ES2244098T3 - Un conjugado covalente de clozapina con un acido graso y su uso para tratar la esquizofrenia. - Google Patents
Un conjugado covalente de clozapina con un acido graso y su uso para tratar la esquizofrenia.Info
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Abstract
Conjugados covalentes de un ácido graso con clozapina tienen la propiedad inesperada de una eficacia terapéutica prolongada. Esta propiedad inesperada del conjugado permite la administración de dosis inferiores del fármaco (como parte del conjugado covalente), para proporcionar un efecto terapéutico antipsicótico, reduciendo por tanto la posibilidad de efectos secundarios graves, tales como granulocitopenia. La propiedad inesperada del conjugado permite también una administración menos frecuente para mantener un efecto terapéutico antipsicótico con relación a la clozapina sin conjugar. Conforme a un aspecto de la invención, se proporciona una composición de materia. La composición de materia es un conjugado covalente de clozapina y un ácido graso que tiene 12-26 átomos de carbono. Preferiblemente, el ácido graso es un ácido graso común lineal que se produce en la naturaleza. Más preferiblemente, el ácido graso tiene entre 14 y 22 átomos de carbono. Preferiblemente, el ácido graso está conjugado con clozapina por medio de un enlace de amida entre el COOH del ácido graso y el NH en posición 5 de la clozapina.
Description
Un conjugado covalente de clozapina con un ácido
graso y su uso para tratar la esquizofrenia.
Los procesos psicóticos tales como esquizofrenia
y trastornos relacionados (por ejemplo, trastorno esquizoafectivo),
son enfermedades complejas y heterogéneas de causa incierta, que
afectan aproximadamente de 1 a 2% de la población mundial. La
esquizofrenia se caracteriza por tener tanto "síntomas
positivos" (alucinaciones, delirios, y desorganización
conceptual) como "síntomas negativos" (apatía, retraimiento
social, afecto, y pobreza del habla). La actividad anormal del
neurotransmisor dopamina es una característica distintiva de la
esquizofrenia. La actividad dopaminérgica se reduce en el sistema
mesocortical (dando como resultado los síntomas negativos) y se
intensifica en el sistema mesolímbico (dando como resultado los
síntomas positivos o psicóticos). Están implicados otros varios
neurotransmisores, que incluyen serotonina, glutamato, y GABA.
Durante muchos años, la esquizofrenia fue tratada
con fármacos antipsicóticos clásicos, los neurolépticos, que
bloquean los receptores centrales de la dopamina. Los neurolépticos
son eficaces para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia,
pero tienen poco o ningún efecto sobre los síntomas negativos. La
capacidad de estos fármacos para antagonizar los receptores de
dopamina está relacionada con la eficacia antipsicótica. Los
fármacos neurolépticos incluyen fenotiazinas que incluyen alifáticas
(por ejemplo, clorpromazina), piperidinas (por ejemplo,
tioridazina), y piperazinas (por ejemplo, flufenazina);
butirofenonas (por ejemplo, haloperidol); tioxantenos (por ejemplo,
flupentixol); oxoindoles (por ejemplo, molindona); dibenzoxazepinas
(por ejemplo, loxapina), y difenilpiperidinas (por ejemplo,
pimozida).
Desafortunadamente, los síntomas negativos
resistentes a los neurolépticos representan la mayor parte de las
incapacidades sociales y profesionales provocadas por la
esquizofrenia. Además, los neurolépticos provocan síntomas
extrapiramidales, que incluyen rigidez, temblor, bradicinesia
(movimiento lento), y bradifrenia (pensamientos lentos), así como
discinesias y distonías tardías.
Los antipsicóticos atípicos son una clase
diferente de fármacos antipsicóticos, que tienen un diferente perfil
de unión al receptor y eficacia frente a los síntomas de la
esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos se unen a los receptores
centrales de la serotonina 2 (5-HT2) además de a los
receptores de dopamina D2. A diferencia de los neurolépticos,
mejoran tanto los síntomas negativos como los positivos. Provocan
síntomas extrapiramidales mínimos, y provocan raramente discinesias
tardías, acatisia, o reacciones distónicas agudas.
El primer fármaco antipsicótico atípico aprobado
para el tratamiento de la esquizofrenia fue la clozapina. La
clozapina se une débilmente al receptor de dopamina D2, pero tiene
una fuerte afinidad por el receptor 5-HT2A. La
clozapina antagoniza también receptores adrenérgicos, colinérgicos,
e histaminérgicos. La clozapina es eficaz para el tratamiento de la
esquizofrenia, especialmente para sujetos que no responden a la
terapia neuroléptica tradicional. Se ha encontrado que la clozapina
es superior a los neurolépticos para mejorar los síntomas
psicóticos, y generalmente es mejor tolerada. Los efectos
secundarios de la clozapina, sin embargo, presentan problemas de
toxicidad y de cumplimiento terapéutico por parte del paciente. Los
efectos secundarios incluyen sedación, hipotensión ortostática,
hipersalivación, umbral convulsivo disminuido y, en particular,
granulocitopenia. La frecuencia de la granulocitopenia en pacientes
que toman clozapina es aproximadamente 1-2%. La
granulocitopenia es una enfermedad grave que se caracteriza por una
caída brusca de la cifra de leucocitos; la gravedad de la enfermedad
hace preceptivo que se mida cada semana la cifra de leucocitos en
pacientes que toman clozapina. Otro problema de cumplimiento
terapéutico por parte del paciente es la relativamente corta
semivida de la clozapina in vivo, que necesita dosis
múltiples cada día para mantener la eficacia terapéutica.
