ES2243903T3 - Procedimiento de preparacion de 7 -sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de 7 -sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos.

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ES2243903T3
ES2243903T3 ES03724293T ES03724293T ES2243903T3 ES 2243903 T3 ES2243903 T3 ES 2243903T3 ES 03724293 T ES03724293 T ES 03724293T ES 03724293 T ES03724293 T ES 03724293T ES 2243903 T3 ES2243903 T3 ES 2243903T3
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Yanong Daniel Wang
Steven Lawrence Johnson
Dan Maarten Berger
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Abstract

Procedimiento para preparar un 7-sustituido-3- quinolina o quinolona-carbonitrilo de **fórmula** en la que X se selecciona de entre -O-, -S-, -NH- y -NR2¿-; W¿ es H o -OR3; q es un número entero de 0-5; m es un número entero de 0-2; n es un número entero de 2-5; R1 es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un arilo, o anillo heteroarilo, estando dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, pudiendo dichos anillos arilo o heteroarilo opcionalmente fusionados estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por -J, -NO2, -NH2, -OH, -SH, -CN, -N3, - COOH, -CONH2, -NHC(O)NH2, -C(O)H, -CF3, -OCF3, -R4, -OR4, - NHR4, -NR4R4, -S(O)mR4, -NHSO2R4, -R5OH, -R5OR4, -R5NH2, - R5NHR4, -R5NR4R4, -R5SH, -R5S(O)mR4, -NHR6OH, -N(R4)R6OH, - N(R4)R6OR4, -NHR6NH2, -NHR6NHR4, -NHR6NR4R4, -N(R4)R6NH2, - N(R4)R6NHR4, -N(R4)R6NHR4R4, -OR6OH, -OR6OR4, -OR6NH2, - OR6NHR4, -OR6NR4R4, -OC(O)R4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (IA) en la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (IA) por medios convencionales.

Description

Procedimiento de preparación de 7-sustituido-3-quinolina y 3-quinol-4-ona-carbonitrilos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos e intermediarios útiles en un procedimiento para preparar 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos y sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Las proteína-quinasas son enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato del ATP a un residuo aminoácido, tal como tirosina, serina, treonina o histidina, de una proteína. La regulación de estas proteína-quinasas es esencial para el control de una amplia gama de acontecimientos celulares, incluidas la proliferación y la migración. Se ha implicado a proteína-quinasas específicas en diversos trastornos, incluidos cáncer [Traxler, P. M., Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 1599 (1998); Bridges, A. J., Emerging Drugs, 3, 279 (1998)], reestenosis [Mattsson, E., Trends Cardiovas. Med. 5, 200 (1995); Shaw, Trends Pharmacol. Sci. 16, 401 (1995)], aterosclerosis [Raines, E. W., Bioessays, 18, 271 (1996)], angiogénesis [Shawver, L. K., Drug Discovery Today, 2, 50 (1997); Folkman, J., Nature Medicine, 1, 27 (1995)] y osteoporosis [Boyce, J. Clin. Invest., 90, 1622 (1992)] e ictus (Paul, R. et al, Nature Medicine, 7(2), 222 (2001). Es importante conseguir una preparación eficaz de compuestos que son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas y son útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos descritos en los documentos WO9843960 (US 6.002.008) y WO 0172711 son derivados de 3-quinolinacarbonitrilo que son inhibidores de proteína-tirosina-quinasas y son útiles para el tratamiento del cáncer. Los compuestos mencionados anteriormente han sido preparados mediante procedimientos que son eficaces para la preparación inicial de los compuestos deseados. Sin embargo, es deseable encontrar una fuente alternativa, nueva y eficaz, de importantes intermediarios útiles para la preparación de derivados de 3-quinolinacarbonitrilo. También es deseable encontrar un procedimiento alternativo para preparar 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos.
Otra serie de nuevos 3-quinolinacarbonitrilos que son asimismo inhibidores muy eficaces de proteína-tirosina-quinasas y son útiles para el tratamiento del cáncer se describe en la solicitud publicada WO 00/18740. Aunque en dicho documento se describen procedimientos adecuados para la preparación de 3-quinolinacarbonitrilos, sigue siendo necesario en la técnica encontrar métodos todavía más adecuados para la preparación de importantes intermediarios y productos finales útiles en la preparación de 3-quinolinacarbonitrilos útiles para el tratamiento del cáncer.
Por consiguiente, los métodos para preparar 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos e intermediarios para facilitar la preparación de los mismos son de gran valor.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento alternativo para preparar 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos e intermediarios útiles en un procedimiento para preparar 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos que son inhibidores muy eficaces de proteína-quinasas útiles para el tratamiento del cáncer.
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos por desplazamiento del grupo 7-fluoro de 7-fluoro-4-(amino sustituido)quinolinacarbonitrilos.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos por desplazamiento del grupo 7-fluoro de 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos.
Breve sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I)
1
en la que:
X se selecciona de entre-O-, -S-, -NH- y -NR^{2'}-;
W' es H o -OR^{3};
q es un número entero de 0-5;
m es un número entero de 0-2;
n es un número entero de 2-5;
R^{1} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un arilo de 6 a 12 átomos de carbono, o anillo heteroarilo, estando dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, en el que heteroarilo se define como un radical de anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene por lo menos uno, y hasta un máximo de 4, heteroátomos seleccionados de entre de O, S y N; pudiendo dichos anillos arilo o heteroarilo opcionalmente fusionados estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por por -J, -NO_{2}, -NH_{2},
-OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}
R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, - R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH, -R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, -R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4}, y los grupos -YR^{7} en los que Y se selecciona independientemente de entre -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}Q-, -C=C-, cis- y trans -CH=CH- y cicloalquilo de 3-10 átomos de carbono;
Q es -O-, -S(O)_{m}-, -NH-, o -NR^{9}-;
J es halógeno seleccionado de entre fluoro, cloro, bromo y yodo;
R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de entre
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en el que cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo independiente está sustituido opcionalmente con -NO_{2}, ciano o -QR^{4}, o R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de entre -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, - (C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heteroarilo y -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo seleccionado de entre -R^{4}, -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, - (C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono por -(C(R)_{2})_{q}-QR^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno por -(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4}, y también en el que el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre -NO_{2}, ciano, -R^{4}, -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4} y -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}, y con la condición adicional de que R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo heterocíclico formado puede estar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo -R^{4}, o dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono por -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}, o dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno por -(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4};
R^{4} es un grupo monovalente seleccionado independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{5} es un grupo divalente seleccionado independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{6} es un grupo alquilo divalente de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es un anillo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un anillo arilo o heteroarilo, opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por por arilo, -CH_{2}-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)_{m}-arilo, -J, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, -R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH,
-NHR^{6}OR^{4}, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4},
-N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH,
-R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, - R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4};
R^{8} es independientemente -H o -R^{4};
R^{9} es un grupo alquilo monovalente de 1 a 6 átomos de carbono; y
sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico;
que comprende las etapas siguientes:
a)
hacer reaccionar un 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (II)
2
con un reactivo halogenante de fórmula PO(Z)_{3}, para dar lugar a un 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo 1 en el que Z es Cl o Br
3
b)
hacer reaccionar un 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 1 de la etapa a) con una amina de fórmula R^{1}NH_{2}, por ejemplo, en presencia de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2
4
c)
hacer reaccionar un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2 de la etapa b) con un compuesto de fórmula R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido anteriormente, o R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (I)
5
y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (I) en una correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios convencionales.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento para la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I)
6
en la que las variables son como se ha definido anteriormente, que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2
7
con un compuesto de fórmula R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido anteriormente, o R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (I),
8
y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (I) en una correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios convencionales.
La presente invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I)
9
en la que las variables son como se ha definido anteriormente,
que comprende las etapas siguientes:
a)
hacer reaccionar un 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (II)
10
con un compuesto de fórmula R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido anteriormente, o R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula 3
11
b)
hacer reaccionar un 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de la etapa a) con un reactivo halogenante, por ejemplo, de fórmula PO(Z)_{3}, para dar lugar a un 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo 4 en el que Z es Cl o Br
12
c)
hacer reaccionar un 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo de la etapa b) con una amina R^{1}NH_{2}, por ejemplo, en presencia de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (I)
13
y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (I) en una correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios convencionales.
La invención se refiere, además, a un procedimiento para la preparación de 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula 3
14
en la que las variables son como se ha definido anteriormente,
que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (II)
15
con un compuesto de fórmula R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula 3.
16
Descripción detallada de la invención
El procedimiento de la presente invención se ilustra en los siguientes esquemas de reacción. Las rutas para la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de la presente invención abarcados por la Formula (I) se describen a continuación empezando por el Esquema 1. Los 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (II) en los que W' es -H o -OR^{3} se convierten en los 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilos 1, en los que Z es un grupo cloro o bromo, por tratamiento con un reactivo halogenante que incluye, sin limitarse a los mismos, oxicloruro de fósforo y oxibromuro de fósforo, bien solos o, opcionalmente, en presencia de un codisolvente que incluye, sin limitarse al mismo, diclorometano. La reacción del 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo 1 con una amina R^{1}NH_{2} 1a, en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, puede llevarse a cabo en un disolvente tal como 2-etoxietanol en presencia de una cantidad catalítica o equivalente de clorhidrato de piridina, para dar lugar a la formación de los intermediarios 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilos 2, en los que W' se ha definido anteriormente en la presente memoria. Preferiblemente, la amina R^{1}NH_{2} 1a es una anilina sustituida en la que R^{1} es arilo sustituido. El desplazamiento del grupo 7-fluoro de los 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilos 2 con un anión alcóxido o tioalcóxido permite la preparación de 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I). Esta reacción puede realizarse utilizando un exceso del alcohol R^{2}OH o del tiol R^{2}SH como disolvente, o puede utilizarse un disolvente opcional tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona. El anión puede generarse a partir del alcohol o tiol 2a, en el que X es O o S, utilizando una base. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro de sodio, potasio e hidruro de potasio. Las bases preferidas son sodio e hidruro de sodio. Se utilizan las sales de sodio comercializadas del alcohol o tiol 2a, en el que X es O o S, si están disponibles. La reacción de un compuesto de fórmula R^{2}XH 2a, en el que X es -NH-, -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico, da lugar a los 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I).
Esquema 1
17
Ejemplos de R^{1} en la fórmula anterior son: 2,4-dicloro-5-metoxifenilo; ciclopentilo; butilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; 3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenilo; 2,4-diclorofenilo; 2-cloro-5-metoxifenilo; 5-metoxi-2-metilfenilo y 2,4-dimetilfenilo.
Ejemplos de R^{2} en las fórmulas anteriores son: 2-butinilo; 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo; 3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propilo; 2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etilo; 2-tienilmetilo; bencilo; etilo; fenilo; 2-metoxietilo; piridin-4-ilo; 2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo; 2-(1-metil-3-piperidinil)metilo; 2-(1-metil-4-piperidinil)metilo; 2-(2-metoxi)etilo; 3-(dimetilamino)propilo; 3-(4-etil-1-piperazinil)propilo; (1-metilpiperidina-4-il)metilo; tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo; 3-(1-metilpiperidin-4-il)propilo; (3-(dimetilamino)propil)metil-3-(4-metil)piperazin-1-il)propilo; 1-metilpiperidin-4-il)metilo; 1-metilpiperidina-4-il)metilo; 3-(1-metilpiperidina-4-il)propilo; 3-(4-metil-1-piperazinil)propilo; (1-etilpiperidina-4-il)metilo; (1-metilpiperidina-2-il)metilo; piperidin-4-ilmetilo y 3-(dimetilamino)propilo.
