BRPI0609928A2 - inibidores de quinase tpl-2 de 3-cianoquinolina e métodos de fabricação e uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0609928A2
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Neal Jeffrey Green
Yonghan Hu
Neelu Kaila
Jennifer R Thomason
Huan-Qiu Li
Rajeev Hotchandani
Junjun Wu
Steve Y Tam
John William Cuozzo
Satenig Y Guler
Jeffrey Scott Condon
Kristin Marie Janz
Ariamala Gopalsamy
Lih-Ling Lin
Adrian Huang
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Abstract

INIBIDORES DE QUINASE TPL-2 DE 3-CIANOQUINOLINA E MéTODOS DE FABRICAçãO E USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^, R^ 5^, R^ 6^, R^ 7^, R^ 8^, m e n são conforme descritos aqui. A invenção também proporciona métodos de fabricação dos compostos da fórmula (1) e métodos de tratamento de doenças inflamatórias, tal como artrite reumatóide, em um mamífero compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1) ao mamífero.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE QUINASE TPL-2 DE 3-CIANOQUI-NOLINA E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO E USO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a 3-cianoquinolinas substituídas
que são capazes de inibição da quinase Tpl-2 e a métodos para o preparodas 3-cianoquinolinas substituídas. As cianoquinolinas da presente invençãosão úteis para o tratamento de doenças inflamatórias, tal como artrite reuma-tóide.
ANTECEDENTES
Quinases de proteína são uma classe de enzimas que catalisama transferência de um grupo fosfato do ATP para um resíduo de tirosina, se-rina, treonina ou histidina localizado sobre um substrato de proteína, muitasdas quais exercem um papel no crescimento celular normal. Quinases detirosina de proteína (PTKs) exercem um papel-chave em vias de transduçãode sinal que regulam a divisão e diferenciação celular. Determinadas quina-ses do receptor de fator do crescimento foram identificadas como marcado-res para um pobre prognóstico em muitos cânceres humanos se elas sãosuperexpressas. Veja Hickey et al.. J. Câncer, 1994, 74:1693.
Similar às PTKs, quinases de serina/treonina também estão en-volvidas na regulação de crescimento celular. A quinase de MEK Tpl-2 (tam-bém conhecida como Cot e MAP3K8) é uma quinase de serina/treonina quefoi mostrado ser um protooncogene quando ela é clivada em seu C-término.
Veja Beinke et al., Mol. Cell Bioi, 2003, 23:4739-4752.
Tpl-2 é conhecida por estar a montante na através de MEK-ERKe é essencial para produção de fator-a de necrose de tumor LPS-induzida(TNF-cc), conforme demonstrado pelos camundongos knockout para Tpl2(Tsichlis et al.. EMBO J., 1996, 15, 817). Tpl-2 também é requerida para si-nalização de TNF-a (isto é, a resposta celular à ligação do receptor de TNF-a). TNF-a é uma citocina pró-inflamatória que esta envolvida em inflamaçãoem uma série de estados doentios, mais notavelmente na doença auto-imune artrite reumatóide (RA). Um produto terapêutico de proteína, EN-BRELVetanercept (sTNRRa), está atualmente disponível para pacientes comRA. Contudo, uma pequena molécula oralmente disponível que inibe síntesee/ou sinalização de TNF-a é desejável. Tpl2 não é inibida pela estaurospori-na e é a única quinase humana que contém uma prolina ao invés de uma5 glicina conservada no loop de ligação de ATP rico em glicina. Essas caracte-rísticas únicas da Tpl2 podem aumentar o potencial pela descoberta de uminibidor seletivo da enzima.
Até o momento, não foram descritas cianoquinolinas que se li-gam a e inibem quinases de proteína de serina/treonina e inibem a síntesede TNF-a e/ou sinalização que são úteis no tratamento de doenças inflama-tórias. A presente invenção proporciona 4,6-diamino-3-cianoquinolinas quesão inibidores da quinase de serina/treonina Tpl-2 e podem ser usadas paratratar doenças inflamatórias, tal como RA. A invenção também proporcionamétodos de fabricação dos 4,6-diamino-3-cianoquinolinas. Não desejandoestar preso a qualquer teoria, acredita-se que os compostos da presenteinvenção são úteis no tratamento de estados doentios inflamatórios, tal comoRA, porque eles têm um duplo benefício de bloqueio de produção e sinalização de TNF-a.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção proporciona compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5,R6, R7, R8, m e n são definidos conforme descrito aqui. A invenção tambémproporciona métodos de fabricação dos compostos de fórmula (I) e métodosde tratamento ou prevenção de doenças inflamatórias, tal como artrite reu-matóide, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de fórmula (I) a um mamífero.DESCRIÇÃO DETALHADA
A invenção proporciona compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é selecionado do grupo consistindo em C3-10 cicloalquila, ari-la, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada uma opcional-mente substituída por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo em:
a) halogênio, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR7, f) NR8R9, g) oxo, h)tioxo, i)S(0)pR7, j) S02NR8R9, k) C(0)R7, I) C(0)OR7, m) C(0)NR8R9,
n) Si(Ci-6 alquila)3, o) Ci-6 alquila, p) C2-6 alquenila, q) C2-6 alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) C1-6 alquiltio, t) C1-6 haloalquila, u) C3-10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,
em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R12;
alternativamente, R1 é selecionado do grupo consistindo em ha-logênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos R12, Ci-6 halo-alquila, OR9, NR10R11, C(0)OR9, C(O)NR10R1\ S(0)pR9 e N3;
R2 é selecionado do grupo consistindo em:
a) H, b) halogênio, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10R11, g) S(0)pR9,
h) SO2NR10R11, i) C(0)R9, j) C(0)OR9, k) C(O)NR10R11,1) d.6 alquila, m) C2.6alquenila, n) C2.6 alquinila, o) Ci-6 alcóxi, p) Ci-6 alquiltio, q) C3-10 cicloalquila,
r) arila, s) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e t) heteroarila,
em que qualquer um de I) - t) é opcionalmente substituído por 1 - 4 grupos R12;
R3 é selecionado do grupo consistindo em:
a) H, b) halogênio, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10R11, g) S(0)pR9,
h) SO2NR10R11, i) C(0)R9, j) C(0)OR9, k) C(O)NR10R11, I) d-e alquila, m) C2.6alquenila, n) C2.6 alquinila, o) d-e alcóxi, p) Ci-6 alquiltio, q) Ci-6 haloalquila,r) C3-10 cicloalquila, s) arila, t) cicloheteroalquila de 3-10 elementos eu) heteroarila,
em que qualquer um de I) - u) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R12;
R4 é selecionado do grupo consistindo em C3-10 cicloalquila, ari-la, C3-10 cicloheteroalquila e heteroarila, cada uma opcionalmente substituídapor 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo em:
a) halogênio, b) CN, c) N02) d) OR9, e) NR10R11, f) oxo, g) tioxo,h) S(0)pR9, i) SO2NR10R1\ j) C(0)R9, k) C(0)OR9, I) C(O)NR10R11, m) S\(C^6alquila)3, n) d-6 alquila, o) C2.6 alquenila, p) C2.6 alquinila, q) Ci-6 alcóxi, r)C1-6 alquiltio, s) Ci-6 haloalquila, t) C3-10 cicloalquila, u) arila, v) cicloheteroal-quila de 3-10 elementos e w) heteroarila,
em que qualquer um de n) - w) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R12;
alternativamente, R4 é selecionado do grupo consistindo em Ci-6alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos R12, C^6 haloalquila,C(0)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR9 e N3;
R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:
a) H, b) C(0)R9, c) C(0)OR9, d) C(O)NR10R11, e) Ci-6 alquila, f)C2.6 alquenila, g) C2.6 alquinila, h) Ci.6 haloalquila, i) C3.10 cicloalquila, j) arila,k) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila,
em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por 1 -4 grupos R12;
R7 e R8, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:
a) H, b) halogênio, c) OR9, d) NR10R11, e) Cm alquila, f) C2.6 al-quenila, g) C2.6 alquinila, h) d-e haloalquila e i) arila;
alternativamente, quaisquer dois grupos R7 ou R8 e o carbono aoqual eles estão ligados, podem formar um grupo carbonila;
R9, em cada ocorrência, é selecionado do grupo consistindo em:a) H, b) C(0)R13, c) C(0)OR13, d) C(0)NR13R14, e) Ci-6 alquila, f)C2-e alquenila, g) C2.6 alquinila, h) Ci-6 haloalquila, i) C3.10 cicloalquila, j) arila,k) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila;
em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R15;
R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:
a) H, b) OR13, c) S02R13, d) C(0)R13, e) C(0)OR13,f) C(0)NR13R14, g) Ci-6 alquila, h) C2-6 alquenila, i) C2-6 alquinila, k) Ci-6 halo-alquila, I) C3-10 cicloalquila, m) arila, n) cicloheteroalquila de 3-10 elementos eo) heteroarila;
em que qualquer um de g) - o) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R15;
R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo em:
a) halogênio, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR9, f) NR10R11, g) oxo, h)tioxo, i)S(0)pR9, j)SO2NR10R11, k) C(0)R9, I) C(0)OR9, m) C(O)NR10R11,n) Si(Ci-6 alquila)3, o) d-6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2.6 alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) C1-6 alquiltio, t) d-e haloalquila, u) C3.10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila;
em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R15;
R13 e R14, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:
a) H, b) C1-6 alquila, c) C2.6 alquenila, d) C2.6 alquinila, e) Ci-6 ha-loalquila, f) C3.10 cicloalquila, g) arila, h) cicloheteroalquila de 3-10 elementose i) heteroarila,
em que qualquer um de b) - j) é opcionalmente substituído por1-4 grupos R15;
R15 , em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo em:
a) halogênio, b) CN, c) N02, d) N3, e) OH, f) 0-Ci-6 alquila, g)NH2, h) NH(d.6 alquila), i) N(Ci-6 alquila)2, j) NH(arila), k) NH(cicloalquila),
I) NH(heteroarila), m) NH(cicloheteroalquila), n) oxo, o) tioxo, p) SH,
q)S(0)p-Ci-6 alquila, r) C(0)-Ci-6 alquila, s) C(0)OH, t) C(0)0-Ci-6 alquila,
u)C(0)NH2l v) C(0)NHCi-6 alquila, w) C(0)N(Ci-e alquila)2, x) Ci.6 alquila,
y) C2.6 alquenila, z) C2.6 alquinila, aa) Ci-6 alcóxi, bb) Ci-6 alquiltio,
cc) C1-6 haloalquila, dd) C3-10 cicloalquila, ee) arila, ff) cicloheteroalquila de 3-elementos e gg) heteroarila,
em que qualquer Ci-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3-10cicloalquila, arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos ou heteroarila, sozi-nha ou como parte de outra porção, é opcionalmente substituída por uma ou
mais porções selecionadas do grupo consistindo em halogenio, CN, N02,
OH, O-C1-6 alquila, NH2, NH(Ci-6 alquila), N(Ci-6 alquila)2, NH(arila),
NH(cicloalquila), NH(heteroarila), NH(cicloheteroalquila), oxo, tioxo, SH,
S(0)p-Ci-6 alquila, C(0)-Ci-6 alquila, C(0)OH, CÍOJO-d.e alquila,
C(0)NH2, C(0)NHCi-6 alquila, C(0)N(Ci-6 alquila)2, d-6 alquila, C2.6 alqueni-la, C2.6 alquinila, C1-6 alcóxi, Ci-6 alquiltio, Ci-6 haloalquila, C3.10 cicloalquila,arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila;
m é 0, 1, 2, 3 ou 4;
n é 0 ou 1; e
p é 0, 1 ou 2;
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,contanto que o composto de fórmula (I) não compreenda:
<formula>formula see original document page 7</formula>
4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-7-metóxi-6-(4-morfolin-4-il-butilamino)- quinolina-3-carbonitrilaou<formula>formula see original document page 8</formula>
4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-pirrolidin-1-il-propilamino)-quinolina-3-carbonitrila.
R1 pode ser uma heteroarila de 5 ou 6 elementos, tal como imi-dazol, triazol (por exemplo, 1,2,3- triazol), tetrazol, piridina ou N-oxipiridina.
Em determinadas modalidades, R2 é H ou alquiltio opcionalmen-te substituído por NR10R11 (por exemplo, SCH2CH2N(CH3)2).
Em algumas modalidades, R3 é H ou a halogênio, tal como Cl ouR4 pode ser fenila opcionalmente substituída por 1-2 halogênios,tal como Cl ou F. Em algumas modalidades, R4 é fenila substituída por Cl e F, tal como 3-cloro-4-fluorofenila.
R5 pode ser, por exemplo, H ou Ci-6 alquila. Exemplos de R6 incluem H e d-e alquila. Em determinadas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, n é 0.
Em algumas modalidades, quando m é 2, 3 ou 4, R1 não é mor-folina, tiomorfolina, S-oxido de tiomorfolina, S,S-dioxido de tiomorfolina, pipe-ridina, pirrolidina, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tia-zol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahi-drofurano, dioxano, 1,3-dioxolano, tetrahidropirano ou:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que q é 1-4.
Em outras modalidades, quando R1 é uma cicloheteroalquila de 3-8 elementos saturada, R1 não é substituído por -(CR82)r-Het1 ou -(CR82)S-Y-(CR82)t-Het1,emque:
Het1 é selecionado do grupo consistindo em morfolina, tiomorfo-lina, S-oxido de tiomorfolina, S,S-dioxido de tiomorfolina, piperidina, pirrolidi-na, aziridina, piridina, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tiazol, tiazolidina, tetrazol, piperazina, furano, tiofeno, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, dio-xano, 1,3-dioxolano, pirrola e tetrahidropirano;
Y é selecionado do grupo consistindo em O, S, NR10C(O), C(O)NR10e NR10;
r é 0-8;
s é 0-4; e
t é 0-4.
A invenção também inclui intermediários dos compostos descritos aqui tendo a fórmula (II):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que Z é halogênio, d-6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos R12, Cm haloalquila, OR9, NR10R11, S(0)pR9, SO2NR10R11, C(0)R9, C(0)OR9, C(O)NR10R11 ou N3 e R2, R3, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, n e p são definidos conforme descrito acima.
A invenção também inclui composições farmacêuticas que incluem um ou mais compostos de acordo com a invenção ou sais farmaceutica-mente aceitáveis dos mesmos e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
O compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de condições doentias mediadas pela Tpl2, tal como artrite reumatóide (RA), RA juvenil, artrite psoriática, espondilite anquilosante e osteoartrite e para o alívio de sintomas dos mesmos. Conseqüentemente, a presente invençãoainda proporciona métodos de tratamento dessas doenças e distúrbios u-sando o compostos descritos aqui. Em algumas modalidades, os métodos incluem identificação de um mamífero tendo uma doença ou distúrbio mediado pela Tpl2 e fornecimento, ao mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto conforme descrito aqui.
Em outras modalidades, os métodos são proporcionados para alívio de um sintoma de uma doença ou distúrbio mediado pela Tpl2. Em algumas modalidades, os métodos incluem identificação de um mamífero tendo um sintoma de uma doença ou distúrbio mediado pela Tpl2 e fornecimento, ao mamífero, de uma quantidade de um composto conforme descrito aqui eficaz para aliviar (isto é, diminuir a gravidade de) o sintoma.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) tendo uma porção ácida podem ser formados a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Sais adequados com bases são, por exemplo, sais de metal, tais como sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio ou magnésio; ou sais com amônia ou uma amina orgânica, tal como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, a mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, por exemplo, etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- ou dimetilpropilamina ou uma mono-, di- ou trihidróxi alquilamina inferior, por exemplo, mono-, di- ou trietanolamina. Sais internos podem, além disso, ser formados. Similarmente, quando um composto da presente invenção contém uma porção básica, sais podem ser formados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Por exemplo, sais podem ser formados a partir de ácido acético, propiônico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malônico, mandélico, málico, itálico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, ní-trico, sulfúrico, metanossulfônico, naftaleno-sulfônico, benzeho-sulfônico, tolueno-sulfônico ou cânfor-sulfônico ou outros ácidos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos.
A presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostos descritos aqui. Conforme usado aqui, "pró-fármaco" se refere a uma porção que libera um composto da invenção quando administrado a um indivíduo mamífero. Pró-fármacos podem ser preparados através de modificação degrupos funcionais presentes nos compostos de uma forma de modo que as modificações são clivadas, quer através de manipulação de rotina ou in vivo, aos compostos precursores. Exemplos de pró-fármacos incluem compostos da invenção conforme descrito aqui que contêm uma ou mais porções moleculares presas a um grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila do composto e que, quando administrado a um indivíduo mamífero, diva in vivo para formar o grupo hidroxila, amino, sulfidrila ou carboxila livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais de álcool e ami-na nos compostos da invenção. Preparo e uso de pró-fármacos são discutidos em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.CS. Symposium Series e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
A presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais veículos são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e são preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis tais como, por exemplo, aqueles descritos em Remingtoris Pharmaceutical Sciences, 17th edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes em uma formulação e biologicamen-te aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
Os compostos de a invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente, puros ou em combinação com veículos farmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias as quais podem também atuar como agentes de flavorização, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, agentes de enchimento, agentesde deslizamento, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimido ou materiais de encapsulação. Eles são formulados da maneira convencional, por exemplo, de uma maneira similar àquela usada para agentes antiinflamatórios conhecidos. Formulações orais contendo os compostos ativos da presente invenção podem compreender qualquer forma oral convencionalmente usada, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, comprimidos e líquidos orais, suspensões ou soluções. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, o qual é uma mistura com o ingrediente finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactados no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem conter até 99% do ingrediente ativo.
Cápsulas podem conter misturas do(s) composto(s) ativo(s) com agentes de enchimento e/ou diluentes inertes, tais como os amidos farma-ceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, tais como celuloses cristalinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas, etc.
Formulações em comprimido úteis podem ser feitas através de métodos convencionais de compressão, granulação a úmido ou granulação a seco e utilizam diluentes, agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegran-tes, agentes de modificação de superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou estabilização incluindo, mas não limitado a, estearato de magnésio, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, polivinilpirroli-dina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicál-cio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras com baixo ponto de fusão e resinas de troca de íons farmaceuticamente aceitáveis. Agentes de modificação de superfície preferidos incluem agentes de modificação de superfície não-iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes de modificação de superfície incluem, mas não estão limitados a,poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoes-tearílico, cera de emulsificação cetomacrogol, sorbitan ésteres, dioxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, alumínio silicato de magné-sio e trietanolamina. Formulações orais aqui podem utilizar formulações de liberação com o tempo ou retardada padrão para alterar a absorção do(s) composto(s) ativo(s). A formulação oral pode também consistir de administração do ingrediente ativo em água ou suco de fruta, contendo solubilizan-tes ou emulsificantes apropriados conforme necessário.
Veículos líquidos podem ser usados no preparo de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo da presente invenção pode ser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuti-camente aceitável, tal como água, um solvente orgânico ou uma mistura de ambos ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizan-tes, emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de flavori-zação, agentes de suspensão, agentes de espessamento, colorantes, reguladores de viscosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos conforme descrito acima, por exemplo, derivados de celulose, tal como uma solução de carboximetil celulose de sódio), álco-ois (incluindo álcoois monoídricos e álçoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim). Para administração parenteral, o veículo pode ser também um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreis são usados em composições na forma de líquido estéril para administração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas, as quais são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas através de, por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem ser administradas intravenosamente. Composições para administraçãooral podem estar na forma líquida ou sólida.
De preferência, a composição farmacêutica está na forma de dosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ou supositórios. Em tal forma, a composição é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendo líquido embalados. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido em si ou pode ser o número apropriado de qualquer uma de tais composições na forma de embalagem. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg e pode ser fornecida em uma única dose ou em duas ou mais doses divididas. Tais doses podem ser administradas de qualquer maneira útil para dirigir os compostos ativos aqui à corrente sangüínea do recipiente, incluindo oralmente, através de implantes, parenteralmente (incluindo intravenosa, intraperitoneal e subcutânea), retal, vaginal e transdermicamente. Tais administrações podem ser realizadas usando os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal).
Quando administrado para o tratamento ou inibição de um estado doentio ou distúrbio em particular, deve ser compreendido que a dosagem eficaz pode variar, dependendo do composto utilizado em particular, o modo de administração, a condição e gravidade da mesma, da condição que está sendo tratada, bem como os vários fatores físicos relacionados ao indivíduo que está sendo tratado. Em aplicação terapêutica, compostos da presente invenção são fornecidos a um paciente que já está sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos aliviar parcialmente os sintomas da doença e suas complicações. Uma quantidade adequada para obter isso é definida como uma "quantidade terapeuticamen-te eficaz". A dosagem a ser usada no tratamento de um caso específico deve ser subjetivamente determinada pelo médico. As variáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, idade e padrão de resposta dopaciente.
Em alguns casos, pode ser desejável administrar o compostos diretamente às vias aéreas na forma de um aerossol. Para administração através de inalação intranasal ou intrabrônquica, o compostos da presente invenção podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados parenteral ou intraperitonealmente. Soluções ou suspensões desses compostos ativos como uma base livre ou sal farmaceuticamente aceitável podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um tensoativo, tal como hidroxil-propilcelulose. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições comuns de armazenamento e uso, esses preparados contêm um conservante para inibir o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para o preparo extemporâneo de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deverá ser estéril e deverá ser fluida até o ponto em que haja facilidade de fluidez em uma seringa. Ela deverá ser estável sob as condições de fabricação e armazenamento e deverá ser preservada contra ação contaminante de microorganismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquidos), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
O compostos da presente invenção podem ser administrados transdermicamente, isto é, administrados através da superfície do corpo e os revestimentos internos de passagens corporais, incluindo tecidos epiteliais e mucosais. Tais administrações podem ser realizadas usando os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (retal e vaginal). Formulações tópicas que distribuem o compostos de a invenção através da epiderme podem ser úteis para tratamento localizado de inflama-ção e artrite.
Administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículo que é inerte para o composto ativo, é não-toxico para a pele e permite distribuição do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea através de a pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas, tais como cremes e pomadas, pastas fluidas, géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e poma-das podem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas de do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Pastas fluidas compreendidas de pós absorventes dispersas em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativo podem também ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos podem ser usados para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea, tal como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o ingrediente ativo com ou sem um veículo ou uma matriz contendo o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Formulações de supositório podem ser feitas de materiais convencionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório e glicerina. Bases para supositório solúveis em água, tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares, podem também ser usadas.
Formulações lipídicas ou nanocápsulas podem ser usadas para introduzir o compostos da presente invenção em células hospedeiras in vitro ou in vivo. Formulações lipídicas e nanocápsulas podem ser preparadas a-través de métodos conhecidos na técnica.
De forma a aumentar a eficácia dos compostos da presente invenção, pode ser desejável combinar essas composições com outros agentes eficazes no tratamento da doença alvo. Para doenças inflamatórias, outros agentes eficazes em seu tratamento e, particularmente, no tratamento de artrite reumatóide, podem ser administrados com o compostos da presente invenção. Para câncer, agentes anticâncer adicionais podem ser adminis-trados. Os outros agentes podem ser administrados ao mesmo tempo ou em momentos diferentes dos compostos da presente invenção.
Conforme usado aqui, "halo" ou "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme usado aqui, "oxo" se refere a um oxigênio duplamente ligado (isto é, =0).
Conforme usado aqui, o termo "alquila" se refere a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada. Grupos alquila podem conter de 1 a cerca de 20, 1 a cerca de 10, 1 a cerca de 8, 1 a cerca de 6, 1 a cerca de 4 ou 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Grupos alquila contêm, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila exemplificativos incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, s-butila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila) similares. Grupos alquila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alquenila" se refere a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, conforme definido acima, tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Grupos alquenila contêm, de preferência, 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadienila similares. Grupos alquenila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alquinila" se refere a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, conforme definido acima, tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Grupos alquinila contêm, de preferência, 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, butinila, pentinila similares. Grupos alquinila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alcóxi" se refere a um grupo -O-alquila, em que alquila é conforme definido acima. Grupos alcóxi contêm, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi,etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi similares. Grupos alcóxi podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "alquiltio" se refere a um grupo -S-alquila, em que alquila é conforme definido acima. Grupos alquiltio contêm, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquiltio podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "haloalquila" se refere a um grupo alquila, conforme definido acima, tendo um ou mais substituintes halogênio. Grupos haloalquila contêm, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 similares. Grupos perhaloalquila, isto é, grupos alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio (por exemplo, CF3 e C2F5), estão incluídos dentro da definição de "haloalquila."
Conforme usado aqui, "cicloalquila" se refere a grupos carbocí-clicos não aromáticos, incluindo grupos alquila, alquenila e alquinila cicliza-dos. Grupos cicloalquila podem ser monocíclicos (por exemplo, ciclohexila) ou policíclicos (por exemplo, sistemas de anel fundido, ligado em ponte ou espiro), em que os átomos de carbono estão localizados dentro ou fora do sistema de anel. Grupos cicloalquila contêm, de preferência, 3 a 10 átomos de carbono. Qualquer posição adequada no anel da porção cicloalquila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopropilmetila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexilmetila, ciclohexiletila, cicloheptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclohexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, espiro[4.5]deanila, homólogos, isômeros similares. Também incluídas na definição de cicloalquila estão porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo derivados de ciclopentano (indanila), ciclo-hexano (tetrahidronaftila) similares. Grupos cicloalquila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conformedescrito aqui.
Conforme usado aqui, "arila" se refere a Ce-2o hidrocarbonetos monocíclicos ou policíclicos aromáticos tais como, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila, antracenila, fenantrenila similares. Grupos arila contêm, de preferência, 6 a 14 átomos de carbono. Qualquer posição adequada no anel da porção arila pode ser covalentemente ligada à estrutura química definida. Grupos arila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "heteroarila" se refere a sistemas de anel monocíclicos ou policíclicos aromáticos tendo de 5 a 20 átomos no anel e contendo 1-3 heteroátomos no anel selecionados de oxigênio (O), nitrogênio (N) e enxofre (S). Em geral, anéis heteroarila não contêm ligações O-O, S-S ou S-O . Grupos-heteroarila incluem anéis heteroarila monocíclicos fundidos a um anel de fenila. O grupo heteroarila pode ser preso à estrutura química definida em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.
Exemplos de grupos heteroarila incluem, por exemplo:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que K é definido como O, S, N ou NR . Um ou mais N ou S em um anel heteroarila podem ser oxidados (por exemplo, N-oxido de piridina). Exemplos de anéis heteroarila incluem pirrola, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazol, pirazol, imidazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazol, indol, isoindol, benzofurano, benzotiofeno, quinolina, isoquinolina, quinoxali-na, quinazolina, benzotriazol, indazol, benzimidazol, benzotiazol, benzisoxa-zol, 2-metilquinolina-4-ila, 1-H-1,2,3-benzotriazoM-ila, 1-H-benzimidazol-5-ila, 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila, benzoxazol, benzimidazolila, benzofuranoíla, benzotiofuranoíla, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzo[c]isoxazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[c]isotiazolila, benzo[d]isotiazolila, cinolinila, 1 H-indazolila, 2H-indazolila, indolizinila, indoli-la, isobenzofuranoíla, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, ftalazinila, pteri-dinila, purinila, oxazolopiridinila, tiazolopiridinila, imidazopiridinila, furopiridini-la, tienopiridinila, piridopirimidina, piridopirazina, piridopiridazina, quinazolini-la, quinolinila, quinoxalinila, tienotiazolila, tienoxazolila e tienoimidazolila. Grupos heteroarila podem ser substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, "cicloheteroalquila" se refere a um grupo cicloalquila não-aromático que contém pelo menos um heteroátomo no anel -selecionado de O, N e S e opcionalmente contém uma ou mais ligações duplas ou triplas. Grupos cicloheteroalquila contêm, de preferência, 3 a 10 á-tomos no anel, 1-3 dos quais são heteroátomos selecionados de O, S e N. Um ou mais N ou S em um anel de cicloheteroalquila podem ser oxidados {por exemplo, S-oxido de tiomorfolina, S,S-dioxido de tiomorfolina). Exemplos de grupos cicloheteroalquila incluem morfolina, tiomorfolina, pirano, imi-dazolidina, imidazolina, oxazolidina, pirazolidina, pirazolina, pirrolidina, pirro-lina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, piperazina similares. Grupos cicloheteroalquila podem ser opcionalmente substituídos por até quatro grupos R12 independentemente selecionados, conforme descrito aqui. Átomos de nitrogênio de grupos cicloheteroalquila podem trazer um substituinte, por exemplo, um grupo R5, conforme descrito aqui. Também incluídas na definição de cicloheteroalquila estão porções que têm um ou mais anéis a-romáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel de cicloheteroalquila, por exemplo, benzimidazolinila, cromanila, cromenila, in-dolinatetrahidroquinolinila similares. Grupos cicloheteroalquila podem conter também um ou mais grupos oxo, tais como ftalimida, piperidona, oxazolidi-nona, pirimidina-2,4(1/-/,3/-/)-diona e piridin-2(1H)-ona similares.
Em vários locais no presente relatório descritivo, substituintes de compostos de a invenção são descritos em grupos ou faixas. É especifica-mente pretendido que a invenção inclua cada e toda subcombinação individual dos elementos de tais grupos e faixas. Por exemplo, o termo "C1-6 alqui-la" se destina especificamente a descrever individualmente Ci, C2) C3, C4, C5, Cô, C1-C6, C1-C5, C1-C4, C1-C3, C1-C2, C2-C6, C2-C5, C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 e C5-C6 alquila.
Os compostos da presente invenção podem conter um átomo assimétrico (também referido como um centro quiral) e alguns dos compostos podem conter um ou mais átomos ou centros assimétricos os quais podem, assim, dar origem a isômeros ópticos (enantiômeros) e diastereôme-ros. A presente invenção inclui tais isômeros ópticos (enantiômeros) e dias-tereômeros (isômeros geométricos); bem como os estereoisômeros R e S enantiomericamente puros, racêmicos e decompostos, bem como outras misturadas dos-estereoisômeros R e S e saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Isômeros ópticos podem ser obtidos na forma pura através de procedimentos padrão conhecidos para aqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitados a, formação de sal diastereomérico, decomposição cinética e síntese assimétrica. A presente invenção também abrange isômeros eis e trans de compostos contendo porções alquenila. Também é compreendido que a presente invenção abrange todos os possíveis regioi-sômeros e misturas dos mesmos, os quais podem ser obtidos na forma pura através de procedimentos padrão de separação conhecidos para aqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitados a, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina e cromatografia líquida de alto desempenho.
Os novos compostos da presente invenção podem ser preparados em uma variedade de formas conhecidas por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. O compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos conforme aqui depois descrito abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica sintética ou variações na mesma, conforme apreciado por aqueles versados na técnica.
Os compostos da presente invenção podem ser, conveniente-mente, preparados de acordo com os procedimentos esboçados nos esquemas abaixo, de materiais de partida comercialmente disponíveis, compostos conhecidos na literatura ou intermediários prontamente preparados, empregando métodos e procedimentos sintéticos padrão conhecidos aqueles versados na técnica. Métodos e procedimentos sintéticos padrão para o preparo de moléculas orgânicas e transformações e manipulações de grupos funcionais podem ser prontamente obtidos da literatura científica padrão ou de livros texto padrão no campo. Será apreciado que, onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são fornecidas, outras condições de processo também podem ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições ótimas de reação podem variar com os -reagentes ou solventes usados em particular, mas tais condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica através de procedimentos de otimização de rotina. Aqueles versados na técnica de síntese orgânica reconhecerão que a natureza e ordem das etapas sintéticas apresentadas podem ser variadas para fins de otimização da formação dos compostos da invenção.
Os processos descritos aqui podem ser monitorados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, formação de produto pode ser monitorada através de meios espectroscópicos, tais como espectroscopia por ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) espectroscopia por infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível) ou espectrometria de massa ou através de cromatografia, tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cromatografia em camada fina.
Preparo de compostos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e desproteção e a seleção de grupos de proteção apropriados podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica. A química de grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em Greene et al., Protective Groups in Síntese orgânica, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991, o qual é incorporado aqui porreferência em sua totalidade.
As reações dos processos descritos aqui podem ser realizadas em solventes adequados os quais podem ser prontamente selecionados por aqueles versados na técnica de síntese orgânica. Solventes adequados po-5 dem ser substancialmente não reativos com os reagentes, intermediários e/ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, isto é, temperaturas que podem oscilar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um solvente. Depen-10 dendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação em particular podem ser selecionados.
Compostos de a invenção podem ser sintetizados, por exemplo, de acordo com Esquema I abaixo.
Esquema I
<formula>formula see original document page 23</formula>
Conforme mostrado no Esquema I, um derivado de uma 4-nitroanilina substituído ou não substituído a é reagido com acetato de etile-nocianoetóxi de sódio, de preferência em um solvente, tal como benzeno, tolueno ou DMF, para proporcionar um intermediário de etil éster de ácido ciano-3-4-nitrofenilaminoacrílico b. O intermediário b é aquecido em um solvente, tal como Dowtherm A (Dow Chemical Company, Midland, Ml) para proporcionar uma quinolona c. A quinolona c é convertida em uma clorocia-noquinolína 5 através de aquecimento com um agente de cloração, tal como POCI3 ou SOCI2, como uma solução pura ou em um solvente, tal como tolueno. A clorocianoquinolina 5 é aquecida com uma amina tendo a fórmula HNR6(CR82)nR4 para proporcionar o intermediário e. O grupo nitro do intermediário e pode ser reduzido à amina usando um agente de redução (por exemplo, dihidrato de cloreto de estanho (II) ou cloreto ferroso e cloreto de -amônio) para proporcionar o intermediário de 6-amino f. O intermediário f pode ser alquilado através de tratamento com um aldeído ou cetona (por exemplo, R1(CR72)mC(0)H ou R1(CR72)mC(0)(CR72)4-m) e um agente de redução (por exemplo, cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio) para proporcionar a 4,6-diamino-3-cianoquinolina de fórmula (I). Alternativamente, o intermediário f pode ser alquilado, por exemplo, com um composto tendo a fórmula R1(CR72)mX (em que X é um grupo de condução adequado, por exemplo, Cl, Br, mesilato, tosilato, etc.) na presença de uma base para proporcionar a 4,6-diamino-3-cianoquinolina de fórmula (I). A C-6 amina pode ser ainda funcionalizada para adicionar um grupo R5.
Funcionalização nas posições C-7 e/ou C-8 do anel de quinolina pode ser realizada antes da formação de intermediário b. Por exemplo, 4-nitroanilina pode ser tratada com um agente de brominação (por exemplo, Br2 em ácido acético) para formar 2-bromo-4-nitroanilina a qual pode, então, ser usada para sintetizar compostos de fórmula (I) em que R3 é Br de acordo com o Esquema I acima. Funcionalização adicional em C-7 e/ou C-8 pode ser realizada, por exemplo, através de tratamento de compostos de fórmula (I) em que R2 e/ou R3 é um halogênio com um reagente e um catalisador de organozinco, organoestanho, ácido organoborônico ou organocobre (por e-xemplo, dicloreto de paládio (bistrifenilfosfina)) para proporcionar 3-cianoquinolinas C-7 e/ou C-8 substituídas.
O Esquema II representa outro método exemplificativo para síntese de compostos da invenção. Esquema II
<formula>formula see original document page 25</formula>
De acordo com Esquema II, um derivado de 4-nitroanilina substituído ou não substituído g é alquilado (por exemplo, usando as condições de aminação redutiva ou alquilação descritas acima) para formar o intermediário alquilado h. O grupo nitro do intermediário h é, então, reduzido à amina para formar o intermediário de diamina i, o qual pode, então, ser convertido em 4,6-diamino-3-cianoquinolinas de fórmula (I) de acordo com os procedimentos descritos no Esquema I acima.
Exemplos
O seguinte descreve o preparo de compostos representativos da presente invenção em maiores detalhes. Os exemplos a seguir são oferecidos para fins ilustrativos e não se destinam a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica reconhecerão prontamente uma vari-edade de parâmetros que podem ser alterados ou modificados a fim de proporcionar essencialmente os mesmos resultados.
Dados espectrais de massa são reportados como valores a proporção de massa-para-carga, m/z, e, para dados espectrais de massa de alta resolução, as massas calculadas e experimentalmente encontradas, [M+H]+, para as fórmulas neutras, M é reportado. Os dados de ressonância nuclear magnética são reportados como 5 em partes por milhão (ppm) abaixo do padrão (tetrametil-silano), junto com os parâmetros de solvente, resistência de campo e nuclear. As constantes de acoplamento homonuclear por centrifugação-centrifugação são reportadas como valores J em hertz; e as multiplicidades são reportadas como valores a: s, simples; d, duplo; t, triplo; q, quarteto; quinteto; ou br, ampliado.
Exemplo 1: N-r4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-ouinolin-6-in-benzamida
Etapa 1:
6-bromo-4-cloro-quinolina-3-carbonitrila (2,5 g, 9,4 mmols) foi captado em 2-etoxietanol (110 ml_) e 3-cloro-4-fluoroanilina (1,43 g, 9,8 mmols) foi adicionado e aquecido em refluxo (135 °C) durante 2,5 horas ou até completo por TLC. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e um sólido se precipitou. A solução foi filtrada para obter 6-bromo-4- (3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila. Rendimento: 56%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 7,47 (dq, J= 6,63, 4,36, 2,53, 2,15 Hz, 1 H) 7,56 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,98 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,16 (dd, J = 8,97, 1,89 Hz, 1 H) 8,97 (s, 1 H) 9,01 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 11,08 (s,1H).
Etapa 2:
Uma mistura de 6-bromo-4- (3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,27 mmol), benzamida (77 mg, 0,64 mmol), K3PO4 (113 mg, 0,53 mmol), Cul (20 mg, 20% em peso eq) e trans-1,2-diaminociclohexano (20 uL, 20 % em peso eq) foi suspensa em 4 ml_ de dioxano, submetida a fluxo de N2 e aquecida a 150°C durante 1 hora no microondas. Após a formação do produto desejado ter sido confirmada por LC/MS, a solução foi filtrada e o solvente removido. O material bruto resul-tante foi purificado através de prep-HPLC para proporcionar N-[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-benzamida (37 mg, rendimento de 33%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 7,42 (nenhum, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,54 - 7,66 (m, 3 H) 8,00 - 8,05 (m, 2 H) 8,08 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,92 (s, 1 H) 10,65 (s, 1 H).
Exemplo_2:_N-f4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ill-nicotinamida
Acoplamento de 6-Bromo-4- (3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,27 mmols) com nicotinamida (78 mg, 0,64 mmols) foi realizado de acordo com o Exemplo 1, etapa 2, para obter N-[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-il]-nicotinamida (39 mg, rendimento de 35%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 7,29 (s, 1 H) 7,44 (t, J= 9,09 Hz, 2 H) 7,51 (d, J= 6,57 Hz, 1 H) 7,57 - 7,66 (m, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,03 - 8,12 (m, 1 H) 8,36 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 8,80 (d, J= 4,55 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 9,17 (s, 1 H) 9,86 (s, 2 H) 10,84 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H13CIFN5O (MH+) 418,08654. Encontrado 418,0869. Exemplo 3: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(furano-2-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
Etil éster de ácido 2-Ciano-3-(4-nitro-fenilamino)-acrílico (25 g, 95,8 mmols) foi suspenso em Dowtherm A (1L) e aquecido a 260°C durante 18 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente (TA), então, entornada em 1,5L de hexanos e agitada durante 1 hora. O sólido marrom escuro foi coletado através de filtração por sucção, triturado em etanol em re-fluxo (200 mL) durante 15 min, então, esfriado até a TA e agitado durante 12 horas. O sólido foi coletado através de filtração por sucção para obter 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila (15,4g) em um rendimento de 75%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 7,82 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,53 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 8,81 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 13,27 (s, 1 H).
Etapa 2:
O produto da Etapa 1 (6g, 27,9 mmols) foi suspenso em POCI3(45 ml_) e aquecido em refluxo durante 6 horas, então, esfriado até a TA. Asolução se tornou muito espessa e foi transformada em pasta fluida com a-cetato de etila e extraída até secagem. O resíduo foi raspado e entornadosobre gelo. À medida que o gelo derretia, o pH foi ajustado para ~8 usandoNaHCÜ3 sólido. O sólido foi coletado através de filtração por sucção, lavadocom água e hexanos e seco sob vácuo elevado durante 24 horas para obter4-Cloro-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (6,15 g) em um rendimento de 95%:1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,43 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,72 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 9,06 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
Etapa 3:
O produto da Etapa 2 (2,33 g, 10 mmols) e 3-cloro-4-fluoroanilina (1,74 g, 12 mmols) foram suspensos em etanol (60 ml_) e aque--Cidos em refluxo durante 3 horas ou até completo através de TLC. Após es-friar, o solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi triturado em éter /NaHC03 saturado aquoso (100 mL/75 mL) durante 2,5 horas. O sólido foicoletado através de filtração por sucção e seco sob vácuo elevado durante24 horas para obter 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (2,75g) em um rendimento de 80%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 7,28 - 7,35 (m, 1 H) 7,47 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J= 6,69,2,65 Hz, 1 H) 7,99 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,49 (dd, J= 9,35, 2,53 Hz, 1 H) 8,64(s, 1 H) 9,47 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H).
Etapa 4:
O produto da Etapa 3 (2,5 g, 7,29 mmols) foi suspenso em eta-nol (85 mL), então, dihidrato de cloreto de estanho (8,3 g, 36,5 mmols) foiadicionado e a reação foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas ou atécompleta por TLC. A reação foi diluída com 100 mL de água e, então, NaH-C03 sólido foi adicionado até o pH estar básico (~11 g). A solução foi extraí-da com clorofórmio, lavada com salmoura, tratada com carvão ativado, secasobre Mg2S04 e extraída para obter 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (2,04 g) em um rendimento de 90%: 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ô ppm 5,78 (s, 2 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,25 (dd, J= 8,84,2,27 Hz, 1 H) 7,34 - 7,42 (m, 2 H) 7,70 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H)9,36 (s, 1 H).
Etapa 5:
O produto da Etapa 4 (150 mg, 0,48 mmols) e 2-furaldeído (95uL, 1,15 mmols) foram captados em etanol (8 ml_), então, ácido acético (700uL) e NaCNBH3 (36 mg, 0,58 mmols) foram adicionados e a reação aqueci-da a 30°C durante 2,5 horas ou até completa através de TLC. A reação foiextraída até secagem e o resíduo foi purificado através de cromatografia lu-minosa eluindo com MeOH a 0-10% em CH2CI2 para obter 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(furano-2-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila (193 mg) emum rendimento de 95%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 6,35 (dd, J =3,28, 0,76 Hz, 1 H) 6,39 (dd, J= 3,28, 1,77 Hz, 1 H) 6,79 (t, J= 5,56 Hz, 1 H)7,21 - 7,27 (m, 3 H) 7,35 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,43 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,48 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,60 (dd, J= 1,77, 0,76 Hz, 1 H) 7,70 (d,J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH14CIFN40(MH+) 393,09129. Encontrado 393,0917.
Exemplo 4: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino1-auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,2 g, 0,64 mmols), etanol (10 mL)e 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,147 g, 1,53 mmols) foram adicionados. En-tão , ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e a mis-tura foi agitada durante 15 minutos. NaCNBH3 (48 mg, 0,77 mmols) foi, en-tão, adicionado e a reação aquecida a 30 °C durante 2,5h ou até completapor TLC. A reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado atravésde HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sóli-do amarelo (0,166 g, 66%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,26 (d, J= 4,80 Hz, 2 H) 6,53 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,20 (d, J= 2,53 Hz, 1H) 7,22 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,43 (t, J= 9,09 Hz,1 H) 7,48 (dd, J= 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,62 - 7,70 (m, 2 H) 8,15 (s, 2 H) 9,36(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2oHi4CIFN6 (MH+) 393,10252. En-contrado 393,1019.
Exemplo 5: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(furano-3-ilmetil)-amino1-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 048mmols) foi reagido com 3-furaldeído (95 uL, 1,15 mmols) e NaCNBH3 (36mg, 0,58 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido(158 mg, 85%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,20 (d, J= 5,31 Hz, 2H) 6,53 (dd, J= 1,77, 0,76 Hz, 1 H) 6,61 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,18 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 7,34 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,43 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,63 (t, J = 1,64 Hz, 1 H)7,66 - 7,71 (m, 2 H) 8,30 - 8,34 (m, 1 H) 9,34 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C21H14CIFN4O (MH+) 393,09129. Encontrado 393,0915.
Exemplo 6: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(3-nitro-benzilamino)-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (300 mg, 0,96mmols) foi reagido com 3-nitrobenzaldeído (348 mg, 2,3 mmols) e NaCNBH3(73 mg, 1,15 mmols) em 16 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido (275 mg, 64%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,55 (d, J= 6,32Hz, 2 H) 7,07 - 7,12 (m, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,33 - 7,40 (m, 3 H) 7,62 (t,J= 7,96 Hz, 1 H) 7,73 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,81 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 8,08 -8,13 (m, 1 H) 8,23 - 8,26 (m, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C23H15CIFN502 (MH+) 448,09711. Encontrado 448,0973.
Exemplo 7: 4-(3-Cloro-4-f lúor-fenilamino)-6-r( 1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 1-metil-2-formilbenzimidazol (184 mg, 1,15 mmols) eNaCNBH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 8 mL de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (17 mg, 8%): 1H RMN (400 MHz, ácido acético-D4) Ô ppm3,96 (s, 3 H) 5,18 (s, 2 H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,37 - 7,49 (m, 3 H) 7,52 - 7,67(m, 4 H) 7,92 (d, J= 10,11 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculadopara C32H33N3O5 (MH+) 540,24930. Encontrado 540,2501.
Exemplo 8: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(tiazol-2-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila(150 mg, 0,48 mmols, preparado de acordo com o Exemplo 3 acima) e 2-tiazolacarboxaldeído (84 uL, 0,96 mmols) foram captados em dioxano (8 ml_)e aquecidos em refluxo durante 12 horas. A reação foi esfriada até a TA,NaCNBH3 (90 mg, 1,44 mmols) em metanol (3 mL) foi adicionado e a mistu-ra foi agitada em TA durante 4 horas. A reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de cromatografia instantânea eluindo com Me-OH a 0-10% em CH2CI2 para obter 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(tiazol-2-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila (86 mg) em um rendimento de 45%:1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,77 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 7,18 - 7,24(m, 2 H) 7,26 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,35 - 7,47 (m, 3 H) 7,58 (d, J= 3,28 Hz, 1H) 7,72 - 7,77 (m, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H); HRMS: calculado paraC20H13CIFN5S + H+, 410,06370; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 410,0646.
Exemplo 9: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(5-hidroximetil-furano-2-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 5-(hidroximetil)furfural (145 mg, 1,15 mmols) eNaCNBH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 8 mL de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (183 mg, 90%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,33 -4,39 (m, 4 H) 5,76 (s, 1 H) 6,23 (dd, J= 36,38, 3,03 Hz, 2 H) 6,76 (t, J= 5,81Hz, 1 H) 7,20 - 7,25 (m, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,40 (t, J = 9,09 Hz, 1 H)7,45 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,67 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22H16CIFN402 (MH+) 423,10186. Encontrado423,1021.
Exemplo 10: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(3-ciano-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 3-cianobenzaldeído (125 mg, 0,96 mmols) e NaCN-BH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (100 mg, 49%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,45 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,97 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,10 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 7,15 - 7,22(m, 1 H) 7,33 - 7,43 (m, 3 H) 7,54 (t, J= 7,71 Hz, 1 H) 7,71 (t, J= 8,34 Hz, 3H) 7,81 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC24H15CIFN5 (MH+) 428,10728. Encontrado 428,1077,
Exemplo 11: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(5-nitro-furano-2-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila -
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 5-nitro-2-furaldeído (162 mg, 1,15 mmols) e NaCN-BH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 8 mL de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (81 mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,57 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 6,72 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) 7,02 - 7,08 (m, 1 H) 7,20 - 7,28 (m, 2H) 7,37 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,42 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J =6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,63 (d, J= 3,79 Hz, 1 H) 7,74 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,34(s, 1 H) 9,32 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH13CIFN503 (MH+)438,07637. Encontrado 438,0763.
Exemplo 12: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(4-imidazol-1 -il-benzilamino)-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 4-(1H-imidazol-1-il)benzaldeído (263 mg, 1,53mmols) e NaCNBH3 (48 mg, 0,76 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (196 mg, 66%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 4,43 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 6,93 (t, J = 5,68 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H)7,15 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 3 H) 7,50 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,58 - 7,63 (m, 2 H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H) 8,33 (s,1 H) 9,31 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C26Hi8CIFN6 (MH+)469,13382. Encontrado 469,1327.
Exemplo 13: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amino1-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 2-imidazol carboxaldeído (110 mg, 1,15 mmols) eNaCNBH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (103 mg, 55%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,38(d, J= 5,31 Hz, 2 H) 6,69 (t, J= 5,05 Hz, 1 H) 6,96 (s, 2 H) 7,21 - 7,29 (m, 2H) 7,36 - 7,51 (m, 3 H) 7,70 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H)9,37 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C20Hi4CIFN6 (MH+) 393,10252.
Encontrado 393,1024.
Exemplo 14: 6-(3-Amino-benzilamino)-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(3-nitro-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,45 mmols) foi suspenso em etanol (10 mL) e dihidratode cloreto de estanho (505 mg, 2,23 mmols) foi adicionado e aquecido emrefluxo durante 12 horas ou até completo por TLC. Ele foi diluído com água eNaHC03 foi adicionado até básico, então, extraído com CHCI3, lavado comsalmoura, seco sobre Mg2S04. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia instantânea em coluna eluindo com MeOH a 0-7,5% em CH2CI2 paraobter 6-(3-amino-benzilamino)-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (136 mg) em um rendimento de 73%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,21 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 5,04 (s, 2 H) 6,42 - 6,46 (m, 1 H) 6,50(dd, J = 7,71, 1,14 Hz, 1 H) 6,57 (t, J = 1,64 Hz, 1 H) 6,73 (t, J = 5,56 Hz, 1H) 6,96 (t, J = 7,71 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H)7,35 (dd, J= 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 2 H) 7,68 (d, J= 9,09 Hz, 1H) 8,31 (s, 1 H) 9,32 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H17CIFN5(MH+) 418,12293. Encontrado 418,1227.
Exemplo 15: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-aminol-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo ó procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 4-metil-5-imidazol carboxaldeído (168 mg, 1,53mmols) e NaCNBH3 (48 mg, 0,77 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (197 mg, 76%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 2,16 (s, 3 H) 4,15 (d, J= 4,29 Hz, 2 H) 6,39 (t, J= 4,55 Hz, 1 H)7,18 (s, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,35 - 7,49 (m, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,67 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C2iHi6CIFN6 (MH+) 407,11818. Encontrado 407,118.
Exemplo 16: N-(4-([4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilaminol-metill-feniO-acetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 4-acetimidobenzaldeído (208 mg, 1,28 mmols) eNaCNBH3 (48 mg, 0,77 mmols) em 8 mL de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (70 mg, 24%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,02 (s,3 H) 4,30 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 6,79 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 7,13 (d, J= 2,02 Hz,1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,29 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,35 (dd, J= 8,84, 2,27Hz, 1 H) 7,38 - 7,46 (m, 2 H) 7,52 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,67 - 7,71 (m, J =9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,32 (s, 1 H) 9,91 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C25H19CIFN5O (MH+) 460,13349. Encontrado 460,1337.
Exemplo 17: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(4-nitro-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 4-nitrobenzaldeído (231 mg, 1,53 mmols) e NaCN-BH3 (48 mg, 0,77 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (161 mg, 56%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 4,55 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 7,04 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,07 - 7,17 (m, 2 H) 7,32 - 7,39 (m, 3H) 7,60 (d, J= 8,84 Hz, 2 H) 7,73 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,16 - 8,23 (m, 2 H)8,35 (s, 1 H) 9,27 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CaaH^CIFNgOa(MH+) 448,09711. Encontrado 448,0969.
Exemplo 18: N-(3-(f4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-guinolin-6-ilamino1-metil)-fenil)-metanossulfonamida
6-(3-amino-benzilamino)-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,24 mmols, preparado de acordo com o procedimen-to descrito no Exemplo 14) foi captado em NMP (3 mL) e trietilamina (38 uL,0,28 mmols) foi adicionada. A reação foi esfriada usando um banho de E-tOH-gelo e MeS02CI (20uL, 0,26 mmols) foi adicionado. Após 12 horas, osolvente foi evaporado e o sólido foi purificado através de prep-HPLC paraobter N-(3-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-fenil)-metanossulfonamida (25 mg) em um rendimento de 21%: 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,92 (s, 3 H) 4,37 (d, J = 5,81 Hz, 1 H) 6,88 (t, J =5,68 Hz, 1 H) 7,06 - 7,13 (m, 2 H) 7,1.5 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,18 - 7,23 (m, 1H) 7,25 (t, J= 1,77 Hz, 1 H) 7,28 (t, J= 7,83 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J= 9,09, 2,53Hz, 1 H) 7,38 - 7,45 (m, 2 H) 7,70 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,30 (s,1 H) 9,73 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24Hi9CIFN502S (MH+)496,10048. Encontrado 496,1001.
Exemplo 19: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(4-ciano-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 4-cianobenzaldeído (72 mg, 0,64 mmols) e NaCN-BH3 (48 mg, 0,77 mmols) em 8 mL de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (195 mg, 71%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 4,49 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 7,00 - 7,08 (m, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 1 H) 7,33 - 7,41 (m, 3 H)7,54 (d, J= 8,34 Hz, 2 H) 7,72 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,76 - 7,82 (m, 2 H) 8,34(s, 1 H) 9,27 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H15CIFN5 (MH+)428,10728. Encontrado 428,1074.
Exemplo 20: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(3-ciano-4-dimetilamino-2-flúor-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 3-ciano-4-dimetilamino-2-fluorobenzaldeído (123 mg,0,64 mmols) e NaCNBH3 (48 mg, 0,77 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (166 mg, 53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,02 (s, 6 H) 4,32 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,75 - 6,79 (m, 2 H) 7,12(d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,34 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H)7,38 - 7,45 (m, 2 H) 7,49 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,72 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,34(s, 1 H) 9,32 (s, 1 H).
Exemplo 21: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(2-ciano-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 2-cianobenzaldeído (84 mg, 0,64 mmols) e NaCN-BH3 (48 mg, 0,77 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (75 mg, 27%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,56 (d, J =5,56 Hz, 2 H) 6,95 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,12 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,15 - 7,21(m, 1 H) 7,34 - 7,44 (m, 3 H) 7,46 - 7,51 (m, 1 H) 7,56 (d,. J = 7,07 Hz, 1 H)7,64 - 7,70 (m, 1 H) 7,74 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J= 7,45, 1,14 Hz, 1H) 8,36 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H).
