ES2243063T3 - Procedimiento para la preparaqcion de acido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-tridecan-13-oico. - Google Patents

Procedimiento para la preparaqcion de acido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-tridecan-13-oico.

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ES2243063T3 ES99931207T ES99931207T ES2243063T3 ES 2243063 T3 ES2243063 T3 ES 2243063T3 ES 99931207 T ES99931207 T ES 99931207T ES 99931207 T ES99931207 T ES 99931207T ES 2243063 T3 ES2243063 T3 ES 2243063T3
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Carlo Distaso
Giuseppe Gerardo Elia
Alessandro Lesignoli
Rodolfo Piva
Carlo Secchi
Carlo Felice Viscardi
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Abstract

Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas representadas en el esquema 1: en el que en la etapa a) la sal de potasio de ácido 2-cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico de fórmula (II) se hace reaccionar, en presencia de un óxido o hidróxido de álcali o de metal de tierra alcalina (Me), con DETA para proporcionar la sal de N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina de fórmula (III) con el correspondiente catión metálico; en la etapa b) se purifica y se concentra la solución que contiene el compuesto (III); en la etapa c) el compuesto (III) se hace reaccionar con ácido bromoacético, manteniendo un pH básico; en la etapa d) se purifica y se aísla el compuesto (I).

Description

Procedimiento para la preparación de ácido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación del agente quelante de fórmula (I), ácido 4-carboxi-5,8,11-tris(carboximetil)-1-fenil-2-oxa-5,8,11-triazatridecan-13-oico, comúnmente denominado como BOPTA.
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Los complejos de agentes quelantes con determinados metales aptos ya se utilizan como agentes de contraste en las siguientes técnicas de diagnóstico: formación de imágenes por rayos X, formación de imágenes por resonancia magnética nuclear (MRI, Magnetic Resonance Imaging) y gammagrafía.
En concreto, la formación de imágenes por resonancia magnética es un potente procedimiento de diagnóstico de gran renombre utilizado en la práctica médica (Stark, D. D., Bradley, W. G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" Compañía C.V. Mosby, St. Louis, Missouri (EE.UU.), 1988) que hace uso principalmente de composiciones farmacéuticas paramagnéticas, que contienen preferiblemente complejos quelados de iones metálicos paramagnéticos bi- o trivalentes con ácidos aminopolicarboxílicos y/o sus derivados o análogos.
Algunos de ellos están presentes en el uso clínico como agentes de contraste de MRI (Gd-DTPA: sal N-metilglucamina del complejo de gadolinio con ácido dietilenotriaminopentaacético, MAGNEVIST®, Schering; Gd-DOTA: sal N-metilglucamina de complejo de gadolinio con ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético, DOTAREM®, Guerbet).
Los agentes de contraste que se citan anteriormente y los que se encuentran disponibles en el mercado están diseñados para un uso completamente general. De hecho, tras la administración, el agente de contraste de MRI se distribuye en los espacios extracelulares de las diferentes partes del cuerpo antes de ser excretado. En este sentido, se comportan de un modo similar a los compuestos de yodina utilizados en el diagnóstico médico por rayos X.
Actualmente, la profesión médica necesita cada vez más agentes de contraste que también sean destinados a órganos específicos, que no pueden visualizarse adecuadamente mediante los productos habituales actualmente disponibles en el mercado. En concreto, existe la necesidad de agentes de contraste para el hígado, un órgano que es particularmente propenso a las metástasis tumorales, que casi siempre son metástasis carcinomatosas. Entre los agentes de contraste de MRI en desarrollo, la sal compleja Gd-BOPTA-Dimeg ha resultado ser particularmente adecuada, además de en su uso general, también en la formación de imágenes del tejido hepático, porque es excretada también a través de la vía hepática (véase, p.ej.: Vittadini G., et al., Invest. Radiol., (1990), 25 (Supl. 1), S59-S60).
La síntesis del agente quelante de fórmula (I) fue revelada por primera vez en el documento EP 230893 y descrita en mayor profundidad en el documento: Uggeri F., et al., Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42, partiendo siempre de dietilenotriamina.