Un compuesto preferido de Fórmula (I) preparado mediante el procedimiento de la presente invención se seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo
4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(4-etil-1- piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-
carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino} quinolina-3-carbonitrilo
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]-metilamino}-6-meto-
xiquinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidina-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-2-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carbonitri-
lo; y
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-metoxietil)amino]quinolina-3-carbonitrilo.
Una ruta alternativa para obtener los 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I) se describe en el Esquema 2. Los 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (II), en los que W' se ha definido anteriormente en la presente memoria, se convierten en los 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos 3 por sustitución del grupo 7-fluoro con un anión alcóxido o tioalcóxido. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un exceso del alcohol o tiol como disolvente, o puede utilizarse opcionalmente un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidona. El anión puede generarse a partir del alcohol o tiol 2a, en el que X es O o S respectivamente, utilizando una base. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidruro de sodio, potasio e hidruro de potasio. Las bases preferidas son sodio e hidruro de sodio. Se utilizan las sales de sodio comercializadas del alcohol o tiol 2a, en las que X es O o S, si están disponibles. La reacción de los 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (II) con un compuesto de fórmula R^{2}XH 2a, en el que X es -NH-, -NR^{2'}- y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico, para dar lugar a los 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos 3. El tratamiento de los 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos 3 con un reactivo halogenante PO(Z)_{3} en el que Z es un grupo cloro o bromo que incluye, sin limitarse a los mismos, oxicloruro de fósforo, oxibromuro de fósforo, bien solos o, opcionalmente, en presencia de un codisolvente que incluye, sin limitarse al mismo, diclorometano, da lugar a los 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilos 4, que se hacen reaccionar después con una amina 1a en la que R^{1} es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en un disolvente tal como 2-etoxietanol en presencia de una cantidad catalítica o equivalente de clorhidrato de piridina, para dar lugar a la formación de los 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I). Preferiblemente, la amina R^{1}NH_{2} 1a es una anilina sustituida en la que R^{1} es arilo sustituido.
Esquema 2
18
Un compuesto preferido de fórmula (I) preparado por el procedimiento de la presente invención es:
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo; y
6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-{[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo
Un compuesto preferido de fórmula 3 preparado por el procedimiento de la presente invención se selecciona de entre el grupo constituido por:
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo; y
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo.
Una estrategia alternativa, que se muestra en el Esquema 3, para la preparación de los 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I) utiliza un grupo protector del grupo hidroxi en C-6 del 3-quinolinacarbonitrilo 5. El grupo protector se denomina R^{3'} e incluye, sin limitarse a los mismos, grupos como bencilo e isopropilo, que pueden eliminarse, para dar lugar al derivado 6-hidroxi 6. Específicamente, si R^{3'} es un grupo protector bencilo, el grupo hidroxi deseado puede obtenerse por tratamiento con ácido trifluoroacético en presencia de tioanisol. Es más, si R^{3'} es un grupo protector isopropilo, el derivado 6-hidroxi deseado, 6, puede obtenerse por tratamiento con tricloruro de aluminio. La reacción posterior del derivado 6-hidroxi 6 con un alcohol R^{3}OH 6a en presencia de trifenilfosfina (Ph_{3}P), en la que Ph es fenilo, y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un disolvente tal como tetrahidrofurano da lugar a los 4-halo-3-quinolinacarbonitrilos 7.
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Esquema 3
19 
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Pueden prepararse otros intermediarios como se muestra en el Esquema 4, en el que los 4-halo-3-quinolinacarbonitrilos 8 con R^{2} y R^{3'}, como se han definido anteriormente en la presente memoria, se desprotegen para dar lugar a las 6-hidroxiquinolinas 9 utilizando las condiciones definidas para la desprotección en el Esquema 3. La reacción posterior de los derivados 6-hidroxi 9 con un alcohol R^{3}OH 6a en presencia de trifenilfosfina (Ph_{3}P), en la que Ph es fenilo, y azodicarboxilato de dietilo (DEAD) en un disolvente tal como tetrahidrofurano da lugar a los 4-halo-3-quinolinacarbonitrilos 10, que pueden hacerse reaccionar después con una amina R^{1}NH_{2} 1a para dar lugar a los 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos 11. Preferiblemente, la amina R^{1}NH_{2} 1a es una anilina sustituida en la que R^{1} es arilo sustituido.
Esquema 4
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Los 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos 3 y los 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilos 4 son intermediarios esenciales utilizados para preparar los 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (I). El Esquema 5 presenta dos rutas alternativas para la preparación de otros intermediarios esenciales, los 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (II). Las anilinas 12 pueden tratarse con (etoximetileno)cianoacetato de etilo, bien por separado o, opcionalmente, en presencia de un disolvente tal como tolueno, a temperaturas desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120ºC, seguido por la termociclación subsiguiente, preferiblemente en un sistema eutéctico de disolventes que incluye una mezcla 3:1 de éter difenílico [(Ph-O-Ph) y bifenilo (Ph-Ph) a una temperatura desde aproximadamente 240º hasta aproximadamente 260ºC, da lugar a los 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula (II). Como alternativa, la anilina 12 se hace reaccionar con (etoximetileno)malonato de dietilo, bien por separado o, opcionalmente, en presencia de tolueno como codisolvente, a temperaturas desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 120ºC. La termociclación subsiguiente, preferiblemente en un sistema eutéctico de disolventes que incluye una mezcla 3:1 de éter difenílico y bifenilo a temperatura elevada, a una temperatura de aproximadamente 240º a aproximadamente 260ºC, da lugar al éster 13. La hidrólisis del éster 13 en condiciones preferiblemente básicas, tales como hidróxido de sodio en un disolvente alcohólico tal como etanol, a temperaturas de reflujo, da lugar al ácido carboxílico 14. La conversión del ácido carboxílico 14 en la amida primaria 15 puede lograrse por tratamiento con un agente activador que incluye N,N-carbonil-diimidazol (CDI) o cloruro de oxalilo, seguido por la adición de amonio gaseoso o, preferiblemente, de una solución acuosa de hidróxido de amonio. La deshidratación de la amida primaria 15 con un reactivo tal como cloruro cianúrico en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida da lugar a los 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilos de Fórmula
(II).
Esquema 5
21
Como alternativa, los compuestos de Fórmula (II) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6 a partir del correspondiente ácido o éster antranílico 16, en el que R^{10} es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono por reacción con dimetilacetal de N,N-dimetilformamida o preferiblemente con dietilacetal de N,N-dimetilformamida, opcionalmente en presencia de un codisolvente como tolueno a aproximadamente 100-130ºC, para dar lugar a la amidina 17. La reacción del anión de acetonitrilo, preferiblemente generado partir de la reacción del n-butil-litio con acetonitrilo, en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano a aproximadamente -78ºC, con la amidina 17 da lugar a los compuestos de Fórmula (II).
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Esquema 6
22
Los compuestos de la presente invención se preparan a partir de: (a) materiales de partida comercializados, (b) materiales de partida conocidos que pueden prepararse como se describe en los procedimientos de la literatura, o (c) nuevos intermediarios descritos en los esquemas y procedimientos experimentales de la presente memoria.
Las reacciones se llevan a cabo en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados, que es adecuado para la transformación que se lleva a cabo. Los expertos la materia de síntesis orgánica apreciarán que los varios grupos funcionales presentes en la molécula deben ser coherentes con las transformaciones químicas propuestas. Para ello puede ser necesario sopesar el orden de las etapas de síntesis, los grupos protectores, si se requieren, y las condiciones de desprotección. Los sustituyentes de los materiales de partida pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Los expertos en la materia apreciarán dichas limitaciones relativas a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción. Las reacciones se llevan a cabo en atmósfera inerte, cuando convenga.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico son aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, tartárico, succínico, maleico, malónico, glucónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, y ácidos conocidos similares aceptables.
Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un radical de cadena ramificada o lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos.
Alquenilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un radical de cadena ramificada o lineal que tiene 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. La cadena tiene por lo menos un enlace doble.
Alquinilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un radical de cadena ramificada o lineal que tiene de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos. La cadena tiene por lo menos un enlace triple.
Alcoxi, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitarse a los mismos, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi y t-butoxi.
Cicloalquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un sistema de anillo saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono. Son preferidos 3 ó 7 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos cicloalquilo incluyen, sin limitarse a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
Arilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de carbono. Los anillos monocíclicos tienen preferiblemente 6 miembros, y los anillos bicíclicos tienen preferiblemente estructuras de anillos de 8, 9, 10 ó 12 miembros. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, alfa-naftilo, beta-naftilo, indeno, y similares, sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes, y más preferiblemente con 1 a 4 sustituyentes.
Heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico no sustituido, u opcionalmente sustituido, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4, o particularmente 1 o 2 heteroátomos que pueden ser iguales o distintos. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el heteroarilo no contiene enlaces O-O, S-S o S-O. Los ejemplos específicos incluyen tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isotiazol, isoxazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina y 1,3,5-triazina. El anillo heteroarilo puede estar oxidado cuando un heteroátomo es un átomo de nitrógeno, para dar lugar al correspondiente N-óxido, incluido el piridina-N-óxido, o el anillo heterocíclico puede contener un grupo carbonilo en uno de los átomos de carbono, tal como 1,3,4-oxadiazol-2-ona.
Heteroarilo bicíclico, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a anillos fusionados bicíclicos saturados o parcialmente insaturados que tienen 8 a 20 átomos del anillo, que contienen 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o distintos y se seleccionan independientemente de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente que pueden ser iguales o distintos, con la condición de que el heteroarilo bicíclico no contiene enlaces O-O, S-S o S-O. Los ejemplos específicos incluyen: indol, 2,3-dihidroindol, 2-indazol, isoindazol, quinolina, isoquinolina, tetrahidroquinolina, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, benzotriazol, benzotiazol, benzoxazol, bencisoxazol, 1,2-benzopirano, cinolina, ftalazina, quinazolina, 1,8-naftiridina, pirido[3,2-b]piridina, pirido[3,4-b]piridina, pirido[4,3-b]piridina, pirido[2,3-d]pirimidina, purina y pteridina, y similares. Cualquiera de los anillos, o ambos, del sistema de anillos bicíclico puede estar parcialmente saturado o totalmente saturado, y el grupo bicíclico puede estar oxidado en un átomo de nitrógeno, para dar lugar al correspondiente N-óxido, tal como quinolina-N-óxido, o el sistema de anillos bicíclico puede contener un grupo carbonilo en uno de los átomos de carbono, tal como 2-indanona.
