ES2286303T3 - Forma cristalina de un derivado de ribofuranosiluronamida; un agonista del receptor a2a de adenosina humana. - Google Patents

Forma cristalina de un derivado de ribofuranosiluronamida; un agonista del receptor a2a de adenosina humana. Download PDF

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Abstract

Una forma cristalina de 6-[(2, 2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-Beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N''''-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida.

Description

Forma cristalina de un derivado de ribofuranosiluronamida; un agonista del receptor A2a de adenosina humana.
La presente invención se refiere a una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluro-
namida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida y a un procedimiento para la preparación de composiciones que la contienen y a los usos de tal forma cristalina.
La 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}
etil)-9H-purin-2-carboxamida (también conocida como 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-{(2R,3R,4S,5S)-5-[(etilamino)
carbonil]-3,4-dihidroxitetrahidro-2-furanil}-N-{2-[({[1-(2-piridinil)-4-piperidinil]amino}carbonil)-amino]etil}-9H-
purin-2-carboxamida) tiene la estructura que se muestra en la fórmula (I) y su preparación se describe en la solicitud de patente internacional número PCT/IB01/00973, publicada como WO-A-01/94368.
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Como se describe en el documento PCT/IB01/00973, la 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluro-
namida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida es un agonista funcional selectivo del receptor A2a de adenosina humano y puede usarse como agente antiinflamatorio en el tratamiento de, entre otras, enfermedades del trato respiratorio. Por lo tanto, puede usarse para tratar cualquier enfermedad para la que esté indicado un agonista del receptor A2a de adenosina. Puede usarse para tratar una enfermedad en la que están implicadas lesiones de tejidos inducidas por leucocitos (por ejemplo neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfocitos o macrófagos). Es útil como agente antiinflamatorio en el tratamiento de enfermedades del tracto respiratorio tales como el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis. También se puede usar en el tratamiento del choque séptico, la disfunción eréctil masculina, la infertilidad de factor masculino, la infertilidad de factor femenino, la hipertensión, la apoplejía, la epilepsia, la isquemia cerebral, la enfermedad vascular periférica, la lesión por reperfusión postisquémica, la diabetes, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la dermatitis, la dermatitis alérgica, eccemas, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la gastritis producida por Heliobacter pylori, la gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesiones en el tracto gastrointestinal inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.
Los Ejemplos 8 y 35 del documento PCT/IB01/00973 describen la preparación de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida. Estos procedimientos proporcionan una forma sólida y amorfa del compuesto (véanse los ejemplos comparativos 1 y 2 mostrados más adelante).
Antes de que pueda comercializarse un compuesto farmacológico, tiene que desarrollarse un procedimiento para su fabricación a granel que proporcione de forma fiable una calidad uniforme y de alta pureza del compuesto. Además, el procedimiento debe proporcionar una forma del compuesto que pueda formularse adecuadamente para la dosificación conveniente a pacientes y que sea química y físicamente estable durante largos períodos en dicha formulación.
Una forma cristalina de un compuesto farmacológico presenta ventajas sobre una forma amorfa en varios aspectos. Por ejemplo, el compuesto puede purificarse fácilmente por cristalización y recristalización. La recristalización es un procedimiento de purificación mucho más barato y conveniente de realizar a gran escala que otros procedimientos de purificación conocidos tal como cromatografía. Además, una forma cristalina normalmente es más estable que una forma amorfa, tanto antes como durante la formación y durante el almacenamiento posterior. Además, cuando se formula un fármaco para suministrarse por inhalación, generalmente es más fácil triturar o micronizar una forma cristalina hasta un tamaño respirable (considerado generalmente como partículas con un diámetro inferior a 5 micrómetros) que una forma amorfa.
No existe ningún procedimiento que se pueda aplicar de forma general para preparar una forma cristalina de un material amorfo. De hecho, es imposible saber desde el principio si existe alguna forma cristalina de un compuesto dado. Cuando resulta que un compuesto puede cristalizarse, normalmente se requiere una amplia experimentación antes de que se identifique un procedimiento a partir del cual pueda aislarse la forma cristalina. La combinación correcta de varias condiciones independientemente variables (por ejemplo, concentración del disolvente, composición del disolvente, temperatura y velocidad de refrigeración) debe identificarse empíricamente por medio de ensayo y error sin garantía de éxito.
Muchos esfuerzos para cristalizar 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida fueron insatisfactorios. La suspensión del compuesto en una diversidad de disolventes (por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano o tolueno) a temperatura ambiente, con o sin agua añadida, fue infructuosa. De forma similar, el calentamiento de dichas suspensiones para obtener una solución y su refrigeración de una forma convencional no proporcionó una forma cristalina satisfactoria.
