CZ299253B6 - Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující - Google Patents
Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299253B6 CZ299253B6 CZ20003356A CZ20003356A CZ299253B6 CZ 299253 B6 CZ299253 B6 CZ 299253B6 CZ 20003356 A CZ20003356 A CZ 20003356A CZ 20003356 A CZ20003356 A CZ 20003356A CZ 299253 B6 CZ299253 B6 CZ 299253B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- derivative according
- isoindoline derivative
- dioxo
- isoindoline
- medicament
- Prior art date
Links
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 51
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- BMOHMMOTIMUSJR-UHFFFAOYSA-N 3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O BMOHMMOTIMUSJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O PUEJOCVNXNAMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- MFVZNSUTATXZIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MFVZNSUTATXZIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAZWECWNUTULOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-ethylisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O FAZWECWNUTULOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZKWZRWPRGSOZHG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O ZKWZRWPRGSOZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 4
- UMQJAXQMAMRPAL-UHFFFAOYSA-N 3-(4,7-dimethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UMQJAXQMAMRPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CAQZMLXEOLBFHE-UHFFFAOYSA-N 3-(4,7-dimethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)-3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O CAQZMLXEOLBFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IUCTYVWEOJWMEM-UHFFFAOYSA-N 3-(7-ethyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(CC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O IUCTYVWEOJWMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAROODBCMODGGS-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-2-(3-methyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=C(C)C=2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O SAROODBCMODGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 2
- FHHOXHKXJUTUJK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(4-methyl-2,3-dihydro-1h-isoindol-1-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound N1CC=2C(C)=CC=CC=2C1C1(C)CCC(=O)NC1=O FHHOXHKXJUTUJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- -1 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- DDVOBHQWUUJMEN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methoxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(OC)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O DDVOBHQWUUJMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGLODKQDJYXCIJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(Cl)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O YGLODKQDJYXCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 3
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- ZQOXPOMGJPKOKK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1CBr ZQOXPOMGJPKOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- XABIMORGEXTPEY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylpiperidine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(N)CCC(=O)NC1=O XABIMORGEXTPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophthalic anhydride Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O UERPUZBSSSAZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZOPTBQMBQZRBC-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(N(C)C)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O KZOPTBQMBQZRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O TWWAWPHAOPTQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical compound NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 2
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N (3s)-3-aminooxane-2,6-dione Chemical compound N[C@H]1CCC(=O)OC1=O RFWFOJDAIRDAPK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- OSJLZHSGRHBPLU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxo-2-benzofuran-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O OSJLZHSGRHBPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGGNJZRNHUJNEM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexamethyl-1,3,5,2,4,6-triazatrisilinane Chemical compound C[Si]1(C)N[Si](C)(C)N[Si](C)(C)N1 WGGNJZRNHUJNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MULRJGDJTKQALS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindole-4-carboxamide Chemical compound O=C1C=2C(C(=O)N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O MULRJGDJTKQALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C(F)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O CRAUTELYXAAAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTDLRPXGAMZGP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(CCC(=O)O)C(O)=O)CC2=C1 RVTDLRPXGAMZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLOTZNPRIFUAR-UHFFFAOYSA-N 2-bromodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(O)=O KNLOTZNPRIFUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIKIPVCUXKEIS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(7-methyl-3-oxo-1h-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione Chemical compound C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C1(C)CCC(=O)NC1=O JZIKIPVCUXKEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCRDQKHMMPWPG-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1CCC(=O)NC1=O DKCRDQKHMMPWPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDUUKKEINMXHI-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CN(C)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O JIDUUKKEINMXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIVHSQMNQCENSI-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound CCC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O LIVHSQMNQCENSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O WWJAZKZLSDRAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020164 HIV infection CDC Group III Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700005075 Regulator Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241001222774 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Minnesota Species 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 101710193900 Vitamin K-dependent protein C Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009791 fibrotic reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002308 glutamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBRPSQEVLAJTD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3,6-dimethylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC(C)=C1CBr LUBRPSQEVLAJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBDOVKHIAJFQP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-anilino-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 DYBDOVKHIAJFQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Isoindolinové deriváty uvedeného obecného vzorce,ve kterém Y znamená H.sub.2.n. nebo =O, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíkua R.sup.3.n. znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, nebo jeho v podstate chirálne cistý (S)- izomer, v podstate chirálne cistý (R) - izomer nebo adicní sul s kyselinou, jakož i použití tohoto derivátu pro výrobu léciva pro redukci nežádoucích koncentrací zánetových cytokinu a lécení zánetua autoimunitních onemocnení u savcu.
Description
Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léčiva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká isoindolinového derivátu působícího jako inhibitor zánětových cytokinů, jeho použití pro výrobu léčiva a farmaceutické kompozice, která tento derivát obsahuje jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Nádor nekrotizující faktor-α neboli TNFa, je cytokin, který je v první řadě uvolňován jednojademými fagocyty v odezvě na celou řadu imunostimulátorů. Je klíčovým prozánětlivým cytokinem zánětové kaskády způsobující produkci a/nebo uvolňování dalších cytokinů a činidel. Při podání živočichům nebo lidem vyvolá zánět, horečku, kardiovaskulární efekty, krvácení, srážlivost a akutní fázové odezvy podobné odezvám, které lze pozorovat během akutních infekcí a šokových stavů. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNFa se tedy podílí na celé řadě chorobných stavů. Mezi tyto stavy lze zahrnout endotoxemii a/nebo toxický šokový syndrom {Tracey a kol., Nátuře 330, 662-664 (1987) a Hinshaw a kol., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; kachexii {Dezube a kol., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)} a syndrom akutní respirační tísně (ARDS), kdy je u pacientů trpících ARDS zjištěna při odsávání plic koncentrace TNFa přesahující 12 000 pg/ml {Millar a kol., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Systemická infúze rekombinantního TNFa má rovněž za následek změny typické pro ARDS {Ferrai-Baliviera a kol., Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)}.
Zdá se, že TNFa se rovněž podílí na kostní resorpci a na chorobách s ní souvisejících, včetně artritidy. Z doposud zjištěných dat vyplývá, že TNFa přispívá k aktivaci leukocytů, které následně vyvolají kostní resorpci {Bertolini a kol., Nátuře 319, 516-518(1986) a Johnson a kol., Endocrinology 124(3), 1424-1427(1989)}. Rovněž se zjistilo, že TNFa stimuluje kostní resorpci a inhibuje tvorbu kostí in vitro a in vivo tím, že stimuluje tvorbu a aktivaci osteoklastů a současně inhibuje funkci osteoblastů. Přestože se TNFa může podílet na celé řadě chorob souvisejících s kostní resorpci, včetně artritidy, nej přesvědčivější spojitost s onemocněním je spojitost mezi produkcí TNFa nádorem nebo hostitelskými tkáněmi a zhoubností stím související hyperkalcemie {Calci. Tissue Int. (US) 46 (dodatek), S3-10 (1990)}. U reakce štěp vs. hostitel je největší komplikací zvýšená koncentrace TNFa v krevním séru, která následuje po akutní transplantaci alogenní kostní dřeně {Holler a kol., Blood, 75(4), 1011-1 016(1990)}.
Mozková malárie je smrtelný hyperakutní neurologický syndrom související s vysokou hladinou TNFa v krvi a nejvážnější komplikace, ke které u pacientů trpících malárií dochází. Hladiny TNFa v krevním séru přímo korelují se závažností choroby a s prognózou u pacientů trpících akutními záchvaty malárie {Grau a kol., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-1591 (1989)}.
Je známo, že TNFa zprostředkovává angiogenezi indukovanou makrofágy. Leibovich a kol. {Nátuře, 329, 630-632(1987)} ukázal, že TNFa indukuje in vivo tvorbu krevních kapilár v rohovce krysy a vývoj chorioalantoidních membrán u kuřat již při velmi nízkých dávkách a navrhuje TNFa jako kandidáta pro indukci angiogeneze při zánětu, hojení zranění a růstu nádoru. Produkce TNFa je rovněž spojována s rakovinovými stavy, a zejména s vyvolanými nádory {Ching a kol., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 a Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242(1985)}.
TNFa Rovněž sehrává významnou roli v oblasti chronických zánětlivých plicních chorob. Ukládání částic siliky vede k silikóze, což je onemocnění, při kterém dochází k postupnému zhoršení
- 1 CZ 299253 Β6 dýchání, které je způsobeno fibrotickou reakcí. Protilátka proti TNFa zcela blokuje silikou indukovanou fibrózu plic u myší {Pignet a kol., Nátuře, 344, 245-247 (1990)}. Produkce vysokých koncentrací TNFa (v krevním séru a v izolovaných makrofázích) byla demonstrovaná ve zvířecích modelech fibrózy indukované silikou a azbestem {Bissonnette a kol., Inflammation 13(3), 329-339(1989)}. Rovněž se zjistilo, že alveolámí makrofágy pacientů trpících pulmonámí sarkoidózou spontánně uvolňují velká množství TNFa, v porovnání s makrofágy normálních dárců {Baughman a kol., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)}.
