ES2243641T3 - Aditivo para formulado de leche infantil. - Google Patents
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Abstract
Formulado de leche infantil artificial añadida con la proteína S100B, listas para usarse o reconstituirse en el momento del uso.
Description
Aditivo para formulado de leche infantil.
Esta invención se refiere al uso de la proteína
S100B como aditivo para formulados de leche infantil.
Se sabe que la leche materna constituye el mejor
alimento para los recién nacidos y los niños. Sin embargo, existen
diversas situaciones en las que tienen que usarse preparaciones
sintéticas; estas preparaciones se basan principalmente en leche de
vaca, a la que se le añaden diversos ingredientes que están
típicamente presentes en la leche humana. Las sustancias o aditivos
generalmente usados para suplementar formulados de leche artificial
(o sintética) incluyen proteínas tales como caseína, lactalbúmina,
lactoferrina, lisozima, péptidos o aminoácidos individuales,
anticuerpos, en particular inmunoglobulina A, vitaminas, tales como
vitaminas C y D, ácidos grasos, sales minerales y similares. El
propósito de la suplementación con o adición de preparaciones
sintéticas es reproducir la composición cualitativa y cuantitativa
de la leche humana. Por ejemplo, la Patente US4303692 describe una
formulado de leche infantil sintética que contiene taurina a
niveles sustancialmente equivalentes a los que se encuentran en la
leche humana. Como el contenido de taurina se reduce
considerablemente en la fabricación de formulados de leche infantil
artificial basadas en la leche de vaca, reducción de la eficacia
nutricional de formulados, dicha patente recomienda la adición de
taurina a formulado de leche sintética para reproducir la
concentración que se encuentra en la leche humana. La patente WO
96/26647 recomienda suplementar formulados de leche infantil con
mezclas de ácidos grasos poliinsaturados para reproducir la
composición de leche humana y mejorar las respuestas neurológicas
visuales provocadas en los
niños.
niños.
El artículo "Geowth and Plasma Amino Acid
Concentrations in Very Low Birthweight Infants Fed Either Human Milk
Protein Fortified Human Milk or a Whey-Predominant
Formula" de G. Moro. y col. publicado en "Acta Paediatrica
Scandinavica" (vol. 78, Nº 1, 1989, págs 18-22)
describe la leche humana fortalecida con proteína de leche humana
ultrafiltrada.
Las sustancias que constituyen la leche humana
incluyen diversas proteínas de unión a calcio tales como
alpha-lactalbúmina, calmodulina y osteocalcina
(Lonnerdal B, Glazier C. Calcium binding by
alpha-lactalbumin in human milk and bovine milk. J
Nutr 1985; 115:1209-16; Pit-tard WB
3^{rd}, Goddis KM, Hollis BW. Osteocalcin and human milk. Biol
Neonate 1993; 63: 61-3). Sorprendentemente, los
autores de la presente invención han descubierto que una proteína de
unión a calcio particular conocida como S100B está contenida en la
leche humana en concentraciones mucho mayores que las encontradas
en otros líquidos biológicos, tales como sangre y líquido
encefalorraquídeo. Además, la leche humana contiene ARNm para
S100B.
S100B es una proteína de unión a calcio ácida, el
homodímero de dos sub-unidades beta, que se aisló
inicialmente del tejido nervioso, donde se produce en
concentraciones altas en las células gliales, y posteriormente
también se encontró en otros tejidos, tales como tejido adiposo,
donde se concentra particularmente (Heizmann CW.
Ca^{2+}-binding S100 proteins in the central
nervous system. Neurochem Res 1999; 24: 1097-1100;
Michetti F, Dell'Anna E, Tiberio G, Cocchia D. Immunochemical and
immunocytochemical study of S-100 protein in rat
adipocytes. Brain Res 1983; 262: 352-6). Todavía no
se conoce la función biológica de S-100B, aunque se
han formulado diversas hipótesis. En modelos y cultivos celulares
de animales se ha descubierto que esta proteína puede actuar como
una citoquina con un efecto neutrófico (Heizmann CW.
