ES2244008T3

ES2244008T3 - Composiciones farmaceuticas y dispositivos para su administracion.

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Publication number: ES2244008T3
Application number: ES97947786T
Authority: ES
Inventors: Paul Mccarthy; Michael Goodman; Ake Lindahl
Original assignee: LINK PRODUCTS Ltd
Current assignee: LINK PRODUCTS Ltd
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-12-04
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2017-12-04
Also published as: JP2001505171A; WO1998024420A1; DK1011646T3; NZ336049A; DE69734017T2; CA2273835A1; NO992677D0; IES80485B2; ATE301991T1; EP1011646B1; AU5402898A; KR20000069275A; DE69734017D1; EP1011646A1; IES970858A2; NO992677L; AU726510B2

Abstract

Un aparato para proporcionar dosis farmacéuticas que comprende un recipiente, lleno de una composición farmacéutica que incluye un agente farmacéuticamente activo en una solución de 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano ((HFC-134a), o 1, 1, 1, 2¿3, 3-heptafluoropropano (HFC-227), y un vehículo seleccionado de alcoholes, polioles, derivados poli(alcoxi), ésteres alquílicos de ácidos grasos y polialquilenglicoles farmacéuticamente aceptables y dimetilsulfóxido, y un sistema de válvulas instalado para la dosificación en aerosol de dicha composición farmacéutica al exterior del recipiente, en donde al menos una parte del aparato está hecho con poliéster y la composición farmacéutica no incluye trinitrato de glicerilo.

Description

Composiciones farmacéuticas y dispositivos para su administración.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente farmacéuticamente activo en 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a) o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227) licuados como propulsores, para el suministro en forma de aerosol, y a un aparato para la administración de dicha composición como un aerosol.

La mayoría de las formulaciones actuales en aerosol usan uno o más clorofluorocarbonos como propulsor; siendo el dicloro-difluorometano el más usado. Sin embargo, los clorofluorocarbonos han sido implicados en la depleción de la capa de ozono y su producción, por tanto, se está eliminando. Se ha encontrado que ciertos hidrofluorocarbonos, que tienen toxicidad baja además de una presión de vapor adecuada para su uso como propulsores en aerosoles, son significativamente menos dañinos para la capa de ozono. Entre dichos hidrofluorocarbonos, 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFC-227) se han propuesto como propulsores adecuado para los aerosoles farmacéuticos.

Se ha descubierto ahora que HFC-134a y HFC-227 pueden usarse en combinación con muchos agentes farmacéuticamente activos, sin causarles ninguna degradación o reducir su actividad fisiológica.

Los aparatos para la administración de dosis medida en aerosol de preparaciones farmacéuticas son bien conocidos en la técnica. Dichos aparatos incluyen aquellos descritos en el documento de patente internacional WO 92/11190 y en los documentos de patente de los Estados Unidos US-A-4819834 y US-A-4407481. Muchos de estos aparatos incluyen válvulas de medida que tienen componentes formados de materiales plásticos, tales como las válvulas comercializadas por Bespak PLC de Bergen Way, Kinas Lynn, Norfolk PE30 2JJ, Reino Unido, en las que la parte fundamental de la válvula, la cámara de medida y algunos otros componentes estructurales están formados de materiales plásticos. Los materiales plásticos actualmente empleados para formar estas partes estructurales de las válvulas usados con muchos clorofluorocarbonos que contienen formulaciones incluyen ciertos copolímeros de acetato.

El documento de patente internacional WO96/32345 describe un aparato de inhalación de dosis medida, para uso con el dipropionato de beclometasona en una formulación que comprende fluorocarbono como propulsor, en donde todas o parte de las superficies metálicas internas del aparato están recubiertas de uno o más polímeros de fluorocarbono.

El documento de patente internacional WO97/09034 describe un aparato aerosol para el uso con trinitrato de glicerilo en una formulación que comprende HFC-134a o HFC-227 como propulsor, en donde al menos una parte del aparato está formado de un poliéster.