TNFa Se rovněž podílí na zánětlivé odezvě, která následuje po reperfúzi a je hlavní příčinou poškození tkáně po ztrátě krve {Vedder a kol., PNAS87, 2 643-2 646 (1990)}. TNFa Rovněž mění vlastnosti endotelových buněk a vykazuje různé prokoagulační aktivity, jakými jsou například zvýšení prokoagulační aktivity tkáňového faktoru a potlačení antikoagulační proteinové C dráhy, a stejně tak snížení exprese thrombomodulinu {Sherry a kol., J.cell Biol. 107, 1269— 1277 (1988)}. TNFa Vykazuje prozánětlivé aktivity, které společně sjeho časnou produkcí (během počátečního stádia zánětu) z něho při několika závažných onemocněních činí pravděpodobný mediátor poškození tkání. Tato onemocnění neomezujícím způsobem zahrnují infarkt myokardu, mrtvici a šok oběhového systému. Zvláště závažná může být exprese adhezívních molekul indukovaná TNFa, například intercelulámí adhezívní molekuly (ICAM) nebo endotelové leukocytové adhezívní molekuly (ELÁM) nebo endotelových buněk {Munro a kol., Am. J. Path. 135(1), 121-132(1989)}.
Ukázalo se, že blokace TNFa pomocí protilátek anti-TNFa byla úspěšná v případě kloubního revmatismu {Elliot a kol., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145}. Vysoké hladiny TNFa jsou spojovány sCrohnovou chorobou {von Dullemen a kol.,Gastroenterology, 1995 109(1), 129135} a klinického úspěchu bylo dosaženo při léčení pomocí TNFa protilátek.
Dále se zjistilo, že TNFa je potencionálním aktivátorem retrovirové replikace zahrnující aktivaci H1V-1. {Duh a kol, Proč. Nat. Acad. Sci 86, 5 974-5 978 (1989); Poli a kol., Proč. Nat. Sci. 87, 782-785(1990); Monto a kol., Blood19, 2 670(1990); Clouse a kol., J. Immunol. 142, 431— 438(1989); Poli a kol., AIDS Res. Rum. Retrovirus, 191-197(1992)}. AIDS Je výsledkem infikace lymfocytů virem lidské imunodeficience (HIV). Byly identifikovány přinejmenším tři typy neboli kmeny HIV, tj. H1V-1, HIV-2 a HIV-3. HIV Infekce způsobuje oslabení imunity mediované T-buňkami, přičemž infikovaní jednotlivci vykazují závažné oportunistické infekce a/nebo neobvyklé novotvary. Aby mohl HIV vstoupit do T-lymfocytu, je zapotřebí T-lymfocyt aktivovat. Po aktivaci T-lymfocytů jsou tyto T-lymfocyty infikovány dalšími viry, například HIV-1, HIV-2, a tato virově proteinová exprese a/nebo replikace je zprostředkována nebo udržována zmíněnou T-buněčnou aktivací. Po aktivaci T-lymfocytů je tento lymfocyt infikován HIV, přičemž, aby došlo k HIV genové expresi a/nebo HIV replikaci, je třeba T-lymfocyt udržovat v aktivovaném stavu. Cytokiny, konkrétně TNFa, se podílí na aktivované, T-buňkami mediované HIV proteinové expresi a/nebo virové replikaci tím, že sehrávají důležitou roli při udržování T-lymfocytů v aktivním stavu. Takže zásah do aktivity cytokínů, jakým je například zabránění produkci cytokínů, zejména TNFa, nebo její inhibice u osob infikovaných HIV, pomůže omezit aktivaci T-lymfocytů, která způsobuje HIV infekci.
Monocyty, makrofágy a příbuzné buňky, například Kupferovy a gliové buňky, se rovněž podílí na udržování HIV infekce. Tyto buňky jsou, stejně jako T-buňky, cílem virové replikace a úroveň virové replikace závisí na aktivačním stavu buněk {Rosenberg a kol., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Ukázalo se, že cytokiny, například TNFa, aktivují HIV replikaci v monocytech a/nebo makrofázích {Poli a kol.. Proč. Nati. Acad. Sci., 87, 782-784(1990)}, čímž zabraňují produkci cytokínů nebo aktivaci AIDS, nebo tuto produkci inhibují tím, že omezují HIV progresi pro T-buňky. Další studie identifikovaly TNFa jako obecný faktor aktivace HIV in vitro a přinesly poznatky, které ozřejmily mechanismus účinku přes jaderný regulační protein, který se nachází v cytoplazmě buněk (Osbom a kol.,
PNAS 86 2336-2340). Z těchto výsledků lze usuzovat, že redukce TNFa syntézy může mít antivirový efekt na HIV infekce tím, že se redukuje transkripce, a tedy produkce viru.
AIDS Virová replikace latentní HIV v T-buněčných a makrofágových liniích může být vyvolána TNFa {Folks a kol., PNAS 86, 2 365-2 368(1989)}. Molekulární mechanismus pro aktivitu vyvolávající virus byl navržen na základě znalosti schopnosti TNFa aktivovat genový aktivační protein (NFKB), který se nachází v cytoplazmě buněk a který podporuje HIV replikaci tím, že se váže na sekvenci virového regulačního genu (LTR) {Osbom a kol., PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFa Je dáván do souvislosti s kachexií doprovázející AIDS vzhledem ktomu, že při tomto onemocnění dochází ke zvýšení hladiny TNFa v krevním séru a ke spontánní produkci vysokých koncentrací TNFa v periferních krevních monocytech pacientů {Wright a kol., J. Immunol. 141(1), 99-104 (1988)}. Bylo zjištěno, že TNFa rovněž sehrává různé úlohy i u dalších virových infekcí, jakými jsou například infekce způsobené virem cytomegalia (CMV), virem influenzy, adenovirem a herpesviry, z podobných důvodů, které již byly popsány.
Nukleový faktor kB (NFkB) je pleiotropním transkripčním aktivátorem (Lenardo a kol., Cell 1989, 58, 227-29). NFkB Se podílí jako transkripční aktivátor na celé řadě onemocnění a zánětlivých stavů a předpokládá se, že reguluje koncentrace cytokinů, včetně koncentrace TNFa, a dále se předpokládá, že je aktivátorem HIV transkripce (Dbaibo a kol., J. Biol. Chem. 1993, 17 762-66; Duh a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie a kol., Nátuře 1991, 350, 709-12; Boswas a kol., J. AcquiredImmune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki a kol., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki a kol., Biochem And Biophys. Res Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki a kol., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990,171, 35-47; a Staal a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47). Inhibice navázání NFkB tedy může regulovat transkripci genu (genů) cytokinů a tato modulace a další mechanismy jsou použitelné při inhibici celé řady chorobných stavů. Zde popsané sloučeniny mohou inhibovat účinek NFkB v jádru, a jsou tedy použitelné při léčení celé řady různých chorob, které neomezujícím způsobem zahrnují kloubní revmatismus, revmatickou spondylózu, osteoartritidu, další artritické stavy, septický šok, sepsi, endotoxický šok, onemocnění v důsledku reakce štěp vs. hostitel, Crohnovu chorobu, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL u lepry, HIV, AIDS a oportunistické infekce u AIDS. Koncentrace TNFa a NFkB jsou ovlivněny vzájemnou zpětnou vazbou. Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu ovlivňují jak koncentrace TNFa, tak koncentrace NFkB.
Celá řada buněčných funkcí je mediována koncentracemi adenosin-3',5'-cyklického monofosfátu (cAMP). Tyto buněčné funkce se mohou podílet na zánětlivých stavech a onemocněních, jakými jsou například astma, zánět a další chorobné stavy (Lowe a Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). Ukázalo se, že zvýšení koncentrace cAMP v zánětlivých leukocytech inhibuje jejich aktivaci a následně uvolňuje zánětlivé mediátory, včetně TNFa a NFkB. Zvýšení koncentrací cAMP rovněž vede k uvolnění hladkého svalstva dýchacích cest. Ukázalo se, že kontrola koncentrace cAMP pomocí hydrolýzy fosfodiesterázy a inhibitorů fosfodiesterázy zvyšuje koncentraci cAMP.