Heterociclilo, grupo heterociclilo o anillo heterocíclico significa un radical monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene preferiblemente 3 a 8 átomos del anillo, más preferiblemente 3 a 7 átomos del anillo, y lo más preferiblemente 5 a 6 átomos del anillo, seleccionados de entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, conteniendo los átomos del anillo por lo menos 1, y preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 2, nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos específicos incluyen, pero sin limitarse a los mismos, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S,S-dióxido, piperidina, N-alquilpiperidina, piperazina, N-alquilpiperazina, pirrolidina, aziridina, oxirano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, 1,2-pirano, 1,4-pirano, dioxano, 1,3-dioxolano y tetrahidropirano. El anillo heterociclilo puede estar oxidado en un átomo de nitrógeno tri-sustituido, para dar lugar al correspondiente N-óxido, tal como N-etilpiperazina-N-óxido, o el anillo heterociclilo puede contener un grupo carbonilo en uno de los átomos de carbono, tal como pirrolidinona. Para facilitar una mayor comprensión de la invención, los siguientes ejemplos, no limitantes, ilustran el procedimiento de la presente invención.
Ejemplo de referencia 1
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo
Una mezcla de 3-fluoro-4-metoxianilina (3,00 g, 21,26 mmol) y etoximetileno-malonato de dietilo (4,59 g, 21,26 mmol) se calienta a 110ºC durante 1 hora, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade hexano y los sólidos se recogen por filtración. Este material se resuspende en 45 ml de una mezcla 3:1 de éter difenílico:bifenilo y la mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 2 horas, para dar lugar a una solución de color marrón. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade hexano. El sólido resultante se recoge por filtración y se lava con hexano, para dar lugar a 2,62 g de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo en forma de sólido blanco, p.f. > 300ºC.
EM 265,9 (M+H)+
Análisis de C_{13}H_{12}FNO_{4}
Calculado: C, 58,87; H, 4,56; N, 5,28.
Encontrado: C, 58,66; H, 4,16; N, 5,14.
Ejemplo de referencia 2
Ácido 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico
Una mezcla de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxilato de etilo (2,2 g, 8,30 mmol) y 13,2 ml de hidróxido de sodio 1 N y 40 ml de etanol se calienta en condiciones de reflujo durante 3 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade agua y la mezcla se acidifica con ácido acético. El sólido resultante se recoge por filtración y se lava con agua, para dar lugar a 1,90 g de ácido 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarboxílico en forma de sólido blanco, p.f. 265-267ºC.
EM 238,1 (M+H)+
Análisis de C_{11}H_{8}FNO_{4} - 1,2 H_{2}O
Calculado: C, 51,04; H, 4,03; N, 5,41.
Encontrado: C, 50,98; H, 3,95; N, 5,33.
Ejemplo de referencia 3
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida
Una mezcla de ácido 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxílico (1,0 g, 4,21 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (1,51 g, 9,28 mmol) en 14 ml de N,N-dimetilformamida se calienta a 65ºC durante 2 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente y se vierte en 200 ml de hidróxido de amonio acuoso en un baño de agua con hielo. La solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y después se concentra hasta obtener un pequeño volumen. Se añade agua enfriada con hielo, y después se acidifica con ácido acético. El sólido resultante se recoge por filtración, y se lava con agua, para dar lugar a 821 mg de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarboxamida en forma de sólido blanco, p.f. > 300ºC.
EM 236,8 (M+H)+
Análisis de C_{11}H_{9}FN_{2}O_{3} - 0,2 H_{2}O
Calculado: C, 55,09; H, 3,94; N, 11,68.
Encontrado: C, 55,00; H, 3,63; N, 11,49.
Ejemplo de referencia 4
7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarboxamida (700 mg, 3,0 mmol) y cloruro cianúrico (341 mg, 1,65 mmol) en 15 ml de N,N,-dimetilformamida se calienta a 65ºC durante 6 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente y se añaden otros 206 mg de cloruro cianúrico. La mezcla se calienta a 65ºC durante 4 horas y después se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y se neutraliza con bicarbonato de sodio saturado. Los sólidos se recogen por filtración y se lavan con agua y hexano, para dar lugar a 610 mg del producto crudo. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 3% en diclorometano hasta metanol al 10% en diclorometano, da lugar a 272 mg de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 147-149ºC.
EM 216,8 (M-H)-
Análisis de C_{11}H_{7}FN_{2}O_{2}- 0,1 diclorometano
Calculado: C, 58,80; H, 3,19; N, 12,36.
Encontrado: C, 59,06; H, 2,96; N, 11,97.
Ejemplo de referencia 4
Preparación alternativa de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 3-fluoro-4-metoxianilina (15,31 g, 108 mmol) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (18,36 g, 108 mmol) en tolueno se calienta a 100-110ºC durante 4,5 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una mezcla 1:1 de hexano y acetato de etilo y la mezcla se enfría en un baño de hielo. Los sólidos se recogen y se lavan con hexano, para dar lugar a un primer lote de 26,10 g y a un segundo lote de 1,24 g. Una porción de 2,0 g de este material se añade a 18 ml de una mezcla 3:1 de éter difenílico:bifenilo que se calienta hasta reflujo. Esta mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas y después se enfría y se vierte en hexano. Los sólidos se recogen por filtración y se lavan con acetato de etilo y hexano, para dar lugar a 624 mg de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido de color marrón. El filtrado se concentra, el residuo se disuelve en acetato de etilo y se añade hexano. El sólido resultante se recoge por filtración, para dar lugar a 1,07 g de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo en forma de sólido amarillo.
Ejemplo de referencia 5
4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo (1,0 g, 4,59 mmol) y 14 g de oxicloruro de fósforo se calienta en condiciones de reflujo durante 30 minutos y después se concentra en vacío. El residuo se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en gel de sílice. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de 1:5 de acetato de etilo:hexano hasta 1:1 de acetato de etilo:hexano, da lugar a 631 mg de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 160-162ºC.
EM 236,9 (M+H)+
Análisis de C_{11}H_{6}ClFN_{2}O
Calculado: C, 55,83; H, 2,56; N, 11,84.
Encontrado: C, 55,66; H, 2,84; N, 11,91.
Ejemplo de referencia 6
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
Se añade sodio (84 mg, 3,67 mmol) a 3,6 ml de 2-metoxietanol y la mezcla se calienta en condiciones de reflujo durante 90 minutos. Se añade 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,92 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas y después se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en agua con hielo y se acidifica con ácido acético. Los sólidos se recogen por filtración y se lavan con acetato de etilo y hexano, para dar lugar a 234 mg de 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. > 300ºC.
EM 272,9 (M-H)-
Análisis de C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}- 0,15 acetato de etilo
Calculado: C, 60,99; H, 5,31; N, 9,75.
Encontrado: C, 61,12; H, 5,29; N, 9,49.
Ejemplo de referencia 7
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo (180 mg, 0,66 mmol) y 2,02 g de oxicloruro de fósforo se calienta en condiciones de reflujo durante 40 minutos y después se concentra en vacío. El residuo se añade a agua y el pH se ajusta hasta 8 añadiendo bicarbonato de sodio acuoso. Los sólidos se recogen por filtración, y se lavan con agua y hexano, para dar lugar a 169 mg de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 178-180ºC.
EM 292,9 (M+H)+
Análisis de C_{14}H_{14}N_{2}O_{4}- 0,60 H_{2}O
Calculado: C, 55,39; H, 4,70; N, 9,23.
Encontrado: C, 55,23; H, 4,30; N, 8,87.
Ejemplo de referencia 8
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (4,12 g, 18 mmol) 2,4-dicloro-5-metoxianilina (4,56 g, 24 mmol) (Theodoridis, G.; Pestic. Sci. 1990, 30, 259) y clorhidrato de piridina (2,31 g, 19,9 mmol) en 45 ml de 2-etoxietanol se calienta a 120ºC durante 3 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añade a bicarbonato de sodio acuoso y se agita durante 20 minutos. Los sólidos se recogen por filtración, para dar lugar a 4,89 g de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. > 260ºC.
HRMS teórico 392,03634; encontrado 392,03556 (M+H)+
Análisis de C_{18}H_{12}Cl_{2}FN_{3}O_{2}- 2,0 H_{2}O
Calculado: C, 50,48; H, 3,77; N, 9,81.
Encontrado: C, 50,41; H, 2,82; N, 9,78.
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Ejemplo de referencia 9
4-ciclopentilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (400 mg, 1,69 mmol) y ciclopentilamina (307 mg, 3,72 mmol) en 11 ml de 2-etoxietanol se calienta a 100ºC durante 1,5 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se añade bicarbonato de sodio acuoso al residuo. Tras agitar durante 20 minutos, los sólidos se recogen por filtración. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, seguido por la trituración con éter dietílico y hexano, da lugar a 359 mg de 4-ciclopentilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 162-164ºC.
EM 286,13 (M+H)+
Análisis de C_{16}H_{16}FN_{3}O- 0,25 H_{2}O
Calculado: C, 66,31; H, 5,74; N, 14,50.
Encontrado: C, 66,38; H, 5,80; N, 14,45.
Ejemplo de referencia 10
4-butilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 1,27 mmol) y butilamina (205 mg, 2,80 mmol) en 10 ml de 2-etoxietanol se calienta a 80ºC durante 1,5 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se añade bicarbonato de sodio acuoso al residuo. Tras agitar durante 20 minutos, los sólidos se recogen por filtración. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano da lugar a 230 mg de 4-butilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 155-156ºC.
EM 274,2 (M+H)+
Análisis de C_{15}H_{16}FN_{3}O- 0,2 H_{2}O
Calculado: C, 65,06; H, 5,98; N, 15,17.
Encontrado: C, 65,02; H, 5,91; N, 15,03.
Ejemplo de referencia 11
6-benciloxi-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-benciloxi-3-fluoroanilina (6,06 g, 27,9 mmol) (US nº 5.622.967) y (etoximetileno)cianoacetato de etilo (5,08 g, 30,0 mmol) se calienta a 120ºC durante 45 minutos y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Este sólido se añade en porciones a una mezcla 3:1 de éter difenílico:bifenilo a 245ºC. Esta mezcla se calienta a 245ºC durante 3 horas y después se enfría, y los sólidos se recogen por filtración y se lavan con hexano y éter dietílico, para dar lugar a 2,60 g de 6-benciloxi-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. > 250ºC.
EM 293,1 (M-H)-
Ejemplo de referencia 12
6-benciloxi-4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo (645 mg, 2,19 mmol) y 10 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a 115ºC durante 1,5 horas y después se concentra en vacío. El residuo se trata con hidróxido de amonio acuoso enfriado con hielo, y el sólido resultante se recoge por filtración. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1% en hexano hasta acetato de etilo al 6% en hexano, da lugar a 284 mg de 6-benciloxi-4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 159-160ºC.
EM 313,13 (M+H)+
Análisis de C_{17}H_{10}ClFN_{2}O
Calculado: C, 65,15; H, 3,06; N, 8,82.
Encontrado: C, 65,29; H, 3,22; N, 8,96.
Ejemplo de referencia 13
4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6-benciloxi-4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (733 mg, 2,34 mmol) y 1 ml de tioanisol en 12 ml de ácido trifluoroacético se calienta en condiciones de reflujo durante 9 horas y después se concentra en vacío. El residuo se trata con agua con hielo y después se alcaliniza hasta pH 9-10 añadiendo hidróxido de amonio acuoso. El sólido resultante se recoge por filtración y se lava con éter dietílico. El filtrado se extrae con metanol al 10% en acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se combina con el sólido obtenido inicialmente y este material se disuelve en metanol al 5% en acetato de etilo y se absorbe en gel de sílice. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de hexano hasta cantidades crecientes de acetato de etilo en hexano hasta metanol al 5% en acetato de etilo, da lugar a 260 mg de 4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. > 250ºC.
