ES2260479T3 - Isoindoles sustituidos y su uso. - Google Patents

Isoindoles sustituidos y su uso.

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ES2260479T3
ES2260479T3 ES02772093T ES02772093T ES2260479T3 ES 2260479 T3 ES2260479 T3 ES 2260479T3 ES 02772093 T ES02772093 T ES 02772093T ES 02772093 T ES02772093 T ES 02772093T ES 2260479 T3 ES2260479 T3 ES 2260479T3
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Thomas Lampe
Jens Pohlmann
Susanne Rohrig
Stephan Jordan
Elisabeth Perzborn
Karl-Heinz Schlemmer
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R1 y R2 representan conjuntamente O y R3 y R4 representan conjuntamente O, o R1 significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi-(C1-C4), R2 significa hidrógeno y R3 y R4 representan conjuntamente O, o R1 y R2 representan conjuntamente O, R3 significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi-(C1-C4) y R4 significa hidrógeno R5 y R6 representan hidrógeno y R7 y R8 representan conjuntamente (Ver fórmula) en la que R9 significa halógeno, trifluorometilo o metilo.

Description

Isoindoles sustituidos y su uso.
La presente invención se refiere al campo de la coagulación sanguínea. En especial la presente invención se refiere a nuevos derivados de isoindol, a procedimientos para su preparación así como a su uso como principios activos en medicamentos.
La coagulación sanguínea es un mecanismo de protección del organismo mediante el cual se pueden "sellar" de forma rápida y fiable defectos en la pared vascular. De este modo puede evitarse o minimizarse una pérdida de sangre. La hemostasia tras una herida vascular se realiza esencialmente por el sistema de coagulación, en el que se desencadena una cascada enzimática de reacciones complejas de proteínas del plasma. En esto intervienen numerosos factores de coagulación sanguínea, de los cuales cada uno, tan pronto se activa, transforma al siguiente precursor inactivo en su forma activa. Al final de la cascada resulta la transformación del fibrinógeno soluble en la fibrina insoluble, de modo que se forma un coágulo sanguíneo. Tradicionalmente, en la coagulación sanguínea se diferencia entre el sistema intrínseco y el sistema extrínseco que confluyen en una ruta de reacción final común. A este respecto el factor Xa, que se forma a partir de la proenzima factor X, desempeña un papel clave, pues une ambas rutas de coagulación. La serinaproteasa Xa activada disocia la protrombina en trombina. La trombina formada disocia a su vez el fibrinógeno en fibrina, una substancia coagulante gelatinosa fibrosa. Además de ello, la trombina es un potente desencadenante de la agregación de los trombocitos que contribuye igualmente de forma notable a la hemostasis.
El mantenimiento de la hemostasis normal - entre hemorragia y trombosis - está sujeto a un complejo mecanismo de regulación. La activación descontrolada del sistema de coagulación o una inhibición defectuosa del proceso de activación puede producir la formación de trombos o embolias locales en vasos (arterias, venas, vasos linfáticos) o cavidades cardíacas. Esto puede conducir a enfermedades graves como infarto cardíaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas; estas enfermedades se denominan en lo sucesivo también colectivamente como enfermedades tromboembólicas. Además de esto, una hipercoagulabilidad - sistémica - puede conducir en una coagulopatía de consumo a la coagulación intravascular diseminada.
Estas enfermedades tromboembólicas son la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la mayoría de los países industrializados (Pschyrembel, Klinishes Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 199 y sigs., entrada "Blutgerinnung"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entrada "Blutgerinnung"; Lubert Stryer, Biochemie, Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH Heidelberg, 1990, páginas 259 y sigs.).
Los anticoagulantes conocidos del estado de la técnica, es decir substancias para la inhibición o prevención de la coagulación sanguínea, presentan diversos, frecuentemente gravosos, inconvenientes. Un método de tratamiento o prevención eficiente de las enfermedades tromboembólicas resulta en la práctica por consiguiente muy difícil e insatisfactorio.
Para la terapia y prevención de enfermedades tromboembólicas se utiliza una heparina que se administra parenteral o subcutáneamente. Debido a las propiedades farmacocinéticas más adecuadas actualmente se prefiere ciertamente cada vez más la heparina de bajo peso molecular; sin embargo, tampoco así pueden evitarse los inconvenientes conocidos descritos más adelante que presenta la terapia con heparina. Así, la heparina es oralmente inactiva y posee solamente un tiempo de semivida comparativamente bajo. Puesto que la heparina inhibe simultáneamente varios factores de la cascada de coagulación resulta una actividad no selectiva. Además de esto existe un elevado riesgo de hemorragia, en especial pueden producirse hemorragias cerebrales y hemorragias en el tracto intestinal y esto puede conducir a trombopenia, alopecia medicamentosa u osteoporosis (Pschyrembel, Klinishes Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 610, entrada "Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, versión 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, entrada "Heparin").
Una segunda clase de anticoagulantes la representan los antagonistas de la vitamina K. A estos pertenecen por ejemplo las 1,3-indanodionas, pero ante todo compuestos como la warfarina, el fenprocumon, el dicumarol y otros derivados de la cumarina, que inhiben en el hígado de forma no selectiva la síntesis de distintos productos que son factores de coagulación dependientes de la vitamina K característicos. Pero debido al mecanismo de acción, la actividad tiene lugar solo muy lentamente (tiempo de latencia hasta el comienzo del efecto de 36 a 48 horas). Los compuestos pueden aplicarse ciertamente por vía oral, pero debido al elevado riesgo de hemorragia y del estrecho índice terapéutico es necesario un costoso ajuste personal y observación del paciente. Además de esto, se han descrito otros efectos secundarios como trastornos intestinales, caída del cabello y necrosis cutánea (Pschyrembel, Klinishes Wörterbuch, 257ª edición, 1994, Walter de Gruyter Verlag, página 292 y sigs., entrada "Cumarinderivate"; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5ª edición, VCH Verlagsgessellschaft, Weinheim, 1985-1996, entrada "Vitamin K").
Recientemente se ha descrito un nuevo principio terapéutico para el tratamiento y prevención de enfermedades tromboembólicas. El objetivo de este nuevo principio terapéutico es la inhibición del factor Xa (véanse los documentos WO-A-99/37304; WO-A-99/06371; y J. Hauptmann, J. Stürzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors by classical and combinatorial chemistry, DDT 1988, 3, 223; F. Al-Obeidi, J.A. Ostrem, Factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 931; A. Betz, Recent advances in factor Xa inhibitors, Exp. Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1007; B. Kaiser, Thrombin and factor Xa inhibitors, Drugs of the Future 1998, 23, 423; A. Uzan, Antithrombotic agents, Emerging Drugs 1998, 3, 189; B.-Y. Zhu, R.M. Scarborough, Curr. Opin. Card. Pulm. Ren. Inv. Drugs 1999, 1(1), 63). A este respecto se ha indicado que diversos compuestos, tanto peptídicos como no peptídicos, son activos como inhibidores del factor Xa en modelos animales.
El documento WO 99/00121 A describe inhibidores aromáticos del factor Xa como por ejemplo N-(4-metoxibenzoil))-2-(5-amino-1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-il)bencenodiamina o clorhidrato de N^{1}-(5-clorotiofeno-2-ilcarbonil)-N^{2}-[1-(4-piridil)piperidin-4-ilmetoxicarbonil]-1,2-bencenodiamina. El documento US-A-6 140 351 describe derivados de orto-antranilamida como inhibidores del factor Xa.
Es ahora objetivo de la presente invención proporcionar nuevas substancias para combatir enfermedades que presenten un amplio espectro terapéutico.
En especial deben ser adecuadas para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas y obviar a este respecto - al menos parcialmente - los inconvenientes expuestos anteriormente del estado de la técnica, entendiéndose por el término de "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención en especial enfermedades graves como infarto cardíaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Es otro objetivo de la presente invención proporcionar nuevos anticoagulantes que inhiban con mayor selectividad el factor de coagulación sanguínea Xa y que puedan evitar de este modo - al menos parcialmente - los problemas de los métodos terapéuticos para enfermedades tromboembólicas conocidos del estado de la técnica.
Son por consiguiente objeto de la presente invención compuestos de fórmula (I)
1
en la que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi-(C_{1}-C_{4}),
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi-(C_{1}-C_{4}) y
R^{4}
significa hidrógeno
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno y
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
2
\quad
en la que
R^{9}
significa halógeno, trifluorometilo o metilo,
o
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
3
\quad
en la que
R^{9}
posee el significado anteriormente indicado,
A
significa alcanodiilo-(C_{1}-C_{4}) o alquenodiilo-(C_{1}-C_{4}),
B
significa fenileno o ciclohexanodiilo, que pueden estar substituidos con amino, urea, sulfamoílo, -C(=N-NH-C(=NH)-NH_{2})-H, -C(=NR^{10})-R^{11}
\quad
en la que
R^{10}
significa hidrógeno o -NH-C(=NH)-NH_{2},
R^{11}
significa -NR^{12}R^{13} o heterociclilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
en la que
\quad
R^{12} y R^{13} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}),
\quad
Alquilo-(C_{1}-C_{4}), que a su vez puede estar substituido con ciano, alcoxicarbonilo-(C_{1}-C_{4}), heterociclilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}), heteroarilo de 5 a 10 eslabones, tri-alquilamonio-(C_{1}-C_{4}), -NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{16})-R^{17}, -N-C(=O)-R^{18} o -N-C(=O)-NH-R^{19},
\quad
en las que
R^{14}
significa hidrógeno, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{4}), alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con heteroarilo de 5 a 10 eslabones, heterociclilo de 5 a 10 eslabones, arilo-(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar los anillos a su vez substituidos con halógeno,
R^{15}
significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con ciano,
R^{16}
significa hidrógeno o hidroxi,
R^{17}
significa amino, heterociclilo de 5 a 10 eslabones, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con amino o trifluorometilo, cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}) dado el caso substituido con trifluorometilo,
R^{18}
significa trifluorometilo, alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{4}) o heterociclilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}),
R^{19}
significa hidrógeno, amino, dimetilamino, heterociclilo de 5 a 10 eslabones, heteroarilo de 5 a 10 eslabones o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con alcoxicarbonilo-(C_{1}-C_{4}), dimetilamino, carbamoílo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
Alcoxi-(C_{1}-C_{4}) que a su vez puede estar substituido de una a dos veces, independientemente entre sí, con ciano, tiocarbamoílo, heterociclilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}), heteroarilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con halógeno, arilo-(C_{6}-C_{10}) dado el caso substituido con -C(=NR^{20})-R^{21} o -C(=NR^{20})-R^{21},
\quad
en las que
R^{20}
significa hidrógeno, hidroxi, cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con hidroxi,
R^{21}
significa amino, alquiltio-(C_{1}-C_{4}), cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}), bencilamino o heterociclilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
Heterociclilo de 5 a 10 eslabones que a su vez puede estar substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}),
\quad
Arilo-(C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar substituido de una a dos veces, independientemente entre sí, con halógeno, ciano, carbamoílo o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con amino,
\quad
Heteroariloxi de 5 a 10 eslabones que a su vez puede estar substituido con amino o N-alquilaminocarbonilo-(C_{1}-C_{4}),
\quad
o heteroarilo de 5 a 10 eslabones que a su vez puede estar substituido con amino,
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención pueden existir en función del patrón de substitución en formas estereoisómeras que se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereómeros). La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus mezclas respectivas. Las formas racémicas pueden separarse de modo conocido, al igual que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros unitarios.
Además determinados compuestos de fórmula (I) pueden presentarse en formas tautómeras. Esto es sabido por el profesional y tales compuestos están igualmente comprendidos en el alcance de la invención.
Sales de los compuestos conforme a la invención son sales fisiológicamente inocuas de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Preferiblemente son sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos, como por ejemplo el ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.
También pueden ser sales fisiológicamente inocuas sales con bases habituales, como por ejemplo sales de metales alcalinos (p.ej. sales de sodio o potasio), sales alcalinotérreas (p.ej. sales de calcio o magnesio) o sales de amonio, derivadas del amoniaco o de aminas orgánicas como por ejemplo la dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina o metilpiperidina.
Además la invención comprende también profármacos de los compuestos conforme a la invención. Como profármacos se designan conforme a la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula (I) que de por sí pueden ser biológicamente activas o inactivas, pero que en condiciones fisiológicas pueden transformarse en la correspondiente forma biológicamente activa (por ejemplo metabólicamente o solvolíticamente).
Como "hidratos" o "solvatos" se designan conforme a la invención aquellas formas de los compuestos de fórmula (I) que forman en estado sólido o líquido por hidratación con agua o coordinación con moléculas de disolvente un compuesto molecular o un complejo. Son ejemplos de hidratos los sesquihidratos, monohidratos, dihidratos o trihidratos. Igualmente también se consideran los hidratos o solvatos de sales de los compuestos conforme a la invención.
Halógeno representa flúor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente son cloro, bromo o flúor.
Alquilo-(C_{1}-C_{4}) representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo. De esta definición se derivan análogamente los correspondientes grupos alquilo con menos átomos de carbono como p.ej. alquilo-(C_{1}-C_{3}). En general es válido que es preferido alquilo-(C_{1}-C_{3}).
De esta definición se deriva también el significado del componente correspondiente de otros substituyentes más complejos como p.ej. en mono- o dialquilamino, trialquilamonio o N-alquilaminocarbonilo.
Monoalquilamino representa un grupo amino con un substituyente alquilo como el anteriormente definido. Dialquilamino representa un grupo amino con dos, iguales o distintos, substituyentes alquilo como el anteriormente definido. Trialquilamonio representa un grupo amino con tres, iguales o distintos, substituyentes alquilo como el anteriormente definido. N-alquilaminocarbonilo representa un grupo amino con un resto alquilo como el anteriormente definido que está enlazado a través de un grupo carbonilo.
Alcanodiilo-(C_{1}-C_{4}) representa un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. Es preferido un resto alcanodiilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar metanodiilo, etanodiilo, propano-1,3-diilo, propano-1,2-diilo, propano-2,2-diilo, butano-1,4-diilo, butano-1,3-diilo.
Alquenodiilo-(C_{1}-C_{4}) representa un resto alquenodiilo de cadena lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar eteno-1,2-diilo, eteno-1,1-diilo, propeno-1,1-diilo, propeno-1,2-diilo, propeno-1,3-diilo, propeno-3,3-diilo, propeno-2,3-diilo, but-2-eno-1,4-diilo.
Cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) representa un resto alquilo cíclico de 3 a 7 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. De esta definición se derivan análogamente los correspondientes grupos cicloalquilo con menos átomos de carbono como p.ej. cicloalquilo-(C_{3}-C_{6}). Son preferidos ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De esta definición se deriva también el significado del componente correspondiente de otros substituyentes más complejos como p.ej. cicloalquilamino. Cicloalquilamino representa un resto cicloalquilo como se definió anteriormente que está enlazado a través de un grupo amino.
