ES2243435T3 - Solucion acuosa utilizable para el tratamiento de enfermedades degenerativas o autoinmunes y como agente inmunomodulador. - Google Patents
Solucion acuosa utilizable para el tratamiento de enfermedades degenerativas o autoinmunes y como agente inmunomodulador.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de una solución acuosa, que es inyectable por vía perinodular o inhalable y que es utilizable para el tratamiento de enfermedades degenerativas o autoinmunes o como agente inmunomodulador, caracterizado porque: - en una primera etapa, se hace reaccionar alcanfor con hidróxido de amonio; - en una segunda etapa se suspende el producto, obtenido en la primera etapa, en una solución acuosa de cloruro de sodio; y - en una tercera etapa se neutraliza el pH de la suspensión obtenida en la segunda etapa, con ácido nítrico para obtener la solución acuosa deseada.
Description
Solución acuosa utilizable para el tratamiento de
enfermedades degenerativas o autoinmunes y como agente
inmunomodulador.
La presente invención tiene por objeto una
solución acuosa, que es inyectable por vía perinodular o inhalable
y que está destinada a ser utilizada para el tratamiento de
enfermedades degenerativas o autoinmunes o como agente
inmunomodulador.
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento para la preparación de esta solución.
Este procedimiento se caracteriza porque:
- en una primera etapa, se hace reaccionar alcanfor con hidróxido de amonio;
- en una segunda etapa se suspende el producto, obtenido en la primera etapa, en una solución acuosa de cloruro de sodio; y
- en una tercera etapa se neutraliza el pH de la suspensión obtenida en la segunda etapa con ácido nítrico para obtener la solución acuosa deseada.
La solución acuosa según la invención tal como es
obtenida por el procedimiento anteriormente descrito, ha sido
abundantemente ensayada y ha revelado que presenta propiedades
farmacológicas que la hacen eficaz para el tratamiento de
enfermedades degenerativas o autoinmunes o como agente
inmunomodulador.
De este modo, se ha observado que imita a las
citoquinas humanas. Ésta actúa entonces sobre los monocitos para
transformarlos en macrófagos, que secretan entonces dos citoquinas
proinflamatorias: la interleuquina 1 beta, 6, 8\alpha y un factor
de necrosis tumoral TNF alfa. En función de la familia de las
citoquinas imitadas, los monocitos son transformados en macrófagos o
bloquean a las moléculas que paralizan el sistema inmunitario. En
ambos casos, se produce una simulación del sistema inmunitario y un
aumento del factor de necrosis tumoral que está clasificado también
entre los inmunoestimulantes. Este factor es conocido también por el
papel que juega en la resistencia del huésped a las infecciones
víricas u otras y en el desarrollo de los tumores.
Sobre la base de ensayos efectuados con animales,
la solución según la invención será aplicable en terapéutica humana
a razón de 0,075 ml por libra de peso corporal durante 21 días, es
decir un total de 10,5 ml por serie, lo que corresponde a 0,5 ml
por día para una persona que pese 140 libras. La administración se
efectúa por vía perinodular o por inhalación por medio de un
nebulizador ultrasónico.
Para personas de 140 hasta 190 libras, la primera
serie debe ser aplicada de manera progresiva según el calendario
siguiente:
| 1^{er} día | inyección de 0,1 ml |
| 2º día | inyección de 0,2 ml |
| 3^{er} día | inyección de 0,3 ml |
| 4º día | inyección de 0,4 ml |
| 5º día | inyección de 0,5 ml |
Todas las demás inyecciones deben comprender el
mismo volumen (0,5 ml) de producto inyectado.
Las series subsecuentes utilizarán 0,5 ml en cada
inyección durante 21 días.
Los ciclos podrán ser repetidos si es necesario
con un descanso de 2 días entre cada ciclo.