Ca^{2+}-binding S100 proteins in the central
nervous system. Neurochem Res 1999; 24: 1097-1100).
Es interesante observar que la forma en la que la proteína se
acumula a nivel caudo-rostral puede estar
correlacionada con el desarrollo bioquímico, morfológico y
electrofisiológico del sistema nervioso humano (Zuckerman JE,
Herschman HR, Levine L. Appearance of a brain specific antigen (th
S-100 protein) during human foetal development. J
Neurochem 1970; 17: 247-51). La actividad
neurotrófica de S100B se confirmó recientemente mediante un ensayo
clínico que demostró la correlación entre los niveles proteicos en
el cordón umbilical y los eventos fisiológicos asociados con la
madurez del cerebro (Gazzolo D, Vinesi P, Marinoni E, Di lorio R,
Marras M, Lituania M, Bruschettini P, Michetti F. S100B protein
concentrations in cord blood: correlations with gestational age in
term and preterm deliveries. Clin Chem 2000; 46:
889-1000). Igualmente, una serie de evidencias
demuestran que la leche humana contiene sustancias implicadas en el
desarrollo cerebral de los recién nacidos, incluyendo hormonas,
factores de crecimiento y citoquinas (Gordon N. Nutrition and
cognitive function. Brain Dev 1997; 19:
165-70).
165-70).
Por lo tanto es importante reproducir el
contenido de la proteína S100B de la leche humana en formulados de
leche infantil artificial en las que la proteína está presente en
concentraciones insuficientes para asegurar un consumo suficiente
para las necesidades de desarrollo y crecimiento del cerebro de los
niños debido al efecto destructivo del proceso de producción.
Por lo tanto, esta invención se refiere al uso de
la proteína S100B como aditivo/suplemento en formulados de leche
infantil. La expresión "formulas de leche infantil" significa
cualquier formulado "artificial" obtenida mezclando derivados
de leche tales como proteínas, azúcares, sales minerales, vitaminas
y grasas, posiblemente con la adición de sustancias de diversos
orígenes tales como proteína de soja y similares, o una formulado
"semi-artificial" basada en la leche de origen
animal, tal como leche de vaca adecuadamente tratada y suplementada.
Los ejemplos de formulados de leche artificiales se presentan en
Friend B. A. y col., Journal of Applied Nutrition, vol 35 N. 2
(1983), págs 88-115 y en las Patentes de Estados
Unidos 2694640, 3542560, 3798339 y 3415655.
Formulados de acuerdo con la presente invención
se diseñan principalmente para recién nacidos y niños, aunque
también las pueden usar mujeres embarazadas para mejorar la
formación y desarrollo del cerebro de bebes que todavía no han
nacido.
Estas formulados pueden estar listas para uso o
en forma concentrada, seca o en polvo para dilución con agua en el
momento del uso.
De acuerdo con una realización preferida la
proteína S100B se añade a formulado para obtener una concentración
final (calculada en el memento del uso) que varía entre 0,1 y 1000
\mug/litros, preferiblemente entre 1 y 500 \mug/l, incluso mas
preferiblemente entre 60 \mug/l y 200 \mug/l.
