ES2243337T3 - Imidazoles sustituidos antagonistas del receptor y5 del neuropeptido y. - Google Patents
Imidazoles sustituidos antagonistas del receptor y5 del neuropeptido y.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural: o uno de sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en la cual: X es =CH; Y representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en H, halógeno, trihaloalquilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C6, sustituido con cicloalquilo C3-C7, -OH, , -O-alquilo C1-C6, -SH, -S-alquilo C1-C6, ó CN. R es R4 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R5 es alquilo C1-C6, arilo o heteroarilo; con la condición que R4 y R5 no son ambos alquilo C1-C6, y con la condición que cuando R4 es hidrógeno, R5 no es alquilo C1-C6; o, R4 y R5 juntos son alquileno C3-C6 y junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros; o, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en el que 1 ó 2 miembros de anillo se seleccionan independientemente
Description
Imidazoles sustituidos antagonistas del receptor
Y5 del neuropéptido Y.
La presente invención se refiere a derivados
selectivos de 4-(fenil o piridil)-imidazol que son
antagonistas del receptor Y5 del neuropéptido Y, útiles en el
tratamiento de los trastornos de la alimentación, a composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos y a métodos de
tratamiento en los cuales se utilizan dichos compuestos.
El neuropéptido Y es un péptido de 36 aminoácidos
que está ampliamente distribuido en los sistemas nervioso central y
periférico. Este péptido media una cantidad de efectos fisiológicos
a través de sus diversos subtipos de receptores. Los estudios
efectuados en animales muestran que el neuropéptido Y es un poderoso
estímulo de la ingesta de alimentos, y se ha mostrado que la
activación del receptor Y5 del neuropéptido Y da como resultado
hiperfagia y una menor termogénesis. Por consiguiente los
compuestos que antagonizan el neuropéptido Y en el subtipo de
receptor Y5 representan un método para el tratamiento de los
trastornos de la alimentación, tales como la obesidad y la
hiperfagia, y la diabetes.
Los imidazoles sustituidos se utilizan en
diversas aplicaciones, tanto farmacéuticas como no farmacéuticas.
En el documento WO 99/01128 se describen diarilimidazoles
sustituidos en calidad de antagonistas del receptor Y5 del NPY. El
documento WO 99/48873 describe antagonistas no peptidérgicos de los
receptores NPY, que están constituidos por derivados acíclicos de
compuestos de imidazolona. En el documento WO 98/24785 se describen
derivados de indol-urea que presentan actividades
farmacológicas, tales como antagonismo de hidroxitriptamina
(5-HT).
La presente invención se refiere a compuestos
representados por la siguiente Fórmula estructural I:
o uno de sus sales, solvatos o
N-óxidos farmacéuticamente aceptables, fórmula en la
cual:
X es =CH;
Y es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en H, halógeno,
trihaloalquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -OH, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -SH, -S alquilo
C_{1}-C_{6}, ó CN.
R es
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; con la
condición que R^{4} y R^{5} no son ambos alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición que cuando
R^{4} es hidrógeno, R^{5} no es alquilo
C_{1}-C_{6}; o, R^{4} y R^{5} juntos son
alquileno C_{3}-C_{6} y juntos con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros;
o, R^{4} y R^{5} juntos con el nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en el que 1 ó 2 miembros de
anillo se seleccionan independientemente del grupo consistente en
-O-, -S- y -NR^{12}-;
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, bencilo, arilo o heteroarilo;
R^{8} es, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -C(O)-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}),
-C(O)-arilo,
-C(O)-heteroarilo, -SO_{2}R^{7}, arilo,
heteroarilo, -CONR^{4}R^{5};
R^{9} es 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y -CF_{3}; y
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}),
-SO_{2}-R^{7}, R^{9}-fenilo,
-CONR^{4}R^{5}, -C(O)-O-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CHO, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{6}, bencilo, benzoílo,
-C(O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -C(O)-(alquil
C_{1}-C_{6}-fenilo,
piridilmetilo, -C(O)piridilo,
-C(O)N(dialquil
C_{1}-C_{6}) o
4-tetrahidropiranilo.
Un grupo de compuestos preferidos de la presente
invención, incluye los seleccionados del grupo consistente en:
La presente invención se refiere también a un
método para tratar trastornos de la alimentación, tales como la
obesidad e hiperfagia, y diabetes, que incluye administrar a un
mamífero que necesite un tratamiento de este tipo una cantidad
eficaz de un compuesto de la Fórmula I.
Otro aspecto de la invención es una composición
farmacéutica para tratar trastornos de la alimentación y diabetes,
que comprende un compuesto de la Fórmula 1 en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Salvo cuando se establezca otra cosa, se aplican
las definiciones siguientes a través de las presentes memoria
descriptiva y reivindicaciones. Dichas definiciones se aplican
independientemente de si un término es utilizado solo o en
combinación con otros términos. Por ello, la definición de
"alquilo" se aplica tanto para "alquilo" como para las
porciones "alquilo" de "alcoxi", etc.
Alquilo representa una cadena hidrocarbonada,
saturada, lineal o ramificada, que tiene la cantidad designada de
átomos de carbono. Si la cantidad de átomos de carbono no se
especifica, por ejemplo si se utiliza la expresión alquilo inferior,
se refiere a cadenas con una longitud de 1 a 6 átomos de
carbono.
Arilo (que incluye la porción arilo de
arilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a
15 átomo de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático
(por ejemplo, arilo es un anillo de fenilo), estando todos los
átomos de carbono sustituibles disponibles en el grupo carbocíclico
destinados como puntos posibles de unión, estando dicho grupo
carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1
a 3) de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3},
-C(O)N(R^{18})_{2},
-SO_{2}R^{18}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, amino,
alquilamino, dialquilamino, - COOR^{23} ó -NO_{2}, en donde
R^{18} representa H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o
cicloalquilo, y R^{23} representa alquilo o arilo;
Cicloalquilo representa un anillo carbocíclico
saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Heteroarilo significa un anillo aromático de 5 a
6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente del grupo consistente en -O-, -S- y -N=, con la
condición que los anillos no incluyen átomos de oxígeno y/o de
azufre adyacentes. Los ejemplos de grupos heteroarilo abarcan
piridilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, furanilo, pirrolilo, tienilo,
imidazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazolilo. Los anillos de
heteroarilo están unidos al resto de la molécula por intermedio de
un átomo de carbono de anillo. Se consideran todos los isómeros
posicionales, por ejemplo 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Los grupos
heteroarilo sustituidos específicamente identificados en la
definición de R, por ejemplo R^{2}-piridilo y
R^{3}-tiazolilo, pueden estar sustituidos en
cualquier átomo de carbono disponible.
Cuando una variable aparece más de una vez en la
Fórmula estructural, por ejemplo R^{1}, la identidad de cada una
de las variables que aparezca más de una vez, puede seleccionarse
independientemente de la definición para dicha variable.
Los compuestos de la invención son tautoméricos
con respecto a las posiciones 4 y 5 del anillo imidazol, es decir,
las siguientes Fórmulas estructurales son equivalentes:
Los N-óxidos se pueden formar sobre un átomo de
nitrógeno terciario presente en un sustituyente R (por ejemplo, R es
N-óxido de 3-piridilo) o cuando X es =N-, en el
anillo Y sustituido.
Los compuestos de la Fórmula I pueden existir en
formas no solvatadas y formas solvatadas, lo cual incluye las formas
hidratadas. En términos generales, las formas solvatadas, con
disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y
similares, son equivalentes a las formas no solvatadas, para los
fines de la presente invención.
Un compuesto de la Fórmula I puede formar sales
farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales, abarcan el
ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico,
malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico,
maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos
bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se
preparan poniendo en contacto las formas de base libres con una
cantidad suficiente del ácido deseado para obtener una sal de una
manera convencional. Las formas de base libre pueden ser
regeneradas tratando la sal con una solución de base acuosa diluida,
tal como soluciones acuosas diluidas de hidróxido de sodio,
carbonato de potasio, amoniaco o bicarbonato de sodio. Las formas
de bases libre difieren en algún grado de sus respectivas formas
salinas en cuanto a ciertas propiedades físicas, tal como la
solubilidad en los disolventes polares, pero las sales son por lo
demás equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de
la presente invención.
Los compuestos de la Fórmula I pueden ser
producidos mediante procesos que son conocidos por los expertos en
la técnica, tal como se muestra en los siguientes esquemas de
reacción y en los siguientes ejemplos y preparaciones.
Los siguientes esquemas de reacción se
proporcionan a modo de ilustración de cómo pueden prepararse los
compuestos de la invención. Se apreciará que las partes de los
esquemas que se refieren a compuestos fuera del alcance de la
invención se proporcionan como modo de mostrar métodos análogos por
los cuales pueden prepararse los compuestos presente invención.
Esquema
1
Los compuestos de la Fórmula 1a ó 1b en las
cuales X es -CH= y R es R^{1}-fenilo ó
R^{1}-piridilo, respectivamente, pueden
prepararse mediante el siguiente método en el cual el anillo de
imidazol se forma durante la reacción:
La acetofenona sustituida con CF_{3} se broma,
seguidamente se hace reaccionar con una amidina sustituida con
fenilo o piridilo, de manera que se obtienen los compuestos de la
Fórmula 1a ó 1b. Los compuestos preparados mediante este método
pueden ser convertidos en otros compuestos de la Fórmula I mediante
el tratamiento del sustituyente R^{1} utilizando métodos bien
conocidos en la técnica para obtener otros sustituyentes R^{1},
por ejemplo es posible convertir un éster en un ácido, un ácido
puede ser condensado con una amina, un grupo nitro puede ser
reducido a una amina, y una amina puede ser sulfonada. Cuando sea
necesario, el resto NH del anillo imidazolilo se protege con un
grupo, tal como (2-trimetilsilil)etoximetilo,
antes de la reacción.
Esquema
2
Los compuestos de Fórmula 1c en la cual X es
-CH=, pueden prepararse haciendo reaccionar un imidazol sustituido
con (CF_{3}-fenilo) N-protegido de
la Fórmula II, con un reactivo que contiene R, por ejemplo un ácido
R-borónico de la Fórmula III, seguido por la
desprotección del compuesto intermedio resultante de la Fórmula IV,
tal como se muestra en el siguiente esquema de reacción típico, en
el cual SEM representa
(2-trimetilsilil)etoximetilo:
Esquema
3
Los compuestos de la Fórmula 1d en la cual R es
un 1,2,5,6-tetrahidropiridilo sustituido de la
Fórmula:
pueden prepararse haciendo
reaccionar un imidazol sustituido con
(CF_{3}-fenilo) y N-protegido con
una 4-piperidona N-protegida,
seguido por la deshidratación del compuesto intermedio resultante
de la Fórmula VII, tal como se muestra en el siguiente esquema de
reacción típico, en el cual R^{8} es
-SO_{2}R^{7};
Como alternativa, los compuestos de la Fórmula 1d
en la cual X es -CH=, pueden prepararse haciendo reaccionar un
imidazol sustituido con (CF_{3}-fenilo) y
N-protegido, con una
4-(trifluorometanosulfoniloxi)-1,2,5,6-tetrahidropiridina
N-protegida, de la Fórmula VIII, seguido por la
desprotección del compuesto intermedio resultante de la Fórmula
IX:
Los compuestos de la Fórmula 1d pueden ser
convertidos en compuestos de la Fórmula I en la cual R es
4-piperidilo N-sustituido reduciendo
el compuesto de la Fórmula 1d, por ejemplo mediante
hidrogenación.