Exemplo 22: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(f1 -(2-morfolin-4-il-etil)-1 H-imidazol-2-ilmetin-amino)-quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
2-lmidazo!acarboxaldeído (750 mg, 7,81 mmols), carbonato desódio (827 mg, 7,81 mmols), cloridrato de N-(2-cloroetil)morfolina (726 mg,3,9 mmols) e iodeto de sódio (585 mg, 3,9 mmols) foram captados em DMFem um tubo vedado e aquecidos a 100°C durante 18 horas. A reação foi fil-trada e diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca sobreMg2S04 e extraída. 400 mg de uma mistura a 3:1 (por LC/MS) de 1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-2-carbaldeído e 2-lmidazolacarboxaldeído fo-ram obtidos e levados brutos para aminação redutiva.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (300 mg, 0,96mmols) foi reagido com 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-imidazol-2-carbaldeído(mistura bruta) (187 mg, 0,96 mmols) e NaCNBH3 (73 mg, 1,15 mmols) em 8ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido (285 mg, 59%): 1HRMN (400 MHz, H20+D20) ôppm 3,12 (s, 2 H) 3,43 (t, J= 10,36 Hz, 4 H)3,72 - 3,80 (m, 4 H) 4,48 - 4,55 (m, 2 H) 4,80 (s, 2 H) 7,20 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 7,22 - 7,29 (m, 3 H) 7,41 - 7,50 (m, 3 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,47 (s,1 H).
Exemplo 23: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(2-etil-5-metil-3H-imidazol-4-ilmetiD-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 2-etil-4-metil-1H-imidazol-5-carboxaldeído (88 mg,0,64 mmols) e NaCNBH3 (50 mg, 0,77 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (189 mg, 68%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,17 (t, J = 7,58 Hz, 3 H) 2,11 (s, 3 H) 2,55 (q, J = 7,58 Hz, 2 H)4,09 (d, J= 4,29 Hz, 2 H) 6,36 (t, J= 4,80 Hz, 1 H) 7,16 (d, J= 2,27 Hz, 1 H)7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,36 - 7,48 (m, 3 H) 7,67 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1H) 8,32 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H2oCIFN6(MH+) 435,14947. Encontrado 435,1504.
Exemplo 24: 6-f3-Bromo-4-(2-metóxi-etóxi)-benzilamino1-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrilaEtapa 1:
3-bromo-4-hidroxibenzaldeído (1 g, 4,97 mmols) foi captado emDMF (20 ml_), então, hidreto de sódio a 60% (200 mg, 4,97 mmols) foi adi-cionado, seguido por 2-bromoetilmetiléter (514 uL, 5,47 mmols) e aquecido a50°C durante 24 horas. Então, a mistura foi diluída com acetato de etila, la-vada com salmoura, seca sobre Mg2S04. O resíduo foi purificado através decromatografia instantânea em coluna para obter 3-bromo-4-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído (900 mg) em um rendimento de 70%: 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) S ppm 3,35 (s, 3 H) 3,71 - 3,75 (m, 2 H) 4,30 - 4,34 (m, 2 H) 7,33 (d,J = 8,59 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 2,02 Hz, 1 H)9,86 (s, 1 H).
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 3-bromo-4-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído (166 mg,0,64 mmols) e NaCNBH3 (50 mg, 0,77 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (330 mg, 93%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 3,32 (s, 3 H) 3,65 - 3,69 (m, 2 H) 4,11 - 4,16 (m, 2 H) 4,31 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,86 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,07 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,12 (d, J =2,02 Hz, 1 H) 7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 2 H)7,60 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,30 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C26H21BrCIFN402 (MH+) 555,05932. En-contrado 555,0606.
Exemplo 25: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[3-ciano-4-(2-metóxi-etóxi)-benzilaminol-quinolina-3-carbonitrila
6-[3-bromo-4-(2-metóxi-etóxi)-benzilamino]-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,27 mmols, preparado de a-cordo com os procedimentos descritos no Exemplo 24 acima), cianeto dezinco(ll) (127 mg, 1,08 mmols), paládio tetraquis (93 mg, 0,08 mmols) foramcaptados em DMF (2 ml_) e aquecidos a 150 °C no microondas durante 60minutos. A mistura foi, então, diluída com acetato de etila, lavada com sal-moura, seca sobre Mg2S04 e purificada através de cromatografia instantâ-nea em coluna para obter 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[3-ciano-4-(2-metóxi-etóxi)-benzilamino]-quinolina-3-carbonitrila (108 mg) em um rendi-mento de 80%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,32 (s, 3 H) 3,67 -3,70 (m, 2 H) 4,22 - 4,26 (m, 2 H) 4,34 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 6,88 (t, J= 6,19Hz, 1 H) 7,11 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 2 H) 7,34 (dd, J= 9,09,2,53 Hz, 1 H) 7,38 - 7,44 (m, 2 H) 7,63 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 1 H) 7,69 -7,73 (m, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC27H2iCIFN502 (MH+) 502,14406. Encontrado 502,145.
Exemplo 26: Terc-butil éster de ácido (2-Bromo-4-(í4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilaminol-metil)-fenóxi)-acético
Etapa 1:
3-bromo-4-hidroxibenzaldeído (1 g, 4,97 mmols) foi reagido combromoacetato de terc-butila (734 uL, 4,97 mmols) de acordo com o procedi-mento descrito acima no Exemplo 25, etapa 1, para obter (2-bromo-4-formil-fenóxi)-acético terc-butil éster de ácido (1,16g) em um rendimento de 74%:1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,43 (s, 9 H) 4,95 (s, 2 H) 7,20 (d, J =8,59 Hz, 1 H) 7,89 (dd, J= 8,34, 2,02 Hz, 1 H) 8,12 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 9,86(s, 1 H).
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (250 mg, 0,80mmols) foi reagido com terc-butila éster de ácido (2-bromo-4-formil-fenóxi)-acético (251 mg, 0,80 mmols) e NaCNBH3 (60 mg, 0,96 mmols) em 5 ml_ deEtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofiliza-do para proporcionar o produto como um sólido (279 mg, 57%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6)ôppm 1,39 (s, 9 H) 4,32 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 4,74 (s,2 H) 6,86 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 6,92 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,13 (d, J= 2,02 Hz,1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 2 H) 7,38 - 7,46 (m, 2 H) 7,61 (d, J =1,77 Hz, 1 H) 7,70 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H).
Exemplo 27: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(1 H-pirazol-3-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (179 mg, 0,57mmols) foi reagido com 1 H-pirazol-3-carbaldeído (CL-201667) (55 mg, 0,57mmols) e NaCNBH3 (43 mg, 0,69 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (105 mg, 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,35 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,25 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 6,62 (t, J =5,18 Hz, 1 H) 7,20 - 7,28 (m, 2 H) 7,35 - 7,50 (m, 3 H) 7,62 (s, 1 H) 7,69 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H) 12,64 (s, 1 H).
Exemplo 28: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-6-[(piridin-3-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
2-metóxi-4-nitroanilina (25 g, 149 mmols) e (etoximetileno) cia-noacetato de etila (26,4 g, 156 mmols) foi dissolvido em DMF (125 mL), en-tão, carbonato de césio (97 g, 297 mmols) foi adicionado, a reação se tornouvermelha e foi deixada agitar em TA durante 18 horas ou até completa porLC/MS. A reação foi entornada em um volume de 20X água e um sólido a-marelo se precipitou. O sólido foi coletado através de filtração por sucção,enxaguado com água e hexanos, então, triturado durante 18 horas em terc-butilmetiléter (500 mL) e filtrado para obter etil éster de ácido 2-ciano-3-(2-metóxi-4-nitro-fenilamino)-acrílico (31,2g) em um rendimento de 72%: 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,28 (t, J = 7,20 Hz, 3 H) 4,05 (s, 3 H)4,27 (q, J = 7,16 Hz, 2 H) 7,87 - 7,97 (m, 3 H) 8,80 (d, J = 13,39 Hz, 1 H)11,12 (d, J = 13,39 Hz, 1 H).
Etapa 2:
Etil éster de ácido 2-ciano-3-(2-metóxi-4-nitro-fenilamino)-acrílico(6,25 g, 21 mmols) foi suspenso em Dowtherm A (25 mL) e aquecido a260°C durante 18 horas. A reação é esfriada até a TA, entornada em 1,5L dehexanos e agitada durante 1 hora. O sólido marrom escuro é coletado atra-vés de filtração por sucção para obter 8-metóxi-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila (4,62 g, 66% de produto bruto desejado por LC/MS)em um rendimento de 88%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,13 (s, 3H) 8,01 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 8,42 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H).
Etapa 3:
8-metóxi-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila (2 g,8,2 mmols) foi suspenso em POCI3 (15 ml_) e a reação foi realizada de acor-do com o Exemplo 4, etapa 2. O resíduo foi purificado através de cromato-grafia instantânea em coluna para obter 4-Cloro-8-metóxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (400 mg) em um rendimento de 19%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 4,16 (s, 3 H) 8,06 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,59 (d, J= 2,27 Hz, 1 H)9,34 (s, 1 H).
Etapa 4:
4-cloro-8-metóxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (250 mg, 1,02mmols) e 3-cloro-4-fluoroanilina (17 g, 1,2 mmols) foram suspensos em eta-nol (10 ml_) e a reação realizada de acordo com o Exemplo 4, etapa 3. Oresíduo foi purificado através de cromatografia instantânea em coluna paraobter 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila(200 mg) em um rendimento de 53%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm4,09 (s, 3 H) 7,40 (s, 1 H) 7,50 (s, 1 H) 7,66 (s, 1 H) 7,95 (d, J = 2,27 Hz, 1H) 8,70 (s, 1 H) 9,10 (s, 1 H) 10,46 (s, 1 H).
Etapa 5:
4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (390 mg, 1,05 mmols) foi suspenso em etanol (4 ml_), então, di-hidrato de cloreto de estanho (948 mg, 4,19 mmols, 4 eq) foi adicionado e areação aquecida no microondas a 110 °C durante 5 minutos. A reação foidiluída com água, então, NaHC03 é adicionado até o pH estar básico. A so-lução foi extraída com clorofórmio, lavada com salmoura, tratada com carvãoativado, seca sobre Mg2S04 e extraída para obter 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (332 mg) em um rendimento de3%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,88 (s, 3 H) 5,76 (s, 2 H) 6,72 (d,J= 20,46 Hz, 2 H) 7,06 - 7,15 (m, 1 H) 7,31 (d, J= 4,55 Hz, 1 H) 7,36 (t, J =9,09 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 9,22 (s, 1 H).
Etapa 6:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (90 mg,0,26 mmols) foi reagido com piridina-3-carbaldeído (25 uL, 0,26 mmols) eNaCNBhfo (20 mg, 0,32 mmols) em 3 mL de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (24 mg, 21%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,87 (s,3 H) 4,41 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 6,73 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 6,80 - 6,85 (m, 2 H)7,14 - 7,20 (m, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 3 H) 7,74 - 7,79 (m, 1 H) 8,26 (s, 1 H)8,46 (dd, J= 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 8,60 (d, J= 2,02 Hz, 1 H)9,18(s, 1 H).
Exemplo 29: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (200mg, 0,58 mmols) foi reagido com NaCNBH3 (44 mg, 0,69 mmols) e morfolin-4-il-acetaldeído (preparado através de aquecimento do dimetil acetal corres-pondente (256 mg, 1,45 mmols) em 2,0 mL de HCI concentrado durante 5minutos em um reator de microondas a 110 °C, então, neutralização da mis-tura com K2CO3 sólido até um pH = 6). O produto bruto foi purificado atravésde HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sóli-do (35 mg, 13%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,40 - 2,45 (m, 4 H)2,54 (t, J= 6,69 Hz, 2 H) 3,20 - 3,26 (m, 2 H) 3,57 - 3,61 (m, 4 H) 3,87 (s, 3H) 6,11 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 6,83 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 8,25 (s, 1 H) 9,19 (s, 1 H).
Exemplo 30: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(1 -óxi-piridin-3-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
3-Piridilcarbinol-N-oxido (500 mg, 4 mmols) e oxido de manga-nês (IV) (2,1 g, 24 mmols) foram captados em CHCI3 (15 mL) e agitados emTA durante 120 horas, então, filtrados e extraídos para obter 1-óxi-piridina-3-carbaldeído (80 mg) em um rendimento de 16%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 7,59 - 7,63 (m, 1 H) 7,76 (dt, J= 7,83, 1,14 Hz, 1 H) 8,45 - 8,49(m, 1 H) 8,66 - 8,68 (m, 1 H) 9,97 (s, 1 H).
Etapa 2:Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (177 mg, 0,57mmols) foi reagido com 1-óxi-piridina-3-carbaldeído (80 mg, 0,65 mmols) eNaCNBH3 (49 mg, 0,78 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtoem um rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)5ppm 4,40(d, J= 6,57 Hz, 2 H) 6,95 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,13 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,20- 7,25 (m, 1 H) 7,29 - 7,48 (m, 5 H) 7,73 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,08 - 8,12 (m,1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H).
Exemplo 31: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(5-metil-1 H-pirazol-3-ilmetiD-aminol-guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 5-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído (CL-83045) (53 mg,0,48 mmols) e NaCNBH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 5 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (58 mg, 30%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,18 (s, 3 H) 4,26 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 5,98 (s, 1 H) 6,57 (t, J =5,18 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 7,37 (dd, J =9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,68 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1H) 9,35 (s, 1 H).
Exemplo 32: 4-(3-Hidróxi-4-metil-fenilamino)-8-metóxi-6-[(piridin-3-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-hidróxi-4-metil-fenilamino)-8-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (67mg, 0,21 mmols) foi reagido com piridina-3-carbaldeído (20 uL, 0,21 mmols)e NaCNBH3 (16 mg, 0,25 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (44 mg, 51%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,11 (s,3 H) 3,85 (s, 3 H) 4,40 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 6,58 (s, 1 H) 6,71(s, 1 H) 6,81 (d, J= 15,16 Hz, 2 H) 7,01 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,36 (dd, J =7,71, 4,67 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,46 (d, J= 5,05Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H).
Exemplo 33: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(2.5-dimetil-2H-pirazol-3-ilmetil)-arnino1-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbaldeído (60 mg, 0,48mmols) e NaCNBH3 (36 mg, 0,58 mmols) em 15 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (128 mg, 63%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,07 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 6,01 (s, 1 H)6,72 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,18 - 7,26 (m, 2 H) 7,35 (dd, J= 9,09, 2,27 Hz, 1H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H).Exemplo 34: (4-(f4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino1-
metil)-2-ciano-fenóxi)-ácido acético
Etapa 1:
Terc-butil éster de ácido (2-bromo-4-{[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-fenóxi)-acético (260 mg, 0,44mmols, preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 26)foi convertido em terc-butil éster de ácido (4-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-2-ciano-fenóxi)-acético de acordo com oprocedimento descrito no Exemplo 26 para obter o produto desejado em umrendimento de 90%.
Etapa 2:
Terc-butil éster de ácido (4-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-2-ciano-fenóxi)-acético (100 mg, 0,18mmols), heptahidrato de cloreto de cério (134 mg, 0,36 mmols) e iodeto depotássio (40 mg, 0,23 mmols) foram captados em acetonitrila (10 mL) e a-quecidos no microondas a 150°C durante 30 min, então, filtrados e purifica-dos através de prep-HPLC para obter ácido (4-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-2-ciano-fenóxi)-acético (30 mg)em um rendimento de 33%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 4,33 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 4,83 (s, 2 H) 6,84 (t, J = 6,19 Hz, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H)7,19 - 7,24 (m, 1 H) 7,33 (dd, J= 8,97, 2,15 Hz, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H)7,61 (dd, J= 8,59, 2,27 Hz, 1 H) 7,68 - 7,74 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,31 (s, 1H) 13,20 (s, 1 H).
Exemplo 35: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(3-tiofen-2-il-1 H-pirazol-4-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com tiofen-2-il-1H-pirazol-4-carbaldeído (114 mg, 0,64mmols) e NaCNBH3 (48 mg, 0,78 mmols) em 15 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (108 mg, 36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,27 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,53 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,07 (s, 1 H)7,19 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,22 - 7,28 (m, 1 H) 7,35 - 7,49 (m, 3 H) 7,65 - 7,73(m, 2 H) 8,13 (s, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 12,51 (s, 1 H).
Exemplo 36: 6-Benzilamino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com benzaldeído (65 uL, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (48mg, 0,78 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado atravésde HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sóli-do (202 mg, 76%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,46 (s, 2 H) 7,21(s, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,34 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 7,38 - 7,54 (m, 6 H)7,68 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,80 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H)10,52 (s,1H).
Exemplo 37: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(piridin-3-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com piridina-3-carbaldeído (60 uL, 0,64 mmols) e NaCN-BH3 (48 mg, 0,78 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (93 mg, 36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 4,42 (d, J =5,56 Hz, 2 H) 6,90 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,17 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24(m, 1 H) 7,33 - 7,46 (m, 4 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,75 - 7,80 (m, 1 H)8,33 (s, 1 H) 8,47 (dd, J= 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 8,61 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 9,31(s, 1 H).
Exemplo 38: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(1,3-dimetil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 1,3-dimetil-5-morfolin-4-il-1H-pirazol-4-carbaldeído(134 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (48 mg, 0,78 mmols) em 15 mL de EtOH.
O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (96 mg, 30%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 2,07 (s, 3 H) 3,00 - 3,05 (m, 4 H) 3,60 (s, 3 H) 3,63 - 3,69(m, 4 H) 4,05 (d, J= 4,04 Hz, 2 H) 6,30 (t, J= 4,17 Hz, 1 H) 7,15 (d, J= 2,02Hz, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,34 (dd, J = 9,22, 1,89 Hz, 1 H) 7,43 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J= 6,06, 2,27 Hz, 1 H) 7,67 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,32(s, 1 H) 9,35 (s, 1 H).
Exemplo 39: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(1 -óxi-piridin-2-ilmetil)-amino1-guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
2-piridilcarbinol-N-oxido foi convertido em 1-óxi-piridina-2-carbaldeído de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 30 e o pro-duto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 1-óxi-piridina-2-carbaldeído (80 mg (bruto), 0,64mmols) e NaCNBH3 (48 mg, 0,78 mmols) em 15 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (198 mg, 74%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)5ppm 4,58 (s, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,16 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27(m, 1 H) 7,28 - 7,38 (m, 3 H) 7,37 - 7,51 (m, 3 H) 7,76 (d, J= 9,09 Hz, 1 H)8,32 (d, J= 6,06 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,58 (s, 1 H).
Exemplo 40: Terc-butil éster de ácido 2-(f4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-auinolin-6-ilamino1-metil)-L-pirrolidina-1-carboxílico
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (300 mg, 0,96mmols) foi reagido com N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolinal (180 uL, 0,96mmols) e NaCNBH3 (73 mg, 1,15 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (165 mg, 35%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 1,35 (s, 9 H) 1,76 - 1,94 (m, 4 H) 3,04 (s, 1 H) 3,20-3,36 (m, 2 H)3,92 - 4,06 (m, 1 H) 6,53 (s, 1 H) 7,04 - 7,46 (m, 5 H) 7,50 (d, J= 6,06 Hz, 1H) 7,68 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,04 (s, 1 H).
Exemplo 41: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(tetrahidro-furano-2-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com tetrahidrofurano-3-carboxaldeído (50% em peso emágua) (130 uL, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (50 mg, 0,76 mmols) em 10 mL deEtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofiliza-do para proporcionar o produto como um sólido (156 mg, 61%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,56 - 1,66 (m, 1 H) 1,98 - 2,08 (m, 1 H) 2,52 -2,57 (m, 1 H) 3,06 - 3,12 (m, 2 H) 3,47 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 1 H) 3,61 -3,68 (m, 1 H) 3,74 - 3,81 (m, 2 H) 6,45 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,02 (d, J= 2,27Hz, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 1 H) 7,29 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,39 - 7,48 (m,2 H) 7,68 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H).
Exemplo 42: Terc-butil éster de ácido (4-Bromo-2-(í4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilaminol-metil)-fenóxi)-acético
Etapa 1:
5-bromo-salicilaldeído (1 g, 5 mmols) foi convertido em terc-butiléster de ácido (4-bromo-2-formil-fenóxi)-acético de acordo com o procedi-mento descrito acima no Exemplo 26 para obter o produto desejado (1,2 g)em um rendimento de 78%.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com terc-butil éster de ácido (4-bromo-2-formil-fenóxi)-acético (201 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (50 mg, 0,76 mmols) em 10 mLde EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar o produto como um sólido (150 mg, 38%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,41 (s, 9 H) 4,40 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 4,74 (s,2 H) 6,71 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 6,89 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,11 - 7,14 (m, J =1,77 Hz, 1 H) 7,16-7,21 (m, 1 H) 7,34-7,44 (m, 5 H) 7,72 (d, J=8,84 Hz, 1H) 8,33 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H).
Exemplo 43: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(L-pirrolidin-2-ilmetil)-aminol-auinolina-3-carbonitrila
Terc-butil éster de ácido 2-{[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-L-pirrolidina-1-carboxílico (80 mg, 0,161mmols, preparado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 40)foi dissolvido em dicloroetano (3 mL) e ácido trifluoroacético (500 uL) foi adi-cionado. A mistura de reação foi agitada 18 horas em TA e extraída paraobter 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(L-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila (98 mg) em um rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6)ôppm 1,62 - 1,74 (m, 1 H) 1,85 - 2,02 (m, 3 H) 2,10 - 2,21 (m, 1H) 3,15 - 3,28 (m, 2 H) 3,42 - 3,49 (m, 2 H) 3,74 - 3,83 (m, 1 H) 6,71 - 6,79(m, 1 H) 7,29 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,36 - 7,44 (m, 2 H) 7,52 (t, J = 8,97 Hz, 1H) 7,65 (d, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,79 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,57 (dd, J= 7,71,3,66 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 9,00 - 9,10 (m, 1 H).
Exemplo 44: Ácido (2-(f4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilaminol-metil)-4-ciano-fenóxi)-acético
Terc-butil éster de ácido (4-bromo-2-{[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-fenóxi)-acético (250 mg, 0,41mmols, preparado de acordo com o Exemplo 42) foi convertido em ácido (2-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-4-ciano-fenóxi)-acético de acordo com o procedimento descrito acima no Exemplo 26para obter o produto desejado (15 mg) em um rendimento de 7%: 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,46 (s, 2 H) 4,78 (s, 2 H) 6,88 (s, 1 H) 7,14 (d,J= 8,59 Hz, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 2 H) 7,43 - 7,54 (m, 2H) 7,62 - 7,73 (m, 3 H) 7,78 - 7,84 (m, 1 H) 8,31 (s, 1 H).
Exemplo 45: Terc-butil éster de ácido (2-(í4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino1-metil)-4-ciano-fenóxi)-acético
Terc-butil éster de ácido (4-bromo-2-{[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-fenóxi)-acético (250 mg, 0,41mmols, preparado de acordo com o Exemplo 42) foi convertido em terc-butiléster de ácido (2-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-4-ciano-fenóxi)-acético de acordo com o procedimento descrito acimano Exemplo 26 para obter o produto desejado (15 mg) em um rendimento de7%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,41 (s, 9 H) 4,41 (d, J= 5,31 Hz,2 H) 4,88 (s, 2 H) 6,72 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 7,08 - 7,12 (m, 2 H) 7,15 - 7,20(m, 1 H) 7,34 - 7,43 (m, 3 H) 7,67 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 2 H)8,34 (s, 1 H) 9,32 (s, 1 H).
Exemplo 46: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(D-pirrolidin-2-ilmetil)-amino1-auinolina-3-carbonitrila
4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(D-pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila foi preparado de acordo com os procedimentos des-critos nos Exemplos 40 e 43 acima, proporcionando 77 mg do produto dese-jado em um rendimento de 20%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,38- 1,48 (m, 1 H) 1,62 - 1,79 (m, 2 H) 1,83 - 1,94 (m, 1 H) 2,81 - 2,94 (m, 2 H)3,09 - 3,18 (m, 2 H) 3,26 - 3,32 (m, 1 H) 3,33 - 3,41 (m, 1 H) 6,41 (t, J= 4,80Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,32 (dd, J = 9,09,2,27 Hz, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,67 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H).
Exemplo 47: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(3H-imidazol-4-ilmetil)-amino1-8-metóxi-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima nó Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metóxi-quinolina-3-carbonitrila (190mg, 0,55 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (53 mg, 0,55mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,39 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (33 mg, 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) S ppm3,85 (s, 3 H) 4,22 - 4,27 (m, J= 4,29 Hz, 2 H) 6,34 - 6,41 (m, 1 H) 6,77 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,38-7,45 (m,2 H) 7,61 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 9,21 (s, 1 H).
Exemplo 48: 6-r5-Bromo-2-(2-metóxi-etóxi)-benzilamino1-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
5-Bromo-salicilaldeído (1 g, 5 mmols) foi convertido em 5-bromo-2-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído de acordo com o procedimento descrito aci-ma no Exemplo 26 para obter o produto desejado (657 mg) em um rendi-mento de 50%.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (300 mg, 0,96mmols) foi reagido com 5-bromo-2-(2-metóxi-etóxi)-benzaldeído (248 mg,0,96 mmols) e NaCNBH3 (42 mg, 0,67 mmols) em 10 mL de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido (247 mg, 50%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,29 (s, 3 H) 3,64 - 3,69 (m, 2 H) 4,12 - 4,16 (m, 2 H) 4,36 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,67 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 6,98 - 7,01 (m, 1 H) 7,09 (d, J= 2,53Hz, 1 H) 7,14 - 7,19 (m, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 5 H) 7,72 (d, J= 9,09 Hz, 1 H)8,34 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H).
Exemplo 49: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(4.5,6,7-tetrafluoro-1 H-indol-3-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com 4,5,6,7-Tetrafluoro-1H-indol-3-carbaldeído (56 mg,0,26 mmols) e NaCNBH3 (12 mg, 0,18 mmols) em 5 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (76 mg, 57%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,50 (d, J= 4,55 Hz, 2 H) 6,64 (t, J= 5,18 Hz, 1 H) 7,16 - 7,24 (m,2 H) 7,34 - 7,42 (m, 2 H) 7,44 (dd, J= 6,06, 2,78 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 1,77Hz, 1 H) 7,69 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H).
Exemplo_50j_4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(4-metanossulfonil-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com 4-metil-sulfonila benzaldeído (47 mg, 0,26 mmols) eNaCNBH3 (12 mg, 0,18 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (33 mg, 26%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,18 (s,3 H) 4,52 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 7,01 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,13 - 7,15 (m, 1 H)7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,33 - 7,45 (m, 3 H) 7,62 (d, J= 8,34 Hz, 2 H) 7,72 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 7,89 (d, J= 8,34 Hz, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H).
Exemplo 51: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(2-metóxi-piridin-3-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 2-metóxi-piridina-3-carbaldeído (88 mg, 0,64 mmols)e NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (108 mg, 55%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 3,91(s, 3 H) 4,33 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 6,74 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 6,94 (dd, J =7,20, 5,18 Hz, 1 H) 7,06 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 1 H) 7,33 - 7,43(m, 3 H) 7,59 (d, J= 6,82 Hz, 1 H) 7,72 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,06 (d, J= 5,05Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H).
Exemplo 52: Terc-butil éster de ácido 3-([4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilaminol-metil)-pirrolidina-1-carboxílico
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com terc-butil éster de ácido 3-formil-pirrolidina-1-carboxílico (128 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmols) em 5 ml_de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar o produto como um sólido (168 mg, 75%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,39 (s, 9 H) 1,58 - 1,72 (m, 1 H) 1,94 - 2,06(m, 1 H) 2,42 - 2,48 (m, 1 H) 3,00 (d, J= 10,48, 7,20 Hz, 1 H) 3,09 - 3,15 (m,2 H) 3,18 - 3,29 (m, 1 H) 3,31 - 3,39 (m, 1 H) 3,45 - 3,52 (m, 1 H) 6,47 (t, J =5,43 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,30 (dd, J= 9,09, 2,27 Hz, 1H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,68 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H).
Exemplo 53: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(3-hidróxi-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com 3-hidróxi-benzaldeído (31 mg, 0,26 mmols) e NaCN-BH3 (12 mg, 0,18 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (40 mg, 37%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,30 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,61 - 6,66 (m, 1 H) 6,75 - 6,83 (m, 3 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H)7,17 - 7,23 (m, 1. H) 7,33-7,45 (m, 3 H) 7,69 (d, J=8,84 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1H) 9,29 - 9,39 (m, 2 H).
Exemplo 54: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(3-metil-benzilamino)-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com m-tolualdeído (31 mg, 0,26 mmols) e NaCNBH3 (12mg, 0,18 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido(48 mg, 45%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,27 (s, 3 H) 4,32 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,82 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,06 (d, J= 7,07 Hz, 1 H) 7,09 -7,23 (m, 5 H) 7,33 - 7,43 (m, 3 H) 7,69 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H)9,30 (s, 1 H).
Exemplo 55: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(2-hidróxi-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com 2-hidróxi-benzaldeído (S-265-2) (31 mg, 0,26 mmols)e NaCNBH3 (12 mg, 0,18 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (46 mg, 43%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,31 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,54 (t, J = 5,05 Hz, 1 H) 6,74 (t, J =7,33 Hz, 1 H) 6,84 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,08 (t, J= 8,21 Hz, 1 H) 7,15 (d, J =2,02 Hz, 1 H) 7,21 (d, J= 6,57 Hz, 2 H) 7,35 - 7,45 (m, 3 H) 7,68 (d, J= 8,84Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 9,58 (s, 1 H).
Exemplo 56: 6-(2-Bromo-4-dimetilamino-benzilamino)-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinõlina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 2-bromo-4-dimetilamino-benzaldeído (CL-242839-0)(146 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmols) em 5 mL de EtOH.
O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (139 mg, 40%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,88 (s, 6 H) 4,26 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,62 (t, J= 5,05 Hz, 1 H) 6,69 (dd, J= 8,59, 2,02 Hz, 1 H) 6,89 (d, J= 2,78 Hz, 1 H)7,08 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 1 H) 7,24 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,337,44 (m, 3 H) 7,70 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H).
Exemplo 57: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r5-ciano-2-(2-metóxi-etóxi)-benzilaminol-guinolina-3-carbonitrila
6-[5-bromo-2-(2-metóxi-etóxi)-benzilamino]-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,27 mmols, preparado de a-cordo com o Exemplo 48) foi convertido em 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[5-ciano-2-(2-metóxi-etóxi)-benzilamino]-quinolina-3-carbonitrila de acordocom o procedimento descrito acima no Exemplo 25 para obter o compostodesejado (20 mg) em um rendimento de 15%. RMN: 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 3,29 (s, 3 H) 3,67 - 3,71 (m, 2 H) 4,23 - 4,28 (m, 2 H) 4,37(d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,69 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 7,05 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,13- 7,18 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,32 - 7,40 (m, 3 H) 7,61 (d, J =2,02 Hz, 1 H) 7,71 - 7,76 (m, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H).
Exemplo 58: 6-f2-Bromo-5-(2-etóxi-etóxi)-benzilaminol-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com 2-bromo-5-(2-etóxi-etóxi)-benzaldeído (WY-15245-1)(175 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmols) em 5 ml_ de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (145 mg, 40%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 1,06 (q, J = 6,95 Hz, 3 H) 3,42 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 3,57 -3,62 (m, 2 H) 3,97 - 4,02 (m, 2 H) 4,35 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,80 - 6,86 (m, 2H) 7,02 (d, J=3,03 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 7,12 - 7,18 (m, 1 H)7,32 - 7,42 (m, 3 H) 7,50 (d, J = 8,59 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,35(s, 1 H)9,32(s, 1 H).
Exemplo 59: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(2-ciano-4-dimetilamino-benzilamino)-guinolina-3-carbonitrila
6-(2-bromo-4-dimetilamino-benzilamino)-4-(3-cloro-4-flüor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,19 mmols, preparado de a-cordo com o procedimento descrito no Exemplo 56) foi convertido em 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(2-ciano-4-dimetilamino-benzilamino)-quinolina-3-carbonitrila de acordo com o procedimento descrito acima no Exemplo 25para obter o composto desejado (20 mg) em um rendimento de 21%: 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,99 (s, 6 H) 5,08 (s, 2 H) 7,07 (dd, J =8,59, 2,53 Hz, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 1 H) 7,44 - 7,50 (m, 3 H) 7,57 (dd, J =6,69, 2,65 Hz, 1 H) 8,01 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,43 (d, J = 2,27Hz, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 9,03 (dd, J= 9,60, 4,29 Hz, 1 H).
Exemplo 60: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r2-ciano-5-(2-etóxi-etóxi)-benzilaminol-quinolina-3-carbonitrila
6-[2-bromo-5-(2-etóxi-etóxi)-benzilamino]-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,18 mmols, preparado de a-cordo com o procedimento descrito no Exemplo 56) foi convertido em 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[2-ciano-5-(2-etóxi-etóxi)-benzilamino]-quinolina-3-carbonitrila de acordo com o procedimento descrito acima no Exemplo 25para obter o composto desejado (16 mg) em um rendimento de 17%: 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,14 (t, J = 6,95 Hz, 3 H) 3,52 (q, J = 7,07Hz, 2 H) 3,71 - 3,76 (m, 2 H) 4,17 - 4,23 (m, 2 H) 5,10 (s, 2 H) 7,13 (dd, J =8,34, 2,27 Hz, 1 H) 7,17 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 1 H) 7,47 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,56 (dd, J= 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,97 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,01(d, J= 8,34 Hz, 1 H) 8,27 (s, 1 H) 8,35 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 9,20(d, J= 11,62 Hz, 1 H).
Exemplo 61: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-aminol-auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg, 0,48mmols) foi reagido com tetrahidro-pirano-4-carbaldeído (56 mg, 0,48 mmols)e NaCNBH3 (21 mg, 0,34 mmols) em 10 ml_ de EtOH. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido (144 mg, 73%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm1,18 - 1,32 (m, 2 H) 1,70 (d, J= 13,14 Hz, 2 H) 1,75 - 1,88 (m, 1 H) 2,96 -3,05 (m, 2 H) 3,24 - 3,30 (m, 2 H) 3,87 (dd, J = 11,49, 2,91 Hz, 2 H) 6,40 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 6,97 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1 H) 7,31 (dd, J =9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,67 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1H) 9,36 (s, 1 H).
Exemplo 62: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(pirrolidin-3-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Terc-butil éster de ácido 3-{[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-pirrolidina-1-carboxílico (80 mg, 0,16 mmols,preparado de acordo com o Exemplo 52) foi convertido em 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(pirrolidin-3-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila se-guindo o procedimento descrito no Exemplo 43 para obter o produto deseja-do (84 mg) em um rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,60 -1,74 (m, 1 H) 2,05 - 2,22 (m, 1 H) 2,58 - 2,68 (m, 1 H) 2,83 -2,95 (m, 1 H) 3,10 - 3,33 (m, 4 H) 3,34 - 3,45 (m, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,25 (s, 1H) 7,39 - 7,48 (m, 2 H) 7,54 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J= 6,19, 2,15 Hz,1 H) 7,76 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,67 (s, 1 H) 8,84 (s, 2 H).
Exemplo 63: terc-butil éster de ácido 3-fí4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino1-metil)-piperidina-1-carboxílico
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,64mmols) foi reagido com terc-butil éster de ácido 3-formil-piperidina-1-carboxílico (136 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmols) em 5 ml_de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar o produto como um sólido (51 mg, 16%): 1H RMN(500 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,17 - 1,28 (m, 2 H) 1,30 - 1,44 (m, 10 H) 1,60 -1,68 (m, 1 H) 1,70 - 1,80 (m, 1 H) 1,85 (d, J= 13,12 Hz, 1 H) 2,62 - 2,71 (m,1 H) 2,79 - 2,89 (m, 1 H) 3,76 (d, J= 12,82 Hz, 1 H) 3,93 (d, J= 14,65 Hz, 1H) 6,21 - 6,39 (m, 2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,15 - 7,23 (m, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 1 H)7,38 (t, J= 8,85 Hz, 2 H) 7,70 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,1.8 (s, 1 H).
Exemplo 64: 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(piperidin-3-ilmetil)-aminol-guinolina-3-carbonitrila
Terc-butil éster de ácido 3-{[4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (70 mg, preparado deacordo com o procedimento descrito no Exemplo 63) foi convertido em 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(piperidin-3-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrilaseguindo o procedimento descrito no Exemplo 43 para obter o produto dese-jado (70 mg) em um rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,21 -1,32 (m, 1 H) 1,53 - 1,67 (m, 1 H) 1,87 (dd, J = 32,21, 13,77Hz, 2 H) 1,98 - 2,13 (m, J= 14,15 Hz, 1 H) 2,61 - 2,74 (m, 1 H) 2,74 - 2,86(m, 1 H) 3,05 - 3,20 (m, 2 H) 3,26 (d, J= 12,38 Hz, 1 H) 3,36 (d, J= 12,88Hz, 1 H) 6,79 (s, 1 H) 7,21 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,42 (dd, J= 9,09, 2,02 Hz, 2H) 7,54 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J = 6,57, 2,27 Hz, 1 H) 7,75 (d, J =9,09 Hz, 1 H) 8,44 (d, J= 11,12 Hz, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 8,72 (d, J= 11,12 Hz,1 H).
Exemplo 65: 2-(2-ciano-3-etóxi-3-oxoprop-1-enilamino)-5-nitrobenzoato demetila
Etapa 1:Seguindo o procedimento reportado por J. Kerrigan e L. Vagnoni(Tetrahedron 2001, 57, 8227-8235), ácido 5-nitroantranílico (1,00 g, 5,49mmols) foi captado em 10 mL de MeOH e 5 ml_ benzeno em um frasco defundo redondo com 2 gargalos de 100 mL adaptado com um condensador esifão de Dean-Stark e 0,7 mL de ácido sulfúrico concentrado foram adiciona-dos. A mistura foi aquecida em refluxo durante a noite, tempo durante o quala maioria do solvente destilou do frasco. Análise por TLC (EtOAc a 100%)indicou que o material de partida ácido tinha sido completamente consumido.
A mistura de reação fria foi diluída com 10 mL de MeOH e 40 mL de EtOAc,lavada 3 vezes com NaHC03 saturado e uma vez com salmoura, seca sobreMgS04 anídrico, filtrada e evaporada para proporcionar o produto puro, 2-amino-5-nitrobenzoato de metila, como um sólido amarelo (0,89 g, rendimen-to de 82%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 3,86 (s, 3 H) 6,90 (d, J = 9,4Hz, 1 H) 7,84 (s, 2 H) 8,09 (dd, J= 9,2, 2,9 Hz, 1 H) 8,59 (d, J= 2,8 Hz, 1 H).
Etapa 2:
Em um frasco de fundo redondo de 1L, o produto da etapa ante-rior (28,0 g, 0,143 moles) foi captado em 140 mL de DMF e (etoximetile-no)cianoacetato de etila (26,6 g, 0,157moles) foi adicionado. A mistura foiagitada vigorosamente até que ambos os reagentes entrassem em solução eCs2C03 (93 g, 0,29 moles) foi adicionado. O frasco foi tampado com um sep-to de borracha e sacudido manualmente até a mistura de reação solidificarapós 5 minutos, se tornando de uma cor laranja-avermelhada profunda. Aná-lise por TLC (EtOAc a 40% em hexanos) mostrou consumo completo do ma-terial de partida de anilina. A pasta fluida foi entornada em 1600 mL de EtO-Ac / água a 1:1 e agitada vigorosamente e o precipitado amarelo-claro cole-tado através de filtração por sucção, lavados 3 vezes com água e seco sobvácuo durante 2 dias. Produto puro foi obtido como um sólido amarelo (39 g,rendimento de 87%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3H) 3,96 (s, 3 H) 4,28 (q, J= 7,2 Hz, 2 H) 8,11 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 8,45 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 1 H) 8,70 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) 8,79 (d, J= 13,1 Hz, 1 H) 12,80(d, J= 12,9 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C14H16N4O6 (M[+NH3]+)337,1142. Encontrado 337,1144.Exemplo 66:_6-(benzilamino)-4-(4-morfolinofenilamino)quinolina-3-carbonitrilaEtapa 1:
Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ adaptado com umcondensador, 6-iodo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 3,38mmols) foi captado em 12 mL de POCI3 e aquecido em refluxo durante 1 ho-ra. A mistura de reação foi, então, deixada esfriada até a TA e o POCI3 re-movido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre 60 mL de cada deCH2CI2 e Na2C03 a 5%; uma concha de Na2C03 sólido foi adicionada e amistura agitada durante 30 minutos, verificando o pH periodicamente paraassegurar que ela permanecia em ou acima de 8. As camadas foram, então,separadas e a camada aquosa extraída com mais CH2CI2. As camadas or-gânicas combinadas foram filtradas através de Celite e evaporadas paraproporcionar produto puro, 4-cloro-6-iodoquinolina-3-carbonitrila (0,93 g,rendimento de 88%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 7,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H) 8,32 (dd, J= 8,4, 1,8 Hz, 1 H) 8,59 - 8,68 (m, 1 H) 9,21 (s, 1 H).
Etapa 2:
Em um frasco de fundo redondo de 300 mL equipado com umcondensador, o produto da etapa anterior (0,93 g, 3,0 mmols) foi captado em40 mL de 2-etoxietanol e 4-morfolinoanilina (0,58 g, 3,3 mmols) em 40 mL de2- etoxietanol foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi aqueci-da em refluxo durante 1 hora, até que análise por TLC (EtOAc a 20% emhexanos) mostrasse desaparecimento completo do 4-cloro-6-iodoquinolina-3- carbonitrila. A mistura de reação foi, então, deixada esfriada até a TA, 80mL de cada de EtOAc e Na2C03 a 5% foram adicionados e a suspensãodeixada agitar durante 30 minutos. O precipitado amarelo brilhante foi cole-tado através de filtração por sucção, lavado com água e seco sob vácuo pa-ra proporcionar produto puro, 6-iodo-4-(4-morfolinofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (1,09 g, rendimento de 81%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 43,03 - 3,22 (m, 4 H) 3,69 - 3,83 (m, 4 H) 6,97 (d, J= 9,1 Hz, 2 H) 7,19 (d, J =9,1 Hz, 2 H) 7,64 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 8,06 (dd, J= 8,7, 1,9 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1H) 8,92 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 9,75 (s, 1 H).Etapa 3:
Seguindo o procedimento reportado por F. Kwon g, A. Klapars eS. Buchwald (Org. Lett. 2002, 4(4), 581-584), o produto da Etapa 2 (0,20 g,0,438 mmols), Cul (16,8 mg, 0,088 mmols) e K3PO4 recentemente triturado(186 mg, 0,88 mmols) foram colocados em um tubo de ensaio adaptado comuma vedação de alumínio. O tubo foi vedado e uma solução de benzilamina(0,114 ml_, 112 mg, 1,0 mmols) e etileno glicol (0,048 ml_, 54 mg, 0,876mmols) em isopropanol foi adicionada através de uma seringa. O tubo foiaquecido em um banho de óleo a 90 °C durante 2 dias, até que análise porTLC mostrou conversão significativa de 6-iodoquinolina ao produto. A mistu-ra de reação foi, então, esfriada até a TA e dividida entre EtOAc e salmoura.
A camada aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc adicional e as camadasorgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 anídrico,filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado através de cromatogra-fia instantânea sobre sílica-gel (EtOAc a 40% em CH2CI2) e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo brilhante fofo (9,3 mg, ren-dimento de 2,1%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4 3,06 - 3,15 (m, 4 H) 3,70- 3,78 (m, 4 H) 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,71 (t, J = 6,1 Hz, 1 H) 6,96 (d, J =9,1 Hz, 2 H) 7,12 (d, J= 9,1 Hz, 2 H) 7,22 - 7,41 (m, 7 H) 7,61 (d, J= 8,8 Hz,1 H) 8,16 (s, 1 H) 9,15 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H26N5O(MH+) 436,2132. Encontrado 436,2130.
Exemplo 67: 6-bromo-4-(4-metoxifenilamino)Quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 66, 6-bromo-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 4,02 mmols) foi con-vertido em 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carbonitrila em um rendimento quanti-tativo (1,07 g, rendimento de 100%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8,09 -8,14 (m, 1 H) 8,16 - 8,21 (m, 1 H) 8,46 (dd, J= 2,0, 0,5 Hz, 1 H) 9,23 (s, 1H).
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 66, 6-bromo-4-cloroquinolina-3-carbonitrila (1,08 g, 4,04 mmols) foi reagido com p-anisidina (0,547 g, 4,44 mmols) em 55 ml_ de 2-etoxietanol. Processamentoda mistura de reação fria proporcionou a óleo marrom, o qual se solidificousob vácuo. Esse foi lavado duas vezes com hexanos e seco sob vácuo paraproporcionar um material cristalino de cor bege (complexo a 1:1 com 2-etoxietanol, 1,8 g, rendimento de 53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) 3,36 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) 3,47(q, J= 5,4 Hz, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 4,55 (t, J= 5,6 Hz, 1 H) 6,98 (d, J= 8,8 Hz,2 H) 7,27 (d, J= 8,8 Hz, 2 H) 7,82 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J= 9,0, 2,2Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 9,81 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para Ci7H13BrN30 (MH+) 354,0237. Encontrado 354,0238.
Exemplo_ 68: _4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-A/.A/-dimetil-6-(2-morfolinoetilamino)guinolina-8-carboxamida
Etapa 1:
Em um frasco de fundo redondo de 2 L, ácido 5-nitroantranílico(100 g, 0,55mol) e cloridrato de dimetilamina (50 g, 0,60mol) foram captadosem 500 mL de DMF. Uma vez ambos os reagentes tinham dissolvido, hexa-fluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (268 g, 0,604moles) foi adicionado, seguido por 4-metilmorfolina (134 mL, 122 g, 1,21 mo-les). A mistura foi agitada em TA durante a noite, então, entornada em 5L de água e agitada vigorosamente até que a suspensão estivesse uniformemen-te misturada. O precipitado foi coletado através de filtração por sucção, lava-do com água três vezes e seco sob vácuo para proporcionar produto puro, 2-amino-A/,A/-dÍmetil-5-nitrobenzamida, como um pó amarelo (103 g, rendimen-to de 89%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fr 2,93 (br s, 6 H) 6,69 (s, 2 H)6,75 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 7,88 (d, J= 2,8 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J= 9,1, 2,8 Hz, 1H).
Etapa 2:
Em um frasco de fundo redondo de 2 L, o produto da etapa ante-rior (116 g, 0,554 moles) e (etoximetileno)cianoacetato de etila (188 g, 1,11 moles) foram dissolvidos em 580 mL de DMF e Cs2C03 (362 g, 1,11 moles)foi adicionado. A mistura foi aquecida até 45 °C durante 2 horas, então, es-friada até a TA, agitada durante a noite e entornada em 5L de água. O preci-pitado amarelo foi coletado através de filtração por sucção, lavado três vezescom água e seco sob vácuo para proporcionar produto puro, 2-ciano-3-(2-(dimetilcarbamoil)-4-nitrofenilamino)acrilato de etila (174 g, rendimento de94%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,28 (t, J= 7,1 Hz, 3 H) 2,94 (s, 3 H)3,06 (s, 3 H) 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) 8,00 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) 8,27 (d, J =2,5 Hz, 1 H) 8,30 - 8,37 (m, 1 H) 8,72 (d, J = 12,9 Hz, 1 H) 11,34 (d, J = 13,4 Hz, 1 H).
Etapa 3:
Em cada um de dois frascos de fundo redondo com 3 gargalosde 3 L adaptados com barras de agitação, condensadores esfriados cometileno glicol / água, mantas de aquecimento, entradas/saídas de gás inertee um dispositivo interno para monitorar a temperatura de reação, o produtoda Etapa 2 (26,9 g, 80,9 mmols) foi suspenso em 1,5L de Dowtherm A. Ar-gônio ou nitrogênio foi borbulhado através de cada suspensão por meio deuma agulha longa durante 40 minutos. Os dois frascos foram, então, aqueci-dos até 260 °C durante a noite, com gás inerte sendo passado continuamen-te. Eles foram, então, deixados esfriar até a TA. Os conteúdos de cada fras-co foram entornados em 2,4L de hexanos, agitados vigorosamente e filtra-dos e o precipitado marrom foi lavado duas vezes com hexanos e uma vezcom EtOH e seco sob vácuo durante a noite. Isso proporcionou um pó mar-rom de pureza suficiente para ser usado na próxima etapa (28 g, rendimentode 61%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 2,86 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 8,48 (d,J= 2,5 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H) 8,85 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 12,61 (br s, 1 H).
Etapa 4:
Em um frasco de fundo redondo de 1 L adaptado com um funilde adição, 3-ciano-A/,N-dimetil-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-8-carboxamida (28 g, 98 mmols) foi suspensa em 200 mL de DCE e 1 mL deDMF foi adicionada. Cloreto de oxalila (17 mL, 25 g, 0,20 moles) foi, então,adicionada gota a gota através de um funil de adição. Após a adição estarcompleta, o funil de adição foi recolocado com um condensador de refluxo ea mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. Ela foi, então, deixada es-friar até a TA e o solvente e excesso de cloreto de oxalila removidos sobpressão reduzida. O resíduo foi captado em CHCI3 e passado sobre umacurta coluna de sílica-gel em um funil de Büchner, eluindo com mais CHCI3.
Evaporação do solvente proporcionou o produto, 4-cloro-3-ciano-/V,/V-dimetil-6-nitroquinolina-8-carboxamida, como um pó marrom (13,8 g, rendimento de46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 2,69 (s, 3 H) 3,11 (s, 3 H) 8,64 (d, J =2,3 Hz, 1 H) 9,06 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H).
Etapa 5:
Em um frasco para microondas, 4-cloro-3-ciano-/V,A/-dimetil-6-nitroquinolina-8-carboxamida (1,33 g, 4,37 mmols) e 3-cloroanilina (0,50 ml_,0,61 g, 4,8 mmols) foram captados em 5 mL de DME. O frasco foi vedadohermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 140 °C durante10 minutos. Os conteúdos do frasco foram transferidos para um funil separa-tório e divididos entre EtOAc e Na2C03 a 5% e a camada aquosa extraídamais duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura, secos sobre MgS04 anídrico, filtrados e evaporados paraproporcionar um sólido. O produto bruto foi purificado através de cromato-grafia instantânea sobre sílica-gel (EtOAc a 30-50% em CH2CI2) para pro-porcionar o produto, 4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetil-6-nitroquinolina-8-carboxamida, como um sólido amarelo (0,74 g, rendimento de 43%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 2,71 (s, 3 H) 3,09 (s, 3 H) 7,33 -7,40 (m, 2 H) 7,47 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 7,49 - 7,51 (m, 1 H) 8,44 (d, J= 2,3Hz, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 9,58 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 10,62 (s, 1 H).
Etapa 6:
Em um frasco de fundo redondo com 2 gargalos de 250 mL a-daptado com um condensador, o produto da Etapa 5 (0,74 g, 1,9 mmols) foicaptado em 30 mL de EtOH e dihidrato de cloreto de estanho (2,11 g, 9,35mmols) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante2 horas, até análise por TLC mostrar desaparecimento completo da nitroqui-nolina. A mistura de reação foi, então, esfriada até a TA e entornada em á-gua gelada. A suspensão laranja foi neutralizada com NaHC03 saturado eextraída em CHCI3 (3 vezes) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secas sobre MgS04 anídrico, filtradas e evaporadas. Evapo-ração dos extratos de CHCI3 proporcionou 6-amino-4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-/V,/V-dimetilquinolina-8-carboxamida como um pó amarelo, 0,35 g, ren-dimento de 51%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 2,69 (s, 3 H) 3,05 (s, 3 H)5,91 (s, 2 H) 7,03 - 7,08 (m, 1 H) 7,08 - 7,12 (m, 1 H) 7,11 (d, J= 2,3 Hz, 1H) 7,17 (t, J= 2,0 Hz, 2 H) 7,33 (t, J= 8,0 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para Ci9H17CIN50 (MH+) 366,1116. Encontrado 366,1118.
Etapa 7:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-A/,/\/-dimetilquinolina-8-carboxamida(0,29 g, 0,79 mmols) foi reagida com morfolin-4-il-acetaldeído (preparadoatravés de aquecimento do dimetil acetal correspondente (1,037 g, 5,98mmols) em 2,0 ml_ de HCI concentrado e 1,5 mL de água durante 6 horasem um reator de microondas a 70 °C, então, cuidadosamente neutralizadacom NaHC03 sólido até um pH = 6) e NaCNBH3 (110 mg, 1,76 mmols) em12 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de cromatografia ins-tantânea sobre sílica-gel (MeOH a 6% em CH2CI2) e liofilizado, proporcio-nando produto puro como um sólido amarelo brilhante fofo (48 mg, rendi-mento de 13%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 2,42 (br s, 4 H) 2,54 (t, J =6,7 Hz, 2 H) 2,68 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,25 (q, J= 6,3 Hz, 2 H) 3,33 (s, 4 H)3,48 - 3,64 (m, 4 H) 6,31 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 7,07 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,10 -7,22 (m, 3 H) 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H)9,41 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H28CIN6O2 (MH+) 479,1957. Encontrado 479,1975.
Exemplo_ 69: _8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(2-morfolinoetilamino)auinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
De acordo com o procedimento descrito por M. Kotharé et al.(Tetrahedron, 2000, 56, 9833-9841), 4-nitroanilina (50 g, 0,36 moles) foi sus-pensa em 465 mL ácido acético glacial em um frasco de Erlenmeyer de 2L.Uma solução de bromo (19 mL, 58 g, 0,36 moles) em 280 mL de ácido acéti-co foi adicionada a partir de um funil de adição, com agitação. Após a adiçãoestar completa, a mistura de reação foi deixada agitar durante 1 hora, então,aquecida até 60 °C e entornada em 1,1 L de água gelada. O precipitado, deuma cor amarela brilhante ligeiramente manchada, foi coletado através defiltração por sucção. Ele foi, então, captado em 1L de Et20, lavado duas ve-5 zes com NaHC03 saturado, seco sobre MgS04 anídrico, filtrado e evaporadopara proporcionar o produto puro, 2-bromo-4-nitroanilina como um pó amare-lo brilhante (64 g, rendimento de 82%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 6,82(m, 3 H) 7,97 (dd,J= 9,1,2,5 Hz, 1 H) 8,22 (d, J= 2,8 Hz, 1 H).
Etapa 2:
Um frasco de fundo redondo de 2L foi carregado com 2-bromo-4-nitroanilina (71 g, 0,33mol), (etoximetileno)cianoacetato de etila (111 g,0,654 moles) e 355 ml_ de DMF. A mistura foi agitada vigorosamente paradissolver ambos os reagentes, CS2CO3 (213 g, 0,654 moles) foi adicionado ea mistura de reação foi deixada agitar durante a noite. Para processamento,os conteúdos do frasco foram entornados em 2,5 L de água e o precipitadocoletado através de filtração por sucção. A torta no filtro foi, então, ressus-pensa em água, agitada e coletada novamente. Isso foi feito três vezes e oproduto foi, então, deixado secar sobre o funil de Büchner durante a noitesob sucção. Ele foi, então, lavado três vezes com Et20 e três vezes com he-xanos, cada vez suspendendo a torta no filtro no solvente de escolha, agi-tando vigorosamente durante 5-20 minutos e refiltrando. Finalmente, o pro-duto, 3-(2-bromo-4-nitrofenilamino)-2-cianoacrilato de etila, foi seco durantea noite sob vácuo para proporcionar material puro como um pó amarelo-claro de fluxo livre (WAY-191748, 99 g/rendimento de 90%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 1,29 (t, J= 7,1 Hz, 3 H) 4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2 H) 8,02 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1 H) 8,56 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 8,86 (d,J= 12,6 Hz, 1 H) 11,31 (d, J= 13,1 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi2H10N3NaO4 (MNa+) 361,9747. Encontrado 361,9742.