Alcoxi-(C_{1}-C_{4}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi. De esta definición se derivan análogamente los correspondientes grupos alcoxi con menos átomos de carbono como p.ej. alcoxi-(C_{1}-C_{3}). En general es válido que es preferido alcoxi-(C_{1}-C_{3}).
Alcoxicarbonilo-(C_{1}-C_{4}) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que está enlazado a través de un grupo carbonilo. A modo de ejemplo son de mencionar: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, y terc-butoxicarbonilo. Es preferido un resto alcoxicarbonilo de 1 ó 2 átomos de carbono.
Arilo-(C_{6}-C_{10}) representa un resto aromático de 6 a 10 átomos de carbono. A modo de ejemplo son de mencionar: fenilo y naftilo. En general es válido que es preferido fenilo.
Heteroarilo de 5 a 10 eslabones representa un heterociclo aromático (heteroaromático) mono- o bicíclico, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie de N, O y/o S que está enlazado a través de un átomo de carbono de anillo o de un átomo de nitrógeno de anillo del heteroaromático. A modo de ejemplo son de mencionar: piridilo, piridilo-N-óxido, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo. De esta definición se derivan análogamente los heteroaromáticos correspondientes con menor tamaño de anillo como p.ej. heteroarilo de 5 ó 6 eslabones. En general es válido que son preferidos heteroarilos de 5 ó 6 eslabones como p.ej. piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazolilo.
De esta definición se deriva también el significado del componente correspondiente de otros substituyentes más complejos como p.ej. heteroariloxi. Heteroariloxi representa un resto heteroarilo como se definió anteriormente que está enlazado a través de un átomo de oxígeno.
Heterociclilo de 5 a 10 eslabones representa un heterociclo saturado o parcialmente insaturado mono- o bicíclico, dado el caso benzocondensado, con hasta 3 heteroátomos de la serie de S, N y/o O que está enlazado a través de un átomo de carbono de anillo o de un átomo de nitrógeno de anillo del heteroaromático. A modo de ejemplo son de mencionar: tetrahidrofurilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, piperidinilo, 1,2-dihidropiridinilo, 1,4-dihidropiridinilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolinilo-N-óxido, tiomorfolinilo, azepinilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo y 1,4-diazepinilo. De esta definición se derivan análogamente los heterciclos correspondientes con menor tamaño de anillo como p.ej. heterociclos de 5 ó 6 eslabones. En general es válido que son preferidos heterociclos de 5 ó 6 eslabones como piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo y pirrolidinilo.
Son preferidos compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi y
R^{4}
significa hidrógeno
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno y
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
4
\quad
en la que
R^{9}
significa halógeno o trifluorometilo,
o
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
5
\quad
en la que
R^{9}
posee el significado anteriormente indicado,
A
significa alcanodiilo-(C_{1}-C_{3}) o alquenodiilo-(C_{1}-C_{3}),
B
significa fenileno o ciclohexanodiilo, que pueden estar substituidos con -C(=NR^{10})-R^{11}
\quad
en la que
R^{10}
significa hidrógeno,
R^{11}
significa -NR^{12}R^{13} o heterociclilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
en la que
\quad
R^{12} y R^{13} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
\quad
Metilo o etilo, que a su vez pueden estar substituidos con ciano, metoxicarbonilo, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones dado el caso substituido con metilo o etilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, tri-alquilamonio-(C_{1}-C_{2}), -NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{16})-R^{17}, -N-C(=O)-R^{18} o -N-C(=O)-NH-R^{19},
\quad
en las que
R^{14}
significa hidrógeno, dimetilamino, metilo o etilo dado el caso substituido con heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que puede estar substituido con halógeno,
R^{15}
significa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{16}
significa hidrógeno,
R^{17}
significa amino, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con amino o trifluorometilo, cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}) dado el caso substituido con trifluorometilo,
R^{18}
significa trifluorometilo o alquilo-(C_{1}-C_{4}),
R^{19}
significa hidrógeno, amino o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con metoxi- o etoxicarbonilo,
\quad
Metoxi o etoxi, que a su vez pueden estar substituidos de una a dos veces, independientemente entre sí, con heterociclilo de 5 ó 6 eslabones dado el caso substituido con metilo o -C(=NR^{20})-R^{21},
\quad
en la que
R^{20}
significa hidrógeno,
R^{21}
significa amino, cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}), bencilamino o heterociclilo de 5 ó 6 eslabones,
\quad
o piridilo,
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Son especialmente preferidos compuestos de fórmula (I),
en la que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi y
R^{4}
significa hidrógeno
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno y
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
6
\quad
en la que
R^{9}
significa cloro o bromo,
o
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
7
\quad
en la que
R^{9}
posee el significado anteriormente indicado,
A
significa metanodiilo o etanodiilo,
B
significa fenileno, que puede estar substituido con -C(=NR^{10})-R^{11}
\quad
en la que
R^{10}
significa hidrógeno,
R^{11}
amino,
\quad
Metilo, que a su vez puede estar substituido con ciano, imidazolinilo o tetrahidropirimidinilo dado el caso substituido con metilo, -NR^{14}R^{15} o -C(=NR^{16})-R^{17},
\quad
en las que
R^{14}
significa metilo dado el caso substituido con piridilo o piridilo,
R^{15}
significa hidrógeno,
R^{16}
significa hidrógeno,
R^{17}
significa amino, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{3}) dado el caso substituido con amino o trifluorometilo o ciclopropil-, ciclopentil- o ciclohexilamino dado el caso substituido con trifluorometilo,
\quad
o metoxi o etoxi, que a su vez pueden estar substituidos con -C(=NH)-NH_{2},
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
Son igualmente especialmente preferidos compuestos de fórmula (I) en la que B representa fenileno o ciclohexanodiilo cuyos substituyentes se encuentran en posición 3 ó 4 respecto al punto de enlace del anillo de fenilo o ciclohexano.
Las definiciones de restos o explicaciones mencionadas anteriormente en general o en intervalos de preferencia pueden combinarse discrecionalmente entre sí, así pues también entre los respectivos intervalos e intervalos de preferencia. Estas son válidas para los productos finales así como para los productos previos e intermedios.
Es también objeto de la presente invención un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención, en el que
o bien
[A] Se transforman compuestos de fórmula (II) o (IIa)
8
con compuestos de fórmula (III)
9
en la que R^{9} tiene el significado anteriormente indicado y X representa un grupo saliente,
en compuestos de fórmula (IV)
10
en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} poseen el significado anteriormente indicado,
\newpage
y a continuación se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (V)
(V),Y-A-B
en la que A y B poseen el significado anteriormente indicado e Y representa un grupo saliente adecuado,
para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2}, así como R^{3} y R^{4}, respectivamente juntos, representan O y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado anteriormente indicado,
o bien
[B] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VI) o (VIa)
11
con compuestos de fórmula (V) para obtener compuestos de fórmula (VII) o (VIIa)
12
en las que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
y a continuación
o bien
[B1] Se transforman compuestos de fórmula (VII) por reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula (VIII) o compuestos de fórmula (VIIa) por disociación del grupo protector BOC en compuestos de fórmula (VIIIa)
13
en las que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
y entonces se les hace reaccionar con compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2}, así como R^{3} y R^{4}, respectivamente juntos, representan O y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado anteriormente indicado,
o bien
[B2] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII) por reducción de un grupo carbonilo y el grupo nitro para obtener compuestos de fórmula (IX)
14
en la que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
dado el caso se transforman a continuación por reducción adicional en compuestos de fórmula (X)
15
en la que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
y entonces se hacen reaccionar los compuestos de fórmula (IX) o (X) así obtenidos con compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O, R^{3} hidrógeno o hidroxi, R^{4} hidrógeno o R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O, R^{1} hidrógeno o hidroxi, R^{2} hidrógeno y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado anteriormente indicado,
o bien
[C] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XI)
16
en la que D representa alquilo-(C_{1}-C_{4}) y Z un grupo saliente,
con compuestos de fórmula (XII)
(XII),H_{2}N-A-B
en la que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
para obtener compuestos de fórmula (XIII),
17
en la que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
entonces se transforman por reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula (XIV)
18
en la que A y B poseen el significado anteriormente indicado,
y entonces se hacen reaccionar con compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado anteriormente indicado,
pudiéndose añadir a los compuestos de fórmula (I) así obtenidos dado el caso otras derivatizaciones que pueden llevarse a cabo por métodos habituales.
El procedimiento conforme a la invención puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas
19
20
21
22
Como disolventes para el procedimiento conforme a la invención son adecuados todos los disolventes orgánicos que sean inertes bajo las condiciones de reacción. A estos pertenecen alcoholes como metanol, etanol e isopropanol, cetonas como acetona y metiletilcetona, éteres acíclicos y cíclicos como dietiléter, tetrahidrofurano y dioxano, ésteres como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano o ciclohexano, dimetilformamida, acetonitrilo, piridina, dimetilsulfóxido (DMSO), hidrocarburos clorados como diclorometano, clorobenceno o dicloroetano. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes anteriormente mencionados.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo hidróxido sódico o potásico o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico o hidrogenocarbonato sódico o potásico o metanolato sódico o potásico o etanolato sódico o potásico o terc-butilato potásico o también amidas como amida sódica, bis-(trimetilsilil)amida de litio o diisopropilamida de litio o compuestos organometálicos como butil-litio o fenil-litio o también aminas como trialquilaminas, p.ej. trietilamina, N-metilmorfolina (NMM), N-metilpiperidina, diisopropiletilamina (base de Hünig) o 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) o piridina.
El procedimiento conforme a la invención puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (p.ej. en el intervalo de 50 a 500 kPa). En general se trabaja a presión normal.
La reacción con derivados de ácido tiofenocarboxílico de fórmula (III) como en el primer paso de procedimiento de [A]: (II)/(IIa) + (III) \rightarrow (IV); segundo paso de procedimiento de [B1]: (VIII)/(VIIIa) + (III) \rightarrow (I); tercer paso de procedimiento de [B2]: (IX)/(X) + (III) \rightarrow (I) y tercer paso de procedimiento de [C]: (XIV) + (III) \rightarrow (I) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +120ºC, preferiblemente en el intervalo de -78ºC a +60ºC, en especial de 0ºC a +50ºC. Como grupo saliente X se utilizan por ejemplo halógenos, o sea el correspondiente cloruro o bromuro de ácido, o se utilizan los correspondientes anhídridos de ácido. Es preferido el correspondiente cloruro de ácido. Como disolvente es preferido la piridina o el tetrahidrofurano. Dado el caso se añade como base 4-dimetilaminopiridina (4-DMAP) o trietilamina.
En el segundo paso de procedimiento de [A]: (IV) + (V) \rightarrow (I) y el primer paso de procedimiento de [B]: (VI)/(VIa) + (V) \rightarrow (VII)/(VIIa) se realiza una derivatización de ftalimidas en una reacción de substitución nucleófila con compuestos de fórmula (V). Como grupo saliente Y en compuestos de fórmula (V) se consideran: halógeno, tosilato, mesilato o una función hidroxi activada con reactivos como azodicarboxilato de dietilo (DEAD)/PPh_{3} (reacción de Mitsunobu). Como disolvente es preferido en el caso de una reacción bajo condiciones de Mitsunobu el tetrahidrofurano, la reacción con halogenuros de alquilo se realiza preferiblemente en dimetilformamida como disolvente en presencia de una base como por ejemplo carbonato potásico. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +120ºC, preferiblemente a 0ºC a temperatura ambiente.
En el primer paso de procedimiento de [B1]: (VII) \rightarrow (VIII), en la segunda parte del primer paso de procedimiento de [B2]: (VII) \rightarrow (IX) y en el segundo paso de procedimiento de [C]: (XIII) \rightarrow (XIV) se transforma un grupo nitro aromático en la correspondiente amina.
Como disolventes son preferidos metanol, etanol, tetrahidrofurano y acetato de etilo o mezclas de estos disolventes. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +120ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Son adecuados procedimientos de hidrogenación habituales, siendo preferida la hidrogenación con hidrógeno a presión atmosférica en presencia de un catalizador como por ejemplo paladio sobre carbón [Pd(C); 10% en peso].
En el primer paso de procedimiento de [B1]: (VIIa) \rightarrow (VIIIa) se libera el grupo amino por disociación del grupo protector BOC en las condiciones de reacción habituales para ello en presencia de un ácido. Son sistemas de disolvente/ácido preferidos el diclorometano/ácido trifluoroacético o dioxano/ácido clorhídrico. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +120ºC, preferiblemente a 0ºC a temperatura ambiente.
En la primera parte del primer paso de procedimiento de [B2]: (VII) \rightarrow (IX) se reduce una función carbonilo del sistema de ftalimida a la función hidroxi correspondiente. Por regla general se forma una mezcla de isómeros que puede separarse cromatográficamente. Como disolvente es preferido una mezcla de metanol y diclorometano. Son adecuados procedimientos de hidrogenación habituales, preferiblemente se utiliza borohidruro sódico como agente reductor.
En el segundo paso de procedimiento de [B2]: (IX) \rightarrow (X) que dado el caso se realiza se transforma un grupo hidroxi por reducción en el correspondiente hidrocarburo. La reacción se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +120ºC, preferiblemente a temperatura ambiente. Como disolvente es preferido el diclorometano. Son adecuados procedimientos de hidrogenación habituales, preferiblemente el sistema ácido trifluoroacético (TFA)/trietilsilano.
La alquilación en el primer paso de procedimiento de [C]: (XI) + (XII) \rightarrow (XIII) se realiza en general en un intervalo de temperaturas de -78ºC a +120ºC, preferiblemente a +50ºC a +80ºC. Como grupo saliente Z en compuestos de fórmula (XI) se consideran por ejemplo: halógeno, tosilato o mesilato, siendo preferido el bromo. Como disolvente es preferido la dimetilformamida, como base adicional se utiliza por ejemplo trietilamina.
Los compuestos de fórmulas (II), (IIa), (III), (V), (VI), (VIa), (XI) y (XII) pueden obtenerse comercialmente, son conocidos por la literatura o pueden prepararse por métodos habituales conocidos por la literatura.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención muestran un espectro de actividad no previsible farmacológicamente valioso y son por consiguiente adecuados especialmente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención son adecuados también en combinación con uno o varios otros principios activos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades. Son principios activos de combinación adecuados en especial inhibidores de la agregación plaquetaria, anticoagulantes, fibrinolíticos, hipolipidemiantes, agentes terapéuticos coranarios y/o vasodilatadores.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención actúan especialmente como anticoagulantes y pueden utilizarse por consiguiente preferiblemente en medicamentos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas. Como "enfermedades tromboembólicas" en el sentido de la presente invención cuentan en especial enfermedades graves como infarto cardíaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
Además, los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC).
Finalmente, se consideran igualmente los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención para la prevención y/o el tratamiento de la aterosclerosis y la artritis, y además de ello igualmente para la prevención y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y del cáncer.