Esquema
4
Los compuestos de la Fórmula 1e en la cual R es
un piperidinilmetilo
N-R^{8}-sustituido, pueden
prepararse haciendo reaccionar un imidazol sustituido con
(CF_{3}-fenilo) y N-protegido, de
la Fórmula II, con una 4-metilenpiperidina
N-protegida. Después de la desprotección del resto
piperidinilo del compuesto intermedio resultante de la Fórmula X,
usando métodos bien conocidos en la técnica, se reemplaza por
R^{8} el átomo de hidrógeno del piperidilo del compuesto
intermedio de la Fórmula XI y se retira el grupo protector en el
átomo de nitrógeno del imidazolilo:
Esquema
5
Un método para la preparación de los compuestos
de la Fórmula 1f en la cual R es 4-piperidilo
N-sustituido, consiste en hacer reaccionar un 5- (ó
4-)-bromo-2-(N-protegido-4-piperidil)imidazol
de la Fórmula XII con un ácido aril-borónico de la
Fórmula XIII. Después de la desprotección del resto de piperidinilo
del compuesto intermedio resultante, mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica, se reemplaza por R^{8} el átomo de
hidrógeno de piperidilo en el compuesto intermedio de la Fórmula XIV
y se retira el grupo protector en el átomo de nitrógeno del
imidazolilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Los compuestos de la Fórmula 1g en la cual R es
un piperazinilo sustituido de la Fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
pueden prepararse haciendo
reaccionar un imidazol sustituido con fenilo y
N-protegido con piperazina. La derivatización del
compuesto intermedio resultante de la Fórmula XV es seguida por la
desprotección del átomo de nitrógeno del imidazol mediante
procedimientos conocidos por los expertos en la técnica,
obteniéndose compuestos de la Fórmula 1g en la cual R_{8} es
arilo, heteroarilo, ó R_{7}-SO_{2}. Como
alternativa, se desprotege el átomo de nitrógeno de imidazol del
compuesto intermedio de la Fórmula XV, y el átomo de hidrógeno de
piperazina del compuesto intermedio resultante se hace reaccionar
con un isocianato o un cloruro de acilo con lo cual se obtienen
compuestos de la Fórmula 1g en la cual R^{8} es
-CONR^{4}R^{5}, -CO-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-CO-(cicloalquilo C_{3}-C_{7}),
-C(O)arilo,
C(O)heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida de la Fórmula II se
preparan de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
La
\alpha-bromo-(3-trifluorometil)acetofenona
se condensa con formamida y se coloca un grupo
(2-trimetilsilil)etoximetilo en el átomo de
nitrógeno del imidazol. La posición 2 del grupo imidazolilo se yoda
de manera que se obtenga el material de partida de la Fórmula
II.
El material de partida de la Fórmula XII se
prepara de acuerdo con el esquema siguiente:
El ácido isonipecótico se condensa con el
dimetilacetal de aminoacetaldehído, y el producto se hace
reaccionar con acetato de amonio de manera que se forma un imidazol
sustituido en la posición 2 con 4-piperidinilo
N-protegido. Se coloca un grupo
(2-trimetilsilil)etoxioximetilo en al átomo
de nitrógeno del imidazol, y el producto resultante se broma con lo
cual se obtiene una mezcla de 4- y 5-bromoimidazoles
regioisoméricos de la Fórmula XII.
La piridil-amidina mostrada en el
Esquema 1 se prepara tratando 3-cianopiridina con un
equivalente de amoniaco, tal como LHMDS o amida de
metilcloroaluminio.
Las amidinas sustituidas utilizadas en el método
del Esquema 1, son conocidas o pueden prepararse mediante
procedimientos conocidos.
Los compuestos de la Fórmula I presentan una
actividad antagonizante selectiva frente al receptor Y5 del
neuropéptido Y, lo cual ha sido correlacionado con actividad
farmacéutica en el tratamiento de trastornos de la alimentación,
tales como obesidad e hiperfagia y diabetes.
Los compuestos de la Fórmula I presentan una
actividad farmacológica en los procedimientos experimentales
destinados para indicar una actividad antagonista frente al
receptor Y5 del neuropéptido Y. Los compuestos carecen de toxicidad
a dosis farmacéuticamente terapéuticas. A continuación se describen
los procedimientos de ensayo.
Células de ovario de hámster chino que expresaban
el receptor Y5 del NPY, se mantuvieron en un medio de Ham
F-12 (Gibco-BRL) suplementado con
FCS al 10% (ICN), penicilina-estreptomicina al 1%,
aminoácidos no esenciales al 1%, y 200 \mug /ml de Geneticin
(GibcoBRL Nº 11811-031) bajo una atmósfera de 5% de
CO_{2} humedecida. Dos días antes del ensayo, las células se
liberaron de los frascos T-175 de cultivo de
tejidos, para lo cual se utilizó una solución disociadora de células
(1X; no enzimática [Sigma No. C-5914]), y se las
sembró en placas para cultivo de células de 96 pocillos de fondo
plano, con una densidad de 15.000 a 20.000 células por pocillo. Al
cabo de aproximadamente 48 horas, las monocapas de células se
lavaron con una solución salina equilibrada de Hank (HBSS) y
seguidamente se sometieron a pre-incubación con
aproximadamente 150 \mul/pocillo de tampón de ensayo (HBSS
suplementado con MgCl_{2} 4 mM; HEPES 10 mM; BSA [HH] al 0,2% que
contenía
3-isobutil-1-metilxantina
([IBMX] 1 mM; Sigma Nº 5879) con o sin el compuesto antagonista de
interés a 37ºC. Al cabo de 20 minutos se retiró el tampón de ensayo
IBMX-HH 1 mM (\pm compuesto antagonista) y se
reemplazó por tampón de ensayo que contenía forskolina 1,5 \muM
(Sigma Nº F-6886) y diversas concentraciones de NPY
en presencia o ausencia de una concentración del compuesto
antagonista de interés. Al cabo de 10 minutos, se retiraron los
medios y las monocapas de células se trataron con 75 \mul de
etanol. Las placas de cultivo de los tejidos se sometieron a
agitación sobre una plataforma de sacudidas durante 15 minutos,
después de lo cual las placas se transfirieron a un baño de agua
tibia a efectos de evaporar el etanol. Tras llevar todos los
pocillos hasta sequedad, los residuos de las células se
resolubilizaron con 250 \mul de tampón de ensayo
FlashPlate. La cantidad de cAMP en cada uno de los pocillos
cuantificó usando el kit de [^{125}I]cAMP FlashPLate
(NEN Nº SMP-001) y de acuerdo con el protocolo
provisto por el fabricante. Los datos se expresaron ya sea como
pmol de cAMP/ml o en forma de porcentaje del control. Todos los
puntos de los datos se determinaron por triplicado y las CE_{50}
(nM) se calcularon mediante una ecuación de regresión no lineal
(sigmoidal) (GraphPad Prism^{TM}). Los valores de K_{B}
del compuesto antagonista se estimaron mediante la fórmula
siguiente:
siguiente:
K_{B} =
[B]/(1-\{[A']/[A]\})
en la
cual:
[A] es la CE_{50} del agonista (NPY) en
ausencia de antagonista;
[A] es el CE_{50} del agonista (NPY) en
presencia de antagonista;
y [B] es la concentración del antagonista.
Los receptores Y5 humanos del NPY se expresaron
en células de ovario de hámster chino. Los ensayos de unión se
llevaron a cabo en HEPES 50 mM; pH 7,2, CaCl_{2} 2,5 mM,
MgCl_{2} 1 mM y BSA al 0,1% que contenía de 5 a 10 \mug de
proteína de membrana y ^{125}I-péptido YY 0,1 nM
en un volumen total de 200 \mul. La unión no específica se
determinó en presencia de NPY 1 \muM. Las mezclas de reacción se
sometieron a incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente,
después de lo cual se filtraron a través de placas de filtro de
fibra de vidrio Millipore MAFC que habían sido
pre-empapadas en polietilenimina al 0,5%. Los
filtros se lavaron con solución salina tamponada con fosfato, y la
radioactividad se midió en un contador de centelleo Packard
TopCount.
Para los compuestos de esta invención, se observó
un intervalo de actividad de unión del receptor Y5 del neuropéptido
de aproximadamente 0,5 nM a aproximadamente 1000 nM. Los compuestos
de la presente invención tienen preferentemente una actividad de
unión en el intervalo de 0,5 nM a 500 nM, más preferentemente de
aproximadamente 0,5 a 100 nM; y más preferentemente de
aproximadamente 0,5 a 10 nM.
Los resultados de la actividad de unión del
receptor Y5 del neuropéptido Y para los compuestos ilustrativos son
como se muestra más adelante. Los ejemplos marcados con un
asterisco (*) representan compuestos de la invención. Los restantes
ejemplos no están dentro del alcance de la invención y se facilitan
para ilustrar compuestos análogos a los de la presente
invención.
\newpage
| Ejemplo | r/h Y5 Ki nM |
| 1A | 3 |
| 1B | 52 |
| 2A | 315 |
| 3 | 17 |
| 5A | 1,4 |
| 6A | 2,1 |
| 10A | 63 |
| 19* | 1,7 |
| 21C* | 2 |
| 26 | 1,4 |
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos en la presente invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos
o líquidos. Las preparaciones de formas sólidas incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden comprender de aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos
adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los
comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden ser utilizados en
forma de dosis sólidas adecuadas para la administración oral. Los
ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y de métodos para
la fabricación de diversos compuestos pueden encontrarse en A.
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{th}
Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplos pueden
mencionarse soluciones de agua o de
agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o
adición de edulcorantes y opacificadores para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en formas
líquidas también pueden incluir soluciones para la administración
intranasal.
Las preparaciones de aerosol adecuadas para la
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo
nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma
sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes de su
utilización, en preparaciones en forma líquida para la
administración bien sea oral o bien sea parenteral. Dichas formas
líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser
suministrables por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones, y pueden ser incluidas en un parche transdérmico de
tipo matriz o reservorio, tal como es convencional en la técnica
para esta finalidad.
Es preferible que el compuesto sea administrado
por vía oral.
Es preferible que la preparación farmacéutica se
halle presente en forma de dosis unitaria. En una forma como ésta,
la preparación es subdividida en forma de dosis unitarias
adecuadamente dimensionadas que contienen cantidades adecuadas del
componente activo, por ejemplo una cantidad eficaz para lograr el
objetivo deseado.
La cantidad del compuesto activo en una dosis
unitaria de la preparación, puede ser variada o ajustada de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente
de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 750 mg, más
preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg,
y más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
250 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real utilizada puede ser variada en
función de los requisitos del paciente y la gravedad del estado que
ha de ser tratado. La determinación del adecuado régimen de dosis
para una situación particular se halla dentro de la capacidad normal
en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total
puede ser dividida y administrada en porciones durante el día,
según se requiera.
La cantidad y frecuencia de la administración de
los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables, serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico a
cargo, teniéndose en cuenta factores tales como la edad, estado y
tamaño del paciente, como también la gravedad de los síntomas que se
han de tratar. Un régimen de dosis diarias recomendada típica
para la administración oral, puede variar entre aproximadamente 0,04
mg/día a aproximadamente 4000 mg/día, en dosis divididas en dos a
cuatro.
La invención descrita en la presente memoria se
ilustra mediante las preparaciones y ejemplos siguientes, los
cuales no han de ser interpretados como limitativos del alcance de
la descripción. A las personas con pericia en la técnica les serán
evidentes vías mecanicistas alternativas y estructuras
análogas.
En las preparaciones y ejemplos, se utilizan las
siguientes abreviaturas: temperatura ambiente (R.T.), fenilo (Ph),
acetilo (Ac), éter (Et_{2}O), acetato de etilo (EtOAc),
dimetilformamida (DMF), fluoruro de
tetrabutil-amonio (TBAF), tetrahidrofurano (THF),
etanol (EtOH), hidruro de litio y aluminio (LAH),
4-(dimetilamino)piridina (DMAP), cromatografía preparativa de
capa delgada (PTLC),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(dppf), hexametildisilazida de litio (LHMDS), e hidrocloruro de
1-(3-dimetil(aminopropil)-3-etil-carbodiimida
(EDCI).
Preparación
1
A una solución agitada de
3-(trifluorometil)acetofenona (4,0 ml 26 mmol) en Et_{2}O
(26 ml) bajo N_{2} se le añadió bromo (1,4 ml, 26 mmol) gota a
gota durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante
30 minutos, y seguidamente se vertió lentamente en NaHCO_{3}
saturado. La porción orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación mediante
cromatografía desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}/hexanos 2:3)
proporcionó la Preparación 1 (4,3 g, 61%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,31 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,8 Hz),
7,93 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,72 (t, 1H, J = 7,8 Hz),
4,52 (s, 2H).
