ES2243452T3

ES2243452T3 - Inhibidores de gamma-secretasa.

Info

Publication number: ES2243452T3
Application number: ES01907933T
Authority: ES
Inventors: Jose Luis Castro Pineiro; Adrian Leonard Smith; Graeme Irvine Stevenson
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2021-02-28
Also published as: EP1263774A2; US20030055005A1; AU3579901A; DE60112055T2; JP2003525947A; DE60112055D1; CA2401525A1; WO2001066564A2; AU782884B2; ATE299890T1; WO2001066564A3; US7049296B2; EP1263774B1; GB0005251D0

Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: R1 es (1) alquilo C1 - 10, alquenilo C2 - 10 o alquinilo C2 - 10 opcionalmente sustitudido con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre: (i) hidroxi; (ii)carboxi; (iii) halogen; (iv) alcoxi C1 - 4; (v) alcoxi C1 - 4 carbonilo; (vi) -NR6R7 en el que R6 y R7 están elegidos independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-5 y alcoxi C1-5 alquilo C1-5; (vii) -CONR6R7 o OCONR6R7 en los que R6 y R7 son independientemente como se ha definido anteriormente; (viii) -N(R8)QR9 en el que: Q es C(O), C(S), SO2 o C(NH); R8 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; y R9 is hidrógeno, alquilo C1 - 4, alcoxi C1 - 4, amino, alquil C1- 4 amino di(alquilC1 - 4) amino en la que cada grupo alquilo está independientemente elegido; (ix) cicloalquilo C3-7; (x) fenilo o naftilo; un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegido independientemente entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos siendo O o S; un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno.

Description

Inhibidores de \gamma-secretasa.

La presente invención se refiere a compuestos, sus sales, composiciones farmacéuticas que los comprenden, procedimientos para fabricarlos y su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer (AD) se caracteriza por la deposición anormal de amiloide en el cerebro en forma de placas extracelulares y marañas neurofobrilares intracelulares. La tasa de acumulación de amiloide en una combinación de las tasas de formación, agregación y salidas del cerebro. Se acepta generalmente que el principal constituyente de las placas de amiloide es la proteína amiloide de 4kD (\betaA4, también llamada A\beta, proteína \beta y \betaAP) que es un producto proteolítico de una proteína precursora de tamaño mucho mayor. Los extremos NH_{2}- y COOH- irregulares del amiloide A\beta nativo indica que un mecanismo complejo de proteolisis está implicado en su biogénesis.

La proteína precursora de amiloide (APP o A\betaPP) tiene una estructura similar al receptor con un gran dominio ecto, una región de expansión de membrana y una cola citoplásmica corta. Diferentes isoformas de APP se producen por el ayuste alternativo de tres oxones en un único gen y tienen 695, 751 y 770 aminoácidos respectivamente.

El dominio A\beta abarca partes de dominios tanto extracelulares como transmembrana de APP, de este modo su liberación implica la existencia de dos procesos proteolíticos distintos que generan sus extremos NH_{2}- y COOH-. Existen al menos dos mecanismos secretores que liberan la APP de la membrana y generan las formas solubles, COOH -
truncadas de la APP (APP_{s}). Las proteasas que liberan la APP y sus fragmentos de la membrana se denominan "secretasas". La mayor parte de las APP_{s} se libera mediante una supuesta secretasa \alpha que escinde dentro del dominio \alpha\beta (entre los restos Lys^{16} y Leu^{17}) para liberar las \alpha-APP_{s} y evita la liberación de A\beta intacto. Una porción menor de las APP_{s} se libera mediante una secretasa \beta, que se escinde cerca del extremo \alpha\beta y produce fragmentos terminados en COOH (CTF) que contienen el dominio \alpha\beta entero. El hallazgo de estos fragmentos en el compartimiento extracelular sugiere que existe otra actividad proteolótica (secretasa \gamma) en condiciones normales que pueden generar el extremo COOH de A\beta.

Se cree que la propia secretasa \gamma depende para su actividad de la presencia de presenilina - 1. De una manera que no se entiende completamente la presenilina - 1 parece experimentar autoescisión.

