ES2243233T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de acido tiobarbiturico. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de derivados de acido tiobarbiturico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de derivados de ácido tiobarbitúrico de fórmula I en donde R1 es SH, S-M+ o CH3S-, y M+ es un ion de metal alcalino, por hidrogenolisis de un compuesto de fórmula II en donde R2 es cloro o CH3O-, con a) un agente de hidrogenolisis en presencia de un disolvente inerte y mediante una reacción directa del producto de hidrogenolisis con un metilato de metal alcalino en metanol; o b) un agente de hidrogenolisis en presencia de un disolvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y posteriormente con un metilato de metal alcalino en metanol.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados de
ácido tiobarbitúrico.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la obtención de derivados de ácido barbitúricos
sustituidos de forma específica.
En J. Org. Chem. 26, 792 (1961) se describen los
posibles derivados de pirimidina que están sustituidos en las
posiciones 2, 4 y 6 por grupos hidrógeno, hidroxi, amino y tiol,
describiendo la posibilidad de obtenerlos de forma sintética y su
capacidad para utilizarse en la preparación de otros derivados. Por
ejemplo, por un lado, se describe la síntesis de
4,6-dicloro-2-(metiltio)pirimidina
a partir de ácido tiobarbitúrico por medio de la metilación con
sulfato de dimetilo (DMS) en un medio básico con posterior cloración
del 2-(metiltio)-4,6-pirimidindiol,
formado como un compuesto intermedio, con oxicloruro de fósforo y,
por otro lado, se describe la posibilidad de sustitución de los
átomos de cloro en las posiciones 4 y 6 del anillo de pirimidina
empleando bisulfuro sódico en etanol para formar el correspondiente
4,6-pirimidintiol.
La EP-A-0 529 631
describe la producción de barbiturato
2-(metiltio)-disódico a partir de tiourea y éster de
dimetilo de ácido malónico en presencia de metanolato sódico y la
metilación del tiobarbiturato disódico formado como compuesto
intermedio, con bromuro de metilo.
En J. Am. Chem. Soc. 76, 2899 (1954) se describe,
por un lado, la producción de
bis-(2,4-dimetoxi-6-pirimidinil)-disulfuro
a partir de
2,4-dimetoxi-6-piridintiol
empleando peróxido de hidrógeno en dioxano y, por otro lado, la
escisión del mismo por reducción con hidruro de
litio-aluminio en éter absoluto, para formar el
correspondiente
2,4-dimetoxi-6-pirimidintiol
en un rendimiento del 76%.
En Helv. Chim. Acta 72, 774 (1989) se describe la
producción de
bis-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-disulfuro
a partir de ácido 2-tiobarbitúrico con oxicloruro de
fósforo y N,N-dietilanilina y en este documento se
indica al mismo tiempo que el disulfuro formado no puede ser
convertido al derivado uracilo monómero mediante hidrólisis
catalizada con ácido o base o mediante hidrólisis reductiva.
La EP-A-0 547 411
describe la producción de
4,6-dialcoxi-2-alquilmercapto-pirimidinas
por ciclación de cianimidatos en presencia de haluro de hidrógeno
para formar
4,6-dialcoxi-2-halopirimidina
y reacción de este último compuesto con tiolato sódico.
La DE-A-2 412 854
describe la producción de
2-alquiltio-4-metoxi-6-hidroxipirimidina
por metilación de
2-alquiltio-4,6-dihidroxipirimidina
empleando sulfato de dimetilo.
En Helv. Chim. Acta 72, 738 (1989) se describe,
en un procedimiento en dos etapas, la hidrólisis básica selectiva
del sustituyente cloro en posición 2 de
2,4,6-tricloropirimidina y la posterior sustitución
nucleófila de los restantes sustituyentes cloro en las posiciones 4
y 6 con metanol.
Por otro lado, en
DE-A-4 408 404 y
DE-A-2 248 747 se describe la
conversión de
2-hidroxi-4,6-dialcoxipirimidina
con oxicloruro de fósforo y con cantidades catalíticas de
hidrocloruro de amina o con pentacloruro de fósforo, para formar
2-cloro-4,6-dialcoxipirimidina.
