H02104591A JP 1207770 A JP1207770 A JP 1207770A JP 20777089 A JP20777089 A JP 20777089A JP H02104591 A JPH02104591 A JP H02104591A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は新規な化合物、それらを調製する方法及び製薬
物質としてのそれらの用途に関する。
（従来の技術とその課題） 製薬的な性質をもつ種々のトリ環式化合物が既に研究さ
れており、例えば英国特許第１，５３３．２３５号はこ
の型の幾つかのチエノーベンゾジアゼピン化合物を開示
している。このような化合物は中枢神経系に有効な活性
を有するものとして記載されている。
（課題を解決するための手段） 本発明の化合物は、次式 （式中、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ：ｌ及びＲ４は独立に水素、
Ｃ２−４アルキル、Ｃト、アルケニル、ハロゲン、Ｃ１
−４ハロアルキル、ニトロ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１
−４ハロアルコキシ、０１−４アルキルチオまたはフェ
ニルスルホニルでアリ、 Ｒ５は式： （式中、Ｒ″は水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−７
シクロアルキルＣ１−４アルキルまたはベンジルまたは
ＺＯＣＺ−６アルキル（式中Ｚは水素またはアシル基で
ある）であり、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであ
り、ｎは０または１であるが、Ｒ７が水素である場合に
はｎＭＯである）で表わされる基であり、 Ｒ６は水素、Ｃｌ−１０アルキル、Ｃ１−、シクロアル
キル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ、−４アルキル、Ｃ１
−４ハロアルキル、Ｃｌ−４アルコキシまたはＣ８−４
アルキルチオであり、 わす）のチアゾロ−（１，５）−ベンゾシア肴ピン及び
その酸付加塩である。
式中（Ｉ）の化合物は有用な生物学的性質をもつことが
わかり、本発明は製薬物質として使用するため、特に中
枢神経系の疾患の治療に使用するための式（１）の化合
物を含む。
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ″及
びＲ４が独立に水素、ハロゲンまたはＣ１−４ハロアル
キルを表わし、Ｒ６が水素、ＣＩ−６アルキル％ｃ、−
，シクロアルキル、Ｃ：Ｉ−？　シクロアルキルＣ＋−
４アルキルまたはＣ０−４アルキルチオであり、Ｒ７が
水素またはＣｌ−４アルキルであり、Ｒ１１が水素であ
り且つｎが０である化合物であって次式の化合物及びそ
の酸付加塩である。
上記の一般式（１）において、“Ｃ，−、、アルキル”
という用語は１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分
枝鎖のアルキル基を意味し、特に“Ｃ１−＆アルキル“
、例えばメチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブ
チル、５ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチルまたはヘキシルである。好ましいアルキル基
は“Ｃ１−４アルキル”である。“Ｃｌ−ａハロアルキ
ル”という用語は１個以上、好ましくは３個のハロゲン
原子により置換されたこのようなアルキル基を意味し、
特にトリフルオロメチルである。“ハロゲン”という用
語は臭素、フッ素及び塩素であることが好ましく、特に
塩素及びフッ素である。“Ｃ１−４アルコキシ１及び′
″Ｃ１−４Ｃ１−４アルキルチオ語は環原子に酸素原子
または硫黄原子を介して結合されたＣ８−４アルキル基
を意味し、”Ｃｌ−４ハロアルコキシ”は１個以上、好
ましくは３個のハロゲン原子により置換されたＣ５−４
アルコキシ基を意味し、特にトリフルオロメトキシであ
る。
“Ｃ２−４アルケニル”という用語はビニル、アリル及
びブテニルの如き基を云う。“０８−、シクロアルキル
”は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのように環中に
３〜７個の炭素原子を有する飽和環を意味し、これは基
“Ｃ３−７シクロアルキルＣｌ−４アルキル”中で１〜
４個の炭素原子を有するアルキル鎖を介して環に結合さ
れ得る。
Ｒ７がＺ　Ｏ−Ｃ，、アルキルである場合、Ｚは水素ま
たはアシル基である。好ましくは、Ｚがアシル基である