EM 220,9 (M-H)-
Análisis de C_{10}H_{4}ClFN_{2}O
Calculado: C, 53,96; H, 1,81; N, 12,58.
Encontrado: C, 54,23; H, 2,02; N, 12,06.
Ejemplo de referencia 14
4-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla, a 0ºC, de 4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo (185 mg, 0,83 mmol), trifenilfosfina (392 mg, 1,49 mmol) y etanol (153 mg, 3,32 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano se le añade azodicarboxilato de dietilo (260 mg, 1,80 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a 0ºC durante 45 minutos y después se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 1% en hexano hasta acetato de etilo al 5% en hexano, para dar lugar a 4-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 165-166ºC.
EM 251,0 (M+H)+
Análisis de C_{12}H_{8}ClFN_{2}O
Calculado: C, 57,50; H, 3,22; N, 11,18.
Encontrado: C, 57,24; H, 3,41; N, 11,09.
Ejemplo de referencia 15
7-fluoro-6-metoxi-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (500 mg, 2,11 mmol), 3,4,5-trimetoxianilina (515 mg, 2,81 mmol) y clorhidrato de piridina (270 mg, 2,33 mmol) en 20 ml de 2-etoxietanol se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio acuoso y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido se recoge por filtración y se reparte entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. La trituración del residuo con acetato de etilo y éter dietílico da lugar a 512 mg de 7-fluoro-6-metoxi-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 215-217ºC.
EM 384,10 (M+H)+
Análisis de C_{20}H_{18}Cl_{2}FN_{3}O_{4}- 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 60,39; H, 4,97; N, 10,56.
Encontrado: C, 60,75; H, 4,86; N, 10,16.
Ejemplo de referencia 16
2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno
Una mezcla de 2-fluoro-5-nitrofenol (10,0 g, 63,7 mmol), éter metílico de 2-bromoetilo [(15,0 g, 107,9 mmol) y carbonato de potasio (26,5 g, 192 mmol) en 40 ml de N,N'-dimetilformamida se calienta a 70ºC durante 4 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente y se vierte en hielo. El sólido se recoge por filtración y se lava con agua y se seca, para dar lugar a 12,0 g de 2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno, p.f. 62-63ºC.
EM 216,02 (M+H)+
Análisis de C_{9}H_{10}FNO_{4}
Calculado: C, 50,24; H, 4,68; N, 6,51.
Encontrado: C, 50,24; H, 4,67; N, 6,49.
Ejemplo de referencia 17
3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina
Una mezcla de 2-fluoro-1-(2-metoxietoxi)-4-nitrobenceno (12,0 g, 55,7 mmol), hierro en polvo (10,3 g, 180 mmol) y cloruro de amonio (14,5 g, 270 mmol) en 170 ml de etanol y 50 ml de agua se calienta en condiciones de reflujo durante 1,5 horas y después se filtra en caliente a través de una almohadilla de tierra de diatomeas, y se lava con etanol. El filtrado se enfría hasta la temperatura ambiente y los sólidos precipitados se separan por filtración. El filtrado se concentra hasta obtener un pequeño volumen y se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío, para dar lugar a 9,45 g de 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina en forma de líquido de color marrón.
EM 186,13 (M+H)+
Análisis de C_{9}H_{12}FNO_{2}-0,2 equivalentes de H_{2}O
Calculado: C, 57,25; H, 6,62; N, 7,46.
Encontrado: C, 57,55; H, 6,27; N, 7,50.
Ejemplo de referencia 18
4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 4, una mezcla de 3-fluoro-4-(2-metoxietoxi)anilina (6,39 g, 34,5 mmol) y (etoximetileno)-cianoacetato de etilo (5,84 g, 34,5 mmol) da lugar a 7,62 g de un sólido de color marrón. Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 5, éste sólido se convierte en 6,0 g de 4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 130-138ºC.
EM 281,02, 282,98 (M+H)+
Análisis de C_{13}H_{10}ClFN_{2}O_{2}-0,1 equivalentes de H_{2}O
Calculado: C, 55,27; H, 3,64; N, 9,92.
Encontrado: C, 55,02; H, 3,64; N, 9,64.
Ejemplo de referencia 19
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (2,72 g, 9,7 mmol), 3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-benzamida (US 4973599) (2,56 g, 10,6 mmol) y clorhidrato de piridina (1,2 g, 10,4 mmol) en 35 ml de 2-etoxietanol se calienta a 110ºC durante 1,5 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Los sólidos se recogen por filtración, se lavan con éter dietílico y se resuspenden en bicarbonato de sodio saturado. Tras agitar durante 1,5 horas, los sólidos se recogen por filtración, para dar lugar a 2,92 g de 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 265-270ºC.
EM 484,05 (M+H)+
Análisis de C_{23}H_{19}CIFN_{5}O_{2}S- 1,7 H_{2}O
Calculado: C, 53,69; H, 4,39; N, 13,61.
Encontrado: C, 53,47; H, 4,11; N, 13,39.
\newpage
Ejemplo de referencia 20
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 19, una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (2,30 g, 9,72 mmol), 3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)tio]-benzamida (US 4973599) (2,56 g, 10,6 mmol) y clorhidrato de piridina (1,2 g, 10,4 mmol) da lugar a 3,00 g de 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 290-294ºC.
EM 440,20, 442,21, 443,22 (M+H)+
Análisis de C_{21}H_{15}ClFN_{5}OS- 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 56,41; H, 3,56; N, 15,67.
Encontrado: C, 56,63; H, 3,25; N, 15,28.
Ejemplo de referencia 21
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 8, una mezcla de 4-cloro-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (197 mg, 0,78 mmol), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (220 mg, 1,14 mmol) y clorhidrato de piridina (120 mg, 1,04 mmol) proporciona, tras la cromatografía rápida en columna eluyendo con un gradiente de diclorometano hasta metanol al 1% en diclorometano, 183 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 184-186ºC.
EM 406,0 (M+H)
Análisis de C_{19}H_{14}Cl_{2}FN_{3}O_{2}- 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 54,96; H, 3,64; N, 10,12.
Encontrado: C, 54,99; H, 3,59; N, 10,05.
Ejemplo de referencia 22
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (1,00 g, 3,59 mmol), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (727 mg, 3,77 mmol) y clorhidrato de piridina (620 mg, 5,34 mmol) en 18 ml de 2-etoxietanol se calienta a 100-105ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y después se vierte en bicarbonato de sodio saturado enfriado con hielo. Los sólidos se recogen, se lavan con agua y después se tratan con metanol y diclorometano. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. Se forma una suspensión espesa del residuo sólido con hexano, y los sólidos se recogen por filtración, para dar lugar a 1,15 g de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 170-172ºC.
HRMS teórico 436,06256; encontrado 436,06093 (M+H)+
Análisis de C_{20}H_{16}Cl_{2}FN_{3}O_{3}- 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 54,16; H, 3,81; N, 9,48.
Encontrado: C, 53,90; H, 3,89; N, 9,36.
Ejemplo de referencia 23
6-benciloxi-4-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 6, la reacción de 6-benciloxi-4-hidroxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo y 2-metoxietanol da lugar a 6-benciloxi-4-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con un rendimiento del 86%, p.f. > 250ºC.
EM 351,2 (M+H)+
\newpage
Ejemplo de referencia 24
6-benciloxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 12, la reacción de 6-benciloxi-4-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con oxicloruro de fósforo da lugar a 6-benciloxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con un rendimiento del 67%, p.f. 142-145ºC.
EM 369,1 (M+H)+
Análisis de C_{20}H_{17}ClN_{2}O_{3}
Calculado: C, 65,13; H, 4,65; N, 7,60.
Encontrado: C, 64,92; H, 4,90; N, 7,48.
Ejemplo de referencia 25
4-cloro-6-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6-benciloxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (512 mg, 1,39 mmol) y 0,9 ml de tioanisol en 7,5 ml de ácido trifluoroacético se calienta en condiciones de reflujo durante 3 horas y después se concentra en vacío. El residuo se trata con agua con hielo y después se alcaliniza hasta pH 9-10 añadiendo hidróxido de amonio acuoso. La suspensión resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. La trituración con éter dietílico da lugar a 302 mg de 4-cloro-6-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 174-175ºC.
EM 279,0 (M+H)+
Análisis de C_{13}H_{11}ClN_{2}O_{3}- 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 53,27; H, 4,33; N, 9,56.
Encontrado: C, 53,39; H, 4,36; N, 9,71.
Ejemplo de referencia 26
6-butoxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 14, la reacción de 4-cloro-6-hidroxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y n-butanol da lugar a 6-butoxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con un rendimiento del 71%, p.f. 128-130ºC.
EM 335,1 (M+H)+
Análisis de C_{17}H_{19}ClN_{2}O_{3}
Calculado: C, 60,99; H, 5,72; N, 8,37.
Encontrado: C, 61,05; H, 5,82; N, 8,10.
Ejemplo de referencia 27
4-cloro-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 14, la reacción de 4-cloro-7-fluoro-6-hidroxi-3-quinolinacarbonitrilo con trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y 4-(2-hidroxietil)morfolina da lugar a 4-cloro-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo con un rendimiento del 57%. Se obtiene una muestra analítica por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 1% en acetato de etilo, p.f. 163-164ºC.
EM 336,1 (M+H)+
Análisis de C_{16}H_{15}ClFN_{3}O_{2}- 0,13 acetato de etilo
Calculado: C, 57,15; H, 4,66; N, 12,10.
Encontrado: C, 57,03; H, 4,60; N, 11,96.
Ejemplo de referencia 28
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 8, una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (136 mg, 0,41 mmol), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (90,5 mg, 0,47 mmol) y clorhidrato de piridina (95 mg, 0,82 mmol) proporciona, tras la cromatografía preparativa en capa fina eluyendo con metanol al 7% en diclorometano, 58 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 166-168ºC.
EM 488,9 (M-H)-
Análisis de C_{23}H_{21}Cl_{2}FN_{4}O_{3}
Calculado: C, 56,22; H, 4,31; N, 11,40.
Encontrado: C, 55,91; H, 4,44; N, 11,10.
Ejemplo de referencia 29
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 200 mg (0,92 mmol) de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (Ejemplo de referencia 24) y 551 mg (5,50 mmol) de N-metilpiperazina en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calienta a 90ºC durante 8 horas, después a 105ºC durante otras 16 horas. Los disolventes se eliminan en vacío. Al residuo oleaginoso resultante se le añaden 2 ml de agua y 5 ml de metanol. Los disolventes se eliminan de nuevo en vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de cloruro de metileno/metanol (9:1 a 4:1), para dar lugar a 152 mg de 6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo, desc. > 235ºC.
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}):\delta 2,33 (s, 3H), 3,13 (s amplio, 4H), 3,32 (s amplio, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 12,43 (s amplio, 1H).
EM (ES, modo de iones negativos): m/z calculado para C_{16}H_{18}N_{4}O_{2}:298,1, encontrado: 297,2 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia 30
2-{[(1E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-4-fluorobenzoato de etilo
Una suspensión de ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (10,2 g, 65,8 mmol) y dietilacetal de dimetilformamida (58 ml) se calienta en condiciones de reflujo durante 6 h. La solución se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra en vacío. El aceite oscuro se hace pasar a través de una almohadilla de silicato de magnesio hidratado, eluyendo con cloruro de metileno, para dar lugar a 17,16 g de 2-{[(1E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-4-fluorobenzoato de etilo en forma de aceite de color rojo.