Previamente, se han conjugado ácidos grasos con
fármacos, para ayudar a los fármacos como conjugados a atravesar la
barrera hematoencefálica. Por ejemplo, el DHA (ácido
docosahexaenoico) es un ácido graso lineal de 22 átomos de carbono
que se produce en la naturaleza, que ha mostrado previamente ser
inusualmente eficaz en atravesar la barrera hematoencefálica. Cuando
el DHA se conjuga con un fármaco, el conjugado
fármaco-DHA completo es transportado a través de la
barrera hematoencefálica y dentro del cerebro.
El DHA se une por medio del grupo ácido a
fármacos hidrófilos, y vuelve estos fármacos más hidrófobos
(lipófilos). El DHA es un constituyente importante del cerebro, y se
ha aprobado recientemente como aditivo para leche artificial para
lactantes. Está presente en la leche de mujeres en periodo de
lactancia. Se desconoce el mecanismo de acción por el cual el DHA
ayuda a los fármacos a él conjugados a atravesar la barrera
hematoencefálica.
Otro ejemplo de la conjugación de ácidos grasos a
un fármaco es la unión de pipotiazina a ácido esteárico, ácido
palmítico, ácido enántico, ácido undecilénico o ácido
2,2-dimetil-palmítico. La
pipotiazina es un fármaco que actúa dentro del sistema nervioso
central. El propósito de conjugar pipotiazina con los ácidos grasos
fue crear una disolución oleosa del fármaco como implante líquido
para la liberación lenta del fármaco cuando se inyecta
intramuscularmente. La liberación del fármaco mostró depender del
ácido graso particular seleccionado, y se ensayó la actividad del
fármaco en el sistema nervioso central.
\newpage
Moléculas lipídicas, que incluyen los ácidos
grasos, se han conjugado también con fármacos para volver los
conjugados más lipófilos que el fármaco. En general, se ha sugerido
la lipofilia aumentada como un mecanismo para intensificar la
absorción intestinal de los fármacos en el sistema linfático,
intensificando por tanto la entrada del conjugado en el cerebro y
evitando también por tanto el metabolismo de primer paso del
conjugado en el hígado. El tipo de moléculas lipídicas empleadas ha
incluido fosfolípidos, ácidos grasos ramificados y lineales que no
se producen en la naturaleza, y ácidos grasos ramificados y lineales
que se producen en la naturaleza, que varían desde tan pocos como 4
átomos de carbono hasta más de 30 átomos de carbono. En un caso, se
observó actividad intensificada de unión al receptor (para un
agonista del receptor de adenosina), y se postuló que la molécula
lipídica pendiente interactuaba con la membrana fosfolipídica,
actuando como un ancla distal para el ligando del receptor en el
microentorno de la membrana del receptor. Este aumento de potencia,
sin embargo, no se observó cuando se usaron los mismos derivados
lipídicos de antagonistas del receptor de adenosina, y de este modo
las generalizaciones no se hicieron posibles mediante estos
estudios.
La patente de EE.UU. Nº 4.939.174 describe la
formación de un profármaco a partir de un ácido graso que actúa como
vehículo y un fármaco neuroactivo. Se dice que el profármaco es
estable en el estómago y en el torrente sanguíneo, y puede
administrarse por ingestión. El profármaco pasa fácilmente a través
de la barrera hematoencefálica y, una vez en el sistema nervioso
central, es hidrolizado para liberar el fármaco.
La solicitud de patente japonesa Nº 06072868
describe el uso de DHA o derivados como un fármaco
antipsicótico.
La solicitud de patente europea Nº 0599576
describe el tratamiento de la esquizofrenia y/o bajas
concentraciones en la membrana plasmática de ácidos grasos
esenciales, usando una combinación de ácido araquidónico y DHA.
En el artículo "Management of Schizophrenia"
del Journal of Clinical Psychiatry, Vol. 57, Supl. Nº 03,
1996, páginas 9-13, de S.R. Marder, se discuten
diversos aspectos de la esquizofrenia, que incluyen los nuevos
agentes antipsicóticos clozapina y risperidona.
La publicación internacional Nº WO 98/17325
describe el uso de un conjugado de lípido polar/fármaco para
fármacos dirigidos, que incluyen fármacos psicotrópicos,
neurotrópicos y neurológicos, y que alcanza por tanto cantidades
terapéuticamente eficaces después de la administración de cantidades
sistémicas del fármaco, que son muy inferiores a las que se
administran normalmente para lograr una dosis terapéutica.
En el artículo "Targeting lipophilic prodrugs
to brain, lung and spleen", de Yatvin et al., en el
Journal of Cellular Biochemistry Supplement (1995),
NR-19A, página 173, se discuten complejos de
metotrexato y esfingosina. Se dice que el tipo de enlace de éster en
el conjugado determina la distribución tisular del profármaco, y el
éster debe ser hidrolizado para que el fármaco tenga su efecto
terapéutico.
Se ha descubierto ahora que conjugados covalentes
de un ácido graso con clozapina tienen la propiedad inesperada de
una eficacia terapéutica prolongada. Esta propiedad inesperada del
conjugado permite la administración de dosis inferiores del fármaco
(como parte del conjugado covalente), para proporcionar un efecto
terapéutico antipsicótico, reduciendo por tanto la posibilidad de
efectos secundarios graves, tales como granulocitopenia. La
propiedad inesperada del conjugado permite también una
administración menos frecuente para mantener un efecto terapéutico
antipsicótico con relación a la clozapina sin conjugar.
Conforme a un aspecto de la invención, se
proporciona una composición de materia. La composición de materia es
un conjugado covalente de clozapina y un ácido graso que tiene
12-26 átomos de carbono. Preferiblemente, el ácido
graso es un ácido graso común lineal que se produce en la
naturaleza. Más preferiblemente, el ácido graso tiene entre 14 y 22
átomos de carbono. Preferiblemente, el ácido graso está conjugado
con clozapina por medio de un enlace de amida entre el COOH del
ácido graso y el NH en posición 5 de la clozapina.