El documento WO 92/08698 describe inhibidores de la protesa retroviral que difieren en estructura de los compuestos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención son también útiles para tratar la AD inhibiendo la actividad de la supuesta secretasa \gamma previniendo de este modo la formación de A\beta insoluble y deteniendo la producción de A\beta. Además, alguno de los compuestos presentes también estabilizan la presenilina - 1 de longitud completa.

En un aspecto adicional alguno de los compuestos de la presente solicitud son útiles como inhibidores de la escisión de la presenilina - 1.

De acuerdo con lo anterior la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

1

en la que:

R^{1} es (1) alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre:

(i): hidroxi;

(ii): carboxi;

(iii): halogen;

(iv): alcoxi C_{1-4};

(v): alcoxi C_{1-4} carbonilo;

(vi): -NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} están elegidos independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-5} y alcoxi C_{1-5} alquilo C_{1-5};

(vii): -CONR^{6}R^{7} o OCONR^{6}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente;

(viii): -N(R^{8})QR^{9} en el que:

: Q es C(O), C(S), SO_{2} o C(NH);

: R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y

: R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4} amino di(alquil C_{1-4}) amino en la que cada grupo alquilo está independientemente elegido;

(ix): cicloalquilo C_{3-7};

(x): fenilo o naftilo; un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos elegido independientemente entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos siendo O o S; un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionados entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-4},

(e): NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente,

(f): CO_{2}R^{8} en el que R^{8} es independientemente como se ha definido anteriormente,

(g): CONR^{6}R^{7} o OCONR^{6}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente,

(h): SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente,

(i): CH_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente,

(j): N(R^{8})COR^{8'} en el que R^{8} es independientemente como se ha definido anteriormente y R^{8'} es independientemente como se ha definido para R^{8}, y

(k): NR^{8}SO_{2}R^{8'} en el que R^{8} y R^{8'} son independientemente como se ha definido anteriormente; o

(2): fenilo o naftilo; un anillo heterocíclico de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente elegido entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos siendo O o S; un anillo heterocíclico de seis miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos elegidos independientemente entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-4},

(j): N(R^{8})COR^{8'} en el que R^{8} y R^{8'} son independientemente como se ha definido anteriormente, y

(k): NR^{8}SO_{2}R^{8'} en el que R^{8} y R^{8'} son independientemente como se ha definido anteriormente;

R^{2} y R^{3} se eligen independientemente entre alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenil C_{2-10} oxi, alquinilo C_{2-10} o alquinil C_{2-10} oxi; fenilo; naftilo; un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroatómos elegidos independientemente entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos siendo O o S; un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; y un grupo (CH_{2})_{p}Q^{1} en el que Q^{1} es fenilo, naftilo, un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroatómos elegidos independientemente entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos siendo O o S; y un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; y en el que cada uno de R^{2} y R^{3} está independiente y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos elegidos independientemente entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},

(d): alcoxi C_{1-6} y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno;

(e): NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente

(g): CONR^{6}R^{7} o OCONR^{6}R^{7} en los que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente

(h): SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente

(i): CH_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se ha definido anteriormente

(j): N(R^{8})COR^{8'} en el que R^{8} y R^{8'} son independientemente como se ha definido anteriormente y

alternativamente R^{3} puede ser hidrógeno;

R^{4} y R^{5} se eligen independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con hidrógeno, hidroxi, tiol, amino, alcoxi C_{1-4}, alquil C_{1-4} tio, carboxi, alcoxi C_{1-4} carbonilo y (CH_{2})_{q}Q^{2} en la que Q^{2} es un heterociclo insaturado de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos opcionalmente elegidos entre O, N, y S con tal que no más de un heteroátomo sea O o S, un heterociclo insaturado de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de N, fenilo, naftilo o un anillo condensado que es indolilo, cada uno de los anillos anteriores está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos elegidos independientemente entre hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tiol, alquil C_{1-4} tio, halógeno, amino, carboxi, amido, CO_{2}H y - NHC(NH_{2})_{2}; y

R^{5'} es un átomo de hidrógeno;

como alternativa R^{5} y R^{5'} juntos representan un grupo oxo;

p es cero, uno, dos o tres; y

q es cero, uno, dos o tres;

con la condición de que ningún átomo de carbono esté sustituido con más de un grupo hidroxi.