EM 239,1 (M+H)+
Análisis de C_{12}H_{15}FN_{2}O_{2}- 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 59,59; H, 6,42; N, 11,58.
Encontrado: C, 59,84; H, 6,25; N, 11,29.
Ejemplo de referencia 31
7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo
A una solución de n-butil-litio 2,5 M en tetrahidrofurano (53,6 ml, 134 mmol) en 54 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se le añade, gota a gota, una solución de acetonitrilo (7,1 ml, 136 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano. Tras agitar a -78ºC durante 10 min, se añade una solución de 2-{[(1E)-(dimetilamino)metilideno]amino}-4-fluorobenzoato de etilo (14,5 g, 60,9 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano durante un período de 1,5 h. Tras agitar a -78ºC durante 2 h, se deja que la temperatura de reacción se eleve lentamente hasta -10ºC. Después se enfría la mezcla hasta -78ºC y se añade ácido acético (18,3 g, 305 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se deja calentar hasta la temperatura ambiente y se agita durante 3 días. El precipitado se recoge por filtración y se lava con tetrahidrofurano, agua, éter dietílico, acetato de etilo y después más éter dietílico, para dar lugar a 7,95 g de 7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco, p.f. > 250ºC.
EM 187,0 (M-H)-
Análisis de C_{10}H_{5}FN_{2}O- 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 62,63; H, 2,84; N, 14,61.
Encontrado: C, 62,55; H, 2,71; N, 14,29.
Ejemplo de referencia 32
4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo (2,02 g, 10,7 mmol) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida en 16,0 ml de cloruro de tionilo se calienta en condiciones de reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentra en vacío y se añade tolueno (20 ml), y la mezcla se concentra nuevamente en vacío, para dar lugar a 2,18 g de 4-cloro-7-fluoroquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 163-165ºC.
EM 207,0 (M+H)+
Ejemplo de referencia 33
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 8, una mezcla de 4-cloro-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (2,10 g, 10,2 mmol), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (2,15 g, 11,2 mmol) y clorhidrato de piridina (1,18 g, 10,2 mmol) da lugar a 1,78 g de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 199-201ºC.
EM 360,0 (M-H)-
Análisis de C_{17}H_{10}Cl_{2}FN_{3}O- 0,4 H_{2}O
Calculado: C, 55,28; H, 2,95; N, 11,38.
Encontrado: C, 55,45; H, 2,98; N, 11,13.
Ejemplo de referencia 34
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1 4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de hidruro de sodio (500 mg, 12,5 mmol) y 7-fluoro-4-hidroxiquinolina-3-carbonitrilo (1,30 g, 6,9 mmol) en 2-metoxietanol (30 ml) se calienta en condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añade más hidruro de sodio (250 mg, 6,25 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añade más hidruro de sodio (250 mg, 6,25 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa básica se acidifica con HCI acuoso y el sólido resultante se recoge por filtración, para dar lugar a 1,05 g de 7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco, p.f.
> 250ºC.
EM 243,1 (M-H)-
Análisis de C_{13}H_{12}N_{2}O_{3} - 0,25 H_{2}O
Calculado: C, 62,77; H, 5,07; N, 11,26.
Encontrado: C, 62,53; H, 4,68; N, 11,22.
Ejemplo de referencia 35
4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo de referencia 32, 7-(2- metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo (800 mg, 3,28 mmol), cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida dan lugar a 748 mg de 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blancuzco, p.f. 143-145ºC.
EM 263,2 (M+H)+
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Ejemplo de referencia 36
4-cloro-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de reacción de 0,3 g (1,01 mmol) de 6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo en 5 ml de oxicloruro de fósforo se calienta a 105ºC durante 45 minutos. Tras enfriar, la mezcla se concentra hasta sequedad en vacío, para dar lugar a un sólido de color marrón, al que se añaden 5 ml de tolueno, y la solución se concentra nuevamente hasta sequedad. Al residuo se le añade gota a gota una solución saturada, enfriada con hielo, de carbonato de sodio acuoso. Esta mezcla se extrae con 5 x 25 ml de una mezcla 95:5 de cloruro de metileno/metanol. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio se elimina por filtración y el disolvente se elimina en vacío, para dar lugar a 0,255 g de 4-cloro-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 177-179ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado para C_{16}H_{17}ClN_{4}O: 316,1, encontrado: 317,0 (M+H)^{+}.
Análisis de C_{16}H_{17}ClN_{4}O\cdot0,1 H_{2}O
Calculado: C, 60,32; H, 5,36; N, 17,59.
Encontrado: C, 60,00; H, 5,35; N, 17,82.
Los siguientes Ejemplos de referencia 37-41 se obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo de referencia 8 y la correspondiente anilina sustituida.
Ejemplo de referencia 37
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
P.f. 226-229ºC; Espectrometría de masas: 362,0 (ES+)
Ejemplo de referencia 38
4-(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
P.f. 152-153ºC; Espectrometría de masas: 350,0 (ES+)
Ejemplo de referencia 39
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
P.f. 237ºC desc.; Espectrometría de masas: 356,0 (ES-)
Ejemplo de referencia 40
7-fluoro-6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 169-171ºC; Espectrometría de masas: 338,0 (ES +)
Ejemplo de referencia 41
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
P.f. 184-185ºC; Espectrometría de masas: 320,1 (ES -)
Ejemplo de referencia 42
4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 7-fluoro-6-metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo (1,5 g, 6,9 mmol) y (1-metilpiperidin-4-il)-metanol (1,8 g, 13,7 mmol) (WO 200471212) y una dispersión de hidruro de sodio (0,8 g, 34,4 mmol) al 60% en aceite mineral se calienta a 110ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactiva con metanol, se concentra y se mezcla de forma azeotrópica con tolueno, para dar lugar a 2,25 g de un sólido de color marrón. Una mezcla de este sólido y oxicloruro de fósforo (15 ml, 159 mmol) se calienta en condiciones de reflujo durante 30 minutos y después se concentra en vacío. El residuo se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en gel de sílice. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de 1:9 de metanol:cloruro de metileno hasta 0,05:1:5 trietilamina:metanol:cloruro de metileno, proporcionó 1,6 g de 4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo, p.f. 166-168ºC.
EM 346 (M+H)^{+}
Análisis de C_{18}H_{20}ClN_{3}O_{2} - 1 HCl + 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 54,72; H, 5,54; N 10,50.
Encontrado: C, 54,72; H, 6,07; N 10,05.
Ejemplo 1 7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 2-butin-1-ol (2,02 g, 28,8 mmol) y sodio (65 mg, 1,53 mmol) se calienta a 120ºC durante 20 minutos. Se añade 4-[2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (150 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante toda la noche, después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añade a agua y se acidifica con ácido acético. Los sólidos se recogen por filtración y se purifican por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de 3:7 de acetato de etilo:hexano hasta 1:1 de acetato de etilo:hexano, para dar lugar a 116 mg de 7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 193-197ºC.
EM 442,1 (M+H)+
Análisis de C_{22}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}
Calculado: C, 59,74; H, 3,87; N, 9,50.
Encontrado: C, 59,65; H, 3,75; N, 9,30.
Ejemplo 2 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de sodio (48 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropanol se calienta a 100ºC durante 20 minutos. Se añade 4-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 7 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1, para dar lugar a 58 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 178-180ºC.
HRMS teórico 503,16113; encontrado 503,16112 (M+H)+
Análisis de C_{25}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3}- 1,2 H_{2}O
Calculado: C, 57,19; H, 5,84; N, 10,67.
Encontrado: C, 57,27; H, 6,19; N, 10,49.
Ejemplo 3 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de sodio (48 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de 3-(1,1-dioxotiomorfolinil)-1-propanol (WO 20047212) se calienta a 100ºC durante 1 hora. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 4 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado y los sólidos se recogen por filtración. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, para dar lugar a 88 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 118-120ºC.
HRMS teórico 565,10735; encontrado 565,10674 (M+H)+
Análisis de C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{5}S-1,1 H_{2}O
Calculado: C, 51,30; H, 4,86; N, 9,57.
Encontrado: C, 51,11; H, 4,70; N, 9,26.
Ejemplo 4 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de sodio (50 mg, 2,2 mmol) en 1 ml de 2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etanol se calienta a 120ºC durante 2 horas. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (150 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 140-145ºC durante 2 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre bicarbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 3% en diclorometano hasta hidróxido de amonio al 1% y metanol al 30% en diclorometano, seguido por recristalización en acetona y hexano, para dar lugar a 124 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)-etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 88-90ºC.
EM 273,4, 274,2
Análisis de C_{26}H_{29}Cl_{2}N_{5}O_{4} - 1,5 H_{2}O - 0,2 acetona
Calculado: C, 54,60; H, 5,70; N, 11,97.
Encontrado: C, 54,68; H, 5,75; N, 11,76.
Ejemplo 5 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla de hidruro de sodio (37 mg, 1,54 mmol) en 3 ml de dimetilsulfóxido se le añade 2-tiofenometanol (48 mg, 0,42 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (150 mg, 0,38 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante toda la noche, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado y los sólidos se recogen por filtración. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1, da lugar a 61 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 194-196ºC.
EM 485,9, 488,0 (M+H)+
Análisis de C_{23}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}S
Calculado: C, 56,80; H, 3,52; N, 8,64.
Encontrado: C, 56,71; H, 3,74; N, 8,46.
Ejemplo 6 7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla de hidruro de sodio (122 mg, 3,04 mmol) en 6 ml de dimetilsulfóxido se le añade alcohol bencílico (91 mg, 0,84 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 0,76 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC durante 3 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado y los sólidos se recogen por filtración. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con acetato de etilo al 10% en diclorometano, da lugar a 267 mg de 7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 198-200ºC.
HRMS teórico 480,08763; encontrado 480,08725 (M+H)+
Análisis de C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3}
Calculado: C, 62,51; H, 3,99; N, 8,75.
Encontrado: C, 62,31; H, 4,20; N, 8,70.
Ejemplo 7 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
A una mezcla de hidruro de sodio (82 mg, 2,04 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano se le añade etanotiol (77 mg, 1,12 mmol) en 6 ml de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade una solución de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,51 mmol) en 7 ml de tetrahidrofurano, utilizando una jeringa, y la mezcla de reacción se calienta a 70ºC durante 5 horas y después se enfría hasta la temperatura ambiente. El volumen de reacción se reduce por concentración en vacío y después se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrae con más acetato de etilo y las capas orgánicas se combinan y se lavan con agua. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10% a 30% en hexano, para dar lugar a 154 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 212-214ºC.
HRMS teórico 434,04913; encontrado 434,04989 (M+H)+
HRMS teórico 867,09098; encontrado 867,09317 (2M+H)+
Análisis de C_{25}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{3} - 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 54,62; H, 4,03; N, 9,56.
Encontrado: C, 54,32; H, 4,06; N, 9,50.
Ejemplo 8 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de tiofenóxido de sodio (181 mg, 1,37 mmol) y 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (100 mg, 0,27 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano se calienta en condiciones de reflujo durante toda la noche. Se añade N-metilpirrolidona (2 ml) y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 1 hora, y después a 140ºC durante 45 min. Se añaden otros 100 mg de tiofenol de sodio y la mezcla de reacción se calienta a 140ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con una mezcla 1:4 de acetato de etilo:hexano, para dar lugar a 36 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 220-222ºC.