El esquema sintético revelado en las dos referencias es el siguiente
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y comprende la monoalquilación selectiva de un nitrógeno primario de dietilenotriamina (DETA) (en gran exceso, aproximadamente 13 veces más que la cantidad estequiométrica) con ácido 2-cloro-3-fenilmetoxi propiónico en presencia de agua a una temperatura de 50ºC: el producto intermedio, N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina de fórmula (III), es luego recuperado como una sal de trihidrocloruro.
En la segunda etapa, el producto intermedio obtenido es carboximetilado por completo con ácido bromoacético en agua a un pH de 10 para dar el compuesto de fórmula (I).
Los problemas observados con este tipo de procedimiento fueron los siguientes
- la preparación de ácido 2-cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico análogamente a la síntesis del derivado del bromo descrita en Grassman et al., (Chem. Ver., 1958, 91, 538), supone la hidrólisis final del etil éster correspondiente, previamente destilado, que tiene una pureza insatisfactoria (ensayo CLAR: 90-92%) que afecta al procedimiento hacia el compuesto final (I);
- la cantidad de ácido hidroclórico necesario para desplazar todo el compuesto desde la resina aniónica es notable, y su concentración bajo calor da origen a un producto lateral de fórmula (IV), correspondiente a una lactama de 6 miembros situada entre el grupo acídico y el grupo amino adyacente.
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La formación del compuesto (IV) ya se ha observado durante la preparación del compuesto (I), como un producto secundario procedente de la reacción de condensación, que ha sido recuperado a partir del eluato acuoso que contiene el exceso de DETA sobre la columna de resina aniónica en un porcentaje del 10%. La posterior concentración de los eluatos ácidos tuvo que ser llevada a cabo a una temperatura controlada para evitar la formación del producto citado anteriormente (40ºC).
La aplicación industrial de este procedimiento a una escala industrial necesitaría, por tanto, concentrar a una temperatura controlada tales cantidades elevadas de eluatos ácidos de las preparaciones a gran escala, convirtiendo dicho procedimiento en no viable: en un experimento a una escala de 110 moles, al final de la concentración térmica, aproximadamente el 70% del producto se había convertido en lactama (IV).
Además, un problema que no ha sido demostrado en las citadas referencias es la pureza del producto resultante, que debería cumplir necesariamente los requisitos (por ejemplo, "Federal Register", vol. 61, nº 3, 4 de enero, 1996) y las directrices exigidas por las diferentes autoridades reguladoras (por ejemplo, ICH, "Specifications Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Procedures", Chem. Subst., 16 de julio, 1996), considerando también el peligro intrínseco que supone este tipo de productos debido a la administración parenteral y la dosis administrada. Estos requisitos pueden así resumirse en: pureza del compuesto (I) mayor del o igual al 99%; presencia de impurezas menor del o igual al 1%; siendo cada impureza no mayor del 0,1%.
Debería entenderse claramente que, en vistas a una comercialización de este novedoso agente de contraste de MRI, una síntesis que diera las producciones arriba mencionadas sería completamente insatisfactoria desde el punto de vista industrial, necesitándose así un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto (I).
Por lo tanto, el objeto de la invención es un nuevo procedimiento para la preparación del compuesto (I), que comprenda las etapas representadas en el siguiente esquema 1:
Esquema 1
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en el que
en la etapa a)
se hace reaccionar sal de potasio de ácido 2-cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico en agua, a 50-70ºC y un pH de aproximadamente 12, mediante la adición de un óxido o hidróxido de álcali o de metal de tierra alcalina (Me), con un exceso de DETA de 6 a 7 veces la cantidad molar de (II), para proporcionar la solución acuosa del nuevo compuesto, sal de N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina de fórmula (III) con el correspondiente catión metálico;
en la etapa b)
se suministra la solución de la etapa a) a una resina aniónica fuerte en forma OH-, se eluye luego con agua y con una solución de NaCl/HCl, se suministra luego a una resina adsorbente macroporosa basada en poliestireno, se desala mediante nanofiltración, y se evapora térmicamente para alcanzar una concentración final del 20-50% (p/p) en el compuesto (III) que puede ser utilizado como tal directamente en la etapa c);
en la etapa c)
se añade lentamente ácido bromoacético a la solución de la etapa b), a un pH de 11-12, para producir la solución acuosa del compuesto crudo (I);
en la etapa d)
se purifica la solución del compuesto (I) de la etapa c), y se aísla el compuesto (I), que cumple las especificaciones de calidad de pureza.