En otra realización los compuestos de la presente invención son de la fórmula I':

2

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente.

En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula I'':

3

Las siguientes definiciones preferidas de sustituyentes se aplican a cada uno de las fórmulas I, I' y I'' que se refiere a aquellos sustituyentes.

Preferiblemente R^{1} es

(1) alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquinilo C_{2-10} opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos independientemente entre:

(i): hidroxi;

(ii): halógeno;

(iii): amino;

(iv): alcoxi C_{1-4}; y

(v): fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-4} y

(e): amino; o

(2) fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos independientemente entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-4} y

(e): amino.

Lo más preferiblemente R^{1} es alquilo C_{1-6} o bencilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4} y amino.

R^{1} puede ser bencilo no sustituido o alquilo C_{1-6} no sustituido tal como t-butilo.

Cuando R^{1} es un anillo heterocíclico puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado. Preferiblemente el anillo heterocíclico es un anillo heteroaromático.

R^{2} y R^{3} puede estar independientemente elegido entre fenilo; naftilo; un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente elegidos entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos O o S; un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; y un grupo (CH_{2})_{p}
Q^{1} en el que Q^{1} es fenilo; naftilo; un anillo heteroaromático de cinco miembros que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos independientemente elegido entre O, N y S, como mucho uno de los heteroátomos elegido entre O o S; y un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno; y en el que cada uno de R^{2} y R^{3} está independiente y opcionalmente sustituido con uno a tres grupos independientemente seleccionado entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-6} y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno,

(e): NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se han definido anteriormente,

(g): CONR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se han definido anteriormente,

(h): SO_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se han definido anteriormente,

(i): CH_{2}NR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son independientemente como se han definido anteriormente,

(j): N(R^{8})COR^{8'} en el que R^{8} y R^{8'} son independientemente como se han definido anteriormente,

(k): NR^{8}SO_{2}R^{8'} en el que R^{8} y R^{8'} son independientemente como se han definido anteriormente.

Más preferiblemente R^{2} y R^{3} son (CH_{2})_{p}Q^{1}.

Preferiblemente Q^{1} fenilo, piridilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} y alquinilo C_{2-3},

(d): alcoxi C_{1-3} y fenoxi cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de halógeno,

(e): amino.

Particularmente Q^{1} es fenilo, piridilo o furilo opcionalmente sustituido con cloro, trifluorometoxi o fenoxi.

R^{3} es particularmente bencilo, fenetilo, 4-fenoxifenetilo, 4-clorobencilo, 3-clorobencilo, 2-clorobencilo, 2-piridilmetilo, 2-furilo o 4-trifluorometoxibencilo.

En una realización R^{2} es bencilo.

Preferiblemente R^{4} y R^{5} están independientemente elegidos entre alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido y (CH_{2})_{q}
Q^{2}. Más preferiblemente R^{4} y R^{5} están independientemente elegidos entre alquilo C_{1-6} y (CH_{2})_{q}Q^{2}.

Preferiblemente Q^{2} es fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente Q^{2} es fenilo.

En particular R^{4} y R^{5} están independientemente elegidos entre isobutilo, bencilo, n-butilo, n-propilo, metilo, s-butilo, isopropilol y fenilo.

En una realización R^{5} y R^{5'} son un grupo oxo.

p es preferiblemente uno, dos o tres, especialmente uno o dos.

q es preferiblemente cero o uno.

De este modo se proporciona una subclase de compuestos de fórmula I y I' en la que:

R^{1} es alquilo C_{1-6} o bencilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos entre halógeno, ciano, nitro, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, alcoxi C_{1-4} y amino;

R^{2} y R^{3} son ambos (CH_{2})_{p}Q^{1} en la que Q^{1} es fenilo, piridilo o furilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos elegidos independientemente entre:

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} y alquinilo C_{2-3},

(e): amino.

R^{4} y R^{5} están independientemente elegidos entre alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino o alcoxi C_{1-4} y (CH_{2})_{q}Q^{2} en el que Q^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tiol, alquil C_{1-4} tio, halógeno, amino, carboxi, amido, CO_{2}H y -NHC(NH_{2})_{2};

p es uno o dos; y

q es cero o uno.