EM 481,7, 483,7 (M+H)+
Análisis de C_{24}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{2}S
Calculado: C, 54,62; H, 4,03; N, 9,56.
Encontrado: C, 54,32; H, 4,06; N, 9,50.
Ejemplo 9 4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-ciclopentilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (150 mg, 0,53 mmol) e hidruro de sodio (53 mg, 2,21 mmol) en 1,6 ml de 2-metoxietanol se calienta en condiciones de reflujo durante 30 minutos y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, seguido por la trituración con metanol y éter dietílico, da lugar a 95 mg de 4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 87-90ºC.
EM 342,23 (M+H)+
Análisis de C_{19}H_{23}N_{3}O_{3}- 0,20 H_{2}O
Calculado: C, 65,12; H, 6,90; N, 11,99.
Encontrado: C, 64,88; H, 6,88; N, 12,13.
Ejemplo 10 4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-butilamino-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (150 mg, 0,55 mmol) e hidruro de sodio (55 mg, 2,29 mmol) en 1,7 ml de 2-metoxietanol se calienta en condiciones de reflujo durante 30 minutos, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se reparte entre bicarbonato de sodio acuoso y acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 5% en diclorometano, seguido por la trituración con acetato de etilo, da lugar a 135 mg de 4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 99-102ºC.
EM 330,24 (M+H)+
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,94 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,70-3,78 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,31 (s, 1H).
Ejemplo 11 7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de hidruro de sodio (169 mg, 4,2 mmol), mercaptano de bencilo (145 mg, 1,2 mmol) y 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (250 mg, 0,64 mmol) en 1 ml de tetrahidrofurano se calienta a 70ºC durante 1 hora, después se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Tras la adición de 1 ml de dimetilsulfóxido se obtiene una solución. Se añaden cantidades adicionales de hidruro de sodio y mercaptano de bencilo, y la mezcla de reacción se calienta a 100ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:2, para dar lugar a 150 mg de 7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 123-125ºC.
EM 494,03 (M-H)-
Análisis de C_{25}H_{19}C_{12}N_{3}O_{2}S - 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 59,40; H, 3,99; N, 8,31.
Encontrado: C, 59,45; H, 3,98; N, 8,12.
Ejemplo 12 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de hidruro de sodio (128 mg, 3,2 mmol) y 4-hidroxipiridina (750 mg, 7,89 mmol) en 5 ml de N,N'-dimetilformamida se calienta a 100ºC durante 1 hora. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC durante 2 horas. Se añaden otros 21 mg de hidruro de sodio y la mezcla de reacción se calienta a 130ºC durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por calentamiento con metanol y diclorometano, para dar lugar a 130 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 267-269ºC.
EM 467,11 (M+H)+
Análisis de C_{23}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 0,2 acetato de etilo
Calculado: C, 58,89; H, 3,33; N, 11,55.
Encontrado: C, 58,84; H, 3,41; N, 11,60.
Ejemplo 13 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de hidruro de sodio (128 mg, 3,2 mmol) y 1-metil-4-piperidinaetanol (180 mg, 1,25 mmol) [EP 0581538] en 5 ml de N,N'-dimetilformamida se calienta a 110ºC durante 1 hora. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 135ºC durante 5 horas. Durante las siguientes 4 horas se añaden otros 128 mg de hidruro de sodio a la mezcla de reacción a 130ºC. La mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío. El residuo se purifica por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 20% en diclorometano, para dar lugar a 105 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 190-191ºC.
EM 515,19 (M+H)+
Análisis de C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 1,0 H_{2}O
Calculado: C, 58,53; H, 5,67; N, 10,50.
Encontrado: C, 58,65; H, 5,57; N, 10,34.
Ejemplo 14 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de sodio (118 mg, 5,11 mmol) y 2-metoxietanol (5 ml) se calienta a 120-130ºC durante 3 horas. Se añade 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (500 mg, 1,28 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 120-125ºC durante 1 hora. La temperatura de la mezcla de reacción se aumenta hasta 140-150ºC y se mantiene esta temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye con bicarbonato de sodio acuoso enfriado con hielo. El sólido se recoge por filtración y se lava con agua y hexano. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con metanol al 2% en diclorometano, da lugar a 550 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 210-212ºC.
EM 448,2 (M+H)+
Análisis de C_{21}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{4}
Calculado: C, 56,26; H, 4,27; N, 9,37.
Encontrado: C, 56,02; H, 4,16; N, 9,12.
Ejemplo 15 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
A una solución de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (250 mg, 0,64 mmol) y 1-metilpiperidina-3-metanol (165 mg, 1,28 mmol) en 6 ml de N,N'-dimetilformamida a 135ºC se le añade hidruro de sodio (92 mg, 3,8 mmol) en porciones. Después de 1 hora, se añaden otros 92 mg de hidruro de sodio a la mezcla de reacción a 135ºC. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado. Tras agitar durante 15 minutos, el sólido se recoge por filtración. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 5% en diclorometano hasta hidróxido de amonio al 1% en metanol al 10% en diclorometano. Tras una purificación adicional por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 5% en diclorometano hasta metanol al 25% en diclorometano, se obtiene 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 176-178ºC.
EM 499,09 (M-H)-
Análisis de C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 59,25; H, 5,29; N, 11,06.
Encontrado: C, 59,18; H, 5,20; N, 10,91.
Ejemplo 16 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
A una solución de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (600 mg, 1,53 mmol) y 1-metilpiperidina-4-metanol (395 mg, 3,06 mmol) (WO 20047212) en 10 ml de N,N'-dimetilformamida a 135ºC se le añade hidruro de sodio (362 mg, 9,06 mmol) en porciones. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado. Tras agitar durante 15 minutos, el sólido se recoge por filtración. El residuo se purifica por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 5% en diclorometano hasta metanol al 25% en diclorometano. La trituración con éter dietílico da lugar a 396 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 200-202ºC.
EM 501,3 (M+H)+
Análisis de C_{25}H_{26}Cl_{2}N_{4}O_{3} - 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 58,21; H, 5,39; N, 10,86.
Encontrado: C, 58,19; H, 5,23; N, 10,67.
\newpage
Ejemplo 17 6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de hidruro de sodio (80 mg, 2,0 mmol) y 6-metoxi-7-fluoro-4-[(3,4,5-tri-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo (203 mg, 0,53 mmol) en 2-metoxietanol (6 ml) se calienta en condiciones de reflujo durante 2 horas. Se añade más hidruro de sodio (80 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se calienta en condiciones de reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. La trituración del residuo con acetato de etilo y éter dietílico da lugar a 178 mg de 6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 188-190ºC.
EM 440,22 (M+H)+
Análisis de C_{23}H_{25}N_{3}O_{6} - 1,0 H_{2}O
Calculado: C, 60,38; H, 5,95; N, 9,19.
Encontrado: C, 60,44; H, 5,98; N, 9,15.
Ejemplo 18 6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 6-metoxi-7-fluoro-4-[(3,4,5-tri-metoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo (230 mg, 0,60 mmol) y 1-metilpiperidina-3-metanol (200 mg, 1,55 mmol) proporcionan, tras la cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente 3:1 de acetato de etilo:metanol hasta hidróxido de amonio acuoso al 2% en acetato de etilo:metanol 3:1, 143 mg de 6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino-3-quinolinacarbonitrilo, p.f.: se ablanda a 65ºC.
EM 493,26 (M+H)+
Análisis de C_{27}H_{32}N_{4}O_{5} - 2,5 H_{2}O
Calculado: C, 60,32; H, 6,94; N, 10,42.
Encontrado: C, 60,28; H, 6,71; N, 10,35.
Ejemplo 19 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de sodio (78 mg, 3,4 mmol) en 2 ml de 2-(2-metoxietoxi)etanol se calienta a 100ºC durante 1 hora. Se añade 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 0,68 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a 140ºC durante 3,5 horas, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en bicarbonato de sodio saturado, y los sólidos se recogen por filtración y se lavan con agua. La purificación por cromatografía rápida en columna, eluyendo con un gradiente de metanol al 2% en diclorometano hasta metanol al 3% en diclorometano, seguido por la recristalización en acetona y hexano, da lugar a 262 mg de 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 222-224ºC.
EM 540,35, 542,39 (M+H)+
Análisis de C_{26}H_{26}ClN_{5}O_{4}S - 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 56,87; H, 4,96; N, 12,76.
Encontrado: C, 56,75; H, 4,78; N, 12,72.
Ejemplo 20 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 19, 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 0,62 mmol) y 2 ml de 3-dimetilamino-1-propanol dan lugar a 115 mg de 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 194-203ºC.
EM 567,31 (M+H)+, 284,16 (M+2H)2+
Análisis de C_{28}H_{31}ClN_{6}O_{3}S-1,4 H_{2}O
Calculado: C, 56,77; H, 5,75; N, 14,19.
Encontrado: C, 56,61; H, 5,35; N, 13,90.
Ejemplo 21 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15, 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-fluoro-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 0,62 mmol) y 1-etil-4-(3-hidroxipropil)piperazina (540 mg, 3,1 mmol) dan lugar a 155 mg de 4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(4-etil-1-piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 188-190ºC.
EM 318,68 (M+2H)+2
Análisis de C_{32}H_{38}ClN_{7}O_{3}S-1,0 H_{2}O
Calculado: C, 58,74; H, 6,16; N, 14,99.
Encontrado: C, 58,84; H, 5,91; N, 14,73.
Ejemplo 22 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 0,69 mmol) y 1-metilpiperidina-4-metanol (178 mg, 1,38 mmol) proporcionan, tras la cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 20% en acetato de etilo, 165 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 153-155ºC.
EM 545,19 (M+H)+
Análisis de C_{27}H_{30}Cl_{2}N_{4}O_{4} - 0,7 H_{2}O
Calculado: C, 58,11; H, 5,67; N, 10,04.
Encontrado: C, 58,04; H, 5,74; N, 9,99.
Ejemplo 23 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 17, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (138 mg, 0,34 mmol) y 2-metoxietanol dan lugar a 105 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 215-217ºC.
EM 462,1 (M+H)+
Análisis de C_{22}H_{31}Cl_{2}N_{3}O_{4} - 0,3 H_{2}O
Calculado: C, 56,49; H, 4,66; N, 8,99.
Encontrado: C, 56,59; H, 4,64; N, 8,95.
\newpage
Ejemplo 24 6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 6-butoxi-4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (184 mg, 0,55 mmol), 2,4-dicloro-5-metoxianilina (127 mg, 0,66 mmol) y clorhidrato de piridina (76 mg, 0,66 mmol) en 5 ml de 2-etoxietanol se calienta a 120ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra en vacío. Se añade éter dietílico al residuo y los sólidos se recogen y se resuspenden en bicarbonato de sodio acuoso saturado. Tras agitar durante 1 hora, los sólidos se recogen por filtración y se lavan con agua. La purificación por cromatografía preparativa en capa fina, eluyendo con metanol al 7% en diclorometano, da lugar a 93 mg de 6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 166-167ºC.
EM 488,0 (M-H)-
Análisis de C_{24}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{4}- 0,5 H_{2}O
Calculado: C, 57,72; H, 5,25; N, 8,41.