La estructura del principio activo presente en el
seno de la solución acuosa según la invención no ha sido
establecida todavía con precisión. Tal como se desprende del
esquema de reacción identificado como figura 1 y adjunto en el
anexo, el alcanfor reacciona de forma reversible con el amoníaco
para producir un derivado semi-aminal. Este
derivado semi-aminal del alcanfor está sujeto, a su
vez, a varias conversiones reversibles posibles en presencia de
amoníaco y de agua, y ha sido imposible hasta el presente
identificarla por espectroscopia infrarroja. La solicitante piensa,
sin embargo, que es el cloruro de este derivado
semi-aminal del alcanfor, obtenido durante la
segunda etapa de neutralización, el que probablemente constituye el
principio activo de la solución acuosa según la invención en la
medida en que la estructura de este derivado podría imitar,
efectivamente, la estructura de citoquinas de la familia \beta
que son conocidas porque actúan sobre los monocitos y porque
estimulan la producción de IL 1 beta, 6, 8 y TNF alfa. El nombre
químico completo de este cloruro de este derivado es el cloruro de
trimetil-1,7,7-amino-2-hidroxi-2-biciclo[1,2,2]heptano.
La invención se comprenderá mejor por medio de la
lectura que sigue de un ejemplo práctico de síntesis y de la
descripción detallada de los ensayos efectuados hasta el presente
por el solicitante.
Se añaden a un recipiente, que cierra
herméticamente, 108 mg de alcanfor (C_{10}H_{16}O) a 0,9 ml de
alcohol etílico (C_{2}H_{5}O), hasta disolución completa. A
continuación se añade la solución alcohólica obtenida de este modo
a 5,2 ml de hidróxido de amonio (NH_{4}OH). La mezcla obtenida se
agita.
En otro erlenmeyer, se disuelven 0,9 g de cloruro
de sodio (NaCl) en 79 ml de agua estéril y apirógena. El contenido
de este otro erlenmeyer se combina con la mezcla precedentemente
preparada. La nueva mezcla obtenida se agita fuertemente.
La solución acuosa, preparada de este modo,
presenta un precipitado en forma de flóculos y sobrenadante. Al cabo
de tres días a la temperatura ambiente y agitación diaria, el
precipitado está completamente disuelto.
Esta solución se presenta en forma de un líquido
incoloro de olor amoniacal y de sabor alcalino, cuyo pH es de 10,4.
Se ajusta entonces el pH a 7 introduciéndose 14,9 ml de ácido
nítrico (HNO_{3}) /N_{6}.
La solución final obtenida se filtra entonces
sobre filtro miliporo de 0,20 micras.
Es evidente que los productos químicos de base,
utilizados y precedentemente mencionados, responden a las normas
U.S.P. y que son manipulados en condiciones de asepsia total.
Las propiedades biológicas que han sido obtenidas
con la solución preparada, tal como se ha descrito en el ejemplo
precedente, son las siguientes:
- 1)
- actúa sobre los monocitos in vitro.
- 2)
- transforma los monocitos en macrófagos maduros in vitro.
- 3)
- también in vitro, los macrófagos transformados son estimulados para secretar citoquinas proinflamatorias.
- (a)
- interleuquina-1 beta (IL-1 beta) conocida porque produce una gran variedad de efectos sobre la diferenciación y la función de las células implicadas en los procesos inflamatorios y en las respuestas inmunitarias; y
- (b)
- IL-6,8 alfa y factor de necrosis tumoral (TNF alfa) clasificado también como inmunoestimulante y conocido porque juega un papel en la resistencia del huésped a las infecciones y al desarrollo de los tumores.
Se sabe que la respuesta inmunitaria de las
células está controlada y modulada por una familia de moléculas
relativamente pequeñas denominadas "citoquinas", que son
pequeñas hormonas proteicas que juegan un papel en numerosas
funciones celulares normales. Sus funciones engloban la actividad
antitumoral, antivírica, antibacteriana y provocan el crecimiento
de las células inmunitarias, la diferenciación, la activación, el
quimiotactismo, la adhesión y la inmunosupresión.