Etapa 3:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 68, duasbateladas de 3-(2-bromo-4-nitrofenilamino)-2-cianoacrilato de etila (30,3 gcada, 89,1 mmols) foram ciclizados. O produto, 8-bromo-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila, foi obtido como um pó marrom de pureza su-ficiente para ser usado diretamente na próxima etapa (WAY-191772, 42 g,rendimento de 79%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 8,69 (s, 1 H) 8,82 (dd,J = 12,9, 2,5 Hz, 2 H) 12,55 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCioH5BrN303 (MH+) 293,9510. Encontrado 293,9509.
Etapa 4:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 68, 8-bromo-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila (18 g, 59 mmols) foireagido com cloreto de oxalila (10 mL, 15 g, 0,12mol) em 120 mL de DCE,com 1 mL de DMF. O produto, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila, foi isolado como um pó marrom (13,4 g, rendimento de 72%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 9,02 - 9,06 (m, 2 H) 9,52 (s, 1 H). Anal. Calcu-lado para C^HgBrCINgO^ C, 38,43; H, 0,97; N, 13,45. Encontrado: C, 38,11;H, 0,92; N, 13,05.
Etapa 5:
De acordo com o procedimento descrito acima no Exemplo 68,8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 3,20 mmols) foi reagi-do com 3-cloroanilina (0,37 mL, 0,45 g, 3,5 mmols) em 5 mL de DME. O pro-duto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel(EtOAc a 5% em CH2CI2), para proporcionar o produto puro, 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila, como um sólido amarelo(0,90 g, rendimento de 70%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 7,33 - 7,41(m, 2 H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 8,88 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,91 (s, 1 H) 9,57 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 10,65 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CieHgBrCIN^(MH+) 402,9592. Encontrado 402,9587. Anal. cale. para C16H8BrCIN402: C,47,61; H, 2,00; N, 13,88. Encontrado: C, 47,79; H, 1,85; N, 13,66.
Etapa 6:
Em um frasco para microondas, o produto da Etapa 5 (0,500 g,I, 24 mmols) foi captado em 5 mL de EtOH e dihidrato de cloreto de estanho(1,40 g, 6,19 mmols) foi adicionado. O frasco foi vedado e aquecido em umreator de microondas a 110 °C durante 5 minutos, até que análise por TLCmostrasse desaparecimento completo da nitroquinolina. Os conteúdos dofrasco foram, então, esvaziados em água gelada e a reação processadaconforme descrito acima no Exemplo 69, Etapa 5. Purificação do produtobruto através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (EtOAc a 10-40%em CH2CI2) proporcionou o produto puro, 6-amino-8-bromo-4-(3-clorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila, como um sólido marrom-amarelo(0,195 g, rendimento de 42%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 5,98 (s, 2 H)7,03 - 7,08 (m, 1 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 7,17 (t, J= 2,2 Hz, 2 H) 7,33 (t, J =8,1 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H); HRMS (E-SI+) calculado para Ci6Hi0BrCIN4 (MH+) 372,9850. Encontrado 372,9856.
Etapa 7:
Em um frasco de fundo redondo de 1 L, 6-amino-8-bromo-4-(3-clorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (3,31 g, 8,86 mmols) foi captado em270 ml_ de EtOH. 2-morfolinoacetaldeído (preparado através de aquecimen-to do dimetil acetal correspondente durante a noite em 21 ml_ de HCI con-centrado e 34 ml_ de água, a 70 °C, então, neutralizando a solução comNaHC03 saturado) foi adicionado e a mistura foi agitada em TA durante 2horas, então, submetida a refluxo durante 1 hora. Após esfriar até a TA, asolução foi acidificada para um pH de 4 com ácido acético e NaCNBH3 (0,61g, 9,8 mmols) foi adicionado. A mistura foi deixada agitar em TA durante anoite. A maioria do solvente foi, então, removida sob pressão reduzida e oresíduo dividido entre EtOAc e Na2C03 a 5% suficiente para levar a camadaaquosa para um pH neutro. A camada aquosa foi extraída mais duas vezescom EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal-moura, secas sobre MgS04 anídrico, filtradas e evaporadas. O produto brutofoi purificado duas vezes através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (MeOH a 5% em CH2CI2, então, MeOH a 3% em CH2CI2) e liofilizado.Produto puro foi obtido como um sólido dourado-marrom fofo (0,506 g, ren-dimento de 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 2,41 (s, 4 H) 2,51 - 2,59(m, 2 H) 3,14 - 3,27 (m, 2 H) 3,48 - 3,65 (m, 4 H) 6,38 (t, J= 5,6 Hz, 1 H)7,07 (d, J=2,3Hz, 1 H)7,11 -7,16(m, 1 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 7,25 (t, J =2,0 Hz, 1 H) 7,38 (t, J= 8,1 Hz, 1 H) 7,77 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H)9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H22BrCIN50 (MH+) 486,0691.Encontrado 486,0696.
Exemplo_70j_8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-clorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (4,42 g, 11,8mmols) foi reagido com 3-piridinacarboxaldeído (1,1 ml_, 1,2 g, 11 mmols) eNaCNBH3(0,48 g, 7,6 mmols) em 1800 ml_ de EtOH. Etanol foi removido sobpressão reduzida, o resíduo dividido entre EtOAc e Na2C03 a 5% e a cama-da aquosa extraída com 4 porções adicionais de EtOAc. As camadas orgâ-nicas combinadas foram, então, lavadas com salmoura, evaporadas e purifi-cadas através de trituração com 150 ml_ de EtOH em ebulição para propor-cionar o produto puro como um pó amarelado-rríarrom (2,51 g, rendimentode 46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 4,41 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 7,03 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J= 7,7, 1,6 Hz, 1 H) 7,18-7,23 (m, 2 H) 7,25 (t, J =2,0 Hz, 1 H) 7,34 - 7,41 (m, 2 H) 7,73 - 7,80 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 8,48 (dd, J= 4,8, 1,8 Hz, 1 H) 8,60 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 9,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+) cal-culado para CaaHieBrCINs (MH+) 464,0274. Encontrado 464,0272.
Exemplo 71: 4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetil-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida(21,5 mg, 0,0588 mmols) foi reagida com 3-piridinacarboxaldeído (6,1 uL,6,9 mg, 0,065 mmols) e NaCNBH3 (4,1 mg, 0,065 mmols) em 1 ml_ de EtOH.
0 produto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea sobresílica-gel (MeOH a 6% em CH2CI2) e liofilizado para proporcionar um sólidoamarelo (8,6 mg, rendimento de 32%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,67(s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,42 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 6,99 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,13(dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H) 7,17-7,21 (m, 1 H) 7,20 (s, 2 H) 7,25 (t, J=2,0 Hz,1 H) 7,33 - 7,40 (m, 2 H) 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,47 (d, J =4,3 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H).
Exemplo 72: 4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-clorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,339 mmols) foireagido com 3-piridinacarboxaldeído (32 uL, 36 mg, 0,34 mmols) e NaCN-BH3 (23 mg, 0,37 mmols) em 40 ml_ de EtOH. Purificação do produto brutoatravés de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (MeOH a 5% emCH2CI2), seguido por liofilização, proporcionou um sólido amarelo-claro fofo(52 mg, rendimento de 40%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 4,39 (d, J =5,8 Hz, 2 H) 6,94 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) 7,05 - 7,21 (m, 4 H) 7,31 - 7,40 (m, 3 H)7,71 - 7,78 (m, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 8,46 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 1 H) 8,59 (d, J =1,5 Hz, 1 H) 9,33 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H17CIN5O (MH+)386,1167. Encontrado 386,1169.
Exemplo_ 73:_ A/-(4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-il)benzamida
Um frasco para microondas foi carregado com 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g,0,215 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 70 acima), benzami-da (63 mg, 0,52 mmols), Cul (20 mg, 0,105 mmols) e K3PO4 (91 mg, 0,43mmols) e vedado hermeticamente. O frasco foi evacuado e reenchido comum gás inerte e uma solução de trans-l ,2-diaminociclohexano (20 uL) em 4mL de dioxano foi adicionada. O frasco foi, então, aquecido em um reator demicroondas a 150 °C durante 30 minutos, até análise por LC-MS mostrardesaparecimento completo do material de partida de brometo. Os conteúdosdo frasco foram, então, divididos entre EtOAc e salmoura, a camada aquosaextraída duas vezes com mais EtOAc e as camadas orgânicas combinadaslavadas com salmoura, secas sobre MgS04 anídrico, filtradas e evaporadas.O produto bruto foi purificado primeiro através de cromatografia instantâneasobre sílica-gel (MeOH a 3% em CH2CI2), então, através de HPLC preparati-va e liofilizado para proporcionar um sólido amarelo-claro fofo (13 mg, ren-dimento de 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4,43 (d, J= 5,8 Hz, 2 H)6,93 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 7,10 - 7,27 (m, 4 H) 7,32 - 7,42 (m, 2 H) 7,59 - 7,71(m, 3 H) 7,77 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) 7,99 (d, J= 6,6 Hz, 2 H) 8,36 - 8,55 (m, 3H) 8,61 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 9,43 (s, 1 H) 10,50 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C29H22CIN60 (MH+) 505,1538. Encontrado 505,1537.
Exemplo 74: 4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3.8-dicarbonitrila
Em um frasco para microondas, sob uma atmosfera inerte, 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila(0,100 g, 0,215 mmols), cianeto de zinco (0,101 g, 0,860 mmols) ePd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmols) foram captados em 2 mL de DMF anídrico.O frasco vedado foi aquecido em um reator de microondas a 150 °C durante15 minutos, até análise por LC-MS mostrar consumo completo da bromoqui-nolina. Os conteúdos do frasco foram divididos entre EtOAc e salmoura e acamada aquosa extraída mais duas vezes com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram, então, lavadas com salmoura, secas sobre MgS04anídrico, filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar um sólido amarelo fofo (6,9mg, rendimento de 7,8%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 4,42 (d, J= 6,1Hz, 2 H) 7,03 (br s, 1 H) 7,09 (br s, 1 H) 7,31 (br s, 1 H) 7,37 (dd, J= 7,5, 4,9Hz, 1 H) 7,52 - 7,67 (m, 6 H) 7,78 (d, J= 8,3 Hz, 1 H) 8,47 (d, J= 5,3 Hz, 1H) 8,61 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CssHieCINe (MH+) 411,1120.Encontrado 411,1131.
Exemplo _75: _/V-(4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-il)formamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 73, 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila(0,100 g, 0,215 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 71 acima)foi reagido com formamida (0,020 ml_, 23 mg, 0,52 mmols) e o produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa para proporcionar um sólido mar-rom vítreo (2,4 mg, rendimento de 2,6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2 H) 6,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,05 - 7,24 (m, 4 H) 7,30 -7,44 (m, 2 H) 7,74 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 8,37 - 8,46 (m, 3 H) 8,55 (d, J= 17,7Hz, 2 H) 9,36 (s, 1 H) 10,56 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H18CIN60 (MH+) 429,1225. Encontrado 429,1223.
Exemplo 76: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
Em um frasco para microondas, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (4,00 g, 12,8 mmols) e 3-cloro-4-fluoroanilina(2,05 g, 14,1 mmols) foram captados em 20 mL de EtOH. O frasco foi veda-do hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 140 °C duran-te 10 minutos. A tampa foi, então, removida, dihidrato de cloreto de estanho(16 g, 71 mmols) foi adicionado e o frasco foi re-vedado e aquecido a 110 °Cdurante 5 minutos. Para processar a reação, os conteúdos do frasco foramenxaguados com EtOH em 300 mL de água gelada e neutralizados comNaHC03 saturado. A suspensão laranja foi extraída com 4 alíquotas de EtO-Ac, cada uma igual ao volume da camada aquosa. As camadas orgânicascombinadas foram secas sobre MgS04 anídrico, filtradas e evaporadas e oproduto bruto foi purificado através de cromatografia instantânea sobre síli-ca-gel (MeOH a 3-5% em CH2CI2) para proporcionar como um sólido mar-rom, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolina-3-carbonitrila(2,50 g, rendimento de 50%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 6,05 (s, 2 H)7,29 - 7,34 (m, 2 H) 7,49 - 7,55 (m, 2 H) 7,77 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,53 (s, 1H) 9,60 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C16Hi0BrCIFN4 (MH+)390,9756. Encontrado 390,9754.
Etapa 2:
Em um frasco dè fundo redondo de 1 L, o produto da etapa ante-rior (5,40 g, 13,8 mmols) e 4(5)-imidazolacarboxaldeído (1,33 g, 13,8 mmols)foram captados em 160 mL de THF e 55 mL de MeOH e agitados durante anoite. A solução foi, então, acidificada para um pH de 4 com ácido acético,NaCNBH3 (0,58 g, 9,3 mmols) foi adicionado e a mistura foi deixada agitardurante a noite novamente. O solvente foi, então, removido sob pressão re-duzida e o produto bruto purificado através de cromatografia instantâneasobre sílica-gel (MeOH a 6-9% em CH2CI2) e trituração com 165 mL de EtOHem ebulição, para proporcionar um pó amarelo brilhante (2,93 g, rendimentode 45%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 4,26 (d, J= 5,1 Hz, 2 H) 6,67 (t, J= 5,2 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,25 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 1 H) 7,45(t, J= 9,0 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J= 6,6, 2,5 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,79 (d, J =2,0 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H) 11,96 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para CaoHuBrCIFNe (MH+) 471,0131. Encontrado 471,0140.
Exemplo 77: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 250 mL, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 2,55 mmols) foidissolvido em 10 mL de DMF. Após a adição de 3-piridinacarboxaldeído(0,24 mL, 0,27 g, 2,6 mmols), a solução foi deixada agitar durante 5 horas.
Ela foi, então, acidificada com ácido acético para um pH de 4, NaCNBH3(0,108 g, 1,71 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite.Para processar a reação, 5 mL de água foram adicionados, então, a soluçãofoi entornada em 50 mL de Na2C03 a 5% e agitada vigorosamente durante30 minutos. O precipitado foi coletado através de filtração por sucção, lavan-do três vezes com água e seco sob vácuo durante a noite. O sólido foi extra-ído com 11 mL de EtOH em ebulição e o extrato evaporado purificado atra-vés de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (EtOAc a 5-65% emCH2CI2) e liofilizado para proporcionar um pó amarelado-marrom (0,147 g,rendimento de 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 4,44 (d, J= 5,6 Hz, 2H) 7,00 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,21 - 7,30 (m, 2 H) 7,37 (dd, J= 7,7, 4,7 Hz, 1 H)7,43 (t, J= 9,0 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J= 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 7,75 (d, J= 1,8 Hz, 1H) 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,48 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) 8,62 (d, J =2,0 Hz, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H15BrCIFN5(MH+) 482,0178. Encontrado 482,0179.
Exemplo 78: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-2-ilmetilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,500g, 1,28 mmols) foi reagido com 2-piridinacarboxaldeído (0,12 mL, 0,14 g, 1,3mmols) em 15 mL de THF e 5 mL de MeOH; primeiro durante 3,5 horas paraformar a imina, então , após acidificação com NaCNBH3 (54 mg, 0,86mmols) durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e oproduto bruto purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar um sólido amarelo fofo (0,13 g, rendimento de 21%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) V 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) 7,07 (t, J = 6,2 Hz, 1 H) 7,20 -7,32 (m, 3 H) 7,33 - 7,44 (m, 2 H) 7,47 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 7,76 (t, J =7,7 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 8,54 (d, J = 4,8 Hz, 1 H) 9,38 (br s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C22H15BrCIFN5 (MH+) 482,0178. Encontra-do 482,0188.
Exemplo 79: 4-(3-clorofenilamino)-8-iodo-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Uma modificação do procedimento descrito por J. Zanon, A. Kla-pars e S. Buchwald (J. Am. Chem. Soe. 2002, 124, 14844-14845) foi segui-do. Um frasco para microondas foi carregado com 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g,0,215 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 70 acima), Cul (20mg, 0,105 mmols) e Nal (64 mg, 0,43 mmols). O frasco foi vedado hermeti-camente, evacuado e reenchido com um gás inerte. Uma solução de N,N'-dimetiletilenodiamina (0,020 mL, 17 mg, 0,19 mmols) em 4 ml_ de dioxano foiadicionada através de uma seringa e o frasco aquecido em um reator de mi-croondas a 150 °C durante 30 minutos, até análise por LC-MS mostrar con-sumo completo do material de partida de brometo. A mistura de reação foi,então, processada conforme descrito acima no Exemplo 73 e purificada a-través de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (MeOH a 3% emCH2CI2), para proporcionar um pó amarelo (32 mg, rendimento de 29%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) V 4,40 (à,J = 5,8 Hz, 2 H) 6,97 (t, J= 5,8 Hz, 1H) 7,11 (ddd, J= 8,1, 2,0, 0,8 Hz, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 3 H) 7,33 - 7,39 (m, 2H) 7,75 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H) 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,47(dd, J= 4,8, 1,5 Hz, 1 H) 8,59 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H); HRMS (E-SI+) calculado para C22H16CIIN5 (MH+) 512,0134. Encontrado 512,0142.
Exemplo 80: A/-benzil-4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-8-carboxamida
Uma modificação do procedimento descrito por A Schoenberg eR. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39(23), 3327-3331) foi seguido. Um frasco defundo redondo com 2 gargalos de 100 mL adaptado com um condensador foicarregado com 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300 g, 0,646 mmols, preparado con-forme descrito no Exemplo 70 acima), Pd(PPh3)2CI2 (68 mg, 0,097 mmols) etri-n-butilamina (0,17 mL, 0,13 g, 0,71 mmols). O aparelho de reação foi pur-gado com gás CO e mantido sob uma atmosfera de CO durante o curso dareação por meio de um balão. Benzilamina (15 mL) foi, então, adicionada e amistura aquecida a 140 °C durante 1,5 hora, até análise por LC-MS mostrardesaparecimento completo do material de partida de brometo. A reação foi,então, esfriada até a TA e dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquo-sa foi extraída mais duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combi-nadas lavadas sucessivamente com salmoura, HOAc a 2M, salmoura,Na2C03 a 5% (2 x) e salmoura. A solução de EtOAc foi, então, seca sobreMgS04 anídrico, filtrada e evaporada e purificada através de trituração commetanol para proporcionar um sólido amarelo (50 mg, rendimento de 12%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 4,45 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 4,65 (d, J= 6,1 Hz,2H) 7,14-7,41 (m, 12 H) 7,77 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=2,3 Hz, 1 H)8,46 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 9,54 (s,1 H) 11,10 (t, J = 6,2 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C3oH23CIN60(MH+) 519,1695. Encontrado 519,1717.
Exemplo_8Jj_/V-(4-(3-clorofenilamino)-3-ciano-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-8-il)isobutiramida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 73, 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila(0,280 g, 0,602 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 70 acima)foi reagido com isobutiramida (0,126 g, 1,44 mmols) na presença de Cul (56mg, 0,29 mmols), K3PO4 (0,256 g, 1,20 mmols) e N,N'-dimetiletilenodiamina(0,056 mL, 46 mg, 0,526 mmols), em 7 mL de dioxano. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar umsólido amarelo fofo (16 mg, rendimento de 5,6%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) 1,16 (s, 6 H) 2,88 (s, 1 H) 4,39 (s, 2 H) 6,83 (s, 1 H) 7,09 (d, J =19,2 Hz, 2 H) 7,21 (s, 2 H) 7,34 (s, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 8,39 (s, 2 H) 8,44 (s, 1H) 8,57 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 9,85 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC26H24CIN60 (MH+) 471,1695. Encontrado 471,1693.
Exemplo 82: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-6-(ciclohexilmetilamino)-A/,/V-dimetilquinolina-8-carboxamida
Etapa 1:
Em um frasco de fundo redondo de 250 ml_ adaptado com umcondensador, 4-cloro-3-ciano-A/,A/-dimetil-6-nitroquinolina-8-carboxamida(4,97 g, 16,3 mmols) e 3-cloro-4-fluoroanilina (2,61 g, 17,9 mmols) foramcaptados em 60 ml_ de EtOH e submetidos a refluxo durante 30 minutos. Amistura foi deixada esfriar durante 30 minutos e dihidrato de cloreto de esta-nho (18,4 g, 81,5 mmols) foi adicionado. A mistura foi, então, submetida arefluxo durante mais 30 minutos, esfriada até a TA e entornada em 300 mLde água gelada. Após neutralização com NaHC03 saturado, a suspensãolaranja foi extraída 5 vezes com porções de 700 mL de CHCI3. Os extratosorgânicos foram secos sobre MgS04, filtrados, combinados e evaporados eo produto bruto purificado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (MeOH a 5-9% em CH2CI2), para proporcionar um pó marrom, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-/V,A/-dimetilquinolina-8 carboxamida(5,09 g, rendimento de 81%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 2,68 (s, 3 H)3,04 (s, 3 H) 5,86 (s, 2 H) 7,09 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 2 H) 7,35 -7,44 (m, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi9H16CIFN50 (MH+) 384,1022. Encontrado 384,1029.
Etapa 2:
Em um tubo de ensaio de 18 x 150 mm, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782mmols) e ciclohexanocarboxaldeído (0,094 mL, 88 mg, 0,782 mmols) foramcaptados em 9 mL de THF e 3 mL de MeOH e agitados durante a noite. Amistura foi, então, acidificada para um pH de 4 com ácido acético, NaCNBH3(33 mg, 0,52 mmols) foi adicionado e ela foi deixada agitar durante a noitenovamente. O precipitado amarelo foi, então, coletado através de filtraçãopor sucção, lavado com MeOH e seco sob vácuo, proporcionando o produtopuro como um pó amarelo brilhante (71 mg, rendimento de 20%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) fc 0,90 - 1,04 (m, 2 H) 1,12 - 1,29 (m, 3 H) 1,50 - 1,86(m, 6 H) 2,67 (s, 3 H) 2,93 - 2,99 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 6,38 (t, J = 5,4 Hz, 1H) 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,25 (ddd, J = 8,8, 4,1,2,8 Hz, 1 H) 7,43 (t, J= 9,0 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J= 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1H) 9,38 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C26H28CIFN50 (MH+)480,1961. Encontrado 480,1960.
Exemplo 83: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetil-6-((1 -metil-1 /-/-benzof c/|imidazol-2-il)metilamino)quinolina-8-carboxamida
O procedimento descrito acima no Exemplo 82 foi seguido. Emvirtude do fato de o produto não se precipitar da mistura de reação, o solven-te foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto captado em 6 mL deMeOH, agitado vigorosamente e filtrado. O precipitado foi lavado com MeOHe seco sob vácuo para proporcionar um pó amarelo-claro (83 mg, rendimen-to de 20%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 2,67 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,83(s, 3 H) 4,69 (dd, J= 4,9, 2,4 Hz, 2 H) 6,95 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 7,16 - 7,21 (m,1 H) 7,22 - 7,34 (m, 3 H) 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,44 (t, J = 9,0 Hz, 1 H)7,51 - 7,62 (m, 3 H) 8,36 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC28H24CIFN70 (MH+) 528,1710. Encontrado 528,1716.
Exemplo 84: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-6-(furano-2-ilmetilamino)-/V.A/-dimetilauinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com 2-furaldeído (0,065 mL,75 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produto bruto foipurificado através de trituração com 6 mL de MeOH, para proporcionar umpó amarelo brilhante (0,136 g, rendimento de 38%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) t 2,67 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,41 (d, J= 5,8 Hz, 2 H) 6,34 - 6,43 (m, 2H) 6,85 (t, J= 6,2 Hz, 1 H) 7,19 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 2 H) 7,44(t, J= 9,1 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J= 6,6, 2,3 Hz, 1 H) 7,58 - 7,63 (m, 1 H) 8,33 (s,1 H) 9,42 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H20CIFN5O2 (MH+)464,1284. Encontrado 464,1288.
Exemplo 85: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-6-(3-cianobenzilamino)-A/,/V-dimetilauinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com 3-cianobenzaldeído(103 mg, 0,782 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar umsólido amarelo brilhante fofo (0,131 g, rendimento de 34%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) V 2,67 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,48 (d, J = 6,1 Hz, 2 H) 7,01 (t,J= 5,8 Hz, 1 H) 7,19 (s, 2 H) 7,24 (ddd, J= 8,8, 4,2, 2,7 Hz, 1 H) 7,41 (t, J =9,0 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 7,56 (t, J = 7,7 Hz, 1 H) 7,73 (t, J= 7,5 Hz, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,41 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) cal-culado para C27H2iCIFN60 (MH+) 499,1444. Encontrado 499,1443.
Exemplo 86: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-6-(4-cianobenzilamino)-A/.A/-dimetilguinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-f luorofenilamino)-3-ciano-N, A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com 4-cianobenzaldeído(103 mg, 0,782 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar umsólido amarelo brilhante fofo (0,107 g, rendimento de 28%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) fr 2,67 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,52 (d, J= 6,3 Hz, 2 H) 7,07 (t,J = 6,2 Hz, 1 H) 7,14 - 7,24 (m, 3 H) 7,40 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J =6,6, 2,5 Hz, 1 H) 7,55 (d, J= 8,3 Hz, 2 H) 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1H) 9,39 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H2iCIFN60 (MH+)499,1444. Encontrado 499,1442.
Exemplo 87: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-/V,/V-dimetilquinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com 4(5)-imidazolacarboxaldeído (75 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52mmols). O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo (96 mg, rendimentode 26%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 2,67 (s, 3 H) 3,03 (s, 3 H) 4,28 (d,J = 5,1 Hz, 2 H) 6,62 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,19 - 7,33 (m, 3 H)7,44 (t, J= 9,1 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J= 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 8,31 (s, 1H) 9,47 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H20CIFN7O (MH+)464,1397. Encontrado 464,1401.
Exemplo 88: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-6-((5-(hidroximetil)furano-2-il)metilamino)-A/,/\/-dimetilquinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com 5-(hidroximetil)furfural(99 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar umsólido amarelo brilhante fofo (47 mg, rendimento de 12%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) t 2,67 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,34 (s, 2 H) 4,39 (d, J = 5,6Hz, 2 H) 5,17 (br s, 1 H) 6,19 (d, J= 3,0 Hz, 1 H) 6,29 (d, J= 3,0 Hz, 1 H)6,86 (t, J= 5,8 Hz, 1 H) 7,19 (d, J= 2,5 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,44 (t,J= 9,0 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 6,7, 2,7 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,46 (br s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C25H22CIFN5O3 (MH+) 494,1390. Encontrado494,1392.
Exemplo 89: 6-((1 H-pirazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com pirazol-3-carbaldeído(75 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar um póamarelo (41 mg, rendimento de 11%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 2,67(s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 4,37 (d, J= 5,1 Hz, 2 H) 6,26 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 6,71(br s, 1 H) 7,22 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,25 - 7,34 (m, 2 H) 7,44 (t, J= 9,0 Hz, 1H) 7,52 (dd, J= 6,6, 2,5 Hz, 1 H) 7,63 (br s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,47 (br s, 1 H)12,68 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H20CIFN7O (MH+)464,1397. Encontrado 464,1402.
Exemplo 90: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-6-((1,3-dimetil-1 -H-pirazol-5-il)metilamino)-/\/,/\/-dimetilquinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagido com 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-carbaldeído (97 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O pro-duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar um sólido amarelo fofo (69 mg, rendimento de 18%): 1H RMN (400MHz, DMSO-De) k 2,07 (s, 3 H) 2,67 (s, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 3,72 (s, 3 H) 4,36(d, J= 5,3 Hz, 2 H) 6,03 (s, 1 H) 6,78 (t, J= 5,1 Hz, 1 H) 7,19 (d, J= 2,5 Hz,1 H) 7,25 - 7,34 (m, 2 H) 7,44 (t, J= 9,0 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 6,6, 2,8 Hz, 1H) 8,35 (s, 1 H) 9,49 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H23CIFN7O(MH+) 492,1710. Encontrado 492,1709.
Exemplo 91: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-/\/.A/-dimetil-6-(piridin-2-ilmetilamino)quinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagido com 2-piridinacarboxaldeído(74 uL, 84 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produtobruto foi purificado duas vezes através de HPLC preparativa para proporcio-nar um sólido amarelado-marrom (4,5 mg, rendimento de 1,2%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) t 2,66 (s, 3 H) 3,03 (s, 3 H) 4,53 (d, J= 5,8 Hz, 2 H)7,01 (t, J= 6,1 Hz, 1 H) 7,18 - 7,30 (m, 4 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 7,46 (dd, J =6,6, 2,5 Hz, 1 H) 7,74 (dt, J= 7,7, 1,8 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,53 (d, J= 4,0Hz, 1 H) 9,45 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H21CIFN6O (MH+)475,1444. Encontrado 475,1436.
Exemplo 92: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/./\/-dimetil-6-(3-metilbenzilamino)quinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,/\/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,300 g, 0,782 mmols) foi reagida com m-tolualdeído (92uL,94 mg, 0,78 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,52 mmols). O produto bruto foipurificado através de trituração com 7 ml_ de MeOH em ebulição, para pro-porcionar um pó amarelo brilhante (0,151 g, rendimento de 40%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-De) 4 2,27 (s, 3 H) 2,66 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H) 4,34 (d, J =5,6 Hz, 2 H) 6,88 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 7,13 - 7,25 (m,6 H) 7,41 (t, J= 9,0 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J= 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,39(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H24CIFN5O (MH+) 488,1648. En-contrado 488,1643.
Exemplo 93: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/-isopropil-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-8-carboxamida
O procedimento usado era uma modificação daquele descritopor A. Schoenberg e R. Heck (J. Org. Chem. 1974, 39(23), 3327-3331) e M.Larhed et al. (J. Comb. Chem. 2002, 4, 109-111). Um frasco para microon-das foi carregado com 8-bromo-4-(3-c!oro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila, conforme preparado no Exemplo 77(0,100 g, 0,207 mmols), Mo(CO)6 (27 mg, 0,10 mmols) e Pd(PPh3)2CI2 (29mg, 0,041 mmols) e vedado hermeticamente. O frasco foi, então, purgadocom gás CO e isopropilamina (5 ml_), tri-n-butilamina (0,055 ml_, 43 mg, 0,23mmols) e tolueno (1 ml_) foram adicionados. O frasco foi, então, aquecidoem um reator de microondas a 150 °C durante 15 minutos, até análise porLC-MS mostrar desaparecimento completo do 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila. Isso foirepetido na mesma escala com mais 3 frascos e os conteúdos dos 4 frascos,então, processados juntos dividindo entre EtOAc e salmoura, extraindo acamada aquosa mais duas vezes com EtOAc, lavando as camadas orgâni-cas combinadas com salmoura, secando sobre MgS04 anídrico, filtrandoevaporando. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar um sólido amarelo (50 mg, rendimento de 12%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 6 H) 4,45 (d, J = 5,6 Hz,2 H) 7,10 - 7,51 (m, 6 H) 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1 H)8,39 (s, 1 H) 8,45 (d, J= 3,3 Hz, 1 H) 8,60 (s, 1 H) 9,61 (br s, 1 H) 10,68 (d, J= 6,6 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CseHssCIFNeO (MH+) 489,1601.Encontrado 489,1595.
Exemplo 94: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-/\/.A/-dimetil-6-(piridin-3-ilmetilamino)Quinolina-8-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-ciano-A/,A/-dimetilquinolina-8-carboxamida (0,27 g, 0,70 mmols) foi reagida com 3-piridinacarboxaldeído(0,066 ml_, 75 mg, 0,70 mmols) e NaCNBH3 (30 mg, 0,47 mmols) em 9 mLde THF e 3 ml_ de MeOH. O produto bruto foi purificado primeiro através detrituração com 5 mL de MeOH, então, através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar um sólido amarelo (24 mg, rendimento de 7,2%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 2,65 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H) 4,43 (d, J= 5,6 Hz, 2H) 6,94 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) 7,18 (s, 1 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H) 7,33 - 7,44 (m, 2H) 7,48 (dd, J= 6,3, 2,5 Hz, 1 H) 7,78 (d, J= 8,1 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 8,46(d, J= 4,0 Hz, 1 H) 8,62 (s, 1 H) 9,45 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculadopara C25H2iGIFN60(MH+) 475,1444. Encontrado 475,1437.
Exemplo 95: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(fenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Uma modificação do procedimento descrito por J. Wolfe e S. Bu-chwald (Org. Synth. 2002, 78, 23-25) foi seguida. Um frasco para microon-das foi carregado com 6-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,266 mmols), Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmols), (±)-BINAP (20 mg, 0,032 mmols) e Cs2C03 e vedado hermeticamente. O frascofoi purgado e reenchido com um gás inerte e uma solução de anilina (0,30mL, 0,31 g, 3,3 mmols) em 5 mL de THF anídrico foi adicionada. O frasco foi,então, aquecido em um reator de microondas a 180 °C durante 2 horas, atéanálise por LC-MS mostrar consumo completo do material de partida. Osconteúdos do frasco foram divididos entre EtOAc e salmoura, a camada a-quosa extraída mais duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas com-binadas lavadas com salmoura, secas sobre mgS04 anídrico, filtradas e e-vaporadas. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e lio-filizado para proporcionar um sólido amarelo (9,2 mg, rendimento de 8,9%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 6,90 (t, J= 7,5 Hz, 1 H) 7,14 (d, J= 8,1 Hz,3 H) 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 9,4 Hz, 1 H)7,77 (s, 1 H) 7,83 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,69 (s, 1 H) 9,56 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22H15CIFN4 (MH+) 389,0964. Encontrado389,0959.
Exemplo_96j_6-((1 rt-imidazol-5-il)metilamino)-8-bromo-4-(ciclopentilamino)guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 68, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 3,20 mmols) foi reagidocom ciclopentilamina (0,63 ml_, 0,54 g, 6,4 mmols). O produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (EtOAc a 5% emCH2CI2) para proporcionar um sólido amarelo brilhante fofo, 8-bromo-4-(ciclopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (0,405 g, rendimento de35%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4'1,54 - 1,69 (m, 2 H) 1,72 - 1,93 (m, 4H) 2,03 - 2,15 (m, 2 H) 4,69 - 4,82 (m, 1 H) 8,50 (d, J= 7,6 Hz, 1 H) 8,75 (d,J = 1,5 Hz, 2 H) 9,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC15H14BrN402 (MH+) 361,0295. Encontrado 361,0293.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 69, 8-bromo-4-(ciclopentilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (0,354 g, 0,980mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto de estanho (1,11 g, 4,90 mmols).Processamento foi também conforme descrito, exceto que a suspensão a-quosa neutralizada foi extraída com EtOAc (4 x) ao invés de CHCI3. Evapo-ração do EtOAc proporcionou o produto puro, 6-amino-8-bromo-4-(ciclopentilamino)quinolina-3-carbonitrila, como um pó marrom (0,252 g, ren-dimento de 78%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 1,51 -1,66 (m, 2 H) 1,69- 1,84 (m, 4 H) 1,97 - 2,11 (m, 2 H) 4,56 - 4,69 (m, 1 H) 5,65 (s, 2 H) 7,21 (d,J= 7,3 Hz, 1 H) 7,27 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,52 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para Ci5H16BrN4 (MH+) 331,0553. Encontrado331,0557.
Etapa 3:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(ciclopentilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,224 g, 0,676mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxaldeído (65 mg, 0,68 mmols) eNaCNBH3 (29 mg, 0,45 mmols) em 4,5 ml_ de THF e 1,5 mL de MeOH. Oproduto bruto foi captado em MeOH e um pó castanho se precipitou. Essepó foi coletado, lavado com MeOH e seco sob vácuo para proporcionar pro-duto puro (62 mg, rendimento de 22%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k1,61 (br. s, 2H) 1,70- 1,86 (m, 4 H) 2,01 -2,14(m, 2 H) 4,29 (d, J= 5,3 Hz,2 H) 4,59 - 4,74 (m, 1 H) 6,45 (t, J= 5,2 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,13 - 7,22 (m,2 H) 7,61 (d, J = 1,0 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 11,95 (brs, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Ci9H2oBrN6 (MH+) 411,0928. Encon-trado 411,0939.
Exemplo 97: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-8-bromo-4-(cicloheptilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 68, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 3,20 mmols) foi reagidocom cicloheptilamina (0,82 mL, 0,72 g, 6,4 mmols). O produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluição em gra-diente, EtOAc a 5-50% em CH2CI2) para proporcionar um sólido amarelo bri-lhante fofo, 8-bromo-4-(cicloheptilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila(WAY-199056, 0,293 g, rendimento de 23%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)H ,46 - 1,67 (m, 6 H) 1,68 - 1,88 (m, 4 H) 2,00 - 2,11 (m, 2 H) 4,47 - 4,64 (m,1 H) 8,50 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 8,74 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 9,53 (d, J= 2,3 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Ci7H18BrN402 (MH+) 389,0608.
Encontrado 389,0606.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 69, 8-bromo-4-(cicloheptilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (0,234 g, 0,601mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto de estanho (0,68 g, 3,01 mmols).
Processamento foi também conforme descrito, exceto que a suspensão a-quosa neutralizada foi extraída com EtOAc (4 x) ao invés de CHCI3. Evapo-ração do EtOAc proporcionou o produto puro, 6-amino-8-bromo-4-(cicloheptilamino)quinolina-3-carbonitrila, como um pó marrom-rosado (0,164g, rendimento de 76%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 1,46 - 1,80 (m, 10H) 1,94 - 2,05 (m, 2 H) 4,33 - 4,51 (m, 1 H) 5,64 (s, 2 H) 7,14 (d, J= 8,8 Hz,1 H) 7,27 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,52 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para Ci7H2oBrN40 (MH+) 359,0866. Encontrado 359,0873.
Etapa 3:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(cicloheptilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,137 g, 0,381mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxaldeído (37 mg, 0,38 mmols) eNaCNBH3 (16 mg, 0,26 mmols) em 4,5 ml_ de THF e 1,5 ml_ de MeOH. Oproduto bruto foi captado em MeOH e um pó bege se precipitou. Esse pó foicoletado, lavado com MeOH e seco sob vácuo para proporcionar o produtopuro (37 mg, rendimento de 22%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 1,44 -1,86 (m, 10 H) 1,96 - 2,13 (m, 2 H) 4,29 (d, J=4,8 Hz, 2 H) 4,38-4,54 (m, 1H) 6,44 (t, J = 4,2 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,10 - 7,24 (m, 2 H) 7,63 (d, J = 17,4Hz, 2 H) 8,23 (s, 1 H) 11,97 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC21H24BrN6 (MH+) 439,1241. Encontrado 439,1253.
Exemplo_J8j_6-(( 1 H-imidazol-5-il)metilamino)-8-bromo-4-(terc-butilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 68, 8-bromo-4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (1,00 g, 3,20 mmols) foi reagidocom ferc-butilamina (0,68 mL, 0,46 g, 13 mmols). O produto bruto foi purifi-cado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluição em gra-diente, EtOAc a 1-20% em CH2CI2) para proporcionar o produto puro, 8-bromo-4-(terc-butilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (0,518 g, rendimentode 46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,62 (s, 9 H) 7,83 (s, 1 H) 8,79 (d,J= 2,5 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,26 (d, J= 2,3 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C14Hi4BrN402 (MH+) 349,0295. Encontrado 349,0297.
Etapa 2:
Em um frasco de fundo redondo de 25 mL adaptado com umcondensador, 8-bromo-4-íerc-butilamino-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (0,257g, 0,736 mmols) foi captado em 4 ml_ de MeOH e 2 ml_ de água e pó de ferro(0,370 g, 6,62 mmols) e NH4CI (0,591 g, 11,0 mmols) foram adicionados. Amistura foi aquecida em refluxo durante 1 hora, até análise por LC-MS mos-trar conversão completa da nitroquinolina em anilina. Após esfriar até a TA, amistura de reação foi diluída com EtOAc, basificada com NaHC03 saturado,seca através da adição de MgS04 anídrico, filtrada e evaporada para pro-porcionar o produto, 6-amino-8-bromo-4-(terc-butilamino)quinolina-3-carbonitrila, como um pó dourado-amarelo (0,213 g, rendimento de 90%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) V 1,51 (s, 9 H) 5,83 (s, 2 H) 6,18 (s, 1 H) 7,13 (d,J= 2,3 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para Ci4Hi6BrN4 (MH+) 319,0553. Encontrado 319,0557.
Etapa 3:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-ferc-butilaminoquinolina-3-carbonitrila (137 mg, 0,429mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxaldeído (41 mg, 0,43 mmols) eNaCNBH3 (18 mg, 0,29 mmols) em 4,5 ml_ de THF e 1,5 mL de MeOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar um sólido bege (68 mg, rendimento de 40%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) t 1,49 (s, 9 H) 4,28 (d, J= 4,3 Hz, 2 H) 6,18 (s, 1 H) 6,68 (t,J= 4,9 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 8,39 (s,1 H); HRMS (ESI+) calculado para C18H2oBrN6 (MH+) 399,0928. Encontrado399,0912.
Exemplo _99j_4-(3-cÍano-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolin-4-ilamino)benzamida
Etapa 1:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 69, 6-nitro-4-oxo-l ,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila (5,00 g, 23,2 mmols) foi reagido comcloreto de oxalila (4,0 mL, 5,9 g, 46 mmols) em 50 mL de DCE, com 0,42 mLde DMF. Produto puro, 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila, foi obtido comoum sólido marrom (5,00 g, rendimento de 92%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 8,41 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) 8,70 (dd, J= 9,1, 2,5 Hz, 1 H) 9,04 (d, J= 2,5Hz, 1 H) 9,41 (s, 1 H).Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 76, 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (0,500 g, 2,14 mmols) foi reagido primei-ro com 4-aminobenzamida (0,320 g, 2,35 mmols), então, com dihidrato decloreto de estanho (2,41 g, 10,7 mmols), em 5 mL de EtOH. O produto brutofoi purificado através de trituração com 17 mL de EtOH em ebulição paraproporcionar um pó de cor abóbora-laranja, 4-(6-amino-3-cianoquinolin-4-ilamino)benzamida (0,210 g, rendimento de 32%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) 4 7,38 - 7,52 (m, 5 H) 7,87 (d, J= 9,1 Hz, 1 H) 7,97 (d, J= 8,6 Hz, 2H) 8,05 (s, 1 H) 8,83 (s, 1 H) 10,90 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC17H14N5O (MH+) 304,1193. Encontrado 304,1195.
Etapa 3:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 4-(6-amino-3-cianoquinolin-4-ilamino)benzamida (0,145 g, 0,478 mmols) foi rea-gida com 3-piridinacarboxaldeído (0,045 mL, 51 mg, 0,48 mmols) e NaCN-BH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 5 mL de THF e 14 mL de MeOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar um sólido amarelado-marrom (29 mg, rendimento de 15%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) t 4,32 (d, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,90 (t, J = 5,7 Hz, 1 H) 7,04 -7,09 (m, 3 H) 7,18 (s, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 2 H) 7,65 - 7,72 (m, 2 H) 7,78 -7,86 (m, 3 H) 8,37 (s, 1 H) 8,39 (dd, J= 4,7, 1,39 Hz, 1 H) 8,52 (d, J= 1,8Hz, 1 H) 9,36 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H19N6 (MH+)395,1615. Encontrado 395,1615.
Exemplo 100: 4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)-8-(tiofen-3-il)quinolina-3-carbonitrila
Um frasco para microondas foi carregado com 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila conformepreparado no Exemplo 70 acima (80 mg, 0,17 mmols), ácido 3-tiofenoborônico (26 mg, 0,21 mmols), Pd(PPh3)2CI2 (12 mg, 0,017 mmols),Na2C03 (22 mg, 0,21 mmols) e 1,5 mL de cada de DME, EtOH e água. Ofrasco foi vedado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a140 °C durante 30 minutos, até análise por LC-MS mostrar consumo comple-to de 8-bromo-4-(3-clorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila. Os conteúdos do frasco foram, então, divididos entre EtOAc esalmoura, a camada aquosa extraída mais duas vezes com EtOAc e as ca-madas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobre MgS04anídrico, filtradas e evaporadas. Produto bruto foi purificado através de H-PLC preparativa e liofilizado para proporcionar um sólido marrom-claro (11mg, rendimento de 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) i 4,44 (d, J= 5,6Hz, 2 H) 6,94 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) 7,08 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1 H) 7,11 - 7,17(m, 2 H) 7,18 (t, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,35 (t, J= 8,1 Hz, 2 H) 7,49 - 7,56 (m, 2 H)7,60 (dd, J= 4,8, 3,0 Hz, 1 H) 7,77 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J= 3,0, 1,3Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 9,38 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C26Hi9CIN5S (MH+) 468,1044. Encontrado468,1046.
Exemplo 101: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(1-oxipiridin-2-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,600g, 1,53 mmois) foi reagido com metóxi-(1-oxipiridin-2-il)metanol (0,238 g,1,53 mmois) e NaCNBH3 (64 mg, 1,0 mmois) em 18 mL de THF e 6 mL deMeOH. Após a mistura de reação ser agitada durante a noite, o precipitadoamarelo brilhante foi coletado através de filtração por sucção, lavado commetanol e seco sob vácuo para proporcionar o produto puro como um póamarelo brilhante (0,352 g, rendimento de 46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 4,58 (d, J= 6,1 Hz, 2 H) 7,04 (t, J= 6,3 Hz, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,20 -7,44 (m, 5 H) 7,49 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 8,31 (d,J = 6,1 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22H15BrCIFN50 (MH+) 498,0127. Encontrado 498,0108.
Exemplo 102: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(furano-3-il)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 100, 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,200 g, 0,414 mmois, preparado conforme descrito no Exemplo77 acima) foi reagido com ácido furano-3-borônico (56 mg, 0,50 mmols),Pd(PPh3)2CI2 (15 mg, 0,021 mmols) e Na2C03 (53 mg, 0,50 mmols) durante15 minutos a 130 °C. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepa-rativa e liofilizado para proporcionar um sólido marrom-dourado (41 mg, ren-dimento de 21%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 4,45 (d, J= 5,8 Hz, 2 H)6,85 (t, J= 6,2 Hz, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,15 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m,1 H) 7,32 - 7,45 (m, 3 H) 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,74 - 7,82 (m, 2 H) 8,41(s, 1 H) 8,46 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,63 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C26Hi8CIFN50 (MH+) 470,1179. Encontrado470,1186.
Exemplo 103: 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)-A/,A/-dimetilacetamida
Etapa 1:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 76, 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (2,50 g, 5,35 mmols) foi reagido com 3-cloro-4-fluoroanilina (1,71 g, 11,8 mmols), em 2 bateladas, cada uma em 5mL de EtOH, exceto que CHCI3 foi usado ao invés de EtOAc para o proces-samento. As 2 bateladas foram processadas juntos e o produto bruto, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila, purificado atra-vés de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluição em gradiente,MeOH a 4-6% em CH2CI2) para proporcionar como um sólido marrom (1,36g, rendimento de 81%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 5,76 (s, 2 H) 7,11 -7,16 (m, 2 H) 7,24 (dd, J= 9,0, 2,4 Hz, 1 H) 7,32 - 7,40 (m, 2 H) 7,69 (d, J =8,8 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H).
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (1,26 g, 4,03mmols) foi reagido com uma solução a 50% em peso de ácido glioxílico emágua (0,44 mL, 0,30 g, 4,0 mmols) e NaCNBH3(0,170 g, 2,70 mmols), em 40mL de THF e 15 mL de MeOH. O precipitado amarelo foi coletado da misturade reação através de filtração por sucção, lavagem com MeOH e seco sobvácuo para proporcionar o produto, ácido 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)acético, como um pó amarelo-laranja (0,420 g, ren-dimento de 28%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 3,95 (s, 2 H) 6,50 (br s, 1H) 7,09 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,21 - 7,31 (m, 1 H) 7,35 - 7,46 (m, 2 H) 7,49 (dd,J= 6,3, 2,5 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H).
Etapa 3:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 68, ácido2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)acético (0,100 g,0,270 mmols) foi reagido com cloridrato de dimetilamina (24 mg, 0,30mmols), reagente BOP (0,131 g, 0,297 mmols) e 4-metilmorfolina (0,065 ml_,60 mg, 0,59 mmols) em 3 ml_ de DMF. Produto foi obtido como um pó ama-relo-marrom (62 mg, rendimento de 58%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V2,89 (s, 3 H) 3,02 (s, 3 H) 3,97 (s, 2 H) 6,26 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,24 - 7,32(m, 1 H) 7,40 - 7,56 (m, 3 H) 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,34 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C2oHi8CIFN50 (MH+) 398,1179. Encontra-do 398,1173.
Exemplo 104: 8-bromo-4-(fe/'c-butilamino)-6-(1-oxipiridin-2-ilmetilamino) qui-nolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(ferc-butilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,213 g, 0,667mmols) foi reagido com metóxi-(1-oxipiridin-2-il)metanol (0,104 g, 0,667mmols) e NaCNBH3 (28 mg, 0,45 mmols) em 6 ml_ de THF e 2 ml_ de Me-OH. O produto bruto foi purificado duas vezes através de HPLC preparativae uma vez através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluição emgradiente, MeOH a í-10% em CH2CI2), então, liofilizado, para proporcionarum sólido bege (26 mg, rendimento de 9,2%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)1,33(s, 9 H) 4,62 (d, J=6,1 Hz, 2 H) 6,12 (s, 1 H) 6,99 (d, J= 2,0 Hz, 1 H)7,09 (t, J= 6,1 Hz, 1 H) 7,24 - 7,39 (m, 3 H) 7,73 (s, 1 H) 8,33 (d, J= 6,6 Hz,1 H) 8,43 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C20H2iBrN5O (MH+)426,0924. Encontrado 426,0929.
Exemplo 105: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((2-metil-1H-imidazol-5-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78 acima) foi rea-gido com 2-metil-1H-imidazol-5-carbaldeído (84 mg, 0,77 mmols) e NaCN-BH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 9 ml_ de THF e 3 ml_ de MeOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionarum sólido amarelo brilhante (0,238 g, rendimento de 64%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 2,23 (s, 3 H) 4,16 (d, J= 5,1 Hz, 2 H) 6,64 (t, J= 4,8 Hz, 1H) 6,87 (s, 1 H) 7,21 (d, J= 1,8 Hz, 1 H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 7,44 (t, J= 9,1Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 6,6, 2,5 Hz, 1 H) 7,78 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H)9,47 (s, 1 H) 11,84 (br s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iHi6BrCIFN60(MH+) 485,0287. Encontrado 485,0290.
Exemplo 106: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((2-fenil-1 H-imidazol-5-il)metilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78 acima) foi rea-gido com 2-fenil-1H-imidazol-5-carbaldeído (0,132 g, 0,766 mmols) e NaCN-BH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 9 mL de THF e 3 ml_ de MeOH. O produto bru-to foi purificado através de trituraçao com EtOH em ebulição e uma segundasafra de cristais coletada do filtrado, para proporcionar um sólido amarelo(0,206 g, rendimento de 49%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 4,30 (d, J =5,8 Hz, 2 H) 6,77 (t, J= 5,3 Hz, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 3 H) 7,37 -7,47 (m, 3 H) 7,53 (dd, J= 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 7,90 (d, J= 7,3 Hz,2 H) 8,37 (s, 1 H) 9,49 (s, 1 H) 11,94 (s, 0,5 H) 12,40 (s, 0,5 H); HRMS (E- SI+) calculado para CaeHisBrCIFNe (MH+) 547,0444. Encontrado 547,0457.
Exemplo 107: 8-bromo-6-((2-butil-1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1:
O procedimento descrito por R. Paul e J. Menschik (J. Heterocy-clic Chem. 1979, 16, 277-282) foi seguido. Em um frasco de fundo redondode 50 mL, (2-butil-1H-imidazol-5-il)metanol (5,00 g, 32,4 mmols) foi captadoem 5 mL de ácido nítrico concentrado. O frasco aberto foi aquecido em umbanho de óleo a 100 °C até emitir fumaças marrons por sua boca, levanta-das do banho de óleo rapidamente para assegurar que a reação não se tor-nasse muito vigorosa e, então, quando calma, retornou para o banho de óleoe aquecido até que a evolução de fumaças marrons cessasse. A mistura dereação foi, então, esfriada até a TA e neutralizada com Na2C03 saturado e oprecipitado acinzentado coletado, enxaguado com água e seco sob vácuopara proporcionar o produto puro, 2-butil-1 H-imidazol-5-carbaldeído (2,64 g,rendimento de 53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) k 0,87 (t, J= 7,5 Hz, 3H) 1,28 (br s, 2 H) 1,63 (quint, 2 H) 7,73 (s, 0,5 H) 7,90 (s, 0,5 H) 9,56 (s, 0,5H) 9,64 (s, 0,5 H) 12,50 (s, 0,5 H) 12,89 (s, 0,5 H).
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 76, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols) foi reagido com 2-butil-1H-imidazol-5-carbaldeído (0,117 g,0,766 mmols) e NaCNBH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 9 ml_ de THF e 3 ml_ deMeOH. O produto bruto foi recristalizado a partir de MeCN para proporcionarum sólido amarelo (0,193 g, rendimento de 48%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) V 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3 H) 1,30 (sext, 2 H) 1,60 (quint, 2 H) 2,53 -2,61 (m, 2 H) 4,19 (d, J= 4,8 Hz, 2 H) 6,64 (t, J= 5,2 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H)7,24 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 7,28 (ddd, J= 8,9, 4,1, 2,7 Hz, 1 H) 7,44 (t, J= 9,1Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 7,79 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H)9,48 (s, 1 H) 11,59 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H22BrCIFN6(MH+) 527,0757. Encontrado 527,0761.
Exemplo 108: 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)-/\/-metilacetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 103, ácido2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)acético (0,150 g,0,405 mmols) foi reagido com cloridrato de metilamina (30 mg, 0,45 mmols)na presença de reagente BOP (0,197 g, 0,445 mmols) e 4-metilmorfolina(0,098 ml_, 90 mg, 0,89 mmols), em 3 ml_ de DMF. Produto foi isolado comoum pó amarelo brilhante (0,113 g, rendimento de 73%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 2,60 (d, J= 4,3 Hz, 3 H) 3,80 (d, J= 5,6 Hz, 2 H) 6,56 (s, 1 H)7,08 (s, 1 H) 7,18 - 7,49 (m, 4 H) 7,71 (d, J= 8,6 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,33(s, 1 H) 9,37 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Ci9H16CIFN50 (MH+)384,1022. Encontrado 384,1019.
