ES2243356T3 - Procedimiento para la produccion de acidos (r)-o (s)-hidroxicarboxilicos con elevada pureza optica y quimica. - Google Patents
Procedimiento para la produccion de acidos (r)-o (s)-hidroxicarboxilicos con elevada pureza optica y quimica.Info
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Abstract
Procedimiento para la producción de ácidos (R)- y (S)--hidroxicarboxílicos con elevada pureza química y óptica, caracterizado porque en un hidrocarburo aromático, opcionalmente en presencia de un codisolvente, se recristalizan ácidos (R)- y (S)--hidroxicarboxílicos impurificados, producidos mediante hidrólisis ácida de las (R)- y (S)-cianhidrinas obtenidas mediante adición catalizada enzimáticamente de un donante de grupos cianuro al aldehído o a la cetona correspondiente y se obtienen ácidos (R)- y (S)--hidroxicarboxílicos con elevada pureza química y óptica.
Description
Procedimiento para la producción de ácidos (R)- o
(S)-hidroxicarboxílicos con elevada pureza óptica y
química.
Los ácidos
\alpha-hidroxicarboxílicos ópticamente activos
encuentran aplicación, por ejemplo, como aditivos de los alimentos
para animales o para obtener principios activos farmacéuticos,
vitaminas y cristales líquidos.
Además, estos ácidos
\alpha-hidroxicarboxílicos ópticamente activos
pueden convertirse de manera ventajosa, por ejemplo, según
Effenberger et al., Angew. Chem. 95 (1983) nº 1, página 50,
en \alpha-aminoácidos ópticamente activos
N-sustituidos que, de otra forma, son muy difíciles
de producir.
Actualmente, los ácidos
\alpha-hidroxicarboxílicos quirales pueden
tratarse desde el punto de vista químico, fermentativo o enzimático.
En este sentido, la hidrólisis de cianhidrinas, catalizada por
ácidos, representa una variante de producción importante. De esta
manera, pueden hidrolizarse, por ejemplo, cianhidrinas racémicas con
la adición de microorganismos adecuados para dar los ácidos
\alpha-hidroxicarboxílicos quirales deseados.
La producción de ácidos hidroxicarboxílicos
racémicos mediante hidrólisis ácida de cianhidrinas racémicas se
conoce, por ejemplo, a partir de Database 48: 7147;
XP-002222656 o de Database 47: 54834;
XP-002222657.
También se sabe, por ejemplo, a partir de Angew.
Chem. 1994, 106, páginas 1615 y siguientes, Angew. Chemie,
International Edition, 1994, 33, páginas 1555-1564 o
a partir de Tetrahedron Letters, 32, 2605-2608
(1991), que las cianhidrinas ópticamente activas, que pueden
obtenerse fácilmente por ejemplo por medio de síntesis catalizada
enzimáticamente, pueden hidrolizarse sin racemización para dar los
ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos quirales
correspondientes. La pureza óptica de los ácidos
\alpha-hidroxicarboxílicos quirales así producidos
se corresponde en este caso con la pureza óptica de la cianhidrina
quiral utilizada, incluso cuando ésta se obtiene in situ
mediante adición catalizada enzimáticamente de un donante de grupos
cianuro a un aldehído o una cetona correspondiente y se trata
posteriormente sin aislamiento o purificación. La recuperación de
ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos así producidos
tenía lugar por medio de extracción. Sin embargo, esta pureza óptica
puede ser muy baja para determinados campos de aplicación de los
ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos, por ejemplo, en
la aplicación en el campo farmacéutico, de modo que existía la
necesidad o fue el objetivo de la invención encontrar una
posibilidad para aumentar simultáneamente la pureza óptica y química
de los ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos de una
manera sencilla, sin demasiada pérdida de rendimiento.
De manera inesperada, este objetivo pudo
alcanzarse mediante una etapa de cristalización en un hidrocarburo
aromático.