Aunque se ha descubierto que los plásticos usados para la fabricación de las válvulas de medida producidas, que incluyen los copolímeros de acetal mencionados anteriormente, son también estables en presencia de HFC-134a solo, los solicitantes, para su sorpresa, han determinado que muchos de estos materiales de plástico pueden hincharse en presencia de las formulaciones que incluyen ciertos vehículos o codisolventes para disolver los agentes activos con HFC-134a. Cuando dicho hinchamiento tiene lugar en una válvula, el ajuste de los componentes mutuamente deslizables, tales como las cámaras de medida y las partes fundamentales de las válvulas, se afectan adversamente y pueden unirse una a otra o producir holgura, causando que la válvula tenga pérdidas o impidiendo su funcionamiento conjunto.

Este problema se ha solucionado recientemente según un primer aspecto de la invención mediante un aparato para proporcionar dosis farmacéuticas que comprende un recipiente, lleno de una composición farmacéutica que incluye un agente farmacéuticamente activo en una solución de HFC-134a, o HFC-227 licuados, y un vehículo seleccionado de alcoholes, polioles, derivados (poli)alcoxilados, ésteres alquílicos de ácidos grasos, polialquilenglicoles farmacéuticamente aceptables y dimetilsulfóxido, y un sistema de válvulas instalado para la dosificación en aerosol de dicha composición farmacéutica al exterior del recipiente, en donde al menos una parte del aparato está hecho con poliéster y la composición farmacéutica no incluye trinitrato de glicerilo.

Preferiblemente, los componentes de la válvula incluyen por lo menos un componente formado por un poliéster, cuyo componente, más preferiblemente, es una cámara de medida y/o una parte fundamental de la válvula. Preferiblemente, los aparatos según la invención están ajustados para proporcionar dosis medidas de los agentes farmacéuticamente activos aquí incluidos.

En otras aplicaciones, el recipiente contiene un poliéster y, preferiblemente, consiste en un metal recubierto con un poliéster. La tapa del recipiente puede estar también fabricada de la misma forma.

Aparte de resolver el problema de hinchamiento mencionado anteriormente, una ventaja de este aspecto de la presente invención es que puede evitarse el uso de metales caros en los componentes de la válvula.

Durante el curso del trabajo que condujo a este aspecto de la presente invención, se llevaron a cabo pruebas con los aparatos de aerosol de dosis medida llenados con el agente activo/disolvente o codisolvente/HFC-134a, con componentes de la válvula de nylon o copolímeros de acetilo que demostraron que fallaron en proporcionar dosis uniformes después del almacenamiento en condiciones controladas. Dichos efectos se asocian normalmente con problemas que envuelven las juntas o los sellados empleados dentro de los mecanismos de la válvula. Así, fue una sorpresa para los solicitantes cuando descubrieron que estos fallos estaban ocasionados por el hinchamiento de los componentes de la válvula hasta un grado inaceptable, particularmente puesto que al menos uno de los materiales usados para hacerlos (el copolímero de acetilo) se sabía que es estable en presencia de HFC-134a solo, o en formulaciones del agente activo convencional/disolvente o codisolvente/clorofluorocarbono.

Los poliésteres preferidos son dicarboxilatos de polialquilenbencenos, más preferiblemente tereftalatos de polialquileno y, más preferiblemente, un tereftalato de polibutileno.

Dichos materiales, preferiblemente, tienen una densidad de alrededor de 1,3 g/cm^{3} y una absorción en agua de alrededor de 0,6% (23ºC saturación). Preferiblemente los poliésteres son también parcialmente de naturaleza cristalina y tienen un intervalo de fusión del cristal de 220-225ºC.

Ejemplos de tereftalatos de polibutileno adecuados incluyen aquellos comercializados por la marca registrada Celanex® de Hoechst UK Limited, Walton Manner, Milton Keynes, Bucks MK7 7AJ, Reino Unido. Particularmente preferidos son Celanex® 2500 y Celanex® X 500/2.