El procedimiento de la invención permitió resolver los problemas del procedimiento de la técnica anterior, en que:
- el uso de la sal de potasio del ácido 2-cloro-3-[(fenilmetoxi)metil]propiónico permite aislar un producto con mucha mayor pureza (impurezas CLAR \leq 1%);
- el compuesto (III) ya no se recupera como trihidrocloruro, sino como sal de un álcali o metal de tierra alcalina, preferiblemente, como sal de sodio
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y la reacción se lleva a cabo a un pH básico controlado.
Esta modificación del procedimiento reduce sorprendentemente la formación lateral del compuesto (IV), que se forma en porcentajes mucho menores que los de la técnica anterior, i.e. 0,8-3%.
Además, de acuerdo con el procedimiento de la invención, ya no se necesita la concentración térmica de una solución acuosa acídica para recuperar el compuesto (III): de hecho, la mayoría del agua se elimina a la temperatura de la habitación mediante nanofiltración, y la concentración térmica, para poder eliminar la escasa cantidad de agua residual, se lleva a cabo a pH de álcali, en el que el producto es sorprendentemente más estable.
La introducción de las etapas de purificación b) y c), de acuerdo con el procedimiento de la presente invención, permite obtener un producto final siempre conforme con las especificaciones de farmacopea de un modo bastante reproducible.
La etapa a) comprende la reacción del compuesto (II) en un exceso de DETA, siendo la proporción óptima 1:5/1:8, por lo tanto, notablemente inferior que las de las referencias anteriores. La producción total de esta etapa puede ser de hasta un 80%.
Es preferible operar en presencia de una cantidad de agua que varíe de 0,1 a 0,3 g por gramo de DETA para iniciar la reacción.
Durante la adición del agua a la mezcla fría de los reactivos, la temperatura de reacción aumenta espontáneamente a 50ºC como consecuencia de la disolución exotérmica del DETA en el agua.
Cuando la temperatura supera los 50ºC, se inicia la reacción, y la temperatura aumenta más, debido a la exotermia de la reacción, ajustándose a aproximadamente 60ºC para finalizar la reacción.
Se ha descubierto que, sorprendentemente, el índice de lactamización disminuye cuando el pH y la cantidad de agua aumentan.
Se ha descubierto que la presencia de agua y un pH de aproximadamente 12 inhibe substancialmente la reacción secundaria de la formación de lactama (IV), mientras que los subproductos relacionados con la sustitución y eliminación inducida por iones OH^{-} no aumentan significativamente. Las bases inorgánicas que se pueden utilizar son hidróxidos de álcali o de metal de tierra alcalina, preferiblemente, hidróxidos de sodio y potasio.
Se prefiere particularmente el hidróxido de sodio, y la solución utilizada es preferiblemente del 30% en peso.
La solución básica se añade en cantidades de aproximadamente 0,9 moles de OH^{-} por mol de compuesto (II).
Entonces, se enfría la solución a 25ºC, se diluye con agua y se somete a la etapa b) de purificación.
En la etapa b), primero se percola la solución sobre una resina aniónica fuerte en forma de OH^{-}, análogamente a lo descrito en las referencias anteriores. Las resinas aniónicas que se pueden emplear se seleccionan del grupo constituido por resinas fuertes, preferiblemente con grupos funcionales de trimetilamonio o trietilamonio.
La resina adsorbe el producto y las impurezas aniónicas presentes en la mezcla de la reacción, mientras que el DETA, las impurezas no aniónicas y los cationes (sodio, potasio) se eluyen con agua.