Para evitar dudas cada vez que los restos R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{8'} aparecen más de una vez en la definición de los compuestos de fórmula (I) se eligen independientemente.

Como se usa en esta memoria descriptiva, la expresión "alquilo C_{1-10}" incluye grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo, pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada. Particularmente los grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. Expresiones derivadas tales como "alquilo C_{1-6}", "alquilo C_{1-4}", "alquenilo C_{2-10}", "alquenilo C_{2-4}", "alquinilo C_{2 – 10}" y "alquinilo C_{2-4}" se construyen de una manera análoga.

La expresión "cicloalquilo C_{3-7}" como se usa en esta memoria descriptiva incluye grupos propilo, butilo, pentilo, hexilo y heptilo cíclicos tales como ciclopropilo y ciclohexilo.

El término "heterocíclico" incluye anillos que están saturados parcialmente saturados o insaturados. Los anillos heterocíclicos insaturados también se conocen como anillo heteroromáticos.

Los anillos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen grupos pridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene cuatro átomos de nitrógeno es tetrazolilo. Los anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen tres átomos de nitrógeno incluyen 1,2,4-triazina y 1,3,5-triazina. Los anillos heterocíclicos saturados adecuados incluyen piperazina, morfolina, piperidina, tetrahidrofurano y tetrahidrotiofeno. Se prefiere tetrahidrofurano.

El término "halógeno" como se usa en esta memoria descriptiva incluye flúor, cloro, bromo y yodo, de los cuales flúor y cloro y particularmente cloro es/son preferidos.

Como se usa en esta memoria descriptiva el término "alcoxi C_{1-4}" incluye grupos metoxi y etoxi, y grupos propoxi y butoxi de cadena lineal, ramificada, y cíclicos, incluyendo ciclopropilmetoxi.

Los ejemplos específicos de acuerdo con la presente invención incluyen:

\vskip1.000000\baselineskip

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](fenilmetil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benziloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](fenilmetil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-fenoxifeniyl)etil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-clorofenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(3-clorofenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(2-clorofenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(2-piridil)etil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(2-furil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-trifluorometoxifenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-fenilalanil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-norleucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-norvalil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-fenilglicil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-alanil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-isoleucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-valil-,
[R-(R*,S*)]-;

L-leucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-norleucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-norvalinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilglicinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

D-leucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-alaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-isoleucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-valinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-leucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilglicinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-, [R-(R*,S*)]-;

L-isoleucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-, [R-(R*,S*)]-

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son clorhidratos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, metanosulfonatos, fosfatos, oxalatos y benzoatos.

Los compuestos de la presente invención tienen una actividad como inhibidores de la secretasa \gamma. En una realización preferida los compuestos de la invención inhiben proteolisis de PS-1.

La invención proporciona composiciones farmacéuticos que comprenden uno o más compuestos de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones en aerosoles o líquidas medidas, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos auto - inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente principal activo se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes para la formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas o tensioactivos tales como monooletao de sorbitán, polietilenglicol, y otros diluentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme por toda la composición de manera que al composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contiene entre 0,1 y aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las formas de dosificación unitaria típicas contienen entre 1 y 100 mg, por ejemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los comprimidos o píldoras de la composición novedosa se pueden revestir o combinar de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, esta última estando en la forma de una envuelta sobre la anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o se retrase en su liberación. Se puede usar una diversidad de materiales para tales capas o revestimientos entéricas, tales materiales que incluyen un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como, goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

La presente invención también proporciona un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano. Preferiblemente el tratamiento es para una afección asociada a la deposición de amiloide \beta. Preferiblemente la afección es una enfermedad neurológica que tiene deposición de amiloide \beta asociada tal como enfermedad de Alzheimer.

La presente invención además proporciona el uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer.

Un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede usar en un procedimiento de tratamiento de un sujeto que padece o es propenso a enfermedad de Alzheimer.

Las formas líquidas en las que las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar para administración por vía oral o mediante inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes edulcorados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidoa o gelatina.