Por tanto, es objeto de la invención un
procedimiento para la producción de ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos con
elevada pureza química y óptica, caracterizado porque en un
hidrocarburo aromático, opcionalmente en presencia de un
codisolvente, se recristalizan ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
impurificados, producidos mediante hidrólisis ácida de las (R)- y
(S)-cianhidrinas obtenidas mediante adición
catalizada enzimáticamente de un donante de grupos cianuro al
aldehído o a la cetona correspondiente y se obtienen ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos con
elevada pureza química y óptica.
En el procedimiento según la invención, se
convierten ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
impurificados en ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos de
elevada pureza con una pureza óptica superior al 98% de ee.
Como compuestos de partida sirven ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos que
se obtienen mediante hidrólisis ácida de las (R)- y
(S)-cianhidrinas correspondientes que, a su vez se
producen mediante adición enzimática de un donante de grupos cianuro
al aldehído o a la cetona correspondiente.
En este sentido, la adición enzimática de un
donante de grupos cianuro al aldehído o a la cetona correspondiente
puede tener lugar de manera análoga al estado de la técnica, por
ejemplo, de manera análoga a los documentos EP 0 951 561, EP 0 927
766, EP 0 632 130, EP 0 547 655, EP 0 326 063.
Como compuestos de partida son adecuados los
aldehídos y cetonas citados en el estado de la técnica.
En este sentido, ejemplos de aldehídos adecuados
son aldehídos alifáticos, aromáticos o heteroaromáticos. En este
caso, por aldehídos alifáticos deben entenderse aldehídos alifáticos
saturados o insaturados, de cadena lineal, ramificados o cíclicos.
Aldehídos alifáticos preferidos son los aldehídos de cadena lineal
con especialmente de 2 a 18 átomos de C, preferiblemente de 2 a 12,
que están saturados o mono o poliinsaturados. En este sentido, el
aldehído puede presentar tanto dobles enlaces C-C
como triples enlaces C-C. El aldehído puede estar no
sustituido o mono o polisustituido mediante grupos inertes en las
condiciones de reacción, por ejemplo, estar sustituido mediante
grupos arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos, como grupos
fenilo o indolilo, mediante alquilo
C_{1}-C_{6}, grupos cicloalquilo opcionalmente
sustituidos que pueden presentar uno o varios heteroátomos del grupo
O, S, P o N, grupos halógeno, éter, alcohol, acilo, ácido
carboxílico, éster de ácido carboxílico, nitro o azido.
Ejemplos de aldehídos aromáticos o
heteroaromáticos son benzaldehídos o benzaldehídos sustituidos de
manera variada, como por ejemplo,
2-clorobenzaldehído,
3,4-difluorobenzaldehído,
3-fenoxibenzaldehído,
4-fluoro-3-fenoxibenzaldehído,
además furfural,
antracen-9-carbaldehído,
furan-3-carbaldehído,
indol-3-carbaldehído,
naftalin-1-carbaldehído,
ftaldialdehído,
pirazol-3-carbaldehído,
pirrol-2-carbaldehído,
tiofen-2-carbaldehído,
isoftalaldehído o piridinaldehídos.
Ejemplos de cetonas son cetonas alifáticas,
aromáticas o heteroaromáticas, en las que los átomos de carbono de
carbonilo están sustituidos de manera diferente. Por cetonas
alifáticas deben entenderse cetonas saturadas o insaturadas, de
cadena lineal, ramificadas o cíclicas. Las cetonas pueden estar
saturadas o mono o poliinsaturadas. Pueden estar no sustituidas o
mono o polisustituidas mediante grupos inertes en las condiciones de
reacción, por ejemplo estar sustituidas mediante grupos arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituidos, como grupos fenilo o
indolilo, mediante grupos halógeno, éter, alcohol, acilo, ácido
carboxílico, éster de ácido carboxílico, nitro o azido.
Ejemplos de cetonas aromáticas o heteroaromáticas
son acetofenona o indolilacetona.