Esta familia de inmunomoduladores ha sido
recientemente descubierta. Se han identificado más de 70 moléculas
diferentes pero parece ser que la familia comprende más de 200
miembros. En otras palabras, hasta el presente sólo se conocen y se
han caracterizado las citoquinas de manera parcial.
Las que son conocidas han sido divididas en dos
grupos, alfa y beta, basados en su estructura. Las citoquinas alfa
comprenden las interleuquinas, los interferones y otros factores de
crecimiento que controlan la proliferación de las células
inmunitarias. Las betacitoquinas comprenden las MIP (Macrophage
Inflammatory Protein), las MCP (Monocyte Chemoattractant Protein),
las RANTES, y otras proteínas que atraen a las células inmunitarias
hacia un foco de infección o hacia un tumor y, de esta manera,
refuerzan la actividad del sistema inmunitario. Parece ser que cada
molécula de citoquina es muy específica y dirige únicamente una
pequeña subpoblación de linfocitos. Además, pueden adherirse
fragmentos de citoquinas, tan pequeños que únicamente comprendan de
3 a 7 aminoácidos, a los linfocitos y simular parcialmente o
bloquear la actividad de una molécula completa de citoquina.
Se sabe, también, que los tres últimos
aminoácidos del C-terminal de las betacitoquinas son
nitrógeno-oxígeno, que tienen una carga positiva.
Por lo tanto es posible que la solución acuosa, según la invención,
tenga un efecto estimulante para secretar citoquinas debido a que,
como consecuencia de su preparación, puedan contener una pequeña
cantidad de moléculas nitrógeno-oxígeno que
recuerden y que simulen la secuencia de 3 aminoácidos de la familia
de las betacitoquinas. En función de la actividad requerida de las
citoquinas, la solución según la invención puede activar la
transformación de monocitos en macrófagos activos o bloquear la
acción de otras moléculas que paralicen al sistema inmunitario. El
resultado en cualquier caso sería un refuerzo del sistema
inmunitario y de las defensas naturales para aumentar la
destrucción de las células tumorales.
Diversos ensayos y pruebas citados a continuación
se han efectuado con ampollas rellenas con la solución acuosa
preparada según el ejemplo anteriormente indicado.
Se ha verificado la solución acuosa, preparada
según la invención. En la práctica, ésta debe ser límpida, incolora
y volátil y debe dejar un extracto seco de 63 mg por ml.
Se han colocado diez ampollas, elegidas al azar,
a 37 grados durante 48 horas. A continuación se ha sembrado el
contenido de cada ampolla de la manera siguiente:
- a)
- 1 ml de la solución respectivamente en dos tubos de 60 ml de medio tioglicolato (Difco) y un tubo de 60 ml de medio líquido Sabouraud (Difco).
- b)
- 0,25 ml de solución en, respectivamente, dos tubos de 60 ml de medio tioglicolato (Difco) y un tubo de 60 ml de medio líquido Sabouraud (Difco).
- c)
- un tubo de tioglicolato del grupo A y un tubo de tioglicolato del grupo B se colocaron en una estufa a 35 grados durante 10 días, todos los tubos restantes se guardaron durante 10 días a la temperatura ambiente (aproximadamente 20 grados).
Todos los tubos sembrados permanecen
estériles.
Los ensayos farmacológicos, efectuados sobre
animales sanos, han mostrado una ausencia de toxicidad, incluso a
dosis muy elevadas.
De este modo, por vía intravenosa, se ha podido
inyectar 1 ml de producto a un conejo de 9 libras sin que pueda
observarse una reacción desfavorable. De la misma forma se han
podido inyectar 0,2 ml de producto por libra de peso corporal de
gatos y 0,3 ml de producto por libra de peso corporal, a perros sin
que se observen reacciones desfavorables.
Por vía linfática, se ha podido inyectar a gatos
desde 10 hasta 12 libras, hasta dos veces la dosis total prevista
en terapéutica humana, para un peso corporal de 140 hasta 190
libras, sin que se observen reacciones desfavorables.