Preparación
2
Etapa
1
Una solución de la Preparación 1 (5,53 g, 20,7
mmol) en formamida (32 ml) se calentó a 185ºC en un tubo de presión
sellado durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
R.T., y seguidamente se vertió en una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3} (120 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (60 ml) y NaCl saturado (60 ml), luego se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación del
residuo mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2},
seguido por un gradiente de una concentración creciente de
CH_{3}OH a CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95), dio un sólido
blanco (3,83 g, 87%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta
8,09 (s ancho, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,57 (m, 2H),
7,49 (s ancho, 1H), MS m/e 213 (M+ H)^{+}.
\newpage
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada con hielo, y agitada del
producto de la Etapa 1 (0,70 g, 3,3 mmol) en THF (13 ml) bajo
N_{2} se añadió NaH al 95% (0,10 g, 4,3 mmol). Al cabo de 20
minutos se añadió gota a gota a lo largo de 5 minutos cloruro de
(2-trimetilsilil)etoximetilo (0,70 ml, 4,0
mmol). La mezcla de reacción se calentó a R.T. Al cabo de 2 horas
se añadió Et_{2}O, y el conjunto se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) se filtró y se concentró a vacío. La purificación por
cromatografía desarrollo rápido (EtOAc/hexanos 20:80 luego 40:60)
proporcionó el producto (0,69 g, 61%).^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,11 (s ancho, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,74 (d, 1H,
J = 1,3 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,47 (d, 1H, J = 1,3 Hz),
5,38 (s, 2H), 3,60 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 1,00 (t, 2H, J
= 8,2 Hz), 0,07 (s, 9H). HRMS: Calculado para
C_{16}H_{21}N_{2}OF_{3}Si (M+H)^{+} 343,1454.
Encontrado: 343,1452.
Etapa
3
Una solución 1,6 N de n-BuLi en
hexanos (1,4 ml, 2,3 mmol) se añadió gota a gota a una solución
agitada a -78ºC del producto de la Etapa 2 (0,52 g, 1,5 mmol) en
THF (15 ml) bajo N_{2}. Inmediatamente después de que se completó
la adición, se añadió gota a gota durante 10 minutos una solución
de yodo (0,58 g, 2,3 mmol) en THF (4,5 ml). Después de calentar a
R.T. durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se lavó con
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso saturado y agua, y seguidamente se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, para dar el
compuesto del epígrafe (0,71 g), que se usó sin más purificación.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (s ancho, 1H), 7,99
(m, 1H), 7,56 m, 3H), 5,34 (s, 2H), 3,65 (t, 2H, J = 8,2
Hz), 1,02 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,07 (s, 9H).
MS m/e 469 (M + H)^{+}.
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido isonipecótico (5,118 g, 39,63 mmol) y
carbonato de potasio (12,94, 93,63 mmol) se disolvieron en agua (52
ml). La solución se enfrió en un baño helado y se le añadió gota a
gota cloroformiato de bencilo (7,3 ml, 51 mmol). La mezcla se llevó
a R.T. y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo
con EtOAc (3 x 30 ml). La capa acuosa se acidificó a pH
1-2 mediante HCl concentrado (15 ml) y seguidamente
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml). Las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el
producto (10,306 g, 99%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,32 (5H, m), 5,11 (2H, s), 4,09 (2H, m), 2,93 (2H, m),
2,50 (1H, m), 1,90 (2H, m), 1,67
(2H, m).
(2H, m).
\newpage
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (10,306
g, 39,186 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se añadió cloruro de
oxalilo (5,138 g, 39,67 mmol) y gotas de DMF. La solución se agitó
a R.T. durante 16 horas. Se añadió más CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y
la solución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió
trietilamina (11,99 g, 118,5 mmol) y dimetilacetal de
aminoacetaldehído (4,183 g, 39,79 mmol), y la mezcla de reacción se
agitó a R.T. durante 16 horas. La mezcla se lavó con agua (200 ml),
NH_{4}Cl saturado (150 ml), NaOH 1 N (200 ml) y salmuera (200
ml). La capa orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se concentró y se
purificó mediante cromatografía en columna desarrollo rápido
(CH_{2}Cl_{2}, y seguidamente gradiente de concentración
creciente de MeOH hasta MeOH/CH_{2}Cl_{2} 98,5:1,5), para dar
el producto (10,096 g, 74%). MS (ES) m/e 351
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 (5,09 g,
14,5 mmol) y acetato de amonio (32,0 g, 415 mmol) en ácido acético
glacial (25 ml) se llevó a reflujo durante 5 horas. Los compuestos
volátiles se evaporaron a vacío, y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml) y NH_{4}OH acuoso (80 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), y se purificó mediante cromatografía
en columna desarrollo rápido (hexanos, seguido por gradiente de
concentración creciente de EtOAc hasta 100% de ETOAc), para dar el
producto (1,909 g, 46%). MS (ES) m/e 286 (M +
H)^{+}.
Etapa
4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (1,844 g,
6,471 mmol) y una dispersión de hidruro de sodio al 60% en aceite
mineral (0,355 g, 8,875 mmol) en DMF seca (20 ml), se agitó durante
1 hora. Se añadió una cantidad de cloruro de
(2-trimetilsilil)etoximetilo (1,396 g, 7,643
mmol), y la mezcla se agitó durante 3 días. La DMF se evaporó a
vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (3 x 100
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se
purificó mediante cromatografía en columna desarrollo rápido
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99, seguido por MeOH/CH_{2}Cl_{2}
2:98), para obtener el producto (2,420 g, 90%).
MS (ES) m/e 416 (M + H)^{+}.
Etapa
5
A una solución enfriada con hielo del producto de
la Etapa 4 (1,601 g, 3,858 mmol) en DMF (15 ml) se añadió
N-bromosuccinimida (0,383 g, 2,15 mmol). Al cabo de
media hora se añadió otra porción de
N-bromosuccinimida (0,313 g, 1,76 mmol). La
solución se calentó a R.T. y se agitó durante 3 horas. La DMF se
evaporó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc (200 ml) y
NaOH 0,5 N (80 ml). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y se
secó sobre MgSO_{4}. La evaporación, seguida por cromatografía de
desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2}, seguido por gradiente de
concentración creciente de MeOH hasta MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:99)
proporcionó el producto en forma de una mezcla de 4- y
5-bromo regioisómeros. El isómero principal, más
polar (1,042 g, 54%), MS (ES) m/e 496 (M + H)^{+}.
El regioisómero obtenido en menor proporción (0,339, 18%), MS (ES)
m/e 496 (M + H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos marcados con un asterisco
(*), es decir 17, 17A, 18, 18A, 19, 20, 20A, 20B, 20C, 21, 21A,
21B, 21C, 22, 22A y 22B ilustran compuestos de la invención. Los
restantes ejemplos no están dentro del alcance de la invención y se
proporcionan como modo de ilustrar compuestos análogos a los de la
presente invención, y métodos análogos por los cuales se pueden
preparar los compuestos de la invención.
A una solución agitada de
3-nitrobenzamidina (5,4 g, 33 mmol) en DMF (80 ml),
se añadió Na_{2}CO_{3} (2,8 g, 26 mmol), seguido por la
Preparación 1 (3,4 g, 13 mmol), y la mezcla se calentó a 80ºC
durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
lavó varias veces con H_{2}O. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La cromatografía de
desarrollo rápido del residuo (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1:99)
proporcionó el producto (3,73 g, 86%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,74 (1H, s ancho), 8,41 (1H, d, J =
7,7 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,07 (m,
1H), 7,70 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,59 (m, 3H), HRMS (FAB):
Calculado para C_{16}H_{10}N_{3}O_{2}F_{3} (M+
H)^{+} 334,0803. Encontrado: 334,0815.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos de la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes se prepararon por
condensación de la amidina adecuada y el producto de la Preparación
1 mediante esencialmente el mismo método, excepto que las amidinas
requeridas se prepararon a partir de
CH_{3}Al(Cl)NH_{2} (cuya preparación se describe
en el Ejemplo 7, Etapa 1) y el nitrilo adecuado mediante el método
descrito en el Ejemplo 7, Etapa 2.
Etapa
1
Usando el método de la Preparación 2, Etapa 2, la
reacción del producto del Ejemplo 1B (0,98 g, 2,8 mmol) con NaH y
cloruro de
(2-trimetilsilil)-etoximetilo
proporcionó el producto (1,1 g, 85%).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (1,1 g, 2,3 mmol) se
disolvió en CH_{3}OH (30 ml) y H_{2}O (10 ml), y seguidamente
se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,49 g, 12 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 horas a R.T., se acidificó con HCl 1 N
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se evaporó con
lo cual se obtuvo el producto (0,98 g, 92%) que se usó en la Etapa
3 sin más purificación. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta
8,67 (m, 1H), 8,16 (m, 4H), 7,65 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,57
(m, 3H), 5,41 (s, 2H), 3,70 (t, 2H, J = 8,3), 1,04 (t, 2H,
J = 8,3 Hz), 0,06 (s, 9 H). MS (CI) m/e 463 (M +
H)^{+}.
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (50 mg,
0,11 mmol), EDCI (31 mg, 0,16 mmol) y DMAP (14 mg, 0,11 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) se añadió piperidina (10 \muL, 0,13
mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 17 horas, y
seguidamente se añadió más EDCI (17 mg, 0,090 mmol) y DMAP (7,0 mg,
0,055 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas más, se
lavó con NaOH 1N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La purificación
mediante PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) proporcionó el
producto en forma de un sólido (41 mg, 70%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,16 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,95 (dd, 1H,
J = 1,6, 7,5 Hz), 7,90 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 5H), 5,35 (s,
2H), 3,78 (s ancho, 2 H), 3,68 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 3,43 (s
ancho, 2H), 1,59 - 1,74 (m, 6H), 1,01 (t, 2H, J = 8,2 Hz),
0,06 (s, 9H). HRMS (FAB): Calculado para
C_{28}H_{34}N_{3}O_{2}F_{3}Si (M + H)^{+}
530,2451. Encontrado: 530,2440.
Etapa
4
Una solución del producto de la Etapa 3 (41 mg,
0,080 mmol) en CH_{3}OH (3,0 ml) y HCl 6N (3,0 ml) se llevó a
reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a R.T., la mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaOH 1 N, se
secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró bajo vacío
para dar el producto crudo (25 mg, 79%) que se purificó mediante
PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1:99). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,14 (s ancho, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,85 (m, 1H),
7,54 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,22
(m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 1,76 (s ancho, 4H), 1,59 (m,
2H). MS (Cl) m/e 400 (M + H)^{+}.
Usándolos materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método también se preparó el compuesto
siguiente:
A una solución del producto del Ejemplo 2 (20 mg,
0,050 mmol) en THF (1,8 ml) se añadió LAH (3,0 mg, 0,08 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a R.T., y seguidamente
se añadió más LAH (6,0 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante 5 horas adicionales, y seguidamente se añadió NaOH 1
N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró bajo vacío. La
purificación mediante PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95)
proporcionó el compuesto del epígrafe. ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,96 - 8,17 (m, 2H), 7,81 - 7,96 (m, 2H), 7,51
(m, 2H), 7,30 - 7,47 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,46 (s ancho, 4H),
1,63 (quintete, 4H, J = 5,2 Hz), 1,49 (m, 2H). HRMS (FAB):
Calculado para C_{22}H_{20}N_{3}F_{3} (M + H)^{+}
386,1844. Encontrado: 386,1836.
Etapa
1
Una mezcla de la Preparación 2 (661 mg, 1,41
mmol), ácido
3-formil-bencenoborónico (433 mg,
2,88 mmol), Pd(dppf)Cl_{2} (120 mg, 0,147 mmol) y
K_{3}PO_{4} (660 mg, 3,08 mmol) en
1,2-dimetoxietano (11 ml), se purgó con N_{2}, y
se calentó a 95ºC durante la noche en un recipiente sellado. La
mezcla de reacción se dejó enfriar, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(60 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (30 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación del residuo
mediante cromatografía de desarrollo rápido (CH_{2}Cl_{2},
seguido por CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 1:99) proporcionó el
producto (492 mg, 78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,09 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,2 - 7,9 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,52
(m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), -0,02 (s,
9H).
