ES2243774T3 - Sal de acido citrico de un compuesto terapeutico y sus composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Sal de acido citrico de un compuesto terapeutico y sus composiciones farmaceuticas.

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ES2243774T3 ES02783438T ES02783438T ES2243774T3 ES 2243774 T3 ES2243774 T3 ES 2243774T3 ES 02783438 T ES02783438 T ES 02783438T ES 02783438 T ES02783438 T ES 02783438T ES 2243774 T3 ES2243774 T3 ES 2243774T3
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Abstract

La sal citrato de 4-(3, 4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin3ona. La sal citrato de la invención es un polimorfo anhidro o casi anhidro). Esta sal citrato de la invención se caracteriza además por los picos principales del patrón de difracción de rayos X. La sal citrato de la invención se caracteriza porque generalmente forma escamas. Además, la sal citrato también se caracteriza porque forma cristales monoclínicos pertenecientes al grupo espacial Pc. La sal citrato se caracteriza además por tener un comienzo de punto de descomposición/transición a masa fundida a aproximadamente 198-199ºC, medido por calorimetría diferencial de barrido (DSC). Además, la sal citrato de la invención se caracteriza también por tener una solubilidad en agua de 1, 3 mg/ml y un pH nativo de 3, 37 en solución acuosa. Adicionalmente, la sal citrato tiene una higroscopia de aproximadamente 1, 27% a una humedad relativa del 90%. La sal citrato de la invención se caracteriza también porque cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de 13 C NMR en estado sólido presenta los siguientes picos principales de resonancia a campo bajo de 100 partes por millón ( ñ 0, 1 ppm; relativos a un patrón de adamantano a 29, 5 ppm); 179, 3, 177, 0, 171, 6, 164, 0, 151, 0 y 144, 1.

Description

Sal de ácido cítrico de un compuesto terapéutico y sus composiciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a un polimorfo de la sal de ácido cítrico de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona:
1
y sus composiciones farmacéuticas.
El compuesto, 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona, es un antagonista del receptor 1-D de serotonina (5-HT_{1D}) y es útil en el tratamiento de diversos trastornos, enfermedades y dolencias del sistema nervioso central. Este compuesto es particularmente útil en el tratamiento de hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión sintomática con síndrome atenuado, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, trastorno depresivo grave, depresión monoepisódica, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos en menores, depresión post-parto, distimia; depresiones leves, moderadas o fuertes con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas o características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con humor deprimido o con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada con depresión; trastorno del humor inducido por sustancias; y trastorno del humor secundario a una dolencia médica general, trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social, fobia social, fobias simples, trastorno de ansiedad por separación, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, trastorno de atracones compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad; dependencias de productos químicos y adiciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina, marihuana y benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña, dolores, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia con agorafobia, trastornos de la memoria, demencia, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y la secreción; síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicránea paroxismal crónica, dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares, autismo, trastorno generalizado del desarrollo sin especificar (PDDNOS, por sus siglas en inglés), trastorno de Asperger, mutismo selectivo, trastorno de vocalización o movimiento involuntario crónico, trastorno de somatización, insomnio, trastorno explosivo intermitente, piromanía, adición al juego, trastorno del control de los impulsos, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un mamífero, particularmente un ser humano. La sal de citrato de esta invención también se puede utilizar en una composición farmacéutica en combinación con un antidepresivo inhibidor de la reabsorción de serotonina (SRI), con el fin de tratar diversas dolencias de las mencionadas.
Los compuestos que son antagonistas del receptor 1D de serotonina, incluida la 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona, e incluida de modo especial su sal hidrocloruro, se mencionan en el documento WO 98/14433, publicado el 9 de Abril de 1988 (correspondiente a la Solicitud de Patente de EE.UU. Nº de Serie 09/254.999, presentada el 8 de Septiembre de 1997, 09/733346, presentada el 8 de Diciembre de 2000 y PCT/IB01/02139, presentada el 12 de Noviembre de 2001). Las solicitudes anteriores, que tienen titularidad común a la de la presente solicitud, citan de modo genérico sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables para los compuestos referidos en ellas.