Encontrado: C, 57,67; H, 4,93; N, 8,49.
Ejemplo 25 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (250 mg, 0,64 mmol) y tetrahidropiran-2-metanol dan lugar a 177 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 193-196ºC.
EM 485,9 (M-H)-
Análisis de C_{24}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{4}
Calculado: C, 59,03; H, 4,75; N, 8,60.
Encontrado: C, 59,06; H, 4,84; N, 8,39.
Ejemplo 26 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (102 mg, 0,21 mmol) y 2-metoxietanol dan lugar a 86 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 158-159ºC.
EM 544,9 (M-H)-
Análisis de C_{26}H_{28}Cl_{2}N_{4}O_{5} -1,3 H_{2}O
Calculado: C, 54,70; H, 5,40; N, 9,81.
Encontrado: C, 54,57; H, 5,24; N, 9,79.
Ejemplo 27 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de 200 mg (0,455 mmol) de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo (Ejemplo de referencia 20) y 273 mg (2,73 mmol) de N-metilpiperazina en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona se calienta hasta 105ºC durante 16 horas. Los disolventes se eliminan en vacío. Se añade una porción de 10 ml de agua al residuo, del que precipita un sólido de color canela. El sólido se separa por filtración y se lava con agua. Tras secar en vacío, el sólido se resuspende en acetato de etilo y se agita durante 1 hora. El sólido se separa por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca en vacío, para dar lugar a 0,175 g de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. 270-272ºC.
^{1}HRMN (DMSO-d_{6}):\delta 2,24 (s, 3H), 3,19 (s amplio, 4H), 3,32 (s amplio, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,58 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 1,5 Hz, J = 6,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,8 Hz), 7,53 (d, J = 0,6 Hz), 7,60 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,52 (s, 1H).
EM (ES, modo de iones negativos): m/z calculado para C_{26}H_{26}ClN_{7}OS: 519,2, encontrado: 518,3 (M-H)^{-}
Análisis de C_{26}H_{26}ClN_{7}OS\cdot1,0 H_{2}O
Calculado: C, 58,04; H, 5,25; N, 18,22
Encontrado: C, 58,16; H, 4,94; N, 17,95.
Ejemplo 28 4-(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino}quinolina-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 27, se hacen reaccionar 250 mg (0,64 mmol) de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo con 600 mg (3,80 mmol) de 3-(1-metilpiperidin-4-il)propilamina en 2 ml de 1-metil-2-pirrolidinona a 105ºC durante 18 horas, para dar lugar a 130 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino}quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido blanco, p.f. 122-124ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado para C_{27}H_{31}Cl_{2}N_{5}O: 573,2, encontrado: 528,2 (M+H)+.
Análisis de C_{27}H_{31}Cl_{2}N_{5}O
Calculado: C, 61,36; H, 5,91; N, 13,25.
Encontrado: C, 60,96; H, 5,76; N, 12,90.
Ejemplo 29 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 27, se hacen reaccionar 150 mg (0,34 mmol) de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo con 209 mg (2,05 mmol) de N,N-dimetil-1,3-propanodiamina en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona a 105ºC durante 16 horas, para dar lugar a 99 mg de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela, p.f. 198-200ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado para C_{26}H_{28}ClN_{7}OS: 521,2, encontrado: 522,4 (M+H)+.
Análisis de C_{26}H_{28}ClN_{7}OS\cdot0,75 H_{2}O
Calculado: C, 58,31; H, 5,55; N, 18,31
Encontrado: C, 58,00; H, 5,16; N, 17,93.
Ejemplo 30 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]-metilamino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 27, se hacen reaccionar 150 mg (0,34 mmol) de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-fluoro-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo con 238 mg (2,05 mmol) de N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona a 105ºC durante 16 horas, para dar lugar a 121 mg de 4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]-metilamino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido de color canela, p.f. 196-201ºC.
EM (ES, modo de iones positivos): m/z calculado para C_{27}H_{30}ClN_{7}OS: 535,2, encontrado: 536,1 (M+H)^{+}.
Análisis de C_{27}H_{30}ClN_{7}OS\cdot0,50 H_{2}O
Calculado: C, 59,49; H, 5,73; N, 17,99
Encontrado: C, 59,61; H, 5,59; N, 17,84.
Ejemplo 31 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,55 mmol) y 3-(4-metil)piperazin-1-il)propanol proporcionaron 71 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 154-155ºC.
EM 497,9 (M-H)-
Análisis de C_{25}H_{27}Cl_{2}N_{5}O_{2} - 0,8 H_{2}O
Calculado: C, 58,32; H, 5,60; N, 13,60.
Encontrado: C, 58,32; H, 5,30; N, 13,28.
Ejemplo 32 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (200 mg, 0,55 mmol) y 1-metil-1-piperidina-4-metanol dan lugar a 75 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 191-193ºC.
EM 468,8 (M-H)-
Análisis de C_{24}H_{24}C_{12}N_{4}O_{2} - 0,6 H_{2}O
Calculado: C, 59,78; H, 5,27; N, 11,62.
Encontrado: C, 59,87; H, 5,11; N, 11,70.
Ejemplo 33 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo 15, 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo (300 mg, 0,83 mmol) y 2-(metoxi)etanol dan lugar a 194 mg de 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 182-183ºC.
EM 416,1 (M-H)-
Análisis de C_{20}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{3}
Calculado: C, 57,43; H, 4,10; N, 10,05.
Encontrado: C, 57,36; H, 4,09; N, 9,89.
Ejemplo 34 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo (262 mg, 1,0 mmol), 2,4-dicloroanilina (195 mg, 1,2 mmol) y clorhidrato de piridina (140 mg, 1,2 mmol) en 10 ml de 2-etoxietanol se calienta en condiciones de reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con una mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio saturado y hidróxido de sodio 5 N. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. La purificación por cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexano 1:1 hasta todo acetato de etilo da lugar a 103 mg de 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo, p.f. 144-145ºC.
EM 388,0 (M-H)-
Análisis de C_{19}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{2}
Calculado: C, 58,78; H, 3,89; N, 10,82.
Encontrado: C, 58,86; H, 3,90; N, 10,76.
Ejemplo 35 6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo
Una mezcla de reacción de 0,12 g (0,38 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-carbonitrilo, 0,077 g (0,42 mmol) de 4-fenoxianilina y 0,044 g (0,38 mmol) de clorhidrato de piridina en 2 ml de 2-etoxietanol se calienta a 115ºC durante 45 minutos. Tras enfriar, la mezcla se filtra, se lava con 2-etoxietanol frío, y después con acetato de etilo. Tras secar en vacío, el sólido se resuspende en una solución saturada de carbonato de sodio, se agita durante 45 minutos y se recoge por filtración. El producto de reacción se lava con agua y se seca en vacío, para dar lugar a 0,11 g de 6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo en forma de sólido amarillo, p.f. se ablanda a 93ºC.
EM (ES, modo de iones negativos): m/z calculado para C_{28}H_{27}N_{5}O_{2}: 465,2, encontrado: 464,2 (M-H)^{-}.
Análisis de C_{28}H_{27}N_{5}O_{2}\cdot1,0 H_{2}O
Calculado: C, 69,55; H, 6,04; N, 14,48.
Encontrado: C, 69,68; H, 5,83; N, 14,40.
Los siguientes Ejemplos 36-40 se obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 17 y el correspondiente alcohol.
Ejemplo 36 4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 170-171ºC; Espectrometría de masas: 415,9 (ES +)
Ejemplo 37 4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 143-145ºC; Espectrometría de masas: 408,2 (ES +)
Ejemplo 38 4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 179-181ºC; Espectrometría de masas: 412,2 (ES -)
Ejemplo 39 6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 116-119ºC; Espectrometría de masas: 394,2 (ES +)
Ejemplo 40 4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 107-109ºC; Espectrometría de masas: 378,2 (ES +)
Los siguientes Ejemplos 41-52 se obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 16 y el correspondiente alcohol.
Ejemplo 41 4-[4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 224-225ºC; Espectrometría de masas: 469,0 (ES -)
Ejemplo 42 4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 160-162ºC; Espectrometría de masas: 461,3 (ES +)
Ejemplo 43 6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. > 250ºC; Espectrometría de masas: 445,2 (ES -)
Ejemplo 44 4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 106-108ºC; Espectrometría de masas: 467,2 (ES +)
Ejemplo 45 4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 190-191ºC; Espectrometría de masas: 429,2 (ES -)
Ejemplo 46 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 144-145ºC; Espectrometría de masas: 529,2 (ES +)
Ejemplo 47 4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 117-120ºC; Espectrometría de masas: 485,2 (ES +)
Ejemplo 48 6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 163-166ºC; Espectrometría de masas: 475,3 (ES +)
Ejemplo 49 4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[3(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 159-162ºC; Espectrometría de masas: 459,3 (ES +)
Ejemplo 50 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 125-128ºC; Espectrometría de masas de alta resolución: 530,17274 calculado: 530,17203
Ejemplo 51 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidina-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
P.f. 192-195ºC; Espectrometría de masas: 515,2 (ES +)
Ejemplo 52 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-2-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 178-179ºC; Espectrometría de masas: 499,0 (ES -)
El Ejemplo 53 se obtiene de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 1 y el correspondiente alcohol.
Ejemplo 53 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 134-138ºC; Espectrometría de masas: 485,3 (ES -)
Los siguientes Ejemplos 54-57 se obtienen de forma análoga, utilizando el método del Ejemplo 27 y la correspondiente amina.
Ejemplo 54 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
P.f. 165-167ºC; Espectrometría de masas: 474,1 (ES+)
Ejemplo 55 4-[(2,4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboni- trilo
P.f. 116-117ºC; Espectrometría de masas: 486,2 (ES-)
Ejemplo 56 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-metoxietil)amino]quinolina-3-carbonitrilo
P.f. 165-166ºC; Espectrometría de masas: 445,1 (ES-)
Ejemplo 57 6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-{[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el compuesto del Ejemplo de referencia 22, una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo (200 mg, 0,58 mmol) y 4-(piridin-3-iloxi)fenilamina (161,5 mg, 0,87 mmol) (Cacciola, J.; Fevig, J. M.; Stouten, P. F. W.; Alexander, R. S.; Knabb, R. M.; Wexler, R. W. Bioorg. Med. Chem. Let. 2000, 10, 1253) da lugar a 203 mg de 6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-4-{[4-(piridin-3-iloxi) fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo, p.f. 182-184ºC.
EM 496,3 (M+H)^{+}
Análisis de C_{29}H_{29}N_{5}O_{3}- 0,6 HCl
Calculado: C, 67,30, H 5,77, N 13,54.
Encontrado: C, 67,23, H 5,65, N 13,38.