Todos estos procedimientos descritos para
producción de derivados de ácido (tio-)barbitúrico sustituidos de
manera específica son algo complejos de llevar a cabo por vía de
varias etapas de reacción, puesto que, por un lado, ciertos
sustituyentes en posiciones definidas del anillo de pirimidina
tienen prácticamente la misma reactividad y, por tanto, no pueden
ser sustituidos de forma selectiva o, por otro lado, son perezosos
para reaccionar con reactivos nucleofilos o incluso tienen una
estabilidad notable y, en el caso de que lo hagan, únicamente
reaccionan bajo condiciones de reacción extremas, tal como en un
recipiente a presión y a temperaturas elevadas (véase J. Org. Chem.
26, 794 (1961) y Helv. Chim. Acta 72, 745 (1989)). Los rendimientos
de producto y las purezas del mismo, observados, son por tanto
frecuentemente insatisfactorios para métodos de producción a gran
escala. Además, los procesos de aislamiento y purificación son
antieconómicos y necesitan de una instalación compleja.
Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que
se pueden obtener fácilmente ácido
4,6-dimetoxi-2-tiobarbitúrico,
tiobarbiturato de
4,6-dimetoxi-2-sodio
y
4,6-dimetoxi-2-metiltiopirimidina,
en alto rendimiento y con alta pureza, de manera económica y
ecológica, con suma ventaja en un proceso en un solo recipiente de
reacción, evitando los inconvenientes antes citados de los métodos
descritos, directamente a partir de disulfuros de
bis-(4,6-disustituido)-2-pirimidina,
por hidrogenolisis de estos últimos compuestos y metilación del
producto de hidrogenolisis directamente sin aislamiento, bien con un
alcoholato de metal alcalino o bien con un reactivo de metilación, y
posterior reacción del producto de tiometilación con un alcoholato
de metal alcalino.
De este modo, un objeto de la presente invención
consiste en un procedimiento de obtención de derivados de ácido
tiobarbitúrico de fórmula I
en
donde
R_{1} es SH, S^{-}M^{+} o CH_{3}S-, y
M^{+} es un ion de metal alcalino, por hidrogenolisis de un
compuesto de fórmula II
en donde R_{2} es cloro o
CH_{3}O-,
con
a) un agente de hidrogenolisis en presencia de
un disolvente inerte y mediante una reacción directa del producto de
hidrogenolisis con un metilato de metal alcalino en metanol; o
b) un agente de hidrogenolisis en presencia de
un disolvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y
posteriormente con un metilato de metal alcalino en metanol.
Los agentes de hidrogenolisis que son adecuados
para la escisión hidrogenolítica del compuesto de fórmula II son,
por ejemplo, hidruros de boro, diborano, hidruros de metal
alcalino-aluminio e hidrógeno. Entre éstos, resultan
especialmente adecuados los borohidruros de metales alcalinos,
diborano, hidruro de litio-aluminio e hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal noble.
Agentes de hidrogenolisis particularmente
adecuados son los borohidruros de metal alcalino e hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal noble, especialmente
borohidruro sódico e hidrógeno en presencia de paladio o
platino.
Dichos agentes de hidrogenolisis se emplean
convenientemente en cantidades equimolares o en un ligero exceso de
5-15 moles%, basado en el compuesto de fórmula
II.
La reacción de hidrogenolisis del compuesto de
fórmula II según la variante a) o b) se lleva a cabo a una
temperatura de reacción de 0º a 60ºC.
Los disolventes que son adecuados para la
reacción de hidrogenolisis del compuesto de fórmula II según la
variante a) o b) son, por ejemplo, cetonas, amidas, nitrilos,
hidrocarburos alifáticos, éteres, alcoholes, mezclas de
alcohol-agua y mezclas de tales disolventes. Se
prefieren acetona, N,N-dimetilformamida (DMF),
1-metil-2-pirrolidona
(NMP), acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, metanol y una mezcla
de metanol-agua. En particular se prefieren acetona,
N,N-dimetilformamida, metanol, dioxano y
tetrahidrofurano.