Exemplo 109: (£l-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(prop-1 -enil)-6-(piridin-3-ilmetilamino)guinolina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas seco à chama vedado hermeti-camente sob uma atmosfera inerte, 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,207 mmols, prepa-rado conforme descrito no Exemplo 77) e Pd(PPh3)4 (24 mg, 0,021 mmols)foram captados em 4 ml_ de THF anídrico. Um frasco seco à chama de 25mL de fundo redondo, sob uma atmosfera inerte, foi carregado com uma so-lução em THF a 0,5M de brometo de 1-propenilmagnésio (1,2 mL, 0,62mmols). Uma solução em THF a 0,5M de cloreto de zinco (1,2 mL, 0,62mmols) foi, então, adicionada e a mistura agitada durante 5 minutos em TA.Ela foi, então, transferida através de uma seringa para o tubo de microon-das. A suspensão amarela se tornou imediatamente uma solução vermelhaescura clara. O frasco e seus conteúdos foram aquecidos em um reator demicroondas a 110 °C durante 5 minutos, até análise por LC-MS mostrar quea maioria do material de partida de brometo tinha sido consumida. Os conte-údos do frasco foram, então, divididos entre EtOAc e NH4CI saturado, a ca-mada aquosa extraída mais duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 anídrico, filtradas eevaporadas. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar um pó amarelo-claro (16 mg, rendimento de18%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,94 (dd, J= 6,6, 1,8 Hz, 3 H) 4,44(d, J = 5,6 Hz, 2 H) 6,24 - 6,41 (m, 1 H) 6,81 (t, J = 5,9 Hz, 1 H) 7,11 (d, J =2,3 Hz, 1 H) 7,19 (ddd, J= 8,7, 4,2, 2,8 Hz, 1 H) 7,31 - 7,53 (m, 5 H) 7,77 (d,J= 7,8 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,46 (d, J= 4,3 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 9,28 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C25H20CIFN5 (MH+) 444,1386. Encontrado444,1379.
Exemplo 110: 5-((8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoouinolin-6-ilamino)metih-1 /-/-imidazol-4-carboxilato de metilaEtapa 1:
Em um frasco para microondas, 5-hidroximetil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (0,200 g, 1,28 mmols) foi captado em 2,5 ml_ de cadade CH2CI2 e 1,4-dioxano e Mn02 ativado (0,95 g, 11 mmols) foi adicionado.
O frasco foi vedado hermeticamente e aquecido em um reator de microon-das a 140°C durante 5 minutos, até análise por LC-MS mostrar desapareci-mento completo do material de partida. Os conteúdos do frasco foram, en-tão, enxaguados em um frasco de Erlenmeyer de 1 L e agitados com 400 ml_de MeOH durante 30 minutos. A suspensão foi, então, filtrada para removero Mn02 e o filtrado seco sobre MgS04, filtrado uma segunda vez e evapora-do para proporcionar o produto, 5-formil-1 H-imidazol-4-carboxilato de metila,de pureza suficiente para ser usado na próxima etapa (0,163 g, rendimentode 83%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 3,88 (s, 3 H) 8,06 (s, 1 H) 10,22(s, 1 H) 13,76 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C6H7N203 (MH+)155,0451. Encontrado 155,0450.
Etapa 2:
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 76, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,400g, 1,02 mmols, preparado conforme descrito acima no Exemplo 78) foi reagi-do com 5-formil-1H-imidazol-4-carboxilato de metila (157 mg, 1,02 mmols) eNaCNBH3 (43 mg, 0,68 mmols) em 12 mL de THF e 4 ml_ de MeOH. O pro-duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar um pó amarelo brilhante (0,18 g, rendimento de 33%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-De) t 3,76 (br s, 3 H) 4,50 (br s, 1 H) 4,62 (br s, 1 H) 6,65(br s, 0,5 H) 6,74 (br s, 0,5 H) 7,20 - 7,31 (m, 2 H) 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 1 H)7,50 (dd, J= 6,4, 2,7 Hz, 1 H) 7,63 - 7,88 (m, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 9,45 (br s, 1H) 12,70 (br s, 0,5 H) 13,09 (br s, 0,5 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22Hi6BrCIFN602 (MH+) 529,0185. Encontrado 529,0186.
Exemplo 111: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((4-fenil-1 H-imidazol-5-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: O procedimento descrito por Y. Hayashi et al. (J. Org.Chem. 2000, 65, 8402-8405) foi seguido. Em um frasco de fundo redondo de250 mL adaptado com um funil de adição, benzoilacetato de etila (9,0 ml_, 10g, 52 mmols) foi dissolvido em 40 mL de CHCI3 e esfriado até 0 °C em umbanho de gelo. Cloreto de enxofreíla (4,4 mL, 7,4 g, 55 mmols) foi, então,adicionado gota a gota através de um funil de adição. Após a adição estarcompleta, o banho de gelo foi removido e a solução deixada agitar durante 1hora em TA. Ela foi, então, aquecida em refluxo durante 2 horas. Quandoesfria para a TA, a solução amarela turva foi lavada sucessivamente comágua, NaHCC*3 saturado, água e salmoura, seca sobre MgS04 anídrico, fil-trada e evaporada para proporcionar o produto, 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato de etila como um óleo amarelo dourado de pureza suficientepara ser usado na próxima etapa (12,7 g, rendimento de 108%): 1H RMN(400 MHz, CDCI3) H,24 (t, J= 7,2 Hz, 3 H) 4,28 (q, J= 7,2 Hz, 2 H) 5,59 (s,1 H) 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 2 H) 7,63 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 2 H).
Etapa 2: Uma modificação dos procedimentos descritos por Y.
Hayashi et al. (J. Org. Chem. 2000, 65, 8402-8405) e G. Durant et al. (US4024271) foi seguida. Um frasco de fundo redondo de 250 mL adaptado comum condensador foi carregado com 2-cloro-3-oxo-3-fenilpropanoato de etila(6,7 g, 30 mmols), formamida (12 mL, 13 g, 0,30 moles) e água (1,1 mL, 1,1g, 59 mmols) e aquecido a 195 °C até análise por LC-MS mostrar o produtodesejado como o principal componente. A mistura de reação foi, então, es-friada até a TA e dividida entre CHCI3 e Na2C03 saturado. A camada aquosafoi extraída mais duas vezes com CHCI3 e as camadas orgânicas combina-das lavadas duas vezes com Na2C03 saturado e duas vezes com salmoura,então, secas sobre MgS04 anídrico, filtradas e evaporadas. O produto brutofoi purificado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (MeOH a5% em CH2CI2) para proporcionar o produto, 4-fenil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etila como um sólido acinzentado (0,833 g, rendimento de13%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 1,17 (t, J=7,1 Hz, 1,2 H) 1,25 (t, J =7,1 Hz, 1,8 H) 4,14 (q, J= 7,1 Hz, 0,8 H) 4,24 (q, J= 7,2 Hz, 1,2 H) 7,28 -7,47 (m, 3,6 H) 7,61 (d, J= 7,1 Hz, 1 H) 7,79 (s, 0,4 H) 7,83 - 7,92 (m, 2 H)12,86 (br s, 0,4 H) 13,02 (br s, 0,6 H).Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo seco à chama de 100ml_ sob uma atmosfera inerte, 4-fenil-1H-imidazol-5-carboxilato de etila (1,14g, 5,26 mmols) foi captado em 25 ml_ de THF anídrico e esfriado até 0 °C emum banho de gelo. Uma solução a 1,0 M de hidreto de lítio alumínio em THF(5,3 mL, 5,3 mmols) foi, então, adicionada lentamente através de uma serin-ga. Após a adição estar completa, o banho de gelo foi removido e a misturade reação deixada aquecer para a TA durante 30 minutos. A reação foi, en-tão, esfriada de volta para 0 °C e resfriada através da adição de 5 mL deNa2S04 saturado. Isso foi seguido pela adição de HCI a 1M suficiente paralevar o pH da solução para 8. O precipitado branco foi, então, filtrado, lavan-do com quantidades copiosas de EtOAc. O filtrado foi seco sobre MgS04anídrico, filtrado e evaporado para proporcionar o produto, (4-fenil-1H-imidazol-5-il)metanol, como um sólido amarelo ceroso de pureza suficientepara ser usado na próxima etapa (0,765 g, rendimento de 83%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) t 4,54 (d, J= 4,3 Hz, 2 H) 5,19 (br s, 1 H) 7,24 (t, J =7,3 Hz, 1 H) 7,39 (t, J= 7,7 Hz, 2 H) 7,62 (s, 1 H) 7,68 (d, J= 7,1 Hz, 2 H)12,24 (br s, 1 H).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo110, (4-fenil-1H-imidazol-5-il)metanol (0,400 g, 2,30 mmols) foi reagido com
20 dioxido de manganês ativado (0,400 g, 4,60 mmols). O produto bruto, 4-fenil-1 H-imidazol-5-carbaldeído, obtido era de pureza suficiente para ser usadodiretamente na próxima etapa (0,538 g, rendimento de 136%): 1H RMN (400MHz, DMSO-De) t 7,40 - 7,53 (m, 3 H) 7,83 (d, J = 7,1 Hz, 2 H) 8,03 (s, 1 H)9,86 (s, 1 H) 13,29 (s, 1 H).
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols, preparado conforme descrito acima no Exemplo 78) foi rea-gido com 4-fenil-1H-imidazol-5-carbaldeído (132 mg, 0,766 mmols) e NaCN-BH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 9 mL de THF e 3 mL de MeOH. A mistura dereação foi deixada agitar durante a noite após a adição de NaCNBH3, masanálise por LC-MS mostrou que mais 6-aminoquinolina do que produto esta-va presente. Mais aldeído (132 mg) e NaCNBH3 foram adicionados e a rea-ção foi agitada durante mais um dia. O solvente foi, então, removido sobpressão reduzida e o produto bruto purificado através de HPLC preparativa eliofilizado, para proporcionar um sólido amarelo brilhante (62 mg, rendimentode 15%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t m 4,33 (dd, J= 49,4, 3,9 Hz, 2 H)6,75 (s, 0,5 H) 6,95 (s, 0,5 H) 7,18 - 7,90 (m, 11 H) 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H)9,45 (s, 1 H) 12,43 (s, 0,5 H) 12,53 (s, 0,5 H); HRMS (ESI+) calculado paraC26Hi8BrCIFN6 (MH+) 547,0444. Encontrado 547,0451.
Exemplo 112: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((4-etil-1 /V-imidazol-5-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, propionilacetato de etila (9,9 ml_, 10 g, 69 mmols) foi reagido com clore-to de enxofreíla (5,9 ml_, 9,8 g, 73 mmols) em 50 mL de CHCI3, para propor-cionar o produto puro, 2-cloro-3-oxopentanoato de etila como um óleo incolor(9,90 g, rendimento de 80%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) V 1,11 (t, J= 7,2Hz, 3 H) 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3 H) 2,73 (dq, J= 7,2, 2,5 Hz, 2 H) 4,27 (q, J =7,2 Hz, 2 H) 4,78 (s, 1 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, 2-cloro-3-oxopentanoato de etila (8,90 g, 49,8 mmols) com formamida(20 mL, 22 g, 0,50 moles) e água (1,8 mL, 1,8 g, 100 mmols). Para proces-sar a reação, 50 mL de HCI a 1M foram adicionados à solução marrom escu-ra fria e ela foi, então, aquecida até seu ponto de ebulição, tratada com car-vão ativado e filtrada enquanto quente. A solução marrom dourada-avermelhada clara foi, então, acidificada com mais HCI a 1M para um pH de1, então, basificada com NH4OH concentrado e extraída com 3 porções deCHCI3. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 anídri-co, filtrados e evaporados para proporcionar um sólido amarelo oleoso. Essefoi purificado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluiçãoem gradiente, MeOH a 1-10% em CH2CI2) para proporcionar o produto, 4-etil-1 H-imidazol-5-carboxilato de etila como um sólido cristalino branco(0,641 g, rendimento de 7,6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 1,15 (t, J =7,5 Hz, 3 H) 1,21 - 1,33 (m, 3 H) 2,78 (q, J = 7,6 Hz, 0,68 H) 2,88 (q, J = 7,6Hz, 1,32 H) 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 1,32 H) 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 0,68 H) 7,58 (s,0,66 H) 7,68 (s, 0,34 H) 12,42 (br s, 0,66 H) 12,72 (br s, 0,34 H).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, 4-etil-1H-imidazol-5-carboxilato de etila (0,641 g, 3,81 mmols) foi reagi-do com uma solução em THF a 1,0M de hidreto de lítio alumínio (3,8 ml_, 3,8mmols) em 20 ml_ de THF. Após resfriar a mistura de reação com Na2SÜ4saturado, o precipitado branco foi filtrado, lavando com quantidades copio-sas de EtOAc e o filtrado seco sobre MgS04 anídrico, filtrado e evaporadopara proporcionar um produto, (4-etil-1H-imidazol-5-il)metanol, de purezasuficiente para ser usado diretamente na próxima etapa (0,471 g, rendimentode 98%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ¥1,11 (t, J = 7,6 Hz, 3 H) 2,46 -2,53 (m, 2 H) 4,32 (s, 2 H) 4,66 (s, 1 H) 7,39 (s, 1 H) 11,67 (s, 1 H).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo110, (4-etil-1H-imidazol-5-il)metanol (0,471 g, 3,73 mmols) foi reagido comdioxido de manganês ativado (0,973 g, 11,2 mmols) para proporcionar oproduto, 4-etil-1 H-imidazol-5-carbaldeído, como um sólido marrom oleoso depureza suficiente para ser usado diretamente na próxima etapa (0,386 g,rendimento de 83%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) i 1,19 (br s, 3 H) 2,86(br s, 2 H) 7,73 (br s, 1 H) 9,78 (br s, 1 H).
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols, preparado conforme descrito acima no Exemplo 78) foi rea-gido com 4-etil-1H-imidazol-5-carbaldeído (95 mg, 0,77 mmols) e NaCNBH3(32 mg, 0,51 mmols) em 9 ml_ de THF e 3 ml_ de MeOH. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar comoum sólido amarelo brilhante fofo (111 mg, rendimento de 29%): 1H RMN (400MHz, DMSO-De) 4 1,11 (t, J = 7,5 Hz, 3 H) 2,57 (br s, 2 H) 4,14 (br s, 2 H)6,51 (br s, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 1 H) 7,44 (t, J= 9,1 Hz, 1 H)7,48 - 7,57 (m, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H) 11,82 (br s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22Hi8BrCIFN6 (MH+) 499,0444. Encontrado499,0453.
Exemplo 113: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-il)metilamino)guinolina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (88 mg,0,226 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagido com1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-carbaldeído (28 mg, 0,27 mmols) e NaCNBH3 (105 mg, 0,15 mmols) em 3 mL de THF e 1 mL de MeOH. O produto bruto foi pu-rificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar como umsólido amarelo brilhante fofo (36 mg, rendimento de 32%): 1H RMN (400MHz, DMSO-De) k 2,16 (s, 3 H) 3,51 (s, 3 H) 4,12 (d, J= 4,6 Hz, 2 H) 6,50 (t,J = 4,7 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,44 (t, J = 9,010 Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,80 (d, J= 2,0 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,46 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C22Hi8BrCIFN6 (MH+) 499,0444. Encontra-do 499,0455.
Exemplo 114: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, 2-cloro-4,4,4-trifluoroacetoacetato de etila (50 g, 0,23 moles) foi reagidocom formamida (91,0 mL, 103 g, 2,29 moles) e água (8,3 mL, 8,3 g, 0,46moles). A mistura de reação, a qual se tornou um sedimento marrom, foiprocessada entornando em água gelada, diluindo para 300 mL e coletando oprecipitado através de filtração por sucção, lavando com água e secandosob vácuo. Produto puro, 4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-5-carboxilato de etila,foi obtido como um pó marrom escuro (9,90 g, rendimento de 21%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-De) V 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3 H) 4,33 (q, J= 7,1 Hz, 2 H)8,01 (s, 1 H) 13,89 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C7H8F3N202 (MH+)209,0533. Encontrado 209,0533.
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, 4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carboxilato de etila (1,00 g, 4,80 mmols)com uma solução em THF a 1,0M de hidreto de lítio alumínio (4,8 mL, 4,8mmols) em 20 mL de THF. Após filtração do precipitado durante o proces-samento, o filtrado foi diluído com um volume igual de MeOH para dissolvero óleo escuro preso ao fundo do frasco, seco sobre MgS04 anídrico, filtradoe evaporado para proporcionar o produto (4-(trifluorometil)-1A/-imidazol-5-il)metanol como um sólido laranja claro oleoso de pureza suficiente para serusado diretamente na próxima etapa (0,745 g, rendimento de 94%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) t 4,53 (d, J= 1,5 Hz, 2 H) 7,70 (s, 1 H) 13,07 (s, 1 H).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo110, (4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)metanol (0,500 g, 3,01 mmols) foi re-agido com dioxido de manganês ativado (0,79 g, 9,0 mmols) para proporcio-nar um produto, 4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carbaldeído, de pureza sufi-ciente para ser usado diretamente na próxima etapa (0,573 g, rendimento de116%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 7,88 (br s, 1 H) 9,83 (br s, 1 H).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols preparado conforme descrito acima no Exemplo 78) foi rea-gido com 4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-carbaldeído (126 mg, 0,766 mmols)e NaCNBH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 9 mL de THF e 3 ml_ de MeOH. Após 1dia, análise por LC-MS mostrou que muito pouco produto estava presente,de modo que mais aldeído (126 mg) e NaCNBH3 (32 mg) foram adicionados.Após mais um dia, ainda havia mais 6-aminoquinolina do que o produto de-sejado, de modo que mais aldeído (126 mg) e NaCNBH3 (32 mg) foram,mais uma vez, adicionados e a reação foi deixada agitar durante 3 dias. Osolvente foi, então, removido sob pressão reduzida e o produto bruto purifi-cado duas vezes através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionarum pó amarelo-marrom (22 mg, rendimento de 5,2%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-De) t 4,41 (d, J = 4,0 Hz, 2 H) 6,76 - 6,86 (m, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 2H) 7,45 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 1 H) 7,73 (d, J = 2,0 Hz,1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,47 (br s, 1 H) 12,92 (br s, 1 H); HRMS (E-SI+) calculado para C2iH13BrCIF4N6 (MH+) 539,0004. Encontrado 539,0014.
Exemplo 115: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((4-isopropil-1 H-imidazol-5-il)metilamino)auinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, isobutirilacetato de etila (10,2 mL, 10,0 g, 63,2 mmols) foi reagido comcloreto de enxofreíla (5,3 mL, 9,0 g, 66 mmols) em 50 mL de CHCI3, paraproporcionar o produto, 2-cloro-4-metil-3-oxopentanoato de etila, de purezasuficiente para ser usado diretamente na próxima etapa (12,2 g, rendimentode 94%): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) fr 1,17 (dd, J= 9,1, 6,8 Hz, 6 H) 1,30 (t,J=6,8Hz, 3 H) 2,99-3,16 (m, 1 H) 4,24 - 4,33 (m, 2 H) 4,92 (s, 1 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo111, 2-cloro-4-metil-3-oxo-pentanoato de etila (12,2 g, 63,3 moles) foi reagi-do com formamida (25 ml_, 29 g, 0,63 moles) e água (2,3 ml_, 2,3 g, 0,13moles). O produto bruto foi purificado através de cromatografia instantâneasobre sílica-gel (MeOH a 4-6% em CH2CI2) para proporcionar o produto, 4-isopropil-1H-imidazol-5-carboxilato de etila, de pureza suficiente para serusado na próxima etapa (0,558 g, rendimento de 4,8%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) V 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 6 H) 1,23 - 1,33 (m, 3 H) 3,44 - 3,57 (m,0,35 H) 3,65 - 3,79 (m, 0,65 H) 4,12 - 4,33 (m, 2 H) 7,58 (s, 0,65 H) 7,66 (s,0,35 H) 12,39 (br s, 0,65 H) 12,67 (br s, 0,35 H).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo112, 4-isopropil-1H-imidazol-5-carboxilato de etila (0,558 g, 3,06 mmols) foireagido com uma solução em THF a 1,0M de hidreto de lítio alumínio (3,1mL, 3,1 mmols) em 20 ml_ de THF. Processamento proporcionou o produto,(4-isopropil-1H-imidazol-5-il)metanol, de pureza suficiente para ser usadodiretamente na próxima etapa (0,397 g, rendimento de 92%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) t 1,15 (d, J= 6,8 Hz, 6 H) 2,78 - 3,12 (m, 1 H) 4,33 (s, 2 H)4,66 (br s, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 11,66 (br s, 1 H).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo110, (4-isopropil-1H-imidazol-5-il)metanol (0,217 g, 1,55 mmols) com dioxidode manganês ativado (0,404 g, 4,64 mmols) em 5 mL de acetona. O produtobruto foi purificado através de cromatografia instantânea sobre sílica-gel (e-luição em gradiente, EtOAc a 5-100% em CH2CI2) para proporcionar o pro-duto puro, 4-isopropil-1H-imidazol-5-carbaldeído, como um sólido rosa claro(0,278 g, rendimento de 37%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 1,23 (d, J =6,8 Hz, 6 H) 3,41 (br s, 0,35 H) 3,53 - 3,68 (m, 0,65 H) 7,71 (s, 0,65 H) 7,85(s, 0,35 H) 9,82 (s, 1 H) 12,66 (br s, 0,65 H) 12,91 (br s, 0,35 H).
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,300g, 0,766 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagidocom 4-isopropil-1H-imidazol-5-carbaldeído (106 mg, 0,766 mmols) e NaCN-BH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 9 ml_ de THF e 3 ml_ de MeOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionarcomo um sólido amarelo brilhante fofo (162 mg, rendimento de 41%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) V 1,16 (d, J= 6,8 Hz, 6 H) 3,09 (br s, 1 H) 4,13(s, 2 H) 6,49 (s, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,24 - 7,33 (m, 1 H) 7,44 (t, J= 9,0 Hz, 1H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,83 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H) 11,82 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C23H2oBrCIFN6 (MH+) 513,0600. Encontrado513,0594.
Exemplo 116: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo112, 1-metil-1H-ímidazol-4-carboxilato de etila (1,00 g, 7,14 mmols) foi reagi-do com uma solução em THF a 1,0M de hidreto de lítio alumínio (7,1 mL, 7,1mmols) em 20 mL de THF. Processamento proporcionou o produto, (1-metil-1 /-/-imidazol-4-ÍI)metanol, de pureza suficiente para ser usado diretamente napróxima etapa (0,806 g, rendimento de 101%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) t 3,60 (s, 3 H) 4,30 (s, 2 H) 4,79 (br s, 1 H) 6,92 (s, 1 H) 7,45 (s, 1 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo110, (1-metil-1H-imidazol-4-il)metanol (0,806 g, 7,19 mmols) foi reagido comdioxido de manganês ativado (1,87 g, 21,6 mmols) em 15 mL de acetona. Oproduto bruto, 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído, foi purificado através decromatografia instantânea sobre sílica-gel (eluição em gradiente, EtOAc a10-100% em CH2CI2) para proporcionar produto puro como um sólido ama-relado ceroso (0,234 g, rendimento de 30%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)t 3,73 (s, 3 H) 7,81 (s, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 9,70 (s, 1 H).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,200g, 0,511 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagidocom 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (56 mg, 0,51 mmols) e NaCNBH3 (22mg, 0,34 mmols) em 6 mL de THF e 2 mL de MeOH. O precipitado amareloque apareceu foi coletado através de filtração por sucção, lavado com MeOHe seco sob vácuo para proporcionar produto puro como um pó amarelo bri-lhante (155 mg, rendimento de 63%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) V 3,60(s, 3 H) 4,21 (d, J = 5,3 Hz, 2 H) 6,67 (t, J = 5,2 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,23(d, J= 2,3 Hz, 1 H) 7,28 (ddd, J= 8,7, 4,2, 2,8 Hz, 1 H) 7,45 (t, J= 9,0 Hz, 1H) 7,52 (dd, J= 6,7, 2,7 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,79 (d, J= 2,3 Hz, 1 H) 8,38(s, 1 H) 9,47 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iHi6BrCIFN6 (MH+).485,0287. Encontrado 485,0278.
Exemplo 117: A/-(8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoguinolin-6-il)-2-(1 H-imidazol-5-il)acetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 103, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,500g, 1,28 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 76) foi reagido comcloridrato de ácido imidazol acético (0,228 g, 1,40 mmols) durante a noite, napresença de reagente BOP (0,619 g, 1,40 mmols) e 4-metilmorfolina (0,31mL, 0,29 g, 2,8 mmols), em 10 mL de DMF. Análise por LC-MS mostrou mui-to pouco produto, de modo que a mistura de reação foi aquecida a 60 °Cdurante a noite. Nenhum produto adicional foi gerado, de modo que maisácido (0,228 g), BOP (0,619g) e 4-metilmorfolina (0,31 mL) foram adiciona-dos e agitação continuada em TA durante a noite. Análise por LC-MS mos-trou muito pouca alteração, de modo que ácido (0,684 g), BOP (1,86 g) e 4-metilmorfolina (0,93 mL) foram adicionados novamente e agitação continua-da durante 3 dias em TA. Nesse ponto, finalmente, houve produto suficientepara isolar. A mistura de reação foi entornada em 100 mL de água e o preci-pitado marrom escuro coletado através de filtração por sucção, lavado comágua e seco sob vácuo. Esse produto bruto foi, então, purificado duas vezesatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar um pó amarelo-claro (76 mg, rendimento de 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) fc 3,64 (s,2 H) 6,98 (s, 1 H) 7,28 (ddd, J= 8,8, 4,2, 2,9 Hz, 1 H) 7,44 (t, J= 9,0 Hz, 1 H)7,52 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,61 -8,70 (m, 2 H) 9,95 (s, 1 H) 10,54 (s, 1 H) 12,21 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C2iH14BrCIFN60 (MH+) 499,0080. Encontrado 499,0071.Exemplo 118: 8-bromo-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({[5-(2-fluorofenil)-1/V-1,2,3-triazol-4-il]metil}amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (30 mg, 0,076mmols), etanol (1 mL) e 5-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (16mg, 0,08 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da soluçãopara 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto desódio (32 mg, 0,153 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada emTA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (8,6 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, Me-OD) ô ppm 4,56 (s, 2 H) 7,08 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,15 - 7,29 (m, 4 H) 7,34(dd, J = 6,44, 2,65 Hz, 1 H) 7,40 - 7,49 (m, 1 H) 7,50 - 7,61 (m, 2 H) 7,75 (s,1 H) 8,32 (s, 1 H).
Exemplo 119: 8-bromo-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-((f5-(3-fluorofenil)-1 A7-1 ,2,3-triazol-4-iflmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (30 mg, 0,076mmols), etanol (1 mL) e 5-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (16mg, 0,08 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da soluçãopara 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto desódio (32 mg, 0,153 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada emTA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (6 mg, 14%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 4,57 (s, 2 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,34 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,41 (t, J= 8,97 Hz, 2 H) 7,47 - 7,62 (m, 4 H) 7,78 (d, J= 2,02Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H).
Exemplo_120:_6-(4-(morfolino-sulfonil)benzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,137 g, 0,44mmols) foi reagido com 4-(morfolino-sulfonil)benzaldeído (261,9 mg, 1,03mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,53 mmols) em 8 mL de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (156 mg, 53%): 1H RMN (400 MHz, aceto-nitrila-D3) Ô ppm 2,84 - 2,91 (m, 4 H) 3,61 - 3,66 (m, 4 H) 4,51 (d, J = 6,32Hz, 2 H) 5,60 - 5,66 (m, 1 H) 6,76 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H)7,22 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,28 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J= 9,09,2,78 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,60 - 7,64 (m, 1 H) 7,66 - 7,71 (m, 2H) 7,78 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC27H23CIFN5O3S (MH+) 552,12669. Encontrado 552,1262.
Exemplo 121: 4-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoauinolin-6-ilamino)metila) benzeno-sulfonamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,3 g, 0,96mmols) foi reagido com 4-formilbenzeno-sulfonamida (178 mg, 0,96 mmols)e NaCNBH3 (33 mg, 1,46 mmols) em 7 mL de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (33 mg, 7%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm4,48 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,97 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,15 (d, J= 2,27 Hz, 1 H)7,19 - 7,26 (m, 1 H) 7,30 (s, 2 H) 7,35 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,41 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,71(d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,76 - 7,80 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C23H17CIFN502S (MH+) 482,08483. Encontrado 482,0845.
Exemplo 122: 6-(4-(4-metilpiperazin-1-il-sulfonil)benzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,3 g, 0,96mmols) foi reagido com 4-(4-metilpiperazin-1-il-sulfonil)benzaldeído (407 mg,1,52 mmols) e NaCNBH3 (72 mg, 1,15 mmols) em 15 mL de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (103 mg, 19%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ôppm 2,11 (s, 3 H) 2,33 (t, J = 4,93 Hz, 4 H) 2,82 - 2,88(m, 4 H) 4,52 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,00 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,16 (d, J= 2,27Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,35 (dd, J= 9,47, 1,89 Hz, 1 H) 7,38 - 7,45 (m,2 H) 7,61 - 7,65 (m, 2 H) 7,68 - 7,74 (m, 3 H) 8,15 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,30(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Css^eCIFNeOgS (MH+) 565,15832.Encontrado 565,1581.
Exemplo_123:_4-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-N-(2-(dimetilamino)etil)benzeno-sulfonamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,253 g, 0,81mmols) foi reagido com N-(2-(dimetilamino)etil)-4-formilbenzeno-sulfonamida(208 mg, 0,81 mmols) e NaCNBH3 (73 mg, 1,15 mmols) em 15 mLde EtOH.O produto bruto foi purificado através de Combiflash (Metanol em diclorome-tano a 10%) e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido (207mg, 46%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) ôppm 2,15 (s, 6 H) 2,38 (t, J= 6,82Hz, 2 H) 2,89 - 2,94 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 6,99 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,11 -7,16 (m, 1 H) 7,24 (t, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,30 - 7,36 (m, 2 H) 7,54 (d, J= 8,59Hz, 2 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,78 - 7,82 (m, J= 8,53, 2,15, 1,96 Hz, 2H) 8,27 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Ci4H16Br207S (MNa+)508,88756. Encontrado 508,8881.
Exemplo 124: 4-(3-bromofenilamino)-8-((dimetilamino)metil)-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-((dimetilamino)metil)quinolina-3-carbonitrila(0,1 g, 0,25 mmols) foi reagido com nicotinaldeído (0,06 ml_, 0,64 mmols) eNaCNBH3 (21 mg, 0,33 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (92 mg, 75%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,25 (s,6 H) 3,95 (s, 2 H) 4,39 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,97 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 7,02 (d,J= 2,53 Hz, 1 H) 7,08 - 7,12 (m, 1 H) 7,24 - 7,29 (m, 2 H) 7,29 - 7,31 (m, 1H) 7,34 (ddd, J= 7,83, 4,80, 0,76 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,73 (dt,J= 7,83, 2,02 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,45 (dd, J= 4,80, 1,77 Hz, 1 H) 8,58 (d,J = 2,27 Hz, 1 H) 9,27 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H23BrN6(MH+) 487,12403. Encontrado 487,1238.
Exemplo 125: 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metilquinolina-3-carbonitrila
A um frasco de fundo redondo de 50 ml_, foi adicionado 4-(3-bromofenilamino)-8-metil-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (229 mg, 0,6 mmols),SnCI22H20 (742 mg, 3,28 mmols) e álcool etílico (10 ml_). A mistura foi a-quecida até refluxo durante 12 h. Após esfriar até a TA, água (10 ml_) foi adi-cionada, seguido por bicarbonato de sódio (585 mg) e a mistura agitada du-rante 30 min. Processamento (acetato de etila/salmoura) da reação propor-cionou um sólido como produto (204 mg, 97%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 2,58 (s, 3 H) 5,73 (s, 2 H) 6,95 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 6,97 - 7,02(m, 1 H) 7,13 - 7,18 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para Ci7H13BrN4 (MH+) 353,03963. Encontrado 353,0398.
Exemplo_126:_4-(3-bromofenilamino)-8-metil-6-(piridin-3-ilmetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metilquinolina-3-carbonitrila (0,1 g, 0,28mmols) foi reagido com nicotinaldeído (0,067 ml_, 0,71 mmols) e NaCNBH3(28 mg, 0,45 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido (102 mg, 81%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 2,57 (s, 3 H)4,37 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,85 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 6,95 (d, J= 2,53 Hz, 1 H)7,06 - 7,09 (m, 1 H) 7,23 - 7,30 (m, 4 H) 7,34 (ddd, J= 7,83, 4,80, 1,01 Hz, 1H) 7,73 (dt, J= 7,83, 1,89 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,45 (dd, J= 4,80, 1,77 Hz,1 H) 8,57 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,23 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23Hi8BrN5 (MH+) 444,08183. Encontrado 444,0837.
Exemplo_127j_4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(1-(piridin-2-il)etilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,108 g, 0,35mmols) foi reagido com 1-(piridin-2-il)etanona (0,42 g, 3,47 mmols) e NaCN-BH3 (38 mg, 0,6 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (61 mg, 42%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 1,50 (d, J =6,57 Hz, 3 H) 4,76 - 4,82 (m, 1 H) 6,87 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,00 (d, J = 2,53Hz, 1 H) 7,09 - 7,14 (m, 1 H) 7,21 (ddd, J= 7,45, 4,80, 1,14 Hz, 1 H) 7,32 -7.41 (m, 4 H) 7,67 - 7,72 (m, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,50 (dq, J= 4,89, 0,89 Hz, 1H) 9,25 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H17CIFN5 (MH+)418,12293. Encontrado 418,124.
Exemplo 128: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,102 g, 0,33mmols) foi reagido com 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carbaldeído (0,091 g, 0,73mmols) e NaCNBH3 (29 mg, 0,46 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (120 mg, 88%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,16 (s, 3 H) 3,51 (s, 3 H) 4,12 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 6,32 (t, J =4.42 Hz, 1 H) 7,17 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,36 - 7,48 (m, 3H) 7,49 (s, 1 H) 7,66 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C22Hi8CIFN6 (MH+) 421,13382. Encontrado 421,1343.
Exemplo 129: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((5-metil-1 -(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,107 g, 0,34mmols) foi reagido com 5-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-4-carbaldeído(0,165 g, 0,74 mmols) e NaCNBH3 (30 mg, 0,48 mmols) em 10 mL de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (130 mg, 73%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) Ô ppm 2,19 (s, 3 H) 2,36 - 2,43 (m, J = 4,55 Hz, 4 H) 2,52 - 2,56(m, 2 H) 3,51 - 3,56 (m, 4 H) 3,96 (t, J = 6,57 Hz, 2 H) 4,12 (d, J = 4,80 Hz, 2H) 6,35 (t, J= 4,80 Hz, 1 H) 7,16 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H)7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,57 (s, 1 H) 7,67 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,31- 9,35 (m, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H27CIFN70 (MH+)520,20224. Encontrado 520,203.
Exemplo 130: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((4-metil-1 -(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-5-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,111 g, 0,35mmols) foi reagido com 4-metil-1-(2-morfolinoetil)-1H-imidazol-5-carbaldeído(0,328 g, 1,47 mmols) e NaCNBH3 (35 mg, 0,56 mmols) em 10 mL de EtOH.
O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (88 mg, 48%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ôppm 2,13 (s, 3 H) 2,30 - 2,35 (m, 4 H) 2,57 (t, J= 6,69 Hz, 2 H)3,46 - 3,51 (m, 4 H) 3,98 (t, J= 6,44 Hz, 2 H) 4,24 (d, J= 4,80 Hz, 2 H) 6,49(t, J= 4,55 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 2 H) 7,33 (dd, J = 8,97, 2,15 Hz, 1 H)7,41 - 7,48 (m, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 7,70 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,35(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C27H27CIFN70 (MH+) 520,20224. En-contrado 520,2026.
Exemplo_131:_4-(3-bromofenilamino)-8-metil-6-(2-morfolinoetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-metilquinolina-3-carbonitrila (0,070 g, 0,20mmols) foi reagido com bruto morfolin-4-il-acetaldeído (0,3 g, 1,71 mmols,feito a partir de 4-(2,2-dimetoxietil)morfolina) e NaCNBH3 (20 mg, 0,32mmols) em 4 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido (49 mg,53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 2,38 - 2,42 (m, 4 H) 2,57 (s, 3H) 3,16 - 3,23 (m, 2 H) 3,55 - 3,59 (m, 4 H) 6,11 (t, J= 5,31 Hz, 1 H) 6,84 (d,J= 2,53 Hz, 1 H) 7,06 - 7,10 (m, 1 H) 7,20 - 7,30 (m, 4 H) 8,43 (s, 1 H) 9,24(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H24BrN50 (MH+) 466,12370. En-contrado 466,1241.
Exemplo 132: 6-((5-cloro-1,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,105 g, 0,34mmols) foi reagido com 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,140 g,0,88 mmols) e NaCNBH3 (33 mg, 0,53 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (96 mg, 63%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 2,16 (s, 3 H) 3,73 (s, 3 H) 4,05 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 6,41 (t, J =4,55 Hz, 1 H) 7,18 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,32 (dd, J =9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,69 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1H) 9,35 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H17CI2FN6 (MH+)455,09485. Encontrado 455,0957.
Exemplo 133: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1,4-dimetil-1 H-imidazol-5-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,162 g, 0,52mmols) foi reagido com 1,4-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldeído (0,080 g, 0,65mmols) e NaCNBH3 (46 mg, 0,73 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (32 mg, 15%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm2,11 (s, 3 H) 3,56 (s, 3 H) 4,22 (d, J= 4,55 Hz, 2 H) 6,46 - 6,51 (m, 1 H) 7,20- 7,27 (m, J= 2,27 Hz, 2 H) 7,33 (dd, J= 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,39 - 7,48 (m, 2H) 7,51 (s, 1 H) 7,69 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,37 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C22Hi8CIFN6 (MH+) 421,13382. Encontrado 421,1337.
Exemplo_134:_4-(3-bromofenilamino)-8-((dimetilamino)metin-6-(2-morfolinoetilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-bromofenilamino)-8-((dimetilamino)metil)quinolina-3-carbonitrila(0,090 g, 0,23 mmols) foi reagido com morfolin-4-il-acetaldeído bruto (0,31 g,1,77 mmols, feito a partir de 4-(2,2-dimetoxietil)morfolina) e NaCNBH3 (23mg, 0,37 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado atravésde HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sóli-do (44 mg, 38%): 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô ppm 2,70 (s, 6 H) 2,75 - 2,82(m, 4 H) 2,90 (t, J = 6,69 Hz, 1 H) 3,59 - 3,62 (m, 2 H) 3,95 - 4,02 (m, 4 H)4,39 (s, 2 H) 7,24 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,36 - 7,41 (m, 1 H) 7,51 - 7,56 (m, 2H) 7,60 (dd, J= 8,34, 2,02 Hz, 2 H) 8,67 - 8,69 (m, 1 H) 8,83 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C^H^BrNeO (MH+) 509,16590. Encontrado 509,1658.
Exemplo 135: 6-((4-cloro-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,129 g, 0,41mmols) foi reagido com 4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-carbaldeído (0,086 g,0,59 mmols) e NaCNBH3 (56 mg, 0,89 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (37 mg, 20%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 3,79 (s, 3 H) 4,25 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,53 - 6,59 (m, 1 H) 7,19 -7,26 (m, 2 H) 7,36 - 7,48 (m, 3 H) 7,69 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H)8,34 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C21H15CI2FN6 (MH+)441,07920. Encontrado 441,0797.
Exemplo 136: Ácido 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino) metil)-1 H-imidazol-1 -iQacético
A 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -iOacetato de metila (264 mg, 0,57 mmols) emtetrahidrofurano (6 mL) e metanol (8 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1N,4,5 mL). Após a reação estar completa através de TLC, o produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido em um rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) Ô ppm 4,63 - 4,74 (m, J= 2,78 Hz, 2 H) 5,06 (s, 2 H) 6,99 (s, 1 H)7,26 - 7,33 (m, 2 H) 7,34 - 7,44 (m, 2 H) 7,46 (s, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 2 H)7,72 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22Hi6CIFN602 (MH+) 451,10800. Encontrado 451,1086.
Exemplo 137: 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -iOacetato de Metila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,86 g, 2,75mmols) foi reagido com 2-(2-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetato de metila (0,659g, 3,92 mmols) e NaCNBH3 (230 mg, 3,66 mmols) em 10 mL de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (544 mg, 45%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 3,60 (s, 3 H) 4,36 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 4,97 (s, 2 H) 6,60(t, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,85 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 1,26 Hz, 1 H) 7,20- 7,27 (m, 2 H) 7,33 - 7,50 (m, 3 H) 7,71 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H)9,31 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H18CIFN602 (MH+)465,12365. Encontrado 465,1253.
Exemplo 138: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(2-morfolino-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
A um frasco de fundo redondo de 50 mL sob nitrogênio, foi adi-cionado ácido 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)acético (74 mg, 0,16 mmols), morfolina (0,027mL, 0,31 mmols), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (77 mg, 0,17 mmols), diisopropiletil amina (0,06 mL, 0,34 mmols) eN,N-dimetilformamida (3 mL). Após 12 h de reação em TA, o produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (16 mg, 20%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm3,34 - 3,39 (m, 4H) 3,49 (q, J= 5,22 Hz, 4 H) 4,33 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 5,02(s, 2 H) 6,57 - 6,62 (m, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H)7,36 (dd, J= 9,10, 2,27 Hz, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 2 H) 7,70 (d, J= 9,09 Hz, 1H) 8,33 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C26H23CIFN7O2(MH+) 520,16585. Encontrado 520,1651.
Exemplo 139: 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -iOacetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 138, oproduto desejado foi obtido em um rendimento de 31% (22 mg a partir de 70mg de ácido de iniciação): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 4,32 (d, J =5,05 Hz, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 6,62 (t, J= 4,80 Hz, 1 H) 6,82 (d, J= 1,26 Hz, 1H) 7,12 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 7,21 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H)7,30 (s, 1 H) A37 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,43 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,49(dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,62 (s, 1 H) 7,70 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1H) 9,36 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22Hi7CIFN70 (MH+)450,12399. Encontrado 450,1233.
Exemplo 140: 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoQuinolin-6-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -il)-N,N-dimetilacetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 138, oproduto desejado foi obtida em um rendimento de 23% (17 mg a partir de 70mg de ácido de iniciação): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,77 (s, 3H) 2,93 (s, 3 H) 4,32 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 5,00 (s, 2 H) 6,61 (t, J= 4,93 Hz, 1H) 6,82 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,18 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H)7,36 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,42 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J= 6,44,2,40 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C24H21CIFN7O (MH+) 478,15529. Encontrado478,1546.
Exemplo 141: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)metilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 138, oproduto desejado foi obtida em um rendimento de 29% (24 mg a partir de 70mg de ácido de iniciação): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,03 (s, 3H) 2,10 - 2,15 (m, 4 H) 3,28 - 3,36 (m, 4 H) 4,31 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 5,01 (s,2 H) 6,58 (t, J= 4,93 Hz, 1 H) 6,80 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 7,05 (d, J= 1,26 Hz,
1 H) 7,20 - 7,26 (m, 2 H) 7,35 (dd, J = 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,41 - 7,47 (m, 2H) 7,69 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C27H26CIFN80 (MH+) 533,19749. Encontrado 533,1962.
Exemplo 142: 4-(2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -il)acetamido)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, o produ-to desejado foi obtida em um rendimento de 51% (50 mg a partir de 70 mgde ácido de iniciação): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,12 - 1,23 (m,2 H) 1,37 (s, 9 H) 1,60 - 1,66 (m, 2 H) 2,71 - 2,81 (m, 2 H) 3,62 - 3,77 (m, 3H) 4,33 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 4,69 (s, 2 H) 6,64 (t, J= 5,05 Hz, 1 H) 6,81 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 7,11 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 7,18 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,22 -7,28 (m, 1 H) 7,34 - 7,38 (m, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,70 (d, J= 8,84 Hz, 1H) 8,21 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H).
Exemplo 143: 2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoQuinolin-6-ilamino)metiD-1 H-imidazol-1 -il)-N-(piperidin-4-il)acetamida
A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado 4-(2-(2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1H-imidazol-1-il)acetamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (10 mg), ácido trifluoro-acético (1,5 mL) e dicloroetano (10 mL). Após 30 min de reação, a misturade reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de H-PLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo em um rendimento quantitativo: 1H RMN (500 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,17 - 1,37 (m, 4 H) 1,56 - 1,84 (m, 4 H) 3,55 - 3,72 (m, 1 H) 4,34(d, J= 4,58 Hz, 2 H) 4,70 (s, 2 H) 6,63 - 6,71 (m, 1 H) 6,82 (d, J= 7,32 Hz, 1H) 7,09 - 7,14 (m, 1 H) 7,19 (d, J= 7,63 Hz, 1 H) 7,26 (d, J= 6,10 Hz, 1 H)7,37 (d, J= 8,85 Hz, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 2 H) 7,71 (d, J= 9,16 Hz, 1 H) 8,18- 8,36 (m, 2 H) 9,31 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CayHgeCIFNsO(MH+) 533,19749. Encontrado 533,1972.
O compostos mostrados nos Exemplos 144-152 foram feitos u-sando a seguinte estratégia de síntese paralela:
A uma mistura de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (50 mg, 0,16 mmols), do aldeído correspondente(0,32 mmols) e N,N-dimetilformamida (2 mL), foi adicionado ácido acético(0,05 mL) e MP-BH4 (150 mg, 3,0 mmols/ g, 0,45 mmols). Após 12h de rea-ção, a mistura foi filtrada e o filtrado foi resfriado com PS-isocianato (500 mg,1,5 mmols/ g, 0,75 mmols). O filtrado foi, então, passado através de um car-tucho de MP-TsOH (200 mg, 4 mmols/g) e lavado com tetrahedron (3x) pararemover as impurezas. O produto bruto foi lavado do cartucho com NH4OH a2% em metanol. Após HPLC preparativa e remoção do solvente, o produtofoi obtido como um sólido amarelo.
Exemplo 144: 6-(2-fluorobenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
13,1 mg, 20%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 4,43 (d, J =5,31 Hz, 2 H) 6,80 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,12 - 7,23 (m, 4 H) 7,29-7,35 (m, 1H) 7,35 - 7,45 (m, 4 H) 7,72 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,31 (s, 1 H).
Exemplo 145: 6-(3-fluorobenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
15 mg, 22%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 4,41 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 6,91 (t, J= 6,44 Hz, 1 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 3H) 7,33 - 7,43 (m, 4 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H).
Exemplo 146: 6-(4-fluorobenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
7 mg, 10%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,36 (d, J =5,56 Hz, 2 H) 6,86 (s, 1 H) 7,10 - 7,21 (m, 4 H) 7,32 - 7,44 (m, 5 H) 7,70 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H).
Exemplo_147:_6-(3-bromobenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
20 mg, 26%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 4,40 (d, J =6,06 Hz, 2H) 6,93 (t, J=5,94 Hz, 1 H) 7,11 (d, J=2,53 Hz, 1 H) 7,16-7,21(m, 1 H) 7,28 (t, J= 7,83 Hz, 1 H) 7,33 - 7,46 (m, 5 H) 7,58 (t, J= 1,52 Hz, 1H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H)
Exemplo_148:_6-(3-(trifluorometóxi)benzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) ouinolina-3-carbonitrila
18 mg, 23%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 4,45 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 6,97 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,13 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,15 - 7,20(m, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 7,33 - 7,43 (m, 5 H) 7,46 (t, J= 7,83 Hz, 1 H)7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H).
Exemplo 149: 6-(3-(trifluorometil)benzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
18 mg, 24%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 4,49 (d, J =5,81 Hz, 2H) 6,99 (t, J=6,06 Hz, 1 H) 7,13 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,15-7,21(m, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 3 H) 7,53 - 7,62 (m, 2 H) 7,65 - 7,69 (m, 1 H) 7,72 (d,J= 8,84 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H).
Exemplo_150:_6-(3-fenoxibenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila5 mg, 19%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,38 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,84 - 6,91 (m, 2 H) 6,91 - 6,97 (m, 2 H) 7,02 - 7,22 (m, 5 H)7,28 - 7,49 (m, 6 H) 7,65 - 7,72 (m, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,28 (s, 1 H).
Exemplo 151: 6-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
15 mg, 21%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,25 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 6,78 (t, J= 5,56 Hz, 1 H) 6,91 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,10 - 7,16(m, 2 H) 7,16 - 7,23 (m, 1 H) 7,31 - 7,35 (m, 2 H) 7,38 - 7,46 (m, 2 H) 7,69 (d,J= 8,84 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H).
Exemplo 152: 6-(3-clorobenzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
16 mg, 23%: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,40 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,93 (t, J= 6,82 Hz, 1 H) 7,11 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,15 - 7,22(m, 1 H) 7,28 - 7,45 (m, 7 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H).
Exemplo_153j_8-bromo-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-r((5-f2-(trifluorometila) fenill-1 HA ,2,3-triazol-4-iljmetil)amino1quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (30 mg, 0,076mmols), etanol (1 mL) e 5-(2-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (20 mg, 0,08 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar opH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxi-borohidreto de sódio (32 mg, 0,153 mmols) foi, então, adicionado e a reaçãofoi agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até seca-gem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (16,8 mg, 34%). 1H RMN(400 MHz, MeOD) Ô ppm 4,42 (s, 2 H) 6,99 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,16 - 7,30(m, 2 H) 7,33 - 7,42 (m, 2 H) 7,45 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,53 - 7,62 (m, 2 H)7,71 - 7,80 (m, 1 H) 8,25 (s, 1 H).
Exemplo 154: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((6-((dimetilamino)metil)-1 H-indol-2-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,32mmols) foi reagido com 6-((dimetilamino)metil)-1H-indol-2-carbaldeído (0,094g, 0,46 mmols) e NaCNBH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O pro-duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar o produto como um sólido (103 mg, 65%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) Ô ppm 2,20 (s, 6 H) 3,53 (s, 2 H) 4,49 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,34(s, 1 H) 6,76 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 6,91 (dd, J= 8,08, 1,26 Hz, 1 H) 7,20 - 7,28(m, 3 H) 7,36 - 7,43 (m, 3 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H)8,33 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H) 11,10 (d, J= 1,52 Hz, 1 H); HRMS (ESk)calculadopara C28H24CIFN6 (MH+) 499,18077. Encontrado 499,1838.
Exemplo_155: 2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-N.N-dimetil-1H-indol-6-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,32mmols) foi reagido com 2-formil-N,N-dimetil-1H-indol-6-carboxamida (0,098g, 0,45 mmols) e NaCNBH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 5 mL de EtOH. O pro-duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar o produto como um sólido (36 mg, 22%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) ô ppm 2,96 (s, 6 H) 4,53 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,41 (d, J= 1,26 Hz, 1H) 6,80 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,00 (dd, J= 8,08, 1,52 Hz, 1 H) 7,21 - 7,26 (m,1 H) 7,27 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,37 - 7,49 (m, 5 H) 7,72 (d, J= 8,84 Hz, 1 H)8,33 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 11,32 (d, J= 1,52 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C28H22CIFN60 (MH+) 513,16004. Encontrado 513,1618.
Exemplo_156:_2-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-N.N.1-trimetil-1H-indol-6-carboxamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,32mmols) foi reagido com 2-formil-N,N,1-trimetil-1 H-indol-6-carboxamida(0,097 g, 0,42 mmols) e NaCNBH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 5 mL de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (128 mg, 76%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 2,98 (s, 6 H) 3,78 (s, 3 H) 4,57 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,50(s, 1 H) 6,84 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,04 (dd, J= 8,08, 1,52 Hz, 1 H) 7,21 - 7,29(m, 2 H) 7,37 - 7,54 (m, 5 H) 7,72 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,34 (s,1 H); HRMS (ESI+) calculado para C29H24CIFN60 (MH+) 527,17569. Encon-trado 527,1762.
Exemplo 157: 6-((1H-indol-2-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) qui-nolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,100 g, 0,32mmols) foi reagido com 1H-indol-2-carbaldeído (0,100 g, 0,67 mmols) eNaCNBH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (76 mg, 54%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,50 (d,J= 5,31 Hz, 2 H) 6,36 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 6,76 (t, J= 5,18 Hz, 1 H) 6,94 (td,J= 7,45, 1,01 Hz, 1 H) 7,03 (td, J= 7,52, 1,14 Hz, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H)7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,38 - 7,49 (m, 4 H) 8,33 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H) 11,12 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C25Hi7CIFN5 (MH+) 442,12293. Encontrado442,1237.
Exemplo 158: 6-((1H-imidazol-5-inmetilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-isopropoxiquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-isopropoxiquinolina-3-carbonitrila(0,050 g, 0,13 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,027 g,0,28 mmols) e NaCNBH3 (15 mg, 0,24 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (55 mg, 91%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,38 (d, J = 5,81 Hz, 6 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 4,27 - 4,33 (m, 1 H)4,88 - 4,95 (m, 1 H) 5,54 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 3 H) 7,38 - 7,44(m, 2 H) 7,62 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,24 (s, 1 H) 11,96 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C23H2oCIFN60 (MH+) 451,14439; encontrado 451,1456.
Exemplo 159: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(3-morfolinopropóxi)Quinolina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(3-morfolinopropóxi)quinolina-3-carbonitrila (0,050 g, 0,11 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeí-do (0,018 g, 0,19 mmols) e NaCNBH3 (11 mg, 0,18 mmols) em 6 ml_ de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido (28 mg, 48%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,94 - 2,03 (m, 2 H) 2,35 - 2,41 (m, 4 H) 2,46 - 2,49(m, 2 H) 3,55 - 3,61 (m, 4 H) 4,26 (t, J= 6,32 Hz, 2 H) 4,32 (d, J= 5,05 Hz, 2H) 5,64 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,17 - 7,26 (m, 3 H) 7,38 - 7,43 (m,2 H) 7,60 (s, 1 H) 8,17 (s, 2 H) 9,25 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC27H27CIFN7O2 (MH+) 536,19715. Encontrado 536,1973.
Exemplo 160: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-morfolinoquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-morfolinoquinolina-3-carbonitrila(0,028 g, 0,07 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,024 g,0,25 mmols) e NaCNBH3 (11 mg, 0,18 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (12 mg, 36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,96 - 3,03 (m, 4 H) 3,78 - 3,84 (m, 4 H) 4,33 (d, J= 5,56 Hz, 2 H)5,68 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H) 7,19 - 7,25 (m, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,38- 7,47 (m, 3 H) 7,63 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 9,33 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C24H21CIFN7O (MH+) 478,15529. Encontrado 478,1552.
Exemplo 161: 6-((1H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(4-metilpiperazin-1-il)quinolina-3-carbonitrila (0,043 g, 0,10 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeí-do (0,024 g, 0,25 mmols) e NaCNBH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 6 ml_ de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido (33 mg, 64%): 1H RMN (400MHz, DMS0-D6) ô ppm 2,44 (s, 3 H) 2,80 (s, 4 H) 3,06 (s, 4 H) 4,33 (d, J =5,05 Hz, 2 H) 5,56 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 6,51 (s, 1 H) 7,04 (s, 1 H) 7,20 - 7,26(m, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,39 - 7,47 (m, 3 H) 7,67 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 8,35 (s,1 H) 9,33 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H24CIFN8 (MH+)491,18692. Encontrado 491,1867.
Exemplo 162: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(trifluorometóxi)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(trifluorometóxi)quinolina-3-carbonitrila(0,049 g, 0,12 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,018 g,0,19 mmols) e NaCNBH3 (11 mg, 0,18 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (19 mg, 32%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,40 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 6,35 - 6,41 (m, 1 H) 6,96 (s, 1 H) 7,27 -7,33 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,52 (s, 1 H) 7,55 (dd, J= 6,95, 2,91Hz, 1 H) 7,59 (s, 1 H) 7,69 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H)9,54 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH13CIF4N60 (MH+)477,08482. Encontrado 477,0845.