En esta etapa, se puede eliminar el producto lateral de fórmula (IV), que en cualquier caso nunca supera el 3% en peso.
La siguiente etapa del procedimiento es la elución del producto deseado de la resina con una solución acuosa que contiene cloruro de sodio (aproximadamente 0,5 N) y ácido hidroclórico (aproximadamente 0,3 N). Se ajusta esta mezcla para saturar los sitios OH^{-} residuales sin exceso de ácido, que transformarían el producto al compuesto (IV): la reacción de intercambio sobre la resina, se puede representar por tanto como:
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El eluato substancialmente neutro o poco alcalino que sale de la columna puede ajustarse a un pH de 11,5 y suministrarse a una resina macroporosa adsorbente basada en poliestireno, que elimina las impurezas lipofílicas del producto, entre las que se encuentra el compuesto de fórmula (VIII).
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Las resinas aptas para este objeto se seleccionan del grupo constituido por: resinas macroporosas de matriz de poliestireno con un grado de entrecruzamiento del 8 al 80%, como por ejemplo, Bayer OC 1062 y Diaion HP 21.
El eluato de la resina adsorbente, que contiene el compuesto (III) junto con cloruro de sodio, es finalmente concentrado y desalado mediante nanofiltración.
Se ajusta luego el pH a 12 para evitar la lactamización, y se concentra térmicamente la solución final a aproximadamente 50ºC a una concentración final del 20-50%, preferiblemente, del 40% (p/p), ajustándose el pH a 
\hbox{12,5 con NaOH.}
La solución acuosa resultante de la sal de sodio del compuesto (III) se puede mantener por debajo de 25ºC, para analizarla y utilizarla directamente en la siguiente etapa.
En la etapa c), se somete la sal de sodio de la solución del compuesto (III) de la etapa b) a una reacción de carboximetilación con ácido bromoacético a 55ºC, a un pH básico de 11-12 y en una proporción de aproximadamente 6,7 moles de ácido bromoacético por mol de compuesto (III).
Estas condiciones permiten completar la reacción mientras se evita la formación excesiva de sales de amonio cuaternario.
Se gotea el 80% (p/p) de la solución de ácido bromoacético en la solución de sal de sodio del compuesto (III) durante aproximadamente 4 horas; se mantiene un pH alcalino, mediante la adición simultánea de una base inorgánica, en concreto, un 30% de NaOH, que salifica el ácido bromoacético y los iones de bromo (Br^{-}) formados en la reacción.
En comparación con los procedimientos descritos en las referencias anteriores, el procedimiento de la invención invierte el orden de adición de los reactivos, a la vez que mantiene un pH básico a lo largo de la reacción. Estas modificaciones resultaron en una mejor reproducibilidad, menores tiempos de adición crítica de los reactivos y una mayor producción debido a la mejora en la selectividad.
Además, la adición gradual del ácido bromoacético permite un mejor control de la exotermia de la reacción, que a su vez, permite operar a concentraciones más altas.
Se mantiene el pH en aproximadamente 11,5, evitando así la formación de las sales de amonio cuaternario del compuesto tricarboximetilado (III), cuya formación a un pH bajo es competitiva con la del compuesto (I). Los valores de pH más altos requieren mayores cantidades de ácido bromoacético debido a la competitividad de OH^{-} en la sustitución del bromo.
La reacción se completa a aproximadamente 55ºC en aproximadamente 5 horas. Se ajusta el pH de la solución a aproximadamente 5 mediante la adición de un 34% de solución de ácido hidroclórico (p/p) para producir la solución acuosa que contiene el compuesto (I) crudo.
En las referencias bibliográficas citadas anteriormente, se informa de un procedimiento de purificación y recuperación del producto, que está constituido por dos etapas:
- la percolación de la solución resultante sobre un intercambiador de cationes acídicos fuertes, elución con una solución de hidróxido de amonio, y luego, la concentración y acidificación con ácido hidroclórico;
- la lenta separación del sólido amorfo del residuo obtenido del agua para producir el compuesto (I).