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (30 mg,
0,0667 mmol), pirrolidina (15 \mul, 0,18 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (22 mg, 0,10 mmol) en
1,2-dicloroetano (2 ml), se agitó durante la noche.
La mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (35 ml) y NaOH 1 N (10
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó.
La purificación del residuo mediante PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) proporcionó el producto (31 mg,
93%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (s, 1H), 8,02
(m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,53 - 7,37 (m, 5H), 5,31 (s,
2H), 3,67 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,54 (m ancho, 4H), 1,78 (m ancho,
4H), 0,92 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
Etapa
3
La reacción del producto de la Etapa 2 (31 mg,
0,063 mmol) con HCl/CH_{3}OH acuoso mediante el método de Ejemplo
2, Etapa 4, proporcionó el producto (19 mg, 81%). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta 8,13 (s, 1H), 8,03 (m, 1H),
7,92 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 1,82 (m, 4H). MS (CI) m/e 372 (M + H)^{+}.
7,92 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 - 7,40 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 1,82 (m, 4H). MS (CI) m/e 372 (M + H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
Usando las aminas adecuadas se prepararon los
siguientes compuestos a partir de producto del Ejemplo 4, Etapa 1,
mediante el método del Ejemplo 4, excepto que se invirtió el orden
de la aminación reductora y la escisión del grupo
(2-trimetilsilil)-etoximetilo
(Etapas 2 y 3):
Etapa
1
A una solución agitada y enfriada con hielo del
producto del Ejemplo 1 (3,70 g, 11,1 mmol) en THF (95 ml) se añadió
NaH (0,32 g, 13 mmol). Al cabo de 10 minutos se añadió cloruro de
(2-trimetisilil)-etoximetilo (2,2
ml, 12 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a R.T. durante 6
horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et_{2}O, se lavó con
H_{2}O y NaCl saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido (hexanos/EtOAc 4:1)
proporcionó el producto (4,08 g, 79%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 9.86 (1H, t, J = 2,0 Hz), 8,35 (1H, m),
8,33 (1H, m), 8,14 (1H, m), 8,08 (1H, m), 7,72 (1H, t, J =
8,0 Hz), 7,56 (3H, m), 5,38 (2H, s), 3,76 (2H, t, J = 8,6
Hz), 1,08 (2H, t, J = 8,6 Hz), 0,06 (9H, s). HRMS (FAB):
Calculado para C_{22}H_{24}N_{3}O_{3}F_{3}Si(M +
H)^{+} 464,1617. Encontrado: 464,1629.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (3,91
g, 8,40 mmol) en EtOH (100 ml), se añadió Pd/C al 10% (0,4 g), y
la mezcla se purgó con H_{2}. Al cabo de 8 horas bajo presión de
un botella de H_{2}, la mezcla se filtró a través de Celite y la
almohadilla del filtro se lavó con EtOH. El material filtrado
reunido con los líquidos de lavados se concentró bajo vacío para
obtener el producto (3,47 g, 95%), que se usó en la Etapa 3 sin más
purificación. Se aisló una muestra analítica mediante PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1:99).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15
(1H, s), 8,07 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,50 (1H, s), 7,29 (1H, m),
6,81 (1H, m), 5,35 (2H, s), 3,63 (2H, t = 8,2 Hz), 0,97 (2H, t =
8,2 Hz), 0,04 (9H, s). MS (Cl) 434 (M + H)^{+}.
\newpage
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (123
mg, 0,29 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) bajo N_{2} se añadió
piridina (400 \mul) y cloruro de n-propilsulfonilo
(160 \mul, 1,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a R.T.
durante 16 horas, y luego se repartió entre agua y
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (K_{2}CO_{3}), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2:98), para dar el producto (114 g,
73%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15
(1H, s), 8,06 (1H, m), 7,78 (2H, m), 7,48 - 7,59 (3H, m), 7,41 (1H,
m), 6,79 (1H, s ancho), 5,38 (2H, s), 3,69 (2H, t, J = 8,2
Hz), 3,16 (2H, m), 1,92 (2H, m), 1,08 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,02 (2H, t, J = 8,2 Hz), 0,06 (9H, s). HRMS (FAB):
Calculado para C_{25}H_{32}N_{3}O_{3}SF_{3}Si(M +
H)^{+} 540,1963. Encontrado: 540,1937.
Etapa
4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (114 mg,
0,21 mmol), HCl 5N (5 ml) y CH_{3}OH (5 ml) se llevó a reflujo
durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió
cuidadosamente NaHCO_{3}, y el conjunto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó. El residuo se sometió a PTLC para dar el producto (84
mg, 95%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07
(s, 1H), 7,96 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,76
(1H, m), 7,65 - 7,46 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,28 (1H,
m), 3,15 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz). HRMS
(FAB): Calculado para
C_{19}H_{18}N_{3}O_{2}SF_{3}(M + H)^{+}
410,1150. Encontrado: 410,1160.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 5, Etapa
2 (581 mg, 1,34 mmol) y diisopropilamina (0,30 ml, 1,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se añadió cloroformiato de bencilo
(0,22 ml, 1,5 mmol). La mezcla se dejó calentar a R.T., y se agitó
durante 60 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (75 ml)
y se lavó con HCl 1 N (25 ml) y NaOH 1 N (25 ml). La capa orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró. La purificación
del residuo mediante cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2},
después gradiente de concentración creciente de
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} hasta 6:1000, proporcionó el producto
(732 mg, 96%). MS (ES) m/e 568 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (732 mg,
1,29 mmol) y 60% de NaH en aceite mineral (94 mg, 2,4 mmol) en DMF
anhidra (6 ml) se agitó durante 1 hora. Se añadió CH_{3}I (0,15
ml, 2,4 mmol), y se continuó con la agitación durante la noche. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con agua (2
x 40 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía en
columna (hexanos, seguido por gradiente de concentración creciente
hasta EtOAc/hexanos 1:5), proporcionó el producto (723 mg, 97%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 8,00 (m,
1H), 7,74 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 - 7,50 (m, 10
H), 5,23 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 3,59 (t, 2H), 3,59 (t, 2H, J
= 8 Hz), 3,36 (s, 3H), 0,92 (t, 2H, J = 8 Hz), -0,02 (s,
9H).
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (732 mg,
1,25 mmol) y Pd/C al 10% (112 mg) en EtOH de graduación 100% (25
ml) se agitó bajo una atmósfera de H_{2} durante 24 horas. La
mezcla se filtró y el material filtrado se evaporó hasta sequedad.
La purificación del residuo por cromatografía en columna (hexanos
seguido por gradiente de concentración creciente hasta
EtOAc/hexanos 1:9) proporcionó el producto (434 mg, 78%). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,74
(s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,67 (m, 1H),
5,31 (s, 2H), 3,85 (b, 1H), 3,56 (t, 2H, J = 8 Hz), 2,87 (s,
3H), 0,91 (t, 2H, J = 8 Hz), -0,02 (s, 9H).
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de la Etapa 3 (49 mg,
0,11 mmol), CH_{3}CH_{2}SO_{2}Cl (78 mg, 0,61 mmol) y
piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml), se
agitó durante 7 días. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (45
ml) y se lavó con NaOH 1N (15 ml), agua (20 ml) y NH_{4}Cl
saturado (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se concentró. La purificación del residuo por PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1:99) proporcionó el producto (51 mg,
86%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,11 (s, 1H), 8,02
(m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,50 (m, 5H),
5,32 (s, 2H), 3,66 (t, 2H, J = 8 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,09 (q,
2H, J = 7,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,97 (t,
2H, J = 8 Hz), -0,01 (s, 9H).
Etapa
5
Una solución del producto de la Etapa 4 (51 mg,
0,095 mmol) en CH_{3}OH (7 ml) y HCl 5N (5 ml), se calentó a 90ºC
durante 4 horas. Después de haberse enfriado la mezcla, se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NH_{4}OH acuoso (20 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La
purificación del residuo mediante PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1:66) proporcionó el producto (38 mg,
98%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (s, 1H), 7,91
(m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,32 - 7,47 (m, 5H), 3,33 (s, 3H), 3,05 (q,
2H, J = 7,4 Hz), 1,35 (t, 3H, J = 7,4 Hz). MS (ES)
m/e 410 (M+H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
Etapa
1
A una suspensión de NH_{4}Cl (1,35 g, 25,2
mmol) en tolueno anhidro (15 ml) a 0ºC se añadió trimetilaluminio
2,0 M en tolueno (12,6 ml, 25,2 mmol). Una vez que se completó la
adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente y se agitó durante 3 horas. Este reactivo,
CH_{3}Al(Cl)NH_{2}, se usó directamente en la
Etapa 2.
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (22,6 ml,
20,6 mmol) y
5-bromopiridin-3-carbonitrilo
(1,915 g, 10,46 mmol) en un tubo sellado se calentó a 95ºC durante
la noche. La mezcla se enfrió y se vertió en una suspensión de gel
de sílice (40 g) en CHCl_{3} (100 ml). Esta suspensión se agitó
durante 1 hora, y la sílice se separó por filtración. La torta de
filtración se lavó con CH_{3}OH (200 ml). La evaporación del
material filtrado proporcionó el producto (2,65 g, 65%). ^{1}H
RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 9,00 (d, 1H, J = 2,4 Hz),
8,91 (d, 1H), J = 2 Hz), 8,45 (t, 1H, J = 2,4 Hz). MS
(CI) m/e 200 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (1,303 g,
6,6 mmol), Preparación 1 (1,199 g, 4,51 mmol) y Na_{2}CO_{3}
(1,15 g, 10,9 mmol) en acetona (20 ml) y DMF (20 ml), se llevó a
reflujo durante 5 horas. Los disolventes se separaron bajo vacío y
el residuo se repartió entre agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100
ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 0,5:99,5 a
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1,5:98,5) para dar un sólido amarillo
claro (0,705 g, 42%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta
9,10 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,66 (d, 1H), J = 2 Hz),
8,57 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J
= 6,8 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,57 (m, 2H). MS (ES) m/e 368
(M+H)^{+}.
Etapa
4
Mediante el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 1,
la reacción del producto de la Etapa 3 (311 mg, 0,845 mmol) con NaH
(dispersión al 60%, 43 mg, 1,1 mmol) y cloruro de
(2-trimetilsilil)etoximetilo (0,21 ml, 1,07
mmol) proporcionó el producto (292 mg, 69%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,05 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,74
(d, 1H, J = 2 Hz), 8,42 (t, 1H, J = 2 Hz), 8,08 (s,
1H), 8,01 (m, 1H), 7,51 (m, 3H), 5,31 (s, 2H), 3,68 (t, 2H,
J = 8 Hz), 0,99 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,02 (s, 9H).
Etapa
5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (114 mg,
0,229 mmol), benzofenona-imina (52 mg, 0,29 mmol),
t-butóxido de sodio (35 mg, 0,36 mmol),
(R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1
'-binaftilo (13 mg, 0,02 mmol) y
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (8 mg, 0,009
mmol) en tolueno anhidro (3 ml) se purgó con N_{2} durante 5
minutos. La mezcla se calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 18
horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con Et_{2}O (20 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y se filtró. Después de evaporación del
material filtrado, el producto crudo se purificó mediante PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1,5:98,5) con lo cual se obtuvo un
aceite (127 mg, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta
8,67 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,97
(m, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,5 - 7,2 (m, 10H), 7,15 (m, 2H), 5,06 (s,
2H), 3,52 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,90 (t, 2H, J = 8 Hz),
0,03 (s, 9H).
\newpage
Etapa
6
Una solución del producto de la Etapa 5 (127,4
mg, 0,213 mmol), acetato de sodio (43 mg, 0,52 mmol) y
H_{2}NOH.HCl (29 mg, 0,42 mmol) en CH_{3}OH (3 ml) se agitó
durante 40 minutos. La solución se repartió entre NaOH acuoso 0,1 M
(30 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad. La PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) proporcionó un sólido (82 mg,
89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}400 MHz) \delta 8,43 (s, 1H,
J = 2 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 8,09 (s, 1H),
8,00 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 3,87 (s ancho, 2H), 3,62
(t, 2H, J = 9 Hz), 0,95 (t, 2H, J = 8 Hz), 0,00 (s,
9H).