Exemplo 163: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-(dimetilamino)etiltio)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(2-(dimetilamino)etiltio)quinolina-3-carbonitrila (0,032 g, 0,08 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeí-do (0,020 g, 0,21 mmols) e NaCNBH3 (15 mg, 0,24 mmols) em 6 ml_ de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido (25 mg, 66%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,20 (s, 6 H) 2,54 - 2,59 (m, 2 H) 3,19 (t, J = 6,95Hz, 2 H) 4,35 (d, J= 3,03 Hz, 2 H) 5,68 - 5,74 (m, 1 H) 6,52 (s, 1 H) 7,04 (s,1 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,33 (s, 1 H) 7,44 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,49 - 7,53(m, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,14 (s, 2 H) 8,35 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C24H23CIFN7S (MH+) 496,14809. Encontrado 496,1492.Exemplo 164: 6-((1 H-imidazol-5-inmetilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-iOquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-(4-(2-(dimetilamino)etil)piperazin-1-il)quinolina-3-carbonitrila (0,038 g, 0,08 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolcarboxaldeído (0,020 g, 0,21 mmols) e NaCNBH3 (20 mg, 0,32 mmols) em 6mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido (25 mg, 56%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,31 (s, 6 H) 2,55 - 2,70 (m, 8 H) 3,00 (s,4 H) 4,31 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 5,50 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 7,03 (s, 1 H) 7,19 -7,25 (m, 1 H) 7,28 (s, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,39 - 7,46 (m, 2 H) 7,65 (d, J= 1,26Hz, 1 H) 8,16 (s, 3 H) 8,34 (s, 1 H) 9,33 (d, J= 1,01 Hz, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C28H31CIFN9 (MH+) 548,24477. Encontrado 548,2456.
Exemplo 165: 6-(( 1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-etoxiquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-7-etoxiquinolina-3-carbonitrila (0,050 g,0,14 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,023 g, 0,24mmols) e NaCNBH3 (11 mg, 0,18 mmols) em 6 mL de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (19 mg, 31%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm1,44 (t, J= 6,95 Hz, 3 H) 4,28 (t, 4 H) 5,59 (t, J= 5,31 Hz, 1 H) 7,01 (s, 1 H)7,16 - 7,26 (m, 3 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,61 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1H) 8,35 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H18CIFN60(MH+) 437,12874. Encontrado 437,1295.
Exemplo 166: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-7-(2-bromoetóxi)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-7-(2-bromoetóxi)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila(0,049 g, 0,11 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,025 g,0,26 mmols) e NaCNBH3 (16 mg, 0,25 mmols) em 6 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (11 mg, 19%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,90 - 3,95 (m, 2 H) 4,34 (d, J= 4,55 Hz, 2 H) 4,54 - 4,59 (m, 2 H)5,57 (t, J= 5,56 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,22 (ddd, J= 8,84, 4,04, 2,78 Hz, 1H) 7,29 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 2 H) 7,68 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H)8,36 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22Hi7BrCIFN60(MH+) 515,03925. Encontrado 515,0405.
Exemplo 167: 6-(3-(metil-sulfonil)benzilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,164 g, 0,52mmols) foi reagido com 3-(metil-sulfonil)benzaldeído (0,110 g, 0,60 mmols) eNaCNBH3 (38 mg, 0,60 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (136 mg, 54%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,14(s, 3 H) 4,52 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,03 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,15 (d, J= 1,77Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,34 - 7,46 (m, 3 H) 7,61 (t, J= 7,71 Hz, 1 H)7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,79 - 7,83 (m, 1 H) 7,99 (t, J= 1,64 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1H) 9,29 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H18CIFN402S (MH+)481,08958. Encontrado 481,0907.
Exemplo_168: 3-((4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metila) benzeno-sulfonamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilaimino)quinolina-3-carbonitrila (0,124 g, 0,40mmols) foi reagido com 3-formilbenzeno-sulfonamida (0,095 g, 0,52 mmols)e NaCNBH3 (33 mg, 0,53 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (61 mg, 32%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,48 (d,J= 6,06 Hz, 2 H) 6,98 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,17 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,18 -7,24 (m, 1 H) 7,32 - 7,46 (m, 5 H) 7,52 (t, J= 7,83 Hz, 1 H) 7,56 - 7,60 (m, 1H) 7,69 - 7,74 (m, 2 H) 7,86 (t, J= 1,52 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,30 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C23H17CIFN5O2S (MH+) 482,08483. Encontra-do 482,0855.
Exemplo_169:_6-((1H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-bromofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-bromofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,103 g, 0,30 mmols)foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,034 g, 0,35 mmols) e NaCN-BH3 (25 mg, 0,40 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido (88 mg, 69%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,29 (d, J =4,80 Hz, 1 H) 6,62 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,13 - 7,19 (m, 3 H) 7,28 - 7,32 (m, 2H) 7,35 (dd, 1 H) 7,38 (dd, J= 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,72 (d, J= 9,09 Hz, 1 H)8,02 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H) 12,90 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C2oHi5BrN6 (MH+) 419,06143. Encontrado 419,0617.
Exemplo 170: 8-bromo-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((r5-(4-fluorofenil)-1H-1,2.3-triazol-4-iHmetil)amino)auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (30 mg, 0,076mmols), etanol (1 mL) e 5-(4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (16mg, 0,08 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da soluçãopara 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto desódio (32 mg, 0,153 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada emTA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (3,3 mg, 7,68%). 1H RMN (400 MHz, Me-OD) ô ppm 4,58 (s, 2 H) 7,13 - 7,28 (m, 4 H) 7,39 (d, J= 4,55 Hz, 1 H) 7,68 -7,74 (m, 2 H) 7,84 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,56 (s, 1H).
Exemplo 171: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,158 g, 0,51mmols) foi reagido com 1 -metil-1 H-imidazol-2-carbaldeído (0,067 g, 0,70mmols) e NaCNBH3 (32 mg, 0,51 mmols) em 6 mL de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (39 mg, 19%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm3,64 (s, 3 H) 4,38 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 6,66 (t, J= 4,42 Hz, 1 H) 6,82 (d, J =1,26 Hz, 1 H) 7,13 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 7,22 - 7,28 (m, 2 H) 7,39 - 7,50 (m, 3H) 7,71 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C2iH16CIFN6 (MH+) 407,11818. Encontrado 407,1189.
Exemplo 172: (R)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(1-(piridin-2-il)etilamino)quinolina-3-carbonitrila
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(1-(piridin-2-il)etilamino)quinolina-3-carbonitrila (preparado conforme descrito no Exemplo127) foi submetido à cromatografia em coluna SFC quiral para proporcionar
0 produto desejado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,50 (d, J= 6,57Hz, 3 H) 4,75 - 4,84 (m, 1 H) 6,86 (d, J= 8,08 Hz, 1 H) 7,00 (d, J= 2,53 Hz, 1H) 7,11 (ddd, J = 8,91, 4,23, 2,78 Hz, 1 H) 7,21 (ddd, J = 7,58, 4,80, 1,01 Hz,1 H) 7,31 - 7,41 (m, 4 H) 7,66 - 7,72 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 8,48 - 8,51 (m, J =4,83, 1,01, 0,87, 0,87 Hz, 1 H) 9,24 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H17CIFN5 (MH+) 418,12293. Encontrado 418,1236.
Exemplo 173: (S)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(1 -(piridin-2-il)etilamino)quinolina-3-carbonitrila
4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(1 -(piridin-2-il)etilamino)quinolina-3-carbonitrila (preparado conforme descrito no Exemplo127) foi submetido à cromatografia em coluna SFC quiral para proporcionar0 produto desejado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,50 (d, J= 6,57Hz, 3 H) 4,75 - 4,84 (m, 1 H) 6,86 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,00 (d, J= 2,53 Hz, 1H) 7,11 (ddd, J = 8,84, 4,29, 2,78 Hz, 1 H) 7,21 (ddd, J = 7,45, 4,80, 1,14 Hz,1 H) 7,31 - 7,42 (m, 4 H) 7,66 - 7,72 (m, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 8,47 - 8,52 (m, 1H) 9,24 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H17CIFN5 (MH+)418,12293. Encontrado 418,1236.
Exemplo 174: 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)acetato de Etila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,313 g, 1,00mmols) foi reagido com 2-oxoacetato de etila (1 mL, 50% em tolueno) eNaCNBH3 (72 mg, 1,15 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (334 mg, 84%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,18(t, J= 7,07 Hz, 3 H) 4,06 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 4,13 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 6,59- 6,69 (m, 1 H) 7,08 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,21 - 7,27 (m, 1 H) 7,36 - 7,51 (m,3 H) 7,71 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,33 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C20H16CIFN4O2 (MH+) 399,10186. Encontrado 399,1023.
Exemplo_175j_2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoauinolin-6-ilamino)ácido acético
Hidrólise de 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)acetato de etila (334 mg, 0,84 mmols) em THF (10 mL) e MeOH (7,5mL) usando hidróxido de lítio (1N, 3 mL) proporcionou o produto desejadoem um rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 3,90(s, 2 H) 6,42 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,23 - 7,31 (m, 1 H) 7,36 - 7,52 (m, 3 H)7,65 - 7,72 (m, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,36 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi8H12CIFN402 (MH+) 371,07056. Encontrado 371,0711.
Exemplo 176: 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoguinolin-6-ilamino)acetamida
Ácido 2-(4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)acético (90 mg, 0,24 mmols), cloreto de amônio (34 mg, 0,64mmols), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)-fosfônio(135 mg, 0,31 mmols), diisopropiletil amina (0,14 mL, 0,80 mmols) e N,N-dimetilformamida (12 mL) foram misturados juntos sob nitrogênio. Após 12 hde reação em TA, o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativae liofilizado para proporcionar o produto como um sólido (39 mg, 43%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,78 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,49 (t, J= 5,81Hz, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 7,20 - 7,27 (m, 1 H) 7,34 - 7,48 (m, 3 H) 7,70 (d,J= 8,84 Hz, 1 H) 8,25 - 8,37 (m, 2 H) 9,45 ( s, 1 H); HRMS (ESI+) calculadopara Ci8H13CIFN50 (MH+) 370,08654. Encontrado 370,0853.
Exemplo 177: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Uma suspensão de 3-(2-cloro-4-nitrofenilamino)-2-cianoacrilato de (Z)-etila (3,6g) em Dowtherm (125 mL) sob uma atmosferade argônio foi aquecida até 260°C durante 6 h. Após esfriar até a TA, hexano(100 mL) foi adicionado e o precipitado foi coletado, lavado com hexano eseco sob vácuo para proporcionar 8-cloro-4-hidróxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila sólido (2,73 g, 90%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 8,73 -8,75 (m, 2 H) 8,76 - 8,78 (m, 1 H) 12,87 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculadopara C10H4CIN3O3 (MH+) 250,00140. Encontrado 250,0015.
Etapa 2: Uma suspensão de 8-cloro-4-hidróxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (2,75 g, 11,02 mmols) em tricloreto de fosforila (20 mL) foi aque-cida até refluxo durante 12 h. Então, o solvente foi removido e o resíduo foientornado em um béquer contendo gelo. Bicarbonato de sódio foi adicionadoaté um pH = 7. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuopara proporcionar 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila sólido (2,75 g,93%): ^ RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 8,92 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 9,01(d, J = 2,27 Hz, 1 H) 9,53 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paradoHaCIsNgOí (MH+) 267,96751. Encontrado 267,9673.
Etapa 3: 4,8-dicloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (645 mg, 2,41mmols) e 3-cloro-4-fluorobenzenamina (417 mg, 2,88 mmols) foram suspen-sos em EtOH (12 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecidaaté refluxo durante 12 h. A reação foi extraída até secagem e o resíduo foilavado com solução saturada de bicarbonato de sódio dietil éter e seco paraproporcionar um sólido, 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (605 mg, 67%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 7,38 - 7,46 (m, 1 H) 7,52 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 4,04 Hz,1 H) 8,71 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,80 - 8,87 (m, 1 H) 9,51 (d, J= 1,52 Hz, 1 H)10,67 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para ^6H7C\2FW2 (MH+)377,00028. Encontrado 377,001.
Etapa 4: A um frasco de fundo redondo de 50 mL foi adicionado8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (850 mg,2,26 mmols), SnCI2,2H20 (3100 mg, 13,72 mmols) e álcool etilico (30 mL). Amistura foi aquecida até refluxo durante 3 h. Após esfriar até a TA, água (20mL) foi adicionada, seguido por carbonato de sódio, para ajustar o pH paracerca de 7. Processamento (acetato de etila/salmoura) da reação proporcio-nou 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilasólido (636 mg, 81%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 5,21 (s, 2 H)5,93 (s, 1 H) 6,45 - 6,52 (m, 1 H) 6,65 (dd, J= 6,44, 2,65 Hz, 1 H) 7,02 (t, 1H) 7,14 - 7,23 (m, 1 H) 7,35 - 7,47 (m, 2 H); HRMS (ESI+) calculado paraC16H9CI2FN4 (MH+) 347,02610. Encontrado 347,0255.
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,089g, 0,26 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,028 g, 0,29mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (65 mg, 60%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm4,26 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,67 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,22 (d, J =2,02 Hz, 1 H) 7,27 - 7,32 (m, 1 H) 7,45 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J =6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 2 H) 8,16 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,47 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C20H13CI2FN6 (MH+) 427,06355. Encontra-do 427,062.
Exemplo 178: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(piridin-3-ilmetilamino)Quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,087 g,0,25 mmols) foi reagido com nicotinaldeído (0,026 ml_, 0,28 mmols) eNaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 9 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (52 mg, 47%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,44 (d,J= 5,81 Hz, 2 H) 6,51 (d, 1 H) 7,01 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,21 (d, J= 2,27 Hz,1 H) 7,24 - 7,29 (m, 1 H) 7,37 (dd, J= 8,21, 5,18 Hz, 1 H) 7,43 (t, J = 9,09Hz, 1 H) 7,51 (dd, J = 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,77 -7,80 (m, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,48 (dd, J= 4,67, 1,64 Hz, 1 H) 8,62(d, J = 1,77 Hz, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22H14CI2FN5 (MH+) 438,06830. Encontrado 438,0675.
Exemplo 179: 6-(1-(1H-imidazol-5-il)etilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrilaA um frasco de fundo redondo de 25 mL sob atmosfera de nitro-gênio contendo 1-tritil-1H-imidazol-4-carbaldeído (493 mg, 1,46 mmols) emTHF (8 mL) foi esfriado até -78°C, seguido pela adição gota a gota de bro-meto de metilmagnésio (1,2 mL, 1,4M em THF, 1,68 mmols). A mistura foideixada aquecer para a TA. A mistura de reação foi resfriada com água (10mL) 2 h depois. O precipitado branco foi coletado através de filtração e secopara proporcionar 1-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)etanol (439 mg, 85%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,30 (d, J= 6,32 Hz, 3 H) 4,56 - 4,63 (m, 1 H)4,86 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 6,65 - 6,67 (m, 1 H) 7,06 - 7,11 (m, J = 6,32, 1,77,1,52 Hz, 6 H) 7,25 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 7,35 - 7,45 (m, 9 H); HRMS (ESI+)calculado para 2 C24H22N2O (MNa+) 731,33564. Encontrado 731,337.
A uma solução de 1 -(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)etanol (300 mg, 0,85mmols) em diclorometano sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada diiso-propiletilamina (0,177 mL, 1,02 mmols), seguido por cloreto de metil-sulfonila(0,077 mL, 1 mmols) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer para a TA. Após 1h de reação, a reação foi processada (EtOAc/salmoura) para proporcionar 1-(1-tritil-1 H-imidazol-4-il)etila metanossulfonato como um produto sólido bruto,o qual foi usado para outra reação sem purificação. A uma mistura de 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (106 mg, 0,34mmols) e o mesilato feito na etapa anterior (136 mg, 0,31 mmols) foi adicio-nado acetonitrila (15 mL), seguido por trietilamina (0,055 mL, 0,39 mmols). Amistura foi aquecida até refluxo durante 12 h. O solvente foi removido. Ace-tona de grau reagente (100 mL) foi adicionada, seguido por HCI (1N, 11 mL).A mistura foi aquecida até 60°C durante 2 h. A reação foi extraída até seca-gem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (0,011 g, 5%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) ôppm 1,47 (d, J= 6,57 Hz, 3 H) 4,71 - 4,86 (m, 1 H) 6,39 -6,49 (m, J= 8,34 Hz, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 7,33 - 7,47 (m, 3H) 7,54 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,28 (s, 2 H) 9,30 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH16CIFN6 (MH+) 407,11818. Encontrado407,1184.
Exemplo 180: N-(6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-3-cianoQuinolin-4-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida
2-Metilpropano-2-sulfonamida (450 mg, 3,28 mmols) e sódio(139 mg, 60% em óleo mineral, 3,48 mmols) em DMF (10 ml_) em um reatorde microondas foram deixados agitar em TA durante 10 min. Então, 4-cloro-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (764 mg, 3,27 mmols) em DMF (2 ml_) foi adi-cionado e a mistura foi aquecida até 180°C durante 2h. Processamento (E-tOAc/salmoura) proporcionou uma N-(3-ciano-6-nitroquinolin-4-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida bruta. SnCI2.2H20 (2,23 g, 9,87 mmols) foi adi-cionado ao produto bruto em etanol (15 ml_). A mistura foi aquecida até re-fluxo durante 2,5 h. Após esfriar até a TA, água (10 ml_) foi adicionada, se-guido por carbonato de sódio para ajustar o pH para cerca de 7. Processa-mento (acetato de etila/salmoura) da reação proporcionou N-(6-amino-3-cianoquinolin-4-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida bruta.
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, N-(6-amino-3-cianoquinolin-4-il)-2-metilpropano-2-sulfonamida bruta foi reagidacom 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,071 g, 0,74 mmols) e NaCNBH3 (40 mg,0,64 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido(6 mg, rendimento global de 5%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,41(s, 9 H) 4,25 (d, J = 1,52 Hz, 2 H) 6,20 (s, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,19 (dd, J =8,97, 2,65 Hz, 1 H) 7,50 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 2 H) 8,18 (s, 1H) 8,23 (s, 1 H); HRMS (ESk)calculado para C18H2oN602S (MH+)385,14412. Encontrado 385,1444.
Exemplo 181: 6-((1 H-imidazol-5-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)8-hidroxiquinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: 4-cloro-8-metóxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (400 mg,1,51 mmols) e 3-cloro-4-fluorobenzenamina (220 mg, 1,51 mmols) foramsuspensos em EtOH (3,5 mL) em um reator de microondas. A mistura foiaquecida até 140°C durante 15 min. A reação foi extraída até secagem e oresíduo foi lavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e dietil étere seco para proporcionar 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-metóxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila sólido (491 mg, 87%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) 5 ppm 4,06 - 4,20 (m, 3 H) 7,38 - 7,45 (m, 1 H) 7,52 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,67 (d, J= 5,56 Hz, 1 H) 8,00 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H) 9,15 (d, J= 1,01 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C17H10CIFN4O3 (MH+)373,04982. Encontrado 373,04977.
Etapa 2: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-metóxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (323 mg, 0,87 mmols) e cloridrato de piridina (130 mg, 1,12mmols) em 6 mL de DMF em um reator de microondas foram aquecidos até200°C durante 35 min. O produto bruto foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-hidróxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila sólido (222 mg, 71%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) ô ppm 7,43 (dd, J= 6,82, 2,27 Hz, 1 H) 7,51 (t, J= 8,84 Hz,1 H) 7,69 (d, J= 4,80 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,73 (s, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 10,40(s, 1 H) 10,89 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C16H8CIFN4O3 (MH+)359,03417. Encontrado 359,034.
Etapa 3: 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-hidróxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (176 mg, 0,49 mmols), SnCI2,2H20 (547 mg, 2,42 mmols) emálcool etílico (5 mL) em um reator de microondas foram aquecidos até 110°Cdurante 10 min. Após esfriar até a TA, água (20 mL) foi adicionada, seguidopor carbonato de sódio para ajustar o pH para cerca de 7. Processamento(acetato de etila/salmoura) da reação proporcionou um sólido como produto(160 mg, 99%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 5,64 (s, 2 H) 6,59 -6,67 (m, 2 H) 7,09 - 7,17 (m, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 2 H) 8,26 (s, 1 H) 9,24 (s, 1H) 9,56 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Ci6H10CIFN4O (MH+)329,05999. Encontrado 329,0601.
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-hidroxiquinolina-3-carbonitrila (122mg, 0,37 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído (0,054 g, 0,56mmols) e NaCNBH3 (30 mg, 0,48 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (59 mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm4,16 (d, J= 4,80 Hz, 2 H) 6,25 - 6,33 (m, 1 H) 6,65 - 6,71 (m, 1 H) 6,94 (s, 1H) 7,13 - 7,22 (m, 1 H) 7,33 - 7,42 (m, 2 H) 7,53 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 8,11 (s,1 H) 8,18 (s, 1 H) 9,20 (s, 1 H) 9,42 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC2oHi4CIFN60 (MH+) 409,09744. Encontrado 409,0975.
Exemplo 182: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r(1 -oxidopiridin-2-ii-metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (97 mg,0,28 mmols) foi reagido com piridina-2-carbaldeído 1-oxido (0,071 g, 0,58mmols) e NaCNBH3 (35 mg, 0,56 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (64 mg, 50%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm4,52 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 6,98 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,08 (d, J= 2,02 Hz, 1 H)7,14 - 7,37 (m, 5 H) 7,42 (d, J= 5,56 Hz, 1 H) 7,55 (s, 1 H) 8,24 - 8,27 (m, 1H) 8,30 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22H14CI2FN5O(MH+) 454,06322. Encontrado 454,0628.
Exemplo 183: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1.5-dimetil-tH-imidazol-4-il)metilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (79 mg,0,23 mmols) foi reagido com 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-carbaldeído (0,036 g,0,29 mmols) e NaCNBH3 (18 mg, 0,29 mmols) em 6 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (39 mg, 38%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,30 (s, 3 H) 3,64 (s, 3 H) 4,26 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 6,59 - 6,68(m, 1 H) 7,32 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 7,58 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,63 - 7,68 (m, 2 H) 7,74 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 9,59 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22H17CI2FN6 (MH+) 455,09485. Encontrado455,0946.
Exemplo 184: 6-(4-(metil-sulfonil)benzilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (100 mg,0,29 mmols) foi reagido com 4-(metil-sulfonil)benzaldeído (0,067 g, 0,36mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (38 mg, 26%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm3,12 (s, 3 H) 4,47 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,05 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,12 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,36 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,41 - 7,46 (m, 1H) 7,49 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,57 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,81 - 7,87 (m, 2 H)8,32 (s, 1 H) 9,37 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H17CI2FN4O2S(MH+) 515,05060. Encontrado 515,0521.
Exemplo 185: 6-(3-(metil-sulfonil)benzilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (75 mg,0,22 mmols) foi reagido com 3-(metil-sulfonil)benzaldeído (0,040 g, 0,22mmols) e NaCNBH3 (16 mg, 0,25 mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (13 mg, 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm3,09 (s, 3 H) 4,47 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,08 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 7,12 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 7,36 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J =6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,56 (t, J= 7,71 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 7,75(dd, J= 7,58, 1,77 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 9,37 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C^H^ClaFN^S (MH+) 515,05060. En-contrado 515,0519.
Exemplo 186: 4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino) metiDbenzeno-sulfonamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (114 mg,0,33 mmols) foi reagido com 4-formilbenzeno-sulfonamida (0,080 g, 0,43mmols) e NaCNBH3 (27 mg, 0,43 mmols) em 6 mL de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (95 mg, 56%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm4,42 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 7,00 (t, 1 H) 7,13 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,17 - 7,22(m, 1 H) 7,24 (s, 2 H) 7,36 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,42 - 7,50 (m, 4 H) 7,72 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 8,30 (s, 1 H) 9,38 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H16CI2FN5O2S (MH+) 516,04585. Encontrado 516,0469.
Exemplo 187: 6-((H-imidazoM,2-a1piridin-2-il)metilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (94 mg,0,27 mmols) foi reagido com H-imidazo[1,2-a]piridina-2-carbaldeído (0,051 g,0,35 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (69 mg, 53%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,75 (d, J = 5,31 Hz, 2 H) 6,53 (d, 1 H) 6,98 (t, J = 5,18 Hz, 1 H)7,05 (t, J= 6,82 Hz, 1 H) 7,29 - 7,33 (m, 1 H) 7,36 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,46(t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,55 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1H) 7,65 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,40 - 8,47 (m, 2 H)9,52 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H15CI2FN6 (MH+) 477,07920.Encontrado 477,0794.
Exemplo_188:_8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((2,3-dihidropirazoloí5,1 -bl oxazol-6-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (85 mg,0,24 mmols) foi reagido com 2,3-dihidropirazolo[5,1-b]oxazol-6-carbaldeído(0,034 g, 0,25 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6 ml_ de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (36 mg, 31%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,14 - 4,30 (m, 4 H) 4,97 - 5,09 (m, 2 H) 5,42 (s, 1 H) 6,74(t, J= 5,18 Hz, 1 H) 7,22 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 1 H) 7,44 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,50 - 7,54 (m, 1 H) 7,57 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H)9,48 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C22Hi5CI2FN60 (MH+)469,07412. Encontrado 469,0737.
Exemplo 189: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b1pirazol-2-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima ho Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbaldeído (0,041 g, 0,30 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido (36 mg, 34%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,45 - 2,55 (m, 2 H) 2,73 - 2,86 (m, 2 H)3,95 - 4,07 (m, 2 H) 4,27 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 5,97 (s, 1 H) 6,74 (s, 1 H) 7,22(d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,52 (d, J= 6,82 Hz, 1 H) 7,58 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C23H17CI2FN6 (MH+) 467,09485. Encontrado 467,0945.
Exemplo 190: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((2-etil-5-metil-1 H-imidazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com 2-etil-5-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (0,067g, 0,49 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O pro-duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar o produto como um sólido (52 mg, 48%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) ô ppm 1,17 (t, J = 7,58 Hz, 3 H) 2,06 - 2,17 (m, 3 H) 2,51 - 2,60 (m, 2H) 4,09 (d, J= 4,55 Hz, 2 H) 6,53 (t, J= 4,80 Hz, 1 H) 7,18 (t, J= 2,27 Hz, 1H) 7,25 - 7,32 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 6,57, 2,78 Hz,1 H) 7,60 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C23H19CI2FN6 (MH+) 469,11050. Encontrado 469,1102.
Exemplo 191: 2-(4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-2-metil-1 H-imidazol-1 -il-acetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (86 mg,0,25 mmols) foi reagido com 2-(4-formil-2-metil-1 H-imidazol-1 -il)acetamida(0,043 g, 0,24 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6 mL de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (15 mg, 12%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6)Ôppm 2,19 (s, 3 H) 4,16 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,65(t, J= 5,18 Hz, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,26- 7,32 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 7,61 (d, J= 2,27Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado pa-ra C23H18CI2FN7O (MH+) 496,08611. Encontrado 496,0878.
Exemplo 192: 8-cloro-4-(3-cloro-4-f luorofenilamino)-6-((6-metilpiridin-2-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com 6-metilpicolinaldeído (0,120 g, 0,99 mmols) eNaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido (62 mg, 59%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,46 (s,3 H) 4,49 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,06 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J= 9,85,7,83 Hz, 2 H) 7,19 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,21 - 7,26 (m, 1 H) 7,41 (t, J = 8,97Hz, 1 H) 7,47 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 2 H) 8,39 (s, 1 H)9,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C^H^CIgFNs (MH+) 452,08395.Encontrado 452,0834.
Exemplo 193: 2-(4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-2-etil-1 H-imidazol-1 -iDacetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (86 mg,0,25 mmols) foi reagido com 2-(2-etil-4-formil-1 H-imidazol-1 -il)acetamida(0,043 g, 0,24 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6 ml_ de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (13 mg, 10%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6)Ôppm 1,17 (t, J= 7,45 Hz, 3 H) 2,52 - 2,56 (m, 2 H) 4,20 (d, J =5,56 Hz, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 6,67 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 6,93 (s, 1 H) 7,21 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,24 (s, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,51- 7,55 (m, 2 H) 7,61 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C24H20CI2FN7O (MH+) 512,11632. Encontrado512,115.
Exemplo 194: 4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)meti0-2-etil-5-metil-1 H-imidazol-1 -carboxilato de terc-butila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (98 mg,0,28 mmols) foi reagido com 2-etil-4-formil-5-metil-1 H-imidazol-1 -carboxilatode terc-butila (0,066 g, 0,28 mmols) e NaCNBH3 (24 mg, 0,38 mmols) em 6mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido (88 mg, 55%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,17 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,55 (s, 9 H)2,30 (s, 3 H) 2,84 (q, J= 7,33 Hz, 2 H) 4,13 (d, J= 4,80 Hz, 2 H) 6,63 (t, J =5,05 Hz, 1 H) 7,20 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,24 - 7,30 (m, 1 H) 7,44 (t, J= 8,97Hz, 1 H) 7,50 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,58 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CaHfeyCfeFNeCfe (MH+)569,16293. Encontrado 569,1617.
Exemplo 195: 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(f(6-metil-1 -oxidopiridin-2- il)metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (116 mg,0,33 mmols) foi reagido com 1-oxido de 6-metilpiridina-2-carbaldeído (0,152g, 1,11 mmols) e NaCNBH3 (31 mg, 0,49 mmols) em 12 mL de EtOH. O pro-duto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar o produto como um sólido (7 mg, 4%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 1,75 (s, 1 H) 2,40 (s, 3 H) 4,61 (s, 2 H) 7,13 - 7,17 (m, J= 2,27Hz, 1 H) 7,20 - 7,27 (m, 2 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,50 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz,1 H) 7,64 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H); HRMS (ESI+) cal-culado para C23H16Cl2FN50 (MH+) 468,07887. Encontrado 468,0787.Exemplo 196: 8-cloro-4-í(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(f(3-metil-1 -oxidopiridin-2- il)metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (130 mg,0,37 mmols) foi reagido com 1-oxido de 3-metilpiridina-2-carbaldeído (0,90 g,0,66 mmols) e NaCNBH3 (31 mg, 0,49 mmols) em 6 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (29 mg, 17%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,40 (s, 3 H) 4,63 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,74 (d, J= 5,81 Hz, 1 H)7,22 - 7,34 (m, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,53 - 7,57 (m, 1 H) 7,59 (d, J= 2,53Hz, 1 H) 8,22 (d, J= 7,33 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para CasH^CbFNgO (MH+) 468,07887. Encontrado 468,0785.
Exemplo 197: 4-f(3-cloro-4-f luorofenil)aminol-8-iodo-6-nitroquinolina-3-carbonitrila
4-cloro-8-iodo-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (4,64 g, 12,92mmols) e 3-cloro-4-fluorobenzenamina (2,3 g, 15,80 mmols) foram suspen-sos em EtOH (70 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecidaaté refluxo durante 12 h. A reação foi extraída até secagem e o resíduo foilavado com solução saturada de bicarbonato de sódio e dietil éter e secapara proporcionar um sólido produto em um rendimento quantitativo: 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 6,71 - 6,80 (m, 1 H) 6,89 (d, J= 6,57 Hz,1 H) 7,18 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,63 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 9,14 (d,J = 2,53 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C16H7CÍFIN402 (MH+)468,93590. Encontrado 468,9362.
Exemplo 198: 6-((f1-|"(benzilóxi)metil1-4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-5-ill me-til)amino)-8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1quinolina-3-carbonitrila
A uma mistura de 1-(benziloximetil)-4-iodo-1 H-imidazol-5-carbaldeído (715 mg, 2,09 mmols) e PdCI2(PPh3)2 (85 mg, 0,12 mmols) emDMF (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado Et3N (1,1 mL), se-guido por prop-2-in-1-ol (0,245 mL, 4,21 mmols). A mistura foi aquecida até90°C durante 4 h. A reação foi purificada através de HPLC preparativa paraproporcionar um produto líquido, 1-(benziloximetil)-4-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-imidazol-5-carbaldeído (405 mg, 72%).
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinoliná-3-carbonitrila (209 mg,0,60 mmols) foi reagido com 1-(benziloximetil)-4-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-imidazol-5-carbaldeído (0,187 g, 0,69 mmols) e NaCNBH3 (42 mg, 0,67mmols) em 10 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar 6-((1-(benziloximetil)-4-(3-hidroxiprop-1 -inil)-1 H-imidazol-5-il)metilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila como um sólido (80 mg, 22%). Hi-drogenação do sólido foi realizada de acordo com o procedimento descritono Exemplo 119 para proporcionar o produto desejado como um sólido (18mg, 22%): 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-D3) ô ppm 1,66 - 1,72 (m, 2 H)2,55 (t, J= 7,20 Hz, 2 H) 3,42 (t, J= 5,94 Hz, 2 H) 4,25 (d, J= 4,80 Hz, 2 H)4,38 (s, 2 H) 5,08 (s, 1 H) 5,28 (s, 2 H) 6,87 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,11 - 7,21(m, 8 H) 7,30 (dd, J= 6,32, 2,27 Hz, 1 H) 7,51 (s, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,00 (s, 1H) 8,35 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C3iH27CI2FN602 (MH+)605,16293. Encontrado 605,1645.
Exemplo 199: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-(etilamino)quinolina-3- carbonitrila
O produto foi isolado a partir da síntese de 6-((1-(benziloximetil)-4- (3-hidroxiprop-1-inil)-1H-imidazol-5-il)metilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila no Exemplo 209: 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 1,22 (t, J= 7,07 Hz, 3 H) 3,10 - 3,23 (m, 2 H) 6,41 - 6,49(m, 1 H) 7,06 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,22 - 7,32 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 2 H)7,51 (dd, J = 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C18H13Cl2FN4 (MH+) 375,05740. Encontrado 375,0574.
Exemplo 200: 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r2-(1 H-tetrazol-5-il)etill amino)quinolina-3-carbonitrila
Uma mistura de 3,3-dietoxipropanonitrila (1 mL, 6,66 mmols) eazidotributilestanano (2,38 mL, 8,69 mmols) em etilenoglicol dietiléter (18mL) sob atmosfera de nitrogênio foi aquecida até refluxo durante 24 h. A re-ação foi extraída até secagem. Ácido clorídrico (~1,25N em metanol, 50 mL)foi adicionado, seguido por água (0,5 mL). A mistura foi aquecida até refluxodurante 5 h. A reação foi extraída até secagem e o material bruto foi usadopara a reação sem purificação.
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (102 mg,0,29 mmols) foi reagido com o material bruto obtido acima e NaCNBH3 (42mg, 0,67 mmols) em 15 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado atravésde HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sóli-do (60 mg, 46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,17 (t, J= 6,95 Hz,2 H) 3,54 - 3,62 (m, 2 H) 6,58 - 6,67 (m, 1 H) 7,18 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,29 -7,35 (m, 1 H) 7,42 - 7,49 (m, 2 H) 7,56 (dd, J= 6,44, 2,65 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1H) 9,55 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para Ci9H13CI2FN8 (MH+)443,06970. Encontrado 443,0702.
Exemplo 201: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r(1-metil-1H-imidazol-4- il)metinamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com 1-metil-1H-imidazol-4-carbaldeído (28 mg, 0,25mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido (50 mg, 49%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm3,61 (s, 3 H) 4,21 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 6,68 (d, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,20 (s, 1H) 7,25 - 7,33 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 8,72 Hz, 1 H) 7,51 - 7,62 (m, 2 H) 8,37 (s,1 H) 9,48 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH15CI2FN6 (MH+)441,07920. Encontrado 441,0809.
Exemplo 202: 8-(alilóxi)-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-nitroquinolina-3-carbonitrila
A uma mistura de 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-hidróxi-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (274 mg, 0,77 mmols) e carbonato de potássio(218 mg, 1,58 mmols) em DMF (7 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adi-cionado brometo de alila (0,073 mL, 0,84 mmols) erri TA. Após 12h de rea-ção, a reação foi purificada através de HPLC preparativa para proporcionar oproduto desejado como um sólido (229 mg, 75%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) 5 ppm 4,92 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 5,36 (dd, J= 10,48, 1,64 Hz, 1 H)5,49 - 5,57 (m, 1 H) 6,11 - 6,23 (m, 1 H) 7,36 (s, 1 H) 7,49 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,62 (s, 1 H) 7,95 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H) 9,08 (s, 1 H) 10,45 (s,1 H).Exemplo 203: 4-ralil-(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-8-(alilóxi)-6-nitroauinolina-3-carbonitrila
O produto foi isolado a partir da síntese de 8-(alilóxi)-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitroquinolina-3-carbonitrila no Exemplo 202: 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,89 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 5,05 (d, J= 4,80 Hz,2 H) 5,11 - 5,22 (m, 2 H) 5,39 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 5,50 (dd, J = 17,31, 1,64Hz, 1 H) 6,00 - 6,18 (m, 2 H) 6,85 - 6,88 (m, 1 H) 7,09 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz,1 H) 7,31 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,99 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 8,82 (d,J= 2,53 Hz, 1 H).
Exemplo 204: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-í(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2- ilmetil)amino1auinolina-3-carbonitrila
Uma mistura de 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (90 mg, 0,26 mmols) e cloridrato de2-(clorometil)-4,5-dihidro-1H-imidazol (20 mg, 0,13 mmols) em etanol (5 ml_)em um reator de microondas foi aquecida até 180°C durante 2h. A reação foiextraída até secagem e purificada através de HPLC preparativa para propor-cionar o produto desejado como um sólido (12 mg, 11%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 3,60 (s, 4 H) 4,12 (d, J= 3,79 Hz, 2 H) 6,86 (t, J= 4,04 Hz,1 H) 7,25 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 7,27 - 7,32 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 8,97 Hz, 1 H)7,54 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,60 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,39- 8,43 (m, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C20H15CI2FN6 (MH+)429,07920. Encontrado 429,079.
Exemplo 205: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-((f4-(3-hidroxipropil)-1H- imidazol-5-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Hidrogenação de 1-(benziloximetil)-4-(3-hidroxiprop-1-inil)-1H-imidazol-5-carbaldeído (120 mg, 0,44 mmols) foi realizada usando um agita-dor de Parr para proporcionar 1-(benziloximetil)-4-(3-hidroxipropil)-1H-imidazol-5-carbaldeído em um rendimento quantitativo. A mistura de 1-(benziloximetil)-4-(3-hidroxipropil)-1 H-imidazol-5-carbaldeído (88 mg, 0,32mmols), HCI (6N, 10 mL) e metanol (10 ml_) foi aquecida até refluxo durante12h. A reação foi extraída até secagem para proporcionar um material brutopara outra reação sem purificação.Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,29mmols) foi reagido com o material bruto obtido acima e NaCNBH3 (22 mg,0,35 mmols) em 15 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido(25 mg, 18%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,64-1,75 (m, 2 H) 2,53- 2,61 (m, 2 H) 3,33 - 3,41 (m, 2 H) 4,15 (d, J = 4,04 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1 H)7,20 (s, 1 H) 7,25 - 7,35 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 2H) 7,60 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,24 (s, 2 H) 8,38 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para CaaH^CfeFNeO (MH+) 485,10542. Encontrado 485,1053.
Exemplo 206: N'-(8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-3-cianoQuinolin-6-ill-N.N- dimetilimidoformamida
O produto foi isolado da mistura de reação de 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila com 2-iodo-2-metilpropano em DMF na presença de carbonato de prata (180°C): 1H RMN(400 MHz, acetonitrila-D3) 8 ppm 2,92 (s, 3 H) 2,98 (s, 3 H) 7,16 - 7,24 (m, 2H) 7,35 (dd, J = 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,59 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,76 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para dgH^ClaFNs (MH+) 402,06830. Encontrado 402,0682.
Exemplo 207: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-8-(2,3-dihidroxipropóxi)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila
A uma mistura de 8-(alilóxi)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (138 mg, 0,35 mmols), acetona de grau reagente(16 mL) e água (6 mL) foi adicionado N-oxido de 4-metilmorfolina (235 mg,2,01 mmols), seguido por Os04 (0,5 mL, 2,5% em tBuOH). Após 12h de rea-ção e processamento (EtOAc/salmoura), a reação foi purificada através deHPLC preparativa para proporcionar um sólido produto (71 mg, 47%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,07 (s, 1 H) 4,33 (d, J = 5,56 Hz, 2 H)5,03 (s, 2 H) 6,60 (s, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 7,06 (s, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,33- 7,50 (m, 2 H) 7,70 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C19H14CIFN4C>5 (MH+) 433,07095. Encontrado433,0705.Exemplo_208:_6-amino-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-8-(2,3-dihidroxipropóxi) quinolina-3- carbonitrila
A um frasco de 25 ml_ de fundo redondo foi adicionado 4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropóxi)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila (33 mg, 0,076 mmols), SnCI2,2H20 (104 mg, 0,48 mmols) e álco-ol etílico (8 ml_). A mistura foi aquecida até refluxo durante 12 h. Após esfriaraté a TA, água (20 ml_) foi adicionada, seguido por carbonato de sódio, paraajustar o pH para cerca de 7. Processamento (acetato de etila/salmoura) dareação proporcionou um sólido como produto em um rendimento quantitati-vo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 1,17 (t, J= 7,07 Hz, 2 H) 3,50-3,53(m, 1 H) 4,03 (q, J= 6,91 Hz, 2 H) 4,72 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 5,08 (d, J= 4,80Hz, 1 H) 5,73 (s, 2 H) 6,67 - 6,73 (m, J= 2,02 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 7,11 (dd,J= 7,33, 3,79 Hz, 1 H) 7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,37 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,30 (s,1 H) 9,22 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CigH^CIFN^ (MH+)403,09677. Encontrado 403,0958.
Exemplo 209: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-8-(2.3-dihidroxipropóxi)-6-r(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropóxi)quinolina-3-carbonitrila (33 mg, 0,08 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazol carboxaldeído(0,014 g, 0,15 mmols) e NaCNBH3 (7 mg, 0,11 mmols) em EtOH/THF (2mL77 ml_). O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofi-lizado para proporcionar o produto como um sólido (10 mg, 25%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ôppm 2,65 - 2,69 (m, 1 H) 3,49 - 3,55 (m, 2 H) 3,98(dd, J = 9,09, 6,32 Hz, 2 H) 4,08 - 4,13 (m, 1 H) 4,22 - 4,27 (m, 2 H) 4,72 -4,77 (m, 1 H) 6,32 - 6,42 (m, 1 H) 6,82 (s, 1 H) 6,97 (s, 1 H) 7,03 (s, 1 H)7,22 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,41 (d, J= 9,09 Hz, 2 H) 7,61 (s, 1 H) 8,25 - 8,34(m, 2 H) 9,25 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H2oCIFN603 (MH+)483,13422. Encontrado 483,1328.
Exemplo 210: 6-f(2-azidoetinaminol-8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1quinolina-3- carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,258 g,0,74 mrnols) foi reagido com 2-azidoacetaldeído e NaCNBH3 (22 mg, 0,35mrnols) em 20 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido (13 mg,4%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,91 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 5,42 (t,J= 5,68 Hz, 2 H) 7,32 - 7,49 (m, 3 H) 7,56 - 7,63 (m, 1 H) 7,73 - 7,78 (m, 1H) 7,83 (dd, J = 7,96, 1,14 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC18H12CI2FN7 (MH+) 416,05880. Encontrado 416,0581.
Exemplo 211: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-ft2-( 1H-1.2,3-triazol-1 - il)etillamino)auinolina-3-carbonitrila
A 6-(2-azidoetilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) qui-nolina-3-carbonitrila (65 mg, 0,16 mrnols) em DMF (1,5 mL) sob nitrogênio foiadicionado trimetil-sililacetileno (2 mL), seguido por CuS04,5H20 (10 mg,0,04 mrnols) e ascorbato de sódio (8 mg, 0,04 mrnols) foram adicionados.Após 12 h, a reação foi processada (extração com EtOAc, lavagem com HCIa 1N 3x, salmoura 2x). O produto bruto foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido (12 mg,17%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,64 - 3,76 (m, 2 H) 4,63 (t, J =5,94 Hz, 2 H) 6,59 - 6,66 (m, 1 H) 7,17 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,28 - 7,36 (m, 1H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H) 7,56 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 2 H) 7,73 (d, J= 1,01 Hz,1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2oHi4CI2FN7(MH+) 440,05990. Encontrado 440,0609.
Exemplo 212: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-(r2-(1H-imidazol-1-iltetill amino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Uma mistura de 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,0 mL, 6,65mrnols) e sal de sódio de imidazol (480 mg, 5,33 mrnols) em DMF (4,5 mL)sob atmosfera de nitrogênio aquecida até 115°C durante 12 h. Processa-mento com EtOAc/salmoura proporcionou 1-(2,2-dietoxietil)-1H-imidazol co-mo um líquido (423 mg, 43%).
Etapa 2: Uma mistura de 1-(2,2-dietoxietil)-1H-imidazol (222 mg,1,21 mrnols), HCI (-1.25N em MeOH, 15 mL) e H20 (0,5 mL) foi levada paraa temperatura de refluxo. A reação foi extraída até secagem após 3 h de re-ação. O material bruto obtido foi usado para outra reação sem purificação.
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (98 mg,0,28 mmols) foi reagido com o material bruto obtido acima e NaCNBH3 (22mg, 0,35 mmols) em 25 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado atravésde HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sóli-do (43 mg, 35%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,52 (q, J= 6,40 Hz,2 H) 4,20 (t, J= 6,06 Hz, 2 H) 6,63 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,12 (d,J= 2,27 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 1 H) 7,43 - 7,51 (m, 2 H) 7,54(dd, J= 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C2iH15CI2FN6 (MH-) 439,06465,encontrado 439,0661.
Exemplo 213: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((2-f4-(2-hidroxietil)-1H-1,2.3- triazol-1 -inetil)amino)auinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Uma mistura de 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,35 ml_,8,97 mmols) e azida de sódio (885 mg, 13,6 mmols) em DMF (10 ml_) sobnitrogênio foi aquecida até 115°C durante 24 h. Após processamento (EtO-Ac/salmoura), 2-azido-1,1-dietoxietano (1,15 g, 81%) foi obtido como um líquido viscoso.
Etapa 2: A uma mistura de 2-azido-1,1-dietoxietano (96 mg, 0,60mmols), CuS04,5H20 (20 mg, 0,08 mmols) e ascorbato de sódio (60 mg,0,30 mmols) em água (4,5 ml_) foi adicionada but-3-in-1-ol (0,050 ml_, 0,66mmols), seguido por terc-butanol (3 ml_). Após 4 h de reação e processa-mento, 2-(1-(2,2-dietoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etanol foi obtido como umlíquido (65 mg, 47%).
Etapa 3: Uma mistura de 2-(1-(2,2-dietoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)etanol (65 mg, 0,28 mmols), HCI (~1,25N em MeOH, 15 ml_) e H20 (0,5ml_) foi levada para a temperatura de refluxo. A reação foi extraída até seca-gem após 3 h de reação. O material bruto obtido foi usado para outra reaçãosem purificação.
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (59 mg,0,17 mmols) foi reagido com o material bruto obtido na Etapa 3 e NaCNBH3(22 mg, 0,35 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido (7 mg, 8%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,74 (t, J= 7,07 Hz,2 H) 3,59 (t, J= 6,95 Hz, 2 H) 3,66 (q, J= 6,32 Hz, 2 H) 4,55 (t, J= 6,06 Hz,2 H) 4,70 (s, 1 H) 6,62 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,30 (d, J= 6,06 Hz,1 H) 7,42 - 7,50 (m, 2 H) 7,55 (s, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H); HRMS (E-SI+) calculado para C22H18CI2FN7O (MH+) 486,10067. Encontrado 486,0996.
Exemplo 214: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r(4-isopropil-1 H-imidazol-5- il)metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (76 mg,0,22 mmols) foi reagido com 4-isopropil-1H-imidazol-5-carbaldeído (36 mg,0,26 mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 9 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (74 mg, 72%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 1,16 (d, J= 7,07 Hz, 6 H) 4,16 (d, J = 4,55 Hz, 2 H) 6,54 (d, J =4,42 Hz, 1 H) 7,19 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 8,97Hz, 1 H) 7,49 - 7,56 (m, 2 H) 7,61 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,39 (s,1 H) 9,47 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H19CI2FN6 (MH+)469,11050. Encontrado 469,1096.
Exemplo 215: 6-(í(1 -benzil-1 H-1.2,3-triazol-4-il)metillamino)-8-cloro-4-f(3-cloro-4- fluorofenil)aminolquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (55 mg,0,16 mmols) foi reagido com 1-benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (61 mg,0,33 mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 6 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (30 mg, 36%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 4,45 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 5,57 (s, 2 H) 6,89 (d, J= 2,02 Hz, 1 H)7,23 - 7,36 (m, 6 H) 7,41 - 7,56 (m, 3 H) 8,09 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 9,48 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C26H18CI2FN7 (MH+) 518,10575. Encontra-do 518,1065.Exemplo 216: 6-(f1,2,31triazolof1,5-a1piridin-3-ilmetilamino)-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (51 mg,0,15 mmols) foi reagido com [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (25mg, 0,17 mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 6 ml_ de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido (6 mg, 9%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6)ôppm 4,79 (d, J=5,31 Hz, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,15 (t, J=6,69 Hz, 1H) 7,25 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 7,37 - 7,52 (m, 3 H) 7,55 (d,J= 1,52 Hz, 1 H) 8,02 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,36 - 8,49 (m, 2 H) 9,03 (d, J =6,82 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23^aC\2FN7 (MH+) 478,07445.Encontrado 478,0757.
Exemplo 217: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r(1 -metil-1 H-1.2.3-triazol-4- il)metillamino)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (101 mg,0,29 mmols) foi reagido com 1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (40 mg,0,36 mmols) e NaCNBH3 (22 mg, 0,35 mmols) em 7 ml_ de EtÒH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido (23 mg, 18%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,02 (s, 3 H) 4,44 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,88 (t, J = 5,68 Hz, 1 H)7,23 - 7,35 (m, 2 H) 7,46 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 7,99 (s, 1H) 8,39 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C20H14CI2FN7(MH+) 442,07445. Encontrado 442,074.
Exemplo 218:_N-(2-(4-((8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil)-2-metoxiacetamida
Etapa 1: Uma mistura de cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5 g, 26,08 mmols), 4-dimetilaminopiridina (1,76 g, 14,41mmols), cloridrato de 2-cloroetanamina (1,41 g, 12,16 mmols), ácido 2-metoxiacético (1 ml_, 13,03 mmols) em DMF (10 mL) foi deixada reagir du-rante 12 h. Após processamento, N-(2-cloroetil)-2-metoxiacetamida (0,711 g,39%) foi obtida como um líquido viscoso: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3,31 (s, 3 H) 3,42 (q, J = 6,23 Hz, 2 H) 3,63 (t, J = 6,44 Hz, 2 H)3,82 (s, 2 H) 8,01 (s, 1 H).
Etapa 2: Uma mistura de N-(2-cloroetil)-2-metoxiacetamida (315mg, 2,09 mmols) e azida de sódio (237 mg, 3,65 mmols) em DMF (5 mL) emum reator de microondas foi aquecida até 100°C durante 1h. Após proces-samento (EtOAc/salmoura), N-(2-azidoetil)-2-metoxiacetamida foi obtida emum rendimento quantitativo: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 3,27 -3,33 (m, 5 H) 3,35 - 3,41 (m, 2 H) 3,80 (s, 2 H) 8,01 (s, 1 H).
Etapa 3: A uma mistura de N-(2-azidoetil)-2-metoxiacetamida(201 mg, 1,27 mmols), CuS04,5H20 (45 mg, 0,18 mmols) e ascorbato desódio (100 mg, 0,51 mmols) em água (10 mL) foi adicionada 3,3-dietoxiprop-1-ina (0,2 mL, 1,40 mmols), seguido por terc-butanol (10 mL). Após 4 h dereação e processamento, N-(2-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-2-metoxiacetamida foi obtida como um sólido (118 mg, 32%).
Etapa 4: Uma mistura de N-(2-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)-2-metoxiacetamida (118 mg, 0,41 mmols), HCI (-1.25N em MeOH, 15mL) e H20 (0,5 mL) foi levada para a temperatura de refluxo. A reação foiextraída até secagem após 3 h de reação. O material bruto obtido foi usadopara outra reação sem purificação.
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (50mg, 0,13 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagidocom o material bruto obtido na Etapa 2 e NaCNBH3 (11 mg, 0,18 mmols) em5 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido (17 mg, 23%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,21 (s, 3 H) 3,53 (q, J = 5,89 Hz, 2 H)3,69 (s, 2 H) 4,40 - 4,49 (m, 4 H) 6,88 (t, J= 5,56, 5,56 Hz, 1 H) 7,27 - 7,33(m, 2 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,76 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,94 (t, J= 5,56 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C24H2iBrCIFN802 (MH+) 587,07161. Encontrado587,0725.Exemplo 219: N-(2-(4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoauinolin-6-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)etil)-2-metoxiacetamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (50 mg,0,14 mmols) foi reagido com o material bruto obtido na Etapa 4 de Exemplo218 e NaCNBH3 (11 mg, 0,18 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido (10 mg, 13%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm3,21 (s, 3 H) 3,53 (q, J= 5,81 Hz, 2 H) 3,69 (s, 2 H) 4,44 (t, J= 5,68 Hz, 4 H)6,54 (t, 1 H) 6,88 (t, J = 5,94 Hz, 1 H) 7,26 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,27 - 7,34(m, 1 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,53 - 7,57 (m, 2 H) 7,94 (t, J= 5,56 Hz, 1H) 8,00 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H2iCI2FN802(MH+) 543,12213. Encontrado 543,1222.
Exemplo 220: 8-bromo-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-([(1 -metil-1 H-imidazol-2- il)metil1amino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (134mg, 0,34 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagidocom 1 -metil-1 H-imidazol-2-carbaldeído (70 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (22mg, 0,35 mmols) em 6 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido(26 mg, 16%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 3,64 (s, 3 H) 4,40 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,78 - 6,88 (m, 1H) 7,15 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m,2 H) 7,45 (t, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,83 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,49 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C2iH15BrCIFN6 (MH+) 485,02869. Encontrado 485,0306.
Exemplo 221: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -metil-1 H-1.2.3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (58 mg,0,15 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagido com 1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (54 mg, 0,49 mmols) e NaCNBH3 (22mg, 0,35 mmols) em 7 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido(15 mg, 21%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,01 (s, 3 H) 4,44 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 6,87 (s, 1 H) 7,31 (d, J= 2,27 Hz, 2 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1H) 7,53 (t, J= 6,32 Hz, 1 H) 7,74 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,38 (s, 1H) 9,49 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2oHi4BrCIFN7 (M.H+)486,02394. Encontrado 486,0244.
Exemplo 222: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)etil)-1H-112,3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: A uma mistura de 3-(2-azidoetil)oxazolidin-2-ona (492mg, 3,15 mmols), CuS04,5H20 (55 mg, 0,22 mmols) e ascorbato de sódio(77 mg, 0,39 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionada 3,3-dietoxiprop-1-ina(0,675 mL, 4,74 mmols), seguido por terc-butanol (3 mL). Após 12 h de rea-ção e processamento, 3-(2-(4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)oxazolidin-2-ona foi obtida como um sólido.
Etapa 2: Uma mistura de 3-(2-(4-(dÍetoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)etil)oxazolidin-2-ona obtida na Etapa 1, HCI (~1,25N em MeOH, 8 mL) eH20 (0,5 mL) foi levada para a temperatura de refluxo. A reação foi extraídaaté secagem após 3 h de reação. O material bruto obtido foi usado para ou-tra reação sem purificação.