En realidad, las dos etapas resultaron ser inadecuadas para la producción a escala industrial. El volumen necesario de resina catiónica para preparar el producto es muy elevado; además, el tiempo necesario para la etapa de elución es notable, siendo, por tanto, la productividad de la etapa muy baja.
Es más, se debería concentrar térmicamente un volumen notable de eluato de amonio. En la etapa de separación del sólido, se separa primero una fase viscosa oleosa, que solidifica con el tiempo para formar costras que, posteriormente, necesitan ser transformadas mecánicamente.
Por lo tanto, se ha estudiado un procedimiento alternativo para la purificación y recuperación del compuesto (I), que podría resultar más favorable para el desarrollo industrial.
El procedimiento de la invención difiere substancialmente del arriba citado en los procedimientos de recuperación y purificación, que comprenden las siguientes etapas adicionales en la etapa d):
d.1. elución adicional de la solución final del compuesto (I) de la etapa b) sobre resina cromatográfica;
d.2. concentración y desalinización mediante nanofiltración;
d.3. adición de acetona, como insolubilizador, en la etapa de cristalización del compuesto (I).
El procedimiento de purificación del procedimiento de la invención permite obtener un producto final, en forma cristalina, que tiene la misma o mejor calidad que el obtenible con el procedimiento de la técnica anterior.
El procedimiento operativo de la invención elimina por tanto los problemas relacionados con el uso de lechos de intercambio catiónico y proporciona un compuesto (I) en forma cristalina, que resulta fácil de centrifugar y es apto para el secado, incluso en una secadora dinámica y a escala industrial.
En la etapa d.1., se percola la solución que contiene el compuesto (I) crudo sobre una resina cromatográfica para eliminar las impurezas lipofílicas, siendo el producto eluído con agua.
La elución de la solución final sobre una cantidad limitada de resina logra una reducción espectacular de los productos laterales, que son difíciles de eliminar únicamente a través de una cristalización.
Las resinas cromatográficas aptas se seleccionan del grupo constituido por: resinas macroporosas basadas en poliestireno con entrecruzamiento mayor del 60%, tales como Rohm & Haas XAD 1600 ó 1600 T, Bayer OC 1064 y Diaion Relite SP 800.
La etapa d.2. consiste en la nanofiltración para concentrar el eluato, desalarlo y purificarlo de productos laterales de bajo peso molecular, tales como ácido glicólico, ácido bromoacético y bencil alcohol.
La solución de retenedor se concentra térmicamente a una presión reducida, a 40-60ºC, para obtener una solución acuosa del compuesto crudo (I).
Tras ello, ésta se acidifica a un pH 2 a 45ºC; y comienza la etapa d.3., i.e., la etapa de cristalización del compuesto (I).
Se ha encontrado que, sorprendentemente, la adición de la acetona a una concentración, condiciones de temperatura y pH adecuadas permite obtener el compuesto (I) en forma cristalina, que tras la separación de las aguas madre, produce un precipitado húmedo muy friable y fácil de secar.
\newpage
Resulta particularmente importante evitar valores de pH menores de los indicados: esto podría inducir a la precipitación del producto en una forma pegajosa, difícil de agitar, haciendo peligrar así el efecto purificante de la cristalización.
A la inversa, los valores de pH mayores de los descritos podrían resultar en un importante descenso de la producción de aislamiento.
La proporción en peso del compuesto anhidro (I) con respecto a la acetona por añadir a la solución acuosa acidificada es = 1 : 1,5.
Porcentajes inferiores de acetona en el solvente afectarán negativamente a la producción del compuesto (I) crudo, mientras que la cantidades mayores (hasta 27%) son inútiles.
Se añaden la acetona y los cristales del compuesto (I) a aproximadamente 41ºC, y se mantiene la mezcla de la cristalización en agitación a la misma temperatura durante al menos 18 h; luego, se enfría lentamente en aproximadamente 5 h hasta 25ºC, enfriándose hasta 17ºC durante 24 h más. El sólido obtenido por centrifugación se lava con un 10% (p/p) de solución acuosa de acetona.