Para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer, un nivel de dosificación adecuado está entre aproximadamente 0,01 y 250 mg/kg al día, preferiblemente entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg al día, y especialmente entre aproximadamente 0,01 y 5 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día. Sin embargo, en algunos casos, también se pueden usar dosis fuera de estos límites.

4

Procedimientos generales

Se usaron técnicas de síntesis paralela para la síntesis de todos los compuestos. Se llevó a cabo química de fase sólida usando un sintetizador queso 210 [Argonat Technologies, Inc]. Cuando se establece, la purificación por HPLC preparativa dirigida por masas se refiere a HPLC de fase inversa preparativa usando un espectrómetro de masas LCZ con plataforma que trabaja en control de MassLynx 3,3/FractionLynx [Micromass, Reino Unido] para activar la recogida de fracciones cuando se detectaba un compuesto del peso molecular correspondiente al compuesto deseado. Se usó un gradiente genérico de acetonitrilo/agua de 20% \rightarrow 100% con un ácido trifluoroacético al 0,1% constante para la HPLC preparativa, y el espectrómetro de masas se hizo funcionar con una sonda de APcI en modo de ionización positiva. Se retiró el disolvente de las muestras purificadas resultantes mediante liofilización.

Todos los productos V se analizaron mediante CL - EM analítica utilizando detección por serie de diodos (210-250 nm) y detección APcI (150-850 uma) usando un gradiente de MeCN completo 5% \rightarrow 95% con TFA acuoso al 0,1%. Se observó un pico fuerte de M + Na^{+} en el espectro de masas en cada caso.

Conversión de VI \rightarrow II

Se pesaron 0,20 ml de la amina R^{3}-NH_{2} en un tubo de ensayo, se trataron con 0,067 mmoles del epóxido VI [R^{1} = terc-butilo, R^{2} = bencilo, CAS RN 98737-29-2; R^{2} = bencilo, CAS RN 128018-44-0] en 0,5 ml de alcohol isopropílico y se calentó hasta 65ºC durante 16 horas en un tubo de ensayo calentando el bloque. La muestra se dejó enfriar, se concentró (SpeedVac), se disolvió en DMSO (0,5 ml) y se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto deseado II en forma de sus sal fluoroacetato. Ésta se usó directamente en la reacción con III proporcionando IV como se indica a continuación.

Síntesis de los compuestos V

Se colocaron 50 mg (0,030 mmoles) de resina FMOC - amida Sieber en un reactor de fase sólida Quest 210 y se trató con piperidina/DMF (0,5 ml; mezcla 1 : 1) con agitación durante 30 minutos. El reactor se drenó y se lavó con DMA (10 x 1 ml).

Etapa 1

Se añadió 1 ml de una solución 0,1 M de FMOC-NH-CH(R^{5})-COOH en DMA al reactor seguido de 0,2 ml de una solución mezclada en DMA de HOBT y base de Hunig (0,5 M en ambos) y 0,5 ml de una solución 0,2 M de PyBOP en DMA. El reactor se mezcló durante 60 minutos, se drenó, y se lavó con DMA (10 x 1 ml). El reactor se trató con piperidina/DMF (0,5 ml; mezcla 1 : 1) y se mezcló durante 30 minutos. El reactor se drenó y se lavó con DMA (10 x 1 ml).

Etapa 2

Se añadió 1 ml de una solución 0,1 M de FMOC-NH-CH(R^{4})-COOH en DMA al reactor seguido de 0,2 ml de una solución mezclada en DMA de HOBT y base de Hunig (0,5 M en ambos) y 0,5 ml de una solución 0,2 M de PyBOP en DMA. El reactor se mezcló durante 60 minutos, se drenó, y se lavó con DMA (10 x 1 ml). El reactor se trató con piperidina/DMF (0,5 ml; mezcla 1 : 1) y se mezcló durante 30 minutos. El reactor se drenó y se lavó con DMA (10 x 1 ml).

Etapa 3

El reactor se lavó con 1,2-dicloroetano (DCE) (10 x 1 ml) y se trató con 1,0 ml de una solución mezclada de cloroformiato de p-nitrofenilo y base de Hunig (0,1 M en cada uno) en THF/DCE (1 : 1). El reactor se mezcló durante 60 minutos, se drenó, y se lavó con DCE (10 x 1 ml) proporcionando III.