Los ácidos grasos comunes lineales que se
producen en la naturaleza incluyen C12:0 (ácido láurico), C14:0
(ácido mirístico), C16:0 (ácido palmítico), C16:1 (ácido
palmitoleico), C16:2, C18:0 (ácido esteárico), C18:1 (ácido oleico),
C18:1-7 (vaccénico), C18:2-6 (ácido
linoleico), C18:3-3 (ácido
\alpha-linolénico), C18:3-5
(eleoesteárico), C18:3-6 (ácido
\beta-linolénico), C18:4-3, C20:1
(ácido gondoico), C20:2-6, C20:3-6
(ácido dihomo-\gamma-linolénico),
C20:4-3, C20:4-6 (ácido
araquidónico), C20:5-3 (ácido eicosapentaenoico),
C22:1 (ácido docosenoico), C22:4-6 (ácido
docosatetraenoico), C22:5-6 (ácido
docosapentaenoico), C22:5-3 (docosapentaenoico),
C22:6-3 (ácido docosahexaenoico) y
C24:1-9 (nervónico). Los ácidos grasos lineales que
se producen en la naturaleza altamente preferidos son los que tienen
entre 14 y 22 átomos de carbono. El ácido graso más preferido es el
ácido docosahexaenoico. Preferiblemente, el conjugado covalente
es:
Conforme a otro aspecto de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica. La composición
farmacéutica incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable, y un
conjugado covalente de clozapina y un ácido graso que tiene
12-26 átomos de carbono. El conjugado covalente está
presente en la composición farmacéutica en una cantidad eficaz para
tratar un proceso psicótico. Los ácidos grasos, enlaces, y conjugado
covalente preferidos son los que se han descrito anteriormente.
La composición farmacéutica puede comprender
también un agente antipsicótico distinto al conjugado covalente. Los
agentes antipsicóticos adecuados se seleccionan del grupo que
consiste en maleato de acetofenazina; hidrobromuro de alentemol;
alpertina; azaperona; maleato de batelapina; benperidol;
hidrocloruro de benzindopirina; brofoxina; bromperidol; decanoato de
bromperidol; hidrocloruro de butaclamol; butaperazina; maleato de
butaperazina; maleato de carfenazina; hidrocloruro de carvotrolina;
clorpromazina; hidrocloruro de clorpromazina; clorprotixeno;
cinpereno; cintramida; fosfato de clomacrán; clopentixol;
clopimozida; mesilato de clopipazán; hidrocloruro de cloroperona;
clotiapina; maleato de clotixamida; hidrocloruro de ciclofenazina;
droperidol; hidrocloruro de etazolato; fenimida; flucindol;
flumezapina; decanoato de flufenazina; enantato de flufenazina;
hidrocloruro de flufenazina; fluspiperona; fluspirileno; flutrolina;
hidrocloruro de gevotrolina; halopemida; haloperidol; decanoato de
haloperidol; iloperidona; hidrocloruro de imidolina; lenperona;
succinato de mazapertina; mesoridazina; besilato de mesoridazina;
metiapina; milenperona; milipertina; hidrocloruro de molindona;
hidrocloruro de naranol; hidrocloruro de neflumozida; ocaperidona;
olanzapina; oxiperomida; penfluridol; maleato de pentiapina;
perfenazina; pimozida; hidrocloruro de pinoxepina; pipamperona;
piperacetazina; palmitato de pipotiazina; hidrocloruro de
piquindona; edisilato de proclorperazina; maleato de
proclorperazina; hidrocloruro de promazina; quetiapina; remoxiprida;
hidrocloruro de remoxiprida; risperidona; hidrocloruro de rimcazol;
hidrocloruro de seperidol; sertindol; setoperona; espiperona;
tioridazina; hidrocloruro de tioridazina; tiotixeno; hidrocloruro de
tiotixeno; hidrocloruro de tioperidona; hidrocloruro de tiospirona;
hidrocloruro de trifluoperazina; trifluperidol; triflupromazina;
hidrocloruro de triflupromazina; e hidrocloruro de
ziprasidona.
ziprasidona.
Conforme a otro aspecto de la invención, se
proporciona un equipo. El equipo comprende un envase que aloja un
recipiente que contiene el conjugado covalente que se ha descrito
anteriormente. El envase aloja también las instrucciones para
administrar el conjugado covalente a un sujeto que tenga un proceso
psicótico.
Conforme a otro aspecto de la invención, se
proporciona un segundo equipo. El equipo comprende un envase que
aloja un primer recipiente que contiene el conjugado covalente
descrito anteriormente, y aloja además un segundo recipiente que
contiene un agente antipsicótico distinto al conjugado
covalente.
En los equipos de la invención, los ácidos
grasos, enlaces y conjugados preferidos son los que se han descrito
anteriormente.
Conforme a otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del conjugado covalente de clozapina y un ácido
graso que tiene 12-26 átomos de carbono, en la
fabricación de un medicamento para tratar un proceso psicótico, en
el que el conjugado covalente es administrado a un sujeto que
necesita tal tratamiento, en una cantidad eficaz para tratar el
proceso psicótico. Los ácidos grasos, enlaces, y conjugados
preferidos son los que se han descrito anteriormente. Además, pueden
administrarse combinados como se ha descrito anteriormente.
Conforme a otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del conjugado covalente de clozapina y un ácido
graso que tiene 12-26 átomos de carbono en la
fabricación de un medicamento, para que se logre en un sujeto un
efecto terapéutico más prolongado que el efecto logrado si se
administrara una cantidad equimolar de clozapina, en el que el
conjugado covalente es administrado al sujeto en una cantidad eficaz
para lograr el efecto terapéutico. Los ácidos grasos, enlaces y
conjugados preferidos son los que se han descrito anteriormente.