La actividad terapéutica del producto ha sido
observada durante aproximadamente tres años con 26 gatos y 20 perros
atacados por diversas patologías degenerativas así como por
infecciones víricas o bacterianas. Las dosis unitarias inyectadas
han variado desde un veinteavo hasta el total de la dosis propuesta
anteriormente en terapéutica humana.
La actividad terapéutica del producto ha podido
ser observada en todos los casos a partir del segundo día del
tratamiento. Esta actividad se ha manifestado bien por medio de una
regresión de las masas tumorales o ganglionares, o bien por una
recuperación de las funciones vitales y un retorno a un estado
general satisfactorio para las enfermedades infecciosas.
Los resultados óptimos se han registrado con una
posología de 0,075 ml por libra de peso corporal, para un ciclo de
21 días, lo que ha permitido establecer la posología
precedentemente indicada, aplicable en terapéutica
humana.
humana.
Tal como se ha indicado precedentemente, la
solución acuosa, según la invención, actúa sobre las células
neoplásicas e impide que estas últimas secreten una sustancia que
transforme a los leucocitos y a otros elementos fagocitarios del
organismo, a un estado de quimiotactismo negativo.
La supresión de esta secreción permite entonces
que el sistema inmunitario considere la formación neoplásica como un
cuerpo extraño y lo destruya. La experimentación animal ha mostrado
que la eliminación de las masas tumorales lisadas se efectúa por
los emuntorios. Las células cancerosas, evacuadas de este modo,
presentan una desorganización nuclear que hace imposible cualquier
mitosis. Estas células, evacuadas, están rodeadas por una cantidad
enorme y variable de leucocitos muy activos.
La experimentación animal ha mostrado también que
las constantes hematológicas de los animales tratados se normalizan
a partir de la primera semana del tratamiento.
La solución acuosa según la invención puede ser
utilizada tal cual, preferentemente por vía linfática.
Desde el punto de vista práctico, debe señalarse
que esta solución no debe exponerse a los rayos de tubos germicidas
(radiación de 2537 A por ejemplo).
Claims (7)
1. Procedimiento para la preparación de una
solución acuosa, que es inyectable por vía perinodular o inhalable
y que es utilizable para el tratamiento de enfermedades
degenerativas o autoinmunes o como agente inmunomodulador,
caracterizado porque:
- -
- en una primera etapa, se hace reaccionar alcanfor con hidróxido de amonio;
- -
- en una segunda etapa se suspende el producto, obtenido en la primera etapa, en una solución acuosa de cloruro de sodio; y
- -
- en una tercera etapa se neutraliza el pH de la suspensión obtenida en la segunda etapa, con ácido nítrico para obtener la solución acuosa deseada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque en la primera etapa se hace reaccionar
el alcanfor con el hidróxido de amonio en medio alcohólico.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque:
- -
- en la primera etapa se hacen reaccionar 108 mg de alcanfor en 0,9 ml de alcohol etílico, con 5,2 ml de hidróxido de amonio;
- -
- en la segunda etapa se disuelve la totalidad del producto obtenido en la primera etapa, en una solución que contiene 79 ml de agua y 0,9 g de cloruro de sodio; y
- -
- en la tercera etapa se ajusta el pH a 7 por adición de 14,9 ml de ácido nítrico, que tiene una concentración N/6.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1, 2
o 3, caracterizado porque la solución acuosa obtenida en la
tercera etapa se filtra a través de un filtro miliporo.
5. Solución acuosa inyectable por vía perinodular
o inhalable para el tratamiento de enfermedades degenerativas o
autoinmunes o como agente inmunomodulador, tal como se ha preparado
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Uso de la solución acuosa según la
reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades degenerativas o autoinmunes.
7. Uso de la solución acuosa según la
reivindicación 5 como agente inmunomodulador en la fabricación de
un medicamento.
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