Preferiblemente, el vehículo es un alcohol de alquilo (C_{1}-C_{4}) inferior, un poliol o un derivado de (poli)alcoxi. En las realizaciones, el vehículo es un alcohol de alquilo C_{1}-C_{4} o un alcohol de lanolina y, preferiblemente, es etanol o alcohol isopropílico. El alcohol más preferido es el etanol.

Los polioles preferidos incluyen propilenglicol y glicerol y los derivados de (poli)alcoxi preferidos incluye los alcoholes de polialcoxi, en particular 2-(2-etoxietoxi)etanol (comercializado con la marca registrada Transcutol®).

Otros derivados preferidos de (poli)alcoxi incluyen polioxialquil éteres y ésteres, tales como éteres o ésteres de polioxietileno. Los éteres y ésteres preferidos de polioxietileno son éteres de alquilo de polioxietileno, derivados de polioxietilen de aceite de ricino, ésteres de polioxietilensorbitán de un ácido graso y estearatos de polioxietileno.

Los ésteres de alquilo de ácido graso preferidos son el oleato de etilo, miristato de isopropilo y palmitato de isopropilo. El glicol de polialquileno preferido es el polietilenglicol.

En las realizaciones preferidas, la composición de la invención puede comprender hasta el 50% o, preferiblemente, 25% p/p del vehículo. Realizaciones más preferidas incluyen entre 3% y 15% p/p, o entre 4 y 10% p/p del vehículo. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender entre el 50% y el 99% p/p, preferiblemente entre el 75% y el 99% p/p, y, más preferiblemente, entre el 88% y el 95% p/p de HFC-134a o HFC-227.

En realizaciones adicionales, las composiciones usadas en la presente invención pueden comprender una pluralidad de vehículos diferentes.

Pueden incluirse excipientes adicionales en las formulaciones empleadas en la presente invención. Por ejemplo, pueden incluirse aceites neutros así como tensioactivos (este último para ayudar a la correcta operación de la válvula), como es bien conocido por aquellos expertos en la técnica.

Así, en realizaciones preferidas adicionales, las composiciones empleadas en la invención pueden comprender un tensioactivo orgánico. El tensioactivo orgánico preferido es el alcohol oleico, aunque pueden emplearse otros, que incluye el trioleato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán, monooleato de polioxietilen(20)sorbitán, lecitina natural, éter oleil polioxietilen(2), éter estearil polioxietilen(2), éter lauril polioxietilen(4), copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno, ácido oleico, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico cloruro de cetilpiridinio, aceite de oliva, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de semilla de girasol.

El agente farmacéuticamente activo, es preferiblemente, insoluble, o solamente ligeramente soluble en HFC-134a o HFC-227 puros licuados. Preferiblemente, la solubilidad del agente activo en HFC-134a o HFC-227 licuados es de 3 a 0,001% p/v, preferiblemente de 1 a 0,01% p/v. Sin embargo, en ciertas realizaciones preferidas, la solubilidad del agente activo en HFC-134a o HFC-227 licuados es de 3 a 1% p/v.

Los agentes activos preferidos incluyen:

(1) fármacos esteroides tales como, por ejemplo, beclometasona, betametasona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, flunisolida, flumetasona de triamcinolona y prednisolona;

(2) agentes antibióticos y antibacterianos tales como, por ejemplo, neomicina, mupirocina y clorhexidina;

(3) fármacos activos por vía sistémica tales como, por ejemplo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, apomorfina y nicotina;

(4) antihistaminas tales como, por ejemplo, azelastina, clorfeniramina, astemizol y terfenadina;

(5) agentes antiinflamatorios tales como, por ejemplo, piroxicam, nedocromil, cromoglicato, fasafungina y yodoxamida;

(6) agentes anticolinérgicos tales como, por ejemplo, bromuro de ipratropio y bromuro de oxitroprio;

(7) antieméticos tales como, por ejemplo, domperidona, hioscina, metoclopramida de cinarizina, ciclizina, dimenhidrinato y prometazina;

(8) fármacos hormonales tales como, por ejemplo, vasopresina o desmopresina;

(9) broncodilatadores, tales como salbutamol, fenoterol y salmeterol;

(10) fármacos simpatomiméticos; tales como tramazolina y xilometazolina;

(11) fármacos antifúngicos tales como miconazol;

(12) anestésicos locales tales como benzocaína y lignocaína; y

(13) sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

De estos, el agente farmacéuticamente activo más preferido es el dipropionato de beclometasona. El dipropionato de beclometasona puede emplearse en forma anhidra, hidratada o solvatada pero, preferiblemente, se emplea en forma anhidra. El propulsor preferido es HFC-134a.