Etapa 4

El reactor se lavó con DMA (10 x 1 ml) y se trató con la amina II apropiada en 1,0 ml de DMA que contiene 1 base de Hunig (0,2 M). El reactor se mezcló durante 16 horas, se drenó, y se lavó con DMA (5 x 1,0 ml), MeOH (2 x 1,0 ml) y DCE (10 x 1,0 ml) proporcionando IV.

Etapa 5

El reactor se trató con 0,5 ml de una solución de TFA en DCM y se dejó en reposo durante 30 minutos. El reactor se drenó en un tubo de ensayo. Se llevaron a cabo cinco tratamientos idénticos adicionales con TFA. Se concentró el filtrado resultante y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa dirigida por masas proporcionando el compuesto reivindicado V.

Los compuestos de fórmulas R^{3} - NH_{2} y VI están comercialmente disponibles o se conocen en la técnica anterior o se pueden preparar a partir de compuestos comercialmente disponibles o conocidos mediante procedimientos convencionales.

Se entenderá que cualquiera de los compuestos de fórmula I inicialmente obtenido a partir del procedimiento anterior, cuando sea apropiado, se elaboran posteriormente en un compuesto adicional de fórmula I mediante técnicas conocidas en la técnica. Por ejemplo los compuestos en los que R^{5'} es hidrógeno se pueden convertir en compuestos en los que R^{5} y R^{5'} conjuntamente forman un grupo oxo mediante reacciones de oxidación convencionales.

Se apreciará que cuando se pueden obtener más de un isómero a partir de una reacción entonces la mezcla resultante de isómeros se puede separar por medios convencionales.

Cuando el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención da lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tal como cromatografía preparativa. Los compuestos novedosos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar o bien mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución.

Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las mezclas afectadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden retirar a en un estado posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.

Un ensayo típico que se puede usar para determinar el nivel de actividad de los compuestos de la presente invención es como sigue:

(1): Células neuro 2 a de neuroblastoma de ratón que expresa app695 se cultivan a 50-70% de confluencia en presencia de butirato de sodio estéril 10 mM.

(2): Las células se colocan en placas de 96 pocillos a 30.000/pocillo/100 \mul en medio esencial mínimo (MEM) (sin rojo fenol) + suero fetal bovino (FBS) al 10%, tampón HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%, 0,2 mg/ml de antibiótico G418, butirato de sodio 10 mM.

(3): Hacer diluciones de la placa del compuesto. Diluir la solución madre a DMSO al 5,5%/compuesto 110 \muM. Mezclar los compuestos vigorosamente y almacenar a 4ºC hasta uso.

(4): Añadir 10 \mul de compuesto/pocillo. Mezclar la placa brevemente, y dejar durante 18 horas en el incubador a 37ºC.

(5): Retirar 90 \mul de sobrenadante de cultivo y diluir 1 : 1 con HEPES 25 mM (pH 3), BSA al 0,1%, EDTA 1,0 mM enfriados con hielo (+ cóctel de inhibidor de proteasa de espectro amplio; pre - tomada una alícuota en una placa de 96 pocillos). Mezclar y mantener en hielo o congelar hasta -80ºC.

(6): Volver añadir 100 \mul de MEM + FBS al 10%, HEPES 50 mM (pH 7,3), glutamina al 1%, 0,2 mg/ml de G418, butirato de sodio 10 mM calientes a cada pocillo, y volver a situar la placa en el incubador a 37ºC.

(7): Preparar los reactivos necesarios para determinar los niveles de péptido amiloide, por ejemplo mediante ensayo ELISA.

(8): Para determinar si los compuestos son citotóxicos se evalúa la viabilidad celular después de la administración del compuesto mediante el uso de reducción por tinte redox. Un ejemplo típico es una combinación de tinte redox MTS (Promega) y el reactivo de acoplamiento electrónico PES. La mezcla se prepara de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se deja a temperatura ambiente.

(9): Cuantificar los péptidos 40 y 42 beta amiloides usando un volumen apropiado de medio de cultivo mediante técnicas ELISA habituales.

(10): Añadir a las células 15 \mul/pocillo de solución de MTS/PES; mezclar y dejar a 37ºC.