La etapa d.3. también se puede repetir cuando el producto resultante no satisfaga las especificaciones de pureza requeridas. En concreto, es preferible llevar a cabo tres etapas de cristalización.
Los siguientes ejemplos ilustran las mejores condiciones experimentales para llevar a cabo el procedimiento de la invención.
Apartado experimental
Ejemplo 1
Aislamiento de 1-(aminoetil)-2-oxo-3-[(fenilmetoxi)metil]-piperacina preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento EP230893 y en Uggeri F., et al, Inorg. Chem., 1995, 34(3), 633-42.
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Se hacen reaccionar 42,9 g de ácido 2-cloro-3-[(fenilmetoxi)metil]propiónico (0,2 mol) con 268,2 g de DETA (2,58 mol) a 50ºC en 400 mL de agua, y se percola la solución sobre una columna IRA 400 Amberlite® (1.880 mL), para lavarla luego con agua y recoger la fase básica. Esta fase básica contiene el DETA en exceso y el producto deseado. Se neutraliza la solución con un 37% de HCl (465 mL) y se evapora a un pequeño volumen, que es luego acidificado a un pH de 2 con un 37% de HCl (365 mL). Tras concentrarla a aproximadamente 800 g y dejarla toda la noche a la temperatura de la habitación, la solución es filtrada, lavada con etanol absoluto y secada para obtener trihidrocloruro de DETA (173,5 g; 0,81 mol). Se concentran las aguas madre de lavado a aproximadamente 450 g, continuando con el lavado con el etanol utilizado anteriormente y 800 mL de etanol absoluto, y después, tras dos horas a 0-5ºC, se filtran, se lavan con etanol absoluto y se secan para obtener trihidrocloruro de DETA (313,4 g; 1,47 mol). Se combinan las aguas de la cristalización y las de lavado, y se evaporan hasta obtener un residuo, que se continua lavando con etil éter, para triturarlo, filtrarlo y secarlo, obteniendo una mezcla de trihidrocloruro de DETA y el producto deseado. Luego se disuelve la mezcla en 80 mL de agua y se percola sobre una columna XAD 2 de 700 mL, lavando con agua. Se recogen fracciones de aproximadamente 70 mL y se someten a CCF (R_{f} = 0,38). Se recogen las fracciones que contienen el producto deseado y se evaporan a un residuo, que es cristalizado a partir de etanol absoluto. Se filtra el precipitado, se lava con etanol absoluto y se seca para obtener 7,1 g del producto deseado (0,021 mol).
Rendimiento: 10,5% p.f.: 163ºC
Ensayo de CLAR: 95,8% (en % de área)
Análisis elemental C H Cl N
% Calc.: 50,0 6,89 21,08 12,50
% Desc.: 49,64 6,73 21,24 12,72
CCF: Fase estacionaria: plato de gel de sílice 60F 254 Merck
Eluente: CHCl_{3}/AcOH/H_{2}O = 5/5/1
Detección: 1% KMnO_{4} en NaOH 1N R_{f} = 0,38
^{1}H-RMN, ^{13}C-RMN, los espectros IR y MS concuerdan con la estructura indicada.
Ejemplo 2
Preparación del compuesto (III) a una escala industrial de acuerdo con el procedimiento descrito en las referencias bibliográficas citadas en el ejemplo 1
Se lleva a cabo la reacción de acuerdo con el procedimiento convencional, utilizando 23,7 kg (110 mol) de ácido 2-cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico con 149 kg (1.430 mol) de DETA en 250 L de agua. Tras percolar la solución final sobre una columna IRA 400 Amberlite® (1.000 L, OH^{-}) y eluir el producto con HCl 1N, se evapora una solución acuosa hecha acídica mediante la adición de ácido hidroclórico hasta una concentración de aproximadamente 1 mol/L, equivalente a 2.200 L.
Se concentra la solución hasta un pequeño volumen en aproximadamente 15 horas a 50ºC. El residuo resultante se eleva dentro de etanol absoluto. Al enfriarse, precipita un producto, que es filtrado y lavado con etanol absoluto. La cristalización a partir de etanol absoluto y el secado posterior produjeron 24 kg del producto deseado (71,5 mol).