Preferiblemente, la composición farmacéutica incluye una solución del agente farmacéuticamente activo en HFC-134a o HFC-227, con el vehículo como codisolvente. Se prefiere además que el codisolvente solubilice el agente activo, en el sentido de que su presencia aumente la solubilidad del agente activo en la composición y, así, cause o permita a todo o a una proporción del agente activo presente en la composición disolverse y/o permanecer en solución.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser soluciones parciales en las que solo una proporción del agente farmacéuticamente activo presente en éstas se disuelve en el propulsor y el codisolvente, permaneciendo el remanente en suspensión o susceptible de ser suspendido. Las proporciones exactas del disolvente y el agente activo suspendido dependerán del agente activo de que se trate, su concentración y la identidad y cantidad del codisolvente(s) usado. En realizaciones preferidas las composiciones están en la forma de soluciones líquidas cuando se mantienen a presión en aparatos según la invención.

Una realización particularmente preferida de la invención comprende un aparato según el primer aspecto de la invención lleno con una solución de beclometasona, preferiblemente de dipropionato de beclometasona, en etanol como codisolvente y HFC-134a como propulsor.

Aparatos y formulaciones según la invención pueden usarse para proporcionar pulverizaciones adecuadas para la vía nasal, o administración sublingual, o para inhalación. Preferiblemente, las composiciones de esta invención se formulan para la administración a los conductos nasales o a la mucosa sublingual y los aparatos según la invención se disponen para proporcionar una pulverización de la composición de la invención a cualquiera de las localizaciones mencionadas.

En las realizaciones en donde la composición se destina a administración sublingual, puede comprender además un aceite saborizante tal como, por ejemplo, aceite de menta piperita Ph Eur.

En un segundo aspecto, la invención proporciona el uso de un poliéster en contacto con una composición del tipo presente en aparatos según el primer aspecto de la invención. Preferiblemente el poliéster es uno de aquellos descritos anteriormente, y el uso tiene lugar en un aparato aerosol de dispensación de dosis medida.

Una realización del primer aspecto de la presente invención será descrita ahora, por medio del ejemplo solamente, y con referencia al dibujo siguiente.

La Figura 1 es una vista de la sección transversal de una realización de un aparato según la invención.

El aparato 1 comprende un bote sustancialmente cilíndrico 2 sellado con una tapa 3. Ambos el bote 2 y la tapa 3 están formados de una aleación de aluminio y pueden estar recubiertos con un poliéster (tal como Celanex® 2500) o una laca (no mostrada).

Un moldeado del cuerpo de la válvula 4 comprende una porción cilíndrica 5, que define una cámara de medida 6 y una parte de reborde escalonado 7, y está formado por moldeo de inyección de Celanex® 2500. La parte del reborde escalonado 7 define un primer asiento anular que mira al exterior 8 y un segundo asiento anular que mira al interior 9. El primer asiento anular 8 acomoda un anillo de sellado anular 10 y el segundo asiento anular 9 acomoda una primera arandela de sellado 11. La primera arandela de sellado 11 está localizada así para cooperar con la porción cilíndrica 5 del moldeado del cuerpo de la válvula 4, para definir la cámara de medida 6.

La base 12 de la parte cilíndrica 5 del moldeado del cuerpo de la válvula 4 completa el límite con la cámara de medida 6 y proporciona un asiento para una segunda arandela de sellado 13.

El anillo de sellado 10 y la primera y segunda arandela de sellado 11 y 13 pueden hacerse de goma de butilo, neopreno o uno de los elastómeros descritos para tales propósitos en el documento de patente internacional WO 92/11190.