La (R)- y (S)-cianhidrina
correspondiente se hidroliza después con ácido clorhídrico
concentrado, por ejemplo, tras extracción o tras separación por
filtración de la enzima y separación por destilación del disolvente,
sin purificación posterior, de manera análoga al estado de la
técnica, por ejemplo, tal como se describe en Angew. Chem. 1994,
106, pág. 1615 o en Tetrahedron Letters, vol. 31, nº 9, págs.
1249-1252, 1990.
Los ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
brutos así obtenidos, que presentan aproximadamente la misma pureza
óptica que las (R)- y (S)-cianhidrinas
correspondientes, se aíslan después mediante extracción a partir de
la mezcla de reacción y según la invención, se recristalizan en un
hidrocarburo aromático, opcionalmente en presencia de un
codisolvente.
En este sentido, hidrocarburos aromáticos
adecuados son tolueno, xileno, benceno o bencenos sustituidos, como
por ejemplo, etilbenceno, isopropilbenceno o clorobenceno. Se
utilizan preferiblemente tolueno y xileno.
Como codisolvente son adecuados aquellos
disolventes que aumentan la solubilidad del ácido hidroxicarboxílico
en la fase orgánica y que pueden separarse fácilmente mediante
destilación. Ejemplos de ellos son éteres opcionalmente cíclicos,
como por ejemplo tetrahidrofurano, metil terc-butil
éter, dimetoxietano o cetonas, como por ejemplo,
metil-isobutilcetona.
La cantidad de codisolvente es en este caso del 5
al 50% en volumen, preferiblemente del 10 al 30% en volumen,
referido a la cantidad total de disolvente.
El ácido
\alpha-hidroxicarboxílico que va a purificarse se
disuelve en el disolvente o mezcla de disolventes correspondiente
con calentamiento, con lo cual tras la separación de las fases, de
la fase orgánica para eliminar el agua se separa por destilación
preferiblemente una parte del disolvente o de la mezcla de
disolventes y a continuación se enfría lentamente a
15-50ºC. Tras un tiempo de reposo de desde unos
pocos minutos hasta varias horas (5 minutos a 20 horas, en caso de
necesidad también son posibles tiempos de reposo más largos), el
producto cristalizado se separa por filtración, el cristalizado se
lava posteriormente con el mismo disolvente preferiblemente de 1 a 5
veces y se seca. En este caso, se obtienen ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos de
elevada pureza con una pureza óptica superior al 98% de ee. El
procedimiento según la invención posibilita de esta forma separar
más del 90% de las impurezas en una etapa de trabajo.
Preferiblemente, el procedimiento según la
invención se utiliza para ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
aromáticos de fórmula
Ar-(CH_{2})_{n}CH(OH)CO_{2}H. En la
fórmula
Ar-(CH_{2})_{n}CH-R-CO_{2}H,
n significa 0 o un número entero de desde 1 hasta 5 y Ar significa
un resto arilo o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido,
como por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, piridilo, furilo, de
modo que se consideran como sustituyentes, por ejemplo, OH, alquilo
o alcoxilo C_{1}-C_{4}, tioalquilo, halógeno,
fenilo o fenoxilo opcionalmente sustituido, amino o nitro.
De manera especialmente preferida, n = 0, 1 o 2 y
Ar es un resto arilo, especialmente fenilo, que puede estar
sustituido mediante alquilo o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, OH, Cl, Br, fenilo, fenoxilo,
fluorofenoxilo.
En una forma de realización muy preferida, el
procedimiento según la invención se emplea para la purificación del
ácido (R)-2-cloromandélico.
En este sentido, se produce en primer lugar
(R)-2-cloromandelonitrilo
ópticamente activo mediante adición catalizada enzimáticamente del
ácido cianhídrico a 2-clorobenzaldehído por medio de
R-oxinitrilasa, se aísla la cianhidrina mediante
extracción de la mezcla de reacción y se separa por destilación el
disolvente. En este sentido, la cianhidrina presenta un exceso
enantiomérico de aproximadamente el 89-92% de ee
(aproximadamente el 95% de R y aproximadamente el 5% de S).