La proteína S100B puede adquirirse (Sigma
Aldrich) o purificarse del cerebro bovino o del de otro animal en
forma de una mezcla de isoformas de S100A1 y S100B, descritas por
Moore (Moore BW, Biochem Biophys Res Commun 19, 1965,
739-744) o Fulle y col (Fulle S, Mariggiò MA, Fanò
G, Salvatore AM, Mercanti D, Petrelli C, Calissano P, Neurosci Res
Commun 10, 1992, 37-43). S100beta recombiante puede
expresarse en Escherichia coli y purificarse como se describe
por Van Eldik y col (Van Eldik LJ, Staecker JL,
Winningham-Major F, J biol Chem 263, 1988,
7830-7837) y Barger y Van Eldik (Barger SW, Van
Eldik LJ J biol Chem 267, 1992, 9689-9694), y la
forma dímera "unida a disulfuro" considerada biológicamente
activa, puede producirse como se describe por Barger y col (Barger
SW, Wolchock SR, Van Eldik LJ, Biochim Biophys Acta 1160, 1992,
105-112) o Scotto y col (Scotto C, Mèly Y, Ohshima
H, Garin J, Cochet C, Chambaz E, Baudier J, J biol Chem 273, 1998,
3901-3908). Para los propósitos de la presente
invención, puede usarse cualquier variante de especie (incluyendo
la variante humana) o isoforma de la proteína S100B con actividad
en seres humanos. Se sabe que la secuencia de aminoácidos de la
proteína se conserva altamente en filogénesis, variando en menos del
5% entre seres humanos, bueyes, ratas, ratones y cerdos (Moore BW,
The S100 protein, in Marangos PJ, Campbell IC, Cohen RM, eds,
"Neuronal and glial proteins", Academic Press, San Diego, págs
137-167, 1984). También se conoce la secuencia de
nucleótidos del gen humano de S100B (Allore RJ, Friend WC, O'Hanlon
D, Neilson KM, Baumal R, Dunn RJ, Marks A, Cloning and expression of
the human S100-beta gene, J Biol Chem 265:
15537-15542, 1990).
La proteína S100B se midió en muestras de leche
donadas por 16 mujeres con embarazos normales sencillos
consecutivos 5 días después del nacimiento, que tuvo lugar entre la
semana de gestación 37 y 42. Se realizaron mediciones similares en
16 muestras de diferentes tipos de leche artificial usadas
normalmente en la práctica pediátrica. Los criterios de exclusión
fueron embarazos múltiples, hipertensión y diabetes en el embarazo,
infecciones maternas y fiebre, anomalías cromosómicas, trastornos
metabólicos, enfermedad del las mamas, o del sistema nervioso
central, malnutrición y enfermedad cardíaca.
Después de recoger la leche, las muestra se
centrifugaron inmediatamente a 900 rpm durante 10 minutos y los
sobrenadantes se almacenaron a -70ºC antes de la medición. La
concentración de la proteína S100B se midió en todas las muestras
usando un ensayo inmunoluminométrico comercial (Liamat Sangtec 100,
AB Sangtec Medical, Bromma, Suecia). El ensayo es específico para la
sub-unidad beta de la proteína. Cada medición se
realizó por duplicado, siguiendo las instrucciones del fabricante y
se registraron las medias. El límite de sensibilidad del ensayo fue
de 0,02 \mug/l. La precisión "intra-ensayo"
(CV) fue <5% y la precisión "inter-ensayo"
fue <10%. Los niveles de S100B en la leche se expresaron como la
media \pm SD.
El procedimiento descrito anteriormente (8) se
usó después de electroforesis en minigel de poliacrilamida al
15%-SDS (p/v) usando un aparato Bio-Rad Miniprotean
II (Hercules, CA) como se describe por Laemmli (1970). Este
procedimiento, que se diseñó especialmente para reducir el riesgo de
dispersión de la proteína, incluye fijación con glutaraldehido para
aumentar la retención proteica en la membrana. Los reactivos PAGE se
suministraron por BioRad, SDS PAGE y patrones de peso molecular de
Pharmacia (Uppsala, Suecia). Se añadieron 20 \mul de muestras de
leche humana a los geles y se transfirieron electroforéticamente a
una lámina de nitrocelulosa (0,45 \muM) en tampón de transferencia
(Tris 25 mM, glicina 192 Mm, metanol al 20% v/v) usando un aparato
Bio-Rad Mini-transblot. La
transferencia se realizó a 100 W durante 60 minutos a 4ºC. Después
de la transferencia, la nitrocelulosa se lavó brevemente con PBS y
se incubó en glutaraldehido al 0,2% (v/v) en PBS durante 45 minutos
a temperatura ambiente para aumentar la retención proteica en la
nitrocelulosa. La nitrocelulosa se lavó rápidamente con PBS, y los
sitios sin reaccionar se bloquearon con PBS que contenía BSA al 2%
(p/v) gelatina al 0,1% (p/v) y Tween 20 al 0,1% (v/v) durante 60
minutos a temperatura ambiente. Después de 5 lavados con PBS que
contenía Tween-20 al 0,1% (v/v) (5 minutos para cada
lavado a temperatura ambiente) la lámina se incubó durante 60
minutos a temperatura ambiente con el anticuerpo primario (antisuero
anti-S100B de conejo 1:2000, Dako, Glostrup,
Dinamarca) o suero de conejo pre-inmune en la misma
concentración proteica que el suero específico correspondiente) en
PBS que contenía BSA y gelatina como se ha indicado anteriormente.