Además la presente invención comprende también un procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, en especial en sangre conservada o en muestras biológicas que contienen factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención actúan especialmente como inhibidores selectivos del factor de coagulación Xa y no inhiben también, o solo a concentraciones claramente más elevadas, otras serinaproteasas como la trombina, plasmina o tripsina.
Como "selectivo" se designa en el marco de la presente invención a aquellos inhibidores del factor Xa de la coagulación sanguínea en los que los valores CI_{50} para la inhibición del factor Xa respecto a los valores CI_{50} para la inhibición de otras serinaproteasas, en especial de la trombina, plasmina y tripsina, son alrededor de 100 veces, preferiblemente alrededor de 500 veces, en especial alrededor de 1.000 veces, menores, en donde en lo que respecta a los métodos de ensayo para la selectividad se remite a los métodos de ensayo de los Ejemplos A-1)a.1) y a.2) descritos más adelante.
Para la administración de los compuestos conforme a la invención se consideran todas las formas de administración habituales. Preferiblemente la administración se realiza por via oral, lingual, sublingual, bucal, rectal, local como por ejemplo en implantes o prótesis endovasculares, o parenteral (es decir eludiendo el tracto intestinal, o sea intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intracutánea, subcutánea, transdérmica, intraperitoneal o intramuscular). Son especialmente adecuadas la administración oral e intravenosa. Es muy especialmente preferida la administración oral, en lo que radica otra ventaja frente a la terapia de enfermedades tromboembólicas conocida del estado de la técnica.
Los nuevos principios activos de fórmula (I) pueden transformarse de modo conocido en las formulaciones habituales, como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, utilizando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados. A este respecto el compuesto terapéuticamente activo debe estar presente en una respectiva concentración de aproximadamente 0,1 a 95% en peso, preferiblemente de 0,5 a 90% en peso, en especial de 1 a 85% en peso de la mezcla total, es decir en cantidades que sean suficientes para conseguir la amplitud de dosificación indicada.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros caso deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados. En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable dividir estas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Las formulaciones se preparan por ejemplo cortando los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso utilizando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose utilizar p.ej. en el caso de la utilización de agua como diluyente dado el caso disolventes orgánicos como disolvente coadyuvante.
En general ha mostrado ser ventajoso en la administración intravenosa administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg, en especial de aproximadamente 0,1 a 8 mg/kg de peso corporal, para la consecución de resultados eficaces.
En general ha mostrado ser ventajoso en la administración oral administrar cantidades de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, en especial de aproximadamente 0,5 a 8 mg/kg de peso corporal, para la consecución de resultados eficaces.
Sin embargo, dado el caso, puede ser preciso desviarse de las cantidades anteriormente indicadas, y concretamente en función del peso corporal o del tipo de vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y del momento o intervalo a los que se realice la administración. Así, en algunos casos puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima antes indicada, mientras que en otros casos deben sobrepasarse los límites superiores anteriormente indicados. En el caso de la administración de cantidades mayores puede ser recomendable dividir estas a lo largo del día, concretamente en varias tomas individuales o como infusión permanente.
Los compuestos de fórmula (I) conforme a la invención se caracterizan frente a los preparados habituales para el tratamiento de enfermedades tromboembólicas especialmente porque mediante la inhibición selectiva del factor Xa se consigue una mayor amplitud terapéutica. Esto significa para los pacientes un menor riesgo de hemorragias y para el médico que los trata una mejor capacidad de ajuste del paciente. Además se produce - debido al mecanismo - un comienzo más rápido del efecto. Pero ante todo los compuestos conforme a la invención permiten una forma de administración oral, en lo que radica otra ventaja de la terapia con los compuestos conforme a la invención.
La presente invención se ilustra con los ejemplos siguientes.
A. Valoración de la actividad fisiológica 1. Métodos de ensayo generales
Las especialmente ventajosas propiedades biológicas de los compuestos conforme a la invención pueden determinarse mediante los siguientes métodos.
a) Descripción del ensayo (in vitro) a.1) Medición de la inhibición del factor Xa
La actividad enzimática del factor Xa (FXa) humano se determinó mediante la reacción de un substrato cromógeno específico del FXa. En ella el factor Xa se desprende del substrato cromógeno p-nitroanilina. Las determinaciones se realizaron como sigue en placas de microvaloración.
Las substancias de ensayo se disolvieron en DMSO a distintas concentraciones y se incubaron a 25ºC durante 10 minutos con FXa humano (0,5 nmol/l disuelto en tampón tris 50 mmol/l [C,C,C-tris(hidroximetil)-aminometano], NaCl 150 mmol/l, BSA (albúmina de suero bovino) al 0,1%, pH = 8,3). Como control se utilizó DMSO puro. A continuación se añadió el substrato cromógeno (150 \mummol/l de Pefachrome® FXa de la firma Pentapharm). Después de 20 minutos de incubación a 25ºC se determinó la extinción a 405 nm. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con substancia de ensayo se compararon con las de las preparaciones de control sin substancia de ensayo y a partir de estas comparaciones se calcularon los valores CI_{50}.
a.2) Determinación de la selectividad
Para el análisis de la inhibición selectiva del FXa se estudió el efecto inhibitorio de las substancias de ensayo sobre otras serinaproteasas humanas como la trombina, tripsina y plasmina. Para la determinación de la actividad enzimática de la trombina (75 mU/ml), tripsina (500 mU/ml) y plasmina (3,2 nmol/l) se disolvieron estas enzimas en tampón tris (100 mmol/l, CaCl_{2} 20 mmol/l, pH = 8,0) y se incubaron durante 10 minutos con substancia de ensayo o disolvente. A continuación se inició la reacción enzimática adicionando el correspondiente substrato cromógeno específico (Chromozym Thrombin® de la firma Boehringer Mannheim, Chromozym Trypsin® de la firma Boehringer Mannheim, Chromozym Plasmin® de la firma Boehringer Manhheim), y se determinó la extinción después de 20 minutos a 405 nm. Todas las determinaciones se realizaron a 37ºC. Las extinciones de las preparaciones de ensayo con substancia de ensayo se compararon con las de las muestras de control sin substancia de ensayo y a partir de estas comparaciones se calcularon los valores CI_{50}.
a.3) Determinación de la actividad anticoagulante
La actividad anticoagulante de las substancias de ensayo se determinó in vitro en plasma humano. Para ello se extrajo sangre humana utilizando una solución 0,11 molar de citrato sódico como receptor en una relación de mezcla citrato sódico/sangre 1/9. La sangre inmediatamente después de la extracción se mezcló bien y se centrifugó durante 10 minutos a aprox. 2000 g. El sobrenadante se retiró con pipeta. El tiempo de protrombina (PT, sinónimo: tiempo de tromboplastina, prueba de Quick) se determinó en presencia de distintas concentraciones de substancia de ensayo o del correspondiente disolvente con un kit de ensayo comercial (Neoplastin® de la firma Boehringer Mannheim). Los compuestos de ensayo se incubaron durante 10 minutos a 37ºC con el plasma. A continuación se provocó la coagulación añadiendo tromboplastina y se determinó el momento del comienzo de la coagulación. Se determinó la concentración de substancia de ensayo que causaba una duplicación del tiempo de protrombina.
b) Determinación de la actividad antitrombótica (in vivo) b.1) Modelo de comunicación arteriovenosa (en rata)
Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) con un peso de 200-250 g con una solución de rompun/ketavet (12 mg/kg/50 mg/kg). La formación del trombo se provocó en una comunicación arteriovenosa conforme al método descrito por Christopher N. Berry y col., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209 a 1214. Para ello se dejaron exentas la vena yugular izquierda y la arteria carótida derecha. Se dispuso una comunicación extracorpórea mediante un tubo flexible de polietileno (PE 60) de 10 cm de largo entre los dos vasos. Este tubo de polietileno estaba unido en el centro con otro tubo flexible de polietileno (PE 160) de 3 cm de largo que contenía para la generación de una superficie trombógena un hilo de nailon cardado y dispuesto formando un lazo. La circulación extracorpórea se mantuvo durante 15 minutos. Entonces se retiró la comunicación e inmediatamente se pesó el hilo de nailon con el trombo. El peso en vacío del hilo de nailon se determinó antes del comienzo del ensayo. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos antes de disponer el circuito extracorpóreo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica.
b.2) Modelo de trombosis arterial (en rata)
Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas pesaban de media aproximadamente 200 g. La arteria carótida izquierda se dejó exenta (aprox. 2 cm). Se indujo la formación de un trombo arterial mediante una lesión vascular mecánica conforme al método descrito por K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello la arteria carótida exenta se estranguló obstruyendo el flujo sanguíneo, se enfrió a -12ºC durante 2 minutos en una acanaladura metálica y para la estandarización del tamaño del trombo se comprimió simultáneamente con un peso de 200 g. A continuación se redujo adicionalmente el flujo sanguíneo mediante una pinza dispuesta alrededor de la arteria carótida distalmente al segmento vascular lesionado. Se retiró la pinza proximal, se cerró la herida y después de 4 horas se abrió de nuevo para retirar el segmento vascular lesionado. El segmento vascular se abrió longitudinalmente y se retiró el trombo del segmento vascular lesionado. Inmediatamente se determinó el peso en húmedo de los trombos. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos al comienzo del ensayo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica.
b.3) Modelo de trombosis venosa (en rata)
Se narcotizaron ratas macho en ayunas (raza: HSD CPB:WU) como se ha descrito anteriormente. Las ratas pesaban de media aproximadamente 200 g. La vena yugular izquierda se dejó exenta (aprox. 2 cm). Se indujo la formación de un trombo venoso mediante una lesión vascular mecánica conforme al método descrito por K. Meng y col., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (1977), 301, 115-119. Para ello la vena yugular se estranguló obstruyendo el flujo sanguíneo, se enfrió a -12ºC durante 2 minutos en una acanaladura metálica y para la estandarización del tamaño del trombo se comprimió simultáneamente con un peso de 200 g. Se abrió de nuevo el flujo sanguíneo y se cerró la herida. Después de 4 horas se abrió de nuevo la herida para retirar los trombos del segmento vascular lesionado. Inmediatamente se determinó el peso en húmedo de los trombos. Las substancias de ensayo se administraron a los animales despiertos al comienzo del ensayo o bien intravenosamente a través de la vena de la cola o bien oralmente mediante sonda esofágica.
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B. Ejemplos de preparación
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas
DMF
= Dimetilformamida
THF
= Tetrahidrofurano
Parámetros de HPLC
Método 1
Columna: Kromasil C-18; Temperatura L-R: 30ºC; Flujo = 0,75 mlmin^{-1}; Eluyente: A = HClO_{4} 0,01 M, B = CH_{3}CN, Gradiente: \rightarrow 0,5 min 98%A, \rightarrow 4,5 min 10%A, \rightarrow 6,5 min 10%A.
Método 2
Columna: Kromasil C-18 60*2, Temperatura L-R: 30ºC; Flujo = 0,75 mlmin^{-1}; Eluyente: A = H_{3}PO_{4} 0,01 M, B = CH_{3}CN, Gradiente: \rightarrow 0,5 min 90%A, \rightarrow 4,5 min 10%A, \rightarrow 6,5 min 10%A.
Método 3
Columna: Kromasil C-18 60*2; Temperatura L-R: 30ºC; Flujo = 0,75 mlmin^{-1}; Eluyente: A = HClO_{4} 0,005 M, B = CH_{3}CN, Gradiente: \rightarrow 0,5 min 98%A, \rightarrow 4,5 min 10%A, \rightarrow 6,5 min 10%A.
Método 4
Columna: Symmetry C-18 2,1 mm x 150 mm; Horno de columna: 50ºC; Flujo = 0,6 mlmin^{-1}; Eluyente: A = 0,6 g de HCl al 30%/l de agua, B = CH_{3}CN, Gradiente: 0,0 min 90%A, \rightarrow 4,0 min 10%A, \rightarrow 9 min 10%A.
Método 5
Instrument Micromass Quattro LCZ
Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Temperatura: 40ºC; Flujo = 0,5 mlmin^{-1}; Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A, \rightarrow 4 min 90%A, \rightarrow 6 min 90%A.
Método 6
Instrument Micromass Platform LCZ
Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Temperatura: 40ºC; Flujo = 0,5 mlmin^{-1}; Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A, \rightarrow 4 min 90%A, \rightarrow 6 min 90%A.
Método 7
Instrument Micromass Quattro LCZ
Columna Symmetry C-18, 50 mm x 2,1 mm, 3,5 \mum; Temperatura: 40ºC; Flujo = 0,5 mlmin^{-1}; Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 5%A, \rightarrow 1 min 5%A, \rightarrow 5 min 90%A, \rightarrow 6 min 90%A.
Método 8
Instrument Micromass Platform LCZ
Columna Symmetry C-18, 150 mm x 2,1 mm, 5 \mum; Temperatura: 40ºC; Flujo = 0,5 mlmin^{-1}; Eluyente A = CH_{3}CN + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B = agua + 0,1% de ácido fórmico, Gradiente: 0,0 min 10%A, \rightarrow 9 min 90%A, \rightarrow 10 min 90%A.
Ejemplos de síntesis Ejemplo 1 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
23
Se disolvieron 7,8 g (43,7 mmol) de 3-aminoftalimida a 0ºC con agitación en 200 ml de piridina. A continuación se añadieron en el transcurso de 5 min cloruro del ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico (obtenido por ebullición de ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico en SOCl_{2}). Se agitó después a temperatura ambiente con control por TLC formándose a partir de la primeramente solución transparente una pasta. Se añadieron todavía 200 ml de THF y se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
A continuación se vertió la mezcla de reacción en 500 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. En la fase acuosa quedaban todavía grandes cantidades de cristales díficilmente solubles que se separaron por filtración con succión. Se disolvieron los cristales en 200 ml de THF y se secaron con sulfato magnésico. La solución evaporada en rotavapor se frotó con éter reiteradamente y se filtró con succión. Se obtuvieron 3,5 g (26,4% d.t.) del compuesto deseado.
Ejemplo 2 2-[3-(Hidroximetil)fenoxi]acetonitrilo
Se disolvieron 25,3 g (203,8 mmol) de 3-hidroxibencilalcohol en 50 ml de dimetilformamida, se añadieron 400 ml de acetona y 28,17 g (203,8 mmol) de carbonato potásico finamente triturado. Tras 5 minutos de agitación se añadieron 24,45 g (203,8 mmol) de bromoacetonitrilo y se hirvió durante 72 horas a reflujo. Se filtró y se concentró el filtrado a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con lejía de sosa al 10% y luego con agua. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice (eluyente tolueno \rightarrow tolueno/acetato de etilo = 1:1). Tras evaporar se obtuvieron 163,18 g (86% d.t.) de un aceite. R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 1:1) = 0,41.
Análogamente se obtuvieron los siguientes compuestos:
Ejemplo 3 2-[4-(Hidroximetil)fenoxi]acetonitrilo
R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 1:1) = 0,5; Rdto. 34,1%.