La sal citrato de la presente invención presenta propiedades, incluidas estabilidad en estado sólido y compatibilidad con ciertos excipientes de formulación de productos farmacológicos, que la hacen superior a las sales previamente conocidas de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es el termograma calorimétrico diferencial de barrido (DSC, por sus siglas en inglés) de la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
La Figura 2 es el patrón de difracción de rayos X a través de polvo observado para la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona (el eje Y corresponde a recuentos lineales por segundo; el eje X corresponde a ángulo 2 theta en grados).
La Figura 3 es el patrón de difracción de rayos X a través de polvo calculado para la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona (el eje Y corresponde a recuentos lineales por segundo; el eje X corresponde a ángulo 2 theta en grados).
La Figura 4 es la estructura cristalina por rayos X de la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
La Figura 5 es el espectro de ^{13}C NMR de la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona en fase sólida, medido por la técnica de polarización cruzada con desacoplo de protón (CPMAS, por sus siglas en inglés) a 295 K en una sonda de desacoplo de protón de 7 mm de calibre Bruker ubicada en un espectrómetro de resonancia magnética nuclear Bruker Avance DRX de 500 MHz.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona. La sal citrato de la invención es un polimorfo anhidro o casi anhidro).
Esta sal citrato de la invención se caracteriza además por los picos principales del patrón de difracción de rayos X, expresados en términos de ángulo 2\theta y distancias interbasales d medidas con radiación en cobre (dentro de los márgenes de error indicados):
\vskip1.000000\baselineskip
Ángulo 2\theta (\pm 0,2) Valor d (\ring{A}) (\pm 0,2)
13,0 6,8
17,4 5,1
18,0 4,9
18,9 4,7
20,0 4,4
21,2 4,2
22,2 4,0
24,0 3,7
27,1 3,3
32,4 2,8
La sal citrato de la invención se caracteriza porque generalmente forma escamas. Además, la sal citrato también se caracteriza porque forma cristales monoclínicos pertenecientes al grupo espacial Pc. La sal citrato se caracteriza además por tener un comienzo de punto de descomposición/transición a masa fundida a aproximadamente 198-199ºC, medido por calorimetría diferencial de barrido (DSC). Además, la sal citrato de la invención se caracteriza también por tener una solubilidad en agua de 1,3 mg/ml y un pH nativo de 3,37 en solución acuosa. Adicionalmente, la sal citrato tiene una higroscopia de aproximadamente 1,27% a una humedad relativa del 90%.
La sal citrato de la invención se caracteriza también porque cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en estado sólido presenta los siguientes picos principales de resonancia a campo bajo de 100 partes por millón (\pm 0,1 ppm; relativos a un patrón de adamantano a 29,5 ppm); \delta 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 151,0 y 144,1.
Otra realización de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]tiomorfolin-3-ona, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, particularmente uno adecuado para el tratamiento de hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión sintomática con síndrome atenuado, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, trastorno depresivo grave, depresión monoepisódica, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos en menores, depresión post-parto, distimia; depresiones leves, moderadas o fuertes con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas o características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con humor deprimido o con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada con depresión; trastorno del humor inducido por sustancias; y trastorno del humor secundario a una dolencia médica general, trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social, fobia social, fobias simples, trastorno de ansiedad por separación, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, trastorno de atracones compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad; dependencias de productos químicos y adiciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina, marihuana y benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña, dolores, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia con agorafobia, trastornos de la memoria, demencia, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y la secreción; síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicránea paroxismal crónica, dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares, autismo, trastorno generalizado del desarrollo sin especificar (PDDNOS, por sus siglas en inglés), trastorno de Asperger, mutismo selectivo, trastorno de vocalización o movimiento involuntario crónico, trastorno de somatización, insomnio, trastorno explosivo intermitente, piromanía, adición al juego, trastorno del control de los impulsos, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un mamífero, particularmente un ser humano.