Conforme a aun otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso del conjugado covalente de clozapina y un ácido
graso que tiene 12-26 átomos de carbono, en la
fabricación de un medicamento para reducir el número de dosis
diarias requeridas para lograr en un sujeto un efecto equivalente al
logrado cuando se administra una cantidad equimolar de clozapina, en
el que el conjugado covalente se administra al sujeto en una
cantidad eficaz para lograr el efecto terapéutico. Preferiblemente,
el conjugado equivalente es administrado no más de una vez por día.
Los ácidos grasos, enlaces y conjugados preferidos son los que se
han descrito anteriormente.
La figura 1 es una gráfica que muestra el efecto
de la dosis con el tiempo de la clozapina frente a la activación
locomotora inducida por la apomorfina. Clozapina 1, 3, y 10 hace
referencia a dosis de clozapina de 1, 3, y 10 mg/kg,
respectivamente, administradas por vía i.p.
La figura 2 es una gráfica que muestra el efecto
de la dosis con el tiempo de DHA-clozapina frente a
la activación locomotora inducida por la apomorfina.
DHA-clozapina 1, 3, y 10 hace referencia a dosis de
DHA-clozapina de 1, 3, y 10 mg/kg, respectivamente,
administradas por vía i.p.
La figura 3 es una gráfica que muestra una
comparación de la actividad con el tiempo de clozapina y
DHA-clozapina frente a la activación locomotora
inducida por la apomorfina, cuando se admistran 3 mg/kg.
La figura 4 es una gráfica que muestra una
comparación de la actividad con el tiempo de clozapina y
DHA-clozapina frente a la activación locomotora
inducida por la apomorfina, cuando se administran 10 mg/kg.
La figura 5 es una gráfica que muestra el efecto
de la dosis molar de clozapina y DHA-clozapina en el
intervalo de tiempo de 360-420 min, para el cálculo
de ED50.
La clozapina es uno de la clase de antipsicóticos
"atípicos", que tiene la siguiente estructura:
El ácido cis-docosahexaenoico (DHA) es un
ácido graso que se produce en la naturaleza. Es un ácido graso de
cadena lineal con seis dobles enlaces, todos cis. Su
estructura es como sigue:
El DHA puede aislarse, por ejemplo, a partir de
aceite de pescado o puede sintetizarse químicamente. Estos métodos,
sin embargo, pueden generar isómeros trans, que son difíciles
y costosos de separar, y que pueden presentar problemas de toxicidad
en los seres humanos. El método preferido de producción es la
síntesis biológica para producir el isómero todo cis. La
fuente preferida de DHA es Martek Biosciences Corporation of
Columbia, Maryland. Martek tiene un sistema patentado para fabricar
DHA, usando microalgas que sintetizan solamente un único isómero de
DHA, el isómero todo cis. Las patentes de Martek incluyen las
patentes de EE.UU. N^{os} 5.374.657, 5.492.938, 5.407.957 y
5.397.591.
El DHA está presente también en la leche de las
mujeres en periodo de lactancia, y el licenciatario de Martek ha
obtenido la autorización en Europa del DHA como complemento
nutricional para leche artificial para lactantes.
Es conocido que el DHA puede ser inestable en
presencia de oxígeno. Para estabilizar el DHA y sus conjugados, es
importante añadir antioxidantes al material después de sintetizarlo.
Un método de estabilización es elaborar el material recién
sintetizado en la siguiente disolución: 100 g de
DHA-clozapina pura más 100 g de vehículo (100 ml de
propilenglicol, 70 mg de alfa-tocoferol, 5 mg de
ácido dilauriltiodipropiónico, 50 mg de ácido ascórbico) preparados
y mantenidos bajo argón en viales de color ámbar sellados y
conservados a cuatro grados centígrados. También pueden emplearse
los antioxidantes siguientes: ácido ascórbico, palmitato de
ascorbilo, ascorbato de dilaurilo, hidroquinona, hidroxianisol
butilado, metabisulfito sódico,
t-\beta-caroteno y
\alpha-tocoferol. Puede usarse también un agente
quelante fuerte de metales, tal como el ácido
etilendiamin-tetraacético (EDTA).
En un aspecto de la invención, pueden preparare
combinados del conjugado de clozapina-ácido graso y otro agente
antipsicótico, para administración a sujetos que tengan necesidad de
tal tratamiento. Una persona de habilidad ordinaria en la técnica
está familiarizada con una variedad de agentes antipsicóticos que se
usan en las técnicas médicas para tratar psicosis tales como
esquizofrenia. Los agentes antipsicóticos incluyen maleato de
acetofenazina; hidrobromuro de alentemol; alpertina; azaperona;
maleato de batelapina; benperidol; hidrocloruro de benzindopirina;
brofoxina; bromperidol; decanoato de bromperidol; hidrocloruro de
butaclamol; butaperazina; maleato de butaperazina; maleato de
carfenazina; hidrocloruro de carvotrolina; clorpromazina;
hidrocloruro de clorpromazina; clorprotixeno; cinpereno; cintramida;
fosfato de clomacrán; clopentixol; clopimozida; mesilato de
clopipazán; hidrocloruro de cloroperona; clotiapina; maleato de
clotixamida; hidrocloruro de ciclofenazina; droperidol; hidrocloruro
de etazolato; fenimida; flucindol; flumezapina; decanoato de
flufenazina; enantato de flufenazina; hidrocloruro de flufenazina;
fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; hidrocloruro de gevotrolina;
halopemida; haloperidol; decanoato de haloperidol; iloperidona;
hidrocloruro de imidolina; lenperona; succinato de mazapertina;
mesoridazina; besilato de mesoridazina; metiapina; milenperona;
milipertina; hidrocloruro de molindona; hidrocloruro de naranol;
hidrocloruro de neflumozida; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida;
penfluridol; maleato de pentiapina; perfenazina; pimozida;
hidrocloruro de pinoxepina; pipamperona; piperacetazina; palmitato
de pipotiazina; hidrocloruro de piquindona; edisilato de
proclorperazina; maleato de proclorperazina; hidrocloruro de
promazina; quetiapina; remoxiprida; hidrocloruro de remoxiprida;
risperidona; hidrocloruro de rimcazol; hidrocloruro de seperidol;
sertindol; setoperona; espiperona; tioridazina; hidrocloruro de
tioridazina; tiotixeno; hidrocloruro de tiotixeno; hidrocloruro de
tioperidona; hidrocloruro de tiospirona; hidrocloruro de
trifluoperazina; trifluperidol; triflupromazina; hidrocloruro de
triflupromazina; e hidrocloruro de ziprasidona.