Ejemplo 4 2-[3-(Hidroximetil)fenoxi]propanonitrilo
R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 1:1) = 0,43; Rdto. 36,5%.
Ejemplo 5 5-Cloro-N-{2-[3-(cianometoxi)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
24
Se disolvieron 1,46 g (8,94 mmol) de 2-[3-(hidroximetil)fenoxi]acetonitrilo, 2,5 g (8,15 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida y 4,28 g (16,3 mmol) de trifenilfosfina bajo argón en 250 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 2,84 g (16,3 mmol) de DEAD (azodicarboxilato de dietilo) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron 10 g de gel de sílice, se concentró a vacío y se cromatografió a través de una columna de gel de sílice (gradiente: tolueno \rightarrow tolueno/acetato de etilo = 4:1). Se obtuvieron 2,37 g (64,4% d.t.) del compuesto objetivo con un punto de fusión de 164ºC. R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 4:1) = 0,45.
Análogamente se obtuvieron:
Ejemplo 6 5-Cloro-N-{2-[4-(cianometoxi)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
Rendimiento 32%; P.f. 199ºC; R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 4:1) = 0,66.
Ejemplo 7 5-Cloro-N-{2-[3-(1-cianoetoxi)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
Rendimiento 70,2%; P.f. 88ºC; R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 4:1) = 0,74.
Ejemplo 8 2-{4-[(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
25
Se disolvieron 9,79 g (50,93 mmol) de 3-nitroftalimida en 450 ml de DMF y se mezclaron con 10,56 g (76,39 mmol) de carbonato potásico. La suspensión se trató durante 10 min con ultrasonidos. Entonces se añadieron 10,7 g (50,93 mmol) de 2-[4-(bromometil)fenil]acetonitrilo (obtenido por reacción de 2-(4-metilfenil)acetonitrilo con N-bromosuccinimida (NBS) y azobisisobutironitrilo (AIBN) en tetraclorometano, cf. E. Laurent, B. Marquet, R. Tardivel; Tetrahedron; 47; 24; 1991; págs. 3969-3980) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. A continuación se vertió la suspensión sobre una mezcla de 300 ml de ácido clorhídrico 2 N y 3 l de agua. Los cristales formados se separaron por filtración con succión, se lavaron con agua y se secaron a vacío. Se obtuvieron 12 g (73% d.t.) del compuesto deseado. R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 100/1) = 0,55, EM = 322,2 (M+H^{+}).
Análogamente se sintetizaron:
Ejemplo 9
A partir de 3-nitroftalimida y 2-[3-(bromometil)fenil]acetonitrilo (obtenido por reacción de 2-(3-metilfenil)acetonitrilo con NBS y AIBN en tetraclorometano):
{3-[(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
EM = 322 (M+H), tr (método 4) = 3,99 min.
Ejemplo 10
A partir de 3-nitroftalimida y 4-bromobutironitrilo:
4-(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butanonitrilo
EM = 260 (M+H), tr (método 4) = 3,36 min.
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Ejemplo 11
A partir de 3-nitroftalimida y 5-bromovaleronitrilo:
5-(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)pentanonitrilo
EM = 274 (M+H), tr (método 4) = 3,59 min.
Ejemplo 12
A partir de 3-nitroftalimida y 4-(2-bromometil)benzonitrilo (síntesis a partir de 4-(2-hidroxietil)benzonitrilo v. G. Wagner, H. Vieweg, Pharmazie; 37; 1; 1982; págs. 13-16):
4-[2-(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzonitrilo
R_{f} (SiO_{2}, ciclohexano/EtOAc = 5/1) = 0,6, tr (método 4) = 4,16 min.
Ejemplo 13
A partir de 1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo (síntesis v. documento DE 4123918) y 4-(2-bromometil)benzonitrilo:
2-[2-(4-Cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo
EM = 337 (M-terc-Bu), tr (método 4) = 4,56 min.
Ejemplo 14 [4-(2-Hidroxietil)fenil]acetonitrilo
Se disolvieron 3,85 g (18,81 mmol) de ácido 4-bromometil-fenilacético en 150 ml de THF y se mezclaron lentamente con agitación a 0ºC con 20 ml de una solución 1M de BH_{3} en THF. Entonces se calentó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se mezcló con ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. 3,64 g (16,92 mmol) del 2-[4-(bromometil)fenil]etanol así obtenido se disovieron sin posterior purificación en 36 ml de DMSO y se mezclaron con 1,65 g (25,38 mmol) de cianuro potásico. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se vertió sobre dietiléter/solución acuosa sat. de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se lavó tres veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 2,5 g del producto.
tr (método 4) = 2,66 min.
Ejemplo 15 {4-[2-(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}acetonitrilo
26
Se dispusieron 4,66 g (26,75 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 50 ml de THF bajo argón. Se añadieron 2,57 g (13,38 mmol) de 3-nitroftalimida, 2,37 g (14,71 mmol) de [4-(2-hidroxietil)fenil]acetonitrilo y 7,02 g (26,75 mmol) de trifenilfosfina y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente: Entonces se vertió la mezcla de reacción sobre éter/solución tampón acuosa de pH 7, se separaron las fases, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó en rotavapor. El producto bruto se cromatografió a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}). Se obtuvieron 3,08 g (69% d.t.) del compuesto deseado.
EM = 336,3 (M+H), R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 100/1) = 0,37.
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Análogamente se sintetizaron:
Ejemplo 16
A partir de 3-nitroftalimida y 3-(2-hidroxietil)benzonitrilo (síntesis a partir de 2-(3-nitrofenil)etanol por reducción catalítica del grupo nitro y subsiguiente reacción de Sandmeyer, cf. G. Wagner, H. Vieweg, Pharmazie; 37, 1, 1982; págs. 13-16):
3-[2-(4-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il) etil]benzonitrilo
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) = 0,23, tr (método 4) = 4,29 min.
Ejemplo 17
A partir de 1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo y 3-(3-hidroxi-1-propenil)benzonitrilo (síntesis a partir de ácido 3-(3-cianofenil)-2-propenoico (G. Wagner, C. Garbe, P. Richter, Pharmazie; 28; 11/12; 1973; págs. 724-729) mediante reducción con borano):
2-[(3-(4-Cianofenil)-2-propenil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo
EM = 408 (M+H), 352 (M+H-terc-Bu), tr (método 4) = 4,59 min.
Ejemplo 18
A partir de 1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo y 3-(3-hidroxi-1-propil)benzonitrilo (síntesis v. H. Vieweg, G. Wagner, Pharmazie; 37; 3; 1982; págs. 178-182):
2-[3-(3-Cianofenil)propil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo
EM = 410 (M+H), 354 (M+H-terc-Bu), 310 (M+H-terc-BuCO_{2}), tr (método 4) = 4,68 min.
Ejemplo 19
A partir de 1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo y 3-(2-hidroxietil)benzonitrilo:
2-[2-(3-Cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo
EM = 396 (M+H), 340 (M+H-terc-Bu), 296 (M+H-terc-BuCO_{2}), tr (método 4) = 4,59 min.
Ejemplo 20 2-{4-[(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
27
Se disolvieron 2,4 g (7,47 mmol) de 2-{4-[(4-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo en 130 ml de una mezcla de THF/EtOAc/EtOH (7/4/2), se mezclaron con 0,2 g de paladio sobre carbón (10%) y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa). Entonces la mezcla de reacción se filtró, el disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se cromatografió a través de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 100/0 a 100/1). Se obtuvieron 1,78 g (82% d.t.) del compuesto deseado.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 50/1) = 0,42, EM = 292 (M+H), tr (método 4) = 3,77 min.
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Análogamente por reducción de los nitrocompuestos en mezclas de THF/EtOAc/EtOH o EtOAc/EtOH se sintetizaron las siguientes aminas:
Ejemplo 21 {3-[(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
EM = 292 (M+H), tr (método 4) = 3,85 min.
Ejemplo 22 4-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butanonitrilo
EM = 230 (M+H), tr (método 4) = 3,09 min.
Ejemplo 23 5-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)pentanonitrilo
EM = 244 (M+H), tr (método 4) = 3,33 min.
Ejemplo 24 4-[2-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzonitrilo
EM = 292 (M+H), tr (método 4) = 3,97 min.
Ejemplo 25 {4-[2-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]fenil}acetonitrilo
EM = 306 (M+H), tr (método 4) = 3,98 min.
Ejemplo 26 3-[2-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzonitrilo
EM = 292 (M+H), tr (método 4) = 3,98 min.
Ejemplo 27 4-[2-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 1,008 g (2,55 mmol) de 2-[2-(4-cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-ilcarbamato de terc-butilo en 20 ml de diclorometano y se mezclaron con 0,79 ml (10,2 mmol) de ácido trifluoroacético. Tras 4 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla de reacción se evaporó en rotavapor y se procesó con EtOAc y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se evaporó en rotavapor. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 50/1 + 0,5% de solución acuosa de NH_{3} (al 25%)). Se obtuvieron 530 mg (70% d.t.) del compuesto deseado. EM = 337 (M+H+MeCN), 296 (M+H), tr (método 4) = 2,04 min.
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Análogamente por reacción de los correspondientes compuestos protegidos con terc-butoxicarbonilo con ácido trifluoroacético en diclorometano se sintetizaron las siguientes aminas:
Ejemplo 28 3-[3-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il)-1-propenil]benzonitrilo
EM = 349 (M+H+MeCN), 308 (M+H), tr (método 4) = 2,26 min.
Ejemplo 29 3-[3-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il)propil]benzonitrilo
EM = 310 (M+H), tr (método 4) = 2,28 min.
Ejemplo 30 3-[2-(4-Amino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzonitrilo
EM = 296 (M+H), tr (método 4) = 2,04 min.
Ejemplo 31 5-Cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
29
Se agitaron en 10 ml de piridina durante 20 h a temperatura ambiente 1,07 g (3,67 mmol) de 2-{4-[(4-amino-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo, 133 g (7,35 mmol) de cloruro del ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico (obtenido por reacción de ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico en SOCl_{2}) y 90 mg (0,74 mmol) de 4-DMAP. La mezcla de reacción se vertió sobre ácido clorhídrico 2 N y el precipitado formado se separó por filtración con succión, se lavó con agua y se secó a vacío. Se obtuvieron 1,57 g (98% d.t.) del compuesto deseado. R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) = 0,25. El producto puede purificarse dado el caso por cromatografía en gel de sílice con mezclas de cloruro de metileno/etanol.
Análogamente por reacción de las correspondientes siguientes aminas con cloruro de ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico se sintetizaron:
Ejemplo 32 5-Cloro-N-{2-[3-(cianometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM = 436 (M+H), tr (método 4) = 5,27 min.
Ejemplo 33 5-Cloro-N-[2-(3-cianopropil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
EM = 374 (M+H), tr (método 4) = 4,80 min.
Ejemplo 34 5-Cloro-N-[2-(4-cianobutil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
EM = 388 (M+H), tr (método 4) = 5,03 min.
Ejemplo 35 5-Cloro-N-{2-[2-(4-cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM = 436 (M+H), tr (método 4) = 5,42 min.
Ejemplo 36 5-Cloro-N-(2-{2-[4-(cianometil)fenil]etil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 100/1) = 0,5, tr (método 4) = 5,52 min.
Ejemplo 37 5-Cloro-N-{2-[2-(3-cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM = 436 (M+H), tr (método 4) = 5,45 min.
Ejemplo 38 5-Cloro-N-{2-[2-(3-cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
30
Se disolvieron en 5 ml de THF 54 mg (0,183 mmol) de 3-[2-(4-amino-1,3-dioxo-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-2H-isoindol-2-il)etil]benzonitrilo y se mezclaron a 0ºC con 20,4 mg (0,2 mmol) de trietilamina y 36,4 mg (0,2 mmol) de cloruro de ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico. Entonces la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a continuación se virtió sobre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró. El producto bruto se cromatografió en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 100/0 \rightarrow 100/1). Se obtuvieron 58 mg (72% d.t.) del compuesto deseado.
EM = 440 (M+H), tr (método 4) = 4,59 min.
La reacción puede llevarse a cabo también alternativamente en diclorometano en lugar de en THF.
Análogamente por reacción de las correspondientes aminas con cloruro de ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico se sintetizaron:
Ejemplo 39 5-Cloro-N-{2-[2-(4-cianofenil)etil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM = 440 (M+H), R_{f} (SiO_{2}, ciclohexano/acetato de etilo = 1/1) = 0,27.
Ejemplo 40 5-Cloro-N-{2-[3-(3-cianofenil)-2-propenil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxa- mida
EM = 452 (M+H), tr (método 4) = 4,59 min.
Ejemplo 41 5-Cloro-N-{2-[3-(3-cianofenil)propil]-1,3-dioxo-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM = 454 (M+H), tr (método 4) = 4,68 min.
Ejemplo 42 5-Cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-3-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
y
5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
31
Se disolvieron 3 g (6,88 mmol) de 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida en una mezcla de 200 ml de metanol y 400 ml de diclorometano. La solución se mezcló con 1,04 g (27,53 mmol) de borohidruro sódico y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Entonces se vertió la mezcla de reacción cuidadosamente sobre ácido clorhídrico 2 N. Las fases se separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se cromatografió sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH/sol. conc. de amoniaco = 200/1/0,1 a 20/1/0,1). Primero se eluyó la 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida. Se obtuvieron 1,07 g (36% d.t.) de este compuesto.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH/sol. conc. de amoniaco = 50/1/0,01) = 0,17; EM = 438,3 (M+H^{+}).
Como segunda fracción se eluyó la 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-3-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida. Se obtuvieron 0,85 g (28% d.t.) de este compuesto.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH/sol. conc. de amoniaco = 50/1/0,01) = 0,11; EM = 438,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 43 5-Cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
32
Se disolvieron 807 mg (1,84 mmol) de 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-3-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoin-
dol-4-il}-2-tiofencarboxamida en una mezcla de 20 ml de diclorometano y 1,7 ml de ácido trifluoroacético. Entonces se añadieron 429 mg (3,69 mmol) de trietilsilano y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó dos veces con solución saturada de NaHCO_{3} y una vez con ácido clorhídrico 2 M. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y el disolvente se eliminó a vacío. Se obtuvieron 765 mg (98% d,t.) del compuesto deseado.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 20/1) = 0,42; EM = 422,3 (M+H^{+}).
\newpage
Ejemplo 44
Análogamente pudo hacerse reaccionar 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-
isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida para obtener 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 100/1) = 0,54; EM = 422,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 45 N-{2-[4-(2-Amino-2-tioxoetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
33
Se disolvieron 1,38 g (3,16 mmol) de 5-cloro-N-{2-[4-(cianometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida en 10 ml de una solución saturada de sulfuro de hidrógeno disuelto en piridina. La solución se mezcló con 2,56 g (25,31 mmol) de trietilamina y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Entonces se añadieron otros 10 ml de la solución saturada de sulfuro de hidrógeno-piridina y 1,3 g de trietilamina y se agitó durante otras 20 h. A continuación la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó tres veces con ácido clorhídrico 2 N y se lavó con solución tampón de pH 7. La fase orgánica se secó con sulfato magnésico, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice. Se obtuvieron 0,87 g (59% d.t.) del compuesto deseado.