Etapa
7
Una solución del producto de la Etapa 6 (37 mg,
0,085 mmol), cloruro de etano-sulfonilo (13 mg,
0,10 mmol) y piridina (0,1 ml, 1,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (5 ml), se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con agua (20 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. La
PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) proporcionó un aceite (28
mg, 63%). ^{1}H RMN CDCl_{3},400 MHz) \delta 8,89 (s ancho,
1H), 8,53 (s ancho, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (m, 2H),
7,48 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 3,64 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 3,20
(q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,97
(t, 2H, J = 8,4 Hz), 0,02 (s, 9H).
Etapa
8
La reacción del producto de la Etapa 7 (28 mg,
0,053 mmol) con HCl acuoso 5 N mediante el método del Ejemplo 5,
Etapa 4, proporcionó el producto (10,5 mg, 49%). ^{1}H RMN
(CD_{3}OD 400 MHz) \delta 8,70 (s ancho, 1H), 8,43 (s ancho,
1H), 8,00 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,86 (m, 1H),
7,45 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 3,10 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,31
(t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (CI) m/e 397
(M+H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,90
(s ancho, 1H), 8,45 (s ancho, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07
(d, 1H, J = 2 Hz) (s ancho, 1H, 7,6 (m, 2H), 3,13 (s, 3H).
MS (ES) m/e 383,1 (M+H)^{+}
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,84
(s ancho, 1H), 8,42 (s ancho, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05
(d, 1H, J = 6,4 Hz), 7,75 (s ancho, 1H), 7,59 (m, 2H), 3,23
(m, 2 H), 1,86 (m, 2H), 1,05 (t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (ES)
m/e 411,1 (M+H)^{+}
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,83
(s ancho, 1H), 8,45 (s ancho, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06
(d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,75 (s ancho, 1H, 7,59 (m, 2H), 3,43
(sept, 1H, J = 6,8 Hz), 1,40 (d, 6H, J = 6,8). MS (ES)
m/e 411,1
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 7, Etapa 4
(146 mg, 0,29 mmol), acetato de paladio (16 mg, 0,07 mmol),
(S)-(-)-2,2''-bis(difenilfosfino)-1,1''-binaftilo
(67 mg, 0,11 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (320 mg, 0,98 mmol) en tolueno
(3 ml) se purgó con N_{2} durante 10 minutos. Se añadió
CH_{3}NH_{2} (2M en THF, 4 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 80ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y
se filtró. El material filtrado se lavó con H_{2}O (20 ml), se
secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se sometió a PTLC
(CH_{3}OH /(CH_{2}Cl_{2} 5:95), para dar el producto (47 mg,
36%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,33 (1H, s), 8,10
(2H, m), 8,00 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,36 (1H, s), 5,31 (2H, s),
4,11 (1H, s ancho), 3,59 (2H, t, J = 8 Hz), 2,91 (3H, s), 0,93
(2H, t, J = 8 Hz), -0,02 (9H, s).
\newpage
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (16 mg,
0,04 mmol), CH_{3}SO_{2}Cl (24 mg, 0,21 mmol) y piridina (0,07
ml, 0,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml), se agitó durante 4
días. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml),
se lavó con NaOH 1 N y agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. La PTLC del residuo
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95 (30 ml) proporcionó el producto
(16 mg, 75%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,04 (1H,
s), 8,27 (1H, m), 8,08 (1H, s), 8,02 (1H, m), 7,52 (3H, m), 5,32
(2H, s), 3,68 (2H, t, J = 8 Hz), 3,42 (3H, s), 2,93 (3H, s),
0,98 (2H, t, J = 8 Hz), 0,00 (9H, s).
Etapa
3
La reacción del producto de la Etapa 2 (16 mg,
0,03 mmol) con HCl 5N mediante el procedimiento del Ejemplo 5,
Etapa 4, proporcionó el producto (11 mg, 93%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,02 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,45 (1H,
m), 8,15 (1H, s), 8,06 (1H, J = 8 Hz), 7,77 (1H, s), 7,57
(2H, m), 3,43 (3H, s), 3,02 (3H, s). MS (ES) m/e 397
(M + H)^{+}.
(M + H)^{+}.
Se añadió THF (1,8 ml) a LAH (2,5 mg, 0,066 mmol)
bajo N_{2} a 0ºC. El producto del Ejemplo 1 B (20 mg, 0,058 mmol)
se disolvió en THF (1,4 ml) y se añadió gota a gota durante 5
minutos a la suspensión de LAH/THF. Al cabo de media hora se añadió
más LAH (3,8 mg, 0,10 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1,25 horas. A la reacción se añadió NaOH al 10% (0,1 ml) y
EtOAc (2,0 ml), seguido por MgSO_{4}. La mezcla se agitó, se
filtró y se concentró bajo vacío, para dar el producto (16 mg, 88%)
en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta 8,15 (s ancho, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (m,
1H), 7,72 - 7,39 (m, 5H), 4,70 (s, 2H). HRMS (FAB): Calculado para
C_{17}H_{13}N_{2}OF_{3}(M + H)^{+} 319,1058.
Encontrado: 319,1059.
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 5, Etapa 2
(68 mg, 0,16 mmol), anhídrido acético (26 \mul, 0,28 mmol) y
piridina (0,13 ml, 1,55 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó
durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(40 ml) y se lavó con una solución acuosa de NH_{4}Cl (2 x 20
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó.
La purificación del residuo por PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}3:97) dio el producto (62 mg, 84%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (s, 1H), 8,00 (m, 2
H), 7,85 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,49 (m, 3H), 5,33 (s, 2H), 3,61 (t,
2H, J = 8 Hz), 2,65 (s ancho, 1H), 2,11 (s, 3H), 0,94 (t,
2H, J = 8 Hz), 0,01 (s, 9H).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (62 mg, 0,13 mmol) y
TBAF 1,0 M en THF (3,0 ml, 3,0 mmol) se agitó a temperatura
ambiente, hasta que no quedó material de partida. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua varias
veces, se secó (K_{2}CO_{3}), se filtró y se evaporó. La PTLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) proporcionó el producto (37 mg,
78%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (s, 1H), 7,98
(m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,55 (d,
1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,29 (d, 1H,
J = 8,4 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 2,10 (s, 3 H).
MS (FAB) m/e 364 (M + H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 4, Etapa 1
(759 mg, 1,70 mmol), carboxilato de terc.butil
1-piperazina (356 mg, 1,91 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (565 mg, 2,67 mmol) en dicloroetano
(9 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con una solución
acuosa 1 N de NaOH (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante
cromatografía de desarrollo rápido (gradiente: CH_{2}Cl_{2} a
CH_{3}OH1, 5:98,5/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto (902
mg, 86%). ^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,09 (1H, s),
8,00 (1H, m), 7,76 (1H, s ancho), 7,69 (1H, m), 7,23 - 7,48 (5H,
m), 5,29 (2H, s), 3,58 (4H, m), 3,42 (4H, m), 2,40 (4H, m ancho),
1,43 (9H, s), 0,92 (2H, t, J = 8 Hz), -0,02 (9H, s). MS
m/e 617 (M + H)^{+}.
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (701 mg,
1,14 mmol) en CH_{3}OH (5 ml) y HCl acuoso 5N (10 ml) se llevó a
reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y
seguidamente se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y NH_{4}OH
acuoso (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40
ml), y las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante
cromatografía de desarrollo rápido (gradiente NH_{3} 2,0 M 5:95 a
8:92 en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el producto (451
mg, 100%). ^{1}HRMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,14 (1H, s),
8,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, d,
J = 7,6 Hz), 7,66 (1H, s), 7,57 (2H, m), 7,44 (2H, m), 3,61
(2H, s), 2,87 (4H, t, J = 5 Hz), 2,51 (4H, m). MS m/e
387 (M + H)^{+}.
Etapa
3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (12 mg,
0,031 mmol), acetaldehído 1,0 M en dicloroetano (33 \muL, 0,033
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (15 mg, 0,071 mmol) en
dicloroetano (2 ml), se agitó durante la noche. La mezcla se
evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó por PTLC (NH_{3}
2M 5:95 en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (8,4
mg, 65%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,14 (1H, s),
8,04 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,93 (1H, s), 7,86 (1H, d, J
= 7,6 Hz), 7,65 (1H, s ancho), 7,56 (2H, m), 7,44 (2H, m), 3,62
(2H, s), 2,57 (8H, m), 2,46 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,09 (3H, t,
J = 7,6 Hz). MS m/e 415 (M + H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
en donde R^{12} es como se define
en la siguiente
tabla:
Una solución del producto del Ejemplo 11, Etapa 2
(15 mg, 0,039 mmol) CH_{3}SO_{2}Cl (5 mg, 0,04 mmol), y piridina
(6 mg, 0,08 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) se agitó durante la
noche. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lavó
con una solución acuosa 1 N de NaOH (10 ml). La capa orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación del
residuo mediante TLC (NH_{3} 2 M 5:95 en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}), proporcionó el producto (14 mg, 79%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,14 (1H, s), 8,04 (1H,
d, J = 7,2 Hz), 7,96 (1H, S), 7,85 (1H, d, J = 7,2),
7,66 (1H, s), 7,56 (2H, m), 7,43 (2H, m), 3,66 (4H, s), 2,83 (3H,
m), 2,61 (4H, m). MS m/e 465 (M + H)^{+}.
Usando el cloruro de sulfonilo adecuado y
esencialmente el mismo método que el descrito en el Ejemplo 12, se
prepararon los compuestos siguientes:
en donde R^{7} es como se define
en la siguiente
tabla:
Etapa
1
A una solución agitada y enfriada con hielo de
3-bromobenzonitrilo (6,0 g, 33 mmol) en THF (20
ml), se añadió una solución bistrimetilsilil-amida
de litio en THF (1,0 M, 34,5 ml, 34,5 mmol). La mezcla de reacción
se dejó volver a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, y
seguidamente se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió
entre CHCl_{3}/CH_{3}OH 9:1 (50 ml) y NaOH al 10% (50 ml). La
capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
dar el producto (7,2 g). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,92 (1H, J = 2 Hz), 7,72 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 8
Hz).
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Preparación 1 (3,8
g, 14 mmol), el producto de la Etapa 1 (7,2 g) y Na_{2}CO_{3}
(2,96 g, 27,9 g) en DMF (60 ml), se agitó durante 16 horas. La
mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con agua (3 x 100 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo
se sometió a cromatografía de desarrollo rápido (acetato de etilo
/hexanos 3:2) para dar el producto en forma de un sólido (4,74 g,
91%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,75 (1H, s
ancho), 8,00 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz),
7,43 (4H, m), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
Usando el método de la Preparación 2, Etapa 2, el
producto de la Etapa 2 (4,74 g, 12,9 mmol) se hizo reaccionar con
cloruro de (2-trimitilsilil)etoximetilo (2,7
ml, 15 mmol) para dar el producto (5,31 g, 82%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (1H, s), 8,02 (2H, d), 7,79 (1H, d,
J = 7,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (3H, M),
7,35 (1 H, T, J = 7,8 Hz), 5,29 (2H, s), 3,63 (2H, t, J = 8,3
Hz), 0,96 (2H, t, J = 8,3 Hz), -0,01 (9 H, s). MS m/e
497 (M + H)^{+}.
Etapa
4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (1,275 g,
2,56 mmol), acetato de paladio (63 mg, 0,28 mmol),
(S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(3:28 mg, 0,52 mmol),
(N-terc.butoxicarbonil)piperazina (1,025 g,
5,503 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,53 g, 7,75 mmol) en tolueno (35
ml), se purgó con N_{2} durante 10 minutos y después se calentó a
80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, los
sólidos se separaron por filtración, y el material filtrado se
concentró. El residuo se repartió entre agua (50 ml) y
CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de
desarrollo rápido (EtAcO/hexanos 1:9) para obtener el producto
(1,07 g, 69%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (1H,
s), 8,02 (1H, bs), 7,47 (3H, m), 7,35 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,00
(1H, m), 5,30 (2H, s), 3,57 (6H, m), 3,20 (4H, m), 1,46 (9H, s),
0,92 (2H, m), -0,03 (9H, m). MS m/e 603 (M +
H)^{+}.