場合、その基は式ＲＣＯ−（式中、ＲはＣＩ−２゜アル
キル、例えばＣ９゜−１□アルキルである）の基である
。この型のＲ７の好ましい例は式−（ｃｉ−ｒｚ）、　
ＯＨ（式中、ｍは２または３である）のヒドロキシエチ
ルまたはヒドロキシプロピルである。
Ｒ６基及びＲ７基はＣＩ−４アルキル、例えばメチルま
たはエチルであることが好ましい。また、好ましくは、
Ｒ１，Ｒ４及びＲ′′は水素であり、ｎは０であり、Ｘ
は 化合物の特別な群は次式の化合物である。
（式中、Ｒ２及びＲ３は独立に水素またはハロゲンを表
わし、Ｒ６はＣＩ−４アルキルであり、且つＲ７はＣ０
−イアルキルである） 本発明の化合物の例は、以下のとおりである。
８−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ（５，４−ｂ）［１，
５）ベンゾジアゼピン２−メチル−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ（５，４−ｂ）
（１，５）−ベンゾジアゼピン ７−フルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ（５，４−ｂ）（１，
５）ベンゾジアゼピン７−クロロ−２−メチル−４−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ（
５，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン ７．８−ジフルオロ−２−メチル−４−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ−（５，４−ｂ
）Ｃ１，５）ベンゾジアゼピン２−エチル−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ（５，
４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン ２−エチル−８−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１０Ｈ−チアゾｔｆｆ　（５，４−ｂ）
Ｎ、５）ベンゾジアゼピン ２−エチル−７−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ〔５，４−ｂ）（１，
５）ベンゾジアゼピン ７−クロロ−２−エチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ〔５，４−ｂ）（１，５
）ベンゾジアゼピン ４−（８−フルオロ−２−メチル−１０Ｈ−チアゾロ（
５，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−４−イル）
−１−メチルピペラジン−１−オキシド ４−（２−メチル−１０Ｈ−チアゾロ〔５，４−ｂ）（
１，５）ベンゾジアゼピン−４−イル）−１−メチルピ
ペラジン−１−オキシド４−（７−フルオロ−２−メチ
ル−１０Ｈ−チアゾロ（５，４−ｂ）（１，５）ベンゾ
ジアゼピン−４−イル）−１−メチルピペラジン−１−
オキシド ４−（７−フルオロ−２−メチル−１０Ｈ−チアゾロ（
５，４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン−４−イル）
〜ピペラジンー１−エタノール４−（７−クロロ−２−
メチル−ｌ０Ｈ−チアゾロ（５，４−ｂ）（１，５）ペ
ンゾジアゼピン−４−イル）−１−メチルビペラジン−
１−オキシド ８−フルオロ−２−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｂ）（１，
５）ベンゾジアゼピン ２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４Ｈ−チアゾロ（４，５−ｂ）（１，５）ベンゾジア
ゼピン ７−フルオロ−２−メチル−１０−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４Ｈ−チアゾロ〔４，５−ｂ）（１，
５）ベンゾジアゼピン ７−クロロ−２−メチル−１０−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４Ｈ−チアゾロ（４，５−ｂ）（１，５
）ベンゾジアゼピン 及びこれらの酸付加塩。
上記の如く、本発明の化合物はそれらの遊離塩基形態及
び酸付加塩形態の両方で有用である。酸付加塩は無機酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸と
の塩、または有機カルボン酸、例エバグリコール酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸もしくは乳酸または有機スルホン酸