(11): Leer la placa cuando los valores de absorbancia son aproximadamente 1,0 (mezclas brevemente antes de leer para dispersar el producto formazan reducido).

Todos los ejemplos de la presente invención tenían una DE_{50} menor que 500 nM, preferiblemente menor que 200 nM y lo más preferible menor que 100 nM en el anterior ensayo.

Los siguientes ejemplos, preparados mediante el procedimiento anterior, ilustran la presente invención.

Ejemplo 1 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](fenilmetil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 696,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 2 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](fenilmetil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 730,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 3 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 744,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 4 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-fenoxifenil)etil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 836,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 5 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-clorofenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 764,3 (M+Na)^{+}

Ejemplo 6 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(3-clorofenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 764,3 (M+Na)^{+}

Ejemplo 7 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(2-clorofenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 764,3 (M+Na)^{+}

Ejemplo 8 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(2-piridil)etil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 745,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 9 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(2-furil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 720.4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 10 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-trifluorometoxifenil)metil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 814,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 11 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-fenilalanyl-, [R-(R*,S*)]-

m/z 778,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 12 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-norleucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 744,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 13 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-norvalyl-, [R-(R*,S*)]-

m/z 730,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 14 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-fenilglycyl-, [R-(R*,S*)]-

m/z 764,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 15 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-alanil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 702,3 (M+Na)^{+}

Ejemplo 16 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-isoleucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 744,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 17 L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-valil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 730,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 18 L-leucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 710,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 19 L-norleucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 710,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 20 L-norvalinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 696,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 21 L-fenilglicinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 730,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 22 D-leucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 710,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 23 L-alaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 668,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 24 L-isoleucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 710,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 25 L-valinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-

m/z 696,4 (M+Na)^{+}

Ejemplo 26 L-leucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-, [R-(R*,S*)]-

m/z 597,3 (M+Na)^{+}

Ejemplo 27 L-fenilglicinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-, [R-(R*,S*)]-

m/z 617,3 (M+Na)^{+}

Ejemplo 28 L-isoleucinamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-, [R-(R*,S*)]-

m/z 597,3 (M+Na)^{+}

Claims

1. Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

5

en la que:

(i): hidroxi;

(ii): carboxi;

(iii): halogen;

(iv): alcoxi C_{1-4};

(v): alcoxi C_{1-4} carbonilo;

(viii): -N(R^{8})QR^{9} en el que:

: Q es C(O), C(S), SO_{2} o C(NH);

: R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y

: R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, amino, alquil C_{1-4} amino di(alquilC_{1-4}) amino en la que cada grupo alquilo está independientemente elegido;

(ix): cicloalquilo C_{3-7};

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-4},

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4} y alquinilo C_{2-4},

(d): alcoxi C_{1-4},

(a): halógeno, ciano y nitro,

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6},

alternativamente R^{3} puede ser hidrógeno;

R^{5'} es un átomo de hidrógeno;

como alternativa R^{5} y R^{5'} juntos representan un grupo oxo;

p es cero, uno, dos o tres; y

q es cero, uno, dos o tres;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula I' o fórmula I'':

6

\vskip1.000000\baselineskip

7

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que:

(a): halógeno

(b): hidroxi,

(c): alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3} y alquinilo C_{2-3},

(e): amino.

R^{4} y R^{5} están independientemente elegidos entre alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, amino o alcoxi C_{1-4} y (CH_{2})_{q}Q^{2} en la que Q^{2} es fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, tiol, alquiltio C_{1-4}, halógeno, amino, carboxi, amido, CO_{2}H y -NHC(NH_{2})_{2};

p es uno o dos; y

q es cero o uno.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](fenilmetil)amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil][(4-fenoxifenil)etil]amino]carbonil]-L-leucil-, [R-(R*,S*)]-;

L-fenilalaninamida, N-[[[3-[[(benciloxi)carbonil]amino]-2-hidroxi-4-fenilbutil](feniletil)amino]carbonil]-L-fenilalanyl-, [R-(R*,S*)]-;

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto seleccionado entre

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquier reivindicación precedente y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que dicho tratamiento es para una afección asociada a la deposición de amiloide \beta.

9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedad de Alzheimer.