Ahora, se ha descubierto que, sorprendentemente, existe y se puede preparar una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida usando los procedimientos indicados más adelante.
La invención proporciona una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronami-
da)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida.
La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida que comprende las etapas de:
(a)
disolver 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa en un disolvente orgánico que contiene al menos un 2% p/p de agua disuelta; y
(b)
calentar la solución obtenida de esta forma a una temperatura de al menos 50ºC hasta que se produzca la cristalización.
Este proceso es inusual en varios aspectos. El sistema disolvente desarrollado (una solución acuosa al menos 2% p/p en un disolvente orgánico) no es convencional. Además, la cristalización se inicia manteniendo la solución del compuesto amorfo en este disolvente a una temperatura elevada, mientras que en las técnicas de cristalización convencional, la cristalización se inicia enfriando dicha solución. De esta forma, el procedimiento presentado proporciona una serie única y poco convencional de condiciones que, inesperadamente, resuelve el problema de preparar una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida.
La forma cristalina proporcionada por el procedimiento anterior tiene una ventaja adicional inesperada, ya que tiene una mayor resistividad que la forma amorfa a una concentración equivalente en solución. Esto es particularmente beneficioso para la preparación de una formulación para uso en un atomizador que funciona por los principios de la electrohidrodinámica (véase más adelante), ya que es posible reducir la resistividad en dicha formulación por la adición de, por ejemplo, cloruro sódico, pero actualmente no es posible aumentarla. De esta forma, cuanto mayor sea la resistividad de un compuesto cuando se formula en una solución, mayor flexibilidad existirá en la elección de una resistividad final para la formulación.
En el procedimiento puede usarse cualquier disolvente orgánico que sea capaz de disolver tanto la 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa como al menos un 2% p/p en agua. Los ejemplos de tal disolvente adecuado incluyen 2-butanona, acetato de etilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, isopropanol, acetato de metilo, butan-2-ol y acetato de metilo. Los disolventes orgánicos preferidos son 2-butanona, acetato de metilo y acetato de etilo. Son particularmente preferidos el acetato de metilo y acetato de etilo.
El contenido de agua de un disolvente orgánico puede medirse usando el procedimiento de Karl-Fischer.
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Para inducir la cristalización a una velocidad práctica es necesaria una temperatura de al menos 50ºC. Preferiblemente, se usa una temperatura de 50ºC a 80ºC.
Habitualmente, la cristalización se completará en un periodo de 24 a 72 horas, pero pueden ser necesarios periodos mayores o menores dependiendo de la elección del disolvente y la temperatura.
La forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida (mencionada en este documento como "el compuesto de la invención") puede administrarse sola, pero generalmente se administrarán en mezcla con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente adecuados seleccionados con respecto a la ruta de administración pretendida y a la práctica farmacéutica convencional.
Por ejemplo, puede administrarse por vía oral, bucal o sublingual en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación inmediata, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. También puede administrarse como formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de una dispersión de alta energía o como partículas recubiertas. Las formulaciones adecuadas pueden estar en forma recubierta o no recubierta, según se desee.
Tales composiciones farmacéuticas sólidas, por ejemplo, comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y ligantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, pueden incluirse agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearil fumarato sódico, lauril sulfato sódico, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.
Ejemplo General
Típicamente, una formulación de comprimido podría contener de 0,01 mg a 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos de relleno del comprimido pueden variar de 50 mg a 1000 mg. A continuación se ilustra un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg:
Ingrediente % p/p
Compuesto de la invención 10,000^{*}
Lactosa 64,125
Almidón 21,375
Croscarmelosa sódica 3,000
Estearato de Magnesio 1,500
^{*} Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco.
Los comprimidos pueden fabricarse mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, por compresión directa o por un procedimiento de granulación por vía húmeda o por vía seca. Los núcleos de los comprimidos pueden recubrirse con recubrimientos apropiados.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina o de HPMC. Los excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o un polietilenglicol de alto peso molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, el compuesto de la invención puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión, y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol o glicerina, y combinaciones de los mismos.
El compuesto de la invención también puede administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o puede administrarse por infusión o por técnicas de inyección sin aguja. Para tal administración parenteral, se usa de la mejor manera en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, un disolvente común y/o suficientes sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la sangre. Las soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente (preferiblemente a un pH de 3 a 9), si es necesario. La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se consigue fácilmente por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas para los especialistas en la técnica.
Para la administración oral o parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario del compuesto de la invención normalmente será de 0,00001 a 100 mg/kg, preferiblemente de 0,0001 a 100 mg/kg (en una sola dosis o en dosis divididas).
De esta forma, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener de 0,01 a 500 mg de compuesto activo para la administración individual o de dos o más de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosificación real más adecuada para cualquier paciente individual, y ésta variará con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ilustrativas del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores, y tales intervalos están dentro del alcance de esta invención.