、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒ
ドロキシェタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸
もしくはナフタレン−２−スルホン酸の如き有機酸との
塩の如き、好適な酸との製薬的に許容し得る無毒性の付
加塩であることが好ましい。製薬的に許容し得る酸付加
塩とは別に、例えばピクリン酸または修酸との塩の如き
その他の塩がまた酸付加塩の範囲内に含まれる。何とな
ればそれらは化合物の精製またはその他の、例えば製薬
的に許容し得る酸付加塩の調製に於いて中間体として役
立つことができ、あるいは塩基の同定、特性決定または
精製に有用であるからである。　・本発明の別の面に従
って、 （ａ）式（■）： ｌｌＩ （式中、Ｒ１−Ｒ６及びＸは先に定義された意味を有す
る） の化合物を閉環し、続いてＲ７が水素である場合には必
要によりアルキル化してＲ１がＣ３−６アルキル、Ｃ，
、シクロアルキルＣ，−、アルキ／に、ベンジルまたは
２０　　Ｃｚ−ｓアルキル（式中、Ｚは水素またはアシ
ル基である）である化合物を得、（ｂ）式Ｒ’　Ｈのア
ミンを式（■）　：（式中、ＲＩ　、、、　Ｒ＠及びＸ
は先に定義された意味を有し、且つＱはアミンＲ’　Ｈ
の水素原子により分離し得る基を表わす）の化合物と反
応させ、Ｒ？が水素である場合には必要により続いてア
ルキル化してＲ７がＣｌ−６アルキル、Ｃ３−７シクロ
アルキルＣ９−４アルキル、ベンジルまたはＺＯＣｚ−
ｂアルキル（式中、Ｚは水素またはアシル基である）で
ある化合物を得、または（Ｃ）Ｒ７がＣ９−、アルキル
、Ｃ３−フシクロアルキルＣＩ−４アルキル、ベンジル
またはＺＯ−Ｃ２−６アルキル（式中、Ｚはアシル基で
あり、且つｎは０である）である式（Ｉ）の化合物を酸
化してｎが１である化合物を得ることを含む、式（１）
の化合物またはその酸付加塩の製造方法が提供される。
上記の方法は文献に既に記載された一般的な型の方法で
あり、適当な反応条件及び好適なＱ基は容易に選ぶこと
ができる。
反応（ａ）において、式（ＩＩ）の化合物は、例えば触
媒として四塩化チタンを、溶媒としてアニソールを使用
することにより好ましくは１００℃〜２５０℃、例えば
ｉｓｏ℃〜２００℃の温度で閉環し得る。式（ｎ）の化
合物は、後記するように単離せずにその場で調製される
ことが好ましい。
例えば、反応（ｂ）に於いて、基Ｑはアミノ基またはモ
ノ−もしくはジアルキル置換アミノ基（各アルキル置換
基は１〜４個の炭素原子を含む）、ヒドロキシル、チオ
ールまたは１〜４個の炭素原子を含むアルコキシ、アル
キルチオもしくはアルキルスルホニル基、例えばメトキ
シ基もしくはメチルチオ基、またはハロゲン原子、特に
塩素原子であってもよいと云い得る。Ｑはアミノ　（Ｎ
Ｈ，）、ヒドロキシルまたはチオールであることが好ま
しく、アミノが最も好ましい。その反応は５０℃〜２０
０℃の温度で行なわれることか好ましい。
Ｑがアミノである場合、式（ｎ［）の中間体はまたイミ
ノ形Ｂ　　　　　　ＮＨで存在してもよく、ＩＩ ＮＨ−Ｃ ／　　　　＼ Ｑがヒドロキシルまたはチオールである場合には、式（
ＩＩＩ）の中間体はそれらのアミド形態及びチオ／　　
　　＼　　　／　　　　＼ 存在してもよい。
式（ＩＩＩ）　（ＱがＮＨ２である）のアミジンは例え
ば塩酸塩として塩形前であってもよく、それらは必要に
よりアニソール、トルエン、ジメチルホルムアミドまた
はジメチルスルホキシドの如き溶媒で希釈された式Ｒ’
　Ｈのアミンと１００〜１５０℃の温度範囲で反応させ
得る。また、アミジンはアルカリ加水分解により相当す
る式（ＩＩＩ）　　（ＱはＯＨである）のアミドに変換
させ得る。
Ｑがヒドロキシルである場合、反応（ｂ）は、式Ｒ’　
Ｈのアミンと反応して金属アミン錯体を生成する能力を
有する四塩化チタンの存在下で行ない得る。また、ジル
コニウム、ハフニウムまたはバナジウムの塩化物の如き
その他の金属塩化物が使用し得る。その反応は三級アミ
ン、例えばトリエチルアミンの如き酸結合剤の存在下で
行ない得る。
また、その反応は酸結合剤として作用する式Ｒ’　Ｈの
アミンの過剰量を用いて行ない得る。トルエンまたはク
ロロベンゼンの如き好適な有機溶媒が反応体として使用
し得るが、ＴｉＣｌ１ａとの可溶性錯体を生成し得る能
力の観点から、少なくとも補助溶媒としてアニソールの
使用が特に望ましいことがわかった。
所望により、例えば２００℃までの高温が使用され反応
を促進することができ、その反応を行なうのに好ましい
温度範囲は８０℃〜１２０℃である。
式（ＩＩＩ）　　（ＱはＳＨである）のチオアミド、イ