Los compuestos de la invención, cuando se usan
solos o en combinados, se administran en cantidades terapéuticamente
eficaces. Una cantidad terapéuticamente eficaz se determinará con
los parámetros discutidos más adelante; pero, en cualquier caso, es
la cantidad que establece una concentración del fármaco(s)
eficaz para tratar un trastorno psicótico, que incluye
esquizofrenia.
Cuando se administran, las formulaciones de la
invención se aplican en composiciones farmacéuticamente aceptables.
Tales preparaciones pueden contener rutinariamente sales, agentes
tamponantes, conservantes, vehículos compatibles, y opcionalmente,
otros ingredientes terapéuticos. Cuando se usan en medicina, las
sales deben ser farmacéuticamente aceptables, pero las sales
farmacéuticamente inaceptables pueden usarse convenientemente para
preparar sus sales farmacéuticamente aceptables, y no se excluyen
del alcance de la invención. Tales sales farmacológica y
farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a,
las preparadas a partir de los ácidos siguientes: clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, maleico, acético,
salicílico, p-toluensulfónico, tartárico, cítrico,
metanosulfónico, fórmico, malónico, succínico,
naftaleno-2-sulfónico, y
bencenosulfónico. También, pueden prepararse sales farmacéuticamente
aceptables como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, tales
como sales de sodio, potasio, o calcio.
Los agentes tamponantes adecuados incluyen: ácido
acético y una sal (1-2% p/v); ácido cítrico y una
sal (1-3% p/v); y ácido fosfórico y una sal
(0,8-2% p/v).
Los conservantes adecuados incluyen cloruro de
benzalconio (0,003-0,03% p/v); clorobutanol
(0,3-0,9% p/v); parabenos
(0,01-0,25% p/v) y timerosal
(0,004-0,02% p/v).
Los compuestos activos de la presente invención
pueden ser una composición farmacéutica que tenga una cantidad
terapéuticamente eficaz de un conjugado de la invención incluido
opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se usa
en la presente invención, quiere decir una o más cargas sólidas o
líquidas, diluyentes, o sustancias encapsulantes compatibles, que
sean adecuadas para la administración a un ser humano u otro animal.
La expresión "vehículo" denota un ingrediente orgánico o
inorgánico, natural o sintético, con el que se combina el
ingrediente activo para facilitar la aplicación. Los componentes de
las composiciones farmacéuticas son capaces de mezclarse con las
moléculas de la presente invención, y unos con los otros, de una
manera tal que no haya interacción que perjudique sustancialmente la
eficacia farmacéutica deseada.
Las composiciones adecuadas para administración
parenteral comprenden convenientemente una preparación estéril de
los conjugados de la invención. Esta preparación puede formularse
conforme a métodos conocidos. La preparación estéril puede ser de
este modo una disolución o suspensión estéril, en un diluyente o
disolvente atóxico aceptable por vía parenteral. Además, se emplean
convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o
medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier
aceite no volátil ligero que incluye mono- o
di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos
tales como ácido oleico encuentran su uso en la preparación de
compuestos inyectables. Las formulaciones de vehículos adecuadas
para administración oral, subcutánea, intravenosa, intramuscular,
etc. pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
La invención se usa en conexión con el
tratamiento de sujetos que tienen, se sospecha que tienen,
desarrollan o se sospecha que desarrollan un proceso psicótico tal
como esquizofrenia, o animales que tienen o muestran síntomas
característicos de esquizofrenia.
Los conjugados de la invención, cuando se usan
solos o en combinados, se administran en cantidades eficaces. Una
cantidad eficaz quiere decir esa cantidad sola o con múltiples
dosis, necesaria para retrasar la aparición de, inhibir
completamente o disminuir la progresión de, o detener del todo la
aparición o progresión de esquizofrenia. En general, una cantidad
eficaz será la cantidad necesaria para inhibir completamente o
disminuir los síntomas negativos o positivos de la esquizofrenia, y
preferiblemente tanto los síntomas negativos como los positivos de
la esquizofrenia. La inhibición de los síntomas negativos y/o
positivos de la esquizofrenia puede seguirse mediante una evaluación
psiquiátrica normal del sujeto con el tiempo. Además, pueden
emplearse también otros métodos fisiológicos para seguir los cambios
en la función cerebral que acompañan los síntomas de esquizofrenia,
para seguir la inhibición de los síntomas. Por ejemplo, el avance de
la esquizofrenia puede valorarse usando resonancia magnética nuclear
(RMN) (véase, por ejemplo, DeLisi et al., (Psychiatry
Res. 74(3):129-140, 1997) o tomografía
por emisión de positrones (TEP) (véase, por ejemplo, Sabri et
al., Lancet 349:1735-1739, 1997;
Andreasen et al., Lancet
349:1730-1734, 1997). Cuando se administran a un
sujeto, las cantidades eficaces dependerán, desde luego, del estado
particular que se está tratando, la gravedad del estado; los
parámetros individuales del paciente que incluyen edad, estado
físico, talla y peso; tratamiento concurrente; frecuencia del
tratamiento; y el modo de administración. Estos factores son bien
conocidos por las personas de habilidad normal en la técnica, y
pueden tratarse con no más que experimentación rutinaria. Se
prefiere generalmente que se use una dosis máxima, esto es, la mayor
dosis inocua conforme a un criterio médico razonable.