Rendimiento: 65%
Las características físico-químicas concuerdan con las citadas en el ejemplo 1.
Ejemplo 3
Preparación del compuesto (I) 
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A) Preparación de la solución acuosa de sal de sodio de N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina
Se hacen reaccionar 265 kg de compuesto (II) (1,05 kmol) con 758 kg de DETA (7,35 kmol) en presencia de 129 kg de agua; la temperatura se eleva espontáneamente a 50ºC. Cuando la temperatura supera los 50ºC, se inicia la reacción, y la temperatura sube más debido a la exotermia de la reacción, manteniéndose a aproximadamente 60ºC mediante el enfriamiento con agua. Se mantiene el pH en aproximadamente 12 mediante la adición de un 30% de solución de hidróxido de sodio (p/p) durante aproximadamente 10 horas, mientras se mantiene la temperatura en 60ºC. Entonces, se enfría la solución a 25ºC, se diluye con agua y se percola sobre 1.200 L de una resina aniónica fuerte con matriz de poliestireno en forma de OH^{-}. La resina adsorbe el producto y las impurezas aniónicas, mientras que el DETA, las impurezas no aniónicas y los cationes (sodio y potasio) son eluídos con agua. Después de esto, se eluye el producto con una solución acuosa que contiene cloruro de sodio y ácido hidroclórico, siendo el eluato ajustado a un pH de 11,5 y llevado a una columna que contiene 210 L de resina macroporosa adsorbente de poliestireno, que elimina la mayoría de las impurezas lipofílicas del producto.
Se concentra y desala mediante nanofiltración el eluato de la resina adsorbente, que contiene compuesto (III) junto con cloruro de sodio. Después, se ajusta a un pH de 12 para evitar la lactamización, y concentrarlo luego térmicamente bajo presión reducida. Se obtienen 650 kg de una solución al 40% del producto deseado (p/p) (0,67 kmol, 63% de producción a partir del compuesto (II)).
Se almacena entonces la solución por debajo de 25ºC, se analiza y se utiliza directamente en la siguiente etapa.
B) Preparación del compuesto (I)
Se calientan a 55ºC 195,4 kg (0,20 kmol) de la solución de la sal de sodio del compuesto (III), y se hacen reaccionar con 136,2 kg de un 80% de solución acuosa de ácido bromoacético, que se añaden lentamente. Se mantiene el pH en 11,6 con un 30% (p/p) de solución de hidróxido de sodio. La reacción se completa a aproximadamente 55ºC y a un pH de 11,2 en aproximadamente 5 horas. Luego se enfría la solución hasta 25ºC y se ajusta el pH en aproximadamente 5,5 con un 34% de solución de ácido hidroclórico (p/p). Se percola la solución que contiene el compuesto crudo (I) sobre una resina cromatográfica (XAD 1600, 150 L) para eliminar las impurezas lipofílicas; se eluye el producto con agua, y se concentra y desala el eluato parcialmente mediante nanofiltración.
La solución conservada se concentra mediante calor bajo una presión reducida para obtener una solución cruda que tiene un compuesto (I) / proporción de agua de aproximadamente 1/6. Después de esto, se ajusta el pH a 2 y la temperatura hasta 45ºC; se añaden acetona y cristales del compuesto (I) a aproximadamente 41ºC. La mezcla de la cristalización se mantiene en agitación a la misma temperatura durante al menos 18 h; luego, se enfría lentamente hasta 25ºC en aproximadamente 5 h y hasta 17ºC en 24 h más.
Se recupera el sólido mediante centrifugación y se lava con un 10% de solución acuosa de acetona (p/p). Luego, se disuelve el crudo en agua desionizada a aproximadamente 55ºC. Una vez completada la disolución, se enfría la solución hasta aproximadamente 47ºC; y se repite el procedimiento anterior de inoculación y posterior cristalización. Se vuelve a disolver entonces el sólido obtenido en agua desionizada a aproximadamente 55ºC. Una vez completada la disolución, se filtra la solución para eliminar las partículas, y se evapora parcialmente para eliminar cualquier traza de impurezas orgánicas volátiles contenidas en la acetona empleada en las dos cristalizaciones anteriores. Entonces, se enfría la solución hasta 47ºC y se cristaliza bajo las mismas condiciones definidas anteriormente.