Otra característica del procedimiento según la
invención es que la hidrogenolisis de acuerdo con la variante a) o
b) tiene lugar de forma continua, es decir, como una "reacción en
un solo recipiente" sin aislamiento de los productos
intermedios.
El producto de hidrogenolisis de fórmula IV que
se forma directamente de acuerdo con la variante a)
en donde R_{1} es SH o
S^{-}M^{+}; M^{+} es un ion de metal alcalino y R_{2} se
define como en la fórmula I, es inestable y no se
aísla.
El producto de hidrogenolisis de fórmula III que
se forma directamente de acuerdo con la variante b)
en donde R_{2} se define como en
la fórmula I, es estable y se puede aislar, si así se
requiere.
El esquema de reacción 1 ilustra estas
reacciones.
Esquema de reacción
1
Si se emplea diborano o hidrógeno como agente de
hidrogenolisis, en presencia de un catalizador de metal noble,
entonces de acuerdo con la variante a) se obtiene un compuesto de
fórmula IV en donde R_{1} es SH como el principal producto de
hidrogenolisis inestable. Si se emplea un borohidruro de metal
alcalino o un hidruro de metal alcalino-aluminio
como agente de hidrogenolisis, entonces de acuerdo con la variante
a) se obtiene un compuesto de fórmula IV en donde R_{1} es
S^{-}M^{+} y M^{+} es un ion de metal alcalino, como el
principal producto de hidrogenolisis inestable.
En la variante preferida a) de la reacción de
hidrogenolisis de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula
II en metanol seco, N,N-dimetilformamida o
acetonitrilo, se mezcla a una temperatura de 15º a 35ºC, con un
pequeño exceso de 5-10 moles% de borohidruro sódico,
según se requiera, se agita entonces durante 0,5 a 3 horas y luego,
a la misma temperatura de reacción, se añade, según se requiera, un
pequeño exceso de metilato sódico en metanol (5-10
moles%) y esta mezcla de reacción se calienta ligeramente a una
temperatura de 25º a 50ºC mientras se agita. Después de enfriar la
mezcla de reacción, el producto en bruto obtenido se puede utilizar
directamente para otras reacciones, o bien puede ser aislado por
concentración del producto en bruto y preparado en forma pura
mediante métodos de purificación convencionales, tal como
recristalización. Los rendimientos son en general del orden de 20 a
\geq 90% de la teoría (en función del disolvente empleado).
En la variante preferida b) de la reacción de
hidrogenolisis de acuerdo con la invención, el compuesto de fórmula
II en metanol seco, N,N-dimetilformamida o
acetonitrilo, se mezcla a una temperatura de 15º a 25ºC con un
equivalente molar de sulfato de dimetilo (DMS), basado en el
compuesto de fórmula II, luego a una temperatura de 5º a 35ºC con un
pequeño exceso de 5-10 moles% de borohidruro sódico,
según se requiera, y se agita entonces (alrededor de
1-3 horas) hasta que el disulfuro de fórmula II ha
sido hidrogenolizado y metilado al compuesto de fórmula III
en donde R_{2} es cloro o
CH_{3}O-, tras lo cual, y a la misma temperatura de reacción, se
añade un exceso de metilato sódico en metanol (5-50
moles%) y la mezcla de reacción se calienta mientras se agita a una
temperatura de 25º a 80ºC hasta que se completa la reacción. Después
de enfriar la mezcla de reacción, el producto en bruto obtenido
puede ser empleado directamente para otras reacciones, o bien las
sales formadas pueden ser filtradas, tras lo cual el filtrado se
concentra y el producto en bruto se aísla y se prepara en forma pura
por métodos de purificación convencionales, tal como
recristalización. Los rendimientos son en general del orden de 80 a
\geq 90% de la
teoría.