La lámina de nitrocelulosa se lavó como se ha descrito anteriormente
y después se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente con
IgG de cabra anti-conejo biotinilada y se purificó
por afinidad (Vector Laboratories) diluida 1:300 en PBS que
contenía BSA y gelatina. Después de 5 lavados, la lámina se incubó a
temperatura ambiente en la oscuridad con diaminobencidina (kit de
sustrato Peroxidasa DAB; Vector Laboratories) para mostrar la
reactividad del anticuerpo. No se observó ninguna inmunotinción con
los sueros del control. En algunos experimentos, y para los patrones
de peso molecular, después de la fijación con glutaraldehido, la
lámina se tiñó con amida al 0,1% (p/v) en ácido acético al 45%
(v/v) y se destiñó en metanol al 90% (v/v) y ácido acético al 2%
(v/v) para revelar las proteínas transferidas.
Se extrajo el ARN de 10 ml de leche humana usando
el sistema de purificación total
"micro-a-midi"
(Invitrogen-Lifetechnologies). Después de la
centrifugación de la muestra 900 rpm durante 10 minutos, el
sedimento celular se trató de acuerdo con el protocolo de extracción
de ARN indicado por el fabricante. La concentración de ARN en cada
muestra se midió por espectrofotometría (espectrofotómetro Hewlett
Packard HP UV/VIS 8450) Las muestras de ARN se almacenaron a -20ºC
hasta que el análisis por RT-PCR se realizó. La
transcripción inversa (RT) se realizó en 2 \mug de ARN de leche
humana y 2 \mug de ARN de cerebro humano como control positivo. El
volumen de reacción final fue de 40 \mul, en la enzima usada fue
transcriptasa inversa SUPERSCRIPT II
(invitrogen-Lifetechologies); Las condiciones de RT
estaban de acuerdo con el protocolo del fabricante (50 minutos a
42ºC y 15 minutos a 72ºC). El ADNc se almacenó a -20ºC hasta que se
realizó el ensayo por PCR. El ensayo por PCR se realizó en 2 \mul
de ADNc por muestra en un volumen final de 25 \mul. Las
condiciones de reacción para S100B fueron de 10 pmol para cebador,
200 \muM cada dNTP, 2,5 unidades de Taq polimerasa (ampliTaq Gold
DNA polimerase, Applied Biosystems), Mg Cl_{2} 2,2 mM y 1X tampón
de PCR I (Applied Biosystems).
Los cebadores usados fueron
5'-CATTTCTTAGAGGAAATC-3' (sentido)
5'ATGTTCAAAGAACTCGTG-3'(antisentido). Estos
cebadores son específicos para ARNm de S100B humana (Riol H, Tardy
M, Rolland B, Levesque G, VenMurthy MR, Detection of the peripheral
nervous system (PNS)-type glial fibrillary acidic
protein (GFAP) and its mRNA in human lymphocytes, J Neurosci Res 48:
53-62, 1997). Las condiciones de amplificación
fueron de 95ºC durante 9 minutos, seguido de 43 ciclos a 95ºC
durante 15 segundos y ciclos a 72ºC durante 30 segundos, seguido de
una prolongación final a 72ºC durante 5 minutos.
Como se indica, el control positivo para PCR fue
ADNc humano obtenido mediante transcripción inversa del ARN extraído
mediante el mismo procedimiento de un cerebro humano sometido a
autopsia. También se usó un control negativo (ADNc reemplazado con
H_{2}O) para detectar la contaminación. Los productos de
amplificación se examinaron mediante electroforesis (agarosa al 1,7%
teñida con bromuto de etidio). Todas las muestras se examinaron por
triplicado. El amplicón esperado fue de una banda de 147 pb y se
comparó con marcador pUC Mix 8 (MBI Fermentas).