Etapa
5
La reacción del producto de la Etapa 4 (1,07 g,
1,78 mmol) con HCl 5 N mediante el método del Ejemplo 11, Etapa 2,
proporcionó el producto (584 mg, 88%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,12 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,6 Hz),
7,63 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,40 (1H, m), 7,34 (1H, t, J =
7,8 Hz), 7,01 (1H, m), 3,23 (4H, m), 3,00 (4H, m). MS m/e
373 (M + H)^{+}.
Etapa
6
La reacción del producto de la Etapa 5 (10 mg,
0,027 mmol) con acetaldehído mediante el método del Ejemplo 11,
Etapa 3, proporcionó el producto (6,6 mg, 61%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (1H, s), 8,03 (1H, d, J = 7,6
Hz), 7,58 (4H, m), 7,40 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz),
7,03 (1H, m), 3,33 (4H, m), 2,70 (4H, m), 2,53 (2H, q, J =
7,2 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz). MS m/e 401 (M +
H)^{+}.
Usando un método similar se prepararon los
compuestos siguientes:
\newpage
en donde R^{12} es como se define
en la siguiente
tabla:
La reacción del producto del Ejemplo 13, Etapa 5
(15 mg, 0,04 mmol) con CH_{3}SO_{2}Cl (7,2 mg, 0,063 mmol)
mediante el método del Ejemplo 12, proporcionó el producto (15,4
mg, 85%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (1H, s),
7,95 (1H, m), 7,57 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,34 (1H,
m), 7,27 (1H, m), 6,87 (1H, m), 3,27 (8H, m), 2,77 (3H, s). MS
m/e 451 (M + H)^{+}.
Usando el cloruro de sulfonilo adecuado y
esencialmente el mismo método, se prepararon los compuestos
siguientes:
en donde R^{7} es como se define
en la siguiente
tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo 13, Etapa 5
(12 mg, 0,032 mmol), anhídrido acético (3,6 mg, 0,035 mmol) y
trietilamina (3,4 mg, 0,034 mmol) en CH_{2}Cl_{2}(1,5
ml) se agitó durante la noche. La purificación mediante TLC
(CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 1:20)proporcionó el producto
(13,4 g, 100%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,04
(1H, s), 7,97 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,47 (3H, m), 7,43 (1H, s),
7,28 (1H, t, J = 8 Hz), 6,89 (1H, m), 3,73 (2H, t, J
= 5,2 Hz), 3,57 (2H, t, J = 5 Hz), 3,19 (2H, t, J =
5,2 Hz), 3,11 (2H, t, J = 5 Hz), 2,08 (3H, s). MS m/e
415 (M+H)^{+}.
\newpage
Usando el cloruro de ácido adecuado y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
en donde R^{12a} es como se
define en la siguiente
tabla:
Una solución del producto del Ejemplo 13, Etapa 5
(12 mg, 0,032 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo 1,0 M en
dicloroetano (0,04 ml, 0,04 mmol) y trietilamina (5 mg, 0,05 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml), se agitó durante la noche. La
purificación mediante TLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}1:20)
proporcionó el producto (10,6 mg, 75%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,03 (1H, s), 7,93 (1H, m), 7,52 (1H, s), 7,44
(2H, m), 7,41 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H,
t, J = 7,2 Hz), 6,83 (1H, m), 3,28 (4H, m), 3,06 (4H, m),
2,80 (6H, s). MS m/e 444 (M + H)^{+}.
Usando el cloruro de carbamilo adecuado y
esencialmente el mismo método que el descrito en el Ejemplo 16 se
prepararon los compuestos siguientes:
en donde R^{12a} es como se
define en la siguiente
tabla:
Etapa
1
Una solución del producto de la Preparación 2,
Etapa 2 (0,18 g, 0,51 mmol) en THF (5 ml) bajo N_{2} se enfrió a
-78ºC y se añadió n-BuLi (0,48 ml, 0,77 mmol), gota
a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y
seguidamente se añadió
N-terc.butoxicarbonil-4-piperidona
(0,11 g, 0,56 mmol) en THF (2 ml) gota a gota. Después de agitación
durante 2,5 horas, la reacción se detuvo con agua, se extrajo con
EtOAc, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se filtró y se concentró a
vacío para dar un residuo (0,28 g, 100%) que se usó en la reacción
siguiente sin más purificación.
A una solución del residuo (0,28 g, 0,51 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (7 ml) bajo N_{2} se añadió TFA (0,6 ml).
Después de agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos la
mezcla de reacción se lavó con agua, se trató con NaOH 1 N, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se
filtró y se concentró bajo vacío para dar un residuo (0,19 g, 80%)
que se usó en la reacción siguiente sin más purificación.
El residuo (0,13 g, 0,29 mmol) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo N_{2} y se le añadió Et_{3}N (80
\mul, 0,58 mmol), seguido por la adición, gota a gota de cloruro
de 1-naftalensulfonilo (0,079 g, 0,34 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 18 horas, la mezcla reacción se trató con NaOH 1 N, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre K_{2}CO_{3}, se
filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante PTLC
(acetato de etilo/hexanos 40:60) proporcionó el producto (0,15 g,
84%). MS (CI) m/e 632 (M + H)^{+}.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (0,15
g, 0,24 mmol) en CH_{3}OH (4,5 ml) bajo N_{2} se añadió HCl en
CH_{3}OH 4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC en un
tubo sellado. Después de agitación durante 15 minutos la mezcla de
reacción se trató con NaOH 1 N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se
secó sobre carbonato de potasio, se filtró y se concentró a vacío
para proporcionar el imidazol libre (0,082 g, 77%) que se usó en la
reacción siguiente sin más purificación.
El imidazol (0,092 g, 0,18 mmol) en AcOH (3 ml) y
Ac_{2}O (90 \mul, 0,90 mmol) se calentó a 140ºC. Al cabo de
2,25 horas, el AcOH se separó por evaporación y se añadió agua,
seguido por unas pocas gotas de EtOAc. La mezcla se agitó durante
unos pocos minutos, y seguidamente se alcalinizó con
K_{2}CO_{3}, se extrajo con EtOAc, se secó sobre
K_{2}CO_{3} y se concentró a vacío. El residuo se sometió a
PTLC (NH_{2} 2M 4:96 en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
producto (0,059 g, 68%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,76 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,30 (dd, 1H, J =
1,2, 7,4 Hz), 8,14 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,03 - 7,91 (m, 3 H),
7,73 - 7,58 (m, 3 H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,41 (s
ancho, 1H), 4,00 (m, 2 H), 3,56 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,79
(m, 2 H). HRMS: Calculado para
C_{25}H_{20}N_{3}O_{2}SF_{3}(M+H)^{+}:
484,1307. Encontrado 484,1317.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método, se preparó el compuesto
siguiente:
HRMS: Calculado para
C_{22}H_{20}N_{3}O_{2}SF_{3}(M+H)^{+}:
448,1307. Encontrado 448,1308.
A una solución del Ejemplo 17 (0,037 g, 0,077
mmol) en EtOH (2,5 ml) se añadió Pd/C al 10%. La mezcla se agitó
bajo una presión de una botella de H_{2} durante 16 horas, y
seguidamente se filtró a través de Celite, y la almohadilla se lavó
con EtOH. El material filtrado reunido con los líquidos de lavado se
concentró bajo vacío. El residuo se sometió a PTLC (NH_{3} 2 M
4:96 en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (0,018 g,
50%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}), \delta 8,77 (d, 1H,
J = 8,8 Hz), 8,27 (dd, 1H, J = 1,2, 7,4 Hz), 8,14 (d,
1H, J = 8,2 Hz), 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,86 (d ancho, 1H,
J = 7,0 Hz), 7,74 - 7,58 (m, 3 H), 7,51 - 7,42 (m, 2 H),
7,30 (s, 1H), 4,01 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,78 (m, 2 H), 2,20 -
2,08 (m, 2 H), 2,01 - 1,86 (m, 2 H). HRMS: Calculado para
C_{25}H_{22}N_{3}O_{2}SF_{3} (M+H)_{+}: 486,1463.
Encontrado 486,1466.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se preparó el compuesto
siguiente:
HRMS: Calculado para
C_{22}H_{22}N_{3}O_{2}SF_{3} (M+H)^{+}:
450,1463. Encontrado 450,1457,
Etapa
1
Una solución de
1-Boc-4-piperidona
(2,629 g, 13,19 mmol) en THF (7,5 ml) se añadió gota a gota en LDA
recién preparado (9.3 ml de butil-litio 1,6 M en
hexanos y 1,54 g de disopropilamina) en THF (15 ml) en baño de hielo
seco-acetona. Después de una hora se añadió una
solución de
N-feniltrifluorometano-sulfonimida
(4,851 g, 13,58 mmol) en THF (10 ml), y se dejó que la solución se
calentara a 0ºC y se agitó en un baño de agua con hielo durante 4
horas. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se
sometió a cromatografía en columna de desarrollo rápido (alúmina
neutra, hexanos, seguido por gradiente de concentración creciente
de EtOAc a EtOAc/hexanos 4:96) para dar el producto (1,440 g, 33%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,74 (1H,
b), 4,02 (2H, m), 3,61 (2H, m), 2,42 (2H, m), 1,45 (9H, s).
Etapa
2
A una solución del producto de la Preparación 2,
Etapa 2 (359 mg, 1,05 mmol) en THF (5 ml) en un baño de hielo seco
y acetona se añadió butil-litio 1,6 M en hexanos
(0,80 ml, 1,3 mmol). La solución se agitó durante 15 minutos y
seguidamente se añadieron cloruro de cinc (442 mg, 3,25 mmol) en
THF (3 ml). La mezcla se agitó a -78ºC durante 10 minutos y se
calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió
dicloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(68 mg, 0,083 mmol) y el producto de la Etapa 1 (480 mg, 1,45
mmol). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 minutos y
seguidamente se calentó a 90ºC durante 16 horas. La mezcla de
reacción se enfrió seguidamente y se vertió en una solución acuosa
de NH_{4}OH al 10 (50 ml). El conjunto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró, y
se purificó por PTLC (EtOAc/hexanos 1:4), para dar el producto (114
mg, 21%).MS (ES) m/e 524 (M + H)^{+}.
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 (114 mg,
0,218 mmol) en TFA al 10%/CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se agitó en un
baño de agua con hielo durante 10 minutos y seguidamente a
temperatura ambiente durante dos horas. La solución se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y NaOH 1N (20 ml). La capa acuosa se
extrajo nuevamente con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y el conjunto de
las capas orgánicas reunidas se secó sobre MgSO_{4}. La mezcla
cruda se sometió después de concentración a PTLC (NH_{3} 2M -
8:92 MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (67 mg, 73%). MS
(ES) m/e 424 (M + H)^{+}.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (67 mg,
0,16 mmol), 2-bromopiridina (61 mg, 0,38 mmol),
t-butóxido de sodio (53 mg, 0,55 mmol),
bis(difenilfosfino)propano (16 mg, 0,039 mmol) y
acetato de paladio (II) (7 mg, 0,03 mmol) en tolueno (4 ml) se
calentó a 100ºC en un recipiente sellado durante 16 horas. La mezcla
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se filtró. El material
filtrado se evaporó hasta sequedad y se sometió a PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3:97) para dar el producto (36 mg, 45%). MS
(ES) m/e 501 (M + H)^{+}.
Etapa
5
La reacción del producto de la Etapa 4 con
HCl/MeOH mediante el método del Ejemplo 5, Etapa 4, proporcionó el
producto (13 mg, 48%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,16 (1H, m), 7,99 (1H, s), 7,90 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,47 (2H,
m), 7,34 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,63 (1H, m) 6,51 (1H, m), 4,17
(2H, m), 3,83 (2H, m), 2,79 (2H, m). MS (ES) m/e 371 (M +
H)^{+}.
Etapa
1
Una mezcla de la Preparación 3 (0,693 g, 1,40
mmol), ácido 3-fluorofenil borónico (0,410 g, 2,93
mmol), fosfato de potasio (0,650 g, 3,07 mmol) y dicloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio
(0,064 g, 0,078 mmol) en DME (5 ml) se calentó a 80ºC en un
recipiente sellado durante 16 horas. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se filtró. El material filtrado se lavó
con agua (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se purificó
mediante PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2,5:97,5) para dar el isómero A
(0,214 g, 30%) y el isómero B (0,263 g, 37%). MS (ES) m/e 510 (M +
H)^{+}.