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 20/1) = 0,41; EM = 470 (M+H^{+}).
Ejemplo 46 2-{4-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}etanimidotioato de metilo
34
Se disolvieron 850 mg (1,81 mmol) de N-{2-[4-(2-amino-2-tioxoetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 150 ml de acetona y se mezclaron con 5,134 g (36,17 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla se calentó a 60ºC con agitación durante 2 h y tras enfriamiento a temperatura ambiente se evaporó a vacío. El producto bruto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
R_{f} (SiO_{2}, EtOAc/ciclohexano = 1/1) = 0,40.
Ejemplo 47 N-{2-[4-(2-Amino-2-iminoetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
35
Se suspendieron 320 mg (0,661 mmol) de 2-{4-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}etanimidotioato de metilo en 40 ml de metanol y se mezclaron con 153 mg (1,98 mmol) de acetato amónico y 106 mg (1,98 mmol) de cloruro amónico. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y cloruro de metileno hasta que se formó una solución transparente y se aplicó sobre gel de sílice. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 10/1 a 3/1) proporcionó el compuesto deseado. El producto se disolvió en metanol y cloruro de metileno y se mezcló con ácido trifluoroacético. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó 298 mg (80% d.t.) del producto deseado como sal de ácido trifluoroacético.
Como alternativa la purificación también puede realizarse por cromatografía en una columna de gel de sílice RP8 (agua/acetonitrilo = 4/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético a 1/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético).
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 5/1) = 0,12; EM = 453,3 (M+H^{+}).
Ejemplo 48 5-Cloro-N-(2-{4-[2-imino-2-(propilamino)etil]bencil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
36
Se suspendieron 1,5 g (3,1 mmol) de 2-{4-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-i-
soindol-2-il)metil]fenil}etanimidotioato de metilo en 190 ml de metanol y se mezclaron con 280 mg (4,65 mmol) de etilendiamina y 370 mg (6,2 mmol) de ácido acético. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y cloruro de metileno hasta que se formó una solución transparente y se aplicó sobre gel de sílice. La cromatografía en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 10/1 a 3/1) proporcionó 570 mg (31% d.t.) del compuesto deseado. El producto se disolvió en metanol y cloruro de metileno y se mezcló con ácido trifluoroacético. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó el producto como sal de ácido trifluoroacético. Como alternativa la purificación también puede realizarse por cromatografía en una columna de gel de sílice RP8 (agua/acetonitrilo = 4/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético a 1/1 + 0,1% de ácido trifluoroacético).
R_{f} (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/EtOH = 5/1) = 0,18; EM = 479,3 (M+H^{+}).
\newpage
De modo análogo, a partir de los correspondientes nitrilos, por reacción con H_{2}S/piridina, yoduro de metilo y sales de amonio o de aminas o diaminas correspondientes se obtienen los compuestos de la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
37
38
39
40
41
42
43
44
45
(1) RMN-^{1}H (d^{6}-DMSO) 0,6-0,7 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,85-7,0 (m, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,25-7,4 (m, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (t, 1H), 8,3 (d, 2H), 9,2 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,45 (s, 1H).
Ejemplo 108 N-(2-{4-[2-Amino-2-(hidroxiimino)etil]bencil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
46
Se suspendieron 37 mg (0,07 mmol) de trifluoroacetato de N-{2-[4-(2-Amino-2-iminoetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 3 ml de etanol y se añadieron 0,09 ml (0,65 mmol) de trietilamina y 22,7 mg (0,33 mmol) de cloruro de hidroxilamonio. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y a continuación se concentró. El residuo se agitó con agua y se filtró. Se obtuvieron 21 mg (69% d.t.) del producto deseado como substancia sólida.
EM = 469 (M+H), tr (método 4) = 3,29 min.
Ejemplo 109 4-[3-(Hidroximetil)fenoxi]-2-piridincarboxamida
47
Se disolvió 3-hidroxibencilalcohol (7,93 g, 63,8 mmol) en 500 ml de DMF, se añadió etanolato sódico (5,22 g, 76,6 mmol), se agitó durante 15 min con exclusión de humedad y a continuación se añadió 4-cloropiridin-2-carboxamida (D. Varlet y col. Heterocycles 2000, 53, 797-804). Se agitó durante 70 horas a 138ºC y se añadió de nuevo una solución de 4 g de 3-hidroxibenzaldehído y 2,6 g de etanolato sódico en 100 ml de DMF que se agitó durante 15 min. Se agitó durante 12 h a 138ºC y se evaporó a continuación a vacío. El residuo se vertió en solución saturada de KH_{2}PO_{4} y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua. Las fases acuosas reunidas se extrajeron de nuevo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas secadas se evaporaron a vacío y se cromatografiaron sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo. Se obtuvieron 5,04 g (32,3% d.t.) del compuesto objetivo con un p.f. de 113ºC y un R_{f} (SiO_{2}, acetato de etilo) de 0,49.
Ejemplo 110
Análogamente se sintetizó 4-[3-(hidroximetil)fenoxi]-N-metil-2-piridincarboxamida.
Ejemplo 111 4-{3-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenoxi}-2-piridincarboxamida
48
Se dispusieron en THF bajo argón trifenilfosfina (0,34 g, 1,3 mmol), 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida (0,2 g, 0,65 mmol) y 4-[3-(hidroximetil)fenoxi]-2-piridincarboxamida (0,17 g, 0,71 mmol) y se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (0,2 ml, 1,3 mmol). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió 1 g de gel de sílice, se evaporó a vacío y se cromatografió sobre gel de sílice con un gradiente de tolueno/acetato de etilo. La fracción deseada se recristalizó en tolueno y se lavó con éter. Los cristales contenían 2 equivalentes molares de 1,2-hidrazindicarboxilato de dietilo.
P.f. 202ºC, R_{f} (SiO_{2}, tolueno/acetato de etilo = 1:1) = 0,46.
Ejemplo 112
Análogamente se obtuvo trifluoroacetato de 4-{3-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenoxi}-N-metil-2-piridincarboxamida tras cromatografía sobre Kromasil 100C18 y elución con agua/acetonitrilo/TFA al 1% = 24/70/6) con un rendimiento del 27%.
Ejemplo 113
Análogamente se obtuvo a partir de 2-amino-4-[3-(hidroximetil)fenoxi]piridina (sintetizada por degradación de Hoffmann de 4-[3-(hidroximetil)fenoxi]-2-piridincarboxamida mediante HOBr) tras un tiempo de reacción de 48 horas N-(2-{3-[(2-amino-4-piridinil)oxi]bencil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
49
Ejemplo 114 3-(Hidroximetil)bencilcarbamato de terc-butilo
50
A una solución enfriada con hielo de 7,36 g (500 mmol) de ácido 3-cianobenzoico en 100 ml de THF se le añadieron lentamente gota a gota 100 ml de solución 1 N de BH_{3} (100 mmol) en THF. Tras 2 h se retiró la refrigeración y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La suspensión se agitó durante la noche antes de mezclarla gota a gota con metanol y concentrarla (el proceso se repitió dos veces). El producto bruto se filtró en columna de gel de sílice (diclorometano-metanol-trietilamina 85:10:5). La 3-hidroximetilbencilamina obtenida se disolvió en 150 ml de 1,4-dioxano, se enfrió a 0ºC y se mezcló con 1,0 eq. de dicarbonato de di-terc-butilo (anhídrido Boc) y 1,1 eq. de hidróxido sódico en forma de una solución 1 molar. Se retiró la refrigeración y se agitó después durante 3 h a temperatura ambiente antes de concentrar. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 1 N y solución sat. de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico, se concentró y se secó a alto vacío. Rendimiento: 6,27 g (52,8% del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 260 (M+Na, 17), 164 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 6,73 (95).
Análogamente puede obtenerse 4-(hidroximetil)bencilcarbamato de terc-butilo (cf. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1999, 1233) por reducción con BH_{3} de ácido 4-cianobenzoico en THF a 4-hidroximetilbencilamina y subsiguiente reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en condiciones básicas.
Ejemplo 115
Se obtuvo [4-(2-bromoetil)fenil]metanol (cf. documento WO 98/43956) por reducción con BH_{3} en THF de ácido 4-(bromometil)-fenilacético.
Ejemplo 116
4-(Hidroximetil)fenetilcarbamato de terc-butilo a partir de 4-(hidroximetil)fenetilcarbamato de bencilo (I. Fujii, R. A. Lerner, K. D. Janda, J. Amer. Chem. Soc., 1991, 113, 8528) por hidrogenación catalítica sobre paladio al 10% sobre carbón y subsiguiente reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en condiciones básicas.
Ejemplo 117
Se obtuvo 5-bromo-2-fluorobencilcarbamato de terc-butilo por reacción de 5-bromo-2-fluorobencilamina (puede obtenerse conforme al documento WO 97/16428) con dicarbonato de di-terc-butilo en condiciones básicas.
Ejemplo 118
Se obtuvo ácido trans-4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}ciclohexanocarboxílico a partir de ácido trans-4-(a-
minometil)ciclohexanocarboxílico como está desrito en la literatura (J. Med. Chem., 1986, 29 4, 448-453).
Ejemplo 119 [4-Trans-(hidroximetil)ciclohexil]metilcarbamato de terc-butilo
51
A una solución enfriada con hielo de 8,1 g (33,4 mmol) de ácido trans-4-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}ciclo-
hexanocarboxílico en 80 ml de THF absoluto se le añadieron gota a gota 33,5 ml (33,5 mmol) de complejo de borano-THF como solución 1 molar en THF. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 h más antes de añadir cuidadosamente gota a gota metanol. La mezcla se concentró, el residuo se suspendió en diclorometano, se lavó con solución 1 N de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Rendimiento 7,21 g (88,6% del teórico);
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 261 (M+NH_{4}, 100).
Ejemplo 120 cis-[3-(Hidroximetil)ciclohexil]acetonitrilo
52
A una solución de 600 mg (3,81 mmol) de cis-1,3-bishidroximetilciclohexano [Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 1589-1594] y 0,8 ml de trietilamina en 25 ml de diclorometano absoluto se le añadieron gota a gota a 0ºC 0,325 ml de ácido metanosulfónico (4,2 mmol). Tras 15 min a 0ºC se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h antes de concentrar a vacío.
Del residuo oleoso se disolvieron 330 mg en 3 ml de DMSO y se mezclaron con 106 mg (1,63 mmol) de cianuro potásico. La mezcla se agitó durante 24 h a 90ºC. Tras enfriar se diluyó con diclorometano, se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y solución de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Rendimiento: 207 mg;
EM-GC 10,03 (100) con m/z (%)= 171 (M+NH_{4}, 100).
Ejemplo 121 N-{2-[3-(Bromometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
53
A una suspensión de 2,91 g (9,5 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida en 30 ml de DMF se le añadieron 1,31 g (9,5 mmol) de carbonato potásico. La suspensión se agitó durante 30 min enérgicamente antes de añadir de una vez 8,78 g (33,3 mmol) de \alpha,\alpha-dibromo-m-xileno disueltos en 20 ml de DMF. La suspensión se agitó durante 5 h enérgicamente a temperatura ambiente antes de concentrar a alto vacío. El residuo se suspendió en diclorometano, se lavó con agua y solución sat. de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El producto bruto se trituró con éter y se filtró. El sólido se purifificó adicionalmente por filtración en columna de gel de sílice (diclorometano). Rendimiento: 2,94 g (63,2% del teórico);
EM (EI, pos): m/z (%)= 488/490 (M^{+}, 30); HPLC (método 1): tr (%) = 3,62 (100).
Protocolo de trabajo general (I) para la síntesis de derivados amina por alquilación partiendo de N-{2-[3-(bromometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
A una solución o suspensión de N-{2-[3-(bromometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 1,2-dicloroetano o 1,4-dioxano se le añaden de 3 a 5 eq. de derivado amina. La mezcla se agita durante 2 a 10 h a temperatura ambiente o durante 2 a 5 h a 80ºC antes de diluir con diclorometano tras enfriamiento a temperatura ambiente y se filtra. El sólido se seca a alto vacío. A partir del bromhidrato del producto así obtenido puede obtenerse el derivado amina libre. Tras adición de mayores cantidades de mezclas de diclorometano/metanol se lava la fase orgánica con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El residuo se cristaliza en mezclas de diclorometano-éter.
Según el protocolo de trabajo general (I) pueden obtenerse los siguientes derivados amina/hidrazina partiendo de N-{2-[3-(bromometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
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54
55 
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Ejemplo 134 3-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc- butilo
56
A una mezcla enfriada con agua de 3,37 g (11 mmol) de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida, 3,26 g (13,8 mmol) de 3-(hidroximetil)bencilcarbamato de terc-butilo y 4,04 (15,4 mmol) de trifenilfosfina en 60 ml de THF absoluto se le añadieron gota a gota 2,41 ml de azodicarboxilato de dietilo (DEAD). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente a temperatura ambiente durante 90 min antes de concentrar a aprox. 30 ml de volumen. El sólido se mezcló con 300 ml de éter y se filtró. De las aguas madre se obtuvo una 2ª carga mediante una nueva cristalización. El producto se secó a alto vacío. Como alternativa el producto puede purificarse por cromatografía en columna de gel de sílice (mezcla de diclorometano/metanol o mezcla de ciclohexano/acetato de etilo). Rendimiento: 4,79 g (82,8 del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 526 (M+H, 20); HPLC (método 1): tr (%) = 9,69 (98,6).
De modo análogo a partir de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida y los correspondientes alcoholes pueden obtenerse los siguientes compuestos:
Ejemplo 135 N-[2-(3-Aminobencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 429 (M+NH_{4}, 100), 412 (M+H, 20); HPLC (método 1): tr (%) = 7,88 (97,3).
Ejemplo 136 N-{2-[4-(Bromometil)fenetil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 519/522 (M+NH_{4}, 40), 442 (40),); HPLC (método 1): tr (%) = 8,85 (42), 10,19 (42).
Ejemplo 137 {4-trans-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]ciclohexil}metilcar- bamato de terc-butilo
EM (ESI neg): m/z (%)= 530 ([M-H]]^{-}, 100),; HPLC (método 1): tr (%) = 5,85 (98).
Ejemplo 138 5-Cloro-N-(2-{[cis-3-(cianometil)ciclohexil]metil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 464 (M+Na, 42), 442 (M+H, 40); HPLC (método 2): tr (%) = 5,49 (100).