Una parte fundamental de la válvula elongada sustancialmente cilíndrica y parcialmente hueca 14 se sitúa de forma que se puede deslizar entre la primera y la segunda arandela de sellado 11 y 13 y se extiende a través de un orificio 15, definido en la base 12. La parte fundamental de la válvula 14 esta formada por moldeo por inyección de Celanex® 2500.

Una comunicación de entrada escalonada 16 comunica entre un primer extremo 17 de la parte fundamental de la válvula 14 y un orificio de entrada 18, formado a través del lado de la parte fundamental de la válvula 14. De forma similar, una comunicación de salida 19 comunica el segundo extremo 20 de la parte fundamental de la válvula 14 y el orificio de salida 21 formado a través del lado de la parte fundamental de la válvula 14. Un reborde anular 22 se extiende radial hacia fuera desde la parte fundamental de la válvula 14, entre los orificios de entrada y salida18 y 21 y adyacente al orificio de salida 21.

Un muelle de compresión de acero inoxidable 23 actúa entre el reborde anular 22 y la segunda arandela de sellado 13, propiciando el contacto del reborde anular 22 y de la primera arandela de sellado 11, de forma que el orificio de salida 21 está dentro de la primera arandela de sellado 11 y está por tanto aislado de la cámara de medida 6. En esta posición, como se muestra en la Figura 1, el orificio de entrada 18 está localizado dentro de la cámara de medida 6. Un tubo flexible 24 está unido dentro del paso de entrada escalonado 16 y se extiende desde la parte fundamental de la válvula 14 a la base del bote 2 (como se muestra en la Figura 1). Así, el orificio de entrada 18 está en comunicación con una región dentro del bote 2 adyacente a su base 12.

La tapa 3 está firmemente unida al bote 2 mediante encapsulado por presión y de esta manera mantiene el ensamblaje del moldeado del cuerpo de válvula 4, la parte fundamental de la válvula 14, el muelle 23, las arandelas de sellado 11 y 13 y el anillo de sellado 10 en su lugar como se muestra en la Figura 1, donde el anillo de sellado 10 y la primera arandela de sellado 11 están lo suficientemente comprimidos para sellar el interior del aparato 1 y prevenir la emisión de su contenido. El movimiento hacia abajo de la parte fundamental de la válvula, en la dirección de la flecha A, en contra de la acción del muelle 22, pondrá el orificio de salida 21 dentro de la cámara de medida inmediatamente después de que el primer orificio 18 haya sido sellado en la cámara de medida 6 por la segunda arandela de sellado 13.

Cuando está lleno con una composición según la presente invención, como se muestra en 25, el aparato 1 proporcionará dosis medidas de la composición cuando se usa como se indica a continuación. El aparato 1 debería mantenerse en la posición que se muestra en la Figura 1, de manera que la composición 25, por razón de su presión, entra en la cámara de medida 6 por el tubo 24, el paso de entrada 16 y el orificio de entrada 18. A continuación la presión de la parte fundamental de la válvula 14, en la dirección de la flecha A, sella el orificio de entrada 18 y por lo tanto el resto del bote 2, de la cámara de medida 6 y abre el paso de salida a la cámara de medida 6 por el orificio de salida 21. Puesto que la composición 25 en la cámara de medida 6 está presurizada por el propulsor, será expulsada de la cámara de medida 6 a través del orificio de salida 21 y el paso de salida 19. Si se deja entonces que la parte fundamental de la válvula 14 vuelva a la posición de la Figura 1, el orificio de salida 21 es de nuevo sellado en la cámara de medida 6 por medio del muelle 22, y la cámara de medida 6 se llenará con la composición presurizada 25 del bote 2, por el tubo 24, paso de entrada escalonado 16 y orificio de entrada 18.