Snížení koncentrací TNFa a/nebo zvýšení koncentrací cAMP tedy představují významnou terapeutickou strategii pro léčení mnoha zánětlivých, infekčních, imunologických nebo zhoubných onemocnění. Tato onemocnění neomezujícím způsobem zahrnují septický šok, sepsi, endotoxický šok, hemodynamický šok a septický syndrom, postischemické reperfuzní poranění, malárii, mykobakteriální infekci, meningitidu, psoriázu, vměstnává selhání srdce, fibrotická onemocnění, kachexií, odhojení štěpu, rakovinu, selhání autoimunitního systému, oportunistické infekce u AIDS, kloubní revmatismus, revmatickou spondylózu, osteoartritidu, další artritické stavy, Crohnovu chorobu, vředovitou kolitidu, sklerózu multiplex, systemický lupus erythrematodes, ENL u lepry, poškození v důsledku ozáření a s alveolámí hypoxií související poškození. Dřívější snahy, zaměřené na potlačení účinků TNFa, sahaly od použití steroidů, například dexamethasonu
-3 CZ 299253 B6 a prednisolonu, až k použití jak polyklonálních, tak monoklonálních protilátek {Beutler a kol., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Podstata vynálezu
Vynález se zakládá na zjištění, že určité třídy nepolypeptidových sloučenin, které zde budou popsány podrobně, snižují hladiny TNFa, zvyšují hladiny cAMP a inhibují zánětlivé cytokiny. Předmětem vynálezu je isoindolinový derivát obecného vzorce
ve kterém
Y znamená H2 nebo =0,
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, nebo jeho v podstatě chirálně čistý (Xj-izomer, v podstatě chirálně čistý (7?)-izomer nebo adiční sůl s kyselinou.
V uvedeném obecném vzorci Y výhodně znamená =0. Výhodně v uvedeném obecném vzorci Y znamená H2. Výhodně v uvedeném obecném vzorci R1 a R2 znamenají atom vodíku. V uvedeném obecném vzorci R2 výhodně znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu. Výhodně v uvedeném obecném vzorci R2 a R3 znamenají methylovou skupinu a R1 znamená atom vodíku.
Výhodně je isoindolinovým derivátem uvedeného obecného vzorce
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin,
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-ethyl isoindolin,
1.3- dioxo-l-(2,8-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin,
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin,
1.3- dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoÍndolÍn, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-ethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin, l-oxo-2-(2,6_dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-methylÍsoindolin nebo l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin.
Předmětem vynálezu je rovněž použití isoindolinového derivátu uvedeného obecného vzorce pro výrobu léčiva pro redukci nežádoucích koncentrací zánětových cytokinů u savců, pro léčení zánětů u savců, pro léčení autoimunitních onemocnění u savců, pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritidu, kloubní revmatismus, zánětové střevní onemocnění, Crohnovu
-4CZ 299253 B6 chorobu, aftózní vředy, kachexii, onemocnění štěp vs. hostitel, astma, syndrom akutní respirační tísně a syndrom imunitní deficience u savců, pro léčení rakoviny u savců, pro léčení nežádoucí angiogeneze u savců, pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace TNFa u savců, pro léčení zánětových onemocnění u savců a pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace IL—1 u savců.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutická kompozice, která obsahuje množství farmaceuticky přijatelného isoindolinového derivátu uvedeného obecného vzorce, které je při podání v režimu jedné dávky nebo více dávek dostatečné pro snížení koncentrace zánětových cytokinů v těle savce, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny podle vynálezu se použij i za dohledu kvalifikovaných osob k inhibici nežádoucích účinků TNFa a dalších zánětlivých cytokinů, včetně interleukinů IL—1, IL-6 a IL-12. Tyto sloučeniny lze podávat orálně, rektálně nebo parenterálně, a to samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými činidly zahrnujícími antibiotika, steroidy, chemoterapeutická činidla atd. při nutnosti tohoto ošetření, savci, tj. například při léčení rakoviny, kloubního revmatismu, zánětlivého onemocnění střev, svalové dystrofie, Crohnovy choroby atd.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž použít topicky při léčení nebo jako prevenci chorobných stavů zprostředkovaných nebo exacerbovaných nadměrnou produkcí TNFa, resp. takových virových infekcí, které mohou být vyvolány herpesviry, nebo virové konjuktivitidy, psoriázy, atopické dermatitidy atd.
Tyto sloučeniny lze rovněž použít při veterinárním léčení jiných savců než jsou lidé v případě, kdy je potřeba zabránit produkci nebo inhibovat produkci TNFa. Choroby mediované TNFa, které lze u zvířat léčit způsobem podle vynálezu nebo proti kterým lze provést preventivní ošetření, zahrnují výše jmenované chorobné stavy, a zejména virové infekce. Příklady těchto chorob zahrnují virus kočičí imunodeficience, virus koňské infekční anemie, virus kozí artritidy, Maedivisna virus, a stejně tak další lentiviry.
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připraví celou řadou různých způsobů. U prvního provedení se anhydrid nebo lakton nechá zreagovat s 3-amino-2,6-dioxopiperidinem:
V následujících reakcích mají substituenty R1, R2, R3 a Y výše definované významy.
3-Amino-2,6-dioxopiperidin lze získat z odpovídajícího anhydridu kyseliny glutamové běžnou amidací nebo cyklizací vhodných glutaminových derivátů.
Sloučeniny, ve kterých Y znamená H2 lze alternativně získat z disubstituovaného benzoátového meziproduktu za použití následujících reakcí:
- 5 CZ 299253 B6
kde R4 znamená CHO nebo CH2Br, přičemž reakce se provádí v přítomnosti kyselinového akceptoru, jakým je například dimethylaminopyridin nebo triethylamin.
Disubstituované benzoátové meziprodukty jsou známé nebo je lze získat běžnými způsoby. Například nižší alkylester 3,6-disubstituované kyseliny orř/zo-toluové se brómuje N-bromsukcinimidem za přítomnosti světla, čímž se získá nižší alkyl-2-(brommethyl)-3,6-disubstituovaný benzoát.
Alternativně lze dialdehyd uvést do reakce s 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridem a získat tak sloučeniny podle vynálezu ,ve kterém Y znamená H2:
Dále lze dialdehyd uvést do reakce s glutaminem a získat tak kyselinu 2-(l-oxoisoindolin-2yljglutarovou, která se následně cyklizuje a poskytne 4,7-disubstituovaný l-oxo-2-(2,6-dioxo15 piperidin-3-yl)isoindolin podle vynálezu,
Atom uhlíku, na který se ve sloučeninách podle vynálezu naváže substituent R3, tvoří střed chira20 lity, takže sloučenina může existovat v různých optických izomerech:
-6CZ 299253 B6
Do rozsahu vynálezu spadají jak racemické směsi těchto izomerů, tak jednotlivé izomery samotné, a pokud je přítomen druhý chirální střed, potom i jednotlivé diastereoizomery. Racemické směsi lze použít jako takové neboje lze rozdělit na jednotlivé izomery mechanickým způsobem, například použitím chromatografie s chirálním absorbentem. Alternativně lze jednotlivé izomery připravit v chirální formě nebo z racemické směsi chemicky oddělit vytvořením solí s chirální kyselinou nebo bází, například lze použít jednotlivé enantiomery kyseliny 10-kafrsulfonové, kyseliny kafrové, kyseliny α-bromkafrové, kyseliny methoxyoctové, kyseliny vinné, kyseliny ío diacetylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny pyrrolidon-5-karboxylové apod., a uvolněním jedné z oddělených bází nebo obou bází a případným opakováním tohoto postupu, čímž se získá buď jeden, nebo oba v podstatě čisté izomery, tj. izomery, které mají optickou čistotu vyšší než 95 %.
Vynález se rovněž týká fyziologicky přijatelných netoxických kyselinových adičních solí slouče15 niny podle vynálezu, které obsahují skupinu, kterou lze protonovat, například aminoskupinu. Tyto soli zahrnují soli odvozené z organických a anorganických kyselin, například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu octovou, kyselinu vinnou, kyselinu mléčnou, kyselinu sukcinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu jablečnou, kyselinu maleinovou, kyselinu sorbovou, kyselinu acetonitovou, kyselinu ftalovou, kyselinu embonovou, kyselinu enanthovou apod.
Orální dávkové formy zahrnují tablety, kapsle, dražé a podobné tvarované lisované farmaceutické formy obsahující 1 mg až 100 mg účinné látky na jednotkovou dávku. Pro parenterální podání, které zahrnuje intramuskulámí, intratekální, intravenózní a intraarteriální způsob podání, lze použít isotonické solné roztoky obsahující 20 mg/ml až 100 mg/ml účinné látky. K rektálnímu podání lze použít čípky formulované z běžných nosičů, jakým je například kakaové máslo.