La cianhidrina se hidroliza en ácido clorhídrico
concentrado en condiciones habituales, como por ejemplo, 60ºC y una
duración de 24 horas, sin una posterior purificación, y a
continuación se extrae el ácido hidroxicarboxílico correspondiente.
Tal como se conoce a partir del estado de la técnica, durante la
hidrólisis, no se produce ninguna racemización, de modo que el
producto bruto presenta también una pureza óptica de aproximadamente
el 89-92% de ee (aproximadamente el 95% de R y
aproximadamente el 5% de S). Mediante la cristalización según la
invención en un hidrocarburo aromático, opcionalmente en presencia
de un codisolvente, además de la pureza química, también se mejora
la pureza óptica de una manera extremadamente sencilla y económica y
se obtiene ácido
(R)-2-cloromandélico de elevada
pureza óptica con una pureza óptica superior al 98% de ee, con más
del 99% de forma R y menos del 1% de forma S.
Además, es posible acoplar directamente a la
etapa de hidrólisis la etapa de cristalización según la invención,
de modo que se suprime la extracción habitual hasta la fecha de los
ácidos \alpha-hidroxicarboxílicos de la mezcla de
reacción, con los éteres utilizados en el estado de la técnica como
medios de extracción, como metil terc-butil éter o
dietil
éter.
éter.
Según la invención, en este caso, se añade un
hidrocarburo aromático, opcionalmente en combinación con un
codisolvente, a la solución de hidrólisis obtenida mediante la
hidrólisis de la cianhidrina correspondiente, llevada a cabo según
el estado de la técnica, en solución acuosa ácida a temperatura de
hidrólisis (de 30 a 110ºC).
En este sentido, hidrocarburos aromáticos
adecuados son de nuevo tolueno, xileno, benceno o bencenos
sustituidos, como por ejemplo, etilbenceno, isopropilbenceno o
clorobenceno. Se utilizan preferiblemente tolueno y xileno. Como
codisolvente son adecuados de nuevo los disolventes ya
mencionados.
Tras extracción repetida de 1 a 5 veces,
preferiblemente de 1 a 3 veces con el hidrocarburo aromático o la
mezcla de disolventes correspondiente, se descartan las fases
acuosas, con lo cual de las fases orgánicas reunidas para la
eliminación del agua se separa por destilación preferiblemente una
parte del disolvente o de la mezcla de disolventes y a continuación
se enfría la fase orgánica restante, mediante lo cual cristaliza un
ácido \alpha-hidroxicarboxílico con elevada
pureza química y óptica, que presenta una pureza óptica superior al
98% de ee. El cristalizado se separa por filtración después,
opcionalmente se lava posteriormente y se libera de los restos de
disolvente y se seca.
La cristalización según la invención, acoplada
directamente a la etapa de hidrólisis, mediante la cual se suprime
una etapa de aislamiento adicional, también es adecuada para todas
las (R)- y (S)-cianhidrinas que se producen mediante
adición enzimática de un donante de grupos cianuro a los aldehídos o
cetonas correspondientes.
Por tanto, otro objeto de la presente invención
es un procedimiento para la producción de ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos de
elevada pureza química y óptica, que se caracteriza porque la
solución de hidrólisis, obtenida mediante la hidrólisis ácida de las
(R)- y (S)-cianhidrinas producidas mediante la
adición catalizada enzimáticamente de un donante de grupos cianuro a
los aldehídos o cetonas correspondientes, se mezcla directamente con
un hidrocarburo aromático, opcionalmente en combinación con un
codisolvente, se extrae a continuación a temperatura de hidrólisis,
con lo que tras enfriamiento de la fase orgánica se cristalizan los
ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos de
elevada pureza química y óptica correspondientes.