ミノチオエーテル、イミノエーテルもしくはイミノハロ
ゲン化物または先に特定された活性基Ｑを含むその他の
誘導体はアミンＲ’　Ｈに対して一層反応性である傾向
があり、通常Ｔｉｃｋ４の存在を必要とせずに反応させ
得るが、それ以外は温度及び溶媒の同じ条件を使用する
。
Ｒ？が水素以外である化合物を調製することが望まれる
場合には、式（ＩＩ）の反応体または式中Ｒ’　Ｈのア
ミン（ここで、Ｒ７は必要とされる意味を有する）を用
いて出発し、ついで反応（ａ）または（ｂ）を行なうこ
とが好ましい。しかしながら、別法として、Ｒ７が水素
である式（Ｉ）の相当する化合物がまず調製され、つい
でこれが不活性溶媒及び塩基を使用する通常の方法によ
り式Ｒ’　Ｘ　（Ｘは例えば塩素、臭素またはヨウ素の
如き離脱性の基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）または
トシルもしくはメシルの如き基である）の好適なアルキ
ルチオと反応させられてもよい。
上記の如く、反応（Ｃ）に於いて、Ｒ７が水素以外であ
りｎが１である式（１）の化合物はｎが０である相当す
る化合物の酸化によりつくることができる。好適な酸化
剤と例えばｍ−クロロ過安息香酸を含み、その反応は例
えばジクロロメタンの如き不活性溶媒中で一２０℃〜＋
２０℃、例えば−１０℃〜＋１０℃の温度で行なわれる
ことが好ましい。
上記の方法により生成された式（Ｉ）の化合物はそれ自
体単離されてもよく、あるいは通常の方法を用いてそれ
らの相当する酸付加塩に変換されてもよい。
上記の方法（ａ）に於ける式（ＩＩ）の中間体は、Ｒ４ （式中、Ｒ’−Ｒ’及びＲ＆は先に定義された意味を有
し、Ｒ９はエステル基、好ましくはＣ１−４アルキルで
ある） の化合物を例えばアニソールの如き好適な溶媒中で触媒
としてＴｉＣ７！ａを用いて３０℃〜１２０℃、例えば
約１００℃の温度に加熱することによるようにして式Ｒ
’　Ｈのアミンと反応させることにより単離しないでそ
の場で調製されることが好ましい。
式（ＩＶ）の化合物は、アミンＲ’　Ｈと直接反応する
ために都合よくは単離せずに式 の相当するニトロ化合物から調製し得る。式（Ｖ）の中
間体化合物は新規であり本発明の一面として含まれる。
それらは、 式 のチアゾール化合物を、例えばテトラヒドロフランの如
き溶媒中で一２０℃〜３０℃の温度で塩基、例えば水素
化ナトリウムの存在下で、あるいはジメチルスルホキシ
ドの如き溶媒中で９０°Ｃ〜１２０℃の温度で無水炭酸
カリウムの存在下で、Ｒ’ （式中、Ｙはハロゲン、好ましくはフッ素、臭素または
塩素である） のオルト−ハロニトロベンゼンと縮合することによりつ
くることができる０式（Ｖ）の化合物は、例えば水素及
びパラジウム／カーボンを使用して例えば接触還元によ
り、あるいは例えば水性アルコール中の塩化第一スズ及
び塩化水素またはアンモニウムポリスルフィドを用いて
化学還元により式（Ｖ）の化合物に変換される。
この経路による本発明の代表的な化合物（４−（４−ア
ルキル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ（５，
４−ｂ）（１，５）ベンゾジアゼピン）の調製の説明は
、下記の反応式に示される。
工程（ｂ）に使用される式（Ｉ［［）　　（ＱはＮＨ２
テする）の中間体アミジンは、 式 のチアゾールを、塩基例えばテトラヒドロフランの如き
溶媒中の水素化ナトリウムまたはテトラヒドロフラン中
のｎ−ブチルリチウムまたはジメチルスルホキシド中の
炭素カリウムの存在下で上記の式（■）のオルト−ハロ
ニトロベンゼンと縮合することにより、あるいは二相系
中でテトラアルキルアンモニウムと縮合して 式 のニトロニトリルを生成し、これを例えば水性エタノー
ル中で塩化第一スズ及び塩化水素を使用して式（ＩＩＩ
）のアミジンに同時に還元、閉環するが、あるいは別法
として水素及びパラジウム／カーボンまたはアンモニウ
ムポリスルフィドで還元しその後酸触媒により閉環する
ことにより調製し得る。
同様に、工程（ｂ）に使用される式（ＩＩ［）　　（Ｑ
はＯＨである）の中間体アミドは、上記の式（ＩＶ）の
化合物から誘導することができ、例えばジメチルスルホ
キシドの如き好適な溶媒中でナトリウムメチルスルフィ
ニルメタニドを使用して閉環することにより式（ＩＩＩ
）　　（ＱはＯＨである）のアミドを得ることができる
。別法として、これらのアミドは、テトラヒドロフラン
の如き好適な溶媒中で例えばジシクロへキシルカルボジ
イミド（Ｄ　ＣＣ）を用いてアミノ−酸の閉環により調
製し得る。これらのアミノ−酸は例えばエタノール中の
水酸化ナトリウムを使用する塩基性加水分解により例え
ば式（ＩＶ）のエステルから得ることができる。
式（ＩＩＩ）　　（ＱがＳＨである）のチオアミドは、