Farmaceutické kompozice tedy obsahují jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceutický nosič, ředidlo nebo vehikulum. Při přípravě těchto kompozic se účinné složky zpravidla smísí s vehikulem nebo se tímto vehikulem naředí nebo se uzavřou v nosiči, který může mít formu kapsle nebo tobolky. Pokud vehikulum slouží jako ředidlo, potom jím může být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebo médium pro účinnou složku. Kompozice mohou mít formu tablet, pilulek, prášků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injekč35 nich roztoků a sterilních balených prášků. Příkladem vhodných vehikul jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škrob, arabská guma, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidinon, celulóza, voda, sirup a methylcelulóza; přičemž formulace mohou dále zahrnovat maziva, jakými jsou například mastek, stearát hořečnatý; a minerální oleje; smá-7CZ 299253 Β6 čecí činidla; emulgační a suspendační činidla; konzervační činidla, jakými jsou například methyl a propylhydroxybenzoáty; sladidla; nebo ochucovadla.
Kompozice jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, čímž se rozumí fyzicky oddělené jednotky, vhodné jako jednotková dávka nebo předem stanovené díly jednotkové dávky, které mají být podány najednou nebo postupně lidským subjektům nebo ostatním savcům, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené tak, aby se dosáhlo požadovaného terapeutického účinku, a vhodné farmaceutické vehikulum. Kompozice lze formulovat v daném oboru známými postupy tak, aby se účinná látka uvolňovala okamžitě, dlouhodobě nebo s určitou prodlevou po podání kompozice pacientovi.
Testy imunosorbentu navázaného na enzym pro TNFa lze provádět běžným způsobem. PBMC (Periferní krevní jednojademé buňky) se izolují z těla normálních dárců pomocí Ficoll-Hypaqeue hustotního odstřeďování. Buňky se kultivují v RPMI obohaceném 10%AB+ sérem, 2mM Lglutaminem, lOOU/ml penicilínu a 100 mg/ml streptomycinu. Účinné látky se rozpustí v dimethylsulfoxidu (Sigma Chemical) a další na ředění se provedou v obohaceném RPMI. Konečná koncentrace dimethylsulfoxidu v přítomnosti nebo za absence účinné látky v PBMC suspenzích je 0,25 % hmotn. Účinné látky se testují při naředěních půl-log, přičemž výchozí koncentrací je 50 mg/ml. Účinné látky se přidají do PBMC (106 buněk/ml) umístěných v 96jamkových plotnách jednu hodinu před přidáním LPS. PBMC (106 buněk/ml) v přítomnosti nebo za absence účinné látky se stimulují 1 mg/ml LPS ze Salmonella minnesota R595 (List Biological Labs, Campbell, CA). Buňky se následně 18 až 20 hodin inkubují při 37 °C. Supematanty se sklidí a testy na koncentrace TNFa se provedou okamžitě, nebo se sklizené supematanty až do provádění testu udržují ve zmrazeném stavu pří teplotě -70 °C (ne déle než 4 dny). Koncentrace TNFa v supernatantu se stanoví za použití sady humánní TNFa sady ELISA (ENDOGEN, Boston, MA) podle pokynů výrobce.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně stanoven přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchaný roztok anhydridu kyseliny 3-methylftalové (2,96 g, 18,2 mmol), 3-aminopiperidin2,6-dion-hydrochloridu (3,00 g, 18,2 mmol) a octanu sodného (1,57 g, 19,1 mmol) v kyselině octové (30 ml) se ohříval při refluxní teplotě 23 hodin. Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a získala se pevná látka, která se 1 hodinu míchala ve vodě (40 ml), přefiltrovala, promyla vodou (30 ml) a následně 30 minut ohřívala s odbarvujícím aktivním uhlím (1 g) v acetonu (21) při refluxní teplotě. Suspenze se přefiltrovala přes polštářek Celíte a poskytla čirý roztok. Rozpouštědlo filtrátu se odstranilo ve vakuu a získal se 2-(2,6-dioxopiperid-3-yl)-4-methylisomdolin1,3-dion ve formě bílé pevné látky (4,08 g, 82% výtěžek); t. t. 290,0 až 292,0 °C; 'HNMR (DMSO-dé); δ 2,03-2,09 (m, 1H, CHH), 2,50-2,60 (m, 2H, CH2), 2,63 (s, 3H, CH3), 2,83-2,95 (m, 1H, CHH), 5,13 (dd, J = 5,4, 12,3 Hz, 1H, NCH), 7,65-7,79 (m, 3H, Ar), 11,13 (široké s, 1H, NH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 17,04, 21,99, 30,93, 48,76, 121,05, 127,89, 131,63, 134,37, 136,91, 137,61, 167,04, 167,83, 169,87, 172,74; elementární analýza vypočtena pro C14H12 N2O4: C, 61,76; H, 4,44; N, 10,29; nalezeno: C, 61,68; H, 4,37; N, 10,17.
-8CZ 299253 B6
Příklad 2
Náhradou ekvivalentního množství anhydridu kyseliny 3-ethylftalové anhydridem kyseliny 3fluorftalové, anhydridem kyseliny 3-chlorftalové, anhydridem kyseliny 3-karbamoylftalové a anhydridem kyseliny 3-methoxyfitalové v postupu z příkladu 1 se získal 1,3-dioxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-ethylisoindolin, l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-fluorisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidÍn-3-yl)-4-chlorisoindolin, 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)karbamoylisoindolin, l,3-dioxo-2-(2,6_dioxopiperidin-3-yl)-4-methoxyisoindolin.
Příklad 3
Nahrazením ekvivalentního množství 3-aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu 3-amino-3methylpiperidin-2,6-dion-hydrochloridem v postupu z příkladu 1 se získal 1,3-dioxo-2-(2,6dioxo-3-methylpiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin.
Příklad 4 l-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin
Směs 16,25 g 2,6-dioxopiperidin-3-amoniumchloridu a 30,1 g methyl-2-brommethyl-3methylbenzoátu a 12,5 g triethylaminu ve 100 ml dimethylformamidu se 15 hodin míchala při pokojové teplotě. Směs se zahustila ve vakuu a zbytek se smísil s methylenchloridem a vodou. Vodná vrstva se oddělila a znovu extrahovala methylenchloridem. Sloučené methylenchloridové roztoky po vysušení nad síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu poskytly l-oxo-2-(2,6dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin.
Stejným způsobem se získal l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin, 1oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-ylý-4-ethylisoindolin a l-oxo-2-{2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4methoxyisoindolin náhradou ekvivalentního množství methyl-2-brommethyl-3-methylbenzoátu ekvivalentním množstvím methyl-2-brommethyl-3,6-dimethylbenzoátu, resp. methyl-2-brommethyl-3-methylbenzoátu a methyl-2-brommethyl-3-methoxybenzoátu.
Příklad 5
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin-l,3-dion
2-(2,6-Dioxopiperid-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3,6-dimethylfitalové (220 mg, 1,25 mmol), 3-aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (204 mg, 1,24 mmol) a octanu sodného (110 mg, 1,34 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (200 mg, 56% výtěžek): t.t. 263,0 až 265,0 °C; ’H NMR (DMSO-d6); δ 2,01-2,07 (m, 1H, CHH), 2,50-2,89 (m, 9H, CH3, CHH, CH2) 5,10 (dd, J = 5,1, 12,4 Hz, 1H, NCH), 7,52 (s, 2H, Ar), 11,12 (široké s, 1H, NH); ,3CNMR(DMSO-ď6) δ 16,82, 22,02, 30,97, 48,59, 128,01, 135,04, 136,58, 167,68, 169,98, 172,83.
-9CZ 299253 B6
Příklad 6
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-ethylisoindolin-l,3-dion
2-(2,6-Dioxo-(3-piperidyl))-4-ethylisoindolin-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3,6-ethylftalové (0,860 g, 4,86 mmol), 3-aminopiperidin-2,6dion-hydrochloridu (0,803 g, 4,88 mmol) a octanu sodného (0,420 g, 5,12 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (1,06 g, 76% výtěžek); t.t. 235,0 až 236,5 °C; 'HNMR(DMSO-d6); δ 1,22 (t, J - 7,4 Hz, 3H, CH3), 2,04-2,10 (m, 1H, CHH), 2,47-2,63 (m, 2H, CH2), 2,83-2,98 (m, 1H, CHH), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H, CH2), 5,13 (dd, J = 5,4, 12,5 Hz, 1H, NCH), 7,70-7,82 (m, 3H, Ar), 11,13 (široké s, 1H, NH); '3C NMR (DMSO-d6) δ 14,84, 21,95, 23,69, 30,90, 48,77, 121,09, 127,26, 131,76, 134,63, 135,39, 143,87, 166,99, 167,58, 169,85, 172,72; elementární analýza vypočtena pro Ci5H14N2O4: C, 62,93; H, 4,93; N, 9,79; nalezeno: C, 62,74; H, 4,84; N, 9,54.