Ejemplo 139 5-Cloro-N-(1,3-dioxo-2-{4-[(4-piridinilamino)metil]fenetil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
57
A una solución de 37,4 mg (0,4 mmol) de 4-aminopiridina en 4 ml de 1,2-diclorometano se le añadieron en porciones 50 mg (0,1 mmol) de N-{2-[4-(bromometil)fenetil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de diluir con diclorometano/metanol (98:2), se lavó con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se cristalizó con diclorometano/éter, el sólido se separó por filtración con succión y se secó a alto vacío. Rendimiento: 25,1 mg (37,2% del teórico); EM (ESI): m/z (%)= 517 (M+H, 100); EM-LC (método 7): tr (%) = 
\hbox{3,42 (77).}
Ejemplo 140 N-{2-[3-(Aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
58
A una mezcla enfriada con hielo de 3,95 g (7,5 mmol) de 3-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo en 40 ml de cloroformo se le añadieron gota a gota 40 ml de una mezcla de TFA y agua (9:1). Se retiró la refrigeración con hielo y la solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de concentrar. El residuo se suspendió en diclorometano/metanol (98:2) y la mezcla se lavó con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. Rendimiento: 3,22 g (97,8% del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 426 (M+H, 95), 409 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 7,98 (98,1).
De modo análogo partiendo de los correspondientes precursores protegidos con Boc pudieron obtenerse los siguientes compuestos:
Ejemplo 141 N-{2-[4-(Aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 426 (M+H, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 8,05 (98,3).
Ejemplo 142 N-{2-[4-(2-Aminoetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 440 (M+H, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,60 (94,2).
Ejemplo 143 N-[2-(3-{[(Aminocarbonil)amino]metil}bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
59
A una mezcla de 50 mg (0,12 mmol) de N-{2-[3-(aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 2 ml de diclorometano seco se le añadieron gota a gota 0,16 ml (1,2 mmol) de trimetilsililisocianato. La suspensión se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de que se concentrase y secase a alto vacío. El residuo se mezcló con éter y se obtuvo el producto como sólido por filtración. Rendimiento: 50 mg (90,8% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 469 (M+H, 33), 426 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 8,50 (95,8).
De modo análogo partiendo de los correspondientes derivados amina con trimetilisocianato pudieron obtenerse los siguientes compuestos:
Ejemplo 144 N-[2-(4-{[(Aminocarbonil)amino]metil}bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 486 (M+NH_{4}, 100), 426 (95); HPLC (método 1): tr (%) = 8,51 (98,5).
Ejemplo 147 N-[2-(4-{2-[(Aminocarbonil)amino]etil}bencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 483 (M+H, 83), 440 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,76 (98,8).
Protocolo de trabajo general (II-a) para la síntesis de derivados urea partiendo de N-{2-[3-(aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida e isocianatos
A una solución de 2 a 3 eq. de isocianato en diclorometano absoluto (aprox. 0,4 mol/l) se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución de 1 eq. de derivado amina en diclorometano (aprox. 0,05 mol/l). La mezcla se agita durante 30 min a 14 h a temperatura ambiente antes de diluir con mezclas de diclorometano/éter. La pasta de cristales se filtra con succión y se seca a alto vacío. Dado el caso se realiza una purificación posterior del producto por cristalización en diclorometano/éter o filtración en columna de gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol).
60
Protocolo de trabajo general (II-b) para la síntesis de derivados urea partiendo de N-[2-(3-aminobencil)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida e isocianatos
A una suspensión de la anilina en diclorometano absoluto se le añaden de 3 a 15 eq. de isocianato. La mezcla se agita durante 14 a 48 h a temperatura ambiente antes de filtrar tras adición de éter. El producto bruto se purifica por cristalización con mezclas de diclorometano/éter o por cromatografía preparativa de capa fina ((mezclas de diclorometano-metanol).
61 
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Ejemplo 149 5-Cloro-N-{2-[3-(isocianatometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
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A una solución enfriada con hielo de 0,12 ml (0,96 mmol) de difosgeno en 7,5 ml de diclorometano se le añadió gota a gota una solución de 430 mg (1,0 mmol) de N-{2-[3-(aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida y 433 mg (2,0 mmol) de 1,8-bis-(dimetilamino)-naftaleno en 222 ml de diclorometano. Tras 5 min a 0ºC la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 35 min antes de añadir 40 ml de éter. Se eliminaron por filtración los insolubles y el filtrado se concentró y se secó a alto vacío. El sólido obtenido se hizo reaccionar inmediatamente adicionalmente sin más purificación. Rendimiento: 454 mg (99,5% del teórico).
Ejemplo 150
De modo análogo partiendo de N-{2-[4-(aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida pudo obtenerse:
5-Cloro-N-{2-[4-(isocianatometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 469 (M+NH_{4}, 30).
Protocolo de trabajo general (III-a) para la síntesis de derivados urea partiendo de 5-cloro-N-{2-[3-(isocianato- metil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
Se añade gota a gota una solución del isocianato (1 eq.) en una mezcla de diclorometano y DMF absolutos a una solución de 2 a 5 eq. del derivado amina o hidrazina correspondiente en diclorometano absoluto. Si el derivado amina o hidrazina está presente como clorhidrato se añaden adicionalmente aprox. 5 eq. de trietilamina. La mezcla se agita durante aprox. 16 h a temperatura ambiente. Tras adición de mezclas de diclorometano/éter se obtiene el producto bruto como sólido por filtración. El producto bruto se purifica por cristalización con mezclas de diclorometano/éter o por cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol).
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Protocolo de trabajo general (III-b) para la síntesis de derivados urea partiendo de 5-cloro-N-{2-[4-(iso- cianatometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
Se añade gota a gota una solución del isocianato (1 eq.) en una mezcla de diclorometano y DMF absolutos a una solución de 2 a 5 eq. del derivado amina o hidrazina correspondiente en diclorometano absoluto. Si el derivado amina o hidrazina esta presente como clorhidrato se añaden adicionalmente aprox. 5 eq. de trietilamina. La mezcla se agita durante aprox. 16 h a temperatura ambiente. Tras adición de mezclas de diclorometano/éter se obtiene el producto bruto como sólido por filtración y se seca a alto vacío. Dado el caso el producto bruto se purifica por cristalización con mezclas de diclorometano/éter o por cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol).
65
Ejemplo 162 N-(2-{4-[2-(Acetilamino)etil]bencil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
66
A una solución de 40 mg (0,09 mmol) de N-{2-[4-(2-aminoetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 2 ml de THF absoluto se le añadieron gota a gota 0,04 ml (0,46 mmol) de piridina y 0,02 ml (0,18 mmol) de anhídrido acético. La solución se concentró tras 2 h a temperatura ambiente y el residuo se suspendió en acetato de etilo. Se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato magnésico, se concentró y se secó a alto vacío. Rendimiento: 35,2 mg (80,3% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 499 (M+NH_{4}, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 490 (100).
Ejemplo 163 3-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo
y
3-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo
67
A una solución de 620 mg (1,18 mmol) de 3-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo en 25 ml de metanol y 25 ml de diclorometano se le añadieron a porciones 55 mg (1,41 mmol) de borohidruro sódico. La solución se agitó durante 3 h a temperatura ambiente antes de acidificar ligeramente cuidadosamente con solución 1 N de ácido clorhídrico. Se añadió agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron con sulfato magnésico y se concentraron. La mezcla de productos se separó por cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2). La asignación de los productos isómeros se realizó por espectroscopía de RMN de alta resolución. Se obtuvieron:
220 mg de 3-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo (66% de pureza, 23,2% del teórico). EM (EM-LC): m/z (%)= 510 (M-H_{2}O, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 8,45 (66%).
300 mg de 3-[(4-{[(5-Cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo (45,9% del teórico). EM (EM-LC): m/z (%)= 510 (M-H_{2}O, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 9,09 (95).
Ejemplo 164 N-{2-[3-(Aminometil)bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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A una solución de 181 mg (66% de pureza, 0,22 mmol) de 3-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-3-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo en 4,5 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota 0,21 ml (2,7 mmol) de TFA y 0,07 ml (0,45 mmol) de trietilsilano. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrar y se secó a alto vacío. El residuo se suspendió en diclorometano/metanol, se lavó con solución 1 N de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se mezcló con éter y se separó filtrando con succión, el producto se secó a alto vacío. Rendimiento: 84 mg (90,7% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 412 (M+H, 100); HPLC (método 2): tr (%) = 6,25 (80).
Ejemplo 165
De modo análogo pudo sintetizarse N-{2-[3-(aminometil)bencil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida partiendo de 3-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1-hidroxi-3-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]bencilcarbamato de terc-butilo.
EM (ESI): m/z (%)= 412 (M+H, 100); HPLC (método 2): tr (%) = 7,17 (87).
Ejemplo 166 N-[2-(3-{[(Aminocarbonil)amino]metil}bencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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A una solución de 50 mg (0,12 mmol) de N-{2-[3-(aminometil)bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 2 ml de diclorometano absoluto se le añadieron gota a gota 0,08 ml (0,61 mmol) de trimetiisocianato. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de añadir éter. El sólido se se separó filtrando con succión, se lavó después con éter y se secó a alto vacío. Rendimiento: 44,6 mg (64,6% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 427 (M+NH_{4}, 53), 412 (100); HPLC (método 2): tr (%) = 7,13 (80).
Ejemplo 167
De modo análogo pudo sintetizarse N-[2-(3-{[(aminocarbonil)amino]metil}bencil)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-5-cloro-2-tiofencarboxamida partiendo de N-{2-[3-(aminometil)bencil]-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida.
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 472 (M+NH_{4}, 100), 455 (M+H, 80); HPLC (método 2): tr (%) = 8,52 (85).
Protocolo de trabajo general (IV-a) para la reducción de ftalimidas a derivados substituidos de 5-cloro-N-(3-hidroxi-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida y a los derivados regioisómeros de 5-cloro-N-(1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
Una suspensión de ftalimida correspondientemente substituida (1 eq.) en una mezcla de metanol y diclorometano (1:1) se mezcla a porciones a 0ºC con borohidruro sódico (1,5 a 2,5 eq.). Tras el fin de la adición se agita durante 1,5 a 3 h a temperatura ambiente antes de acidificar ligeramente la mezcla con solución 1 N de ácido clorhídrico y se diluye con diclorometano. Se lava con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y solución sat. de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. La mezcla de productos puede separarse y purificarse por cromatografía en columna de gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol) o por RP-HPLC preparativa. Con un contacto más prolongado de derivados de hidroxi-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo con metanol y gel de sílice puede tener lugar una transformación a los correspondientes derivados metoxi-substituidos.
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Protocolo de trabajo general (IV-b) para la síntesis de derivados substituidos de 5-cloro-N-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida y los derivados regioisómeros de 5-cloro-N-(3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida partiendo de correspondientes derivados de hidroxi-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo
A una solución de un derivado de hidroxi-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilo en diclorometano (aprox. 0,1 mmol) se le añaden gota a gota a temperatura ambiente TFA (aprox. 12 eq.) y trietilsilano (1,5 a 2 eq.). La mezcla se agita durante 3 a 16 h a temperatura ambiente antes de concentrar a sequedad. El residuo se suspende en diclorometano y se lava con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico o solución 1 N de hidróxido sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. Dado el caso el producto se purifica por cristalización con mezclas de éter/diclorometano o por cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol).
72
Ejemplo 183 2-{3-[(3-Hidroxi-4-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
74
En una suspensión enfriada a -15ºC de 10,95 g (34,1 mmol) de 2-{3-[(4-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo en una mezcla de 180 ml de diclorometano y 180 ml de metanol se incorporaron a porciones 1,81 g (47,7 mmol) de borohidruro sódico. La mezcla se calentó durante 2 h a temperatura ambiente antes de acidificar la solución ligeramente cuidadosamente con solución 1 N de ácido clorhídrico. Tras concentrar a aprox. 100 ml el residuo se supendió en diclorometano/metanol (98:2), se lavó con agua y solución sat. de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico y se concentró (a aprox. 100 ml). La pasta de cristales se mezcló con diclorometano, se separó por filtración y el sólido se secó a alto vacío. Rendimiento: 6,8 g (61,7% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 341 (M+NH_{4}, 100); HPLC (método 2): tr (%) = 6,99 (94,1).
Ejemplo 184 2-{3-[(4-Amino-3-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
75
A una suspensión de 6,47 g (20 mmol) de 2-{3-[(3-hidroxi-4-nitro-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo en una mezcla de metanol (100 ml), THF (100 ml) y acetato de etilo (100) bajo argón se le añadieron 1,5 g de paladio sobre carbón (10%). La mezcla se agitó enérgicamente bajo atmósfera de H_{2} (presión normal) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y se concentró. El producto se secó a alto vacío. Rendimiento: 5,89 g (90,3% del teórico, aprox. 90% de pureza);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 311 (M+NH_{4}, 100); HPLC (método 2): tr (%) = 3,36 (88).
Ejemplo 185 2-{3-[(4-Amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo
76
A una suspensión de 5,87 g (20 mmol, aprox. 90% de pureza) de 2-{3-[(4-amino-3-hidroxi-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo en 200 ml de diclorometano se le añadieron a temperatura ambiente en primer lugar 8 ml (50 mmol) de trietilsilano, luego gota a gota 20 ml (260 mmol) de TFA. La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente antes de concentrar y se secó a alto vacío. El residuo se supendió en diclorometano, se lavó con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y solución sat. de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró a aprox. 50 ml. La pasta de cristales se mezcló con aprox. 100 ml de éter y tras aprox. 2 h de agitación se filtró. Rendimiento: 4,36 g (78,7% del teórico);
EM (EI pos): m/z (%)= 277 (M^{+}, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 3,36 (90).
Ejemplo 186 5-Cloro-N-{2-[3-(cianometil}bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
77
A una suspensión de 2,77 g (10 mmol) de 2-{3-[(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetoni-
trilo en 30 ml de THF absoluto se le añadieron 3,24 ml (40 mmol) de piridina y 36,6 mg (0,3 mmol) de 4-dimetilaminopiridina. La mezcla se enfrió a 0ºC y se mezcló gota a gota con 2,44 g (12,5 mmol) de cloruro del ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico. Tras el fin de la adición se eliminó la refrigeración de hielo y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Tras 1,5 h se diluyó con diclorometano, se lavó con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico y solución sat. de cloruro sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. El residuo se suspendió en un poco de diclorometano y se cristalizó con éter. La pasta de cristales se agitó durante 2 h antes de filtrarla con succión y se secó a alto vacío. Rendimiento: 3,83 g (90,8% del teórico);
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 444 (M+Na, 32), 422 (M+H, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,44 (95).