Ejemplo 1

Se formuló una composición que comprende dipropionato de beclometasona (BDP) con HFC-134a adecuada para su uso en un aparato como el descrito anteriormente con los ingredientes siguientes:

Componente	\hskip0,3cm porcentaje p/p	g/bote
BDP (anhidro)	0,164	0,010
Etanol al 96% BP	4,992	0,305
HFC-134a	94,844	5,795

Total	100,000	6,110

Se disolvió el BDP en etanol en las proporciones descritas anteriormente y se introdujo 0,315 g de la solución resultante en un bote 2 y un ensamblaje de válvula, que comprendía un moldeado del cuerpo de la válvula 4, primera arandela de sellado 11, segunda arandela de sellado 13, muelle 22, tubo 23, y junta de sellado anular 10; se selló el bote 2 a continuación por encapsulado a presión como se muestra en la Figura 1 con la tapa 3. Se añadió el propulsor HFC-134a al bote forzando a través de la parte fundamental de la válvula 14 a alta presión, y se examinó el aparato completo para detectar fugas. Después de que el propulsor entró en el bote disolvió el remanente de la composición.

En una realización preferida, cada una de las dosis de la formulación anterior expulsadas es aproximadamente de 25 \mul y proporciona 50 \mug de BDP.

Ejemplo 2

Se formuló una segunda composición que comprende BDP adecuada para su uso en un aparato como el descrito anteriormente con los ingredientes siguientes:

Componente	\hskip0,3cm porcentaje p/p	g/bote
BDP (anhidro)	0,164	0,010
Etanol al 96% BP	7,500	0,458
HFC-134a	92,336	5,641

Total	100,000	6,110

Se disolvió el BDP en etanol en las proporciones descritas anteriormente y se puso 0,315 g de la solución resultante en un bote 2. A continuación se selló un ensamblaje de válvula (como se describe en el Ejemplo 1) en el bote 2 por encapsulado a presión y se añadió el propulsor HFC-134a al bote forzando a través de la parte fundamental de la válvula 14 a alta presión, y se examinó el aparato completo para detectar fugas. Después de que el propulsor entró en el bote disolvió el remanente de la composición.

Ejemplo 3

Se formularon composiciones adicionales que comprenden BDP con HFC-134a adecuadas para su uso en un aparato como el aquí descrito según la descripción de la tabla siguiente, donde todos los números se dan en base a un porcentaje en peso.

Formulación	\hskip0,6cm A	\hskip0,6cm B	\hskip0,6cm C	\hskip0,6cm D	\hskip0,6cm E
BDP	0,164	0,164	0,164	0,164	0,164
Transcatol	9,984	4,992
Alcohol oleico			2,496
Propilenglicol				4,992
Etanol		4,992	7,488	4,992	20,51
p134a	89,852	89,852	89,852	89,852	79,326

Total	100,000	100,000	100,000	100,000	100,000

Se preparan las formulaciones A-E con una técnica similar a la descrita en el ejemplo 1 anterior. Brevemente, se disuelve el BDP con el excipiente u otros excipientes (exceptuando el HFC-134a) y la solución resultante se pone en un bote 2. Se sella entonces un ensamblaje de válvula al bote 2 por encapsulado a presión y se añade el propulsor HFC-134a al bote 2, forzándolo a través de la parte fundamental de la válvula 14 a alta presión. Después de que el propulsor entra en el bote 2, disuelve el remanente de cada composición. Aunque solo se hace referencia a BDP en este ejemplo, puede ser sustituido por otros de los agentes activos previamente descritos en esta solicitud en cantidades que se disolverán al menos parcialmente en la mezcla propulsor/codisolvente.

Ejemplos 4-11

Se formularon ocho composiciones adicionales adecuadas para su uso en un aparato como el aquí descrito según la descripción de la table siguiente.