Příklad 7
4-Methoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoÍndolin-l,3-dion
4-Methoxy-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl) )isoindolin-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3,6-methoxyftalové (1,0 g, 5,6 mmol) {Rao A.V.R. a kol., Indián J. Chem. 1981,20(B), 248}, 3-aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (0,92 g, 5,6 mmol) a octanu sodného (0,48 g, 6,0 mmol) v kyselině octové (20 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (0,44 g, 27% výtěžek); t.t. 281,5 až 282,5 °C; 1H NMR (DMSO-d6); δ 2,002,08 (m, 1H, CHH), 2,56-2,62 (m, 2H, CH2), 2,82-2,91 (m, 1H, CHH) , 3,97 (s, 3H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,3, 12,8 Hz, 1H, NCH), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar), 11,10 (široké s, 1H, NH); 13C NMR (DMSO-d6) δ 21,97, 30,92, 48,73, 56,33, 115,24, 116,11, 119,01, 133,19, 137,15, 156,49, 165,37, 166,84, 169,94, 172,79; elementární analýza vypočtena pro CI4H|2N2O5: C, 58,33; H, 4,20; N, 9,72; nalezeno: C, 58,23; H, 3,90; N, 9,53.
Příklad 8
4-Dimethylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolin-l,3-dion
4-Dimethylamino-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))isoindolÍn-l,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3-dimethylaminoftalové (1,34 g, 7,0 mmol), 3aminopiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (1,15 g, 7,0 mmol) a octanu sodného (0,60 g, 7,3 mmol) v kyselině octové (20 ml). Produkt měl formu žluté pevné látky (1,59 g, 75% výtěžek); t.t. 214,5 až 216,5 °C; 'H NMR (DMSO-d6); δ 1,98-2,09 (m, 1H, CHH), 2,49-2,62 (m, 2H, CH2), 2,812,95 (m, 1H, CHH), 3,04 (s, 6H, CH3), 5,08 (dd, J = 5,5, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,23 (d, J = 6,6 Hz, 1H, Ar), 7,26 (d, J - 8,1 Hz, 1H, Ar), 7,63 (dd, J = 6,9, 8,6 Hz, 1H, Ar), 11,09 (široké s, 1H, NH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 22,10, 30,96, 42,95, 48,77, 112,99, 113,41, 122,59, 133,90, 135,22, 149,88, 166,29, 167,13, 170,06, 172,83; elementární analýza vypočtena pro C|5Hi5N3O4: C, 59,80; Η, 5,02; N, 13,95; nalezeno: C, 59,60; H, 4,94; N, 13,80.
- 10CZ 299253 B6
Příklad 9
2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl))-4-chlorisoindolin-l,3-dion
2-{2,6-Dioxo(3-piperidyl) )-4-chlorisoindolin-l ,3-dion se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3-chlorftalové (0,40 g, 2,2 mmol), 3-aminopiperidin-2,6dion-hydrochloridu (0,36 g, 2,2 mmol) a octanu sodného (0,19 g, 2,4 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (0,44 g, 69% výtěžek); t.t. 290,0 až 291,5 °C; 'H NMR (DMSO-d6); δ 2,05-2,11 (m, 1H, CHH), 2,49-2,64 (m, 2H, CH2), 2,64-2,92 (m, 1H, CHH), 5,17 (dd, J = 5,2, 12,7 Hz, 1H, NCH), 7,86-7,94 (m, 3H, Ar), 11,17 (široké s, 1H, NH) l?C NMR (DMSO-d6) δ 21,83, 30,91, 49,12, 122,41, 126,94, 129,84, 133,52, 136,11, 136,39, 164,77, 165,76, 169,73, 172,77; elementární analýza vypočtena pro CuHgN^Cl: C, 53,35; H, 3,10; N, 9,57; Cl, 12,11; nalezeno: C, 53,37; H, 2,94; N, 9,30; Cl, 11,97.
Příklad 10
4-Methyl-2-(2,6-dioxo-3-methyl-(3-piperidyl))isoindolin-l,3-dion
4-Methyl-2-(2,6-dioxo-3-methyl-(3-piperidyl))isoindolin-l,3-dÍon se připravil stejným způsobem jako v příkladu 1 z anhydridu kyseliny 3-methylftalové (0,27 g, 1,7 mmol), 3-amino-3methylpiperidin-2,6-dion-hydrochloridu (0,30 g, 1,7 mmol) a octanu sodného (0,15 g, 1,8 mmol) v kyselině octové (10 ml). Produkt měl formu bílé pevné látky (0,13 g, 27% výtěžek); t.t. 248,0 až 250,0 °C; 'H NMR (DMSO-d6); δ 1,89 (s, 3H, CH3), 2,01-2,08 (m, 1H, CHH), 2,49-2,70 (m, 3H, CHH, CH2), 2,55 (s, 3H, CH3), 7,62-7,74 (m, 3H, Ar), 10,99 (široké s, 1H, NH); l3C NMR (DMSO-d6) δ 17,0, 21,0, 28,6, 29,1, 58,6, 120,7, 127,5, 131,5, 134,2, 136,8, 137,2, 167,7, 168,6, 172,1, 172,3; elementární analýza vypočtena pro C15H14N7O4 + 0,3 H2O: C, 61,77; H, 5,05; N, 9,60; nalezeno: C, 62,05; H, 4,94; N, 9,20.
Příklad 11
Tablety, každá obsahující 50 mg l-oxo-2-{2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem.
Složky (pro 1000 tablet):
| l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin | 50,0 g |
| laktóza | 50,7 g |
| pšeničný škrob | 7,5 g |
| polyethylenglykol 6000 | 5,0 g |
| maatek | 5,0 g |
| stearát hořečnatý | 1,8 g |
| demineralizovaná voda | q.s.* |
*q.s. = dle potřeby
Pevné složky se nejprve přesily přes síto se šířkou ok 0,6 mm. Smísily se aktivní složka, laktóza, mastek, stearát hořečnatý a polovina škrobu. Druhá polovina škrobu se suspendovala ve 40 ml vody a tato suspenze se přidala do vařícího roztoku polyethylenglykolu ve 100 ml vody. Výsledná pasta se přidala do práškových materiálů a směs se granulovala, v případě potřeby za současného přidání vody. Granulát se sušil přes noc při 35 °C, přesil přes síta se šířkou ok 1,2 mm a slisoval do tablet o průměru přibližně 6 mm majících obě strany konkávní.
-11CZ 299253 B6
Příklad 12
Suchým materiálem plněné želatinové kapsle, každá obsahující 100 mg 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolinu, lze připravit následujícím způsobem.
Kompozice (pro 1000 kapslí):
l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindolin 100,0 g mikrokrystalická celulóza 30,0 g laurylsulfát sodný 2,0 g stearát hořečnatý 8,0 g
Laurylsulfát sodný se přesil přes síto se šířkou ok 0,2 mm do l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin3-yl)-4-methylisoindolinu a tyto dvě složky se 10 minut intenzívně míchaly. Potom se přes síto se šířkou ok 0,9 mm přidala mikrokrystalická celulóza a vše se opět 10 minut intenzívně míchalo. Nakonec se přes síto se šířkou ok 0,8 mm přidal stearát hořečnatý a po dalším tříminutovém míchání se směs, po částech tvořených 140 mg, zavedla želatinových kapslí velikosti 0 (podlouhlých).
Příklad 13
0,2% Injekční nebo infúzní roztok lze připravit následujícím způsobem:
l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufr pH 7,4 300,0 g demineralizovaná voda až 2500,0 ml l-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7-dimethylisoindolin se rozpustil v 1000 ml vody a přefiltroval přes mikrofiltr. Přidal se pufrový roztok a vše se doplnilo vodou do 2 500 ml. Do skleněných ampulí se zavedly l,0ml nebo 2,5ml díly, čímž se připravily jednotkové dávkové formy (každá obsahovala 2,0 mg, resp. 5,0 mg imidu).
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. lsoindolinový derivát obecného vzorce ve kterémY znamená H2 nebo =0,R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aR3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylovou skupinu, nebo jeho v podstatě chirálně čistý (S)-izomer, v podstatě chirálně čistý (7?)-izomer nebo adiční sůl s kyselinou.
- 2. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém Y znamená =0.
- 3. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém Y znamená H2.
- 4. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém R1 a R2 znamená atom vodíku.
- 5. lsoindolinový derivát podle nároku 4, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
- 6. lsoindolinový derivát podle nároku 1, ve kterém R2 a R3 znamenají methylovou skupinu a R1 znamená atom vodíku.
- 7. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopíperidin-3-yl)-4methylisoindolin.
- 8. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4ethylisoindolin.
- 9. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-{2,6-dioxopiperidin-3~yl)4,7-dimethylisoindoIin.