La dosificación puede ajustarse apropiadamente
para lograr las concentraciones deseadas del fármaco, local o
sistémicamente. Generalmente, las dosis orales diarias de compuestos
activos serán desde aproximadamente 0,01 mg/kg por día hasta 1000
mg/kg por día. Se espera que dosis intravenosas en el mismo
intervalo sean eficaces. En el caso que la respuesta en un sujeto
sea insuficiente con tales dosis, pueden emplearse incluso dosis
mayores (o dosis mayores eficaces mediante una ruta de
administración diferente, más localizada) hasta que lo permita la
tolerabilidad del paciente. Una dosificación continua intravenosa
durante, por ejemplo 24 horas, o dosis múltiples por día están
también contempladas para lograr concentraciones sistémicas
apropiadas de los compuestos.
Se cree que la dosis preferida es al menos 1/2,
más preferiblemente 1/4, y aun más preferiblemente 1/6 o inferior a
la dosis requerida para lograr el mismo efecto terapéutico cuando se
administra una cantidad equimolar de clozapina sin conjugar a un
ácido graso. La clozapina se administra típicamente en dosis de
50-200 mg, 2-3 veces por día.
Está disponible una variedad de vías de
administración. El modo particular seleccionado dependerá, desde
luego, del fármaco particular seleccionado, la gravedad de la
enfermedad que se está tratando, y la dosis requerida para una
eficacia terapéutica. Los métodos de esta invención, hablando de
manera general, pueden ponerse en práctica usando cualquier modo de
administración que sea médicamente aceptable, significando cualquier
modo que produzca concentraciones eficaces de los compuestos activos
sin provocar efectos secundarios clínicamente inaceptables. Tales
modos de administración incluyen las vías oral, rectal, sublingual,
tópica, nasal, transdérmica, o parenteral. La expresión
"parenteral" incluye la vía subcutánea, intravenosa,
intramuscular, o la infusión. Se prefieren las vías orales, aunque
puede ser práctica la administración mediante inyección.
Las composiciones pueden presentarse
convenientemente en una forma farmacéutica unitaria, y pueden
prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de
asociar los conjugados de la invención con un vehículo que
constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las
composiciones se preparan asociando uniforme e íntimamente los
compuestos con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente
dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al
producto.
Las composiciones adecuadas para administración
oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas,
sellos, comprimidos, o pastillas para chupar, conteniendo cada una
cantidad predeterminada del compuesto activo. Otras composiciones
incluyen suspensiones en líquidos acuosos o líquidos no acuosos
tales como un jarabe, un elixir, o una emulsión.
Otros sistemas de administración pueden incluir
sistemas de administración de liberación retardada, liberación
prolongada o liberación mantenida. Tales sistemas pueden evitar
administraciones repetidas de los compuestos activos de la
invención, aumentando la comodidad para el sujeto y el médico. Están
disponibles muchos tipos de sistemas de administración por
liberación, y son conocidos por las personas de habilidad normal en
la técnica. Incluyen sistemas basados en polímeros, tales como ácido
poliláctico y poliglicólico, polianhídridos y policaprolactona;
sistemas no poliméricos, que son lípidos que incluyen esteroles
tales como colesterol, ésteres de colesterol y ácidos grasos o
grasas neutras tales como mono-, di- y
tri-glicéridos; sistemas de liberación de hidrogel;
sistemas silásticos; sistemas basados en péptidos; revestimientos de
cera, comprimidos usando aglutinantes y excipientes convencionales,
implantes parcialmente fusionados, y similares. Además, puede usarse
un sistema de administración que sea un soporte físico basado en una
bomba, alguno de los cuales están adaptados para implantación.
También puede usarse un implante para liberación
mantenida durante un tiempo prolongado. Liberación durante "un
tiempo prolongado", como se usa en la presente invención, quiere
decir que el implante está construido y dispuesto para administrar
concentraciones terapéuticas del ingrediente activo durante al menos
30 días, y preferiblemente 60 días. Los implantes de liberación
mantenida durante un tiempo prolongado son bien conocidas por las
personas de habilidad normal en la técnica, e incluyen algunos de
los sistemas de liberación descritos anteriormente.
A una disolución de DHA (2,0 g, 6,08 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,22 ml, 30,4
mmoles), a 0ºC bajo atmósfera de argón, y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El exceso de cloruro de
tionilo se retiró por coevaporación con benceno seco (6 ml) a
presión reducida. El cloruro de ácido resultante se secó a alto
vacío y se utilizó posteriormente como tal sin purificar en la
siguiente reacción.
A una disolución de clozapina (950 mg, 2,90
mmoles) en tolueno seco (30 ml) se añadió piridina seca (235 \mul,
2,90 mmoles), seguido por cloruro de DHA (1,25 ml, 3,98 mmoles)
bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se sometió a refluyo durante 3 h, se enfrió a temperatura
ambiente, y se agitó con una disolución acuosa de Na_{2}CO_{3}al
10% (5 ml) durante aproximadamente 20 min. La mezcla de reacción se
lavó con agua (3 x 20 ml), las fases acuosas combinadas se
extrajeron una vez con éter (20 ml), la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía sobre Florisil, con
CHCl_{3}-metanol 98:2 como fase móvil, para
obtener el análogo de clozapina-DHA como un líquido
viscoso rojo anaranjado (1,65 g, 89%).