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (64 mg,0,18 mmols) foi reagido com o material bruto obtido na Etapa 2 e NaCNBH3(11 mg, 0,18 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido (6 mg, 6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,35 - 3,41 (m, 2 H)3,54 - 3,60 (m, 2 H) 4,08 - 4,14 (m, 2 H) 4,46 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 4,50 - 4,55(m, 2 H) 6,61 (s, 1 H) 6,91 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,45 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,51 - 7,57 (m, 2 H) 8,06 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H) 9,48 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C24H19CI2FN802 (MH+) 541,10648. Encontrado541,1068.
Exemplo 223: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1-(2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)etin-1 H-1.2.3-triazór-4-inmetilamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (53 mg,0,14 mmols, preparado conforme descrito no Exemplo 78) foi reagido com omaterial bruto obtido no Exemplo 235, Etapa 2 e NaCNBH3 (11 mg, 0,18mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido (8 mg,10%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 3,53 - 3,59(m, 2 H) 4,10 (dd, J= 8,72, 7,20 Hz, 2 H) 4,46 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 4,50 -4,55 (m, 2 H) 6,90 (s, 1 H) 7,30 (d, J= 2,02 Hz, 2 H) 7,44 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,51 (s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,45 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C24Hi9BrCIFN802 (MH+) 585,05596. Encontrado585,0571.
Exemplo 224: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(morfolino-sulfonilmetil)-1H-1,2.3-triazol-4-il)metilamino)auinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Uma mistura de 4-(clorometil-sulfonil)morfolina (505mg, 2,54 mmols) e azida de sódio (400 mg, 6,15 mmols) em DMF (10 mL) foiaquecida até 120°C durante 24h. Após processamento (EtOAc/salmoura), 4-(azidometil-sulfonil)morfolina foi obtida como um sólido branco (419 mg,80%).
Etapa 2: A uma mistura de 4-(azidometil-sulfonil)morfolina (370mg, 1,80 mmols), CuS04,5H20 (40 mg, 0,16 mmols) e ascorbato de sódio(55 mg, 0,28 mmols) em água (10 mL) foi adicionada 3,3-dietoxiprop-1-ina(0,39 mL, 2,74 mmols), seguido por terc-butanol (3 mL). Após 12h de reaçãoe processamento, 4-((4-(dietoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)metil-sulfonil)morfolina foi obtida como um sólido.
Etapa 3: Uma mistura de 4-((4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil-sulfonila) morfolina obtida acima, HCI (~1,25N em MeOH, 15 mL) eH20 (0,5 mL) foi levada para a temperatura de refluxo. A reação foi extraídaaté secagem após 3 h de reação. O material bruto obtido foi usado para ou-tra reação sem purificação.
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (55 mg,0,16 mmols) foi reagido com o material bruto obtido na Etapa 3 e NaCNBH3(11 mg, 0,18 mmols) em 8 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido (27 mg, 29%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,84 - 2,95 (m, 4H) 3,35 - 3,43 (m, 4 H) 4,54 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 6,09 (s, 2 H) 7,02 (t, J =6,32 Hz, 1 H) 7,27 - 7,34 (m, 2 H) 7,48 (t, J = 9,09 Hz, 1 H) 7,51 - 7,58 (m, 2H) 8,14 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC24H21CI2FN8O3S (MH+) 591,08912. Encontrado 591,0899.
Exemplo 225: 4-f(3-Cloro-4-fluorofenil)aminol-7-metil-6-f(piridin-3-ilmetiPaminol quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Um frasco de fundo redondo de 300 ml_ foi carregadocom 3-metil-4-nitro-fenilamina (8,0 g, 52,6 mmols), (etoximetile-no)cianoacetato de etila (9,8 g, 57,8 mmols) e 40 ml_ de DMF. A mistura foiagitada vigorosamente para dissolver ambos os reagentes, Cs2C03 (34,3 g,105,2 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA durante2 horas. Para processamento, os conteúdos do frasco foram entornados em600 mL de água e o precipitado coletado através de filtração por sucção,lavado três vezes com água, então, lavado duas vezes com éter e seco sobvácuo para proporcionar etil-2-ciano-3-[(3-metil-4-nitrofenil)amino] acrilatocomo um sólido amarelo (14,4 g, rendimento de 99%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 5 ppm (66%) 1,20 - 1,35 (m, 3 H) 2,53 - 2,61 (m, 3 H) 4,14 - 4,33(m, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,53 Hz, 1 H)8,05 (s, 1H) 8,45 (s, 1 H) 11,01 (s, 1 H); (34%) 1,17-1,36 (m, 3 H) 2,53 -2,59 (m, 3 H) 4,16 - 4,32 (m, 2 H) 7,54 - 7,58 (m, 1 H) 7,66 (d, J= 2,27 Hz, 1H) 8,07 (s, 1 H) 8,60 (d, J= 12,88 Hz, 1 H) 10,82 (d, J= 13,39 Hz, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para Ci3H13N304 276,09788. Encontrado (MH+),276,0978.
Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 2 Lequipado com uma barra de agitação, condensador de etileno glicol / águagelada, manta de aquecimento, entrada/saída de gás inerte e um monitor detemperatura interna, etil-2-ciano-3-[(3-metil-4-nitrofenil)amino] acrilato (14,0g, 51,0 mmols) foi suspenso em 570 mL de Dowtherm A. Argônio ou nitrogê-nio foi borbulhado através da suspensão durante 30 min. O frasco foi, então,aquecido até 260 °C durante 4,5 horas sob gás inerte. A reação foi, então,agitada em TA durante a noite. Os conteúdos do frasco foram entornadosem 800 mL de hexano, agitados vigorosamente e filtrados. O precipitadomarrom resultante foi lavado duas vezes com hexanos e duas vezes comdiclorometano e seco sob vácuo. O produto foi isolado como um pó marrom(uma mistura de dois regioisômeros (7-metil-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila e 5-metil-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila) e foi usado na próxima etapa sem outra separação (6,7 g, ren-dimento de 57%).
Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, os produtos da etapa anterior (3,5 g, 15,3 mmols) fo-ram captados em 25 mL de POCI3 e aquecidos em refluxo durante 4 horas.A mistura de reação foi, então, deixada esfriar até a TA e o POCI3 foi remo-vido sob pressão reduzida. Lascas de gelo foram adicionadas ao resíduo e,então, solução saturada de NaHC03 foi adicionada cuidadosamente, a mis-tura foi agitada durante 30 minutos, verificando o pH periodicamente paraassegurar que ela permanecia em ou acima de 8. A mistura foi filtrada e se-ca sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar um sólido marromescuro como uma mistura de dois regioisômeros (4-cloro-7-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila e 4-cloro-5-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila), u-sado na próxima etapa sem outra separação (3,02 g, rendimento de 80%).
Etapa 4: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, o produto da Etapa 3 (0,8 g, 3,2 mmols) foi captadoem 25 mL de EtOH e 3-cloro-4-fluoroanilina (0,56 g, 3,9 mmols) foi adiciona-da em uma porção. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 3,5horas. A mistura de reação foi, então, deixada esfriar até a TA e o EtOH foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi, então, dividido entre 30 mL deéter e 25 mL de NaHC03 saturado e agitado durante 10 minutos, então, fil-trado e seco sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar um sólidomarrom-amarelo como uma mistura de dois regioisômeros (4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-7-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila e 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-5-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila) e foi usado na próximaetapa sem outra separação (0,42 g, rendimento de 37%).
Etapa 5: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ equipadocom um condensador, o produto da Etapa 4 (0,42 g, 1,2 mmols) foi captadoem 17 mL de EtOH e dihidrato de cloreto de estanho (1,33 g, 5,89 mmols) foiadicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2,5 horas,até que análise por TLC mostrasse desaparecimento completo da nitroquino-lina. A mistura de reação foi, então, esfriada até a TA e entornada em águagelada. A suspensão laranja foi neutralizada com NaHCÜ3 saturado e extra-ída em CHCI3 (3 x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadascom salmoura, secas sobre Na2S04 anídrico, filtradas e evaporadas. Evapo-ração dos extratos de CHCI3 proporcionou um pó marrom-amarelo comouma mistura de dois regioisômeros (6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7-metil-quinolina-3-carbonitrila (HRMS (ESI+) calculado para Ci7H12CIFN4(MH+) 327,08073. Encontrado 327,081) e 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-5-metil-quinolina-3-carbonitrila) e foi usado na próxima etapasem outra separação (0,24 g, rendimento de 62%).
Etapa 6: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,(6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7 e 5-metil-quinolina-3-carbonitrila(0,19 g, 0,58 mmols) foi reagido com 3-piridina carboxaldeído (0,19 g, 1,76mmols) e NaCNBH3 (71,4 mg, 1,13 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (35,0 mg, 14%). A 1H-RMN-NOE veri-ficou a identidade do produto como 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-metil-6-[(piridin-3-ilmetil)amino]quinolina-3-carbonitrila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,38 (s, 3 H) 4,49 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 6,30 (s, 1 H) 7,06 (s, 1 H)7,10 - 7,20 (m, 1 H) 7,24 - 7,47 (m, 3 H) 7,59 - 7,80 (m, 2 H) 8,33 (s, 1 H)8,38 - 8,46 (m, 1 H) 8,57 (s, 1 H) 9,25 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H17CIFN5 (MH+) 418,12293. Encontrado 418,1235.
Exemplo_226:_4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-[(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1-7-metilquinolina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, (6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7 e 5-metil-quinolina-3-carbonitrila (0,18g, 0,55 mmols) foram reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (0,11 g, 1,1mmols) e NaCNBH3 (51,9 mg, 0,83 mmols) em 5 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (21,0 mg, 9%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) § ppm 2,34 (s, 3 H) 4,35 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 5,65 (t, J= 5,68 Hz,1 H) 7,05 (s-, 1 H) 7,17 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 - 7,51 (m, 2 H) 7,63 (d, J= 10,61Hz, 2 H) 8,32 (s, 1 H) 9,35 (br, s, 1 H) 11,98 (br, s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C2iH16CIFN6 (MH+) 407,11818. Encontrado 407,1185.
Exemplo 227: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-7-metil-6-f(2-morfolin-4-iletila)aminolquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, (6-amÍno-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7 e 5-metil-quinolina-3-carbonitrila (0,20g, 0,55 mmols), foram reagido com NaCNBH3 (57,5 mg, 0,83 mmols) e mor-folin-4-il-acetaldeído (preparado através de aquecimento do dimetil acetalcorrespondente (0,322 g, 1,84 mmols) em 2,0 mL HCI concentrado durante 5minutos em um reator de microondas a 110 °C, então, neutralizando comNaHC03 sólido até um pH = 6) em 5 mL de EtOH e 1,5 mL de THF. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (38,0 mg, 14%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,31 (s, 3 H) 2,38 - 2,47 (m, 4 H) 2,62 (t, J = 6,69Hz, 2 H) 3,14 - 3,20 (m, J= 2,27 Hz, 2 H) 3,54 - 3,64 (m, 4 H) 5,38 (t, J =5,18 Hz, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,15 - 7,26 (m, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 2 H)7,64 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H23CIFN50 (MH+) 440,16479. Encontrado 440,1654.
Exemplo 228: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(f(2.4-dioxo-1.2.3,4-tetrahidropirimidin-5-il)metillamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,15 g, 0,48mmols) foi reagido com 5-formiluracila (0,13 g, 0,96 mmols) e NaCNBH3(45,2 mg, 0,72 mmols) em 5 mL de EtOH e 2,5 mL de THF. O produto brutofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (58,5 mg, 28%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) 8 ppm 3,98 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,43 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 7,12 (d,J= 2,27 Hz, 1 H) 7,23 - 7,29 (m, 1 H) 7,32 (dd, J = 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,36 -7,51 (m, 3 H) 7,69 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 9,35 (s, 1 H) 10,77 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 11,18 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH14CIFN602(MH+) 437,09235. Encontrado 437,0922.
Exemplo 229:_4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-r(1H-imidazol-5-ilmetil)aminol-8-(trifluorometil)guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, 4-nitro-3-trifluorometil-fenilamina (3,0 g, 14,6 mmols) e (etoximetileno)cianoacetato deetila (2,71 g, 16 mmols) foram dissolvidos em 15 mL de DMF e Cs2C03 (9,5g, 29,2 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em TA durante 1,5 horae entornada em 500 mL de água. O precipitado amarelo foi coletado atravésde filtração por sucção, lavado três vezes com água e seco sob vácuo paraproporcionar etil-2-ciano-3-{[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil]amino}acrilato comoum sólido amarelo (4,26 g, rendimento de 89%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm (68%) 1,16 - 1,37 (m, 3 H) 4,07 - 4,42 (m, 2 H) 7,93 (dd, J= 8,97,2,15 Hz, 1 H) 8,06 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 11,16 (s, 1H); (32%) 1,17 - 1,39 (m, 3 H) 4,15 - 4,34 (m, 2 H) 7,99 - 8,05 (m, 1 H) 8,19(s, 1 H) 8,26 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 8,68 (d, J= 13,39 Hz, 1 H) 10,99 (d, J =13,90 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C13H10F3N3O4 330,06962. En-contrado (MH+) 330,0698.
Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 1 Lequipado com uma barra de agitação, condensador de etileno glicol / águagelada, manta de aquecimento, entrada/saída de gás inerte e um monitor detemperatura interna, etil éster de ácido 2-ciano-3-(4-nitro-2-trifluorometil-fenilamino)-acrílico (8,5 g, 25,7 mmols) foi suspenso em 300 mL de Dow-therm A. Argônio foi borbulhado através da suspensão durante 30 min. Ofrasco foi, então, aquecido até 260 °C durante 8 horas sob gás inerte. Ele foi,então, deixado esfriar até a TA e os conteúdos do frasco foram entornadosem 500 mL de hexano, agitados vigorosamente e filtrados. O precipitadomarrom resultante foi lavado duas vezes com hexanos e uma vez com diclo-rometano e seco sob vácuo. O produto, 6-nitro-4-oxo-8-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila, foi isolado como um sólido marrom-amarelo(6,0 g, 82%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 8,69 (s, 1 H) 8,73 (d, J =2,53 Hz, 1 H) 9,06 (d, J = 2,78 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC11H4F3N3O3 (MH+) 284,02775. Encontrado 284,0276.
Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, o produto da etapa anterior (3,5 g, 12,4 mmols) foicaptado em 25 mL de POCI3 e aquecido em refluxo durante 5 horas. A mis-tura de reação foi, então, agitada em TA durante a noite e o POCI3 foi remo-vido sob pressão reduzida. Lascas de gelo foram adicionadas ao resíduo e,então, solução saturada de NaHC03 foi adicionada cuidadosamente, a mis-tura foi agitada durante 30 minutos, verificando o pH periodicamente paraassegurar que ela permanecia em ou acima de 8. A mistura foi filtrada e se-ca sob vácuo elevado para proporcionar um sólido marrom como 4-cloro-6-nitro-8-trifluorometil-quinolina-3-carbonitrila (3,5 g, rendimento de 93%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 8,92 - 9,00 (m, J= 1,77 Hz, 1 H) 9,26 -9,34 (m, J= 2,02 Hz, 1 H) 9,57 (s, 1 H).
Etapa 4: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, o produto da Etapa 3 (2,44 g, 8,1 mmols) foi captadoem 35 mL de EtOH e 3-cloro-4-fluoroanilina (1,41 g, 9,7 mmols) foi adiciona-da em uma porção. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1hora e foi agitada em TA durante a noite. O EtOH foi removido sob pressãoreduzida, o resíduo foi, então, dividido entre 50 mL de éter e 25 mL de NaH-C03 saturado e agitada durante 15 minutos, então, um pouco do éter evapo-rado através de um Rotovap até um precipitado se formar. A mistura foi fil-trada e seca sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar um sólidomarrom-amarelo como 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-nitro-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila (3,3 g, rendimento de 99%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 7,37 - 7,48 (m, 1 H) 7,53 (t, J = 8,97 Hz, 1 H)7,71 (dd, J= 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 8,79 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H) 9,80(d, J = 2,27 Hz, 1 H) 10,77 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC17H7CIF4N402 (MH+) 411,02664. Encontrado 411,026.
Etapa 5: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, o produto da Etapa 4 (1,65 g, 4,0 mmols) foi captadoem 50 mL de EtOH e dihidrato de cloreto de estanho (4,53 g, 20,1 mmols) foiadicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 1 hora, atéanálise por LC/MS mostrar desaparecimento completo da nitroquinolina. Amistura de reação foi, então, esfriada até a TA e entornada em água gelada.A suspensão laranja foi neutraliza com NaHC03 saturado e extraída comCHCI3 (3 x150 mL) primeiro e, então, extraída com EtOAc (2 x150 mL). Ascamadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura, secas sobreNa2S04 anídrico, filtradas e evaporadas. Evaporação dos extratos orgânicosproporcionou um sólido amarelo como 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila (1,5 g, rendimentode 98%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 3,92 - 4,12 (m, 1 H) 6,09 (s,2 H) 7,15 - 7,31 (m, 1 H) 7,33 - 7,53 (m, 2 H) 7,70 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,44(s, 1 H) 9,57 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C17H9CIF4N4 (MH+)381,05246. Encontrado 381,053.
Etapa 6: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila (0,15 g, 0,39 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (75,7 mg, 0,79 mmols) e NaCNBH3 (37,1 mg, 0,72mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(137,2 mg, 76%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 4,31 (d, J= 5,31 Hz,2 H) 6,82 - 6,91 (m, J= 5,31, 5,31 Hz, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 7,28 - 7,37 (m, 1 H)7,41 - 7,50 (m, 2 H) 7,57 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,66 (d, J= 1,01 Hz, 1H) 7,86 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H) 12,18 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C21H13CIF4N6 (MH+) 461,08991. Encontrado461,0903.
Exemplo 230: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-r(piridin-3-ilmetil)amino1-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbon(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com piridina-3-carbaldeído (36,6 mg, 0,34mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (58,0 mg, 47%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,47 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 7,15 - 7,24 (m, 1 H) 7,25 - 7,33(m, 1 H) 7,38 (dd, J= 7,58, 4,80 Hz, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,55 (dd, J =6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,81 (d, J= 2,27 Hz, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,49(d, J = 4,55 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H14CIF4N5 (MH+) 472,09466. Encontrado 472,0946.
Exemplo 231: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-r(piridin-2-ilmetil)aminol-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com piridina-2-carbaideído (36,6 mg, 0,34mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (43,1 mg, 35%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) Ô ppm 4,57 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 7,22 - 7,32 (m, 3 H) 7,36 - 7,48(m, 3 H) 7,52 (dd, J = 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,73 - 7,81 (m, 1 H) 7,90 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,55 (dd, J = 4,42, 1,39 Hz, 1 H) 9,53 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C23H14CIF4N5 (MH+) 472,09466. Encontrado472,0948.
Exemplo 232: 4-f(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-r(3-cianobenzil)aminol-8-(trifluorometil)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 3-formil-benzonitrila (44,9 mg, 0,34mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (53,7 mg, 41%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) Ô ppm 4,50 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,20 - 7,31 (m, 2 H) 7,38 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 7,43 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,57(t, J= 7,83 Hz, 1 H) 7,70 - 7,77 (m, 2 H) 7,81 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1H) 8,44 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H14CIF4N5(MH+) 496,09466. Encontrado 496,0943.
Exemplo 233: 4-f(3-cloro-4-fluorofeninaminol-6-r(2-cianobenzil)aminol-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 2-formil-benzonitrila (67,9 mg, 0,52mmols) e NaCNBH3 (21,6 mg, 0,34 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (37,9 mg, 29%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,62 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 7,22 (m, 1 H) 7,24 - 7,31 (m, 1H) 7,39-7,44(m, 2H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,66 -7,73 (m, 1 H) 7,82 - 7,91 (m, 2 H) 8,46 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C25H14CIF4N5 (MH+) 496,09466. Encontrado 496,0943.
Exemplo 234: 4-f(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-r(4-cianobenzil)amino1-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 4-formil-benzonitrila (44,9 mg, 0,34mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (69,7 mg, 53%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,55 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,23 - 7,28 (m, 1 H) 7,30 (t, J =6,06 Hz, 1 H) 7,35 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,42 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 8,34 Hz, 2 H) 7,75 - 7,86 (m, 3 H) 8,44 (s, 1H) 9,47 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C25H14CIF4N5 (MH+)496,09466. Encontrado 496,0942.
Exemplo 235: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-f(2-fluorobenzil)amino1-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 2-flúor-benzaldeído (42,5 mg, 0,34mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (22,5 mg, 18%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 8 ppm 4,48 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 7,10 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 7,16 -7,26 (m, 2 H) 7,25 - 7,31 (m, 1 H) 7,32 - 7,39 (m, 1 H) 7,40 - 7,48 (m, 3 H)7,54 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,84 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9,53(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para QmHuCIFb^ (MH+) 489,08999. En-contrado 489,0897.
Exemplo 236: 4-r(3-cloro-4-fluorofeni0amino1-6-fí(1-metil-1 H-imidazol-2-iDmetill amino)-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (37,7mg, 0,34 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (54,6 mg, 44%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,65 (s, 3 H) 4,43 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,83 (d,J= 1,26 Hz, 1 H) 7,01 (t, J= 5,05 Hz, 1 H) 7,15 (d, J= 1,26 Hz, 1 H) 7,29 -7,36 (m, 1 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,52 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J= 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 9,57 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22H15CIF4N6 (MH+) 475,10556. Encontrado475,106.
Exemplo 237: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((f1-(fenil-sulfonil)-1 H-pirrol-2-inmetil)amino)-8-(trifluorometil)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 1-benzeno-sulfonil-1H-pirrola-2-carbaldeído (80,5 mg, 0,34 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (87,1 mg,55%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,56 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 6,24 -6,42 (m, 2 H) 6,80 (t, J= 5,56 Hz, 1 H) 7,24 - 7,36 (m, 1 H) 7,39 - 7,50 (m, 3H) 7,52 - 7,60 (m, 3 H) 7,64 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,69 (t, J = 7,45 Hz, 1 H)7,86 - 7,94 (m, 2 H) 8,37 - 8,50 (m, 1 H) 9,59 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C28H18CIF4N5O2S (MH+) 600,08786. Encontrado 600,0885.
Exemplo 238: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)arnino1-6-(f(4.5-dimetil-2-furil)metin a-mino)-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 4,5-dimetil-furano-2-carbaldeído (42,5mg, 0,34 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (18,9 mg, 15%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 1,85 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 4,32 (d, J= 5,56 Hz,2H) 6,14 (s, 1 H) 7,02 (t, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,27 - 7,36 (m, 1 H) 7,41 - 7,49(m, 2 H) 7,55 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,79 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1H) 9,56 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H17CIF4N4O (MH+) 489,10998. Encontrado 489,1107.
Exemplo 239: 4-f(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-r(1.3-tiazol-5-ilmetil)aminol-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com tiazol-5-carbaldeído (38,7 mg, 0,34mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (43,9 mg, 35%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,72 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,23 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,29 -7,38 (m, 1 H) 7,46 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,54 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,77 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H)9,00 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C2iH12CIF4N5S(MH+) 478,05108. Encontrado 478,051.
Exemplo 240: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-r(pirimidin-5-ilmetil)aminol-8-(trifluorometil)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com pirimidina-5-carbaldeído (57,0 mg, 0,53mmols) e NaCNBH3 (21,6 mg, 0,34 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (68,2 mg, 55%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 5 ppm 4,50 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 7,22 (t, J= 11,12 Hz, 1 H) 7,27 -7,35 (m, 1 H) 7,40 - 7,51 (m, 2 H) 7,56 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,79 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,86 (s, 2 H) 9,12 (s, 1 H) 9,57 (br, s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C22H13CIF4N6 (MH+) 473,08991. Encontrado473,0896.
Exemplo 241: 4-í(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-(f(4.6-dimetoxipirimidin-5-il)metinamino)-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 2,4-dimetóxi-pirimidina-5-carbaldeído(57,5 mg, 0,34 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido amarelo (44,6 mg, 32%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3,88 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,27 (d, J =5,31 Hz, 2 H) 6,93 (t, J = 5,43 Hz, 1 H) 7,29-7,32 (m, 1 H) 7,36 - 7,50 (m, 2H) 7,55 (dd, J= 6,69, 2,65 Hz, 1 H) 7,78 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 8,30 (s, 1 H)8,44 (s, 1 H) 9,55 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H17CIF4N602(MH+) 533,11104. Encontrado 533,1112.
Exemplo 242: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((r2-(fenil-sulfonil)-1,3-tiazol-5-il1metil)amino)-8-(trifluorometil)guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 2-benzeno-sulfonil-tiazol-5-carbaldeído(86,6 mg, 0,34 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido amarelo (19,0 mg, 12%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,79 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,28 - 7,39 (m,2 H) 7,46 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,54 (s, 1 H) 7,56 - 7,63 (m, 1 H) 7,64 - 7,72(m, J= 7,58 Hz, 2 H) 7,72 - 7,85 (m, 2 H) 8,01 (d, J= 7,58 Hz, 2 H) 8,11 (s, 1H) 8,45 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC27Hi6CIF4N502S2 (MH+) 618,04428. Encontrado 618,0426.
Exemplo 243: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(f(2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-il)metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,10 g, 0,32mmols) foi reagido com 2-morfolin-4-il-tiazol-5-carbaldeído (82,4 mg, 0,42mmols) e NaCNBH3 (14,1 mg, 0,22 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (66,5 mg, 42%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 5 ppm 3,26 - 3,31 (m, 4 H) 3,63 - 3,70 (m, 4 H) 4,43 (d, J = 5,81Hz, 2 H) 6,77 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 7,17 (s, 1 H) 7,20 - 7,27 (m, 2 H) 7,31 (dd,J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 7,39 - 7,49 (m, 2 H) 7,70 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,33 (s,1 H) 9,32 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H2oCIFN6OS (MH+)495,11646. Encontrado 495,1153.
Exemplo 244: 4-r(3-cloro-4-fluorofeninaminol-6-(r(2-morfolin-4-il-1.3-tiazol-5-il)metinamino)-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 2-morfolin-4-il-tiazol-5-carbaldeído(67,8 mg, 0,34 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido amarelo (58,1 mg, 39%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3,20 - 3,36 (m, 4 H) 3,60 - 3,75 (m, 4 H)4,48 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 7,08 (t, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,29 - 7,38 (m, 1 H) 7,42- 7,51 (m, 2 H) 7,57 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,75 (d, J= 2,02 Hz, 1 H)8,44 (s, 1 H) 9,54 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H19CIF4N6OS(MH+) 563,10384. Encontrado 563,1025.Exemplo 245: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-((r2-(fenil-sulfonil)-1,3-tiazol-5-inmetil)amino)quinólina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,10 g, 0,32mmols) foi reagido com 2-benzeno-sulfonil-tiazol-5-carbaldeído (71,3 mg,0,28 mmols) e NaCNBH3 (11,3 mg, 0,18 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (11,0 mg, 8%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,79 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,10 (t, J = 6,19 Hz, 1 H) 7,27-7,41 (m, 3 H) 7,49 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J= 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,70- 7,89 (m, 4 H) 8,06 (dd, J= 8,46, 1,14 Hz, 2 H) 8,15 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H)9,38 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C26H17CIFN5O2S2 (MH+)550,05690. Encontrado 550,0575.
Exemplo 246: 4-(cicloheptilamino)-6-f(piridin-3-ilmetil)amino1quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, 6-nitro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3-carbonitrila (3,3g, 15,3 mmols) foi captado em 40 mL de POCI3 e aquecido em refluxo duran-te 6 horas. A mistura de reação foi, então, agitada em TA durante a noite e,então, o POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Lascas de gelo foramadicionadas ao resíduo e, então, solução saturada de NaHC03 foi adiciona-da cuidadosamente, a mistura foi agitada durante 30 minutos, verificando opH periodicamente para assegurar que ela permanecia em ou acima de 8. Amistura foi filtrada e seca sob vácuo elevado durante a noite para proporcio-nar um sólido marrom-claro como 4-cloro-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (3,2g, rendimento de 90%).
Etapa 2: Em um frasco para microondas, o produto da Etapa 1(0,4 g, 1,71 mmols) foi captado em 2 mL de EtOH e cicloheptil amina (0,23 g,2,05 mmols) foi adicionada. O frasco foi vedado hermeticamente e aquecidoem um reator de microondas a 150 °C durante 45 minutos. Isso foi repetidocom uma segunda batelada de reagentes, com 0,6 g de 4-cloro-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila. Os conteúdos dos dois frascos foram combinados eo solvente evaporado até um resíduo amarelo. O resíduo foi dividido entreéter e H20, a suspensão resultante foi filtrada, lavada com H20, seca sobvácuo elevado durante a noite para proporcionar um sólido amarelo como 4-cicloheptilamino-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,93 g, rendimento de 70%).
Etapa 3: Em um frasco para microondas, o produto da Etapa 2(0,30 g, 0,97 mmols) foi captado em 2 ml_ de EtOH e dihidrato de cloreto deestanho (1,09 g, 4,83 mmols) foi adicionado. O frasco foi vedado e aquecidoem um reator de microondas a 110 °C durante 10 minutos, até que análisepor LC/MS mostrasse desaparecimento completo da nitroquinolina. Isso foirepetido com uma segunda batelada de reagentes, com 0,63 g de 4-cicloheptilamino-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila. Os conteúdos dos dois fras-cos foram combinados e, então, entornados em água gelada e a reação pro-cessada conforme descrito acima no Exemplo 229 para a síntese de 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila.6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólidoamarelo (0,70 g, rendimento de 83%).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (80,0 mg, 0,29 mmols) foireagido com piridina-3-carbaldeído (39,7 mg, 0,37 mmols) e NaCNBH3 (12,5mg, 0,20 mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo (73,6 mg, 70%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,37 - 1,78(m, 10 H) 1,89 - 2,05 (m, 2 H) 4,31 - 4,39 (m, 1 H) 4,41 (d, J= 5,81 Hz, 2 H)6,65 (t, J= 5,94 Hz, 1 H) 6,88 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,05 (d, J= 2,27 Hz, 1 H)7,15 (dd, J= 8,97, 2,40 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J= 7,33, 4,29 Hz, 1 H) 7,49 (d, J =9,09 Hz, 1 H) 7,71 - 7,80 (m, 1 H) 8,10 (d, J= 6,32 Hz, 1 H) 8,39 (dd, J =4,80, 1,77 Hz, 1 H) 8,60 (d, J= 1,77 Hz, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23H25N5 (MH+) 372,21827. Encontrado 372,2186.
Exemplo 247: 6-f(3-Cianobenzil)aminol-4-(cicloheptilamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (80,0 mg, 0,29 mmols) foireagido com 3-formil-benzonitrila (48,7 mg, 0,37 mmols) e NaCNBH3 (12,5mg, 0,20 mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo (43,6 mg, 39%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 1,51 - 1,93(m, 10 H) 1,96 - 2,17 (m, 2 H) 4,35 - 4,55 (m, J= 9,09 Hz, 1 H) 4,60 (d, J =5,81 Hz, 2 H) 6,88 - 7,01 (m, 2 H) 7,12 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J =8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 2 H) 7,83 (dd, J = 20,34, 7,71 Hz, 2 H)8,01 (s, 1 H) 8,21 - 8,30 (m, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H25N5(MH+) 396,21827. Encontrado 396,218.
Exemplo_248:_4-(cicloheptilamino)-6-U3-(metil-sulfonil)benzinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (80,0 mg, 0,29 mmols) foireagido com 3-metanossulfonil-benzaldeído (68,3 mg, 0,37 mmols) e NaCN-BH3 (12,5 mg, 0,20 mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido amarelo (58,2 mg, 46%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm1,34 - 1,87 (m, 10 H) 1,90 - 2,07 (m, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 4,53 (s, 3 H) 7,20 -7,26 (m, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,28(br, s, 1 H) 7,34 (dd, J= 9,09, 2,27 Hz, 1 H)7,52 - 7,64 (m, 2 H) 7,74 (dd, J= 24,63, 7,71 Hz, 2 H) 7,94 (s, 1 H) 8,31 (d, J= 7,58 Hz, 1 H) 8,69 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H28N4O2S(MH+) 449,20057. Encontrado 449,2007.
Exemplo 249: 4-(cicloheptilamino)-6-(f(1-metil-1 Wmidazol-2-il)metillamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (80,0 mg, 0,29 mmols) foireagido com 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (40,9 mg, 0,37 mmols) eNaCNBH3 (12,5 mg, 0,20 mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (62,0 mg, 58%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 1,39- 1,80 (m, 10 H) 1,93 - 2,11 (m, 2 H) 3,59 (s, 3 H) 4,27-4,52(m, J= 5,31 Hz, 3 H) 6,48 (t, J= 5,31 Hz, 1 H) 6,71 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 6,76(d, J= 1,01 Hz, 1 H) 7,00 - 7,11 (m, J= 1,26 Hz, 1 H) 7,16-7,23 (m, 2 H)7,50 (d, J = 9,60 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22H26N6 (MH+) 375,22917. Encontrado 375,2298.
Exemplo 250: 4-((r3-ciaho-4-(cicloheptilamino)guinolin-6-inamino)metila)benzeno-sulfonamida
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (70,0 mg, 0,25 mmols) foireagido com 4-formil-benzeno-sulfonamida (60,2 mg, 0,33 mmols) e NaCN-BH3 (11,0 mg, 0,18 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido amarelo (72,1 mg, 64%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm1,34- 1,87 (m, 10 H) 1,91 -2,05 (m, J= 18,19 Hz, 2 H) 4,39-4,63 (m, 3 H)7,18 - 7,24 (m, J= 1,77 Hz, 1 H) 7,26 (s, 2 H) 7,32 (dd, J= 8,97, 2,15 Hz, 1H) 7,55 (dd, J = 16,30, 8,72 Hz, 3 H) 7,69 - 7,75 (m, 2 H) 8,26(br, s, 1 H)8,68 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C24H27N502S (MH+) 450,19582.Encontrado 450,1956.
Exemplo 251: 4-(cicloheptilamino)-6-f(1 H-pirazol-5-ilmetil)amino1quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (50,0 mg, 0,18 mmols) foireagido com 2H-pirazol-3-carbaldeído (26,0 mg, 0,27 mmols) e NaCNBH3(7,9 mg, 0,13 mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido amarelo (26,9 mg, 42%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm 1,37 -1,78 (m, 10 H) 1,95 (d, J= 13,90 Hz, 2 H) 4,31 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 4,34 -4,42 (m, 1 H) 6,18 (d, J = 2,27 Hz, 2 H) 6,29 (t, J= 5,43 Hz, 1 H) 6,90 (d, J =8,84 Hz, 1 H) 7,07 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,16 (dd, J= 8,84, 2,27 Hz, 1 H) 7,45(d, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,51 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 8,04 - 8,12 (m, 1H); HRMS(ESI+) calculado para C2iH24N6 (MH+) 361,21352. Encontrado 361,2141.
Exemplo 252: 4-(cicloheptilamino)-6-r(2-morfolin-4-iletinaminolQuinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (70,0 mg, 0,25 mmols) foireagido com NaCNBH3 (11,0 mg, 0,18 mmols) é morfolin-4-il-acetaldeído(preparado através de aquecimento do dimetil acetal correspondente (70,0mg, 0,40 mmols) em 1,2 ml_ de HCI concentrado durante 5 minutos em umreator de microondas a 110 °C, então, neutralizando com NaHC03 sólido atéum pH = 6) em 4 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através de H-PLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo (27,6 mg, 28%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0,92 (t, J =7,07 Hz, 2 H) 1,40 - 1,79 (m, 10 H) 1,91 - 2,05 (m, 2 H) 2,39 (s, 2 H) 2,46 -2,58 (m, 4 H) 3,18 - 3,30 (m, 2 H) 4,28 - 4,50 (m, 2 H) 5,81 (s, 1 H) 6,89 -7,06 (m, 2 H) 7,14 (dd, J= 8,97, 2,15 Hz, 1 H) 7,47 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,08(s, 1 H) 8,25 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H31N5O (MH+)394,26014. Encontrado 394,26.
Exemplo_253:_4-(cicloheptilamino)-6-fr(1-oxidopiridin-2-il)metillamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-cicloheptilamino-quinolina-3-carbonitrila (80,0 mg, 0,29 mmols) foireagido com 1-óxi-piridina-2-carbaldeído (45,7 mg, 0,37 mmols) e NaCNBH3(12,5 mg, 0,20 mmols) em 3 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado a-través de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido amarelo (63,3 mg, 57%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm1,40 - 1,86 (m, 10 H) 1,92 - 2,06 (m, 2 H) 4,45 - 4,71 (m, 3 H) 7,21 - 7,43 (m,4 H) 7,59 (dd, J= 20,46, 9,09 Hz, 1 H) 8,26 - 8,42 (m, 2 H) 8,52 (d, J= 8,59Hz, 1 H) 8,71 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H25N5O (MH+)388,21319. Encontrado 388,2134.
Exemplo_254:_4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-f(1H-imidazol-5-ilmetil)amino1-2-metilquinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 500 mL equipadocom um condensador, metil éster de ácido ciano-acético (15,7 g, 158,2mmols) e ortoacetato de trietila (25,7 g, 158,2 mmols) foram captados em200 mL anidrido acético e aquecidos até 90°C durante 7,5 horas sob nitro-gênio. A mistura de reação foi, então, agitada em TA durante a noite e, en-tão, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 10 mL de Éter e 20 ml_ dehexano foram adicionados ao resíduo líquido amarelo escuro, um cristal doproduto foi também adicionado a essa solução com duas camadas. A solu-ção foi colocada no refrigerador. Após ficar no refrigerador durante a noite,vários cristais se formaram, a mistura foi filtrada, lavada primeiro com hexa-no, então, lavada com uma pequena quantidade de éter, seca sob vácuodurante a noite para proporcionar um sólido cristalino branco como metil és-ter de ácido 2-ciano-3-etóxi-but-2-enóico (7,1 g, rendimento de 27%): 1HRMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) ô ppm 1,44 (t, J= 7,07 Hz, 3 H) 2,62 (s,3 H) 3,78 (s, 3 H) 4,29 (q, J = 7,07 Hz, 2 H).
Etapa 2: O procedimento descrito acima no Exemplo 229 foi se-guido, reagindo 4-nitro-fenilamina (5,53 g, 40,0 mmols) com o produto daetapa anterior (7,1 g, 42,0 mmols) e Cs2C03 (26,1 mg, 80,0 mmols) em 25mL de DMF. Um sólido laranja foi obtido como o produto, metil-2-ciano-3-[(4-nitrofenil)amino]but-2-enoato (WAY-199403, 7,8 g, 74%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 2,64 (s, 3 H) 3,89 (s, 3 H) 7,75 (d, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,42(d, J = 8,84 Hz, 2 H) 11,64 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C12HHN3O4(MH+) 262,08223. Encontrado 262,08234.
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, o produto da Etapa 2 (6,23 g, 23,9 mmols) foi captado em 240 mL deDowtherm A e aquecido em refluxo durante 4 horas sob argônio. Parte doproduto bruto (1,5 g) foi dissolvida em 8 mL de DMSO e aquecida até 80°Cdurante 5 minutos, então, filtrada, lavada com uma pequena quantidade deDMSO. Ao filtrado, foi adicionada H20 (150 mL); um precipitado se formou.A mistura foi filtrada, lavada com H20, seca sob vácuo para proporcionar 2-metil-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila (0,4 g, 21%) como umsólido marrom-claro: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,57 (s, 3 H) 7,72(d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,46 (dd, J= 9,09, 2,53 Hz, 1 H) 8,71 (d, J= 2,78 Hz, 1H) 12,97 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CnHyNaOg (MH+)230,05602. Encontrado 230,0565.
Etapa 4: em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, o produto da Etapa 3 (0,35 g, 1,5 mmols) foi captadoem 10 mL de POCI3 e aquecido em refluxo durante 8 horas. A mistura dereação foi, então, agitada em TA durante a noite e, então, o POCI3 foi remo-vido sob pressão reduzida. Lascas de gelo foram adicionadas ao resíduo e,então, solução saturada de NaHC03 foi adicionada cuidadosamente, a mis-tura foi agitada durante 30 minutos, verificando o pH periodicamente paraassegurar que ela permanecia em ou acima de 8. A mistura foi filtrada e se-ca sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar um sólido preto co-mo 4-cloro-2-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,32 g, rendimento de 85%).
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-cloro-2-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,32 g, 1,29 mmols) foireagido com 3-cloro-4-fluoroanilina (0,23 g, 1,55 mmols) em 4 mL de EtOH.Após processamento, 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-2-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólido marrom escuro (0,19 g, rendimentode 40%).
Etapa 6: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-2-metil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila(0,19 g, 0,52 mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto de estanho (0,59 g,2,61 mmols) em 3 mL de EtOH. Após processamento, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-2-metil-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólidomarrom (0,14 g, rendimento de 81%).
Etapa 7: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-2-metil-quinolina-3-carbonitrila (80,0mg, 0,25 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (30,6 mg,0,32 mmols) e NaCNBH3 (10,8 mg, 0,17 mmols) em 4 mL de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (29,0 mg, 29%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,48 (s, 3 H) 4,15 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 6,32 (s, 1 H)6,94 (s, 1 H) 7,01 - 7,15 (m, 2 H) 7,22 - 7,38 (m, 3 H) 7,47 - 7,60 (m, 2 H)9,16 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH16CIFN6 (MH+) 407,11818.Encontrado 407,1178.
Exemplo_255:_4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-2-metil-6-r(piridin-3-ilmetiDaminol auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-2-metil-quinolina-3-carbonitrila (52,0 mg,0,16 mmols) foi reagido com piridina-3-carbaldeído (22,2 mg, 0,21 mmols) eNaCNBH3 (7,0 mg, 0,11 mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (12,7 mg, 19%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,49 (s, 3 H) 4,30 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 6,73 (t, J = 5,94 Hz, 1 H)6,92 - 7,09 (m, 2 H) 7,22 - 7,33 (m, 4 H) 7,58 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J= 7,83, 1,77 Hz, 1 H) 8,39 (dd, J= 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 8,51 (d, J= 1,52 Hz, 1H) 9,13 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H17CIFN5 (MH+)418,12293. Encontrado 418,1233.
Exemplo_256:_4-í(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-f(2-piridin-2-ilciclopentiOaminol quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,32mmols) foi reagido com 2-piridin-2-il-ciclopentanona (97,0 mg, 0,61 mmols) eNaCNBH3 (21,1 mg, 0,33 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (6,0 mg, 4%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm1,24 -1,36 (m, 1 H) 1,61 -1,82 (m, 3 H) 1,89 - 2,00 (m, 1 H) 2,13 - 2,21 (m, 1H) 2,97 - 3,10 (m, 1 H) 3,92 - 4,04 (m, 1 H) 6,37 (d, J= 7,83 Hz, 1 H) 6,74 (d,J= 2,27 Hz, 1 H) 6,93 - 6,99 (m, 1 H) 7,01 - 7,07 (m, 2 H) 7,11 (d, J= 7,83Hz, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 2 H) 7,41 - 7,48 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 8,29 (d, J =3,79 Hz, 1 H) 9,08 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C26H2iCIFN5 (MH+)458,15423. Encontrado 458,1545.
Exemplo 257: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(f(1-oxidopiridin-2-il)metillamino)-8-(trifluorometil)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(80,0 mg, 0,21 mmols) foi reagido com 1-óxi-piridina-2-carbaldeído (53,6 mg,0,43 mmols) e NaCNBH3 (18,4 mg, 0,29 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (21,5 mg, 21%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,53 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 7,11 - 7,28 (m, 6 H) 7,32(t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,79 (d, J= 2,27 Hz, 1H) 8,23 (d, J= 6,57 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C23H14CIF4N50 (MH+) 488,08957. Encontrado 488,0894.
Exemplo 258: 6-(r(6-bromopiridin-2-il)metillamino)-4-[(3-cloro-4fluorofenila)aminol quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com 6-bromo-piridina-2-carbaldeído (71,4 mg, 0,38mmols) e NaCNBH3 (11,4 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (62,0 mg, 49%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ô ppm 4,68 (d, J = 6,06 Hz, 2 H) 7,17 (t, J= 6,32 Hz, 1 H) 7,28 (d,J = 2,27 Hz, 1 H) 7,30 - 7,39 (m, 1 H) 7,47 - 7,60 (m, 4 H) 7,66 (d, J = 7,83Hz, 1 H) 7,80 - 7,93 (m, 2 H) 8,48 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para CaaHMBrCIFNs (MH+) 482,01779. Encontrado 482,0181.
Exemplo_259j_6-(r(6-Bromopiridin-2-inmetinamino)-4-r(3-cloro-4-fluorofeniDaminol -8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(trifluorometil)quinolina-3-carbonitrila(0,10 g, 0,26 mmols) foi reagido com 6-bromo-piridina-2-carbaldeído (73,3mg, 0,39 mmols) e NaCNBH3 (11,6 mg, 0,18 mmols) em 4 mL de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (68,2 mg, 47 %): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,56 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,24 - 7,33 (m, 2 H)7,37 - 7,44 (m, 3 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,70 (t, J= 7,71 Hz, 1 H) 7,86 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,45 - 9,52 (m, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC23Hi3BrCIF4N5 (MH+) 550,00517. Encontrado 550,0054.
Exemplo 260: 4-f(3-cloro-4-fluorofeninaminol-6-f(1-pirazin-2-iletil)amino1 qui-nolina-3-carbonitrilaSeguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (80 mg, 0,26mmols) foi reagido com 1-pirazin-2-il-etanona (213,3 mg, 1,98 mmols) eNaCNBH3 (22,8 mg, 0,36 mmols) em 4 mL de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa sob condições básicas e liofilizado paraproporcionar um sólido amarelo como a forma de sal de Et3N (8,0 mg, 6%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,48 (d, J= 6,82 Hz, 3 H) 4,77 - 4,87(m, 1 H) 6,87 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 6,98 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,03 - 7,10 (m, 1H) 7,26 - 7,36 (m, 3 H) 7,64 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,43 (d, J =2,53 Hz, 1 H) 8,51 (dd, J= 2,53, 1,52 Hz, 1 H) 8,61 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 9,20(s, 1 H); HRMS (ESI+) cale. para CszHieCIFNe (MH+) 419,11818. Encontrado 419,1176.
Exemplo 261: 4-r(3-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-i0amino1-6-r(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco para microondas, 4-cloro-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,3 g, 1,28 mmols) e 5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (0,37 g, 2,43 mmols) foram captados em 4 mL de DME. O frascofoi vedado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 140°C durante 30 minutos. Os conteúdos do frasco foram evaporados, o solven-te e o resíduo foram divididos entre éter e NaHC03 saturado até um pH = 7 eagitados durante 15 minutos, então, evaporados com um pouco de éter emum Rotovap até um precipitado se formar. A mistura foi filtrada e seca sobvácuo elevado durante a noite para proporcionar 4-[(3- Terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-6-nitroquinolina-3-carbonitrila como um sólido amarelo(0,33 g, rendimento de 74%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,08 (s,9 H) 3,16 (s, 3 H) 6,07 (s, 1 H) 7,96 (d, J= 8,59 Hz, 1 H) 8,40 (d, J= 7,33 Hz,1 H) 8,61 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H) 10,17 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi8H18N602 (MH+) 351,15640. Encontrado 351,1563.
Etapa 2: Em um frasco para microondas, o produto da etapa an-terior (50 mg, 0,14 mmols) foi captado em 1,5 mL de EtOH e dihidrato decloreto de estanho (161,0 mg, 0,71 mmols) foi adicionado. O frasco foi veda-do e aquecido em um reator de microondas a 110 °C durante 10 minutos,até análise por LC/MS mostrar desaparecimento completo da nitroquinolina.Isso foi repetido com uma segunda batelada de reagentes, com 0,25 g de 4-[(3-ferc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino]-6-nitroquinolina-3-carbonitrila. Osconteúdos dos dois frascos foram combinados e, então, entornados em águagelada e a reação processada conforme descrito acima no Exemplo 229. Umsólido amarelo foi obtido como produto, 6-amino-4-[(3-terc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino]quinolina-3-carbonitrila (109,0 mg, rendimento de 40%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,18 - 1,35 (m, 9 H) 3,62 (s, 3 H) 5,75 (s,2 H) 6,13 (s, 1 H) 7,21 - 7,36 (m, 2 H) 7,69 (d, J= 9,35 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H)9,19 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C18H2oN6 (MH+) 321,18222. En-contrado 321,182.
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-ferc-butil-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino]quinolina-3-carbonitrila(80 mg, 0,25 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (31,2 mg,0,32 mmols) e NaCNBH3 (11,0 mg, 0,18 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (31,6 mg, 32%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,30 (s, 9 H) 3,65 (s, 3 H) 4,32 (s, 2 H) 6,22 (s, 1 H)6,55 (s, 1 H) 7,16 (s, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 7,43 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 7,61 - 7,76(m, 2 H) 8,29 (s, 1 H) 9,26 (s, 1 H) 11,95 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculadopara C22H24N8 (MH+) 401,21967. Encontrado 401,2205.
Exemplo 262: 4-í(3.4-dimetilisoxazol-5-il)amino1-6-r(1 H-imidazol-5-ilmetiDaminol quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-cloro-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,30 g, 1,28 mmols) foi reagidocom 3,4-dimetil-isoxazol-5-ilamina (0,17 g, 1,54 mmols) em 4 ml_ de EtOH.Após processamento, 4-(3,4-dimetil-isoxazol-5-ilamino)-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólido vermelho (0,26 g, pureza de 52% porLC/MS, rendimento de 34%) e foi usado na próxima etapa sem outra purifi-cação.
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo261, o produto da etapa anterior (0,26 g, 0,80 mmols) foi reagido com dihi-drato de cloreto de estanho (0,95 g, 4,2 mmols) em 6 mL de EtOH. Apósprocessamento, 6-amino-4-(3,4-dimetil-isoxazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (0,15 g, rendimento de 64%).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-(3,4-dimetil-isoxazol-5-ilamino)-quinolina-3-carbonitrila (150 mg,0,54 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (67,1 mg, 0,70mmols) e NaCNBH3 (23,8 mg, 0,38 mmols) em 7 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (13,9 mg, 7%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 8 ppm 1,78 (s, 3 H) 2,11 - 2,32 (m, 3 H) 4,29 (d, J = 2,53 Hz, 2 H)6,65 (s, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,27 (s, 1 H) 7,43 (s, 1 H) 7,68 (s, 2 H) 8,40 (s, 1H) 9,91 (br, s, 1 H) 12,02 (br, s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi9H17N70 (MH+) 360,15673. Encontrado 360,1573.
Exemplo 263: 6-f(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1-4-(piridin-3-ilamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 262, 6-amino-4-(piridin-3-ilamino)-quinolina-3-carbonitrila (140 mg, 0,54 mmols)com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (67,3 mg, 0,70 mmols) e NaCNBH3 (23,8mg, 0,38 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo (26,0 mg, 14%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,42 (d, J =5,05 Hz, 2 H) 6,73 (t, J= 4,80 Hz, 1 H) 7,14 - 7,26 (m, 1 H) 7,38 (d, J= 2,27Hz, 1 H) 7,53 - 7,61 (m, 2 H) 7,79 (d, J= 1,01 Hz, 2 H) 7,87 (d, J= 9,09 Hz, 1H) 8,46 - 8,58 (m, 2 H) 8,69 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 9,56 (s, 1 H) 12,14 (br, s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para Ci9H15N7 (MH+) 342,14617. Encontrado342,1467.
Exemplo 264: 6-í(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1-4-(piridin-4-ilamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 262, 6-amino-4-(piridin-4-ilamino)-quinolina-3-carbonitrila (114 mg, 0,44 mmols)com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (54,5 mg, 0,57 mmols) e NaCNBH3 (19,2mg, 0,31 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através deHPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo escuro (13,8 mg, 9%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,20(d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,75 (s, 1 H) 6,88 (s, 2 H) 6,94 - 7,01 (m, 2 H) 7,47 (dd,J= 9,09, 2,27 Hz, 1 H) 7,60 (s, 1 H) 7,81 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,31 (s, 2 H)8,59 (s, 1 H) 9,61 (br, s, 1 H) 11,94 (br, s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi9H15N7 (MH+) 342,14617. Encontrado 342,1467.
Exemplo 265: 4-f(3-Cloro-4-fluorofenil)amino1-8-flúor-6-f(1 H-imidazol-5-ilmetiDaminol guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Um frasco de fundo redondo de 250 ml_ foi carregadocom 2-flúor-4-nitro-fenilamina (5,0 g, 32,0 mmols), (etoximetile-no)cianoacetato de etila (5,96 g, 35,2 mmols) e 60 ml_ de DMF. A mistura foiagitada vigorosamente para dissolver ambos os reagentes, CS2CO3 (20,86 g,64,0 mmols) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em TA durante3,5 horas. Para processamento, os conteúdos do frasco foram entornadosem 500 mL de água e o precipitado coletado através de filtração por sucção,lavado três vezes com água, então, lavado duas vezes com éter e seco sobvácuo para proporcionar um sólido laranja como bruto e foi purificado atra-vés de dissolução do bruto em 60 mL de DMF, então, 800 mL de EtOAc fo-ram adicionados. A solução foi, então, lavada com salmoura duas vezes (2 x200 mL), separada. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtrada, con-centrada até um sólido marrom-vermelho. Éter foi adicionado, a suspensãoresultante foi filtrada, lavada com éter, seca sob vácuo elevado durante anoite para proporcionar etil éster de ácido 2-ciano-3-(2-flúor-4-nitro-fenilamino)-acrílico como um sólido marrom-vermelho (6,6 g, rendimento de74%): (50%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,21 (t, J= 7,07 Hz, 3 H)4,11 (q, J= 7,07 Hz, 2 H) 7,35 (q, 1 H) 7,95 - 8,12 (m, 3 H); (50%) 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,21 (t, J= 7,07 Hz, 3 H) 4,28 (q, J= 7,07 Hz, 2H) 8,19 (q, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,32 (dd, J= 10,99, 2,40 Hz, 1 H) 8,39 (s, 1 H)8,82 (s, 1 H) 11,00 (s, 1 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, o produto da etapa anterior (6,48 g, 23,0 mmols) foi captado em 300 mLde Dowtherm e aquecido em refluxo durante 3 horas sob argônio. Após pro-cessamento, 8-flúor-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila foi obti-do como um sólido marrom (2,17 g, 40%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 8,49 (dd, J= 10,48, 2,40 Hz, 1 H) 8,55 - 8,62 (m, 1 H) 8,76 (s, 1H) 13,40 (br, s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C10H4FN3O3 (MH+)234,03095. Encontrado 234,0308.
Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_ equipadocom um condensador, o produto da Etapa 2 (2,1 g, 8,9 mmols) foi captadoem 30 mL de POCI3 e aquecido em refluxo durante 7,5 horas. A mistura dereação foi, então, agitada em TA durante a noite e, então, POCI3 foi removi-do sob pressão reduzida. Lascas de gelo foram adicionadas ao resíduo e,então, solução saturada de NaHC03 foi adicionada cuidadosamente, a mis-tura foi agitada durante 30 minutos, verificando o pH periodicamente paraassegurar que ela permanecia em ou acima de 8. A mistura foi filtrada e se-ca sob vácuo elevado durante a noite para proporcionar 4-cloro-8-flúor-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila como um sólido marrom (2,23 g, rendimento de100%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ôppm 8,71 (dd, J= 9,85, 2,27 Hz, 1H) 8,86 - 8,92 (m, 1 H) 9,46 (s, 1 H).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-cloro-8-flúor-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,60 g, 2,38 mmols) foireagido com 3-cloro-4-fluoroanilina (0,42 g, 2,86 mmols) em 10 mL de EtOH.