- 10. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpíperidin-3-yl)-4-methylisoindolin.
- 11. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l,3-dioxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpÍperidin-3-yl)-4,7--dimethylisoindolin.
- 12. lsoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4methylisoindolin.- 13 CZ 299253 B6
- 13. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dÍoxopiperidin-3-yl)-4ethylisoindolin.
- 14. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4,7dimethylisoindolin.
- 15. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3ylý-4-methylisoindolin.
- 16. Isoindolinový derivát podle nároku 1, kterým je l-oxo-2-(2,6-dioxo-3-methylpiperidin-3yl)-4,7-dimethylisoindolin.
- 17. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci nežádoucích koncentrací zánětových cytokinů u savců.
- 18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje množství farmaceuticky přijatelného isoindolinového derivátu podle nároku 1, které je při podání v režimu jedné dávky nebo více dávek dostatečné pro snížení koncentrace zánětových cytokinů v těle savce, a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 19. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení zánětu u savců.
- 20. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení autoimunitních onemocnění u savců.
- 21. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení choroby zvolené ze souboru zahrnujícího artritidu, kloubní revmatismus, zánětové střevní onemocnění, Crohnovu chorobu, aftózní vředy, kachexii, onemocnění štěp vs. hostitel, astma, syndrom akutní respirační tísně a syndrom imunitní deficience u savců.
- 22. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny u savců.
- 23. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva při léčení nežádoucí angiogeneze u savců.
- 24. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace TNFa u savců.
- 25. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení zánětových onemocnění u savců.
- 26. Použití isoindolinového derivátu podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro redukci nebo inhibici nežádoucí koncentrace IL-1 u savců.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7818098P | 1998-03-16 | 1998-03-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003356A3 CZ20003356A3 (en) | 2001-06-13 |
| CZ299253B6 true CZ299253B6 (cs) | 2008-05-28 |
Family
ID=22142431
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003356A CZ299253B6 (cs) | 1998-03-16 | 1999-03-16 | Isoindolinový derivát, jeho použití pro výrobu léciva a farmaceutická kompozice tento derivát obsahující |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20010006973A1 (cs) |
| EP (2) | EP1064277B1 (cs) |
| JP (2) | JP4695259B2 (cs) |
| KR (3) | KR20070040423A (cs) |
| CN (1) | CN100390163C (cs) |
| AT (1) | ATE297911T1 (cs) |
| AU (1) | AU745884B2 (cs) |
| BR (1) | BR9908811A (cs) |
| CA (1) | CA2321920C (cs) |
| CZ (1) | CZ299253B6 (cs) |
| DE (1) | DE69925819T2 (cs) |
| DK (1) | DK1064277T3 (cs) |
| ES (1) | ES2243052T3 (cs) |
| FI (1) | FI121272B (cs) |
| HU (1) | HUP0102113A3 (cs) |
| NO (1) | NO20004175L (cs) |
| NZ (1) | NZ506432A (cs) |
| PT (1) | PT1064277E (cs) |
| RU (1) | RU2200159C2 (cs) |
| SK (1) | SK13642000A3 (cs) |
| TR (7) | TR200101501T2 (cs) |
| WO (1) | WO1999047512A1 (cs) |
Families Citing this family (148)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2929331B2 (ja) * | 1990-07-18 | 1999-08-03 | 丸善石油化学株式会社 | トラクションドライブ用流体 |
| US6228879B1 (en) * | 1997-10-16 | 2001-05-08 | The Children's Medical Center | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US6518281B2 (en) * | 1995-08-29 | 2003-02-11 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
| US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
| US8128963B2 (en) | 1996-09-27 | 2012-03-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for treating ischemic disorders using carbon monoxide |
| US20010006973A1 (en) * | 1998-03-16 | 2001-07-05 | Hon-Wah Man | 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US7678390B2 (en) | 1999-04-01 | 2010-03-16 | Yale University | Carbon monoxide as a biomarker and therapeutic agent |
| US7629360B2 (en) * | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
| DE19948126A1 (de) * | 1999-10-06 | 2001-04-12 | Max Delbrueck Centrum | Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von Kachexie und/oder kardiogenem Schock |
| US8030343B2 (en) * | 2000-06-08 | 2011-10-04 | Celgene Corporation | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| NZ526683A (en) * | 2000-11-30 | 2008-03-28 | Childrens Medical Center | Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis |
| US7091353B2 (en) | 2000-12-27 | 2006-08-15 | Celgene Corporation | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| SK15942003A3 (sk) | 2001-06-21 | 2004-08-03 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Farmaceutická kompozícia s obsahom oxidu uhoľnatého zlepšujúca prežívanie alebo funkciu orgánov po transplantácii |
| US7364757B2 (en) | 2002-02-13 | 2008-04-29 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating vascular disease |
| US7498171B2 (en) | 2002-04-12 | 2009-03-03 | Anthrogenesis Corporation | Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof |
| AU2003223562B2 (en) | 2002-04-15 | 2009-04-09 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Methods of treating necrotizing enterocolitis |
| JP2005522521A (ja) | 2002-04-15 | 2005-07-28 | ベス イスラエル デアコネス メディカル センター | ヘムオキシゲナーゼ−１およびヘム分解産物の使用法 |
| HRP20040972A2 (en) | 2002-04-15 | 2005-06-30 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth Systeyale University | Methods of treating ileus |
| US7393862B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-07-01 | Celgene Corporation | Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias |
| DK1505990T3 (da) | 2002-05-17 | 2011-11-21 | Univ Yale | Fremgangsmåder til behandling af hepatitis |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
| US20100129363A1 (en) * | 2002-05-17 | 2010-05-27 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using pde4 inhibitors for the treatment and management of cancers |
| US7968569B2 (en) * | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
| WO2003097040A1 (en) * | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Celgene Corporation | Methods and compositions using selective cytokine inhibitory drugs for treatment and management of cancers and other diseases |
| PL374375A1 (en) * | 2002-06-05 | 2005-10-17 | Yale University | Methods of treating angiogenesis, tumor growth, and metastasis |
| US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US7842691B2 (en) | 2002-10-15 | 2010-11-30 | Celgene Corporation | Method for the treatment of myelodysplastic syndromes using cyclopropanecarboxylic acid {2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-OXO-2,3-dihydro-1 H-isoindol-4-yl}-amide |
| US7189740B2 (en) * | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
| US8404717B2 (en) * | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide |
| US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
| US20050203142A1 (en) * | 2002-10-24 | 2005-09-15 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain |
| US20040087558A1 (en) * | 2002-10-24 | 2004-05-06 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain |
| US20040091455A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| KR20090048520A (ko) | 2002-11-06 | 2009-05-13 | 셀진 코포레이션 | 암 및 다른 질환의 치료 및 관리를 위한 선택적 시토킨 억제 약물의 사용 방법 및 그 조성물 |
| AU2003294312A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-09 | Celgene Corporation | Methods of usig and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| CA2506232A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Celgene Corporation | Methods of using and compositions comprising (+)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide |
| US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
| UA83504C2 (en) | 2003-09-04 | 2008-07-25 | Селджин Корпорейшн | Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
| US20080027113A1 (en) * | 2003-09-23 | 2008-01-31 | Zeldis Jerome B | Methods of Using and Compositions Comprising Immunomodulatory Compounds for Treatment and Management of Macular Degeneration |
| US7612096B2 (en) * | 2003-10-23 | 2009-11-03 | Celgene Corporation | Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline |
| EP1684758A4 (en) * | 2003-11-06 | 2009-02-18 | Celgene Corp | METHODS AND COMPOSITIONS USING THALIDOMIDE FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF CANCERS AND OTHER DISEASES |
| US20050100529A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Zeldis Jerome B. | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders |
| EP1692128A1 (en) | 2003-11-19 | 2006-08-23 | Signal Pharmaceuticals LLC | Indazole compounds and methods of use thereof as protein kinase inhibitors |
| NZ548049A (en) * | 2003-12-02 | 2009-01-31 | Celgene Corp | Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia |
| US20050143344A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Zeldis Jerome B. | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases |
| MXPA06010699A (es) * | 2004-03-22 | 2006-12-15 | Celgene Corp | Metodos de usos y composiciones que contienen compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de enfermedades o alteraciones de la piel. |
| US20050222209A1 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-06 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease |
| CN1968695A (zh) * | 2004-04-14 | 2007-05-23 | 细胞基因公司 | 含有用于治疗和控制骨髓发育不良综合征的免疫调节化合物的组合物和使用方法 |
| CN1972686A (zh) * | 2004-04-14 | 2007-05-30 | 细胞基因公司 | 选择性细胞因子抑制药在髓发育不良综合征中的用途 |
| JP2007533761A (ja) * | 2004-04-23 | 2007-11-22 | セルジーン・コーポレーション | 肺高血圧症を治療し管理するための、免疫調節性化合物の使用方法及び免疫調節性化合物を含む組成物 |