El acoplamiento de la Preparación 3 con los
correspondientes ácidos borónicos mediante esencialmente el mismo
método proporcionó:
Etapa
2
Una mezcla de
20-1-1 (0,214 g, 0,421 mmol) y Pd/C
al 10% (0,023 g) en acetato de etilo (8 ml), se agitó bajo H_{2}
(1 atmósfera) durante 1 hora. La mezcla se filtró y el material
filtrado se evaporó hasta sequedad con la cual se obtuvo el producto
(0,158 g, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon derivados de piperidina adicionales
a partir de 20-1-4 de acuerdo con
el siguiente método:
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
20-1-4 (179 mg, 0,319 mmol), KOH
acuoso al 50% (6 ml), y EtOH (6 ml), se calentó a 100ºC durante 3
horas. La mezcla se concentró, y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el producto (164 mg),
que se usó sin más purificación. MS (ES) m/e 426
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
3
Una mezcla de
20-2-1 (81 mg, 0,21 mmol),
2-bromopiridina (88 mg, 0,56 mmol), acetato de
paladio (II) (10 mg, 0,045 mmol)
bis(difenilfosfino)propano (26 mg, 0,063 mmol) y
t-butóxido de sodio (88 mg, 0,92 mmol) en tolueno
anhidro (4 ml), se calentó a 110ºC en un recipiente sellado,
durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml)
y se filtró. El material filtrado se evaporó hasta sequedad y se
purificó mediante PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para dar el
producto (58 mg, 61%). MS (ES) m/e 453
(M+H)^{+}.
Etapa
4
La reacción de
20-3-1 con HCl/MeOH mediante el
método del Ejemplo 5, Etapa 4, proporcionó el producto (43 mg,
100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (1H, m),
7,45 (3H, m), 7,28 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,88 (1H, m), 6,67 (1H,
m), 6,59 (1H, m), 4,35 (2H, m), 3,94 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,11
(2H, m), 1,81 (2H, m). MS (ES) m/e 323
\hbox{(M+H) ^{+} .}
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de
los correspondientes productos de la Etapa 2, utilizándose
esencialmente los mismos métodos que los descritos en los Etapas 3
y 4:
Etapa
1
Una solución de
20-2-1 (40 mg, 0,11 mmol), cloruro
de metanosulfonilo (14 mg, 0,12 mmol), y trietilamina (20 mg, 0,20
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y
se lavó con NaOH 1 N (10 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para dar el producto (34 mg, 68%). MS
(ES) m/e 454 (M+H)^{+}.
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 con
HCl/MeOH mediante el método del Ejemplo 5, Etapa 4, proporcionó el
producto (23 mg, 96%). ^{1}HRMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,22 (1H, s), 6,90 (1H, m), 3,86 (2H,
m), 2,96 (1H, m), 2,82 (5H, m): 2,14 (2H, m), 1,91 (2H, m). MS (ES)
m/e 324 (M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de
los correspondientes productos del Ejemplo 20, Etapa 2,
utilizándose esencialmente los mismos métodos que los descritos en
los Etapas 1 y 2:
Etapa
1
Una solución de
20-2-1 (40 mg, 0,11 mmol), anhídrido
acético (12 mg, 0,12 mmol), y trietilamina (24 mg, 0,24 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó
con NaOH 1N (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
concentró y se purificó por PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para
dar el producto (30 mg, 69%). MS (ES) m/e (418
M+H)^{+}.
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (30 mg,
0,072 mmol) en MeOH (1 ml) y HCl 5N (3 ml) se llevó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (30
ml) y NH_{4}OH acuoso (15 ml). La capa orgánica se concentró, y
el residuo se hizo reaccionar con ácido acético (8 mg, 0,08 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas.
La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se lavó con NaOH
1N (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se
purificó mediante PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el
producto (14 mg, 66%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,42 (2H, m), 7,29 (1H, m), 7,23 (1H, s), 6,88 (1H, m), 4,66 (1H,
m), 3,91 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,09 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,14
(1H, m), 2,11 (3H, s), 2,01 (1H, m), 1,74 (2H, m). MS (ES)
m/e 288 (M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de
los correspondientes productos del Ejemplo 20, Etapa 2,
utilizándose esencialmente los mismos métodos que los descritos en
los Etapas 1 y 2:
Etapa
1
A una solución de la Preparación 2 (8,734 g,
18,65 mmol) en THF anhidro (35 ml) a - 78ºC se añadió
butil-litio 2,5 M en hexanos (9.50 ml, 23,8 mmol).
La solución se agitó a -78ºC durante 40 minutos y se añadió una
solución de hexacloroetano (9,69 g, 40,9 mmol) en THF (25 ml)
mediante una cánula. La solución resultante se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La solución se
evaporó hasta sequedad, y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y agua (200 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró, y se purificó mediante cromatografía en
columna (hexanos, seguido por gradiente de concentración creciente
de EtOC a EtOAc/hexanos 4:96) para dar el producto (6,189 g, 88%).
MS (ES) m/e 377 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (5,142 g,
13,64 mmol) piperazina (53,96 g, 615,9 mmol), sulfato de cobre (II)
(9.05 g, 56,7 mmol) en diglima (10 ml), se calentó a 170ºC durante
48 horas en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se enfrió
a temperatura ambiente y se trató con CH_{2}Cl_{2} (600 ml). La
mezcla se filtró y el material filtrado se lavó con agua (3 x 350
ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se
purificó mediante cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2})seguido por concentración creciente de
MeOH hasta MeOH/CH_{2}Cl_{2}1:9) para dar el producto (4,116
g, 71%). MS (ES) m/e 427 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Una solución del producto de la Etapa 2 (75 mg,
0,18 mmol), cloruro de metanosulfonilo (29 mg, 0,26 mmol) y
trietilamina (38 mg, 0,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2}(50 ml) y se lavó con NaOH 1N (20 ml) seguido
por una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (20 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se sometió a PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para dar el producto (73 mg, 81%). MS
(ES) m/e 505 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Una solución del producto de la Etapa 3 (73 mg,
0,14 mmol) en MeOH (3 ml) y HCl 5 N (7 ml), se llevó a reflujo
durante 4 horas. La mezcla de reacción repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y una solución acuosa saturada de
NH_{4}OH (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se
concentró y se sometió a PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar
(52 mg, 97%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,87 (1H,
s), 7,80 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,04 (1H, s), 3,50 (4H, t, J = 5
Hz), 3,34 (4H, t, J = 5 Hz), 2,80 (3H, s). MS (ES) m/e 375
(M+H)^{+}.
Mediante la utilización de los materiales de
partida adecuados y esencialmente el mismo método, se prepararon
los compuestos siguientes:
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Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 23, Etapa 2
(602 mg, 1,41 mmol) en MeOH (5 ml) y HCl 5N (9 ml), se llevó a
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (3 x 60 ml) y NH_{4}OH acuoso (50 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró, y se sometió a PTLC
(NH_{3} 2 M 16:84 en MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto
(343 mg, 82%). MS (ES) m/e 297 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (31 mg,
0,11 mmol), cloruro de acetilo (8 mg, 0,1 mmol), y trietilamina (11
mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(25 ml) y se lavó con agua (20 ml): La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró y se sometió a PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto (17 mg, 47%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (1H, b), 7,85 (2H,
m), 7,41 (2H, m), 7,05 (1H, s), 3,73 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,47
(2H, m), 3,29 (2H, m), 2,13 (3H, s). MS (ES) m/e 339
(M+H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
A una solución del producto del Ejemplo 24, Etapa
1 (31 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (11 mg, 0,11 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se añadió isocianato de fenilo (13 mg,
0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml), gota a gota. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas y seguidamente se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto (23 mg, 54%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,86 (1H, ancho), 7,75
(1H, ancho), 7,2 - 7,4 (6H, m), 7,07 (1H, m), 6,72 (2H, ancho),
3,53 (4H, m). MS (ES) m/e 416 (M+H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los compuestos
siguientes:
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\newpage
Etapa
1
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Una mezcla del producto del Ejemplo 23, Etapa 2
(123 g, 0,288 mmol), acetato de paladio (7 mg, 0,03 mmol),
bis(difenilfosfino)propano (10 mg, 0,024 mmol),
t-butóxido de sodio (87 mg, 0,91 mmol) y
2-bromopiridina (114 mg, 0,722 mmol) en tolueno
anhidro (2,5 ml), se calentó a 80ºC en un recipiente sellado durante
16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se
filtró. El material filtrado se evaporó hasta sequeada y se
purificó mediante PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 3:97) para dar el
producto (120 mg, 83%). MS (ES) m/e 504
(M+H)^{+}.
El acoplamiento del producto del Ejemplo 23,
Etapa 2, con los haluros de arilo o heteroarilo adecuados mediante
esencialmente el mismo método proporcionó:
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Se preparó una cantidad adicional de
(4'-aril ó
4'-heteroaril-piperazinil)imidazoles
de acuerdo con el siguiente método:
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Una mezcla del producto del Ejemplo 23, Etapa 2
(132 g, 0,309 mmol), 2,5-dibromopiridina (151 mg,
0,637 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (10 mg,
0,017 mmol),
(\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
(23 mg, 0,037 mmol) y t-butóxido de sodio (85 mg, 0,88 mmol)
en tolueno anhidro (2,5 ml), se calentó a 110ºC en un recipiente
sellado durante 16 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(40 ml), y se filtró. El material filtrado se evaporó hasta sequedad
y se purificó por PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}1,5:98,5) para dar el
producto (118 mg, 65%). MS (ES) m/e 582
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Usando los haluros de arilo o heteroarilo
adecuados y esencialmente el mismo método se prepararon los
compuestos siguientes:
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Etapa
2
Una solución de
26-1-1 (120 mg, 0,238 mmol) en MeOH
y HCl 5N (5 ml) se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de
reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y una solución
acuosa de NH_{4}OH (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
se concentró y se purificó mediante PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
5:95) para dar el producto (89 mg, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,18 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,80 (1H, m), 7,49
(1H, m), 7,40 (2H, m), 7,05 (1H, s), 6,66 (2H, m), 3,65 (4H, m),
3,48 (4H, m). MS (ES) m/e 374 (M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de
los correspondientes productos de la Etapa 1, mediante la
utilización de esencialmente el mismo método.
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 23, Etapa 2
(107 mg, 0,251 mmol), 2-bromotiazol (93 mg, 0,57
mmol), y carbonato de potasio anhidro (98 mg, 0,71 mmol) en DMF
anhidro (2,5 ml), se calentó a 160ºC durante 16 horas. Los
materiales volátiles se evaporaron a vacío, y el residuo se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y NaOH 1N (20 ml). La capa
orgánica se lavó con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó
(MgSO_{4}), se concentró, y se purificó mediante PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98) para dar el producto (71 mg, 55%). MS
(ES) m/e 510 (M+H)^{+}.
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 con
HCl/MeOH mediante el método del Ejemplo 5, Etapa 5, proporcionó el
producto (52 mg, 99%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,88 (1H, s), 7,81 (1H, m), 7,42 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 3,6 Hz),
7,05 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,61 (4H, m), 3,51 (4H, m).
MS (ES) m/e 380 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Una solución del producto del Ejemplo 23, Etapa 2
(129 mg, 0,303 mmol), hidrocloruro de N-óxido de
2-cloropiridina (77 mg, 0,46 mmol) y trietilamina
(282 mg, 2,78 mmol) en EtOH (5 ml), se llevó a reflujo durante 16
horas. Los compuestos volátiles se evaporaron y el residuo se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y agua (20 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó mediante
PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 6:94) para dar el producto (40 mg, 25%).
MS (ES) m/e 520 (M+H)^{+}.
Etapa
2
La reacción del producto de la Etapa 1 con
HCl/MeOH mediante el procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 4,
proporcionó el producto (28 mg, 94%). ^{1}H RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,22 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,87 (1H, m), 7,4
- 7,6 (3H, m), 7,22 (2H, m), 7,13 (1H, m), 3,60 (4H, m), 3,55 (4H,
m). MS (ES) m/e 390 (M+H)^{+}.