Após processamento, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-flúor-6-nitroquinolina-3- carbonitrila foi obtido como um sólido marrom (0,7 g, rendimento de 82%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 7,51 - 7,58 (m, 1 H) 7,62 (t, J = 8,97Hz, 1 H) 7,82 (dd, J= 6,44, 2,15 Hz, 1 H) 8,59 (dd, J= 10,11, 2,02 Hz, 1 H)8,91 (s, 1 H) 9,52 (s, 1 H) 10,73 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC16H7CIF2N402 (MH+) 361,02983. Encontrado 361,0294.
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-flúor-6-nitroquinolina-3-carbonitrila(1,55 g, 4,30 mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto de estanho (4,85 g,21,5 mmols) em 60 mL de EtOH. Após processamento, 6-amino-4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólidomarrom-claro (1,42 g, rendimento de 100%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5ppm 5,94 (s, 2 H) 6,98 - 7,10 (m, 2 H) 7,15 - 7,29 (m, 1 H) 7,35 - 7,48(m, 2 H) 8,26 - 8,39 (m, 1 H) 9,45 (br, s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraCi6H9CIF2N4 (MH+) 331,05566. Encontrado 331,0562.
Etapa 6: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila (70mg, 0,21 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (28,5 mg,0,30 mmols) e NaCNBH3 (9,3 mg, 0,15 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo brilhante (26,7 mg, 31%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,19 (d, J = 5,05 Hz, 2 H) 6,61 (t, J = 5,05 Hz, 1H) 6,95 - 7,07 (m, 2 H) 7,15 (d, J= 12,88, 2,02 Hz, 1 H) 7,19 - 7,28 (m, 1 H)7,38 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,48 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 1,01Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado pa-ra C2oHi3CIF2N6 (MH+) 411,09310. Encontrado 411,0925.
Exemplo 266: 4-í(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-8-flúor-6-([(1 -oxidopiridin-2-il)metinamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila (70 mg,0,21 mmols) foi reagido com 1-óxi-piridina-2-carbaldeído (54,6 mg, 0,44mmols) e NaCNBH3 (9,3 mg, 0,15 mmols) em 4 mL de EtOH. O produto bru-to foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (5,6 mg, 6%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) S ppm 4,52 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 6,86 - 7,08 (m, 2 H) 7,12 - 7,41 (m, 6 H)7,41 - 7,53 (m, 1 H) 8,17 - 8,35 (m, 2 H) 9,38 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para CzaH^CIFsNgO (MH+) 438,09277. Encontrado 438,092.
Exemplo 267: 4-r(3-cloro-4-fluorofeninaminol-8-flúor-6-í(1 H-pirazol-5-ilmetiPaminol guinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,24 mmols) foi reagido com 2H-pirazol-3-carbaldeído (34,6 mg, 0,36 mmols)e NaCNBH3 (10,6 mg, 0,17 mmols) em 4 mL de EtOH. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido amarelo brilhante (10,3 mg, 10%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ôppm 4,29 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,13 - 6,24 (m, J= 2,02 Hz, 1 H)6,71 (d, J= 6,57 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,11 - 7,19 (m, 1 H) 7,19 - 7,27 (m, 1H) 7,30 - 7,42 (m, 1 H) 7,47 (dd, J= 6,69, 2,40 Hz, 2 H) 7,56 (s, 1 H) 8,24 (s,1 H) 9,43 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2oHi3CIF2N6 (MH+)411,09310. Encontrado 411,0932.
Exemplo 268: 4-r(3-Cloro-4-fluorofeninaminol-8-flúor-6-(r(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,24 mmols) foi reagido com 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (39,6 mg,0,36 mmols) e NaCNBH3 (10,6 mg, 0,17 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo brilhante (39,3 mg, 39%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,58 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 6,69 -6,83 (m, 2 H) 7,01 - 7,14 (m, 2 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,38 (t, J= 9,09 Hz, 1H) 7,47 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C2iH15CIF2N6 (MH+) 425,10875. Encontrado 425,1094.
Exemplo 269: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(r(1.5-dimetil-1 H-imidazol-4-iOmetill amino)-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,24 mmols) foi reagido com 1-metil-1H-imidazol-2-carbaldeído (35,8 mg,0,29 mmols) e NaCNBH3 (10,6 mg, 0,17 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo brilhante (13,2 mg, 13%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,27 (s, 3 H) 3,62 (s, 3 H) 4,23 (d, J= 4,55 Hz,2 H) 6,59 (t, J= 4,04 Hz, 1 H) 7,16 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 7,34 (d, J= 13,14,2,02 Hz, 1 H) 7,37 - 7,45 (m, 1 H) 7,56 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,60 - 7,68 (m, 2H) 8,41 (s, 1 H) 9,54 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CzzH^CIFgNe(MH+) 439,12440. Encontrado 439,1248.
Exemplo 270: 4-f(3-Cloro-4-fluorofenil)aminol-8-flúor-6-ir(1 -oxidopiridin-4-iDmetill amino)auinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco para microondas, (1 -óxi-piridin-4-il)-metanol (0,45 g, 3,60 mmols) foi captado em 2 ml_ de cada de CH2CI2 e 1,4-dioxano e Mn02 ativado (1,09 g, 12,6 mmols) foi adicionado. O frasco foi ve-dado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 140 °C du-rante 5 minutos, até análise por LC-MS mostrar desaparecimento completodo material de partida. Os conteúdos do frasco foram, então, enxaguadosem um frasco de Erlenmeyer de 500 mL e agitados com 200 mL de H20 du-rante 30 minutos. A suspensão foi, então, filtrada para remover o Mn02 eevaporada para proporcionar o produto, 1-oxido de isonicotinaldeído, de pu-reza suficiente para ser usado na próxima etapa (0,44 g, rendimento de99%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 7,90 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 8,41(d, J= 5,81 Hz, 2 H) 9,97 (s, 1 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-fluoroquinolina-3-carbonitrila (80mg, 0,24 mmols) foi reagido com 1-óxi-piridina-4-carbaldeído (44,3 mg, 0,36mmols) e NaCNBH3 (10,6 mg, 0,17 mmols) em 5 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (9,2 mg, 9%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) ôppm 4,49 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,04 - 7,11 (m, 1 H) 7,16 (t, J =6,19 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J= 12,63, 2,02 Hz, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 1 H) 7,43 (d,J= 6,82 Hz, 2 H) 7,51 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J= 6,44, 2,65 Hz, 1 H)8,24 (d, J= 6,82 Hz, 2 H) 8,39 (s, 1 H) 9,47 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculadopara C22H14CIF2N50 (MH+) 438,09277. Encontrado 438,0929.
Exemplo 271: Preparo de 8-Cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r(1-oxidopiridin-4-il)metillamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-cloro-8-cloro-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (2,0 g, 7,46 mmols) foireagido com 3-cloro-4-fluoroanilina (1,3 g, 8,95 mmols) em 30 mL de EtOH.Após processamento, 8-cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (2,0 g, rendimento de 71%).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 8-cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila(1,73 g, 4,59 mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto de estanho (4,14 g,18,35 mmols) em 70 ml_ de EtOH. Após processamento, 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólidomarrom (1,4 g, rendimento de 88%).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (80mg, 0,23 mmols) foi reagido com 1-óxi-piridina-4-carbaldeído (42,5 mg, 0,35mmols) e NaCNBH3 (10,1 mg, 0,16 mmols) em 4 mL de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (10,7 mg, 10%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) Ô ppm 4,36 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,03 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 7,08 (d,J= 2,27 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,30 (d, J= 7,07 Hz, 2 H) 7,37 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,45 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,48 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,10(d, J= 7,07 Hz, 2 H) 8,34 (s, 1 H) 9,35(s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22H14CI2FN5O (MH+) 454,06322. Encontrado 454,0631.
Exemplo 272: 8-Cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(pirimidin-5-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com pirimidina-5-carbaldeído (52,3 mg, 0,48 mmols)e NaCNBH3 (10,1 mg, 0,16 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido amarelo (32,8 mg, 33%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,47 (d, J = 5,81 Hz, 2 H) 7,04 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 7,22 (d, J =2,53 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 1 H) 7,43 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,49 - 7,58 (m, 2H) 8,41 (s, 1 H) 8,84 (s, 2 H) 9,11 (s, 1 H) 9,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C21H13CI2FN6 (MH+) 439,06355. Encontrado 439,0627.
Exemplo 273: 8-Cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(r4-metóxi-3-(2-morfolin-4-iletóxi)benzinamino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (70 mg,0,20 mmols) foi reagido com 4-metóxi-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzaldeído(79,6 mg, 0,30 mmols) e NaCNBH3 (8,8 mg, 0,14 mmols) em 4 ml_ de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (53,5 mg, 45%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,39 - 2,45 (m, 4 H) 2,62 (t, J = 5,81 Hz, 2 H)3,54 (t, 4 H) 3,72 (s, 3 H) 4,01 (t, J= 5,94 Hz, 2 H) 4,29 (d, J= 5,56 Hz, 2 H)6,91 (d, 3 H) 7,07 (s, 1 H) 7,19 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,22 - 7,30 (m, 1 H) 7,44(t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,50 (dd, J= 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,54 (d, J= 2,27 Hz, 1H) 8,38 (s, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C30H28CI2FN5O3(MH+) 596,16260. Encontrado 596,1622.
Exemplo 274: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofeninaminol-6-(r(6-morfolin-4-ilpiridin-2-il)metinamino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com 6-morfolin-4-il-piridina-2-carbaldeído (49,0 mg,0,25 mmols) e NaCNBH3 (10,1 mg, 0,16 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (55,3 mg, 46%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ô ppm 3,37 - 3,51 (m, 4 H) 3,61 - 3,73 (m, 4 H) 4,36 (d, J =6,06 Hz, 2 H) 6,68 (t, J= 7,83 Hz, 2 H) 6,92 (t, J= 6,06 Hz, 1 H) 7,17 - 7,31(m, 2 H) 7,42 (t, J= 8,97, 1 H) 7,45 - 7,55 (m, 2 H) 7,65 (d, J= 2,27 Hz, 1 H)8,39 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CaeHaiCfeFNeO(MH+) 523,12107. Encontrado 523,1207.
Exemplo 275: 8-Cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-((f 1 -oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 50 ml_, ácido 6-trifluorometil-nicotínico (0,50 g, 2,62 mmols) foi captado em 6 ml_ de THFseco e esfriado até 0°C. Então, LiAIH4 sólido foi adicionado em 3 porções (3x 33,1 mg, 2,62 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi, então, deixada aque-cer para a TA e agitada em TA durante 2 dias, até que análise por TLC mos-trasse desaparecimento completo do material de partida. A mistura de rea-ção foi resfriada com solução de NaOH a 1N a 0°C. Então, a mistura extraí-da com EtOAc 3 vezes, as camadas combinadas de EtOAc foram secas so-bre Na2S04, filtradas e concentradas para proporcionar o produto, (6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol, como um óleo amarelo (0,33 g, rendimentode 70%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 4,65 (s, 2 H) 5,53 (s, 1 H)7,87 (d, J= 8,08 Hz, 1 H) 8,00 (d, J= 8,08 Hz, 1 H) 8,70 (s, 1 H).
Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo de 50 ml_ equipadocom um condensador, o produto da etapa anterior (0,33 g, 1,8 mmols) foicaptado em 10 ml_ de CH2CI2/ MeOH (9:1, v/v). Então, MMPP (hexahidratode mpnoperoxiftalato de magnésio) (2,96 g, 6,0 mmols) foi adicionado. Amistura de reação foi aquecida em refluxo durante 2 dias sob nitrogênio e,então, deixada esfriar até a TA. A suspensão branca foi filtrada, lavada comCH2CI2, o filtrado obtido foi concentrado para proporcionar um líquido comobruto. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa para pro-porcionar o produto, (1-óxi-6-trifluorometil-piridin-3-il)-metanol, como um lí-quido incolor (30,0 mg, rendimento de 9%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 4,56 (d, J = 5,56 Hz, 2 H) 5,63 (t, J = 5,81 Hz, 1 H) 7,44 (d, J =8,34 Hz, 1 H) 7,91 (d, J= 8,34 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H).
Etapa 3: Em um frasco para microondas, o produto da Etapa 2(30,0 mg, 0,16 mmols) foi captado em 1 ml_ de cada de CH2CI2 e 1,4-dioxano e Mn02 ativado (47,3 mg, 0,54 mmols) foi adicionado. O frasco foivedado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 120 °Cdurante 35 minutos, até análise por LC-MS mostrar desaparecimento com-pleto do material de partida. Os conteúdos do frasco foram, então, enxagua-dos em um frasco de Erlenmeyer de 500 ml_ e agitados com 50 ml_ de H20durante 30 minutos. A suspensão foi, então, filtrada para remover o Mn02 eevaporada para proporcionar o produto, 1-óxi-6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído, de pureza suficiente para ser usado na próxima etapa (30,0 mg,rendimento de 100%).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (70mg, 0,20 mmols) foi reagido com 1-óxi-6-trifluorometil-piridina-3-carbaldeído(38,2 mg, 0,20 mmols) e NaCNBH3 (8,8 mg, 0,14 mmols) em 4 ml_ de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa sob condiçõesbásicas e liofilizado para proporcionar um sólido amarelo com a forma de salde Et3N (4,0 mg, 1%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,50 (d, J= 6,06Hz, 2 H) 7,02 - 7,11 (m, 1 H) 7,16 - 7,28 (m, 2 H) 7,40 (t, J= 9,09 Hz, 1 H)7,46 (s, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 7,92 (d, J = 8,34 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 8,46 (s, 1H) 9,39 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C23H13CI2F4N5O (MH+)522,05060. Encontrado 522,0502.
Exemplo 276: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(f(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metillamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco para microondas, (4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)-metanol (0,20 g, 1,2 mmols) foi captado em 1 mL de cada deCH2CI2 e 1,4-dioxano e Mn02 ativado (0,36 g, 4,2 mmols) foi adicionado. Ofrasco foi vedado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a140 °C durante 7 minutos, até análise por LC-MS mostrar desaparecimentocompleto do material de partida. Os conteúdos do frasco foram, então, en-xaguados em um frasco de Erlenmeyerde 500 mL e agitadas com 100 mLde H20 durante 30 minutos. A suspensão foi, então, filtrada para remover oMnC>2 e evaporada para proporcionar o produto, 4-metóxi-3,5-dimetil-piridina-2-carbaldeído, de pureza suficiente para ser usado na próxima etapa(40,0 mg, rendimento de 33%).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (70mg, 0,20 mmols) foi reagido com 4-metóxi-3,5-dimetil-piridina-2-carbaldeído(105,0 mg, 0,64 mmols) e NaCNBH3 (8,8 mg, 0,14 mmols) em 4 mL de E-tOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido amarelo (42,0 mg, 42%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,23 (d, J = 5,81 Hz, 6 H) 3,74 (s, 3 H)4,38 (d, J= 4,04 Hz, 2 H) 6,85 (t, J= 3,79 Hz, 1 H) 7,22 (d, J= 2,53 Hz, 1 H)7,27 - 7,33 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,50 - 7,57 (m, 1 H) 7,75 (d, J =30 2,27 Hz, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcula-do para C25H2oCI2FN50 (MH+) 496,11017. Encontrado 496,1095.
Exemplo 277: 8-Cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofehinaminol-6-(r(4-metóxi-3.5-dimetil-1-oxidopiridin-2-il)metinamino)guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_, (4-metóxi-3,5-dimetil-piridin-2-il)-metanol (1,0 g, 6,0 mmols) foi captado em 50 ml_ deCH2CI2/ MeOH (9:1, v/v). Então, MMPP (hexahidrato de monoperoxiftalatode magnésio) (5,92 g, 12,0 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foiagitada em TA durante a noite sob nitrogênio, então, filtrada e lavada comCH2CI2. O filtrado obtido foi concentrado para proporcionar uma goma ama-rela clara como bruto. O produto bruto foi purificado através de HPLC prepa-rativa para proporcionar o produto, (4-metóxi-3,5-dimetil-1-óxi-piridin-2-il)-metanol, como um óleo viscoso incolor (0,65 g, rendimento de 59%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,16 (s, 3 H) 2,24 (s, 3 H) 3,70 (s, 3 H)4,69 (s, 2 H) 8,11 (s, 1 H).
Etapa 2: Em um frasco para microondas, o produto da etapa an-terior (0,16 g, 0,86 mmols) foi captado em 1 ml_ de cada de CH2CI2 e 1,4-dioxano e Mn02 ativado (0,26 g, 3,0 mmols) foi adicionado. O frasco foi ve-dado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 140 °C du-rante 8 minutos, até análise por LC-MS mostrar desaparecimento completodo material de partida. Os conteúdos do frasco foram, então, enxaguadosem um frasco de Erlenmeyer de 500 mL e agitados com 100 mL de H20 du-rante 30 minutos. A suspensão foi, então, filtrada para remover o Mn02 eevaporada para proporcionar o produto, 4-metóxi-3,5-dimetil-1 -óxi-piridina-2-carbaldeído, de pureza suficiente para ser usado na próxima etapa (0,15 g,rendimento de 99%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,37 - 2,89 (m, 6H) 3,73 (s, 3 H) 8,24 (s, 1 H) 10,29 (s, 1 H).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (80mg, 0,23 mmols) foi reagido com 4-metóxi-3,5-dimetil-1-óxi-piridina-2-carbaldeído (83,5 mg, 0,46 mmols) e NaCNBH3 (10,1 mg, 0,16 mmols) em 5mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (23,0 mg,20%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,18 (s, 3 H) 2,28 (s, 3 H) 3,70(s, 3 H) 4,61 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 6,70 - 6,81 (m, 1 H) 7,31 (s, 1H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,47 - 7,61 (m, 2 H) 8,19 (s, 1 H) 8,39 (s, 1 H)9,43 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H2oCI2FN502 (MH+)512,10508. Encontrado 512,1044.
Exemplo 278: 8-Cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-f(quinolin-4-ilmetiOaminol quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com quinolina-4-carbaldeído (108,4 mg, 0,70 mmols)e NaCNBH3 (10,1 mg, 0,16 mmols) em 4 ml_ de EtOH. O produto bruto foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido amarelo (13,8 mg, 12%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)Ôppm4,94 (d, J=5,81 Hz, 2 H) 7,14 (t, J= 6,19 Hz, 1 H) 7,19 - 7,26 (m,2 H) 7,36 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,42 - 7,51 (m, 2 H) 7,63 (d, J= 2,27 Hz, 1 H)7,67 (t, J= 7,71 Hz, 1 H) 7,80 (t, J= 6,95 Hz, 1 H) 8,05 - 8,09 (m, 1 H) 8,18(d, J= 8,34 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,84 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para C26H16CI2FN5 (MH+) 488,08395. Encontrado488,0832.
Exemplo 279: 8-Cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-r(1 H-tetrazol-5-ilmetil)aminolquinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 100 ml_, dietóxiacetonnitrila (1,0 g, 7,7 mmols) foi captado em 35 ml_ de DEE. Então, azido-tributilestanho (3,34 g, 10,1 mmols) foi adicionado. A mistura de reação foiaquecida em refluxo durante a noite sob nitrogênio, então, o solvente evapo-rado in vácuo até um resíduo preto. 20 ml_ de HCI a 1.25M em MeOH foramadicionados ao resíduo, a mistura foi aquecida em refluxo durante 3 horas,então, deixada esfriar até a TA e o solvente evaporado para proporcionar umóleo preto como bruto e foi usado na próxima etapa diretamente sem outrapurificação.
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (200mg, 0,58 mmols) foi reagido com 1 H-tetrazol-5-carbaldeído (141,2 mg, 1,44mmols) e NaCNBH3 (25,3 mg, 0,40 mmols) em 5 ml_ de EtOH. O produtobruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar o produto como um sólido amarelo (17,0 mg, 7%): 1H RMN (400 MHz,DMSO-D6) 5 ppm 4,45 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,74 (t, J= 4,93 Hz, 1 H) 7,26 (d,J= 2,27 Hz, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 1 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J =6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,54 (s, 1 H);HRMS (ESI+) calculado para daHuCfeFNa (MH+) 429,05405. Encontrado429,0539.
Exemplo 280: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((f4-(metilamino)-2-(metiltio)pirimidin-5-inmetil)amino)auinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (80 mg,0,23 mmols) foi reagido com 4-metilamino-2-metil-sulfanil-pirimidina-5-carbaldeído (59,0 mg, 0,32 mmols) e NaCNBH3 (10,1 mg, 0,16 mmols) em 4ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (34,1 mg,29%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,42 (s, 3 H) 2,86 (d, J = 4,55Hz, 3 H) 4,11 (d, J= 4,55 Hz, 2 H) 6,65 (t, J= 5,05 Hz, 1 H) 7,09 (t, J= 4,80Hz, 1 H) 7,18 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,24 - 7,32 (m, 1 H) 7,44 (t, J= 8,97 Hz, 1H) 7,49 - 7,56 (m, 2 H) 7,92 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C23H18CI2FN7S (MH+) 514,07782. Encontrado 514,0785.
Exemplo 281: 8-Cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({[2-(metiltio) pirimi-din-5-il]metil}amino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (70 mg,0,20 mmols) foi reagido com 2-metil-sulfanil-pirimidina-5-carbaldeído (50,0mg, 0,32 mmols) e NaCNBH3 (8,8 mg, 0,14 mmols) em 3 mL de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (36,8 mg, 38%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,50 - 2,54 (m, 3 H) 4,37 (d, J = 5,56 Hz, 2 H)6,98 (t, J= 5,68 Hz, 1 H) 7,23 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,26 - 7,33 (m, 1 H) 7,45(t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,49 - 7,58 (m, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8,68 (s, 2 H) 9,47 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C22Hi5CI2FN6S (MH+) 485,05127. Encon-trado 485,0532.
Exemplo 282: 8-Cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-((f2-(metil-sulfonila)pirimidin-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (40 mg,0,12 mmols) foi reagido com 2-metanossulfonil-pirimidina-4-carbaldeído(22,0 mg, 0,13 mmols) e NaCNBH3 (5,3 mg, 0,08 mmols) em 3 ml_ de EtOH.O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (2,3 mg, 4%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,39 (s, 3 H) 4,73 (d, J= 6,32 Hz, 2 H) 6,55 (s, 1 H)7,20 - 7,30 (m, 3 H) 7,43 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,51 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1H) 7,66 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,72 (d, J= 5,31 Hz, 1 H) 8,39 - 8,42 (m, 1 H)8,99 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 9,44 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC22H15CI2FN6O2S (MH+) 517,04110. Encontrado 517,0427.
Exemplo 283: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(í2-(1 H-imidazol-5-il)etillamino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco para microondas, trifenil fosfina (0,50 g,1,91 mmols) foi captada em 4 ml_ de tolueno e bromo metóxi metano (0,29 g,2,29 mmols) foi adicionado. O frasco foi vedado hermeticamente e aquecidoem um reator de microondas a 140 °C durante 5 minutos, até análise por LC-MS mostrar desaparecimento completo do material de partida. O conteúdodo frasco foi transferido para um frasco de fundo redondo e o solvente eva-porado in vácuo. O sólido obtido foi suspenso em tolueno, então, filtrado,lavado com tolueno para proporcionar o produto, brometo de metoximetil-trifenil-fosfônio, como um sólido branco (0,60 g, rendimento de 81%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,48 (s, 3 H) 5,63 (d, J = 5,05 Hz, 2 H)7,70-7,86 (m, 15 H).
Etapa 2: Em um frasco para microondas, o produto da etapa an-terior (300,0 mg, 0,77 mmols) foi captado em 4 ml_ de THF e NaH (46,5 g,0,46 mmols, 60% em óleo mineral) foi adicionado a essa suspensão. O fras-co foi vedado hermeticamente e aquecido em um reator de microondas a 80°C durante 5 minutos, então, tritil imidazol aldeído (104,9 mg, 0,31 mmols) foiadicionado à mistura de reação e agitado em TA durante 3 horas, até análisepor LC-MS mostrar desaparecimento completo do material de partida. O sol-vente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de cromatografiainstantânea sobre sílica-gel (MeOH a 5% em CH2CI2) para proporcionar oproduto, 5-(2-metóxi-vinil)-1 -tritil-1 H-imidazol, como um sólido branco (90,0mg, rendimento de 79%).
Etapa 3: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL equipadocom um condensador, o produto da Etapa 3 (90 mg, 0,25 mmols) foi captadoem 5 mL de HCI a 1N e 3 mL de THF e aquecido a 60°C durante 2 horas sobnitrogênio, até análise por LC-MS mostrar desaparecimento completo domaterial de partida. A mistura de reação foi, então, deixada esfriada até a TAe o solvente evaporado in vácuo para proporcionar um sólido branco comoproduto, (3H-imidazol-4-il)-acetaldeído, de pureza suficiente para ser usadona próxima etapa (26 mg, rendimento de 96%).
Etapa 4: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (85mg, 0,24 mmols) foi reagido com (3H-imidazol-4-il)-acetaldeído (26,0 mg,0,24 mmols) e NaCNBH3 (13,8 mg, 0,22 mmols) em 5 mL de EtOH. O produ-to bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (15,1 mg, 14%): 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,83 (t, J= 7,07 Hz, 2 H) 3,31 - 3,44 (m, 2 H) 6,56 (t,J= 5,68 Hz, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 7,12 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,24 - 7,35 (m, 1 H)7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H) 8,20(s, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 9,53 (s, 1 H); HRMS (ESI-) calculado para C2iH15CI2FN6(MH-) 439,06465. Encontrado 439,0661.
Exemplo_284:_4-í(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-r(1 H-imidazol-5-ilmetil)aminol-8-(metil-sulfinil)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, 8-flúor-4-hidróxi-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,50 g, 2,14 mmols) foi captado em 9mL de DMPU. MeSNa (0,57 g, 8,1 mmols) foi adicionado. A mistura de rea-ção foi agitada em TA durante a noite e, então, a mistura foi entornada emágua gelada, HCI a 1N foi adicionado lentamente até um pH = 6. Vários pre-cipitados se formaram. A mistura foi filtrada, lavada com água, para propor-cionar um sólido preto. O produto bruto foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar o produto, 8-(metiltio)-6-nitro-4-oxo-1,4-dihidroquinolina-3-carbonitrila, como um sólido amarelo (0,21 g, 38%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 2,72 (s, 3 H) 8,39 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)8,54 - 8,76 (m, 2 H) 12,45 (s, 1 H).
Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL equipadocom um condensador, 4-hidróxi-8-metil-sulfanil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,19 g, 0,71 mmols) foi captado em 6 mL de POCI3 e aquecidoem refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi, então, agitada em TAdurante a noite e então, POCI3 foi removido sob pressão reduzida. Lascasde gelo foram adicionadas ao resíduo e, então, solução saturada de NaH-C03 foi adicionada cuidadosamente, a mistura foi agitada durante 30 minu-tos, verificando o pH periodicamente para assegurar que ela permanecia emou acima de 8. A mistura foi filtrada e seco sob vácuo elevado durante a noi-te para proporcionar o produto, 4-cloro-8-metil-sulfanil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila, como um sólido marrom (0,18 g, rendimento de 90%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 2,68 (s, 3 H) 8,21 (s, 1 H) 8,71 (s, 1 H) 9,40 (s, 1 H).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-cloro-8-metil-sulfanil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (0,18 g, 0,64mmols) foi reagido com 3-cloro-4-fluoroanilina (0,11 g, 0,77 mmols) em 4 mLde EtOH. Após processamento, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(metiltio)-6-nitroquinolina-3-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (0,18 g, ren-dimento de 72%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 2,60 (s, 3 H) 7,41 -7,48 (m, 1 H) 7,53 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,71 (dd, J= 6,69, 2,40 Hz, 1 H) 8,11(d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,78 (s, 1 H) 9,26 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 10,52 (s, 1 H).
Etapa 4: A uma solução do produto da Etapa 3 (50,0 mg, 0,13mmols) em 2 mL CH2CI2, foi adicionada uma solução de mcPBA (28,8 mg,0,13 mmols) em 2 mL de CH2CI2 lentamente através de um funil de adição a-5°C. A mistura de reação foi, então, agitada a -5°C-0°C durante 1,5 hora,até que análise por TLC mostrasse desaparecimento completo do materialde partida. 5 ml_ de solução saturada de NaHC03 foram adicionados à mis-tura de reação a 0°C e as camadas foram separadas. A camada orgânica foilavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, separada e concen-trada a fim de proporcionar 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfinil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila como um sólido amarelo (56,0 mg, rendimentode 100%), o qual foi usado na próxima etapa diretamente sem outra purifica-ção: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,95 (s, 3 H) 7,38 (s, 1 H) 7,46 -7,57 (m, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 8,73 (d, J = 2,27 Hz, 2 H) 9,65 (d, J = 3,03 Hz, 1 H) 10,82(s, 1 H).
Etapa 5: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfinil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (56,0 mg, 0,14 mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto deestanho (0,13 g, 0,55 mmols) em 4 ml_ de EtOH. Após processamento, oproduto, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfinil-quinolina-3-carbonitrila, foi obtido como um sólido marrom-claro (37,0 mg, rendimento de71%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,86 (s, 3 H) 6,16 (s, 2 H) 7,20 -7,30 (m, 2 H) 7,40 - 7,50 (m, 2 H) 7,69 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H)9,60 (s, 1 H).
Etapa 6: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfinil-quinolina-3-carbonitrila (35,0 mg, 0,09 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (16,2 mg, 0,17 mmols) e NaCNBH3 (4,0 mg, 0,06mmols) em 3 ml_ de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(10,0 mg, 24%). HRMS (ESI-) calculado para C2iH16CIFN6OS (M-H+)453,07061. Encontrado 453,0726: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm2,86 (s, 3 H) 4,32 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 7,01 - 7,10 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 2H) 7,42 - 7,51 (m, 1 H) 7,55 - 7,63 (m, 2 H) 7,81 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,23 (s,1 H) 8,32(s, 1 H) 9,60 (s, 1 H).
Exemplo 285: 8-Cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(f(1 -metil-2H-tetrazol-5-il)metil1amino)quinolina-3-carbonitrila_e_8-Cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(f(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil1amino)auinolina^3-carbonitrila
Etapa 1: Em um tubo de pressão, 5-dietoximetil-1H-tetrazol (0,4g, 2,32 mmols) foi captada em 10 mL de THF. Mel (0,66 g, 465 mmols) eK2C03 (0,64 g, 4,65 mmols) foram adicionados. O tubo foi tampado e aque-cido a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi deixada esfriada até aTA, então, foi filtrada, lavada com THF e concentrada até um líquido marromescuro. 10 mL de HCI a 1.25M em MeOH foram adicionados ao resíduo, amistura foi aquecida em refluxo durante 5 horas, então, deixada esfriar até aTA e o solvente evaporado para proporcionar um óleo marrom escuro (-0,3g). O produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente sem outra purifi-cação.
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-cloroquinolina-3-carbonitrila (100mg, 0,29 mmols) foi reagido com uma mistura de 1-metil-1H-tetrazol-5-carbaldeído e 2-metil-2H-tetrazol-5-carbaldeído (260 mg, 2,32 mmols) eNaCNBH3 (12,8 mg, 0,20 mmols) em 5 mL de EtOH. O produto bruto foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtode 2-metila como um sólido amarelo (4,5 mg, 7%): 1H RMN (400 MHz, DM-SO-D6) Ô ppm 4,33 (s, 3 H) 4,69 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,05 (s, 1 H) 7,25 (s, 1H) 7,33 (s, 1 H) 7,43 (t, J= 9,35 Hz, 1 H) 7,49 (s, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 8,36 (s, 1H) 8,44 (s, 1 H); e o produto de 1-metila como um sólido amarelo (1,5 mg,2,3%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)ôppm 4,08 (s, 3 H) 4,77 (d, J= 5,81Hz, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,36 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,42 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,48 (d, J= 4,55 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,44 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para CigH13Cl2FN8 (MH+) 443,06970. Encontra-do 443,0697.
Exemplo_286: 4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-f(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1-8-(metil-sulfonil)auinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: A uma solução de 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metil-sulfanil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (70,0 mg, 0,18 mmols) em 2 mL deTHF foi adicionada uma solução de mcPBA (100,9 mg, 0,45 mmols) em 3mL de THF lentamente através de um funil de adição a 0°C. A mistura de190
reação foi, então, agitada a 0°C durante 30 minutos, então, foi deixada a-quecer para a TA e agitada em TA durante 2 dias até que análise por TLCmostrasse desaparecimento completo do material de partida. 5 mL de solu-ção saturada de NaHC03 foram adicionados à mistura de reação a 0°C, en-tão, 15 mL de EtOAC foram adicionados. As camadas foram separadas, acamada orgânica foi lavada com NaHC03 saturado e salmoura e concentra-da para proporcionar 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfonil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila como um sólido marrom-claro (70 mg, rendimento de93%). O produto foi usado na próxima etapa diretamente sem outra purifica-ção: 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 3,47 - 3,61 (m, 3 H) 7,45 - 7,53(m, 2 H) 7,56 - 7,67 (m, 2 H) 7,86 - 7,89 (m, 3 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfonil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (70 mg, 0,17 mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto de es-tanho (0,23 g, 1,04 mmols) em 4 mL de EtOH. Após processamento, o pro-duto, 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfonil-quinolina-3-carbonitrila, foi isolado como um sólido amarelo escuro (50,0 mg, rendimentode 77%).
Etapa 3: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metanossulfonil-quinolina-3-carbonitrila (50,0 mg, 0,12 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (20,8 mg, 0,22 mmols) e NaCNBH3 (5,2 mg, 0,08mmols) em 3 mL de EtOH. O produto bruto foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(9,0 mg, 15%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 3,52 (s, 3 H) 4,32 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 7,04 - 7,08 (m, 1 H) 7,11 (t, J= 5,81 Hz, 1 H) 7,31 - 7,37 (m,1 H) 7,47 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,51 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J = 6,57,2,53 Hz, 1 H) 7,61 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 8,12 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1H) 8,45 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH16CIFN602S (MH+)471,08007. Encontrado 471,0796.
Exemplo_287:_4-í(3-cloro-4-f luorofenil)aminol-6-r( 1 H-imidazol-5-ilmetil)aminol-8-(metiltio)auinolina-3-carbonitrilaEtapa 1: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo229, 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metil-sulfanil-6-nitro-quinolina-3-carbonitrila (54,0 mg, 0,14 mmols) foi reagido com dihidrato de cloreto deestanho (0,13 g, 0,56 mmols) em 3 ml_ de EtOH. Após processamento, oproduto, 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(metiltio) quinolina-3-carbonitrila, foi obtido como um sólido amarelo escuro (45,8 mg, rendimentode 91%): 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 2,42 (s, 3 H) 5,80 (s, 2 H)6,88 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,01 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,13 - 7,16 (m, 1 H) 7,34-7,40 (m, 2 H) 8,33 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H).
Etapa 2: Seguindo o procedimento descrito acima no Exemplo 4,6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-8-metil-sulfanil-quinolina-3-carbonitrila(44,0 mg, 0,12 mmols) foi reagido com 4(5)-imidazolacarboxialdeído (21,2mg, 0,22 mmols) e NaCNBH3 (5,3 mg, 0,08 mmols) em 3 ml_ de EtOH. Oproduto bruto foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (28,0 mg, 53%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 2,39 (s, 3 H) 4,25 (d, J= 5,05 Hz, 2 H) 6,48 (d,1 H) 6,95 (d, J= 1,77 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,18 (d, J= 2,02 Hz, 1 H). 7,22 -7,28 (m, 1 H) 7,38 - 7,51 (m, 2 H) 7,62 (d, J= 1,01 Hz, 1 H) 8,19 (s, 1 H)8,30 (s, 1 H) 9,34 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH16CIFN6S(MH+) 439,09024. Encontrado 439,0898.
Exemplo 288: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(1 -fenil-1 H-n.2.31triazol-4-ilmetil)-aminol-auinolina-3-carbonitrila.
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e 1-Fenil-1 H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,4 mmols).Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e a misturafoi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5 mmols)foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante 24 h. A misturade reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de H-PLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólidoamarelo (0,062 g, 76%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,56 (s, 2 H)7,26 - 7,34 (m, 2 H) 7,44 (t, J= 9,22 Hz, 1 H) 7,51 (d, J= 6,06 Hz, 2 H) 7,59(t, J= 7,58 Hz, 2 H) 7,76 - 7,85 (m, 3 H) 8,39 (s, 1 H) 8,67 (s, 1 H); HRMS(ESI+) calculado para C25Hi6BrCIFN7 (MH+) 548,03958. Encontrado 548,0406.
Exemplo 289: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(f 1 -(4-metóxi-feniO-1H-Í1.2.31triazol-4-ilmetin-amino)-guinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e 1-(4-metóxi-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,4mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e amistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite.
A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido amarelo (0,056 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 3,72 (s,3H) 4,44 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 6,86 (d, J= 8,59 Hz, 2 H) 7,25 (t, J= 8,97 Hz,4 H) 7,41 - 7,52 (m, 2 H) 7,73 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,37 (s, 1 H).Exemplo 290: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-í(5-fenil-2H-f1.2.41triazol-3-ilmetil)-amino1-guinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e 5-Fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-carbaldeído (0,4 mmols).Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e a misturafoi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5 mmols)foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante 0,5 h, então, areação foi processada a 50 °C durante a noite. A mistura de reação foi extra-ída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (0,041 g,51%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) 5 ppm 4,56 (s, 2 H) 7,25 - 7,30 (m, 1H) 7,34 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 5 H) 7,81 (d, J= 1,77 Hz, 1 H)7,95 (dd, J = 7,20, 2,15 Hz, 2 H) 8,40 (s, 1 H).
Exemplo 291: (4-(r8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-guinolin-6-ilaminol-metilHI ,2.31triazol-1-in-ácido acéticoEm um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e etil ésterde ácido (4-Formil-[1,2,3]triazol-1-il)-acético(0,4 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio(0,5 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante anoite. A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado foi coletadoatravés de filtração. O bruto foi tratado com uma solução de LiOH (1 mmol)em THF-água (1:1, 3 mL) durante 4 h. A reação foi acidificada com HCI dilu-ído para levar o pH para 4. O precipitado foi coletado através de filtraçãopara proporcionar 40 mg de produto puro (rendimento de 51%). 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,38 (d, J= 4,04 Hz, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 6,72 (s,1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,33 (s, 3 H) 7,68 (s, 1 H) 7,83 - 7,90 (m, 1 H) 8,24 (s, 1 H).
Exemplo 292: ácido 4-(4-{[8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-3-ciano-quinolin-6-ilamino]-metilH1,2,31triazol-1 -il)-benzóico
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e ácido 4-(4-Formil-[1,2,3]triazol-1-il)-benzóico (0,4mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e amistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite.A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido amarelo (0,035 g, 41%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô ppm 4,62 (s, 2H) 7,23 - 7,27 (m, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,74 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,92 (d, J =8,84 Hz, 1 H) 8,17 (d, J= 9,09 Hz, 2 H) 8,30 - 8,40 (m, 3 H) 8,56 (s, 1 H).
Exemplo 293: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(5-dietoximetil-1 H-f1,2,3ltriazol-4-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: 4,4-Dietóxi-but-2-inal (0,78 g, 5 mmols) foi adicionado auma solução de azida de sódio (10 mmols) em DMSO (5 mL) esfriada comum banho de gelo. Após 1 h, a reação foi diluída com acetato de etila (25mL) e água (10 mL) e pH foi ajustado para 7 com HCI diluído. As duas ca-madas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de eti-la (15 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura e secas sobre sulfato de sódio. Evaporação do solvente pro-porcionou 0,74 g de 5-dietoximetil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (rendimen-to de 74%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-D) ô ppm 1,16 - 1,33 (m, 6 H)3,63 - 3,83 (m, 4 H) 6,05 (s, 1 H) 10,27 (s, 1 H).
Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adi-cionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila(0,26 g, 0,6 mmols), etanol (10 mL) e 5-Dietoximetil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (1,8 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH dasolução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohi-dreto de sódio (1,8 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada emTA durante 72 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduofoi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar oproduto como um sólido amarelo (0,15 g, 44%). 1H RMN (400 MHz, Me-OD) Ô ppm 1,18 (t, J = 7,07 Hz, 6 H) 3,54 - 3,71 (m, 4 H) 4,56 (s, 2 H) 5,78(s, 1 H) 7,19 - 7,31 (m, 3 H) 7,41 (dd, J = 6,82, 2,53 Hz, 1 H) 7,70 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H).
Exemplo 294: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(5-hidroximetil-1 H-n,2.31triazol-4-ilmetil)-amino1-auinolina-3-carbonitrila
8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(5-dietoximetil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila (30 mg) foi dissolvidoem metanol (3 mL). Ácido clorídrico (3 M, 1 mL) foi adicionado à solução e asolução foi aquecida até 60°C durante 1h. A solução foi esfriada com umbanho de gelo e neutralizada com solução de carbonato de sódio para umpH = 5. O precipitado resultante foi filtrado e coletado para proporcionar oproduto de aldeído bruto. Ao bruto foram adicionados metanol (3 mL) e bo-rohidreto de sódio (20 mg) e a mistura foi agitada em TA durante 5 h. O pro-duto foi purificado através de HPLC para proporcionar o produto (26 mg,95%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)Ôppm 4,52 (s, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 7,23 -7,34 (m, 3 H) 7,44 (dd, J= 6,44, 1,89 Hz, 1 H) 7,68 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,26(s, 1 H).Exemplo 295: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilametilamino)-metin-1H41,2,3ltriazol-4Hlmetilj-amino)-guinolina-3-carbonitrila
8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-[(5-dietoximetil-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil)-amino]-quinolina-3-carbonitrila (30 mg) foi dissolvidoem metanol (3 ml_). Ácido clorídrico (3M, 1 ml_) foi adicionado à solução e asolução foi aquecida até 60°C durante 1h. A solução foi esfriada com umbanho de gelo e neutralizada com solução de carbonato de sódio para umpH = 5. O precipitado resultante foi filtrado e coletado para proporcionar oproduto de aldeído bruto. Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foramadicionados o produto bruto, etanol (4 mL) e 2-aminoetanol (0,1 mmols). Á-cido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e a mistura foiagitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5 mmols) foi,então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante 4 h. A mistura dereação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(0,026 g, 92%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô ppm 2,81 - 2,90 (m, 2 H) 3,64 -3,75 (m, 2 H) 4,06 (s, 2 H) 4,55 (s, 2 H) 7,21 - 7,31 (m, 3 H) 7,42 (dd, J =6,19, 2,40 Hz, 1 H) 7,71 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H).
Exemplo 296: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(H -(2-piperidin-1 -il-etil)-1H-f1.2,31triazol-4-ilmetin-amino)-guinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e 1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído(0,4 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio(0,5 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante 96h. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificadoatravés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto comoum sólido amarelo (0,04 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) Ô ppm 1,30 -1,49 (m, 6 H) 2,37 (s, 4 H) 2,74 (t, J= 6,44 Hz, 2 H) 4,48 (t, J= 6,44 Hz, 2 H)4,54 (s, 2 H) 7,17 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 7,28 (t, J= 8,72Hz, 1 H) 7,40 (dd, J= 6,69, 2,40 Hz, 1 H) 7,69 (d, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1H) 8,30 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para C26H25BrCIFN8 (MH+)583,11308. Encontrado 583,113.
Exemplo 297: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-fM -(2-morfolin-4-il-etil)-1H-n,2.31triazol-4-ilmetin-amino)-quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,90 g, 2,30mmols), dicloroetano (15 mL) e 1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (2,5 mmols). Ácido ácético foi adicionado para levar o pH dasolução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohi-dreto de sódio (0,5 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada emTA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido amarelo (0,72 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, Me-OD) ôppm 2,80 - 2,89 (m, 4 H) 3,17 - 3,23 (m, J= 6,06, 6,06 Hz, 2 H) 3,89 -3,95 (m, 4 H) 4,87 - 4,95 (m, 4 H) 7,55 - 7,58 (m, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,60 -7,64 (m, 1 H) 7,68 (t, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 8,08(d, J = 2,53 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,70 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para C25H23BrCIFNeO (MH+) 585,09235. Encontrado 585,0921.
Exemplo 298: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(M -(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1H-n,2,3ltriazol-4-ilmetill-amino)-auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), dicloroetano (2 mL) e 1-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,22 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Tria-cetoxiborohidreto de sódio (0,45 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (0,079 g, 89%). 1H RMN (400MHz, MeOD) Ôppm 1,12 - 1,23 (m, 2 H) 2,08 (d, J= 1,52 Hz, 2 H) 2,70-2,71(m, 2 H) 3,52 - 3,84 (m, 4 H) 4,57 (s, 2 H) 7,29 (s, 4 H) 7,43 (s, 1 H) 7,69 (s,1 H) 8,30 (d, J= 3,03 Hz, 1 H).
Exemplo 299: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-f(furano-3-ilmetil)-aminol-quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e furano-3-carbaldeído (0,4 mmols). Ácido acético foiadicionado para levar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5 mmols) foi, então, adicionadoe a reação foi agitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi extraí-da até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (0,035 g,50%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 4,24 (s, 2 H) 6,45 (s, 1 H) 7,12 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,19 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 (t, J= 8,72 Hz, 1 H) 7,39 (dd, J =6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,44 - 7,50 (m, 2 H) 7,68 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C2iH13BrCIFN40 (MH+) 471,00180. Encon-trado 471,0004.
Exemplo 300: 8-Cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(f1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-í1.2.31triazol-4-ilmetin-amino)-guinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,052 g, 0,15mmols), dicloroetano (2 mL) e 1-(2-Piperidin-1-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,22 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triace-toxiborohidreto de sódio (0,45 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (0,056 g, 70%). 1H RMN (400MHz, MeOD) 8 ppm 1,66 - 1,88 (m, 6 H) 2,96 (s, 4 H) 3,30 - 3,39 (m, 2 H)4,77 (s, 2 H) 4,85 (t, J= 6,44 Hz, 2 H) 7,40 (t, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,42 - 7,47(m, 1 H) 7,50 (t, J= 8,84 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,90 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,16 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para C26H25CI2FN8 (MH+) 539,16360. Encontrado 539,1623.
Exemplo 301: 8-Cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(ri-(2-morfolin-4-il-etiO-1H-M .2.31triazol-4-ilmetin-amino)-auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,052 g, 0,15mmols), dicloroetano (2 ml_) e 1-(2-Morfolin-4-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,22 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triace-toxiborohidreto de sódio (0,45 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (0,047 g, 59%). 1H RMN (400MHz, MeOD) Ôppm 2,39 - 2,52 (m, 4 H) 2,83 (t, J= 6,19 Hz, 2 H) 3,49 - 3,60(m, 4 H) 4,44 - 4,58 (m, 4 H) 7,13 - 7,18 (m, J= 2,53 Hz, 1 H) 7,23 - 7,33 (m,2 H) 7,42 (dd, J= 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,49 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,94 (s, 1 H)8,09 (s, 2 H) 8,31 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CasHssClaFNsO(MH+) 541,14287. Encontrado 541,1424.
Exemplo 302: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-r(f1.2.31tiadiazol-4-ilmetil)-amino1-quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,06 g, 0,15mmols), etanol (4 mL) e [1,2,3]Tiadiazol-4-carbaldeído (0,4 mmols). Ácidoacético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e a mistura foi agi-tada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,5 mmols) foi, en-tão, adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite. A mistura dereação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(0,005 g, 7%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 5,02 (s, 2 H) 7,25 - 7,28 (m,1 H) 7,32 (t, J= 8,72 Hz, 1 H) 7,44 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,80 (d, J =2,53 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,86 (s, 1 H).
Exemplo 303: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(( 1 -f2-( 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etin-1H-n.2.31triazol-4-ilmetil}-amino)-auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,18 g, 0,45mmols), etanol (15 mL) e 1-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (1,2 mmols). Ácido acético foi adicionado paralevar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Tri-acetoxiborohidreto de sódio (1,2 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada em TA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secageme o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar o produto como um sólido amarelo (0,20 g, 70%). 1H RMN (400MHz, DMSO-D6) Ô ppm 3,92 - 4,04 (m, 2 H) 4,41 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 4,56 -4,68 (m, 2 H) 6,86 (t, J= 6,32 Hz, 1 H) 7,27 (d, J= 1,77 Hz, 2 H) 7,45 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,52 (dd, J= 6,57, 2,53 Hz, 1 H) 7,72 - 7,83 (m, 4 H) 8,09 (s, 1H) 8,39 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado para CagH^BrCIFNeOa(MH+) 645,05596. Encontrado 645,0559.
Exemplo 304: 6-(f 1 -(2-Amino-etil)-1 H-f 1,2,31triazol-4-ilmetin-amino)-8-bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-({1 -[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-amino)-quinolina-3-carbonitrila (0,20 g, 0,32 mmols) foi adicionado a uma solução de hidrato dehidrazina (1 mmol) em etanol (10 ml_). A mistura foi aquecida até 60 °C du-rante 4 h, a mistura de reação foi extraída até secagem. O resíduo foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (0,105 g, 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ôppm 2,36 (s, 1 H) 2,57 (s, 1 H) 2,70 (s, 1 H) 3,12 (t, J= 6,32 Hz, 2 H)4,43 - 4,49 (m, 3 H) 7,26 - 7,32 (m, 2 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,52 (d, J =9,09 Hz, 1 H) 7,76 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,39 (s, 1H); HRMS (ESI+) calculado para C21H17BrCIFN8 (MH+) 515,05048. Encon-trado 515,0511.
Exemplo 305: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(f 1 -\2-( 1 -metil-pirrolidin-2-il)-etill-1H-í1.2,31triazol-4-ilmetil)-amino)-Quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,04 g, 0,10mmols), dicloroetano (2 mL) e 1-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,12 mmols). A mistura foi agitada durante 15minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (0,27 mmols) foi, então, adicionada ea reação foi agitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída atésecagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar o produto como um sólido amarelo (0,04 g, 68%). 1H RMN(400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,08 - 2,42 (m, 5 H) 2,67 - 2,84 (m, 2 H) 3,31 (dd, J= 45,98, 12,38 Hz, 2 H) 4,62 - 4,75 (m, 5 H) 7,34 - 7,48 (m, 3 H) 7,53 - 7,58(m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,44 - 8,52 (m, 3 H); HRMS (ESI+) calcu-lado para CaeHssBrCIFNe (MH+) 583,11308. Encontrado 583,1147.
Exemplo 306: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-í(1 -piridin-3-ilmetil-1 H-f 1.2.31triazol-4-ilmetil)-amino1-auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,04 g, 0,10mmols), dicloroetano (2 mL) e 1-piridin-3-ilmetil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,12 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triace-toxiborohidreto de sódio (0,27 mmols) foi, então, adicionada e a reação foiagitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (0,026 g, 46%). 1H RMN (400MHz, MeOD) 8 ppm 4,81 (s, 2 H) 5,94 (s, 2 H) 7,42 - 7,60 (m, 2 H) 7,68 (d, J= 4,29 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,05 (d, J= 8,84 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,59 (s, 1H) 8,76 - 8,84 (m, 2 H); HRMS (ESI+) calculado para C25H17BrCIFN8 (MH+)563,05048. Encontrado 563,0512.
Exemplo 307: 6-(f1-(2-Azepan-1-il-etil)-1H-f1.2.31triazol-4-ilmetin-amino)-8-bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,04 g, 0,10mmols), dicloroetano (2 mL) e 1-(2-azepan-1-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,12 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triace-toxiborohidreto de sódio (0,27 mmols) foi, então, adicionada e a reação foiagitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (0,044 g, 73%). 1H RMN (400MHz, MeOD) 8 ppm 2,03 (d, J= 54,32 Hz, 8 H) 3,45 (s, 4 H) 3,83 (d, J= 3,79Hz, 2 H) 4,92 (s, 2 H) 5,08 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 7,54 - 7,68 (m, 3 H) 7,76 <dd,J= 6,44, 2,15 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 8,65 (s, 1 H); HRMS (ESI+)calculado para CayHkyBrCIFNs (MH+) 597,12873. Encontrado 597,1304.
Exemplo 308: 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-(f 1 -(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-f1,2,31triazol-4-ilmetil1-amino)-Quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,04 g, 0,10mmols), dicloroetano (2 mL) e 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (0,12 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triace-toxiborohidreto de sódio (0,27 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada em TA durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e oresíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para propor-cionar o produto como um sólido amarelo (0,036 g, 64%). 1H RMN (400MHz, MeOD) 8 ppm 2,21 (s, 4 H) 2,86 (s, 2 H) 3,48 (m, 4 H) 3,92 (d, J= 4,55Hz, 2 H) 4,75 (S, 2 H) 7,38 - 7,51 (m, 3 H) 7,57 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 7,88 (s,1 H) 8,22 (s, 1 H) 8,48 (s, 2 H); HRMS (ESI+) calculado para C^sBrCIFNe(MH+) 569,09743. Encontrado 569,0987.
Exemplo 309: 6-amino-4-f(3-cloro-4-fluorofeni0amino1-8-(4-hidróxi-3-oxobutil)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas de 20 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (500 mg, 1,3mmols), DMF (15 mL), but-3-eno-1,2-diol (114 mg, 1,3 mmols), acetato depaládio (30 mg, 0,13 mmols), P(o-tol)3 (60 mg, 0,26 mmols) e trietilamina(530 mg, 0,52 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob radiação demicroondas a 180°C durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com á-gua. A mistura de reação aquosa foi lavada com acetato de etila (3X). Osextratos agrupados de acetato de etila foram secos sobre sulfato de magné-sio e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(84 mg, 16,2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2,83 (t, J=. 7,58 Hz, 2H) 3,21 (t, J= 7,58 Hz, 2 H) 4,06 (d, J= 5,81 Hz, 2 H) 5,12 (t, J= 5,94 Hz, 1H) 5,71 (s, 2 H) 7,01 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,08 - 7,15 (m, 2 H) 7,29 - 7,41 (m,2 H) 8,38 (s, 1 H) 9,29 (s, 1 H).Exemplo 310: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-8-(4-hidróxi-3-oxibutil)-6-f(1 Z^-imidazol-5-ilmetil)amino1quinolina-3-carbonitrila
6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(4-hidróxi-3-oxibutil)quinolina-3-carbonitrila (81 mg, 0,20 mmols) foi tratado com borohi-dreto de sódio (16 mg, 0,40 mmols) em metanol (1 mL). A mistura heterogê-nea, a qual se tornou uma solução homogênea quando da adição do agentede redução, foi deixada agitar em TA durante 2h. O solvente foi evaporado eágua foi adicionada à mistura de reação bruta. HCI diluído foi adicionadopara levar o pH da solução aquosa para 4. O sólido se precipitou, o qual foifiltrado para proporcionar 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(4-hidróxi-3-oxibutil)-6-[(1/7-imidazol-5-ilmetil)amino]quinolina-3-carbonitrila em um ren-dimento quantitativo. Esse foi usado diretamente na próxima etapa.