La presente invención se refiere además a un método de tratamiento de hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión sintomática con síndrome atenuado, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, trastorno depresivo grave, depresión monoepisódica, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos en menores, depresión post-parto, distimia; depresiones leves, moderadas o fuertes con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas o características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con humor deprimido o con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada con depresión; trastorno del humor inducido por sustancias; y trastorno del humor secundario a una dolencia médica general, trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social, fobia social, fobias simples, trastorno de ansiedad por separación, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, trastorno de atracones compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad; dependencias de productos químicos y adiciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina, marihuana y benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña, dolores, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia con agorafobia, trastornos de la memoria, demencia, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y la secreción; síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicránea paroxismal crónica, dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares, autismo, trastorno generalizado del desarrollo sin especificar (PDDNOS, por sus siglas en inglés), trastorno de Asperger, mutismo selectivo, trastorno de vocalización o movimiento involuntario crónico, trastorno de somatización, insomnio, trastorno explosivo intermitente, piromanía, adición al juego, trastorno del control de los impulsos, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración de la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona al individuo que lo necesita.
La invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona, que comprende las etapas de:
(i) poner en contacto 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona disuelta en un disolvente adecuado con ácido cítrico; y
(ii) recoger los cristales formados.
Una realización preferida es aquella en la que el disolvente adecuado se selecciona del grupo formado por un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}), una alquil (C_{1}-C_{6})-cetona o un éter alquílico (C_{1}-C_{6}). Más preferiblemente, el disolvente adecuado es 2-propanol. Preferiblemente, el procedimiento de la invención es aquel en el que el contacto de la etapa (i) se lleva a cabo poniendo en contacto 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona en fase de solución con una solución de ácido cítrico. Más preferiblemente, el contacto de la etapa (i) se lleva a cabo añadiendo ácido cítrico sólido a la solución de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
Preferiblemente, la etapa de contacto se lleva a cabo a lo largo de un período de tiempo entre 1 y 24 horas, más preferiblemente entre 10 y 20 horas, y comprende agitar o mezclar la mezcla resultante. Una realización preferida del procedimiento es aquella en que la etapa (i) se efectúa entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; más preferiblemente, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de 2-propanol, es decir aproximadamente 80ºC; lo más preferiblemente, el procedimiento se efectúa entre 30 y 60ºC. Preferiblemente, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente una vez que ha finalizado la adición de ácido cítrico y se deja agitando durante el resto del período de reacción.
La presente invención también se refiere a la sal de ácido cítrico de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona, preparada de acuerdo con el procedimiento de la invención.
Descripción detallada de la invención
El compuesto, 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona, es un antagonista del receptor 1D de serotonina (receptor 5-HT_{1D}) y es útil en el tratamiento de diversas enfermedades, trastornos y dolencias del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés). La base libre del compuesto y su sal hidrocloruro se pueden preparar de acuerdo con los métodos expuestos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 98/14433, publicada el 9 de Abril de 1998, incorporada aquí íntegramente como referencia.
La sal citrato se puede preparar en condiciones muy diversas. Sin embargo, de acuerdo con la presente invención, preferiblemente se disuelve la base libre de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona en un disolvente adecuado hasta disolución completa, seguidamente se añade el ácido cítrico a la solución preparada para crear la sal de adición citrato de la invención. Preferiblemente, el disolvente adecuado se selecciona del grupo formado por un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}), una alquil (C_{1}-C_{6})-cetona o un éter alquílico (C_{1}-C_{6}); más preferiblemente, un alcohol alquílico (C_{1}-C_{6}); lo más preferiblemente 2-propanol. Preferiblemente, el procedimiento de la invención es aquel en el que el contacto de la etapa (i) se lleva a cabo poniendo en contacto 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona en fase de solución con o bien una solución de ácido cítrico o la forma sólida de ácido cítrico.