El compuesto de la invención también puede administrarse por vía intranasal o por inhalación y convenientemente se suministra en forma de un polvo seco (solo o como una mezcla, por ejemplo, una mezcla con lactosa) desde un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador (preferiblemente un atomizador que use la electrohidrodinámica para producir una niebla fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono, un hidrocarburo perfluorado adicionalmente tal como Perflubron (marca comercial) u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse disponiendo una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol (opcionalmente, etanol acuoso) o un agente adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación, y el propulsor como disolvente, que puede contener además un lubricante, por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas, blísters y cartuchos (fabricados, por ejemplo, de gelatina o HPMC) para uso en un inhalador o insuflador, pueden formularse para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invención, una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio.
Antes de usarse en una formulación de polvo seco o en una formulación de suspensión para inhalación, el compuesto de la invención se micronizará hasta un tamaño adecuado para suministrarse por inhalación (considerado típicamente como inferior a 5 micrómetros). La producción de partículas en un intervalo de tamaños adecuado puede conseguirse por una serie de procedimientos destructivos, por ejemplo, trituración con chorro en espiral, trituración con chorro en lecho fluido o por el uso de una serie de procedimientos constructivos tales como cristalización de fluido supercríticos o secado por pulverización.
Una formulación de solución adecuada para uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica para producir una niebla fina puede contener de 1 \mug a 10 mg del compuesto de la invención por actuación, y el volumen de actuación puede variar de 1 a 100 \mul. Una formulación típica puede comprender el compuesto de la invención, propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Pueden usarse disolventes alternativos en lugar de propilenglicol, por ejemplo, glicerol o polietilenglicol. A continuación se ilustra un ejemplo específico de una formulación para uso en un atomizador que usa la electrohidrodinámica:
Ingrediente Cantidad
Compuesto de la invención 14,6 mg
Propilenglicol 0,08 ml
Agua estéril 0,02 ml
Etanol hasta 1 ml
Cloruro sódico cantidad necesaria para ajustar la resistividad a 1100 Ohm-m
Las formulaciones de aerosol o de polvo seco preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "actuación" contenga de 1 a 4000 \mug del compuesto de la invención para suministrarse al paciente. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 1 \mug a 20 mg, que pueden administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, en dosis divididas a lo largo del día.
Como alternativa, el compuesto de la invención puede administrarse en forma de un supositorio o supositorio vaginal, o puede aplicarse tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo fino. El compuesto de la invención también puede administrarse por vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, por el uso de un parche cutáneo. También puede administrarse por vía pulmonar, vaginal o rectal.
Para la aplicación tópica en la piel, el compuesto de la invención puede formularse como una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, puede formularse como una loción adecuada o crema, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
El compuesto de la invención también puede usarse en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y complejos que no son de inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco-ciclodextrina puede modificar las propiedades de solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos de fármaco-ciclodextrina generalmente son útiles para la mayoría de las formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como aditivo auxiliar, por ejemplo, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas usadas más comúnmente son las ciclodextrinas alfa, beta y gamma, y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A-98/55148.
Se apreciará que todas las referencias en este documento al tratamiento incluyen el tratamiento curativo, paliativo y profiláctico.
La forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida proporcionada por la presente invención, puede opcionalmente formularse en combinación con otros compuestos farmacológicamente activos. Las combinaciones preferidas para uso en el tratamiento de la enfermedad obstructiva de las vías respiratorias y otras enfermedades inflamatorias incluyen (a) una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida y (b) un corticosteroide, un agonista \beta2 adrenérgico o un compuesto anticolinérgico. Los ejemplos de agonistas \beta2 adrenérgicos preferidos son el salmeterol y el formoterol. Son ejemplos de compuestos anticolinérgicos preferidos las sales de tiotropio, ipratropio y oxitropio.