Preferiblemente, el procedimiento según la
invención se utiliza de nuevo para ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
aromáticos de fórmula
Ar-(CH_{2})_{n}CH(OH)CO_{2}H. En la
fórmula
Ar-(CH_{2})_{n}CH-R-CO_{2}H,
n significa 0 o un número entero de desde 1 hasta 5 y Ar significa
un resto arilo o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido,
como por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo, piridilo, furilo, de
modo que se consideran como sustituyentes, por ejemplo, OH, alquilo
o alcoxilo C_{1}-C_{4}, tioalquilo, halógeno,
fenilo o fenoxilo opcionalmente sustituido, amino o nitro.
De manera especialmente preferida, n = 0, 1 o 2 y
Ar es un resto arilo, especialmente fenilo, que puede estar
sustituido mediante alquilo o alcoxilo
C_{1}-C_{4}, OH, Cl, Br, fenilo, fenoxilo,
fluorofenoxilo.
En una forma de realización muy preferida, el
procedimiento según la invención se emplea para la producción de
ácido (R)-2-cloromandélico de
elevada pureza química y óptica.
En este sentido, se produce en primer lugar
(R)-2-cloromandelonitrilo
ópticamente activo mediante adición catalizada enzimáticamente del
ácido cianhídrico a 2-clorobenzaldehído por medio de
R-oxinitrilasa, se aísla la cianhidrina mediante
extracción de la mezcla de reacción y se separa por destilación el
disolvente. En este sentido, la cianhidrina presenta un exceso
enantiomérico de aproximadamente el 89-92% de ee
(aproximadamente el 95% de R y aproximadamente el 5% de S).
La cianhidrina se hidroliza en ácido clorhídrico
concentrado en condiciones habituales, como por ejemplo, 60ºC y una
duración de 24 horas, sin una posterior purificación, y a
continuación la solución de hidrólisis así obtenida se mezcla
directamente con un hidrocarburo aromático en lugar del éter
habitual hasta la fecha, opcionalmente en combinación con un
codisolvente, y se extrae de 1 a 5 veces. Las fases acuosas se
descartan; a partir de las fases orgánicas reunidas, mediante
enfriamiento de las mismas, cristaliza el ácido
(R)-2-cloromandélico de levada
pureza química y óptica. Mediante el acoplamiento según la invención
de la cristalización a la hidrólisis, además de la pureza química,
también se mejora la pureza óptica de una manera extremadamente
sencilla y económica y se obtiene ácido
(R)-2-cloromandélico de elevada
pureza química y óptica con una pureza óptica superior al 98% de ee,
con más del 99% de forma R y menos del 1% de forma S.
Ejemplo
1
Se agitaron 453,5 g de
R-2-cloromandelonitrilo en 925 ml de
ácido clorhídrico concentrado durante 24 horas a 63ºC. Tras el
enfriamiento se mezcló con 812 ml de agua y 1255 ml de
terc-butil metil éter y se agitó con fuerza. Se
separaron las fases y a continuación, la fase acuosa se extrajo de
nuevo con 1255 ml de terc-butil metil éter. Las
fases orgánicas reunidas se extrajeron después con 185 ml de agua.
De la fase orgánica de color marrón oscuro se separó por destilación
a vacío el disolvente.
El peso resultante fue de 497,3 y la pureza
enantiomérica del producto bruto marrón se determinó mediante
análisis con CG (91,5% de ee = 95,7% de R y 4,3% de S).
El producto bruto se disolvió mediante
calentamiento a 100ºC en 2780 ml de xileno. A continuación, se
enfrió lentamente a 21ºC, de modo que la cristalización empezó a
88ºC. Tras un tiempo de reposo de 16 horas, se separó por filtración
y el cristalizado se lavó en el filtro con 200 ml de xileno.
A continuación se lavó una vez más el producto
con 880 ml y dos veces con 550 ml de xileno. Tras la aspiración en
seco, se eliminaron los restos de disolvente a 60ºC y 10 mbar.