Preferiblemente, la etapa de contacto se lleva a cabo a lo largo de un período de tiempo entre 1 y 24 horas, más preferiblemente entre 10 y 20 horas, y comprende agitar o mezclar la mezcla resultante. Una realización preferida del procedimiento es aquella en que la etapa (i) se efectúa entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente; más preferiblemente, entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de 2-propanol, es decir aproximadamente 80ºC; lo más preferiblemente, el procedimiento se efectúa entre 30 y 60ºC. Preferiblemente, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente una vez que ha finalizado la adición de ácido cítrico y se deja agitando durante el resto del período de reacción.
La sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona es sólo ligeramente higroscópica y tiene alta solubilidad en agua. Estas características, combinadas con su relativa inercia frente a excipientes comunes utilizados en formulaciones farmacéuticas, la hacen sumamente adecuada para uso en formulaciones farmacéuticas.
Aunque, en general, las sales de adición de ácidos conocidas de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona son todas cristalinas, la mayoría de esas sales son tan higroscópicas que se convierten en candidatos deficientes para uso en formulaciones farmacéuticas. La sal citrato de la presente invención presenta una higroscopia de aproximadamente 1,27% en peso/peso al exponerla a una humedad relativa del 90% en una cámara de humedad. La solubilidad acuosa de la sal citrato es 1,3 mg/ml y tiene un pH de 3,37. Además, la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona presenta excelente estabilidad en estado sólido tanto en presencia de luz como de temperaturas elevadas así como con altas demandas de humedad.
Calorimetría diferencial de barrido
El comportamiento térmico en estado sólido de la sal citrato de la invención se investigó por calorimetría diferencial de barrido (DSC). El trazado para la sal se muestra en la Figura 1. Los termogramas de DSC se obtuvieron en un instrumento Mettler Toledo DSC 821® (sistema STAR®). Generalmente, se prepararon muestras entre 1 y 10 mg en platillos ondulados de aluminio dotados de un pequeño orificio. Las mediciones se efectuaron a un ritmo de calentamiento de 5ºC por minuto en el intervalo de 30 a 300ºC.
Como puede verse en la Figura 1, la sal citrato presenta el comienzo de la transición a masa fundida a aproximadamente 198-199ºC. Los expertos en la técnica observarán, no obstante, que en la medición por DSC hay cierto grado de variabilidad en las temperaturas reales medidas de comienzo y pico, que ocurren dependiendo del ritmo de calentamiento, de la forma de los cristales y de la pureza, y de otros parámetros de la medición.
Patrones de difracción de rayos X a través de polvo
Los patrones de difracción de rayos X a través de polvo para la sal citrato de la invención se recogieron utilizando un difractómetro Bruker D 5000 (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) provisto de radiación de cobre CuK_{\alpha}, ranuras fijas (1,0, 1,0, 0,6 mm) y un detector de estado sólido Kevex. Los datos se recogen a partir de 3,0 a 40,0 grados en ángulos dos theta (2\theta) utilizando un tamaño de escalón de 0,04 grados y un tiempo de escalón de 1,0 segundos.
El patrón de difracción de rayos X a través de polvo de la sal citrato se realizó con un ánodo de cobre con una longitud de onda 1 a 1,54056 y una longitud de onda 2 a 1,54439 (intensidad relativa: 0,500). El intervalo para ángulo 2\theta estaba entre 3,0 y 40,0 grados con un tamaño de escalón de 0,04 grados, un tiempo de escalón de 1,00 segundos, una amplitud de suavización de 0,300 y un umbral de 1,0.