De esta forma, la invención proporciona:
(i)
una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida;
(ii)
un proceso para la preparación de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofura- nosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida;
(iii)
una composición farmacéutica que incluye una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;
(iv)
una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para uso como un medicamento;
(v)
una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para uso como un medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a;
(vi)
una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para uso como un agente antiinflamatorio;
(vii)
una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para uso como un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria;
(viii)
una forma cristalina como en (vii), donde la enfermedad se selecciona del grupo compuesto por el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis;
(ix)
una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para uso como un medicamento para el tratamiento del choque séptico, la disfunción eréctil masculina, la infertilidad de factor masculino, la infertilidad de factor femenino, la hipertensión, la apoplejía, la epilepsia, la isquemia cerebral, la enfermedad vascular periférica, la lesión por reperfusión post-isquémica, la diabetes, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la dermatitis, la dermatitis alérgica, el eccema, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la gastritis producida por Heliobacter pylori, la gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesiones en el tracto gastrointestinal inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas;
(x)
el uso de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para la fabricación de un medicamento que tiene actividad agonista del receptor A2a;
(xi)
el uso de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para la fabricación de un agente antiinflamatorio;
(xii)
el uso de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria;
(xiii)
uso como en (xii), donde la enfermedad se selecciona del grupo compuesto por el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis;
(xiv)
el uso de una forma cristalina del compuesto de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluro- namida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del choque séptico, la disfunción eréctil masculina, la infertilidad de factor masculino, la infertilidad de factor femenino, la hipertensión, la apoplejía, la epilepsia, la isquemia cerebral, la enfermedad vascular periférica, la lesión por reperfusión post-isquémica, la diabetes, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la dermatitis, la dermatitis alérgica, el eccema, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la gastritis producida por Heliobacter pylori, la gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesiones en el tracto gastrointestinal inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas;
La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida preparada por el procedimiento del Ejemplo 1.
La figura 2 muestra la calorimetría de barrido diferencial para la forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida preparada por el procedimiento del Ejemplo 1.
La figura 3 muestra el análisis termogravimétrico para la forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida preparada por el procedimiento del Ejemplo 1.
La figura 4 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida preparada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 del documento WO-A-01/94368.
La figura 5 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida preparada usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 35 del documento WO-A-01/94368.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención:
Ejemplo 1
Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa (5,0 g, 0,0064 mol) en un recipiente equipado con una varilla agitadora recubierta de Teflon (marca comercial), un termómetro y un condensador. Después se añadió una solución acuosa al 2% p/p en 2-butanona (50 ml) y la mezcla resultante se calentó a 69-71ºC con agitación en una atmósfera de nitrógeno, dando una solución inicialmente transparente. Después de 24 horas a esta temperatura, se había formado una suspensión blanca móvil. La temperatura de la mezcla después se redujo a 59-61ºC y se continuó agitando durante 24 horas más. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente durante 30 minutos y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Después, el sólido se recogió por filtración y después la torta de filtro se lavó con 2-butanona (50 ml). Después, el sólido se secó a 50ºC a presión reducida durante 48 horas, dando el compuesto del título en forma de cristales incoloros (3,99 g) que contenían aproximadamente un 1% en peso de 2-butanona según indicó el análisis por RMN de ^{1}H. Antes de obtener datos de caracterización adicionales, el material formado de esta forma se secó adicionalmente a 50ºC a presión reducida durante 5 días, dando 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida que contenía aproximadamente un 0,5% en peso de 2-butanona. La medida del contenido de agua de este material mostró que también contenía un 1,6% en peso de agua. El secado adicional a una temperatura elevada redujo adicionalmente los niveles de 2-butanona presente, demostrando así que probablemente la 2-butanona no es una parte intrínseca de la estructura cristalina, sino que se queda atrapada en los canales de la red del cristal.
La forma cristalina producida por los procedimientos descritos anteriormente tiene las siguientes características:
Espectrometría de masas de baja resolución
Ionización química a presión atmosférica positiva: m/z [MH^{+}] 778.
Espectroscopía de RMN de protón
(300 MHz, d_{6}-DMSO, 30ºC) \delta: 8,80 (0,8H, t a), 8,67 (0,2H, s a), 8,53 (0,2H, s a), 8,48 (0,8H, s), 8,28 (1H, t a), 8,10-8,02 (1,8H, m), 7,84 (0,2H, s a), 7,50-7,30 (5H, m), 7,26 (4H, t), 7,14 (2H, t), 6,75 (1H, d), 6,56 (1H, dd), 6,11-5,82 (3H, m), 5,65 (1H, m), 5,60-5,45 (1H, m), 4,80-4,50 (2,4H, m), 4,40-3,95 (5,6H, m), 3,67-3,55 (1H, m), 3,40-3,10 (6H, m (parcialmente oscurecido por el pico de agua)), 3,00-2,65 (2H, m), 1,74 (2H, d a), 1,30-1,16 (2H, c a), 0,98 (3H, t).
La adquisición de espectro de RMN de ^{1}H a 70ºC ocasiona la desaparición de señales atribuibles a la observación de más de un confórmero a 30ºC.
Espectroscopía infrarroja
El espectro infrarrojo se adquirió usando un espectrómetro Nicolet 360 Avatar FT-IR equipado con un detector d-TGS y un accesorio ATR de un sólo diamante de reflexión (Golden Gate^{TM}). La muestra se preparó poniendo aprox. 0,5 mg de muestra sobre el cristal ATR de diamante y asegurando un buen contacto entre la muestra y el cristal aplicando presión a través de un yunque con un mecanismo de control de la presión acumulada. El espectro se registró a una resolución de 4 cm^{-1} usando 32 barridos de fondo y 32 barridos de muestra con una función de apodización Happ Genzel.