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (82 mg, 0,20mmols), etanol (2 mL) e 1H-imidazol-5-carbaldeído (20 mg, 0,20 mmols).Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e a misturafoi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (43 mg, 0,40mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite.A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado atra-vés de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produto como umsólido amarelo (43 mg, 44,7%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 1,58(s, 1 H) 1,82 (d, J= 7,07 Hz, 1 H) 3,00 - 3,10 (m, 1 H) 3,10 - 3,23 (m, 4 H)3,26 - 3,38 (m, 2 H) 3,41 - 3,52 (m, 2 H) 4,26 (s, 2 H) 7,06 (s, 2 H) 7,19 - 7,31(m, 2 H) 7,36 - 7,49 (m, 2 H) 7,62 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H).
Exemplo 311: 8-bromo-4-r(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-(í(4-fenil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil1amino)auinolina-3-carbonitrila
5-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído foi preparado através demistura de 3-fenilpropiolaldeído (250 mg, 1,92 mmols) e azida de sódio (250mg, 3,84 mmols) em 12 mL de DMF em TA durante 4-5h. Em um frasco defundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,26 mmols), etanol (1 mL) e 5-fenil-1/7-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (334 mg, 1,92 mmols). Ácido acético foiadicionado para levar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (108 mg, 0,51 mmols) foi, então,adicionado e a reação foi agitada em TA durante a noite. A mistura de rea-ção foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(12,7 mg, 8,9%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ô ppm 4,54 (s, 2 H) 6,91 (d,J= 4,04 Hz, 1 H) 7,25 - 7,57 (m, 8 H) 7,70 - 7,85 (m, 3 H) 8,42 (s, 1 H).
Exemplo 312: (2E)-3-(4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-3-ciano-6-f(1 H-imidazol-5-ilmetil)aminolquinolin-8-il)acrilato de etila
Em um frasco para microondas de 20 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (500 mg, 1,3mmols), DMF (15 mL), acrilato de etila (128 mg, 1,3 mmols), acetato de pa-ládio (30 mg, 0,13 mmols), P(o-tol)3 (60 mg, 0,26 mmols) e trietilamina (530mg, 0,52 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob radiação de micro-ondas a 180°C durante 20 min. A mistura de reação foi diluída com água. Amistura de reação aquosa foi lavada com acetato de etila (3X). Os extratosagrupados de acetato de etila foram secos sobre sulfato de magnésio e con-centrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de Combiflash e liofiliza-do para proporcionar o produto como um sólido amarelo (162 mg, 30%).
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados E-etil-(6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-8-il)acrilato (162mg, 0,39 mmols), etanol (2 mL) e 1 H-imidazol-5-carbaldeído (38 mg, 0,39mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4 e amistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (166mg, 0,78 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA durantea noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foi purifi-cado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o produtocomo um sólido amarelo (1,8 mg, 0,94%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) Ô ppm 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3 H) 4,23 (q, J = 7,07 Hz, 2 H) 4,31 (d, J =1,77 Hz, 2 H) 6,47 (d, 1 H) 6,63 (d, J= 16,42 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=4,55 Hz, 1H) 7,26 - 7,31 (m, 1 H) 7,35 - 7,39 (m, 1 H) 7,45 (t, J = 8,97 Hz, 1 H) 7,52(dd, J= 6,57, 2,78 Hz, 1 H) 7,63 (s, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,70 (d, J = 16,42 Hz, 1 H) 9,48 (s, 1 H).
Exemplo 313: 1-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-5-r(1 E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il1-7-[( 1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1-2-naftonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados E-etil-(6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenil)amino)-3-cianoquinolin-8-il)acrilato (65mg, 0,16 mmols), THF (1 mL) e dois equivalentes de DIBAL-H (solução a 1Mem tolueno). A mistura de reação foi deixada agitar durante 2 horas. O sol-vente foi, então, evaporado para proporcionar o produto bruto, (£)-6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(3-hidroxiprop-1-enil)quinolina-3-carbonitrila,o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados(£)-6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(3-hidroxiprop-1-enil)quinolina-3-carbonitrila (0,16 mmols), etanol (2 mL) e 1 H-imidazol-5-carbaldeído (38 mg,0,39 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solução para 4e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio(166 mg, 0,78 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TAdurante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foipurificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar o pro-duto como um sólido amarelo (4,2 mg, 5,86%). 1H RMN (400 MHz, Me-OD)ôppm 2,12 - 2,17 (m, 2 H) 4,31 (dd, J=5,68, 1,64 Hz, 2 H) 4,44 (s, 1 H)6,41 - 6,49 (m, 1 H) 7,07 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 H) 7,24 (t, J =8,97 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J= 6,44, 2,65 Hz, 1 H) 7,51 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,61(d, J= 15,92 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,21 (s, 2 H) 8,30 - 8,35 (m, 1 H).
Exemplo 314: 4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-8-(2.3-dihidroxipropil)-6-í(1 H-imidazol-5-ilmetil)amino1auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas de 20 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (500 mg, 1,3mmols), DMF (15 mL), aliltributilestanano (630 mg, 1,9 mmols) e Pd-CI2(PPh3)2 (100 mg, 0,13 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob radi-ação de microondas a 180°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluídacom água. A mistura de reação aquosa foi lavada com acetato de etila (3X).Os extratos agrupados de acetato de etila foram secos sobre sulfato demagnésio e concentrados in vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(214 mg, 48%).
Em um frasco de fundo redondo de 15 ml_ foram adicionados 8-alil-6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino) quinolina-3-carbonitrila (214 mg,0,6 mmols), diclorometano (3 mL), piridina (119 mg, 1,5 mmols) e anidridotrifluoroacético (265 mg, 1,3 mmols). A reação foi agitada em TA durante 3-4h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila(3X). Os extratos agrupados de acetato de etila foram secos sobre sulfato demagnésio e concentrados in vácuo. O produto bruto (258 mg, 0,48 mmols)foi dissolvido em uma mistura a 1:1 de acetona e água (2 mL). A esse foramadicionados tetraoxido de ósmio (2,5t% em peso em t-BuOH, 293 mg, 0,03mmols) e NMO (112 mg, 0,96 mmols). A mistura de reação foi agitada emTA durante 4h. A essa foi adicionado 1 mL de solução de LiOH a 5M e agi-tada durante mais 3h. A mistura heterogênea foi filtrada através de uma al-mofada de celite e lavada com acetona e água. O filtrado foi diluído comacetato de etila e as duas camadas foram separadas. A mistura de reaçãoaquosa foi lavada com acetato de etila (2X). Os extratos agrupados de ace-tato de etila foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados in vácuopara proporcionar 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropil)quinolina-3-carbonitrila bruta, a qual foi usado diretamentepara a próxima etapa.
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-8-(2,3-dihidroxipropil)quinolina-3-carbonitrila (186 mg, 0,48 mmols), etanol (2 mL) e 1 H-imidazol-5-carbaldeído(51 mg, 0,53 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solu-ção para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidretode sódio (204 mg, 0,96 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitadaa TA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resí-duo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar
0 produto como um sólido amarelo (30,2 mg, 13,5%). 1H RMN (400 MHz,MeOD) ô ppm 2,02 - 2,04 (m, 1 H) 2,66 (s, 1 H) 3,14 (dd, J= 13,77, 7,71 Hz,1 H) 3,35 (s, 1 H) 3,52 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 3,94 - 4,02 (m, 1 H) 4,58 (s, 2 H)7,13 (s, 1 H) 7,21 - 7,35 (m, 3 H) 7,38 - 7,47 (m, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8,81 (s, 1H).
Exemplo 315: 8-bromo-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-í(2H-1,2,3-triazol-4-ilmetil)aminolquinolina-3-carbonitrila
Em um frasco para microondas foram adicionados 3,3-dietóxi-prop-1-ina (1000 mg, 7,5 mmols), DEE (15 ml_) e azida de tributilestanho(3240 mg, 9,76 mmols). A mistura de reação foi aquecida sob radiação demicroondas a 180°C durante 3h. O solvente foi evaporado sob vácuo e oresíduo foi tratado com HCI a 2M em MeOH durante 16h. O solvente foi ex-traído e o resíduo foi dissolvido em metanol e dicloroetano (20 ml_). A essefoi adicionado 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila(500 mg, 1,3 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar o pH da solu-ção para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidretode sódio (542 mg, 2,55 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitadaa TA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resí-duo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionaro produto como um sólido amarelo (151,4 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz,MeOD) ô ppm 4,54 (s, 2 H) 7,18 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 7,21 - 7,31 (m, 2 H)7,41 (dd, J= 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,69 (d, J= 2,27 Hz, 2 H) 8,30 (s, 1 H).
Exemplo 316: 8-bromo-4-í(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-(í(1 -piperidin-4-il-1H-1.2.3-triazol-4-il)metillamino)auinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (450 mg, 0,1,15mmols), dicloroetano (4 mL) e 4-(4-formil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (323 mg, 1,15 mmols). Ácido acético foi adicionadopara levar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minu-tos. Triacetoxiborohidreto de sódio (490 mg, 2,3 mmols) foi, então, adiciona-do e a reação foi agitada a TA durante a noite. A mistura de reação foi extra-ída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto, 4-(4-((8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolina-6-ilamino)metil)-1/-/-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo (516 mg,64%).
4-(4-((8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolina-6-ilamino)metil)-1/-/-1,2,3-triazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de íerc-butila (511mg, 0,73 mmols) foi dissolvido em uma solução de TFA a 50% em DCM. Areação foi deixada agitar durante 2h. O solvente foi extraído e o resíduo foidiluído com acetato de etila e bicarbonato de sódio. A camada de acetato deetila foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuopara proporcionar o produto final como uma base livre (318 mg, 78,5%). 1HRMN (400 MHz, MeOD) ô ppm 2,27 - 2,47 (m, 4 H) 3,19 - 3,29 (m, 2 H) 3,56(d, J= 13,39 Hz, 2 H) 4,56 (s, 2 H) 4,86 (d, J= 4,04 Hz, 1 H) 7,32 - 7,46 (m,3 H) 7,59 (dd, J= 6,57, 2,27 Hz, 1 H) 7,75 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H)8,43 (s, 1 H).
Exemplo_317:_8-bromo-4-r(3-cloro-4-f luorofenil)amino1-6-((f 1 -(1 -metilpiperidin-4-il)-1/-/-1,2,3-triazol-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 8-bromo-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[(1 -piperidin-4-il-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino} quinolina-3-carbonitrila (90 mg, 0,16 mmols), dicloroetano (1mL) e formaldeído (14 mg, 0,17 mmols, 13 uL). Ácido acético foi adicionadopara levar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minu-tos. Triacetoxiborohidreto de sódio (68 mg, 0,32 mmols) foi, então, adiciona-do e a reação foi agitada a TA durante a noite. A mistura de reação foi extra-ída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (59,4 mg,60,3%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô ppm 2,26 - 2,37 (m, 4 H) 2,71 (s, 3 H)2,86 - 2,96 (m, 2 H) 3,35 - 3,44 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 4,71 (s, 1 H) 7,16 - 7,35(m, 3 H) 7,41 (dd, J= 6,32, 2,27 Hz, 1 H) 7,67 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,27 -8,46 (m, 2 H).Exemplo 318: 8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((5-(2-hidroxiproDil)-3H-1.2.3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
3,3-dietóxi-prop-1-ina (1000 mg, 7,6 mrnols) foi dissolvida eméter (20 mL) em um frasco de fundo redondo de 50 ml_. n-Buü (2,5M emhexanos; 7,6 mrnols) foi lentamente adicionado à solução acima. A misturade reação foi agitada e aquecida até refluxo durante 1h. 2-metoxioxirano(880 mg, 15,2 mrnols) foi, então, adicionado à mistura acima. A agitação foicontinuada em temperaturas de refluxo durante mais 16h. A reação foi esfri-ada até a TA e a camada de éter lavada com água até neutra (3x). A cama-da de éter foi seca sobre sulfato de magnésio e concentrada in vácuo. Oproduto bruto foi, então, submetido a uma solução de HCI a 2M durante 3h.O solvente foi removido in vácuo. O produto bruto foi, então, dissolvido emDMSO (10 mL) e tratado com excesso de azida de sódio. A mistura de rea-ção foi diluída com água. A mistura de reação aquosa foi lavada com acetatode etila (3X). Os extratos agrupados de acetato de etila foram secos sobresulfato de magnésio e concentrados in vácuo para proporcionar 5-(2-hidroxipropil)-3W-1,2,3-triazol-4-carbaldeído bruto. O produto bruto foi, então,captado em etanol (5 mL) e 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (200 mg, 0,5 mrnols) foi adicionado. Ácido acético foiadicionado para levar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante15 minutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (212 mg, 1 mrnols) foi, então, a-dicionado e a reação foi agitada a TA durante a noite. A mistura de reaçãofoi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC prepara-tiva e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (14,3mg, 5,3%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) Ôppm 1,18 (d, J= 6,06 Hz, 3 H) 2,75- 2,95 (m, 2 H) 3,96 - 4,10 (m, 1 H) 4,49 (s, 2 H) 7,18 (s, 1 H) 7,21 - 7,31 (m,2 H) 7,43 (dd, J= 6,32, 1,77 Hz, 1 H) 7,65 (d, J= 2,02 Hz, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H).
Exemplo 319: 8-bromo-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((M -(2-hidróxi-3-morfolin-4-ilpropil)-1H-1,2,3-triazol-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adicionados 4-(oxiran-2-ilmetil)morfolina (500 mg, 3,5 mrnols), cloreto de cério(lll) (432 mg,1,75 mmols), acetonitrila-água (9:1; 30 ml_) e azida de sódio (250 mg, 3,85mmols). A mistura foi aquecida até refluxo durante 5h. A mistura de reaçãofoi diluída com água e extraída com acetato de etila (3X). Os extratos agru-pados de acetato de etila foram secos sobre sulfato de magnésio e concen-trados in vácuo. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
O produto bruto da reação acima foi dissolvido em água (10 ml_)e 3,3-dietóxi-prop-1-ina (463 mg, 3,5 mmols), pentahidrato de sulfato de co-bre (5 mg, 0,09 mmols)) e ácido ascórbico (18 mg, 0,18 mmols) foram adi-cionados. A mistura heterogênea foi deixada agitar durante a noite em TA. Amistura foi esfriada até 0°C e HCI cone. (1 ml_) foi adicionado. Após 5h, osolvente foi removido in vácuo.
O produto bruto da reação acima foi dissolvido em dicloroetano(5 mL) e 6-amino-4-(4-bromo-3-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (100mg, 0,26 mmols) foi adicionado. Ácido acético foi adicionado para levar o pHda solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxibo-rohidreto de sódio (108 mg, 0,51 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada a TA durante a noite. A mistura de reação foi extraída até secagem eo resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para pro-porcionar o produto como um sólido amarelo (2,3 mg, 1,5%). 1H RMN (400MHz, MeOD) 8 ppm 1,51 - 1,72 (m, 6 H) 2,38 - 2,51 (m, 2 H) 2,53 - 2,62 (m,2 H) 3,47 - 3,58 (m, 2 H) 4,19 (s, 1 H) 4,38 (s, 1 H) 4,53 (s, 2 H) 7,42 (s, 1 H)7,64 - 7,82 (m, 3 H) 7,95 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H).
Exemplo 320: 2-(4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-N-(piridin-2-ilmetil)acetamida
A um frasco de fundo redondo de 15 mL seco foram adicionadosácido 2-(4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (73 mg, 0,15 mmols), BOP (100mg, 0,225 mmols), DMF (2 mL). Após agitação durante 15 min, a mistura foiadicionada à piridin-2-ilmetanamina (6 mmols) e agitada em temperaturaambiente durante 4 h. A mistura foi purificada através de HPLC para propor-cionar 22 mg de produto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ô ppm 4,41 (d, 2 H)4,48 (s, 2 H) 5,19 (s, 2 H) 7,25 - 7,34 (m, 4 H) 7,45 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,54(dd, J = 6,44, 2,15 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 7,76 (t, J = 8,08 Hz, 1 H) 8,03 (s, 1H) 8,38 (s, 1 H) 8,50 (d, J = 6,32 Hz, 1 H).
Exemplo 321: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-(metil((1 -(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)amino)Quinolina-3-carbonitrila
Em um tubo de ensaio foram adicionados 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila (0,020 g), dicloroetano (1 ml_) e para-formaldeído (excesso). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxi-borohidreto de sódio (excesso) foi, então, adicionado e a reação foi agitadaem temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extraídaaté secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar 0,011 g de produto. 1H RMN (400 MHz, MeOD) ôppm 1,66 - 1,85 (m, 1 H) 1,99 - 2,41 (m, 3 H) 2,61 - 2,76 (m, 1 H) 2,96 (s, 3H) 3,12 - 3,24 (m, 1 H) 3,64 - 3,77 (m, 1 H) 4,67 (s, 2 H) 7,34 - 7,62 (m, 3 H)8,06 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,59 (S, 1 H).
Exemplo 322: 4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Em um frasco de fundo redondo de 25 ml_ foram adicionados 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,35 g, 1mmols), dicloroetano (5 ml_) e 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila(2,5 mmols). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohidretode sódio (3 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agitada em TA du-rante 24 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e o resíduo foi puri-ficado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcionar 0,5 g deproduto como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 0,97- 1,13 (m, 2 H) 1,39 (s, 9 H) 1,64 - 1,81 (m, 2 H) 2,63 - 2,78 (m, 1 H) 3,03 (d,J = 6,57 Hz, 2 H) 4,07 - 4,10 (m, 4 H) 6,98 (d, J = 2,02 Hz, 1 H) 7,27 (d, J =3,03 Hz, 1 H) 7,41 - 7,49 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H).
Exemplo 323: 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(piridin-3-ilmetinpiperidin-4-il)metilamino)guinolina-3-carbonitrila
A um frasco de fundo redondo de 15 ml_ foi adicionado 4-((8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-3-cianoquinolin-6-ilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,05 g), cloreto de meti-leno (2 ml_) e TFA (0,5 ml_). A reação foi agitada em temperatura ambientedurante 2h e o solvente foi removido \n vácuo. O resíduo foi dissolvido emdicloroetano e nicotinaldeído (1,5 equiv.) foi adicionado. Após 15 min, boro-triacetoxihidreto de sódio (excesso) foi adicionado e agitado em temperaturaambiente durante 5 h. A mistura de reação foi extraída até secagem e o re-síduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizado para proporcio-nar 0,033 g de produto como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, MeOD)ôppm 1,74- 1,93 (m, 2 H) 2,18-2,30 (m, 1 H) 2,32 - 2,42 (m, 2 H) 3,17 (s, 2H) 3,48 (d, J = 6,57 Hz, 2 H) 3,75 (s, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,63 (t, J = 8,84 Hz, 1 H) 7,70 - 7,78 (m, 2 H) 7,87(dd, J = 7,96, 4,93 Hz, 1 H) 8,31 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 H) 8,64 (s, 1 H)8,91 - 9,06 (m, 2 H).
Exemplo 324: (S)-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)guinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-amino-8-bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-quinolina-3-carbonitrila (0,34 g,1 mmols), dicloroetano (6 mL) e 1-[2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etil]-1H-[1,2,3]triazol-4-carbaldeído (1,2 mmols). A mistura foi agitada durante 15 mi-nutos. Triacetoxiborohidreto de sódio (2,4 mmols) foi, então, adicionado e areação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de rea-ção foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar 8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-({1 -[2-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-amino)-quinolina-3-carbonitrila como um sólido amarelo (0,3 g). O produtofoi, então, separado através de HPLC quiral para proporcionar (R)-8-Bromo-4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-6-({1 -[2-(1 -metil-pirrolidin-2-il)-etil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-ilmetil}-amino)-quinolina-3-carbonitrila (75 mg) e (S)-8-bromo-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(2-(1 -metilpirrolidin-2-il)etil)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila (88 mg). 1H RMN (400 MHz,MeOD) 5 ppm 1,48 - 1,68 (m, 2 H) 1,84 - 2,21 (m, 4 H) 2,25 - 2,60 (m, 6 H)3,21 - 3,29 (m, 1 H) 4,58 - 4,73 (m, 2 H) 4,75 (s, 2 H) 7,35 - 7,40 (m, 1 H)7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,50 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,89 (d, J =2,53 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) □ ppm1,47 - 1,56 (m, 5 H) 1,65 -1,81 (m, 1 H) 1,96 - 2,11 (m, 3 H) 2,22 - 2,36 (m, 1H) 2,73 (s, 3 H) 3,19 - 3,33 (m, 3 H) 4,75 (s, 2 H) 7,39 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)7,42 - 7,48 (m, 1 H) 7,50 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,59 - 7,67 (m, 1 H) 7,89 (d, J =2,27 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,51 (s, 1 H).
Exemplo_325:_8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila
Em um tubo de ensaio foram adicionados 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(piperidin-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila (50 mg), dicloroetano (2 mL) e ciclobu-tanona (1,2 equiv.). A mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxibo-rohidreto de sódio (2 equiv.) foi, então, adicionado e a reação foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi extraída atésecagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofilizadopara proporcionar 8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)-6-((1 -(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metilamino)quinolina-3-carbonitrila(0,047 g). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 2,00 - 2,14 (m, 2 H) 2,32 - 2,42(m, 2 H) 2,46 - 2,61 (m, 5 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 3,59 - 3,75 (m, 3 H) 4,76 (s,2 H) 4,90 - 5,01 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 2,27 Hz, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,51(t, J = 8,72 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J = 6,44, 2,40 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 2,53 Hz, 1H) 8,21 (s, 1 H) 8,53 (s, 1 H).
Exemplo 326: N-r2-((8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-3-cianoquinolin-6-il)amino)etil1metanossulfonamida
Etapa 1. Em um tubo para microondas, 2,2-dimetoxietilamina(0,15 g, 1,44 mmols) foi captada em 5 mL de DCM e base de Hunig (0,50mL, 2,88 mmols) foi adicionada. Cloreto de metanossulfonila (165,0 mg, 1,44mmols) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada em tempera-tura ambiente durante 3 horas. A reação foi monitorada através de TLC. OpH foi ajustado para 1-2 através da adição de HCI (1,25 M em MeOH), en-tão, 7-8 gotas de H20 foram adicionadas. A mistura de reação foi aquecidaaté 80°C durante 10 min em um microondas. O solvente foi reduzido paraum volume mínimo. Essa mistura contendo aldeído bruto, N-(2-Oxo-etil)-metanossulfonamida, foi usada para a próxima etapa de síntese sem purifi-cação.
Etapa 2. O procedimento descrito acima para a síntese de 6-((1H-imidazol-4-il)metilamino)-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila foi seguido, reagindo 6-amino-8-cloro-4-(3-cloro-4-fluorofenilamino)quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,29 mmols) com o aldeídobruto, HOAc (200 uL) e NaCNBH3 (12,7 mg, 0,20 mmols) em 3 ml_ de EtOH.Purificação usando HPLC preparativa proporcionou um sólido amarelo comoproduto (2,5 mg, rendimento de 1,9%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô ppm1,94 (s, 2 H) 2,85 (s, 3 H) 3,25 - 3,37 (m, 2 H) 6,99 - 7,04 (m, J = 2,27 Hz, 1H) 7,14 - 7,23 (m, 2 H) 7,30 - 7,39 (m, 2 H) 8,21 (s, 1 H); HRMS (ESI+) cal-culado para CigH^C^FNsOaS (MH+) 468,04585. Encontrado 468,0462.
Exemplo 327: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((í1 -(1 -etilpiperidin-4-il)-1H-1.2,3-triazol-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[(1 -piperidin-4-il-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino}quinolina-3-carbonitrila (75 mg, 0,15 mmols), dicloroetano (1mL) e acetaldeído (7 mg, 0,15 mmols). Ácido acético foi adicionado para le-var o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Tria-cetoxiborohidreto de sódio (64 mg, 0,3 mmols) foi, então, adicionado e a re-ação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de rea-ção foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC pre-parativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(9,4 mg, 10,7%). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-D) ô ppm 1,31 (t, J = 7,20Hz, 3 H) 2,29 - 2,41 (m, 3 H) 2,78 - 2,92 (m, 2 H) 2,93 - 3,03 (m, 2 H) 3,39 -3,51 (m, 2 H) 4,54 (s, 2 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H) 7,20 - 7,29 (m, 2 H) 7,34 -7,41 (m, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,65 - 7,68 (m, 1 H) 8,29 - 8,38 (m, 2 H).HRMS: calculado para C26H25CI2FN8 + H+, 539,16360; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 539,162.
Exemplo 328: 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((í1 -(1 -propilpiperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[(1 -piperidin-4-il-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino}quinolina-3-carbonitrila (100 mg, 0,2 mmols), dicloroetano (1mL) e propanal (12 mg, 0,2 mmols). Ácido acético foi adicionado para levar opH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxi-borohidreto de sódio (85 mg, 0,4 mmols) foi, então, adicionado e a reação foiagitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foiextraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativae liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (68,8 mg,57,5%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5. ppm 1,02 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,69 -1,84 (m, 2 H) 2,33 - 2,51 (m, 4 H) 2,98 - 3,08 (m, 2 H) 3,09 - 3,20 (m, 2 H)3,61 (d, J = 12,38 Hz, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 4,75 - 4,87 (m, 1 H) 7,08 - 7,16 (m, 1H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H) 7,35 - 7,47 (m, 2 H) 8,03 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 8,34 (s,4 H). HRMS: calculado para C27H27CI2FN8 + H+, 553,17925; encontrado (E-SI-FTMS, [M+H]1+), 553,1817.
Exemplo 329: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-((f1 -(1 -metilazepan-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-{[(1 -azepan-4-il-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino}-8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]quinolina-3-carbonitrila (90 mg, 0,17 mmols), dicloroetano(1 mL) e formaldeído (14 mg, 0,17 mmols). Ácido acético foi adicionado paralevar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Tri-acetoxiborohidreto de sódio (72 mg, 0,34 mmols) foi, então, adicionado e areação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(23,5 mg, 23,6%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,91 - 2,05 (m, 1 H)2,05 - 2,27 (m, 2 H) 2,28 - 2,61 (m, 3 H) 2,89 (s, 3 H) 3,33 - 3,45 (m, 3 H)3,47 - 3,59 (m, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 7,07 - 7,16 (m, 1 H) 7,19 - 7,30 (m, 2 H)7,34 - 7,45 (m, 2 H) 7,99 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,47 (s, 1 H). HRMS: calcula-do para C26H25CI2FN8 + H+, 539,16360; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+),539,166.
Exemplo 330: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofeninamino1-6-((ri -(1 -etilazepan-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-inmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-{[(1 -azepan-4-il-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino}-8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]quinolina-3-carbonitrila (90 mg, 0,17 mmols), dicloroetano(1 mL) e acetaldeído (8 mg, 0,17 mmols). Ácido acético foi adicionado paralevar o pH da solução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Tri-acetoxiborohidreto de sódio (72 mg, 0,34 mmols) foi, então, adicionado e areação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi extraída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLCpreparativa e liofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo(25,4 mg, 25%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) ô ppm 1,27 -1,39 (m, 4 H) 1,89 -2,04 (m, 1 H) 2,05 - 2,25 (m, 2 H) 2,27 - 2,62 (m, 3 H) 3,15 - 3,26 (m, 2 H)3,32 - 3,46 (m, 3 H) 3,47 - 3,57 (m, 1 H) 4,52 (s, 2 H) 7,10 - 7,16 (m, 1 H)7,19 - 7,30 (m, 2 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,49 (s, 1H). HRMS: calculado para C27H27CI2FN8 + H+, 553,17925; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 553,1816.
Exemplo_331:_8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-((H -(1 -isopropilazean-4-il)-1H-1.2,3-triazol-4-illmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo de 15 mL foram adicionados 6-{[(1 -azepan-4-il-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino}-8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]quinolina-3-carbonitrila (90 mg, 0,17 mmols), dicloroetano(1 mL) e acetona (excesso). Ácido acético foi adicionada para levar o pH dasolução para 4 e a mistura foi agitada durante 15 minutos. Triacetoxiborohi-dreto de sódio (72 mg, 0,34 mmols) foi, então, adicionado e a reação foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi ex-traída até secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa eliofilizado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (67,2 mg,64,4%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm 1,35 (d, J = 6,57 Hz, 6 H) 1,91 -2,06 (m, 1 H) 2,08 - 2,39 (m, 3 H) 2,41 - 2,61 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 3 H)3,43 - 3,53 (m, 1 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 4,51 (s, 2 H) 7,08 - 7,16 (m, 1 H)7,18 - 7,30 (m, 2 H) 7,34 - 7,45 (m, 2 H) 8,25 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H). HRMS:calculado para CasHagCfeFNe + H+, 567,19490; encontrado (ESI-FTMS,[M+H]1+), 567,1962.
Exemplo_332j_8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-af 1 -(1,4-dioxaspiror4,51dec-8-il)-1H-1,2,3-triazol-4-illmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: Em um frasco de fundo redondo, foi adicionado 1,4-Dioxaspiro{4,5]decan-5-ol (5 g, 31,6 mmols), 20 mL de Diclorometano e Dl-EA (7,1 mL, 37,9 mmols), então, a mistura foi esfriada até 0°C e cloreto demesila (2,9 mL, 34,8 mmols) foi adicionado gota a gota. A reação foi, então,aquecida até a temperatura ambiente. Após cinco horas de agitação, a rea-ção foi diluída com diclorometano e extraída três vezes com bicarbonato desódio saturado. A fase orgânica foi seca com MgS04 anídrico, filtrada e eva-porada sob pressão reduzida para proporcionar o produto como um óleo(7,53 g, 93,53%).
Etapa 2: Ao bruto da Etapa 1, foi adicionada azida de sódio (5,13g, 78,9 mmols) e 35 mL de DMF e a mistura foi agitada a 120°C durante anoite. A reação foi extraída com clorofórmio/NaHC03sat. A camada orgânicafoi seca com MgS04, filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida(4,6 g, 79,3%).
Etapa 3: Ao bruto da Etapa 2, foram adicionados 25 mL de DMF,20 mL de água, propiolaldeído dietilacetal (5,4 mL, 38 mmols), L-Ascorbatode Na (250 mg, 1,3 mmols) e CuS04 (316 mg, 1,3 mmols). A mistura foi agi-tada a 40°C durante duas horas e, então, em temperatura ambiente durantea noite. A mistura de reação foi extraída com clorofórmio/ NaHC03 saturado.
A camada orgânica foi seca com MgS04l filtrada e o solvente foi removidosob pressão reduzida.
Etapa 4: O procedimento descrito acima para a síntese de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(1/-/-imidazol-5-ilmetil)amino]quinolina-3-carbonitrila foi seguido, reagindo 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(cloro)quinolina-3-carbonitrila (2 g, 5,76 mmols) com o bruto da Etapa 3 (254mg, 13,5 mmols) e NaCNBH3 (362,0 mg, 5,76 mmols) em 40 mL de DMF. Areação foi filtrada e purificada através de HPLC preparativa e liofilizada paraproporcionar o produto como um sólido amarelo (0,8 g, 36,7%): 1H RMN(400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 1,64 - 1,79 (m, 4 H) 1,93 - 2,03 (m, 4 H) 3,89(s, 4 H) 4,42 (d, J= 5,31 Hz, 2 H) 4,53 - 4,64 (m, 1 H) 6,88 (t, J= 5,31 Hz, 1H) 7,24 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 1 H) 7,46 (t, J= 8,97 Hz, 1 H)7,53 (dd, J= 6,44, 2,65 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,40(s, 1 H) 9,48 (s, 1 H); HRMS: calculado para CzyHz^FNTOg + H+,568,14253; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 568,14101.
Exemplo 333: 8-cloro-4-f(3-cloro-4-fluorofenil)amino1-6-({[1 -(4-oxociclohexil)-1 /-/-1.2.3-triazol-4-illmetil)amino)quinolina-3-carbonitrila
Em um frasco de fundo redondo foi adicionado 8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenila) amino]-6-({[1 -(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-il]metil}amino) quinolina-3-carbonitrila (400 mg, 0,7 mmols), 8 mL deTFA, 1 mL de acetona e 1 mL de água e a mistura foi agitada durante a noi-te. A reação foi filtrada e purificada através de HPLC preparativa e liofilizadapara proporcionar o produto como um sólido amarelo (234 mg, 63,4%): 1HRMN (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 1,01-1,11 (m, 3 H) 1,21 - 1,36 (m, 1 H)1,57 - 1,84 (m, 5 H) 1,97 - 2,08 (m, 2 H) 2,08 - 2,21 (m, 1 H) 2,54 - 2,64 (m, 1H) 2,67 - 2,73 (m, 1 H) 4,37 - 4,55 (m, 3 H) 6,68 (s, 1 H) 6,90 (t, J= 5,81 Hz,1 H) 7,22 - 7,33 (m, 2 H) 7,45 (t, J= 9,09 Hz, 1 H) 7,50 - 7,55 (m, 1 H) 7,56(t, J= 2,40 Hz, 1 H) 8,11 (d, J= 19,20 Hz, 1 H) 8,40 (d, J = 2,27 Hz, 1 H)9,50 (s, 1 H): HRMS: calculado para C25H20CI2FN7O + H+, 524,11632; en-contrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 524,11386.
Exemplo 334: 8-cloro-4-r(3-cloro-4-fluorofenil)aminol-6-(r( 1 -fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metillamino)guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: O procedimento descrito acima para a síntese de 6-{[(1-terc-butil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]amino}-8-cloro-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino] quinolina-3-carbonitrila foi seguido, reagindo (1-fenil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (576 mg, 3,31 mmols), 4 mL de cloreto de metileno,4 mL de DME e 576 mg de MnC>2, Purificação através de cromatografia ins-tantânea (MeOH a 1 1,5%/DCM) proporcionou o produto (400 mg, 70,2%).
Etapa 2: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL foram adi-cionados 10 ml_ de MeOH anídrico, 1 mL de DIEA, 630 mg de 2,2,2-Trifluoroetilamina HCI e o produto da Etapa 1 e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite sob fluxo de nitrogênio. MeOH foi re-movido sob pressão reduzida. Os sais foram lavados com água/EtOAc e,então, com salmoura. A fase de EtOAc foi seca com MgS04 e filtrada. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o produto comoum sólido amarelo (-440 mg, -74,8%).
Etapa 3: Em um tubo para microondas, foi adicionado o bruto daEtapa 2 em -3 g de DMSO. Reação de substituição foi feita em um reator demicroondas a 140 2C durante 15 min. Após extração com salmoura/EtOAc, acamada orgânica foi seca sobre MgS04 e filtrada e, então, o solvente foi re-movido sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na próxima etapa.
Etapa 4: Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi adiciona-do o bruto da Etapa 3 em 15 mL de MeOH, 4,0 mL de ácido fórmico (96%) e11 mL de água e submetidos a refluxo durante a noite a 80 9C. A reação foi,então, esfriada até a temperatura ambiente e 50 mL de água foram adicio-nados. O produto foi extraído três vezes com clorofórmio e os extratos declorofórmio foram lavados com água e secos sobre MgS04. O solvente foiremovido sob pressão reduzida e o bruto foi usado na próxima etapa.
Etapa 5: O procedimento descrito acima para a síntese de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(1/-/-imidazol-5-ilmetil)amino]quinolina-3-carbonitrila foi seguido, reagindo 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(cloro)quinolina-3-carbonitrila (50,0 mg, 0,14 mmols) com o bruto da Etapa 4e NaCNBH3 (17,4 mg, 0,28 mmols) em 10 mL de EtOH. A reação foi extraídaaté secagem e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa e liofili-zado para proporcionar o produto como um sólido amarelo (28,1 mg, 38,7%):1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) □ ppm 4,55 (d, J= 5,56 Hz, 2 H) 6,98 (t, J =5,18 Hz, 1 H) 7,25 - 7,33 (m, 2 H) 7,45 (t, J= 8,97 Hz, 1 H) 7,48 - 7,52 (m, 1H) 7,54 (dd, J= 6,32, 2,27 Hz, 1 H) 7,56 - 7,62 (m, 3 H) 7,84 - 7,89 (m, 2 H)30 8,40 (s, 1 H) 8,76 (s, 1 H) 9,51 (s, 1 H); HRMS (ESI+) calculado paraC25H16CI2FN7 (MH+) 504,09010. Encontrado 504,09.
Exemplo 335: 8-cloro-4-í(3-cloro-4-f luorofenihaminol-6-((f 1 -(4-hidróxi-4-piridin-2-ilciclohexil)-1H-1,2.3-triazol-4-inmetil)amino)guinolina-3-carbonitrila
Etapa 1: 25 |iL de 2-Bromopiridina foram misturados em 5 ml_ deTHF, esfriados até -78°C e 105 \± de solução de butil lítio (2,5M em Hexa-nos) foram adicionados gota a gota. A reação foi agitada durante 15 minutos,então, uma solução de 4-[4-(dietoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il]ciclohexanona(70,4 mg em 3 ml_ de THF) foi adicionada durante cinco minutos sob fluxo denitrogênio. A reação foi agitada 1h a -78°C e 1h em temperatura ambiente.O solvente foi removido sob pressão reduzida a fim de proporcionar um óleomarrom.
Etapa 2: Ao bruto da Etapa 1, foram adicionados 6 ml_ de umasolução a 1,25 M de ácido clorídrico em metanol e 2 ml_ de água. A misturafoi, então, submetida a refluxo durante uma hora e os solventes foram remo-vidos sob pressão reduzida a fim de proporcionar um óleo marrom.
Etapa 3: O procedimento descrito acima para a síntese de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(1/-/-imidazol-5-ilmetil)amino]quinolina-3-carbonitrila foi seguido, reagindo 6-amino-4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-8-(cloro)quinolina-3-carbonitrila (49,5 mg, 0,142 mmols) com o bruto da Etapa2 e NaCNBH3 (25 mg, 0,4 mmols) em 4 ml_ de DMF. A reação foi filtrada epurificada através de HPLC preparativa e liofilizada para proporcionar o pro-duto como um sólido amarelo (3,0 mg, 3,49%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-<k) Ô ppm 1,52 - 1,62 (m, 1 H) 1,67 - 1,75 (m, 1 H) 1,92 - 2,01 (m, 2 H) 2,04 -2,31 (m, 4 H) 4,45 (d, J = 4,80 Hz, 2 H) 4,60 - 4,70 (m, 1 H) 5,26 (d, J =16,42 Hz, 1 H) 6,88 (s, 1 H) 7,18 - 7,36 (m, 3 H) 7,37 - 7,61 (m, 3 H) 7,61 -7,73 (m, 1 H) 7,74 - 7,85 (m, 1 H) 8,14 (d, J= 9,09 Hz, 1 H) 8,34 - 8,44 (m, 1H) 8,45 - 8,55 (m, 1 H) 9,51 (s, 1 H); HRMS: calculado para C30H25CI2FN8O +H+, 603,15852; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+), 603,15706.
TESTAGEM BIOLÓGICA
Para determinar se inibidores de Tpl2 podem ser eficazes notratamento de artrite reumatóide, bem como outros estados doentios inflama-tórios, uma estrutura de quinase Cot/Tpl2 humana 6His-rotulada N-terminalque codifica os resíduos 30-398 foi expressa em um sistema de baculovírus(BD Biosciences, San Jose, CA). Células Sf9 expressando a quinase foramsubmetidas à lise em NaFosfato a 50 mM, pH = 8; NaCI a 300 mM; imidazola 5 mM; EGTA a 0,1 mM; beta-glicerofosfato a 25 mM; TX-100 a 1%, glicerola 1%; beta-mercaptoetanol a 6 mM e inibidores de protease. O lisato foi cen-trifugado através de centrifugação e foi carregado sobre uma coluna de Ni-Sepharose. A coluna foi lavada com NaFosfato a 50 mM, pH = 8; NaCI a 300mM; 1 imidazol a 5 mM; glicerol a 1%; e beta-me rcaptoetanol a 6 mM. His-Tpl2 foi eluída com NaFosfato a 50 mM, pH = 8; NaCI a 300 mM; imidazol a250 mM; glicerol a 1%; e beta-mercaptoetanol a 6 mM. A proteína eluída foiainda purificada através de cromatografia por exclusão de tamanho. Fraçõescorrespondendo à Tpl2 monomérica foram, então, usadas no ensaio.
Atividade de Tpl2/Cot foi diretamente ensaiada usando GST-MEK1 como um substrato. Fosforilação por GST-MEK1 sobre o resíduos deserina 217 e 221 foi detectada através de ELISA. Tpl2 a 0,4 nM foi incubadacom GST-MEK1 a 35 nM em um tampão de reação de quinase contendoMOPS a 20 mM, pH = 7,2; ATP a 50 uM; 20 mM mgCI2; DTT a 1 mM; 25 mMP-glicerofosfato; EGTA a 5 mM; e ortovanadato de sódio a 1 mM durante 1 ha 30°C. O compostos de a invenção solubilizados em DMSO a 100% forampré-diluídos em tampão de ensaio, de modo que a concentração final deDMSO na reação fosse de 1%. A reação de quinase foi realizada em umvolume de 100 ul sobre lâminas com 96 cavidades. A reação de quinase foi,então, cessada com a adição de EDTA a 100 mM. A mistura de reação todafoi, então, transferida para a lâmina de detecção, uma lâmina com 96 cavi-dades Immunosorb que tinha sido pré-revestida com anticorpo anti-GST (A-mersham). Após uma incubação de 1 hora em temperatura ambiente, a lâ-mina de detecção foi lavada 4 vezes com TBST (TBS+Tween 20 a 0,05%) eentão, incubada durante mais uma hora em temperatura ambiente com anti-corpo anti-fosfo MEK1 (Cell Signaling) 1:1000 em MOPS a 10 mM 7,5; NaCIa 150 mM; Tween 20 a 0,05%; Gelatina a 0,1%; 0,02% NaN3; e BSA a 1%. Alâmina de detecção foi lavada novamente e incubada durante 30 min comIgG anti-coelho de cabra rotulada com DELFIA Europium (Eu) (Perkin-Elmer), 1:4000 no mesmo tampão usado para a incubação primária. Apósuma lavagem final, Solução de detecção de Eu foi adicionada a cada cavi-dade e o sinal de Eu foi medido em um Wallac Victor2 Multilabel Counter.Cálculos de IC5o foram realizados usando o pacote de software XLfit (IDBS,Guildford, Reino Unido). Valores de IC50 para compostos representativos deacordo com a invenção são listados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 222</column></row><table><table>table see original document page 223</column></row><table><table>table see original document page 224</column></row><table><table>table see original document page 225</column></row><table><table>table see original document page 226</column></row><table><table>table see original document page 227</column></row><table><table>table see original document page 228</column></row><table><table>table see original document page 229</column></row><table><table>table see original document page 230</column></row><table><table>table see original document page 231</column></row><table>
Compostos representativos adicionais da invenção feitos de a-cordo com os métodos descritos aqui e seus valores de IC50 corresponden-tes são listados na Tabela 2 abaixo.Tabela 2
<table>table see original document page 232</column></row><table><table>table see original document page 233</column></row><table><table>table see original document page 234</column></row><table><table>table see original document page 235</column></row><table><table>table see original document page 236</column></row><table><table>table see original document page 237</column></row><table><table>table see original document page 238</column></row><table><table>table see original document page 239</column></row><table><table>table see original document page 240</column></row><table><table>table see original document page 241</column></row><table><table>table see original document page 242</column></row><table><table>table see original document page 243</column></row><table><table>table see original document page 244</column></row><table><table>table see original document page 245</column></row><table><table>table see original document page 246</column></row><table><table>table see original document page 247</column></row><table><table>table see original document page 248</column></row><table><table>table see original document page 249</column></row><table><table>table see original document page 250</column></row><table><table>table see original document page 251</column></row><table><table>table see original document page 252</column></row><table><table>table see original document page 253</column></row><table><table>table see original document page 254</column></row><table><table>table see original document page 255</column></row><table><table>table see original document page 256</column></row><table><table>table see original document page 257</column></row><table><table>table see original document page 258</column></row><table><table>table see original document page 259</column></row><table><table>table see original document page 260</column></row><table><table>table see original document page 261</column></row><table><table>table see original document page 262</column></row><table><table>table see original document page 263</column></row><table><table>table see original document page 264</column></row><table><table>table see original document page 265</column></row><table><table>table see original document page 266</column></row><table><table>table see original document page 267</column></row><table><table>table see original document page 268</column></row><table><table>table see original document page 269</column></row><table><table>table see original document page 270</column></row><table><table>table see original document page 271</column></row><table><table>table see original document page 272</column></row><table><table>table see original document page 273</column></row><table><table>table see original document page 274</column></row><table><table>table see original document page 275</column></row><table><table>table see original document page 276</column></row><table><table>table see original document page 277</column></row><table><table>table see original document page 278</column></row><table><table>table see original document page 279</column></row><table><table>table see original document page 280</column></row><table><table>table see original document page 281</column></row><table><table>table see original document page 282</column></row><table><table>table see original document page 283</column></row><table><table>table see original document page 284</column></row><table><table>table see original document page 285</column></row><table><table>table see original document page 286</column></row><table><table>table see original document page 287</column></row><table><table>table see original document page 288</column></row><table><table>table see original document page 289</column></row><table>
Petende-se que cada uma das patentes, pedidos e publicaçõesimpressas, incluindo livros, mencionados no presente documento de patente,sejam aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Conforme aqueles versados na técnica apreciarão, numerosasalterações e modificações podem ser feitas nas modalidades preferidas de ainvenção sem se desviar do espírito da invenção. Pretende-se que todas detais variações caiam dentro do escopo da invenção.

Claims (34)

1. Composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 290</formula> em que:R1 é selecionado do grupo consistindo em C3-10 cicloalquila, ari-la, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada um opcionalmen-te substituído por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo em:a) halogênio, b) CN, c) N02) d) N3, e) OR9, f) NR10R11, g) oxo, h)tioxo, i)S(0)pR9, j) SO2NR10R11, k) C(0)R9, I) C(0)OR9, m) C(O)NR10R11,n) Si(Ci-6 alquila)3, o) Ci-6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2-6 alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) Ci-6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3.10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila,em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por-1-4 grupos R12;R2 é selecionado do grupo consistindo em:a) H, b) halogênio, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10R11, g) S(0)pR9,h) SO2NR10R1\ i)C(0)R9, j) C(0)OR9, k) C(O)NR10R11, I) Ci-6 alquila,m) C2.6 alquenila, n) C2.6 alquinila, o) Ci-6 alcóxi, p) Ci-6 alquiltio,q) C3-10 cicloalquila, r) arila, s) cicloheteroalquila de 3-10 elementos et) heteroarila,em que qualquer um de I) -1) é opcionalmente substituído por 1--4 grupos R12;R3 é selecionado do grupo consistindo em:a) H, b) halogênio, c) CN, d) N02, e) OR9, f) NR10R11, g) S(0)pR9,h) SO2NR10R11, i) C(0)R9, j) C(0)OR9, k) C(O)NR10R11, I) Ci-6 alquila, m) C2.6alquenila, n) C2.6 alquinila, o) CV6 alcóxi, p) Ci-6 alquiltio, q) C1-6 haloalquila,r) C3-10 cicloalquila, s) arila, t) cicloheteroalquila de 3-10 elementos eu) heteroarila,em que qualquer um de I) - u) é opcionalmente substituído por-1-4 grupos R12;R4 é selecionado do grupo consistindo em C3-10 cicloalquila, ari-Ia, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila, cada um opcionalmen-te substituído por 1-4 porções selecionadas do grupo consistindo em:a) halogênio, b) CN, c) N02, d) OR9, e) NR10R11, f) oxo, g) tioxo,h) S(0)pR9, i) SO2NR10R11, j) C(0)R9, k) C(0)OR9, I) C(O)NR10R11, m) Si(Ci.6alquila)3, n) Ci-6 alquila, o) C2-6 alquenila, p) C2.6 alquinila, q) Ci-6 alcóxi, r)Ci-6 alquiltio, s) Ci-6 haloalquila, t) C3-10 cicloalquila, u) arila, v) cicloheteroal-quila de 3-10 elementos e w) heteroarila,em que qualquer um de n) - w) é opcionalmente substituído por-1-4 grupos R12;alternativamente, R4 é selecionado do grupo consistindo em d-ealquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos R12, Ci-6 haloalquila, OR9,NR10R11,C(O)OR9, C(O)NR10R11, S(0)pR9 e N3;R5 e R6, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:a) H, b) C(0)R9, c) C(0)OR9, d) C(O)NR10R11, e) d-e alquila, f)C2.6 alquenila, g) C2.6 alquinila, h) Ci-6 haloalquila, i) C3-i0 cicloalquila, j) arila,k) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila,em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por-1-4 grupos R12;R7 e R8, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:a) H, b) halogênio, c) OR9, d) NR10R11, e) d-6 alquila, f) C2.6 al-quenila, g) C2.6 alquinila, h) d-e haloalquila e i) arila;alternativamente, quaisquer dois grupos R7 ou R8 e o carbono aoqual eles são ligados podem formar um grupo carbonila;R9, em cada ocorrência, é selecionado do grupo consistindo em:a) H, b) C(0)R13, c) C(0)OR13, d) C(0)NR13R14, e) d-e alquila, f)C2.6 alquenila, g) C2.6 alquinila, h) Ci-6 haloalquila, i) C3.10 cicloalquila, j) arila,k) cicloheteroalquila de 3-10 elementos e I) heteroarila,em que qualquer um de e) - I) é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R15;R10 e R11, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:a) H, b) OR13, c) S02R13, d) C(0)R13, e) C(0)OR13,f) C(0)NR13R14, g) Ci-6 alquila, h) C2.6 alquenila, i) C2.6 alquinila, k) Ci-6 halo-alquila, I) C3-i0 cicloalquila, m) arila, n) cicloheteroalquila de 3-10 elementos eo) heteroarila;em que qualquer um de g) - o) é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R15;R12, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo em:a) halogênio, b) CN, c) N02, d) N3, e) OR9, f) NR10R11, g) oxo, h)tioxo, i)S(0)pR9, j) SO2NR10R11, k) C(0)R9, I) C(0)OR9, m) C(O)NR10R11,n) Si(d.6 alquila)3, o) Ci-6 alquila, p) C2.6 alquenila, q) C2.6 alquinila, r) Ci-6alcóxi, s) Ci-6 alquiltio, t) Ci-6 haloalquila, u) C3-10 cicloalquila, v) arila, w) ci-cloheteroalquila de 3-10 elementos e x) heteroarila;em que qualquer um de o) - x) é opcionalmente substituído por 1 -4 grupos R15;R13 e R14, em cada ocorrência, são independentemente selecio-nados do grupo consistindo em:a) H, b) Ci-6 alquila, c) C2.6 alquenila, d) C2.6 alquinila, e) d* ha-loalquila, f) C3-i0 cicloalquila, g) arila, h) cicloheteroalquila de 3-10 elementose i) heteroarila,em que qualquer um de b) - j) é opcionalmente substituído por 1-4 grupos R15;R15, em cada ocorrência, é independentemente selecionado dogrupo consistindo em:a) halogênio, b) CN, c) N02) d) N3) e) OH, f) 0-Ci-6 alquila, g)NH2, h) NH(Ci-6 alquila), i) N(Ci-6 alquila)2, j) NH(arila), k) NH(cicloalquila),I) NH(heteroarila), m) NH(cicloheteroalquila), n) oxo, o) tioxo, p) SH,q)S(0)p-Ci-6 alquila, r) C(0)-d.6 alquila, s) C(0)OH, t) 0(0)0-0!.6 alquila,u)C(0)NH2, v) C(0)NHd.6 alquila, w) C(0)N(Ci-6 alquila)2, x) d-e alquila,y) C2-6 alquenila, z) C2.6 alquinila, aa) d-e alcóxi, bb) Ci-6 alquiltio,cc) Ci-6 haloalquila, dd) C3.10 cicloalquila, ee) arila, ff) cicloheteroalquila de 3--10 elementos e gg) heteroarila,em que qualquer C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.10cicloalquila, arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos ou heteroarila, sozi-nha ou como parte de outra porção, é opcionalmente substituída por uma oumais porções selecionadas do grupo consistindo em halogênio, CN, N02,OH, O-d-e alquila, NH2, NH(d-e alquila), N(d.6 alquila)2, NH(arila),NH(cicloalquila), NH(heteroarila), NH(cicloheteroalquila), oxo, tioxo, SH,S(0)p-Ci-6 alquila, C(0)-Ci.6 alquila, C(0)OH, 0(O)O-Ci-6 alquila,C(0)NH2l C(0)NHCi-6 alquila, C(0)N(Ci-6 alquila)2, d-e alquila, C2.6 alqueni-la, C2-6 alquinila, C1.6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1.6 haloalquila, C3-10 cicloalquila, arila, cicloheteroalquila de 3-10 elementos e heteroarila;m é 0, 1, 2, 3 ou 4;n é 0 ou 1; ep é 0, 1 ou 2;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,contanto que ó composto de fórmula (I) não compreenda 4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-7-metóxi-6-(4-morfolin-4-il-butilamino)-quinolina-3-carbonitrila ou 4-(3-Bromo-fenilamino)-6-(3-pirrolidin-1 -il-propilamino)-quinolina-3-carbonitrila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é Ci-6alquiltio opcionalmente substituído por NR10R11.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 é S-CH2CH2N(CH3)2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R3 é H.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que R3 é halogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é Br.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R3 é Cl.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que R4 é fenila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R4 éfenila substituída por 1-2 halogênios.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R4 éfenila substituída por Cl.
12. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R4 éfenila substituída por F.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que R4 éfenila substituída por Cl e F.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R4 é 3-cloro-4-fluorofenila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 14, em que R1 é uma heteroarila de 5 ou 6 elementos.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R1 éimidazol.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R1 étriazol.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que R1 é-1,2,3-triazol.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R1 étetrazol.
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R1 épiridina.
21. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que R1 é N-oxipiridina.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 21, em que m é 1.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 22, em que n é 0.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 23, em que R5 é H.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 23, em que R5 é Ci-6 alquila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, em que R6 é H.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 25, em que R6 é Ci-6 alquila.
28. Método de prevenção ou tratamento de condições doentiasmediadas pela quinase Tpl-2 em um mamífero compreendendo administra-ção, ao mamífero, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Método de alicio de um sintoma de uma doença mediadapela quinase Tpl-2 em um mamífero compreendendo administração, ao ma-mífero, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou um sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
30. Método de prevenção ou tratamento de uma doença inflama-tória em um mamífero compreendendo administração, ao mamífero, de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 27 ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
31. Método de alívio de um sintoma de uma doença inflamatóriaem um mamífero compreendendo administração, ao mamífero, de umaquantidade farmaceuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
32. Método de acordo com a reivindicação 30 ou 31 em que adoença inflamatória é artrite reumatóide, artrite reumatóide juvenil, artritepsoriática, espondilite anquilosante ou osteoartrite.
33. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos como defindos em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, ou saisfarmacêuticos dos mesmos e um ou mais veículos farmaceuticamente acei-táveis.
34. Composto de fórmula (II):<formula>formula see original document page 296</formula>em que:Z é selecionado do grupo consistindo em halogênio, Ci-6 alquilaopcionalmente substituída por 1-4 grupos R12, C-i-6 haloalquila, OR9,NR10R11, S(0)pR9, SO2NR10R11, C(0)R9, C(0)OR9, C(O)NR10R11 e N3;e em que R2, R3, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, n e p são comodefinidos para qualquer uma das reivindicações 1 a 27;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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