Los picos de difracción a ángulos de difracción (2\theta) en un análisis de difracción de rayos X a través de polvo medido para la sal se muestran en la Tabla I. Sin embargo, las intensidades relativas pueden variar dependiendo del tamaño y de la morfología de los cristales. El difractograma de polvo medido realmente es el mostrado en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA I Patrón de difracción de rayos X a través de polvo para la sal citrato con intensidades y localizaciones de los picos de las líneas de difracción
2
La Tabla II muestra el ángulo 2\theta, la distancia interbasal d y las intensidades relativas y las ubicaciones de los picos para el patrón de difracción de rayos X a través de polvo representativo para la sal citrato. Los números indicados son generados por ordenador.
TABLA II Intensidades y ubicaciones de los picos de difracción de rayos X a través de polvo representativos para la sal citrato
Ángulo 2\theta Valor d (\ring{A}) I (rel.)
13,0 6,8 14,5
17,4 5,1 100,0
18,0 4,9 40,2
18,9 4,7 17,3
20,0 4,4 71,6
21,2 4,2 23,4
22,2 4,0 20,0
24,0 3,7 33,5
27,1 3,3 20,4
32,4 2,8 18,6
Análisis de rayos X a través de monocristal
Se obtuvo un monocristal de la sal citrato de la invención y se investigó por difracción de rayos X. Se exploró un cristal representativo y se recogió un conjunto de datos a 1 \ring{A} (máximo, sin \Theta/\lambda = 0,5) en un difractómetro Siemens R4RA/v. Los factores de barrido atómico se tomaron de International Tables for X-Ray Crystallography, volumen IV, págs. 55, 99, 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). A partir de los datos recogidos en un monocristal, se calculó un patrón de difracción de rayos X a través de polvo para poder compararlo con el patrón de difracción medido en realidad.
Las estructuras se resolvieron utilizando métodos directos. El banco informatizado SHELXTL^{TM} proporcionado por Bruker AXS, Inc. facilitó todos los cálculos cristalográficos necesarios y las visualizaciones moleculares (SHELXTL^{TM} Reference Manual, versión 5.1, Bruker AXS, Madison, WI 1997). En la Tabla III se recogen el cristal pertinente, la colección de datos y el refinamiento.
Se obtuvo una estructura experimental por métodos directos y después se refinó rutinariamente. En los casos en que fue posible se calcularon las posiciones de hidrógeno. Los hidrógenos de metilo y los hidrógenos en nitrógeno y oxígeno fueron ubicados por técnicas de diferenciación de Fourier. Los parámetros de hidrógeno se añadieron a los cálculos de factor de estructura, pero no se refinaron. Los desplazamientos calculados en los ciclos finales del refinamiento de mínimos cuadrados también fueron todos menor que un décimo (0,1) de las correspondientes desviaciones típicas. El índice R final fue 4,72%. Una técnica de diferenciación de Fourier final reveló ausencia de omisión o de mala ubicación de densidad electrónica. La estructura refinada se representó gráficamente utilizando el paquete de representación gráfica SHELXTL y se indica en la Figura 4.
La Tabla IV expone las coordenadas atómicas (x 10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal. La Tabla V enumera las longitudes [\ring{A}] y ángulos [º] de enlace observados para la sal citrato. En la Tabla VI, se representan los parámetros de desplazamiento anisotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal citrato para poder calcular el exponente de factor de desplazamiento anisotrópico que tiene la forma: -2\pi^{2}[ h^{2} a*^{2}U_{11} + ... + 2 h k a* b* U_{12}]. Finalmente, en la Tabla VII siguiente, se dan las coordenadas de hidrógeno (x 10^{4}) y los parámetros de desplazamiento isotrópicos (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal.
TABLA III Datos de estructura del cristal y parámetros de medición para la sal citrato
Parámetro Para la sal citrato
Fórmula empírica C_{22}H_{24}N_{3}OSCl_{2}^{+}C_{6}H_{7}O_{7}^{-}
Peso molecular 640,52
Temperatura 293(2)K
Longitud de onda 1,54178 \Delta
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial Pc
Dimensiones de celdilla unitaria a = 6,5940(10) \Delta \alpha = 90º.
b = 15,257(2) \Delta \beta = 101,440(10)º.
c = 15,099(2) \Delta \gamma = 90º.