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución enfriada con hielo y agitada de
2-cloro-5-aminopiridina
(5,56 mg, 43,2 mmol) en EtOH (50 ml), se trató con HBF_{4} acuoso
al 50% (16 ml, 90 mmol). La mezcla se enfrió a -5ºC y se le añadió
gota a gota nitrito de isoamilo (6,1 ml, 45 mmol), durante 5
minutos. La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -5ºC y
seguidamente se filtró. La torta de filtración se lavó con EtOH
absoluto y éter, con lo cual se obtuvo un sólido amarillento (6,77
g). El sólido en heptano seco (35 ml) se llevó suavemente a reflujo
durante 3 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la capa
superior se decantó, y el residuo se agitó con éter (60 ml). Una
vez evaporado el éter a 10ºC bajo presión reducida, el residuo se
agitó con ácido sulfúrico concentrado (1 ml) durante 16 horas. La
capa sobrenadante se decantó, y la capa inferior se lavó con pentano
(3 x 4 ml). Se añadió hielo, seguido por NaOH 5N (8 ml). La mezcla
se extrajo con éter (50 ml, seguido por 2 x 20 ml), se secó
(MgSO_{4}), y se concentró para dar el producto (1,5 g). ^{1}H
RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,40
(1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 3,6, 8,8 Hz).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto del Ejemplo 23, Etapa 2
(97 mg, 0,23 mmol), el producto de la Etapa 1 (45 mg, 0,34 mmol),
acetato de paladio (II) (6 mg, 0,03 mmol),
2-(di-t-butilfosfonil)bifenilo
(7 mg, 0,02 mmol), y t-butóxido de sodio (69 mg,
0,72 mmol) en tolueno (2 ml), se calentó 100ºC en un recipiente
sellado durante 3 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}
(40 ml), y se filtró. El material filtrado se evaporó hasta
sequedad y se purificó mediante PTLC (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 2:98)
para dar el producto (60 mg, 50%). MS (ES) m/e 522
(M+H)^{+}.
El acoplamiento del producto del Ejemplo 23,
Etapa 2, con
2-cloropiridin-5-carbonitrilo
mediante esencialmente el mismo método proporcionó:
Etapa
3
Una solución de
29-2-1 (59 mg, 0,11 mmol) en MeOH (2
ml) y HCl 5N (5 ml) se llevó a reflujo durante 3 horas. La mezcla
de reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y una
solución acuosa de NH_{4}OH (25 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró y se purificó mediante PTLC
(MeOH/CH_{2}Cl_{2}4:96) para dar el producto (38 mg, 89%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (1H, d, J =
3,2 Hz), 7,89 (1 H, m), 7,81 (1H, m), 7,41 (2H, m), 7,26 (1H, m),
7,05 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J = 9,2 Hz). 3,58 (4H, m), 3,48
(4H, m). MS (ES) m/e 392 (M + H)^{+}.
La reacción de
29-2-2 con HCl/MeOH mediante el
método del Ejemplo 5, proporcionó el siguiente compuesto:
Etapa
1
A una solución enfriada con hielo de
N-t-butoxicarbonil-4-metilenpiperadina
(Tetrahedron Letters, 37 (1996), 5233) (151 mg, 0,77 mmol) en
THF (3 ml) se añadió lentamente 9-BBN (0,5 N en
THF; 1,5 ml, 5,7 mmol). Al cabo de 5 minutos, se retiró el baño
frío y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante
3 horas con lo cual se obtuvo la solución A. La Preparación 2 (350
mg, 0,75 mmol), CsCO_{3} (299 mg, 0,92 mmol), trifenilarsina (24
mg, 0,08 mmol), y Pd(dppf)Cl_{2}(24 mg, 0,03
mmol) en DMF (5 ml) y agua (0,2 ml) se purgó con N_{2}, y la
solución A se añadió mediante una cánula. La mezcla de reacción se
agitó durante la noche, y seguidamente se vertió en agua con hielo
y se sometió a extracción con EtOAc (50 ml). La capa acuosa se
alcalinizó a pH 10-11 y se sometió a extracción con
EtOAC (50 ml). La capas de EtOAc reunidas se secaron (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó. La purificación del residuo mediante PTLC
(NH_{3} 2M 1:99 en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó el
producto (117 mg, 49%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,03 (1H, m), 7,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,65 (s, 1H), 7,53 (m, 2 H),
5,35 (s, 2 H), 4,06 (m, 2 H), 3,62 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,77 (m, 4
H), 2,07 (m, 1H), 1,67 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,22 (m, 2 H), 0,93
(t, 2 J, J = 8,2 Hz), -0,02 (s, 9 H).
Etapa
2
Una solución del producto de la Etapa 1 (558 mg,
1,18 mmol) en TFA (1,25 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agitó en
un baño de hielo durante 5 minutos, y seguidamente a temperatura
ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió en
hielo, y seguidamente se añadió NaOH 1 N (20 ml) y CH_{2}Cl_{2}
(30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó. El residuo se purificó mediante PTLC (NH_{3} 2 M 6:94 en
CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (215 mg, 42%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (s, 1H), 7,46 (m, 2
H), 7,25 (s, 1H), 5,22 (s, 2 H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz),
3,09 (m, 2 H), 2,70 (M, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,04 (m, 1H), 1,93 (s
ancho, 1H), 1,75 (m, 2 H), 1,27 (m, 2 H), 0,93 (t, 2H, J =
8,6 Hz), -0,02 (s, 9 H).
Etapa
3
La reacción del producto de la Etapa 2 (51 mg,
0,12 mmol) con CH_{3}SO_{2}Cl mediante el método del Ejemplo
5, Etapa 2, proporcionó el producto (55 mg, 100%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl^{3}) \delta 8,00 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,46 (m, 2 H),
7,25 (s, 1H), 5,23 (s, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,54 (t, 2H, J = 8,6
Hz), 2,77 (s, 3 H), 2,70 (m, 4 H), 2,15 (m, 1H), 1,89 (m, 2 H),
1,45 (m, 2 H), 0,92 (t, 2H, J = 8,6 Hz), -0,02 (s, 9H).
Etapa
4
Utilizándose el mismo procedimiento del Ejemplo
2, Etapa 4, la reacción del producto de la Etapa 3 (55 mg, 0,12
mmol) con HCl/CH_{3}OH proporcionó el producto (38 mg, 100%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, J
= 7,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 3 H), 3,70 (m, 2 H), 2,79 (s, 3H), 2,71 (m,
4H), 1,90 (m, 1H), 1,77 (m, 2 H), 1,37 (m, 2 H). MS (FAB)
m/e 388 (M+H)^{+}.
Usando los materiales de partida adecuados y
esencialmente el mismo método se prepararon los siguientes
compuestos:
Etapa
1
Utilizando el mismo procedimiento del Ejemplo 2,
Etapa 4, la reacción del producto de Ejemplo 30, Etapa 2 (177 mg,
0,40 mmol) con HCl 5M/CH_{3}OH proporcionó el producto (74 mg,
60%). MS (FAB) m/e 310 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Usando un método análogo al del Ejemplo 4, Etapa
2, la alquilación reductora del producto de la Etapa 1 (33 mg, 0,11
mmol) con acetona proporcionó el producto (25 mg, 65%). ^{1}H RMN
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,99 (s, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 7,6
Hz), 7,51 (m, 2 H), 7,43 (s, 1H), 2,91 (m, 2 H), 2,69 (m, 3 H), 2,20
(m, 2 H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 2 H), 1,35 (m, 2H), 1,06 (d, 6H, J
= 6,6 Hz). MS (FAB) m/e 352 (M+H)^{+}.
Utilizando los materiales de partida y
procedimientos adecuados, se prepararon los siguientes
compuestos:
Una solución del Ejemplo 31, Etapa 1 (27 mg,
0,087 mmol), anhídrido acético (15 \muL, 0,16 mmol), Et_{3}N
(45 \muL, 0,32 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (30 ml)
y se lavó con NH_{4}Cl saturado (20 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó con
PTLC (CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para dar el producto (14
mg, 46%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,00 (s, 1H),
7,93 (m, 1H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,10
(m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,63 (m 1H), 2,08 (s, 3 H), 2,04 (m, 1H),
1,73 (m, 2H), 1,35 - 1,10 (m, 3 H). MS (FAB) m/e 352 (M +
H)^{+}.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
estructural:
o uno de sus sales, solvatos o
N-óxidos farmacéuticamente aceptables, en la
cual:
X es =CH;
Y representa de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo consistente en H, halógeno,
trihaloalquilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, alquilo
C_{1}-C_{6}, sustituido con cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -OH, -O-alquilo
C_{1}-C_{6}, -SH, -S-alquilo
C_{1}-C_{6}, ó CN.
R es
R^{4} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo; con la
condición que R^{4} y R^{5} no son ambos alquilo
C_{1}-C_{6}, y con la condición que cuando
R^{4} es hidrógeno, R^{5} no es alquilo
C_{1}-C_{6}; o, R^{4} y R^{5} juntos son
alquileno C_{3}-C_{6} y junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros;
o, R^{4} y R^{5} junto con el nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, en el que 1 ó 2 miembros de
anillo se seleccionan independientemente entre del grupo
consistente en -O-, -S- y -NR^{12}-;
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, bencilo, arilo o heteroarilo;
R^{8} es, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -C(O)-(cicloalquilo
C_{3}-C_{7}),
-C(O)-arilo,
-C(O)-heteroarilo, -SO_{2}R^{7}, arilo,
heteroarilo, -CONR^{4}R^{5};
R^{9} representa de 1 a 3 sustituyentes
seleccionados independientemente entre si del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y -CF_{3}; y
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, -C(O)-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-R^{7},
R^{9}-fenilo, -CONR^{4}R^{5},
-C(O)-O-(alquilo
C_{1}-C_{6}), -CHO, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cicloalquil
C_{3}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{6}, bencilo, benzoílo,
-C(O)-cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, -C(O)(alquil
C_{1}-C_{6}-fenilo,
piridilmetilo, -C(O)piridilo,
-C(O)N(dialquil
C_{1}-C_{6}) o
4-tetrahidropiranilo;
en donde arilo (lo cual incluye la porción arilo
de arilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6
a 15 átomo de carbono y que tiene por lo menos un anillo aromático,
estando destinados todos los átomos de carbono disponibles
sustituibles en el grupo carbocíclico como puntos posibles de unión,
estando dicho grupo carbocíclico opcionalmente sustituido con uno o
más de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, amino,
alquilamino, dialquilamino, ó -NO_{2};
heteroarilo significa un anillo aromático de 5 a
6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente entre si del grupo consistente en -O-, -S- y
-N=, con la condición que los anillos no incluyen átomos de oxígeno
y/o de azufre adyacentes, los anillos heteroarilo están unidos al
resto de la molécula por intermedio de un átomo de carbono de
anillo y se consideran todos los isómeros posicionales;
alquilo representa una cadena hidrocarbonada
saturada de 1 a 6 átomos de carbono; y la definición de alquilo se
aplica tanto a alquilo como a la porción de alquilo de alcoxi,
trihaloalquilo, alquilamino y dialquilamino.
2. El compuesto de la reivindicación 2,
seleccionado del grupo que consiste en compuestos de la
fórmula:
en la que Y es 1 a 3 sustituyentes
seleccionados del grupo que comprende H, halógeno, trihaloalquilo,
o alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. El compuesto de la reivindicación 1,
seleccionado del grupo consistente en:
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se define en la reivindicación 1, en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. El uso de un compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para uso en
el tratamiento de trastornos de alimentación o diabetes en un
paciente que necesite dicho tratamiento.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se define en la reivindicación 3, en combinación con
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de la reivindicación 3,
para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de
trastornos de alimentación o diabetes en un paciente que necesite
dicho tratamiento.
8. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 1, para uso en el tratamiento de trastornos de
alimentación o diabetes en un paciente que necesite dicho
tratamiento.
9. El compuesto de conformidad con la
reivindicación 3, para uso en el tratamiento de trastornos de
alimentación o diabetes en un paciente que necesite dicho
tratamiento.
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