Protocolo de trabajo general (V) para la formación de anilida partiendo de 2-{3-[(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo y cloruros de ácido generados in situ
A una mezcla del correspondiente ácido carboxílico (2,0 eq.) en diclorometano absoluto (aprox. 0,25 mol/l) se le añade gota a gota a temperatura ambiente una solución madre de N-(1-cloro-2-metil-1-propenil)-N,N-dimetilamina (2,4 eq.) en diclorometano absoluto (aprox. 2,5 mol/l). Tras 15 a 30 min a temperatura ambiente se le añade 1 eq. de 2-{3-[(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetonitrilo y la mezcla se agita intensivamente durante 1,5 a 3 h a temperatura ambiente antes de añadir aprox. 5 eq. de trisamina unida a polímero (PS-trisamina, aprox. 4 mmol/g) tras diluir con diclorometano absoluto. La mezcla se agita durante aprox. 2 h, se filtra y el filtrado se concentra. El producto puede purificarse bien por cristalización con mezclas de diclorometano/éter o bien por cromatografía en gel de sílice (mezclas de diclorometano/metanol).
78
Ejemplo 189 N-(2-{3-[2-Amino-2-(hidroximino)etil]bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida 
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79 
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Una mezcla de 436 mg (1,0 mmol) de 5-cloro-N-{2-[3-(cianometil}bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida en 5 ml de 2-propanol se mezcló con 90 mg (1,3 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina y 0,2 ml (1,4 mmol) de trietilamina y se calentó a reflujo durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente se mezcló con agua y el sólido precipitado se separó por filtración con succión. El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice. Rendimiento: 45,3 mg (10% del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 455 (M+H, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,03 (90).
Protocolo de trabajo general (VI) (acoplamiento de Suzuki) para la síntesis de derivados de bifenilo
Una solución de 1 eq. de bromuro de arilo en 1,2-dimetoxietano (aprox. 0,2 a 0,5 mol/l) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,05 eq.) se mezcla bajo argón con 1,2 eq. de ácido borónico y 2,5 eq. de carbonato sódico en forma de una solución acuosa 2 molar. La mezcla se calienta durante 1 h a 5 h a reflujo y tras enfriar se mezcla con agua. Se extrae con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución sat. de cloruro sódico, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra. El producto se aísla y se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano, dicloromatano/metanol o mezclas de acetato de etilo/ciclohexano).
Conforme al protocolo de trabajo general (acoplamiento de Suzuki) pueden obtenerse a partir de ácido 3-hidroximetilfenilborónico (puede prepararse conforme al documento WO 97/36893 o WO 95/29682) y bromuros de arilo los siguientes derivados de bifenilo:
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80
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Conforme al protocolo de trabajo general (acoplamiento de Suzuki) puede obtenerse a partir de hemisulfato del ácido 3-aminofenilborónico y alcohol 4-bromomobencílico (3'-amino[1,1'-bifenil]-4-il)metanol.
Protocolo de trabajo general (VII) para la síntesis de derivados de 5-cloro-N-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida metilbifenil-substituidos
A una mezcla enfriada con agua de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida (1,0 eq.), el correspondiente derivado de bifenilo hidroximetil-substituido (1,2 eq.) y trifenilfosfina (1,2 eq.) en THF absoluto (aprox. 0,1 mol/l) se le añade gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1,2 a 1,5 eq.). La mezcla de reacción se agita enérgicamente durante 1 h a temperatura ambiente antes de concentrarla. El producto puede aislarse por cristalización con éter o por cromatografía en gel de sílice (mezclas de acetato de etilo/ciclohexano).
82
Ejemplo 194
Partiendo de {3'-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-4-fluoro
[1,1'-bifenil]-3-il}metilcarbamato de terc-butilo pudo obtenerse por tratamiento del producto bruto con solución etérea de ácido clorhídrico clorhidrato de N-(2-{[3'-(aminometil]-4'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il}metil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida.
EM (ESI): m/z (%)= 520 (M-Cl, 15), 201 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,81 (92).
Ejemplo 195 N-(2-{[4-trans-(Aminometil)ciclohexil]metil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
83 
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A una solución enfriada con hielo de 3,23 g de {4-trans-[(4-{[(5-cloro-2-tienil)carbonil]amino}-1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]ciclohexil}metilcarbamato de terc-butilo (5,65 mmol) en 100 ml de cloroformo se le añadieron gota a gota 100 ml de una mezcla de TFA y agua (9:1). Se retiró la refrigeración de hielo y la mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente antes de concentrarla. El residuo se suspendió en diclorometano/metanol y se lavó con solución sat. de hidrogenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró. La mezcla resultante se separó por RP-HPLC preparativa. Rendimiento: 314 mg (12,9% del teórico);
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 43 (M+H, 100); LC: tr (%) = 8,73 (96,2).
Ejemplo 196
Como componente secundario pudo aislarse 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[(4-{[(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}ci- clohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida.
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 545 (M+NH_{4}, 100); LC: tr (%) = 11,30 (98,9).
Ejemplo 197 5-Cloro-N-{2-[(4-{[trans-(cianometil)amino]metil}ciclohexil)metil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
84
A 100 mg (0,23 mml) de N-{2-{[4-trans-(aminometil)ciclohexil]metil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida en 2,5 ml de DMF absoluta se le añadieron sucesivamente 0,02 ml (0,28 mmol) de bromoacetonitrilo y 0,06 ml (0,46 mmol) de trietilamina. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrar a vacío y el residuo se suspendió en diclorometano. Se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se secó y se concentró. El producto se aisló por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1). Rendimiento: 52 mg (47,7% del teórico);
EM (DCI, NH_{4}): m/z (%)= 488 (M+NH_{4}, 35), 471 (M+H, 20), 444 (100).
Ejemplo 198 5-Cloro-N-(2-{[cis-3-(cianometil)ciclohexil]metil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
85
En una mezcla de 17 ml de diclorometano y 17 ml de metanol se disolvieron 340 mg (0,77 mmol) de 5-cloro-N-(2-{[cis-3-(cianometil)ciclohexil]metil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida. A 0ºC se añadió a porciones borohidruro sódico (43,6 mg, 1,15 mmol). Después de 3 h la mezcla se acidificó ligeramente con solución 1N de ácido clorhídrico y se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron. La mezcla de productos se separó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 99:2). Rendimiento: 122 mg (35,7% del teórico);
EM (ES^{+}): m/z (%)= 444 (M+H, 100); EM (ES^{-}): m/z (%)= 442 (M-H, 100).
De modo análogo pudo sintetizarse el siguiente compuesto partiendo de 5-cloro-N-{1,3-dioxo-2-[(4-{[(2,2,2-
trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida:
Ejemplo 199 5-Cloro-N-{3-metoxi-1-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2- tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 566 (M+Na, 34), 512 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,85 (100).
Ejemplo 200 5-Cloro-N-(2-{[cis-3-(cianometil)ciclohexil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
86
Se disolvieron 282 mg (0,635 mmol) de 5-cloro-N-(2-{[cis-3-(cianometil)ciclohexil]metil}-1-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida en 8,5 ml de diclorometano y se mezclaron con 0,2 ml (1,27 mmol) de trietilsilano y 0,59 ml (7,62 mmol) de TFA. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarla. El residuo se suspendió en diclorometano y se lavó con solución 1 N de hidróxido sódico. La fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 99:1). Rendimiento: 150 mg (55,2% del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 450 (M+Na, 100), 428 (M+H, 78); HPLC (método 1): tr (%) = 5,26 (100).
Ejemplo 201
5-Cloro-N-{1-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofen- carboxamida partiendo de 5-cloro-N-{3-metoxi-1-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H- isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida;
EM (ES^{+}): m/z (%)= 514 (M+H, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 4,57 (96).
Ejemplo 202
5-Cloro-N-{3-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofen- carboxamida partiendo de 5-cloro-N-{1-hidroxi-3-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida;
EM (ES^{+}): m/z (%)= 514 (M+H, 100); HPLC (método 1): tr (%) = 5,22 (100).
Ejemplo 203 N-(2-{[4-(Aminometil)ciclohexil]metil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida
87 
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A una suspensión de 102 mg (0,2 mmol) de 5-cloro-N-{1-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida en 6 ml de metanol se le añadieron algunas gotas de agua y 20 mg de metanolato sódico. La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de añadir 1 ml de solución 1 N de hidróxido sódico y se calentó a 50ºC. Después de 3 h se enfrió y se diluyó con diclorometano/metanol 95:5. Se lavó con solución 1 N de hidróxido sódico, se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se secó a alto vacío. Rendimiento: 81,1 mg (98% del teórico);
EM (ESI): m/z (%)= 418 (M+H, 40), 305 (100); HPLC (método 1): tr (%) = 3,93 (98).
Ejemplo 204
N-(2-{[4-(Aminometil)ciclohexil]metil}-3-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-5-cloro-2-tiofencarboxamida puede
sintetizarse análogamente partiendo de 5-cloro-N-{3-oxo-2-[(4-{[(trifluoroacetil)amino]metil}ciclohexil)metil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida;
EM (ESI): m/z (%)= 418 (M+H, 80); HPLC (método 1): tr (%) = 4,40 (92).
Ejemplo 205 5-Cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
88
A una solución de 5-cloro-N-(1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida (5,0 g, 16,3 mmol), alcohol 3-(hidroximetil)bencílico (2,9 g, 21,2 mmol) y trifenilfosfina (5,6 g, 21,2 mmol) en tetrahidrofurano (75 ml) se le añadió gota a gota bajo argón a 0ºC azodicarboxilato de dietilo (3,3 ml, 21,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 5,6 g, 81% del teórico).
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 444 ([M+NH_{4}]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 5,05 min.
Síntesis de los derivados de N-{2-[3-(aminometil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida
89
A una solución de 5-cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida y trifenilfosfina (1 eq.) en tetrahidrofurano (0,05 mol/l) se le añade a porciones bajo argón a -20ºC N-bromosuccinimida. Se agita después durante 5 min a temperatura ambiente y a continuación se añade la amina. Tras otros 5 min la mezcla de reacción se calienta lentamente a temperatura ambiente, a reflujo durante 10 h y se mezcla con agua. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran a vacío. El producto deseado se purifica por cromatografía de resolución rápida (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo).
Ejemplo 206 5-Cloro-N-{1,3-dioxo-2-[3-(1-pirrolidinilmetil)bencil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 480 ([M+H]^{+}, 88), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 4,68 min.
Ejemplo 207 5-Cloro-N-(2-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 454 ([M+H]^{+}, 30), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 4,70 min.
Ejemplo 208 5-Cloro-N-{1,3-dioxo-2-[3-(1-piperidinilmetil)bencil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 494 ([M+H]^{+}, 45), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 4,78 min.
3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencilamina
90
2-[3-(Hidroximetil)bencil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de ftalimida (5,0 g, 34,0 mmol), alcohol 3-(hidroximetil)bencílico (5,6 g, 40,8 mmol) y trifenilfosfina (10,7 g, 40,8 mmol) en tetrahidrofurano (68 ml) se le añadió gota a gota bajo argón a 0ºC azodicarboxilato de dietilo. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de éter de petróleo-acetato de etilo). Rendimiento: 6,5 g, 71% del teórico.
EM (DCI, NH_{3}): m/z (%)= 285 ([M+NH_{4}]^{+}, 100); R_{f} (gel de sílice, diclorometano-metanol 20:1) = 0,75.
2-[3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución de 2-[3-(hidroximetil)bencil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (2,0 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano (22,5 ml) se le añadió bajo argón a temperatura ambiente imidazol (1,0 g, 15,0 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,7 g, 11,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de éter de petróleo-acetato de etilo). Rendimiento: 2,7 g, 95% del teórico).
EM (ESI): m/z (%)= 404 ([M+Na]^{+}, 34); R_{f} (gel de sílice, éter de petróleo-acetato de etilo 3:1) = 0,84.
3-({[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencilamina
Una solución de 2-[3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (1,7 g, 44 mmol) en etanol (44 ml) se mezcló a temperatura ambiente con solución de hidrazina (al 35% en agua, 0,6 ml, 6,6 mmol) y se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
EM (ESI): m/z (%)= 252 ([M+H]^{+}, 100); LC (método 5): tr = 3,07 min.
Ejemplo 209 5-Cloro-N-[2-(3-formilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
91
92
4-Nitro-2-[3-(sililmetil)bencil]-1H-isoindolinona
A una solución de éster metílico del ácido 2-(bromometil)-3-nitrobenzoico (J. Org. Chem., 1999, 9731-9734) (6,2 g, 22,6 mmol) y 3-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)bencilamina (5,7 g, 22,6 mmol) en metanol (113 ml) se le añadió a temperatura ambiente trietilamina (3,5 ml, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 16 h y a continuación se mezcló con solución acuosa saturada de cloruro amónico. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 5,1 g, 54% del teórico).
EM (ESI): m/z (%)= 413 ([M+H]^{+}, 10), 435 ([M+Na]^{+}, 25); R_{f} (gel de sílice, éter de petróleo-acetato de etilo 2:1) = 0,53.
4-Amino-2-[3-(sililmetil)bencil]-1-isoindolinona
Una solución de 4-nitro-2-[3-(sililmetil)bencil]-1-isoindolinona (5,2 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) se agitó en presencia de paladio (al 10% sobre carbón, 375 mg) durante 20 h bajo atmósfera de hidrógeno, se filtró y el filtrado se concentró a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de ciclohexano-acetato de etilo). Rendimiento: 3,8 g, 79% del teórico).
EM (ESI): m/z (%)= 383 ([M+H]^{+}, 23), 400 ([M+Na]^{+}, 100); R_{f} (gel de sílice, éter de petróleo-acetato de etilo 2:1) = 0,53.
5-Cloro-N-{1-oxo-2-[3-(silimetil)bencil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
A una solución de 4-amino-2-[3-(sililmetil)bencil]-1-isoindolinona (2,9 g, 7,7 mmol) en tetrahidrofurano (26 ml) y piridina (12 ml) se le añadió bajó argón a 0ºC cloruro del ácido 5-cloro-2-tiofencarboxílico (1,7 g, 9,2 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (93 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y se mezcló con agua. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 3,9 g, 97% del teórico).
EM (ESI): m/z (%)= 383 ([M+H]^{+}, 23), 400 ([M+Na]^{+}, 100); R_{f} (gel de sílice, éter de petróleo-acetato de etilo 2:1, desarrollado tres veces) = 0,53.
5-Cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
Una solución de 5-cloro-N-{1-oxo-2-[3-(sililmetil)bencil]-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida (2,0 g, 3,8 mmol) en tetrahidrofurano (38 ml) se mezcló bajo argón a temperatura ambiente con solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio (1 M en THF, 4,6 ml, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
EM (ESI): m/z (%)= 413 ([M+H]^{+}, 58), 435 ([M+H]^{+}, 100); HPLC (método 1): tr = 4,17 min.
5-Cloro-N-[2-(3-formilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
Una solución de 5-cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida (1,6 g, 3,8 mmol) en diclorometano (38 ml) y piridina (1,5 ml) se mezcló con peryodinano de Dess-Martin (1,9 g, 4,6 mmol), se agitó durante 6 h a temperatura ambiente y a continuación se mezcló con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Tras adición de acetato de etilo y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto deseado se purificó por cromatografía de resolución rápida (mezclas de diclorometano-metanol). Rendimiento: 1,5 g, 97% del teórico).