El análisis por RMN del producto fue como
sigue:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,97
(t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,07 (quintuplete aparente, J = 7,4 Hz, 2H),
2,15-2,29 (m, 8H), 2,29 (s, 3H),
2,73-2,86 (m, 10H), 3,48-3,90 (m,
4H), 5,25-5,44 (m, 12H), 6,96 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz,
1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,50 (m, 3H),
7,52-7,55 (m, 1H).
^{13}C RMN (75 MHz, CDCl_{3}): \delta
14,22, 20,50 (2C), 22,82, 25,48, 25,49 (2C), 25,578 (4C), 33,44,
45,91, 54,66, 123,19, 126,10, 126,65, 126,97, 127,63, 127,81,
127,83 (2C), 128,07, 128,09, 128,15 (2C), 128,21 (2C), 128,51 (2C),
129,07 (2C), 131,97, 132,01, 133,37, 133,94, 144,72, 146,13, 160,29
y 172,98.
Animales: ratas.
Ratas/grupo: nueve.
Vía de administración: i.p.
La clozapina y DHA-clozapina se
prepararon en una disolución de 50% p/p en propilenglicol. Esta
disolución se inyectó directamente en el peritoneo en la dosis
apropiada.
Se usó un modelo animal estándar de síntomas de
esquizofrenia (hiperlocomoción aumentada mediante apomorfina) para
evaluar la actividad del conjugado de DHA-clozapina.
Para comenzar el experimento, se inyectó 1,0 mg/kg de
R(-)-apormorfina en el peritoneo de cada rata, lo
que provocó el aumento de la actividad locomotora de la ratas. El
conjugado de DHA-clozapina se administró luego por
vía i.p., y se determinó electrónicamente, en un sistema
computarizado de seguimiento de la actividad, el efecto del fármaco
sobre la hiperlocomoción aumentada mediante apomorfina.
Tanto la DHA-clozapina como la
clozapina fueron activos frente a la activación locomotora inducida
por 1 mg/kg, por vía i.p., de R(-)-apomorfina, antes
de terminar una hora después de la inyección de los depresores del
sistema central ensayados con dosis de 10 mg/kg, por vía i.p.
(figuras 1 y 2).
La DHA-clozapina actuó durante
mucho más tiempo que la clozapina, por cuanto el efecto de las dosis
de DHA-clozapina de 3 mg/kg, por vía i.p., persistió
durante 24 h después de la administración. Por contraste, el efecto
de la clozapina persistió débilmente durante no más de 2 ó 4 horas
con esa dosis. Con 10 mg/kg, la DHA-clozapina
produjo una inhibición profunda de la activación, que persistió
durante más de 25 h, mientras que el comportamiento volvió a los
niveles de referencia en las 3-5 horas después de la
administración de clozapina. De este modo, la
DHA-clozapina actuó durante al menos seis veces más
tiempo, y probablemente actuaría incluso más tiempo si se compararan
dosis equimoleculares (figuras 3 y 4, en las que los asteriscos
indican p < 0,05 para comparaciones post-hoc
planeadas mediante la prueba de Scheffé, después de un ANOVA de dos
vías para determinar el efecto del fármaco y el tiempo del ensayo:
F[1, 80 df] = 80,3 para 3 mg/kg, y F[1, 80 df] = 146
para 10 mg/kg; ambos p < 0,0001 para una diferencia entre
fármacos).
Con una base molar de las dosis (PM de clozapina
= 327, DHA-clozapina = 637), ensayando en las
3-4 horas después de la administración de la dosis,
el DHA-CLZ produjo 50% de inhibición de la
activación locomotora inducida por R(-)-apomorfina
con aproximadamente 3,5 \mumoles/kg, por vía i.p., mientras que la
propia clozapina requirió una dosis de aproximadamente 22,5
\mumoles/kg para producir el mismo efecto (figura 4). De este
modo, el derivado con DHA fue aproximadamente 6,4 veces más
potente.
En conclusión, la DHA-clozapina
muestra ser un depresor del sistema nervioso central potente y de
actuación duradera, con una poderosa y prolongada actividad
antiapomorfina en las ratas, después de una inyección sistémica, con
ED50 de aproximadamente 3,5 \mumoles/kg, por vía i.p., y una
duración de acción de más de 24 horas después de dosis del orden de
10-15 \mumoles/kg.
Tal aumento de semivida tiene varias
implicaciones médicas, tales como un mejor control de los síntomas
psicóticos en los pacientes, ya que la semivida más duradera debe
permitir "una administración una vez por día" y con dosis
inferiores. Dosis totales inferiores deben dar como resultado una
disminución de los efectos secundarios de la clozapina en los que
interviene el sistema periférico y quizás central.
Claims (17)
1. Una composición de materia que comprende
un conjugado covalente de clozapina y un ácido
graso que tiene 12-26 átomos de carbono.
2. La composición de materia de la reivindicación
1, en la que el ácido graso es un ácido graso lineal que se produce
en la naturaleza, y preferiblemente en la que el ácido graso tiene
14-22 átomos de carbono.