| GB2418427A (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-29 | Univ Cambridge Tech | Ligands for G-protein coupled receptors |
| ES2437592T3 (es) * | 2004-09-03 | 2014-01-13 | Celgene Corporation | Procedimientos para la preparación de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas |
| WO2006050057A2 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Celgene Corporation | Methods and compositions using pde4 modulators for treatment and management of central nervous system injury |
| CA2588597A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Celgene Corporation | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury |
| CN100383139C (zh) | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
| US20060270707A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Zeldis Jerome B | Methods and compositions using 4-[(cyclopropanecarbonylamino)methyl]-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione for the treatment or prevention of cutaneous lupus |
| JP5366544B2 (ja) | 2005-06-30 | 2013-12-11 | セルジーン コーポレイション | ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン化合物を調製するための方法 |
| AU2006265601A1 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Anthrogenesis Corporation | Repair of tympanic membrane using placenta derived collagen biofabric |
| WO2007009061A2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Anthrogenesis Corporation | Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric |
| US7928280B2 (en) * | 2005-07-13 | 2011-04-19 | Anthrogenesis Corporation | Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric |
| ES2434946T3 (es) * | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
| JP2009507030A (ja) | 2005-09-01 | 2009-02-19 | セルジーン・コーポレーション | ワクチン及び抗感染症療法のための免疫調節性化合物の免疫学的使用 |
| US20080138295A1 (en) * | 2005-09-12 | 2008-06-12 | Celgene Coporation | Bechet's disease using cyclopropyl-N-carboxamide |
| US20070066512A1 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Dominique Verhelle | Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels |
| CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物 |
| CA2624925C (en) | 2005-10-13 | 2014-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Immunomodulation using placental stem cells |
| CN101370490A (zh) * | 2005-12-29 | 2009-02-18 | 希尔氏宠物营养品公司 | 用于预防或治疗炎症性肠病的组合物及其制备方法 |
| US20070155791A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Zeldis Jerome B | Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds |
| AU2006332680A1 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-12 | Anthrogenesis Corporation | Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition |
| US20080064876A1 (en) * | 2006-05-16 | 2008-03-13 | Muller George W | Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione |
| CL2007002218A1 (es) * | 2006-08-03 | 2008-03-14 | Celgene Corp Soc Organizada Ba | Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa. |
| WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| WO2008033567A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Celgene Corporation | N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same |
| WO2008042441A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Anthrogenesis Corporation | Use of umbilical cord biomaterial for ocular surgery |
| US8071135B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-12-06 | Anthrogenesis Corporation | Placental tissue compositions |
| AU2007318210B2 (en) * | 2006-10-06 | 2014-02-20 | Celularity Inc. | Native (telopeptide) placental collagen compositions |
| KR101569168B1 (ko) | 2007-02-12 | 2015-11-13 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 줄기세포를 이용한 염증 질환의 치료 |
| CA2677679A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Anthrogenesis Corporation | Hepatocytes and chondrocytes from adherent placental stem cells; and cd34+, cd45- placental stem cell-enriched cell populations |
| AU2008229383B2 (en) * | 2007-03-20 | 2013-09-05 | Celgene Corporation | 4'-O-substituted isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| WO2009020590A1 (en) | 2007-08-07 | 2009-02-12 | Celgene Corporation | Methods for treating lymphomas in certain patient populations and screening patients for said therapy |
| ES2523925T3 (es) * | 2007-09-26 | 2014-12-02 | Celgene Corporation | Derivados de quinazolinona sustituidos en posición 6, 7 u 8 y composiciones que los contienen y métodos de uso de los mismos |
| CA2700617C (en) | 2007-09-28 | 2018-11-06 | Celgene Cellular Therapeutics | Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells |
| US7964354B2 (en) * | 2007-12-20 | 2011-06-21 | Celgene Corporation | Use of micro-RNA as a biomarker of immunomodulatory drug activity |
| US20090232796A1 (en) * | 2008-02-20 | 2009-09-17 | Corral Laura G | Method of treating cancer by administering an immunomodulatory compound in combination with a cd40 antibody or cd40 ligand |
| WO2010111631A1 (en) | 2009-03-25 | 2010-09-30 | Anthrogenesis Corporation | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer cells and immunomodulatory compounds |
| EP2436387B1 (en) | 2009-05-25 | 2018-07-25 | Celgene Corporation | Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex |
| CA2786266A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-07-14 | Celgene Corporation | A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer |
| SG10201501062SA (en) | 2010-02-11 | 2015-04-29 | Celgene Corp | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| US9408831B2 (en) | 2010-04-07 | 2016-08-09 | Celgene Corporation | Methods for treating respiratory viral infection |
| AU2012236655B2 (en) * | 2011-03-28 | 2016-09-22 | Deuterx, Llc, | 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds |
| MX2013012083A (es) | 2011-04-18 | 2014-04-16 | Celgene Corp | Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple. |
| EP3096142A3 (en) | 2011-04-29 | 2017-03-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| CA2875624A1 (en) | 2012-06-06 | 2013-12-12 | Bionor Immuno As | Hiv vaccine |
| CA2877736C (en) | 2012-06-29 | 2021-12-07 | Celgene Corporation | Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins |
| ES2755748T3 (es) * | 2012-07-27 | 2020-04-23 | Celgene Corp | Procedimientos para preparar compuestos de isoindolin-1,3-diona |
| US20150038511A1 (en) | 2012-08-09 | 2015-02-05 | Celgene Corporation | Treatment of immune-related and inflammatory diseases |
| CN114939119A (zh) | 2012-08-09 | 2022-08-26 | 细胞基因公司 | 免疫相关和炎性疾病的治疗 |
| US9587281B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-03-07 | Celgene Corporation | Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment |
| CA2935495C (en) | 2013-01-14 | 2021-04-20 | Deuterx, Llc | 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives |
| AU2014215458A1 (en) | 2013-02-05 | 2015-08-13 | Anthrogenesis Corporation | Natural killer cells from placenta |
| US9290475B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-22 | Deuterx, Llc | 3-(substituted-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
| EP2986318A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Signal Pharmaceuticals, LLC | Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and an imid compound for treating cancer |
| WO2015007337A1 (en) | 2013-07-19 | 2015-01-22 | Bionor Immuno As | Method for the vaccination against hiv |
| TWI745271B (zh) | 2014-05-19 | 2021-11-11 | 美商西建公司 | 全身紅斑性狼瘡之治療 |
| EP3160486B1 (en) | 2014-06-27 | 2020-11-18 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases |
| US10034872B2 (en) | 2014-08-22 | 2018-07-31 | Celgene Corporation | Methods of treating multiple myeloma with immunomodulatory compounds in combination with antibodies |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| JP6815318B2 (ja) | 2014-12-23 | 2021-01-20 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド | 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法 |
| WO2016191178A1 (en) * | 2015-05-22 | 2016-12-01 | Biotheryx, Inc. | Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof |
| HUE065109T2 (hu) | 2015-06-26 | 2024-05-28 | Celgene Corp | Eljárások Kaposi-szarkóma vagy KSHV-indukált limfóma kezelésére immunomodulátor vegyületek alkalmazásával, valamint biomarkerek alkalmazása |
| WO2017007612A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| US9809603B1 (en) | 2015-08-18 | 2017-11-07 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same |
| US10830762B2 (en) | 2015-12-28 | 2020-11-10 | Celgene Corporation | Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases |
| WO2017201069A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Biotheryx, Inc. | Oxoindoline derivatives as protein function modulators |
| US20190358262A1 (en) | 2016-12-03 | 2019-11-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for modulation of car-t cells |
| KR20240139092A (ko) | 2017-05-01 | 2024-09-20 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | 세포 요법 및 면역조절 화합물의 조합 |
| CN111225675B (zh) | 2017-06-02 | 2024-05-03 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 使用过继细胞疗法治疗的制品和方法 |
| EP3644721A1 (en) | 2017-06-29 | 2020-05-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies |
| CA3077325A1 (en) | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Celularity Inc. | Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody |
| US12031975B2 (en) | 2017-11-01 | 2024-07-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy |
| CA3080904A1 (en) | 2017-11-01 | 2019-05-09 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen |
| CN111372585A (zh) | 2017-11-16 | 2020-07-03 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的降解剂和降解决定子 |
| WO2019118937A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof |
| WO2019164891A1 (en) | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Celgene Corporation | Bcma-binding antibodies and uses thereof |
| KR20210018199A (ko) | 2018-03-26 | 2021-02-17 | 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제 |