Se obtuvieron 405,9 g de ácido
R-2-cloromandélico blanco,
cristalino con el 98,1% de ee (99,05% de enantiómero R y 0,95% de
S).
La solución madre se hizo rotar, de modo que
quedó como residuo una masa viscosa de color marrón oscuro. El ácido
2-cloromandélico allí contenido tenía una razón
enantiomérica del 51,9% de R con respecto al 48,1% de S.
Ejemplo
2
Se agitaron 16,2 g de
R-2-cloromandelonitrilo en 32 ml de
ácido clorhídrico concentrado durante 24 horas a 63ºC. Se calentó a
76ºC y se mezcló con 100 ml de xileno y se agitó con fuerza. Se
separaron las fases y a continuación, la fase acuosa se extrajo de
nuevo con 50 ml de xileno.
De la fase orgánica de color marrón oscuro, que
contenía el ácido R-2-cloromandélico
con el 91,4% de ee, se separó por destilación a vacío una parte del
disolvente para eliminar el agua. A continuación se enfrió
lentamente a 21ºC, de modo que empezó la cristalización. Tras un
tiempo de reposo de 16 horas se separó por filtración y se lavó el
cristalizado en el filtro con 8 ml de xileno.
A continuación se lavó una vez más el producto
con 31 ml y dos veces con 20 ml de xileno. Tras la aspiración en
seco, se eliminaron los restos de disolvente a 60ºC y 10 mbar.
Se obtuvo ácido
R-2-cloromandélico de elevada pureza
con el 99,2% de ee.
Ejemplo
3
Se separaron 42,3 ml de una solución de 16,2 g de
R-2-cloromandelonitrilo en 32 ml de
ácido clorhídrico concentrado, obtenida mediante hidrólisis, en
porciones de 5 ml, se extrajeron a 80ºC con 15 ml de disolventes o
mezclas de disolventes mencionados en la tabla y se obtuvieron los
contenidos mencionados en ácido
R-2-cloromandélico, con una pureza
enantiomérica del 91,4% de ee, en la fase orgánica.
| Agente de extracción | Razón de mezcla | Contenido en producto en la fase orgánica |
| Xileno / tetrahidrofurano | 80/20 | 1,79 g |
| Xileno / metilisobutilcetona | 80/20 | 1,60 g |
| Xileno / dimetoxietano | 80/20 | 1,42 g |
| Xileno | - | 0,63 g |
| Tolueno | - | 0,79 g |
A continuación se separó por destilación agua con
una parte de la fase orgánica y mediante enfriamiento de la fase
orgánica se obtuvo ácido
R-2-cloromandélico de elevada pureza
con una pureza enantiomérica superior al 98% de ee. Por un lado se
obtuvieron purezas enantioméricas superiores al 99% de ee; de esta
manera, el uso de xileno dio como resultado una pureza enantiomérica
del 99,2% de ee y el uso de xileno / tetrahidrofurano una pureza
enantiomérica del 99,9% de ee.
Ejemplo
4
Se agitaron 13,1 g de
R-2-cloromandelonitrilo (pureza
enantiomérica: 91,2% de ee) en 30 ml de ácido clorhídrico
concentrado durante 24 horas a 63ºC. Se calentó a 80ºC y se agitó
con fuerza con 100 ml de una mezcla de xileno y tetrahidrofurano
80:20. Se separaron las fases y a continuación, se extrajo de nuevo
la fase acuosa con 50 ml de mezcla de disolventes. De la fase
orgánica de color marrón oscuro se separó por destilación a vacío
una parte de la mezcla de disolventes para eliminar el agua. En el
residuo de destilación quedaron aproximadamente 80 ml de xileno. El
residuo de destilación se filtró en caliente y a continuación se
enfrió lentamente a temperatura ambiente, de modo que los ácidos
hidroxicarboxílicos cristalizaron. Tras un tiempo de reposo de 16
horas se separó por filtración y el cristalizado se lavó una vez con
25 ml de xileno y dos veces con 16 ml de xileno. Tras la aspiración
en seco se eliminaron los restos de disolvente a 60ºC y 10 mbar.