Para confirmar la especificidad del producto de
amplificación, los amplicones se digirieron con la enzima HaeIII
(MIB Fermentas), que tiene un único sitio de restricción en el
fragmento de ADNc de S100B. Los fragmentos digeridos se analizaron
en agarosa al 2,5% teñida con bromuro de etidio.
En el tiempo de muestreo o alta del hospital,
todas las madres presentaban condiciones clínicas normales y no
había evidencias de trastornos del sistema nervioso central y/o
enfermedades infecciosas. Todas las muestras de leche humana de
niveles medibles contenidos analizados de S100B, que variaban de 62
\mug/l a 212 \mug/l (114,6 \pm 52 media \pm SD) fueron
significativamente superiores (p< 0,001) a las leches
artificiales (24,8 \pm 19,5 \mug/l). El análisis por
transferencia de Western de las muestras de leche realizadas con un
antisuero anti-S100B de conejo presentó una mayor
banda que migró con un peso molecular aparentemente comparable con
el de la S100B purificada del cerebro bovino (en 14.400 kD). No se
observó ninguna reactividad con el suero del conejo de control. El
análisis por RT-PCR produjo el amplicón de S100B
147 pb de tanto el ARN de leche humana como del ARN del cerebro
humano. Los productos positivos de PCR, digeridos con la enzima de
restricción y sometidos a electroforesis gélica, mostraron las
bandas esperadas de 100 pb y 47 pb respectivamente, confirmando la
presencia de un sitio de restricción HaIII en los fragmentos
amplificados.
La evaluación neurológica a corto plazo de 14
recién nacidos tratados con leche materna (MM) (con una alta
concentración de S100B, que variaba de 62 \mug/ml a 212 \mug/l)
se comparó con la de 14 recién nacidos prematuros que recibieron
leche artificial (AM) / (con una concentración baja de S100B, que
variaba de 12 \mug/l a 36 \mug/l); los bebes se compararon con
respecto al peso, la edad gestacional en el nacimiento y la
incidencia de dificultades respiratorias neonatas.
Los criterios de exclusión fueron embarazos
múltiples, infección materna y fiebre, anomalías cromosómicas,
trastornos metabólicos, trastornos de las mamas o del sistema
nerviosos central y enfermedad cardíaca congénita.
La evaluación neurológica se realizó mediante un
procedimiento cuantitativo de acuerdo con el ensayo NNOS (Dijxhoorn
MJ, Visser GHA., Fidler VJ, Touwen BCL and Huisjes HJ. Apgar score,
meconium and acidaemia at birth in relation to neonatal neurological
morbitidy in term infants. Br J Obstet Gynaecol 93:
217-221, 1986) y un ensayo cualitativo de acuerdo
con Prechtl y col. (Prechtl HFR. Assessment methods for the newborn
infant: a critical evaluation. In: Stratton D, editor.
Psychobiology of Human Newborn. Chichester: Wiley, 1982:
21-52).
Los resultados demuestran que aunque los
problemas respiratorios y cardiovasculares después del nacimiento
fueron casi idénticos en los dos grupos, la madurez neurológica
cuantitativa (MM: 59 \pm 4 frente a AM 49 \pm 2) (p<0,05) y
la madurez neurológica cualitativa (MM normal/dudosa/patológica:
11/2/1 frente a AM normal/dudosa/patológica: 6/3/5) fue mejor en los
grupos tratados con la leche materna.
Claims (5)
1. Formulado de leche infantil artificial añadida
con la proteína S100B.
2. Formulado de leche infantil artificial de
acuerdo con la reivindicación 1, listas para usarse o reconstituirse
en el momento del uso.
3. Formulado de leche infantil artificial de
acuerdo con la reivindicación 2, en forma seca, en polvo o en forma
de una solución concentrada, para reconstituirse en el momento del
uso.
4. Uso de la proteína S100B como
aditivo/suplemento para formulados de leche infantil
artificiales.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, para
alimentar a los recién nacidos y a los bebés.
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