Los picos principales se registraron a 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 y 667 cm^{-1}.
Difracción de rayos X de polvo (PXRD)
El patrón de difracción de rayos x de polvo se determinó usando un difractómetro de rayos x de polvo SIEMENS D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para el análisis empaquetando el polvo en un soporte de muestra de disco de silicio. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfa_{1} de cobre (longitud de onda = 1,5406 \ring{A}ngstrom), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. El análisis se realizó con el goniómetro funcionando en un modo de exploración por etapas fijado para un recuento de 5 segundos por etapa 0,02º sobre un intervalo dos theta de 4º a 45º.
El patrón de difracción obtenido se muestra en la Figura 1.
En la Tabla 1 se resumen las intensidades de los picos superiores al 5%. En la Tabla 1, "Ángulo 2-Theta" se refiere a la distancia interplanar del cristal, y a la intensidad se proporciona como un porcentaje del pico mayor (l/l_{1}).
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
2
Como apreciará el cristalógrafo especializado, las intensidades relativas de los diversos picos indicados en la Tabla 1 pueden variar debido a varios factores tales como, por ejemplo, los efectos de orientación de los cristales en el haz de rayos X, la pureza del material a analizar o el grado de cristalinidad de la muestra. Las posiciones de los picos también pueden cambiar por variaciones en la altura de la muestra, pero las posiciones de los picos permanecerán sustancialmente como se define en la Tabla 1.
El cristalógrafo especializado también apreciará que las mediciones realizadas usando una longitud de onda distinta producirán cambios diferentes de acuerdo con la ecuación de Bragg, -n\lambda = 2d sin \theta.
Se considera que tales patrones de PXRD adicionales generados por el uso de longitudes de onda alternativas son representaciones alternativas del patrón de PXRD del material cristalino de la presente invención y que, como tales, están dentro del alcance de la presente invención.
Calorimetría de Barrido diferencial (DSC)
La calorimetría de barrido diferencial se realizó usando un instrumento Perkin Elmer DSC-7 equipado con un cambiador de muestras automático. Se introdujeron aproximadamente 3 mg de muestra pesados de manera precisa en un recipiente de aluminio de 50 micrólitros y el recipiente se cerró herméticamente con una tapa perforada. Las muestras se calentaron a 20ºC/minuto a una temperatura dentro del intervalo de 40ºC a 250ºC purgando con gas nitrógeno.
Los resultados se muestran en la Figura 2. El intervalo de fusión es de aproximadamente 185-195ºC.
Análisis termogravimétrico (TGA)
El análisis termogravimétrico se realizó usando un instrumento Perkin Elmer Pyris1 TGA equipado con un cambiador de muestras automático. Se introdujeron aproximadamente 8 mg pesados de manera precisa en un recipiente cerámico. La muestra se calentó a 20ºC/minuto a una temperatura en el intervalo de 25 a 350ºC purgando con gas nitrógeno.
Los resultados se muestran en la Figura 3.
Ejemplo 2
A 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-ureido}
etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa (66,1 g, 0,85 moles) se le añadió una solución acuosa al 2% v/v en 2-butanona (660 ml) y la mezcla resultante se calentó a 69-71ºC durante 18 horas. Después de este tiempo, se añadió a la mezcla un cristal iniciador de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida (0,149 g) y se continuó agitando a 69-71ºC durante 8 horas. La temperatura de la mezcla después se redujo a 59-61º y se continuó agitando a esta temperatura durante 64 horas. Después, la suspensión resultante se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con 2-butanona (2 x 100 ml) y el sólido resultante se secó a 60ºC a vacío durante 60 horas y después a 80ºC a vacío durante 72 horas, dando un sólido cristalino (35,72 g) que contenía pequeñas cantidades de 2-butanona. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 3
Se agitó acetato de etilo (25 ml) con agua desionizada (10 ml) a temperatura ambiente y la fase orgánica se recogió, dando un solución de acetato de etilo que se saturó con agua. Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa en un recipiente equipado con una varilla de agitación magnética cubierta con Teflon® y un condensador. Después se añadió una solución de acetato de etilo que se había saturado con agua como se ha preparado anteriormente (10 ml) al sólido amorfo y la mezcla resultante se calentó a 55-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió un cristal iniciador (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida cristalina y la mezcla resultante se agitó a 55-60ºC durante 3 días, tiempo durante el cual se formó una suspensión. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml) y el sólido resultante se secó a 50ºC durante 24 horas, dando un sólido cristalino (0,898 g) que contenía pequeñas cantidades de cloruro sódico (presente inadvertidamente en el material de partida y posteriormente retirado por filtración con el producto) y acetato de etilo. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1, con la excepción se que había una pequeña cantidad de cloruro sódico.