Volumen 1488,9(4) \ring{A}^{3}
Z 2
Densidad (calculada) 1,429 Mg/m^{3}
Coeficiente de absorción 3,081 mm^{-1}
F(000) 668
Tamaño del cristal 0,24 x 0,04 x 0,04 mm^{3}
Reflexiones recogidas 1707
Reflexiones independientes 1707 [R(int) = 0,0000]
Completitud hasta theta = 49,98º 100,0%
Corrección de absorción Ninguna
Método de refinamiento Mínimos cuadrados de
matriz completa en F^{2}
Datos/restricciones/parámetros 1707/0/391
Bondad del ajuste sobre F^{2} 1,065
Índices R finales [I>2sigma(I)] R1 = 0,0472,
wR2 = 0,1028
Parámetro de estructura absoluta -0,01(3)
Coeficiente de extinción 0,0038(6)
Pico y foso dif. más grandes 0,223 y - 0,268 e.\ring{A}^{3}
TABLA IV Coordenadas atómicas (x 10^{4}) y parámetros de desplazamiento isotrópico equivalente (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal citrato. (U(eq) se define como un tercio del trazado del tensor U_{ij} ortogonalizado
3
4
TABLA V Longitudes [\ring{A}] y ángulos de enlace [º] observados para la sal citrato
5
6
TABLA VI Parámetros de desplazamiento anisotrópico (\ring{A} x 10^{3}) para la sal citrato. El exponente de factor del desplazamiento anisotrópico tiene la forma: -2\pi^{2}[h^{2} a *^{2}U_{11} + ... + 2 h k a* b* U_{12}]
7
8
TABLA VII Coordenadas de hidrógeno (x 10^{4}) y parámetros de desplazamiento isotrópico (\ring{A}^{2} x 10^{3}) para la sal citrato
9 
\newpage
El patrón de difracción de rayos X a través de polvo se calculó a partir de los datos de un solo cristal recogidos para la sal citrato mediante el uso de programas informáticos XFOG y XPOW proporcionados como parte del banco informático SHELXTL^{TM}. El patrón calculado del polvo se muestra en la Figura 3.
NMR en estado sólido
La sal citrato se caracterizó por técnicas de NMR en estado sólido. Aproximadamente 300 mg de una muestra se empaquetaron firmemente en un rotor de ZrO de 7 mm. Se recogieron los espectros de ^{13}C NMR utilizando la técnica de polarización cruzada con desacoplo de protón (CPMAS) a 295 K en una sonda MAS WB Bruker de 7 mm ubicada en un espectrómetro de NMR de 500 MHz Bruker Avance de calibre amplio. La muestra se hizo rotar a 15,0 kHz. El tiempo de contacto en polarización cruzada fue ajustado a 1 ms. El total de 512 barridos fueron adquiridos para la mayoría de las muestras dando como resultado tiempos de adquisición de aproximadamente 30 minutos. Los espectros se referenciaron utilizando una muestra externa de adamantano (\delta 29,5 ppm) y ajustando la señal de metilo a campo más alto a 29,5 ppm.
El espectro ^{13}C NMR CPMAS resultante para la sal citrato se muestra en la Figura 5. Las muestras de la sal citrato se comportaban razonablemente bien desde el punto de vista de la calidad del espectro en estado sólido. La resolución era buena y la sensibilidad era aceptable.
Los principales picos de resonancia para el espectro de carbono en estado sólido de la sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona a campo bajo de 100 ppm se enumeran en la Tabla VIII.