\newpage

Ejemplo	Componente	Porcentaje p/p

Ejemplo 4	Mupirocina	0,1
	Tween 20	0,1
	Etanol	20,0
	HFC-134 a	79,8

Ejemplo 5	Dinitrato de isoborbida	1,0
	Propilenglicol	3,0
	Aceite de menta piperita Ph. Eur.	1,0
	Etanol	15,0
	HFC-134 a	80,0

Ejemplo 6	Cromoglicato	0,2
	Span 5	0,1
	Etanol	20,0
	HFC-134 a	79,7

Ejemplo 7	Domperidona	0,2
	Alcohol oleico	0,1
	Transcutol	4,0
	Etanol	10,0
	HFC-134 a	84,7

Ejemplo 8	Salbutamol	0,2
	Ácido oleico	0,01
	Migliol 840	2,0
	Etanol	10,0
	HFC-134 a	87,89

Ejemplo 9	Xilometazolina	0,1
	Ácido oleico	0,01
	Propilenglicol	3,0
	Etanol	12,0
	HFC-134 a	84,89

Ejemplo 10	Miconazol	1,0
	Ácido oleico	0,1
	Transcutol	4,0
	Etanol	16,0
	HFC-134 a	78,9

Ejemplo 11	Benzocaína	1,0
	PEG 400	4,0
	Etanol	5,0
	HFC-134 a	90,0

Se preparan estas composiciones usando una técnica similar a la descrita en los Ejemplos 1-2. Brevemente, el agente activo se mezcla con el excipiente u otros excipientes (excepto el HFC-134a) y la solución resultante y/o suspensión se introducen a continuación en el bote 2. A continuación se sella un ensamblaje de válvula (como se describe en el Ejemplo 1) al bote 2 por encapsulado a presión y se añade el propulsor HFC-134a al cilindro, forzándolo a través de la parte fundamental de la válvula 14 a alta presión. Después de que el propulsor entra en el bote 2, disuelve al menos parcialmente y en algunos casos completamente el resto de cada composición.

Claims

1. Un aparato para proporcionar dosis farmacéuticas que comprende un recipiente, lleno de una composición farmacéutica que incluye un agente farmacéuticamente activo en una solución de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134a), o 1,1,1,2,,3,3-heptafluoropropano (HFC-227), y un vehículo seleccionado de alcoholes, polioles, derivados poli(alcoxi), ésteres alquílicos de ácidos grasos y polialquilenglicoles farmacéuticamente aceptables y dimetilsulfóxido, y un sistema de válvulas instalado para la dosificación en aerosol de dicha composición farmacéutica al exterior del recipiente, en donde al menos una parte del aparato está hecho con poliéster y la composición farmacéutica no incluye trinitrato de glicerilo.

2. Un aparato según la reivindicación 1, donde el vehículo es

(a): un alcohol de alquilo C_{1}-C_{4} inferior o un alcohol de lanolina;

(b): un alcohol de polialcoxi

(c): un éter o éster de polioxialquil; y/o

(d): un éter de polioxietilen alquil, un derivado de polioxietilen de aceite de ricino, un éster de polioxietilensorbitán de un ácido graso o un estearato de polioxietileno.

3. Un aparato según la reivindicación 2, donde el polioxialquil éter o éster es un éter o éster de polioxietileno.

4. Un aparato según la reivindicación 1, donde el vehículo es oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, alcohol isopropílico, etanol y/o 2-(2-etoxietoxi)etanol (Transcutol).

5. Un aparato según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende hasta un 50% p/p de vehículo y/o entre 50 y 99% p/p de HFC-134a o HFC-227.

6. Un aparato según la reivindicación 5, donde la composición comprende hasta un 25% p/p del vehículo.

7. Un aparato según las reivindicaciones 5 o 6, donde la composición comprende entre 75 y 95% p/p de HFC-134a o HFC-227.

8. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende además un tensioactivo orgánico.

9. Un aparato según la reivindicación 8, donde el tensioactivo orgánico es el alcohol oleico, trioleato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, monolaurato de polioxietilen(20)sorbitán, monooleato de polioxietilen(20)sorbitán, lecitina natural, éter oleil polioxietilen(2), éter estearil polioxietilen(2), éter lauril polioxietilen(4), copolímeros de bloque de oxietileno y oxipropileno, ácido oleico, lecitina sintética, dioleato de dietilenglicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monoricinoleato de glicerilo, alcohol cetílico, alcohol estearílico, cloruro de cetilpiridinio, aceite de oliva, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón o aceite de semillas de girasol.