EM (ESI): m/z (%)= 411 ([M+H]^{+}, 100); HPLC (método 1): tr = 4,35 min.
Aminación reductora de 5-cloro-N-[2-(3-formilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
A una suspensión de 5-cloro-N-[2-(3-formilbencil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida en tetrahidrofurano (0,05 mol/l) y metanol (0,05 mol/l) se le añade bajo argón a temperatura ambiente ácido acético glacial (2 eq.) y la amina correspondiente (2 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 6-9 h a 70ºC con lo que se disuelve el precipitado. Tras enfriamiento de la mezcla de reacción esta se mezcla con cianoborohidruro sódico (2 eq.), se agita otras 8-10 h a temperatura ambiente y se mezcla con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrae la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secan (sulfato sódico), se filtran y se concentran a vacío. El producto deseado se purifica por cromatografía de capa fina preparativa (mezclas de diclorometano-metanol).
Los siguientes compuestos pudieron sintetizarse correspondientemente:
Ejemplo 210 5-Cloro-N-[1-oxo-2-(3-{[(4-piridinilmetil)amino]metil}bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 503 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 3,91 min.
Ejemplo 211 5-Cloro-N-(2-{3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 495 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 4): tr (%) = 3,15 min.
Ejemplo 212 5-Cloro-N-(2-{3-[(3-isosazolilamino)metil]bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 479 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 2): tr (%) = 4,52 min.
Ejemplo 213 5-Cloro-N-(2-{3-[(dimetilamino)metil]bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 440 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 3,96 min.
Ejemplo 214 5-Cloro-N-(2-{3-[(metilamino)metil]bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 426 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 4): tr (%) = 2,77 min.
Ejemplo 215 5-Cloro-N-{1-oxo-2-[3-(1-piperidinilmetil)bencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 480 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 4,07 min.
Ejemplo 216 5-Cloro-N-[2-(3-{[(4-fluorofenil)amino]metil}bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il]-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 506 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 2): tr (%) = 4,19 min.
Ejemplo 217 5-Cloro-N-(2-{3-[(isopropilamino)metil]bencil}-1-oxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il)-2-tiofencarboxamida
EM (ESI): m/z (%)= 454 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) = 4,01 min.
Ejemplo 218 N-{2-[3-((E)-{[Amino(imino)metil]hidrazono}metil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-5-cloro-2-tiofencarboxamida a partir de 5-cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida
93
A una suspensión de 5-cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida en tetrahidrofurano (0,2 mol/l) y diclorometano (0,2 mol/l) se le añadió bajo argón a temperatura ambiente peryodinano de Dess-Martin (1,2 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y se mezcló con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Tras adición de diclorometano y separación de las fases se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Una suspensión de 5-cloro-N-{2-[3-(hidroximetil)bencil]-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-il}-2-tiofencarboxamida y nitrato de aminoguanidina (1,2 eq.) en etanol (0,02 mol/l) se sometió a reflujo durante 1 d con lo que se disolvió el precipitado y precipitó de nuevo un sólido incoloro. El precipitado se separó por filtración, se lavó con etanol y se secó.
EM (ESI): m/z (%)= 481 ([M+H]^{+}, 100), patrón de Cl; HPLC (método 1): tr (%) =4,61 min.

Claims (11)

1. Compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
94 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi-(C_{1}-C_{4}),
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o alcoxi-(C_{1}-C_{4}) y
R^{4}
significa hidrógeno
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno y
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
\vskip1.000000\baselineskip
95 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que
R^{9}
significa halógeno, trifluorometilo o metilo,
o
\newpage
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
96
\quad
en la que
R^{9}
posee el significado anteriormente indicado,
A
significa alcanodiilo-(C_{1}-C_{4}) o alquenodiilo-(C_{1}-C_{4}),
B
significa fenileno o ciclohexanodiilo, que pueden estar substituidos con amino, urea, sulfamoílo, -C(=N-NH-C(=NH)-NH_{2})-H, -C(=NR^{10})-R^{11}
\quad
en la que
R^{10}
significa hidrógeno o -NH-C(=NH)-NH_{2},
R^{11}
significa -NR^{12}R^{13} o heterociclilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
en la que
\quad
R^{12} y R^{13} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
\quad
alquilo-(C_{1}-C_{4}), que a su vez puede estar substituido con ciano, alcoxicarbonilo-(C_{1}-C_{4}), heterociclilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}), heteroarilo de 5 a 10 eslabones, tri-alquilamonio-(C_{1}-C_{4}), -NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{16})-R^{17}, -N-C(=O)-R^{18} o -N-C(=O)-NH-R^{19},
\quad
en las que
R^{14}
significa hidrógeno, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{4}), alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con heteroarilo de 5 a 10 eslabones, heterociclilo de 5 a 10 eslabones, arilo-(C_{6}-C_{10}) o heteroarilo de 5 a 10 eslabones, pudiendo estar los anillos a su vez substituidos con halógeno,
R^{15}
significa hidrógeno o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con ciano,
R^{16}
significa hidrógeno o hidroxi,
R^{17}
significa amino, heterociclilo de 5 a 10 eslabones, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con amino o trifluorometilo, cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}) dado el caso substituido con trifluorometilo,
R^{18}
significa trifluorometilo, alquilo-(C_{1}-C_{4}), alcoxi-(C_{1}-C_{4}) o heterociclilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}),
R^{19}
significa hidrógeno, amino, dimetilamino, heterociclilo de 5 a 10 eslabones, heteroarilo de 5 a 10 eslabones o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con alcoxicarbonilo-(C_{1}-C_{4}), dimetilamino, carbamoílo o heteroarilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
Alcoxi-(C_{1}-C_{4}) que a su vez puede estar substituido de una a dos veces, independientemente entre sí, con ciano, tiocarbamoílo, heterociclilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}), heteroarilo de 5 a 10 eslabones dado el caso substituido con halógeno, arilo-(C_{6}-C_{10}) dado el caso substituido con -C(=NR^{20})-R^{21} o -C(=NR^{20})-R^{21},
\quad
en las que
R^{20}
significa hidrógeno, hidroxi, cicloalquilo-(C_{3}-C_{7}) o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con hidroxi,
R^{21}
significa amino, alquiltio-(C_{1}-C_{4}), cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}), bencilamino o heterociclilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
Heterociclilo de 5 a 10 eslabones que a su vez puede estar substituido con alquilo-(C_{1}-C_{4}),
\quad
Arilo-(C_{6}-C_{10}) que a su vez puede estar substituido de una a dos veces, independientemente entre sí, con halógeno, ciano, carbamoílo o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con amino,
\quad
Heteroariloxi de 5 a 10 eslabones que a su vez puede estar substituido con amino o N-alquilaminocarbonilo-(C_{1}-C_{4}),
\quad
o heteroarilo de 5 a 10 eslabones que a su vez puede estar substituido con amino,
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
2. Compuestos conforme a la reivindicación 1,
en los que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi, metoxi o etoxi y
R^{4}
significa hidrógeno
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno y
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
97
\quad
en la que
R^{9}
significa halógeno o trifluorometilo,
o
\newpage
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
98
\quad
en la que
R^{9}
posee el significado anteriormente indicado,
A
significa alcanodiilo-(C_{1}-C_{3}) o alquenodiilo-(C_{1}-C_{3}),
B
significa fenileno o ciclohexanodiilo, que pueden estar substituidos con -C(=NR^{10})-R^{11}
\quad
en la que
R^{10}
significa hidrógeno,
R^{11}
significa -NR^{12}R^{13} o heterociclilo de 5 a 10 eslabones,
\quad
en la que
\quad
R^{12} y R^{13} significan independientemente entre sí hidrógeno, alquilo-(C_{1}-C_{4}) o cicloalquilo-(C_{3}-C_{7})
\quad
Metilo o etilo, que a su vez pueden estar substituidos con ciano, metoxicarbonilo, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones dado el caso substituido con metilo o etilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, tri-alquilamonio-(C_{1}-C_{2}), -NR^{14}R^{15}, -C(=NR^{16})-R^{17}, -N-C(=O)-R^{18} o -N-C(=O)-NH-R^{19},
\quad
en las que
R^{14}
significa hidrógeno, dimetilamino, metilo o etilo dado el caso substituido con heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, que puede estar substituido con halógeno,
R^{15}
significa hidrógeno, metilo o etilo,
R^{16}
significa hidrógeno,
R^{17}
significa amino, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con amino o trifluorometilo, cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}) dado el caso substituido con trifluorometilo,
R^{18}
significa trifluorometilo o alquilo-(C_{1}-C_{4}),
R^{19}
significa hidrógeno, amino o alquilo-(C_{1}-C_{4}) dado el caso substituido con metoxi- o etoxicarbonilo,
\quad
Metoxi o etoxi, que a su vez pueden estar substituidos de una a dos veces, independientemente entre sí, con heterociclilo de 5 ó 6 eslabones dado el caso substituido con metilo o -C(=NR^{20})-R^{21},
\quad
en la que
R^{20}
significa hidrógeno,
R^{21}
significa amino, cicloalquilamino-(C_{3}-C_{7}), bencilamino o heterociclilo de 5 ó 6 eslabones,
\quad
o piridilo,
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
3. Compuestos conforme a la reivindicación 1,
en los que
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi,
R^{2}
significa hidrógeno y
R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O,
o
R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O,
R^{3}
significa hidrógeno, hidroxi o metoxi y
R^{4}
significa hidrógeno
R^{5} y R^{6} representan hidrógeno y
R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
99
\quad
en la que
R^{9}
significa cloro o bromo,
o
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan conjuntamente
100
\quad
en la que
R^{9}
posee el significado anteriormente indicado,
A
significa metanodiilo o etanodiilo,
B
significa fenileno, que puede estar substituido con -C(=NR^{10})-R^{11}
\quad
en la que
R^{10}
significa hidrógeno,
R^{11}
amino,
\quad
Metilo, que a su vez puede estar substituido con ciano, imidazolinilo o tetrahidropirimidinilo dado el caso substituido con metilo, -NR^{14}R^{15} o -C(=NR^{16})-R^{17},
\quad
en las que
R^{14}
significa metilo dado el caso substituido con piridilo o piridilo,
R^{15}
significa hidrógeno,
R^{16}
significa hidrógeno,
R^{17}
significa amino, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, mono- o di-alquilamino-(C_{1}-C_{3}) dado el caso substituido con amino o trifluorometilo o ciclopropil-, ciclopentil- o ciclohexilamino dado el caso substituido con trifluorometilo,
\quad
o metoxi o etoxi, que a su vez pueden estar substituidos con -C(=NH)-NH_{2},
así como sus sales, hidratos, hidratos de las sales y solvatos.
4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), como está definida en la reivindicación 1, en el que
o bien
[A] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (IV)
101
en la que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (V)
(V),Y-A-B
en la que A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1 e Y representa un grupo saliente adecuado,
para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2}, así como R^{3} y R^{4}, respectivamente juntos, representan O y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
o bien
\newpage
[B1] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VIII) o (VIIIa)
102
en las que A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III)
103
en la que R^{9} tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y X representa un grupo saliente,
para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2}, así como R^{3} y R^{4}, respectivamente juntos, representan O y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
o bien
[B2] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (IX)
104
en la que A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
o compuestos de fórmula (X)
105
en la que A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2} representan conjuntamente O, R^{3} hidrógeno o hidroxi, R^{4} hidrógeno o R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O, R^{1} hidrógeno o hidroxi, R^{2} hidrógeno y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
o bien
[C] Se hacen reaccionar compuestos de fórmula (XIV)
106
en la que A y B poseen el significado indicado en la reivindicación 1,
con compuestos de fórmula (III) para obtener compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1} y R^{2} representan hidrógeno, R^{3} y R^{4} representan conjuntamente O y R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A y B poseen el significado anteriormente indicado,
pudiéndose añadir a los compuestos de fórmula (I) así obtenidos dado el caso otras derivatizaciones que pueden llevarse a cabo por métodos habituales.
5. Compuestos de fórmula (I), como está definida en la reivindicación 1, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades.
6. Medicamento que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) como está definida en la reivindicación 1 y al menos un coadyuvante adicional.
7. Medicamento que contenga al menos un compuesto de fórmula (I) como está definida en la reivindicación 1 y al menos un principio activo adicional.
8. Uso de compuestos de fórmula (I) como está definida en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades tromboembólicas, en especial infarto cardíaco, angina de pecho (incluida la angina inestable), reoclusiones y reestenosis tras una angioplastia o bypass aortocoronario, apoplejía cerebral, ataques isquémicos transitorios, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, embolias pulmonares o trombosis venosas profundas.
9. Uso de compuestos de fórmula (I) como está definida en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de la coagulación intravascular diseminada (DIC).
10. Uso de compuestos de fórmula (I) como está definida en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de aterosclerosis, artritis, enfermedad de Alzheimer o cáncer.
11. Procedimiento para impedir la coagulación sanguínea in vitro, en especial en sangre conservada o en muestras biológicas que contienen factor Xa, caracterizado porque se añaden compuestos de fórmula (I) como está definida en la reivindicación 1.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2426122A1 (en) * 2002-10-24 2012-03-07 Merck Patent GmbH Methylene urea derivative as RAF kinasse inhibitors
WO2004043919A1 (en) * 2002-11-11 2004-05-27 Natco Pharma Limited A process for the preparation of 3-and 4-aminophthalimide.
ATE552236T1 (de) 2003-01-14 2012-04-15 Cytokinetics Inc Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von herzinsuffizienz
ES2522579T3 (es) 2004-06-17 2014-11-17 Cytokinetics, Inc. Compuestos, composiciones y métodos
US7176222B2 (en) 2004-07-27 2007-02-13 Cytokinetics, Inc. Syntheses of ureas
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
ES2419007T3 (es) 2005-12-15 2013-08-19 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y procedimientos
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2007078839A2 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7939557B2 (en) * 2006-04-20 2011-05-10 Nova Southeastern University Vascular endothelial receptor specific inhibitors
TW200806625A (en) * 2006-05-26 2008-02-01 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
DE102006025317A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Isoindolin-1-on-,Isoindolin-3-on und Isoindolin-1,3-dion-Derivate und ihre Verwendung
DE102006025318A1 (de) * 2006-05-31 2007-12-06 Bayer Healthcare Ag Dihydro-pyrrolopyridin-, Dihydro-pyrrolopyridazin- und Dihydro-pyrrolopyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
GB0811643D0 (en) * 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002512633A (ja) 1997-06-26 2002-04-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
TR200002182T2 (tr) 1998-01-27 2000-12-21 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. İkame edilmiş aksozaherosayklil faktör xa inhibitörleri
US6986932B2 (en) * 2001-07-30 2006-01-17 The Procter & Gamble Company Multi-layer wiping device
DE10137163A1 (de) * 2001-07-30 2003-02-13 Bayer Ag Substituierte Isoindole und ihre Verwendung

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