Los compuestos de fórmula I, que se obtienen
preferentemente por el procedimiento según la invención, son
mercaptida sódica de
4,6-dimetoxi-2-pirimidina
y
4,6-dimetoxi-2-metilmercaptopirimidina.
Los compuestos de partida de fórmula II, así como
los agentes de hidrogenolisis empleados, son conocidos o se pueden
obtener por métodos conocidos. Por ejemplo, en Helv. Chim. Acta 72,
744 (1989) se describe la preparación de
bis-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-disulfuro
(R_{2} = cloro en el compuesto de fórmula II) a partir de ácido
2-tiobarbitúrico con oxicloruro de fósforo y
N,N-dietilanilina. La metoxilación del
bis-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-disulfuro
con un exceso de metilato de metal alcalino conduce fácilmente a la
sustitución de cada sustituyente cloro en los dos anillos de
pirimidina y proporciona el compuesto de fórmula II en donde R_{2}
significa CH_{3}O- (veáse también J. Am. Chem. Soc. 76, 2899
(1954)).
El procedimiento de acuerdo con la invención se
distingue de los procedimientos conocidos en que:
1) proporciona los derivados de
4,6-dimetoxipirimidin-2-tiol
en alta pureza y alto rendimiento bajo condiciones de reacción
suaves,
2) permite que la reacción progrese
rápidamente,
3) puede ser concebido como una "reacción en
un solo recipiente",
4) permite el acceso fácil, directo y económica
y ecológicamente ventajoso a derivados de
4,6-dimetoxipirimidin-2-tiol,
y
5) permite posteriores reacciones "in
situ", tal como oxidación, para formar los correspondientes
derivados de 2-(metilsulfonil)-pirimidina.
Por tanto, las ventajas del presente
procedimiento con respecto a los procedimientos conocidos son:
1) resulta particularmente adecuado para
aplicaciones a gran escala,
2) evita el uso de etapas de separación y
purificación complejas, y
3) es posible procesar adicionalmente los
derivados de
4,6-dimetoxi-pirimidin-2-tiol
formados de fórmula I según un procedimiento de reacción en un solo
recipiente, sin cambiar los disolventes y reduciendo con ello el
material disolvente residual y la necesidad de utilizar un
instalación compleja.
Los derivados de
4,6-dimetoxipirimidin-2-tiol
de fórmula I producidos de acuerdo con la invención se emplean
especialmente como compuestos intermedios en la preparación de
7-[(4,6-dimetoxi-pirimidin-2-il)tio]-3-metilnaftalida,
como se describe, por ejemplo, en
EP-A-0 447 506
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente
el procedimiento según la invención.
Ejemplo
P1
Se disuelven 1,8 g de
bis-(4,6-dicloro-2-pirimidin)-disulfuro
a 22ºC en 30 g de N,N-dimetilformamida. Después de
añadir 1,26 g de sulfato de dimetilo (DMS), la solución se mezcla
con 0,19 g de borohidruro sódico a una temperatura de 5º a 35ºC y
se agita durante aproximadamente 1 hora, hasta que todo el educto de
esta etapa ha sido metilado a ácido
4,6-dicloro-2-metiltiobarbitúrico
(análisis por cromatografía de capa fina). A continuación, se añaden
5,5 g de metanol/metilato sódico (30%) a 25ºC y la mezcla de
reacción se calienta a 50ºC. A esta temperatura, se continúa la
agitación hasta que ha reaccionado todo el ácido
4,6-dicloro-2-metiltiobarbitúrico.
El compuesto del título deseado puede ser mezclado con agua,
enfriado y aislado por filtración, o bien puede ser empleado
directamente para la siguiente reacción.