Ejemplo 4
Una solución acuosa al 2% v/v en acetonitrilo se preparó por disolución de agua desionizada (2,0 ml) en acetonitrilo y después llevando el volumen hasta 100 ml con acetonitrilo. Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa (1,0 g, 0,0013 mol) en un recipiente equipado con una varilla de agitación magnética cubierta con Teflon® y un condensador. Después, se añadió una solución de agua en acetonitrilo preparada como anteriormente (10 ml) al sólido amorfo y la mezcla resultante se calentó a 55-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió un cristal iniciador (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida cristalina y la mezcla resultante se agitó a 55-60ºC durante 3 días, tiempo durante el cual se formó una suspensión espesa. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió más acetonitrilo (10 ml). Después, el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con acetonitrilo (2 x 5 ml) y se secó a 50ºC durante 24 horas, dando un sólido cristalino (0,866 g) que contenía pequeñas cantidades de cloruro sódico (presente inadvertidamente en el material de partida y posteriormente retirado por filtración con el producto) y acetonitrilo. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1 con la excepción de que había una pequeña cantidad de cloruro sódico.
Ejemplo 5
Se agitó acetato de isopropilo (25 ml) con agua desionizada (10 ml) a temperatura ambiente y la fase orgánica se recogió, dando una solución de acetato de isopropilo que se saturó con agua. Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa en un recipiente equipado con una varilla de agitación magnética cubierta con Teflon® y un condensador. Después se añadió una solución de acetato de isopropilo, que se saturó con agua como se ha preparado anteriormente (10 ml) al sólido amorfo y la mezcla resultante se calentó a 55-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió un cristal iniciador (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida cristalina y la mezcla resultante se agitó a 55-60ºC durante 3 días, tiempo durante el cual se formó una suspensión. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con acetato de isopropanol (2 x 5 ml) y se secó a 50ºC durante 24 horas, dando un sólido cristalino incoloro (0,455 g) que contenía pequeñas cantidades de cloruro sódico (presente inadvertidamente en el material de partida y posteriormente retirado por filtración con el producto) y acetato de isopropanol. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1, con la excepción de que había pequeñas cantidades de cloruro sódico.
Ejemplo 6
Se preparó una solución acuosa al 2% v/v en isopropanol por disolución de agua desionizada (2,0 ml) en isopropanol y después llevando el volumen hasta 100 ml con isopropanol. Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa (1,0 g, 0,0013 moles) en un recipiente equipado con una varilla de agitación magnética cubierta con Teflon® y un condensador. Después se añadió una solución acuosa al 2% en isopropanol preparada como anteriormente (10 ml) al sólido amorfo y la mezcla resultante se calentó a 55-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió un cristal iniciador (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida cristalina y la mezcla resultante se agitó a 55-60ºC durante 8 días, tiempo durante el cual se formó una suspensión. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con isopropanol (2 x 5 ml) y se secó a 50ºC durante 24 horas, dando un sólido cristalino incoloro (0,866 g) que contenía pequeñas cantidades de cloruro sódico (presente inadvertidamente en el material de partida y posteriormente retirado por filtración con el producto) e isopropanol. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1, con la excepción de que había una pequeña cantidad de cloruro sódico.
Ejemplo 7
Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-
ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa (1,0 g, 0,0013 moles) en un recipiente equipado con una varilla de agitación magnética cubierta con Teflon® y un condensador. Después, a este sólido amorfo se le añadió acetato de metilo (10 ml) y agua desionizada (0,20 ml) y la mezcla resultante se calentó a 55-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió un cristal iniciador (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida cristalina y la mezcla resultante se agitó a 55-60ºC durante 24 horas, tiempo durante el cual se formó una suspensión. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con acetato de metilo (2 x 5 ml) y se secó a 50ºC durante 24 horas, dando un sólido cristalino incoloro (0,860 g) que contenía pequeñas cantidades de cloruro sódico (presente inadvertidamente en el material de partida y posteriormente retirado por filtración con el producto) y acetato de metilo. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1, con la excepción de que había una pequeña cantidad de cloruro sódico.
Ejemplo 8
Se cargó 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-
ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa (1,0 g, 0,0013 moles) en un recipiente equipado con una varilla de agitación magnética cubierta con Teflon® y un condensador. Después, a este sólido amorfo se la añadió butan-2-ol (10 ml) y agua desionizada (0,20 ml) y la mezcla resultante se calentó a 55-60ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después se añadió un cristal iniciador (aproximadamente 0,005 g) de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida cristalina y la mezcla resultante se agitó a 55-60ºC durante 3 semanas, tiempo durante el cual se formó lentamente una suspensión. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con butan-2-ol (2 x 5 ml) y se secó a 50ºC durante varios días, dando un sólido cristalino incoloro (0,860 g) que contenía pequeñas cantidades de cloruro sódico (presente inadvertidamente en el material de partida y posteriormente retirado por filtración con el producto) y acetato de metilo. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1, con la excepción de que había una pequeña cantidad de cloruro sódico.