TABLA VIII Picos principales de resonancia ^{13}C NMR en estado sólido para sal citrato (referencia adamantano 29,5 ppm)
^{13}C (ppm)
179,3
177,0
171,6
164,0
151,0
144,1
La sal citrato de la invención (en lo sucesivo "la sal activa") se puede representar por cualquiera de las rutas oral, transdérmica (p.ej., mediante el uso de un parche), intranasal, sublingual, rectal, parenteral o tópica. Se prefiere la administración transdérmica y oral. La sal activa es, lo más deseablemente, administrada en dosis en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.500 mg al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg al día en dosis individuales o fraccionadas, aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo del peso y el estado del individuo que se esté tratando y de la ruta particular de administración elegida. Sin embargo, lo más preferiblemente se emplea un nivel de dosificación que está en el intervalo de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal al día. No obstante, pueden ocurrir variaciones dependiendo del peso y del estado de las personas que se estén tratando y de sus respuestas individuales a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del período e intervalo de tiempo durante el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más adecuados niveles de administración por debajo del límite inferior de dicho intervalo, mientras que en otros pueden emplearse dosis todavía mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con tal que dichas dosis mayores se dividan primero en dichas dosis más pequeñas para administración a lo largo del día.
La sal activa se puede administrar a solas o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las diversas rutas previamente indicadas. Más particularmente, la sal activa se puede administrar en una amplia gama de diferentes formas de dosificación, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, parches transdérmicos, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse adecuadamente. En general, la sal activa está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o mandioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de la granulación tales como polivinilpirrolidina, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, para fines de formación de comprimidos, se pueden utilizar agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco. También se pueden emplear como cargas composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche; así como los polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral, se puede emplear una solución de una sal activa ya sea en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se tamponarán adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8), si es necesario, y el diluyente líquido primero se hará isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se lleva a cabo fácilmente por técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
También es posible administrar la sal activa tópicamente y esto puede hacerse por medio de cremas, un parche, jaleas, geles, pastas, ungüentos y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.
Ejemplo
El siguiente Ejemplo ilustra el método y el compuesto de la presente invención. Sin embargo, hay que entender que la invención no se limita a este Ejemplo específico.
Sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]-tiomorfolin-3-ona
En un matraz de fondo redondo y 1 litro de capacidad, equipado con agitador mecánico superior, se disolvió la base libre de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona (30,14 g; 0,067 mol; preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en la Publicación de Patente Internacional Nº WO 98/14433) en 525 ml de 2-propanol. La solución se agitó y calentó a 50ºC. Se añadió ácido cítrico (16,2 g; 0,084 mol) en porciones a la solución clara resultante y la mezcla de reacción se dejó enfriar y se granuló a temperatura ambiente durante 18 horas. Una muestra del sólido precipitado se examinó por DSC para averiguar si estaba presente algo de base libre sin reaccionar antes de recoger el producto sólido cristalino blanco. Tras la filtración, el producto sólido se lavó con 2-propanol (100 ml) y se secó a 45ºC a vacío con una purga de nitrógeno. Se obtuvo la sal citrato del título con 94% de rendimiento (40,6 g; 0,063 mol).

Claims (14)

1. La sal citrato de 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)benciliden]tiomorfolin-3-ona.
2. La sal citrato de un compuesto de fórmula:
10
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado sustancialmente por un pico en el patrón de difracción de rayos X, medido con radiación de cobre, de un 2\theta de aproximadamente 17,4.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado sustancialmente por un pico en el patrón de difracción de rayos X, medido con radiación de cobre, de un 2\theta de aproximadamente 20,0.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado sustancialmente por picos en el patrón de difracción de rayos X, medidos con radiación de cobre, de un 2\theta de aproximadamente 17,4 y 20,0.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene un patrón de difracción de rayos X caracterizado sustancialmente por los siguientes picos principales en el patrón de difracción de rayos X, expresados en términos de 2\theta y de distancias interbasales d, medidos con radiación de cobre:
Ángulo 2\theta (\pm 0,2) Valor d (\ring{A}) (\pm 0,2) 13,0 6,8 17,4 5,1 18,0 4,9 18,9 4,7 20,0 4,4 21,2 4,2 22,2 4,0 24,0 3,7 27,1 3,3 32,4 2,8
7. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por un comienzo de transición de reblandecimiento/descomposición a 198-199ºC.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en estado sólido, presenta el pico de resonancia principal siguiente: \delta 179,3.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en estado sólido, presenta el pico de resonancia principal siguiente: \delta 177,0.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en estado sólido, presenta el pico de resonancia principal siguiente: \delta 171,6.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque, cuando se examina por técnicas de polarización cruzada con desacoplo de protón de ^{13}C NMR en estado sólido, presenta los picos de resonancia principal siguientes: \delta 179,3, 177,0, 171,6, 164,0, 151,0 y 144,1.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento.
14. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, todas las formas de depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión tras infarto de miocardio, depresión sintomática con síndrome atenuado, depresión en mujeres estériles, depresión pediátrica, trastorno depresivo grave, depresión monoepisódica, depresión recurrente, depresión inducida por malos tratos en menores, depresión post-parto, distimia; depresiones leves, moderadas o fuertes con o sin características atípicas, características melancólicas, características psicóticas o características catatónicas; trastorno afectivo estacional, depresión geriátrica, depresión crónica; trastorno de adaptación con humor deprimido o con ansiedad y humor deprimido; ansiedad mezclada con depresión; trastorno del humor inducido por sustancias; y trastorno del humor secundario a una dolencia médica general, trastorno bipolar, fase deprimida del trastorno bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, ansiedad social, fobia social, fobias simples, trastorno de ansiedad por separación, síndrome de estrés post-traumático, trastorno de personalidad huidiza, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, trastorno de atracones compulsivos, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad; dependencias de productos químicos y adiciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina, marihuana y benzodiazepinas; dolor de cabeza en racimos, migraña, dolores, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de angustia, trastorno de angustia con agorafobia, trastornos de la memoria, demencia, trastornos amnésicos y declinación cognitiva relacionada con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson, demencia en la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y disquinesias tardías, trastornos endocrinos, hiperprolactinemia, vasoespasmo, vasoespasmo en la vasculatura cerebral, ataxia cerebelar; trastornos en el tracto gastrointestinal que implican cambios en la motilidad y la secreción; síntomas negativos de la esquizofrenia, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por esfuerzo, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, carcinoma pulmonar de células pequeñas, hemicránea paroxismal crónica, dolores de cabeza asociados con trastornos vasculares, autismo, trastorno generalizado del desarrollo sin especificar (PDDNOS, por sus siglas en inglés), trastorno de Asperger, mutismo selectivo, trastorno de vocalización o movimiento involuntario crónico, trastorno de somatización, insomnio, trastorno explosivo intermitente, piromanía, adición al juego, trastorno del control de los impulsos, trastorno disfórico premenstrual y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) en un mamífero.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1746091A1 (en) * 2001-08-30 2007-01-24 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 2-substituted 2-[-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one citrate
US20050171095A1 (en) * 2004-01-06 2005-08-04 Pfizer Inc Combination of CRF antagonists and 5-HT1B receptor antagonists
EP1753460A2 (en) * 2004-05-11 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
WO2005113526A2 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Pfizer Products Inc. Metabolites of 4-(3,4-dichloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzylidene]-thiomorpholin-3-one
JP2008512440A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 ファイザー・プロダクツ・インク ジアザビシクロ化合物含有ベンゾイソオキサゾールを用いる気分障害の治療方法
US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111960A (en) * 1993-12-17 1999-12-22 Merck & Co Inc Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA56185C2 (uk) * 1996-09-30 2003-05-15 Пфайзер Інк. Аралкіл- та аралкіліденгетероциклічні лактами та іміди, фармацевтична композиція та спосіб лікування
US6423708B1 (en) * 1996-09-30 2002-07-23 Pfizer Inc Aralkyl and aralkylidene heterocyclic lactams and imides

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