| WO2019204354A1 (en) | 2018-04-16 | 2019-10-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic compounds |
| EP3578561A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro compounds |
| EP3846800A4 (en) | 2018-09-04 | 2022-08-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for the degradation of brd9 or mth1 |
| CA3117978A1 (en) | 2018-11-08 | 2020-05-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and combinations for treatment and t cell modulation |
| CN113423701A (zh) | 2018-11-13 | 2021-09-21 | 拜欧斯瑞克斯公司 | 取代的异吲哚啉酮 |
| EP3880238A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-09-22 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies |
| BR112021010354A2 (pt) | 2018-11-30 | 2021-11-03 | Juno Therapeutics Inc | Métodos para o tratamento usando terapia celular adotiva |
| CN120698983A (zh) | 2018-12-20 | 2025-09-26 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
| EP3899539A4 (en) | 2018-12-20 | 2023-02-15 | Orionis Biosciences, Inc. | PARTICLE-BASED SMALL MOLECULE PROTEIN COMPLEX TRAP |
| CA3123303A1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1) |
| ES2995214T3 (en) | 2019-03-06 | 2025-02-07 | C4 Therapeutics Inc | Heterocyclic compounds for medical treatment |
| MA55628A (fr) | 2019-04-12 | 2022-02-16 | C4 Therapeutics Inc | Agents de dégradation tricycliques d'ikaros et d'aiolos |
| CN114022741A (zh) | 2019-12-31 | 2022-02-08 | 深圳市道通智能航空技术股份有限公司 | 一种图像融合的方法、装置及双光相机、无人机 |
| EP4192458A4 (en) | 2020-08-05 | 2024-09-04 | C4 Therapeutics, Inc. | COMPOUNDS FOR TARGETED DEGRADATION OF RET |
| JP2024504932A (ja) | 2021-01-13 | 2024-02-02 | モンテ ローザ セラピューティクス， インコーポレイテッド | イソインドリノン化合物 |
| WO2023250400A1 (en) | 2022-06-22 | 2023-12-28 | Juno Therapeutics, Inc. | Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells |
| WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075420A (en) * | 1965-05-08 | 1967-07-12 | Gruenenthal Chemie | Cyclic imide compounds and a process for their production |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| EP0688771A1 (de) * | 1994-06-24 | 1995-12-27 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US5635517A (en) * | 1996-07-24 | 1997-06-03 | Celgene Corporation | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| WO1998003502A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| WO1998054170A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celgene Corporation | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
| CZ20001822A3 (cs) * | 1997-11-18 | 2000-11-15 | Celgene Corporation | Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3560495A (en) * | 1965-05-08 | 1971-02-02 | Ernst Frankus | 1-heterocyclic amino methyl or 1-heterocyclic hydrazino methyl-3-phthalimido or (3',6'-dithia-3',4',5',6'-tetrahydrophthalimido)-pyrrolidinediones-2,5 or piperidinediones-2,6 |
| ATE39483T1 (de) | 1982-04-02 | 1989-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrrolinon-derivate, und ihre herstellung. |
| US4849441A (en) | 1986-12-25 | 1989-07-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent |
| US4808402A (en) | 1987-05-29 | 1989-02-28 | Northwestern University | Method and compositions for modulating neovascularization |
| DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
| WO1992018496A1 (de) | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Grünenthal GmbH | Neue thalidomidderivate, ein verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung derselben in arzneimitteln |
| US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
| US5463063A (en) | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US5798368A (en) | 1996-08-22 | 1998-08-25 | Celgene Corporation | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US6281230B1 (en) | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
| US5874448A (en) * | 1997-11-18 | 1999-02-23 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels |
| US20010006973A1 (en) * | 1998-03-16 | 2001-07-05 | Hon-Wah Man | 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
| US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
| US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
-
1999
- 1999-03-16 US US09/270,411 patent/US20010006973A1/en not_active Abandoned
- 1999-03-16 TR TR2001/01501T patent/TR200101501T2/xx unknown
- 1999-03-16 CZ CZ20003356A patent/CZ299253B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 WO PCT/US1999/005562 patent/WO1999047512A1/en not_active Ceased
- 1999-03-16 KR KR1020077007093A patent/KR20070040423A/ko not_active Ceased
- 1999-03-16 TR TR2000/02681T patent/TR200002681T2/xx unknown
- 1999-03-16 DK DK99911393T patent/DK1064277T3/da active
- 1999-03-16 CA CA2321920A patent/CA2321920C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 ES ES99911393T patent/ES2243052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 EP EP99911393A patent/EP1064277B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 JP JP2000536709A patent/JP4695259B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 KR KR1020007010218A patent/KR100712573B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 AT AT99911393T patent/ATE297911T1/de active
- 1999-03-16 NZ NZ506432A patent/NZ506432A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 AU AU30042/99A patent/AU745884B2/en not_active Ceased
- 1999-03-16 TR TR2001/01505T patent/TR200101505T2/xx unknown
- 1999-03-16 DE DE69925819T patent/DE69925819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-16 CN CNB998036641A patent/CN100390163C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-16 HU HU0102113A patent/HUP0102113A3/hu unknown
- 1999-03-16 PT PT99911393T patent/PT1064277E/pt unknown
- 1999-03-16 TR TR2001/01503T patent/TR200101503T2/xx unknown
- 1999-03-16 SK SK1364-2000A patent/SK13642000A3/sk unknown
- 1999-03-16 RU RU2000123762/04A patent/RU2200159C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-16 KR KR1020067006763A patent/KR20060036124A/ko not_active Ceased
- 1999-03-16 EP EP03012168A patent/EP1357120A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-16 TR TR2001/01504T patent/TR200101504T2/xx unknown
- 1999-03-16 TR TR2001/01502T patent/TR200101502T2/xx unknown
- 1999-03-16 BR BR9908811-8A patent/BR9908811A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-16 TR TR2001/01500T patent/TR200101500T2/xx unknown
-
2000
- 2000-08-21 NO NO20004175A patent/NO20004175L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-23 FI FI20001864A patent/FI121272B/fi not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 US US09/655,571 patent/US6403613B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-05-13 US US10/144,560 patent/US20030028028A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-09-28 US US11/236,740 patent/US7820697B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-13 US US11/827,802 patent/US20080287496A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-10-22 JP JP2010237215A patent/JP2011042674A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1075420A (en) * | 1965-05-08 | 1967-07-12 | Gruenenthal Chemie | Cyclic imide compounds and a process for their production |
| WO1992014455A1 (en) * | 1991-02-14 | 1992-09-03 | The Rockefeller University | METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES |
| EP0688771A1 (de) * | 1994-06-24 | 1995-12-27 | Grünenthal GmbH | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| US5635517A (en) * | 1996-07-24 | 1997-06-03 | Celgene Corporation | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| WO1998003502A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| CZ20299A3 (cs) * | 1996-07-24 | 1999-06-16 | Celgene Corporation | 2,6-dioxopiperidin, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu a způsob redukce hladiny TNF-alfa |
| US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
| WO1998054170A1 (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Celgene Corporation | SUBSTITUTED 2-(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL)-PHTHALIMIDES AND 1-OXOISOINDOLINES AND METHOD OF REDUCING TNFα LEVELS |
| CZ427899A3 (cs) * | 1997-05-30 | 2000-05-17 | Celgene Corporation | Substituované 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-ftalimidy a 1-oxoisoindoliny a způsob snižování hladim TNEalfa |
| CZ20001822A3 (cs) * | 1997-11-18 | 2000-11-15 | Celgene Corporation | Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-izoindoliny a jejich použití za účelem snížení hladin TNFalfa |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Miyachi H. et al.: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1998, 46 (7), 1165-1168; cervenec 1998 cely dokument * |
| Niwayama S. et al.: Journal of Medicinal Chemistry 1996 39 3044-3045 cely dokument * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4695259B2 (ja) | ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用 | |
| US5798368A (en) | Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels | |
| US5635517A (en) | Method of reducing TNFα levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines | |
| KR100672892B1 (ko) | 치환된 1-옥소- 및 1,3-디옥소이소인돌린스 및 염증성사이토킨 수치를 감소시키기 위한 약학적 조성물로서의이들의 사용 | |
| US5955476A (en) | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels | |
| US20020173658A1 (en) | Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFalpha levels | |
| CZ291613B6 (cs) | Nitrilové sloučeniny jako inhibitory tumor necrosis faktoru alfa, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin | |
| EP1308444B1 (en) | Substituted 2-(2,6-Dioxo-3-Fluoropiperidine-3-YL)-Isoindolines and their use to reduce TNF-alpha Levels | |
| HK1035180B (en) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| HK1061398A (en) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| MXPA00008645A (en) | 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines | |
| PL203553B1 (pl) | Pochodne 2-(2,6-dioksopiperydyn-3-ylo)izoindoliny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140316 |