Ejemplo 9
A una suspensión agitada de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-2,3-O-isopropilideno-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida (200 g, 0,245 moles) (véase el documento WO-A-01/94368) en agua desionizada (1000 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (17,5 ml, 0,269 moles) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla resultante se calentó a temperaturas de hasta 95ºC y se agitó a este intervalo de temperatura durante aproximadamente 5 horas, tiempo durante el cual se consumió todo el material de partida. Después, la reacción se interrumpió por la adición de una solución acuosa al 10% p/p de fosfato ácido disódico heptahidratado (82 ml) y después la solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió acetato de metilo (2000 ml). Después, a la mezcla resultante se le añadió lentamente una solución acuosa al 10% p/p de fosfato ácido disódico heptahidratado (1300 ml) con agitación vigorosa. Después, las fases se dejaron separar y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa al 2% p/p de fosfato diácido sódico heptahidratado (200 ml). Después de dejar que las fases se separaran, la capa orgánica se recogió y se añadió acetato de metilo adicional (1000 ml). La mezcla resultante después se destiló azeotrópicamente, se secó por destilación a presión atmosférica en una pequeña cantidad de agua hasta que la cantidad de agua que quedaba en la mezcla fue de aproximadamente 2% p/p por el análisis de Karl-Fischer. Esto requirió la adición de más acetato de metilo (3000 ml, añadido en porciones durante la destilación) y se recogió un total de aproximadamente 3000 ml de destilado. Esto dio un nivel de agua total de 1,8% p/p en la mezcla, que después se calentó a reflujo durante 18 horas. Después se añadió agua desionizada (4 ml) hasta ajustar el contenido de agua de la mezcla a 2,0% p/p y se continuo calentando a reflujo durante 24 horas, tiempo tras el cual se formó una suspensión. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con una solución al 2% p/p de agua en acetato de metilo (200 ml después 400 ml) y se secó a 50ºC a vacío durante 20 horas, dando material cristalino (155,6 g) que estaba contaminado con pequeñas cantidades de sales inorgánicas. Una suspensión de este material (153,6 g) en una mezcla de acetato de etilo (1070 ml) y etanol (460 ml) se calentó a reflujo durante 10 minutos, dando una solución ligeramente turbia. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró, dando un filtrado transparente que después se destiló a presión atmosférica. Durante el curso de la destilación se añadió en porciones acetato de etilo adicional (2900 ml) y se recogieron un total de 2900 ml de destilado. Hacia el final de la destilación, se necesitó agua desionizada (se añadió en 2 porciones 60 ml) para mantener el producto en solución y crear las condiciones necesarias para que se produjera la cristalización. Al final de la destilación, había aproximadamente un 2% en moles de etanol y aproximadamente un 2,3% p/p de agua presente en la mezcla. Por fines de conveniencia, la mezcla se dejó en este momento a temperatura ambiente durante 60 horas. Después, la mezcla se calentó a aproximadamente 60ºC durante 30 horas, tiempo durante el cual se formó una suspensión. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió por filtración. Después, la torta de filtro se lavó con una solución acuosa al 2% v/v en acetato de etilo (150 ml y después 300 ml) y se secó a vacío a 70ºC, dando un sólido cristalino incoloro (134 g) que contenía pequeñas cantidades de acetato de etilo residual. Los datos analíticos recogidos para el producto, incluyendo la caracterización por difracción de rayos x de polvo fueron consistentes con los datos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo Comparativo 1
Una muestra de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida que se había preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 del documento WO-A-01/94368 se examinó por difracción de rayos-X de polvo y se encontró que no era cristalina. El patrón de difracción de rayos x de polvo se determinó usando un difractómetro de rayos x de polvo SIEMENS D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para el análisis empaquetando el polvo en un soporte de muestra de disco de silicio. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfa_{1} de cobre (longitud de onda = 1,5406 \ring{A}ngstrom), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. El análisis se realizó con el goniómetro funcionando en un modo de exploración por etapas fijado para un recuento de 5 segundos por etapa de 0,02º sobre un intervalo dos theta de 4º a 55º.