例えばピリジンの如き無水の塩基性溶媒中の相当するア
ミドの溶液を五硫化リンで処理することにより調製し得
る。同様に、アミドは通常の試薬、例えばイミドクロリ
ドの場合には五塩化リンによる処理により、イミノチオ
エーテル、イミノエーテルもしくはイミノハロゲン化物
または活性Ｑ基を含むその他の誘導体に変換し得る。
上記の方法に使用される式（Ｖｌ）及び（ＩＸ）のチア
ゾール出発物質は既知化合物（例えばＣｈｅｗ。
＆Ｉｎｄ、（１９７０年）　１４７０頁、Ｊ、　Ｃｈｅ
ｗ、　Ｓｏｃ。
（１９４７年）　１５９４頁、１５９８頁、（１９４８
年）２０２８頁、（１９５９年）　４０４０頁、Ｊ、　
Ｐｒａｋｔ、　ＣｈｅＩｌｌ。
（１９６７年）３５巻７０頁、Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｍ。
（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）　（１９７０年）３０３巻６２５
頁、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　　（１９８
１年）２２巻２２８５頁、Ｍｏｎａｔｓｃｈ、　Ｃｈｅ
ｌｌｌ、　　（１９８１年）１１２巻１３９３頁、Ｂｕ
ｌｌ、　Ｃｈａｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ　（１９８
３年）５６巻３８５１頁、Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅ
ｌｌｌ、　　（１９８５年）３２７巻６０４頁、Ｌｉｅ
ｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ　　（１９８６年）７８
０頁を参照のこと）であるか、あるいは既知化合物から
通常の技術により調製し得る。オルト−ハロニトロベン
ゼン中間体は市販されているか、あるいは市販物質から
簡単に調製し得る。
上記の如く、本発明の化合物は有効な中枢神経系活性を
有する。この活性は良く確立された操作を使用して動物
モデルで実証された。ネズミの行動研究に於いて、例え
ば下記の実施例に記載された本発明の化合物は１．６〜
２００　ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、の投薬量範囲で活性減少
を生じることが観察された。
更に、化合物はＮａｔｕｒｅ２６１巻、７１７〜７１９
頁（１９７６年）にＰ、ジーマン（Ｓｅｅｍａｎ）によ
り記載されたスピロペリドール結合試験（ｓｐｉｒｏ−
ｐｅｒｉｄｏｌ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｔｅｓｔ）に於いて
活性であることがわかり、例えば１μＭ未満のＩＣ５゜
値（スピロペリドールの結合を５０％減少するのに必要
とされる化合物の濃度）を有する。かくして、化合物は
神経性雌性、鎮静性、または弛緩性、抗不安性または制
吐性をもつ効能のある中枢作用性薬剤である。これらの
性質は、それらの高い治療指数と対にされて、それらを
精神分裂症及び急性繰病の如き或種の精神病的症状並び
に或種の軽い不安状態の治療に有用にする。
本発明の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効であり
、投与される実際の投薬量は、使用される特別な化合物
、治療される症状及び治療される哺乳動物の種類及び大
きさの如き因子に依存する。
しかしながら、必要とされる投薬量は通常１日当り０．
０１〜２■／ｋｇの範囲内にあり、例えば成人の治療の
場合には１日当り０．５〜１００ｍｇの投薬量が使用し
得る。
本発明の化合物は通常経口投与され、または注射により
投与され、この目的のため化合物は通常製薬組成物の形
態で利用される。このような組成物は製薬業界で公知の
方法で調製され、少なくとも一種の活性化合物を含む。
従って、本発明は製薬的に許容し得る担体と混在された
、活性成分として弐Ｉの化合物またはその製薬的に許容
し得る酸付加塩を含む医薬組成物を含む。本発明の組成
物をつくる際に、活性成分は通常担体と混合されるか、
または担体により希釈されるか、あるいはカプセル、サ
ツシェ、紙もしくはその他の容器の形態であり得る担体
中に包まれる。担体が希釈剤として役立つ場合、それは
ビヒクル、賦形剤または活性成分用媒体として作用する
固体、半固体または液体の物質であってもよい。好適な
担体の幾つかの例はラクトース、デキストロース、蔗糖
、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、
リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラ
チン、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香
酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステ
アリン酸マグネシウムまたは鉱油である。本発明の組成
物は、所望により、−患者への投与後の活性成分の迅速
放出、持続放出または遅延放出を与えるように製剤化さ
れてもよい。
投与経路に応じて、上記の組成物は経口用に錠剤、カプ
セルまたは懸濁液として、非経口用に注射溶液として、
あるいは生薬として製剤化されてもよい。好ましい製剤
は注射、特に筋肉内注射用の持続放出性製剤である。組
成物は投薬単位形態で製剤化されることが好ましく、各
投薬量は０，５〜１００ｍｇ、更に通常１〜１００ｍｇ
の活性成分を含む。
以下の実施例は本発明を説明する。
キシレート エチル５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルホ
キシレー）　（Ｃｈｅａ＋、　＆　Ｉｎｄ、　（１９７
０年）１４７０頁を参照のこと）３．７２ｇ、２．４−
ジフルオロニトロベンゼン３．２ｇ及び炭酸カリウム５
．６ｇをジメチルスルホキシド８〇−中で窒素雰囲気下
で１１０℃で５０分間撹拌した。この混合物を粉砕され
た氷と２Ｍの塩酸１００−との混合物中に注ぎ、ジクロ
ロメタン中に抽出した。抽出物を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を除去して生成物を残し、これをシリ
カのカラムでクロマトグラフィーにより精製しエタノー
ルで再結晶した。融点１７９〜１８２℃。
同様にして、下記の化合物を調製した。
エチル５−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ
）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート、融
点１７０〜１７４℃ エチル５−（４−クロロ−２−二トロフェニルアミノ）
−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート、融点
１７５〜１８１℃。
エチル５−（２−ニトロフェニルアミノ）−２−メチル
チアゾール−４−カルボキシレート、融点１３３〜１３
４℃。
窒素雰囲気下の乾燥テトラヒドロフラン２５−中の水素
化ナトリウム（５０％の油分散液、１．４４ｇ）に、テ
トラヒドロフラン１００１ｄ中のエチル５−アミノ−２
−メチルチアゾール−４−カルボキシレート２．７８　
ｇ及び０−フルオロニトロベンゼン（２，８２ｇ）を添
加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌して過剰の砕い
た水中に注意して注いだ。混合物を２Ｍの塩酸で酸性に
し、沈殿を濾過し水洗し乾燥した。粗津成物をエタノ−
ルで再結晶した。融点１３３〜１３４°Ｃ。
エチル５−（４−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ
）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（融
点１７０〜１７４℃）を、同様にして調製した。
エチル５−（５−フルオロ−２−ニトロフェニルアミノ
）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート２．
８５　ｇを、エタノール１００　ｄ中で木炭（０，３５
ｇ）に担持された１０％パラジウムを用いて４．２　ｋ
ｇ／　ｃ＋Ｊ　（６０ｐ、ｓ、ｉ、）で水素化した。
触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下に除去してジア
ミノエステルを残し、これを更に精製しないで次の段階
に使用した。
このジアミノエステルを窒素雰囲気下でＮ−メチル−ピ
ペラジン１７．６５−とアニソール４９ｍ１との混合物
中で撹拌した。アニソール１５ｄ中の四塩化チタン２．
９艷の溶液を５分間で添加し、撹拌された混合物を１０
０℃で１時間加熱し、ついで還流下で１６０〜１８０℃
で４８時間加熱した。
撹拌された混合物を約７０℃に冷却し、２０Ｍのアンモ
ニア溶液５−及び２−プロパツール５　ｍｌの混合物を
注意して添加した。撹拌された懸濁液を２５℃に１時間
で徐々に冷却してチタン塩を沈殿させ、ついでこれをシ
ーライトのパッドにより濾過して除去し酢酸エチル１０
０ｍ１で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を２Ｎの塩
酸で二度抽出し、抽出物を酢酸エチルで洗浄した。その