Se recuperan 127 kg de producto cristalino húmedo mediante centrifugación, y secado a 35ºC y 35 mbares para producir 68 kg del producto deseado (0,121 kmol).
Rendimiento 60,5% a partir del compuesto (II)
K.F. 8% (p/p)
Valor 100,1% (estándar ext.)
Impurezas CLAR 0,15%

Claims (23)

1. Un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas representadas en el siguiente esquema 1:
Esquema 1
10
en el que
en la etapa a)
la sal de potasio de ácido 2-cloro-3-(fenilmetoxi)propiónico de fórmula (II) se hace reaccionar, en presencia de un óxido o hidróxido de álcali o de metal de tierra alcalina (Me), con DETA para proporcionar la sal de N-[2-[(2-aminoetil)amino]etil]-O-(fenilmetil)serina de fórmula (III) con el correspondiente catión metálico;
en la etapa b)
se purifica y se concentra la solución que contiene el compuesto (III);
en la etapa c)
el compuesto (III) se hace reaccionar con ácido bromoacético, manteniendo un pH básico;
en la etapa d)
se purifica y se aísla el compuesto (I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa a) es llevada a cabo en agua.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que el agua está presente en una cantidad que varía de 0,1 a 0,3 g por gramo de DETA.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa 1) es llevada a cabo a una temperatura de 50-70ºC.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que la temperatura es de 60ºC.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa a), el pH se mantiene en aproximadamente 12.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el pH se mantiene en aproximadamente 12 mediante la adición de hidróxido de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,9 moles de OH^{-} por mol de compuesto (II).
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el DETA de la etapa a) se utiliza en un exceso de 6 a 7 veces la cantidad molar de (II).
9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la proporción molar entre el DETA y el compuesto (II) es de 1:5 a 1:8.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la purificación de la solución que contiene el compuesto (III), en la etapa b), es llevada a cabo mediante el tratamiento de la solución de la etapa a) con una resina aniónica fuerte en forma de OH^{-}, seguida de la elución con agua y con una solución de NaCl/HCl, el posterior tratamiento del eluato con una resina macroporosa adsorbente de poliestireno y la desalación mediante nanofiltración.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que las resinas aniónicas se seleccionan entre resinas fuertes que tienen grupos funcionales de trimetilamonio y trietilamonio, siendo la resina adsorbente macroporosa una resina de matriz de poliestireno con entre un 8 y un 80% de entrecruzamiento.
12. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la concentración de la solución que contienen el compuesto (III), en la etapa b), es llevada a cabo mediante evaporación térmica para alcanzar un 20-50% de concentración final del compuesto (III).
13. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa c) es llevada a cabo a un pH de 11-12.
14. Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el pH es 11,5.
15. Un procedimiento según las reivindicaciones 13 y 14, en el que se mantiene el pH mediante la adición de hidróxido de sodio.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa c) es llevada a cabo a una temperatura de 55ºC.
17. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa c) es llevada a cabo a una proporción molar del ácido bromoacético con respecto al compuesto (III) DE 6,7:1.
18. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa d) es llevada a cabo mediante la percolación de la solución que contiene el compuesto (I) sobre una resina cromatográfica, la elución con agua, la nanofiltración, la concentración de la solución de retenedor, la acidificación y la cristalización mediante la adición de acetona.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la resina cromatográfica se selecciona del grupo constituido por resinas macroporosas de poliestireno con entrecruzamiento mayor del 60%.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la concentración de la solución de retenedor es llevada a cabo bajo presión reducida a 40-60ºC.
21. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la acidificación es llevada a cabo a un pH 2,0 a 45ºC.
22. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la proporción en peso del compuesto anhidro (I) con respecto a la acetona es de 1:15.
23. Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que la etapa de cristalización se repite al menos tres veces.
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