Se obtuvieron 8,4 g de ácido
R-2-cloromandélico de elevada pureza
con el 99,9% de ee.
Claims (9)
1. Procedimiento para la producción de ácidos
(R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos con
elevada pureza química y óptica, caracterizado porque en un
hidrocarburo aromático, opcionalmente en presencia de un
codisolvente, se recristalizan ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
impurificados, producidos mediante hidrólisis ácida de las (R)- y
(S)-cianhidrinas obtenidas mediante adición
catalizada enzimáticamente de un donante de grupos cianuro al
aldehído o a la cetona correspondiente y se obtienen ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos con
elevada pureza química y óptica.
2. Procedimiento según al reivindicación 1,
caracterizado porque los ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
impurificados se producen mediante hidrólisis ácida de las (R)- y
(S)-cianhidrinas obtenidas mediante adición
catalizada enzimáticamente de un donante de grupos cianuro a los
correspondientes aldehídos o cetonas alifáticos, aromáticos o
heteroaromáticos, opcionalmente sustituidos.
3. Procedimiento según al reivindicación 1,
caracterizado porque se utilizan ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
aromáticos, impurificados de fórmula
Ar-(CH_{2})_{n}CH(OH)CO_{2}H, en la que n
significa 0 o un número entero de desde 1 hasta 5 y Ar puede ser un
resto arilo o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido
mediante OH, alquilo o alcoxilo C_{1}-C_{4},
tioalquilo, halógeno, fenilo o fenoxilo opcionalmente sustituido,
amino o nitro.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se utiliza ácido
(R)-2-cloromandélico.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el ácido
\alpha-hidroxicarboxílico que va purificarse se
disuelve en el disolvente correspondiente con calentamiento, a
continuación se enfría lentamente a 15-50ºC y tras
un tiempo de reposo de desde unos pocos minutos hasta varias horas,
el producto cristalizado se separa por filtración, el cristalizado
se lava posteriormente con el mismo disolvente y se seca.
6. Procedimiento para la producción de ácidos
(R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos de
elevada pureza química y óptica, caracterizado porque la
solución de hidrólisis, obtenida mediante la hidrólisis ácida de las
(R)- y (S)-cianhidrinas producidas mediante la
adición catalizada enzimáticamente de un donante de grupos cianuro a
los aldehídos o cetonas correspondientes, se mezcla directamente con
un hidrocarburo aromático, opcionalmente en combinación con un
codisolvente, se extrae a continuación a temperatura de hidrólisis,
con lo que tras enfriamiento de la fase orgánica se cristalizan los
ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos de
elevada pureza química y óptica correspondientes.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque se producen ácidos (R)- y
(S)-\alpha-hidroxicarboxílicos
aromáticos, de elevada pureza química y óptica, de fórmula
Ar-(CH_{2})_{n}CH(OH)CO_{2}H, en la que n
significa 0 o un número entero de desde 1 hasta 5 y Ar puede ser un
resto arilo o heteroarilo no sustituido o mono o polisustituido
mediante OH, alquilo o alcoxilo C_{1}-C_{4},
tioalquilo, halógeno, fenilo o fenoxilo opcionalmente sustituido,
amino o nitro.
8. Procedimiento según la reivindicación 1 o 6,
caracterizado porque se utilizan como hidrocarburos
aromáticos tolueno, xileno, benceno, etilbenceno, isopropilbenceno o
clorobenceno.
9. Procedimiento según la reivindicación 1 o 6,
caracterizado porque como codisolvente se utiliza un
disolvente que aumenta la solubilidad del ácido hidroxicarboxílico
en la fase orgánica y que puede separarse fácilmente mediante
destilación, en una cantidad de desde el 5 hasta el 50% en
volumen.
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