Ejemplo 58 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino}quinolina-3-carbonitrilo
EM 529,2 (ES+)
Ejemplo 59 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolina-3-carbonitrilo
EM 516,1 (ES+)
Ejemplo 60 4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2,2-dietoxietoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo
EM 506,2 (ES+)

Claims (14)

1. Procedimiento para preparar un 7-sustituido-3-quinolina o quinolona-carbonitrilo de Fórmula (IA):
23
en la que: 24 es un anillo de fórmula
25
y
X se selecciona de entre -O-, -S-, -NH- y -NR^{2'}-;
W' es H o -OR^{3};
q es un número entero de 0-5;
m es un número entero de 0-2;
n es un número entero de 2-5;
R^{1} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, o un arilo, o anillo heteroarilo, estando dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, pudiendo dichos anillos arilo o heteroarilo opcionalmente fusionados estar opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por -J, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4}, -OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}
R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4}, -R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OH, -N(R^{4})R^{6}OR^{4}, -NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4}, -NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4},
-OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{4}C(O)R^{4}, -C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH, -R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, -R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y
-R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4}, y los grupos -YR^{7}, en los que Y se selecciona independientemente de entre -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHSO_{2}-, -SO_{2}NH-, -C(OH)H-, -Q(C(R^{8})_{2})_{q}-, -(C(R^{8})_{2})_{q}-,
-(C(R^{8})_{2})_{q}Q-, -C\equivC-, cis- y trans -CH=CH- y cicloalquilo de 3-10 átomos de carbono;
Q es -O-, -S(O)_{m}-, -NH- o -NR^{9}-;
J es halógeno seleccionado de entre fluoro, cloro, bromo y yodo;
R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de entre
un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
o un grupo alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, en el que cada grupo alquilo, alquenilo o alquinilo independiente está sustituido opcionalmente con -NO_{2}, ciano, o -QR^{4}, o R^{2}, R^{2'} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de entre
-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C
(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}
-Q-heteroarilo, y -(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-(C(R^{8})_{2})_{n}-Q-heterociclilo, en el que el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo seleccionado de entre -R^{4}, -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en carbono por -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4}, o el grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno por -(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4} y también en el que el grupo arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre
-NO_{2}, ciano, -R^{4}, -(C(R^{8})_{2})_{q}-arilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heteroarilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-heterociclilo, -(C(R^{8})_{2})_{q}-SO_{2}R^{4}, y -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4} y con la salvedad adicional de que R^{2} y R^{2'} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que están unidos,
un anillo heterocíclico que tiene 3 a 8 miembros del anillo, uno de los cuales es opcionalmente otro heteroátomo seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en el que dicho anillo heterocíclico formado puede estar opcionalmente sustituido en carbono o nitrógeno con un grupo -R^{4}, o dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en carbono por -(C(R^{8})_{2})_{q}-QR^{4} o dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido en nitrógeno por -(C(R^{8})_{2})_{n}-QR^{4};
R^{4} es un grupo monovalente seleccionado independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{5} es un grupo divalente seleccionado independientemente de entre alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{6} es un grupo alquilo divalente de 2 a 6 átomos de carbono;
R^{7} es un anillo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un anillo arilo o heteroarilo, opcionalmente fusionado con otro anillo arilo o heteroarilo, en el que dicho anillo arilo o heteroarilo opcionalmente fusionado, puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por arilo, -CH_{2}-arilo, -NH-arilo, -O-arilo, -S(O)_{m}-arilo, -J, -NO_{2}, -NH_{2}, -OH, -SH, -CN, -N_{3}, -COOH, -CONH_{2}, -NHC(O)NH_{2}, -C(O)H, -CF_{3}, -OCF_{3}, -R^{4},
-OR^{4}, -NHR^{4}, -NR^{4}R^{4}, -S(O)_{m}R^{4}, -NHSO_{2}R^{4}, -R^{5}OH, -R^{5}OR^{4}, -R^{5}NH_{2}, -R^{5}NHR^{4},
-R^{5}NR^{4}R^{4}, -R^{5}SH, -R^{5}S(O)_{m}R^{4}, -NHR^{6}OH, -NHR^{6}OR^{4}, -N(R^{4})R^{6}OH -N(R^{4})R^{6}OR^{4}
-NHR^{6}NH_{2}, -NHR^{6}NHR^{4}, -NHR^{6}NR^{4}R^{4}, -N(R^{4})R^{6}NH_{2}, -N(R^{4})R^{6}NHR^{4},
-N(R^{4})R^{6}NHR^{4}R^{4}, -OR^{6}OH, -OR^{6}OR^{4}, -OR^{6}NH_{2}, -OR^{6}NHR^{4}, -OR^{6}NR^{4}R^{4}, -OC(O)R^{4},
-NHC(O)R^{4}, -NHC(O)NHR^{4}, -OR^{5}C(O)R^{4}, -NHR^{5}C(O)R^{4}, C(O)R^{4}, -C(O)OR^{4},
-C(O)NHR^{4}, -C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}C(O)H, -R^{5}C(O)R^{4}, -R^{5}C(O)OH, -R^{5}C(O)OR^{4}, -R^{5}C(O)NH_{2}, -R^{5}C(O)NHR^{4}, -R^{5}C(O)NR^{4}R^{4}, -R^{5}OC(O)R^{4}, -R^{5}OC(O)NH_{2}, -R^{5}OC(O)NHR^{4} y -R^{5}OC(O)NR^{4}R^{4};
R^{8} es independientemente -H o -R^{4};
R^{9} es un grupo alquilo monovalente de 1 a 6 átomos de carbono;
en el que arilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico que tiene 6 a 12 átomos de carbono,
heteroarilo, tal como se utiliza en la presente memoria, significa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o distintos, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
y heterociclilo significa un radical monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene 3 a 8 átomos del anillo seleccionados de entre carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, con por lo menos 1 y preferiblemente 1 a 4, más preferiblemente 1 a 2, nitrógeno, oxígeno o azufre como átomos del anillo;
que comprende hacer reaccionar un compuesto correspondiente de Fórmula (IIA)
26
en el que: 27 es como se ha definido anteriormente; con un compuesto de fórmula R^{2}XH, en el que X se selecciona de entre -S-, -O-, -NH- y -NR^{2'}- y en el que R^{2'} y R^{2} son como se ha definido anteriormente, o R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico, y en presencia de una base, cuando X es -O- o -S-, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (IA)
28
y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (IA) en la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (IA) por medios convencionales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula IIA utilizado como material de partida es un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2
29
que se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
a) hacer reaccionar un 7-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (II)
30
con un reactivo halogenante, para dar lugar a un 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo 1 en el que Z es Cl o Br
31
y
b) hacer reaccionar el producto de 7-fluoro-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 1 con una amina de fórmula R^{1}NH_{2} en presencia de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un 7-fluoro-4-(amino sustituido)-3-quinolinacarbonitrilo de fórmula 2
\vskip1.000000\baselineskip
32
según la reivindicación 1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el producto de fórmula (IA) es un 7-sustituido-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula 3
33
que se convierte en un compuesto de fórmula (I) mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
a) hacerlo reaccionar con un reactivo halogenante, para dar lugar a un 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo 4 en el que Z es Cl o Br
34
b) hacer reaccionar el 7-sustituido-4-halo-3-quinolinacarbonitrilo de la etapa a) con una amina R^{1}NH_{2} en presencia de clorhidrato de piridina, para dar lugar a un 7-sustituido-3-quinolinacarbonitrilo de Fórmula (I)
35
y, si se desea, convertir un compuesto de Fórmula (I) en la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico por medios convencionales, y, si se desea, convertir la correspondiente sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico en un compuesto de Fórmula (I) por medios convencionales.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el reactivo halogenante es oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} es arilo sustituido.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} se selecciona de entre
2,4-dicloro-5-metoxifenilo;
ciclopentilo;
butilo;
3,4,5-trimetoxifenilo;
3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenilo;
2,4-diclorofenilo;
2-cloro-5-metoxifenilo;
5-metoxi-2-metilfenil y
2,4-dimetilfenilo.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es -O- o -S- y en el que dicha base se selecciona de entre potasio, hidruro de potasio, sodio e hidruro de sodio.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha base es sodio o hidruro de sodio.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R^{2} se selecciona de entre uno de los siguientes:
2-butinilo;
3-dimetilamino-2,2-dimetilpropilo;
3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propilo;
2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etilo;
2-tienilmetilo;
bencilo; etilo;
fenilo;
2-metoxietilo;
piridin-4-ilo;
2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo;
2-(1-metil-3-piperidinil)metilo;
2-(1-metil-4-piperidinil)metilo;
2-(2-metoxi)etilo;
3-(dimetilamino)propilo;
3-(4-etil-1-piperazinil)propilo;
(1-metilpiperidina-4-il)metilo;
tetrahidro-2H-piran-2-ilmetilo;
3-(1-metilpiperidin-4-il)propilo;
(3-(dimetilamino)propil)metilo;
(1-metilpiperidin-4-il)metilo;
3-(1-metilpiperidina-4-il)propilo;
3-(4-metil-1-piperazinil)propilo;
(1-etilpiperidina-4-il)metilo;
(1-metilpiperidina-2-il)metilo;
piperidin-4-ilmetilo;
y
3-(dimetilamino)propilo.
10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es -NH- o -NR^{2'}-, y en el que R^{2'} y R^{2} pueden formar opcionalmente, junto con el nitrógeno al que está unido cada uno de los mismos, un anillo heterocíclico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que XR^{2} se selecciona de entre
4-metilpiperazin-1-ilo o [(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il).
12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
7-(2-butiniloxi)-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(3-dimetilamino-2,2-dimetilpropoxi)-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)propoxi]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{2-[2-(1-piperazinil)etoxi]etoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-tienilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
7-benciloxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-etilsulfanil-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-fenilsulfanil-3-quinolinacarbonitrilo;
4-ciclopentilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-butilamino-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
7-benciltio-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piridin-4-iloxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-3-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[2-(1-metil-4-piperidinil)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-[2-metoxietoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-4-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-6-metoxi-7-[2-(2-metoxi)etoxi]-3-quinolina-
carbonitrilo;
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil}amino)-7-[3-(dimetilamino)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-({3-cloro-4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)sulfanil]fenil]amino)-7-[3-(4-etil-1- piperazinil)propoxi]-6-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-[2-metoxietoxi]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-etoxi-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-quinolina-3-car-
bonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(1-metilpiperidin-4-il)propil]amino} quinolina-3-carbonitrilo;
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetil)aminopropil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
\newpage
4-[3-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-2-ilsulfanil)-fenilamino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]-metilamino}-6-meto-
xiquinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[3-(4-metil)piperazin-1-il)propoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-metilpiperidin-4-il)metoxi]-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetil-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-4-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2-cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
6-metoxi-4-[(5-metoxi-2-metilfenil)amino]-7-[3-(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dimetilfenil)amino]-6-metoxi-7-[3(1-metilpiperidina-4-il)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-[(1-etilpiperidina-4-il)metoxi]-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidina-2-il)metoxi]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil]amino}-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-{[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-6-metoxiquinolina-3-carboni-
trilo; y
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(2-metoxietil)amino]quinolina-3-carbonitrilo.
13. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
4-[(2,4-diclorofenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)quinolina-3-carbonitrilo;
6-butoxi-4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2-metoxietoxi)-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metilpiperazin-1-il)-4-(4-fenoxifenilamino)-quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino} quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolina-3-carbonitrilo;
4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-7-(2,2-dietoxietoxi)-6-metoxiquinolina-3-carbonitrilo;
y
6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-4-{[4-(piridin-3-iloxi)-fenil]amino}quinolina-3-carbonitrilo.
14. Procedimiento según la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por:
6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4,-dihidro-3-quinolinacarbonitrilo;
6-metoxi-7-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo; y
7-(2-metoxietoxi)-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrilo.
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