Ejemplo Comparativo 2
Una muestra de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida que se había preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 35 del documento WO-A-01/94368 se examinó por difracción de rayos-X de polvo y se encontró que no era cristalina. El patrón de difracción de rayos x de polvo se determinó usando un difractómetro de rayos x de polvo SIEMENS D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, ranuras de divergencia de haces automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. La muestra se preparó para el análisis empaquetando el polvo en un soporte de muestra de disco de silicio. La muestra se hizo girar mientras se irradiaba con rayos X K-alfa_{1} de cobre (longitud de onda = 1,5406 Ángstrom), funcionando el tubo de rayos X a 40 kV/40 mA. El análisis se realizó con el goniómetro funcionando en un modo de exploración por etapas fijado para un recuento de 5 segundos por etapa de 0,02º sobre un intervalo dos theta de 4º a 55º.

Claims (14)

1. Una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida.
2. Una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]-ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por un espectro de infrarrojo de estado sólido que muestra bandas de absorción significativas a \nu = 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 y 667 cm^{-1}. y un patrón de difracción de rayos-X de polvo obtenido usando rayos X K-alfa_{1} de cobre (longitud de onda = 1,5406 Ángstrom) que muestra picos principales a 5,185, 6,647, 8,232, 9,131, 9,794, 10,702, 11,370, 12,495, 13,949, 14,393, 14,536, 14,899, 15,148, 15,369, 16,111, 16,439, 17,099, 17,369, 17,908, 18,517, 18,753, 19,414, 20,079, 20,418, 21,357, 21,696, 22,455, 23,187, 23,697, 24,030, 24,755, 24,861, 24,966, 25,795, 26,214, 26,570, 26,949, 27,054, 27,308, 27,776, 28,718, 28,991, 29,854, 30,581, 31,142, 32,517, 33,177, 33,596, 34,484, 35,048, 35,399, 35,704, 36,797, 37,819, 38,667, 39,568, 40,463, 40,929, 41,473, 42,455 y 43,347 grados 2\theta.
3. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para uso como un medicamento.
5. El uso de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento que tiene actividad agonista del receptor de A2a.
6. El uso de forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un agente antiinflamatorio.
7. El uso de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la enfermedad se selecciona del grupo compuesto por el síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS), bronquitis, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, asma, enfisema, bronquiectasia, sinusitis crónica y rinitis.
9. El uso de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida, como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del choque séptico, la disfunción eréctil masculina, la infertilidad de factor masculino, la infertilidad de factor femenino, la hipertensión, la apoplejía, la epilepsia, la isquemia cerebral, la enfermedad vascular periférica, la lesión por reperfusión post-isquémica, la diabetes, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la psoriasis, la dermatitis, la dermatitis alérgica, el eccema, la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria del intestino, la gastritis producida por Heliobacter pylori, la gastritis no producida por Heliobacter pylori, lesiones en el tracto gastrointestinal inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroideos o un trastorno psicótico, o para la cicatrización de heridas.
10. Un procedimiento para la preparación de una forma cristalina de 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida que comprende las etapas de:
(a) disolver 6-[(2,2-difeniletil)amino]-9-(N-etil-\beta-D-ribofuranosiluronamida)-N-(2-{N'-[1-(2-piridil)-4-piperidil]ureido}etil)-9H-purin-2-carboxamida amorfa en un disolvente orgánico que contiene al menos un 2% p/p de agua disuelta; y
(b) calentar la solución obtenida de esta forma a una temperatura de al menos 50ºC hasta que se produzca la cristalización.
11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico es 2-butanona, acetato de etilo, acetonitrilo, acetato de isopropilo, isopropanol, acetato de metilo, butan-2-ol o acetato de metilo.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el disolvente orgánico es 2-butanona, acetato de metilo o acetato de etilo.
13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que el contenido de agua del disolvente orgánico es del 2% v/v.
14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que la solución se calienta a 50-80ºC.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
DE10345065A1 (de) * 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2021084791A1 (ja) * 2019-10-28 2021-05-06 有限会社イムノ アデノシンａ２ａ受容体を標的とする組成物
CN115400140B (zh) * 2022-01-27 2024-02-20 宁波熙健医药科技有限公司 呋喃核糖基吡啶衍生物用于预防或治疗癫痫或惊厥的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
IT1254915B (it) * 1992-04-24 1995-10-11 Gloria Cristalli Derivati di adenosina ad attivita' a2 agonista
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
GB9913932D0 (en) * 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
WO2001020089A1 (fr) 1999-09-10 2001-03-22 Maeda Corporation Structure de beton et procede de construction
GB0003960D0 (en) * 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0009583D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
GB0009592D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009606D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) * 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
TWI227240B (en) * 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
AU5800800A (en) 2000-07-26 2002-02-05 Swisscom Mobile Ag Method for the assembly of a mobile radio network base station and connection ofthe base station to the network
PL366899A1 (en) * 2001-05-25 2005-02-07 Pfizer Inc. An adenosine a2a receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US6852746B2 (en) 2005-02-08
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US20050085437A1 (en) 2005-04-21
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NZ533053A (en) 2006-09-29
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