酸溶液を２０Ｍのアンモニア溶液で塩基性にし、ジクロ
ロメタン中に抽出した。水洗し硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で除去して粗生物を残し、これをケ
イ酸マグネシウムのカラムでクロマトグラフィーにより
精製し、その後アセトニトリルで結晶化した。融点２３
４〜２３７℃。
同様にして下記の化合物を調製した。２−メチル−４−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ
（５，４−ｂ）（１，５］ベンゾジアゼピン、融点２５
８〜２６３℃（アセトニトリルで再結晶）７−フルオロ
−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−１０’Ｈ−チアゾロ−（５，４−ｂ）（１，５）ベン
ゾジアゼピン、融点２５３〜２５５℃（アセトニトリル
で再結晶） ７−クロロ−２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−１０Ｈ−チアゾロ−〔５，４−ｂ）（１，
５）ベンゾジアゼピン、融点２５６〜２６４℃（アセト
ニトリルで再結晶）実施貫−土 夫々１０■の活性成分を含゛む錠剤を以下のようにして
つくる。
活性成分　　　　　　　　　　　　　１０■澱　　粉　
　　　　　　　　　　　　　　　１６０■微結晶性セル
ロース　　　　　　　１００■ナトリウムカルボキシメ
チル澱粉　　１４ｎｖステアリン酸マグネシウム　　　
　　　３■合　　　　計　　　　　　　　　　　　３０
０■活性成分、澱粉及びセルロースを充分混合する。
ポリビニルピロリドンの溶液を生成粉末と混合し、篩に
通す。こうして生成した顆粒を乾燥し、篩に再度通す。
ついでナトリウムカルボキシメチル澱粉及びステアリン
酸マグネシウムを顆粒に添加し、これを混合した後、錠
剤成形機で圧縮して夫々３００■の重量の錠剤を形成す
る。
大旌斑−■ 夫々２０■の薬物を含むカプセルを、以下のようにして
つくる。
活性酸゛分　　　　　　　　　　　　　２０■乾燥澱粉
　　　　　　　　　　　１７８■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　２ｍｇ合　　　　計　　　　　　　　　
　　　２ＱＯｍｇ活性成分、澱粉及びステアリン酸マグ
ネシウムを篩に通し、２００■の量で硬質ゼラチンカプ
セルに充填する。
次［ 水性注射液中への再形成用の凍結乾燥製剤を、下記の成
分から調製する。
活性成分　　　　　　　　　　　　　１５■０．１Ｍの
塩酸　　　　　　　　　　０．４８ｄマンニトール　　
　　　　　　　　１００ｍｇ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２−にする　量活
性成分を水中に懸濁し、塩酸で酸性にし、マンニトール
を添加し、ついでｐＨ５に調節する。水を添加して２−
とし、混合物をバイアル中に充填し、ついで凍結乾燥す
る。
実詣■−１ 筋肉的注射用の持続放出性製剤を下記の成分から調製す
る。
活性成分　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇステアリ
ン酸アルミニウム　　　　　　２ｎｗ大豆油　　　　　
２−にする量

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は独立に水
    素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿２＿−＿４アルケニ
    ル、ハロゲン、Ｃ＿１＿−＿４ハロアルキル、ニトロ、
    Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿４ハロアルコ
    キシ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルチオまたはフェニルスル
    ホニルであり、Ｒ＾５は式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル、
    Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル
    またはベンジルまたはＺＯ−Ｃ＿２＿−＿６アルキル（
    式中、Ｚは水素またはアシル基である）であり、 Ｒ＾８は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルであり、ｎ
    は０または１であるが、Ｒ＾７が水素である場合にはｎ
    が０である）で表わされる基であり、Ｒ＾６は水素、Ｃ
    ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアル
    キル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４ア
    ルキル、Ｃ＿１＿−＿４ハロアルキル、Ｃ＿１＿−＿４
    アルコキシまたはＣ＿１＿−＿４アルキルチオであり、
    且つ▲数式、化学式、表等があります▼が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼から選ば れるチアゾール環を表わす） の化合物及びその酸付加塩。
  2. （２）チアゾール環が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。
  3. （３）チアゾール環が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１記載の化合物。
  4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は独立に水
    素、ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿４ハロアルキルを表わ
    し、 Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿
    ７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルＣ＿
    １＿−＿４アルキルまたはＣ＿１＿−＿４アルキルチオ
    であり、Ｒ＾７は水素またはＣ＿１＿−＿４アルキルで
    ある）の化合物である請求項２記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾１及びＲ＾４が水素であり、Ｒ＾２及びＲ＾
    ３が独立に水素またはハロゲンであり、Ｒ＾６がＣ＿１
    ＿−＿４アルキルであり、且つＲ＾７がＣ＿１＿−＿４
    アルキルである請求項４記載の化合物。
  6. （６）製薬物質として使用される請求項１記載の化合物
    。
  7. （７）製薬的に許容し得る希釈剤または担体と一緒に請
    求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその製薬的
    に許容し得る酸付加塩を含む医薬組成物。
  8. （８）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾６及びＸは請求項１に定義された
    意味を有する） の化合物を閉環し、続いてＲ＾７が水素である場合には
    必要によりアルキル化してＲ＾７がＣ＿１＿−＿６アル
    キル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４ア
    ルキル、ベンジルまたはＺＯ−Ｃ＿２＿−＿６アルキル
    （式中、Ｚは水素またはアシル基である）である化合物
    を得、 （ｂ）式Ｒ＾５Ｈのアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾６及びＸは請求項１に定義された
    意味を有し、且つＱはアミンＲ＾５Ｈの水素原子により
    分離し得る基を表わす）の化合物と反応させ、Ｒ＾７が
    水素である場合には必要により続いてアルキル化してＲ
    ＾７がＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
    アルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、ベンジルまたはＺＯ
    −Ｃ＿２＿−＿６アルキル（式中、Ｚは水素またはアシ
    ル基である）である化合物を得、または （ｃ）Ｒ＾７がＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿
    ７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、ベンジルま
    たはＺＯ−Ｃ＿２＿−＿６アルキル（式中、Ｚはアシル
    基であり、且つｎは０である）である請求項１記載の化
    合物を酸化してｎが１である化合物を得ることを含む、
    請求項１記載の化合物の製造方法。
  9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾６及び
    Ｘは請求項１に定義されたとおりであり、且つＲ＾９は
    エステル基である） で表わされる中間体化合物。
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