10. Un aparato según la reivindicación 8, donde el tensioactivo es el alcohol oleico.

11. Un aparato según la reivindicación 1, donde el agente farmacéuticamente activo se selecciona entre:

(1): fármacos esteroides;

(2): agentes antibióticos y antibacterianos;

(3): fármacos activos por vía sistémica;

(4): antihistaminas;

(5): agentes antiinflamatorios;

(6): agentes anticolinérgicos;

(7): antieméticos;

(8): fármacos hormonales;

(9): broncodilatadores;

(10): fármacos simpatomiméticos;

(11): fármacos antifúngicos;

(12): anestésicos locales; y

(13): sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

12. Un aparato según la reivindicación 11, donde:

(1) los fármacos esteroides son beclometasona, betametasona, dexametasona, fluticasona, hidrocortisona, budesonida, flunisolida, flumetasona de triamcinolona y prednisolona;

(2) los antibióticos o agentes antibacterianos son neomicina, mupirocina y clorhexidina;

(3) los fármacos activos por vía sistémica son el dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, apomorfina y nicotina;

(4) las antihistaminas son azelastina, clorfeniramina, astemizol y terfenadina;

(5) los agentes antiinflamatorios son piroxicam, nedocromil, cromoglicato, fasafungina y yodoxamida;

(6) los agentes anticolinérgicos son el bromuro de ipratropio y el bromuro de oxitropio;

(7) los antieméticos son domperidona, hioscina, metoclopramida de cinarizina, ciclizina, dimenhidrinato y prometazina;

(8) los fármacos hormonales son vasopresina y desmopresina;

(9) los broncodilatadores son salbutamol, fenoterol y salmeterol;

(10) los fármacos simpatomiméticos son tramazolina y xilometazolina;

(11) el fármaco antifúngico es miconazol; y

(12) los anestésicos locales son benzocaína y lignocaína.

13. Un aparato según las reivindicaciones 11 o 12, donde el agente activo es el dipropionato de beclometasona.

14. Un aparato según la reivindicación 13, donde el dipropionato de beclometasona está en forma anhidra, hidratada o solvatada.

15. Un aparato según la reivindicación 14, donde el dipropionato de beclometasona está en forma anhidra.

16. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, sustancialmente libre de ácidos orgánicos débiles o ácidos inorgánicos fuertes.

17. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la solubilidad del agente activo en HFC-134a o HFC-227 licuados es de 3-0,001% p/v.

18. Un aparato según la reivindicación 17, donde la solubilidad del agente activo en HFC-134a o HFC-227 licuados es de 1-0,01% p/v.

19. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el sistema de válvula incluye al menos un componente hecho con un poliéster.

20. Un aparato según la reivindicación 19, donde dos componentes de la válvula relativamente móviles están hechos con un poliéster.

21. Un aparato según la reivindicación 20, donde los dos componentes de la válvula relativamente móviles son mutuamente deslizables.

22. Un aparato según la reivindicación 19, donde dicho componente es una cámara de medida y/o es la parte fundamental de la válvula.

23. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el recipiente incluye un bote que comprende poliéster o un bote hecho con un metal revestido de poliéster.

24. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el poliéster es un dicarboxilato de polialquilenbenceno.

25. Un aparato según la reivindicación 24, donde el poliéster es un tereftalato de polialquileno, opcionalmente un tereftalato de polibutileno.

26. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende además un aceite saborizante.

27. Un aparato según la reivindicación 26, donde el aceite saborizante es aceite de menta piperita.

28. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica incluye una solución de un agente farmacéuticamente activo en HFC-134a o HFC-227 licuados, donde el vehículo es el codisolvente.

29. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, donde la composición comprende HFC-134a, dipropionato de beclametasona y etanol.

30. El uso de un poliéster en contacto con una composición como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-19.

31. El uso según la reivindicación 30, donde el poliéster es como se define en la reivindicación 24 o 25.