Ejemplo
P3
En un autoclave agitado se mezcla una solución de
2,5 g de
4,6-dicloro-2-pirimidin-disulfuro
y 50 ml de metanol con 1,86 g de 2,6-lutidina y 2,2
g de sulfato de dimetilo. Se añaden entonces 0,25 g de catalizador
de Pd-carbón sulfurado (Engelhard) y se efectúa la
hidrogenación durante 9 horas a 22ºC y a una presión de hidrógeno de
20 bares. Después de enfriar e inertizar el autoclave agitado con
gas nitrógeno, el catalizador se separa por filtración y se lava con
metanol. Después de la elaboración mediante cromatografía en
columna, se obtienen 1,08 g del compuesto del título deseado en
rendimiento del 82% de la teoría. ^{1}H-NMR
(CDCl_{3}, 400 MHz): 7,08 ppm (s,1H).
Claims (14)
1. Procedimiento para la preparación de derivados
de ácido tiobarbitúrico de fórmula I
en
donde
R_{1} es SH, S^{-}M^{+} o CH_{3}S-, y
M^{+} es un ion de metal alcalino, por hidrogenolisis de un
compuesto de fórmula II
en donde R_{2} es cloro o
CH_{3}O-,
con
a) un agente de hidrogenolisis en presencia de
un disolvente inerte y mediante una reacción directa del producto de
hidrogenolisis con un metilato de metal alcalino en metanol; o
b) un agente de hidrogenolisis en presencia de
un disolvente inerte y en presencia de un reactivo de metilación, y
posteriormente con un metilato de metal alcalino en metanol.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el agente de hidrogenolisis se elige del grupo consistente en
borohidruros, diborano, hidruros de metal
alcalino-aluminio e hidrógeno en presencia de un
catalizador de metal noble.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en
donde el agente de hidrogenolisis se elige del grupo consistente en
un borohidruro de metal alcalino, diborano, hidruro de
litio-aluminio e hidrógeno en presencia de un
catalizador de metal noble.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
donde se emplea un borohidruro de metal alcalino o hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal noble.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en
donde se emplea borohidruro sódico o hidrógeno en presencia de
paladio o platino.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el agente de hidrogenolisis se emplea en cantidades
equimolares o en un ligero exceso de
5-15 moles%, basado en el compuesto de fórmula
II.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la hidrogenolisis de acuerdo con la variante a) o b) se
efectúa a una temperatura de reacción de 0º a 60ºC.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la hidrogenolisis de acuerdo con la variante a) o b) se
efectúa en presencia de cetonas, amidas, nitrilos, hidrocarburos
alifáticos, éteres, alcoholes, mezclas de
alcohol-agua o en mezclas de tales disolventes.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
donde como disolvente se emplea acetona,
N,N-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidona,
acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, metanol o una mezcla de
metanol-agua.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, en
donde se emplea acetona, N,N-dimetilformamida,
metanol, dioxano o tetrahidrofurano.
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la hidrogenolisis de acuerdo con la variante a) o b) se
efectúa de forma continua, es decir, como una "reacción en un solo
recipiente".
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula II en metanol seco,
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se mezcla a una
temperatura de 15º a 35ºC, con borohidruro sódico, se agita luego
durante 0,5 a 3 horas y a continuación, a la misma temperatura de
reacción, se añade un pequeño exceso de metilato sódico y esta
mezcla de reacción se calienta suavemente a una temperatura de 25º a
50ºC mientras se agita.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula II en metanol seco,
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se mezcla a una
temperatura de 15º a 25ºC, con un equivalente molar de sulfato de
dimetilo, basado en el compuesto de fórmula II, luego a una
temperatura de 5 a 35ºC con borohidruro sódico, y se agita entonces
hasta que el disulfuro de fórmula II es hidrogenolizado y metilado
al compuesto de fórmula III
en donde R_{2} es cloro o
CH_{3}O-, tras lo cual, y a la misma temperatura de reacción, se
añade un exceso de metilato sódico en metanol y esta mezcla de
reacción se calienta mientras se agita a una temperatura de 25º a
80ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, para
la preparación de mercaptida sódica de
4,6-dimetoxi-2-pirimidina
y
4,6-dimetoxi-2-metilmercaptopirimidina.
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