3. La composición de materia de la reivindicación
2, en la que el ácido graso está conjugado con clozapina por medio
de un enlace de amida entre el COOH del ácido graso y el NH en la
posición 5 de la clozapina, y preferiblemente en la que el conjugado
covalente es
4. Una composición farmacéutica que comprende
el conjugado covalente de cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en una cantidad eficaz para el
tratamiento de un proceso psicótico, y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 4, que comprende además un agente antipsicótico
distinto al conjugado covalente, en la que el agente antipsicótico
se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en maleato de
acetofenazina; hidrobromuro de alentemol; alpertina; azaperona;
maleato de batelapina; benperidol; hidrocloruro de benzindopirina;
brofoxina; bromperidol; decanoato de bromperidol; hidrocloruro de
butaclamol; butaperazina; maleato de butaperazina; maleato de
carfenazina; hidrocloruro de carvotrolina; clorpromazina;
hidrocloruro de clorpromazina; clorprotixeno; cinpereno; cintramida;
fosfato de clomacrán; clopentixol; clopimozida; mesilato de
clopipazán; hidrocloruro de cloroperona; clotiapina; maleato de
clotixamida; hidrocloruro de ciclofenazina; droperidol; hidrocloruro
de etazolato; fenimida; flucindol; flumezapina; decanoato de
flufenazina; enantato de flufenazina; hidrocloruro de flufenazina;
fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; hidrocloruro de gevotrolina;
halopemida; haloperidol; decanoato de haloperidol; iloperidona;
hidrocloruro de imidolina; lenperona; succinato de mazapertina;
mesoridazina; besilato de mesoridazina; metiapina; milenperona;
milipertina; hidrocloruro de molindona; hidrocloruro de naranol;
hidrocloruro de neflumozida; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida;
penfluridol; maleato de pentiapina; perfenazina; pimozida;
hidrocloruro de pinoxepina; pipamperona; piperacetazina; palmitato
de pipotiazina; hidrocloruro de piquindona; edisilato de
proclorperazina; maleato de proclorperazina; hidrocloruro de
promazina; quetiapina; remoxiprida; hidrocloruro de remoxiprida;
risperidona; hidrocloruro de rimcazol; hidrocloruro de seperidol;
sertindol; setoperona; espiperona; tioridazina; hidrocloruro de
tioridazina; tiotixeno; hidrocloruro de tiotixeno; hidrocloruro de
tioperidona; hidrocloruro de tiospirona; hidrocloruro de
trifluoperazina; trifluperidol; triflupromazina; hidrocloruro de
triflupromazina; e hidrocloruro de ziprasidona.
6. Un equipo que comprende un envase que
aloja
un recipiente que contiene el conjugado covalente
de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, y que
aloja también
las instrucciones para administrar el conjugado
covalente a un sujeto que tenga un proceso psicótico.
7. Un equipo que comprende un envase que
aloja
un primer recipiente que contiene el conjugado
covalente de cualquiera de las reivindicaciones 1-3,
y
un segundo recipiente que contiene un agente
antipsicótico distinto al conjugado covalente.
8. El uso del conjugado covalente de cualquiera
de las reivindicaciones 1-3, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un proceso psicótico, en el que
dicho conjugado covalente es administrado a un sujeto que necesita
tal tratamiento, en una cantidad eficaz para tratar el proceso
psicótico.
9. Un uso de la reivindicación 8, en el que se
administra también un agente antipsicótico distinto al conjugado
covalente, en el que el agente antipsicótico se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en maleato de acetofenazina;
hidrobromuro de alentemol; alpertina; azaperona; maleato de
batelapina; benperidol; hidrocloruro de benzindopirina; brofoxina;
bromperidol; decanoato de bromperidol; hidrocloruro de butaclamol;
butaperazina; maleato de butaperazina; maleato de carfenazina;
hidrocloruro de carvotrolina; clorpromazina; hidrocloruro de
clorpromazina; clorprotixeno; cinpereno; cintramida; fosfato de
clomacrán; clopentixol; clopimozida; mesilato de clopipazán;
hidrocloruro de cloroperona; clotiapina; maleato de clotixamida;
hidrocloruro de ciclofenazina; droperidol; hidrocloruro de
etazolato; fenimida; flucindol; flumezapina; decanoato de
flufenazina; enantato de flufenazina; hidrocloruro de flufenazina;
fluspiperona; fluspirileno; flutrolina; hidrocloruro de gevotrolina;
halopemida; haloperidol; decanoato de haloperidol; iloperidona;
hidrocloruro de imidolina; lenperona; succinato de mazapertina;
mesoridazina; besilato de mesoridazina; metiapina; milenperona;
milipertina; hidrocloruro de molindona; hidrocloruro de naranol;
hidrocloruro de neflumozida; ocaperidona; olanzapina; oxiperomida;
penfluridol; maleato de pentiapina; perfenazina; pimozida;
hidrocloruro de pinoxepina; pipamperona; piperacetazina; palmitato
de pipotiazina; hidrocloruro de piquindona; edisilato de
proclorperazina; maleato de proclorperazina; hidrocloruro de
promazina; quetiapina; remoxiprida; hidrocloruro de remoxiprida;
risperidona; hidrocloruro de rimcazol; hidrocloruro de seperidol;
sertindol; setoperona; espiperona; tioridazina; hidrocloruro de
tioridazina; tiotixeno; hidrocloruro de tiotixeno; hidrocloruro de
tioperidona; hidrocloruro de tiospirona; hidrocloruro de
trifluoperazina; trifluperidol; triflupromazina; hidrocloruro de
triflupromazina; e hidrocloruro de ziprasidona.
10. Un uso de la reivindicación 8, en el que el
proceso psicótico es esquizofrenia.
11. El uso de un conjugado covalente de clozapina
y un ácido graso en la fabricación de un medicamento para lograr en
un sujeto un efecto terapéutico más duradero que el logrado cuando
se administra una cantidad equimolar de clozapina, en el que dicho
conjugado covalente se administra al sujeto en una cantidad eficaz
para lograr el efecto terapéutico.
12. Un uso de la reivindicación 11, en el que el
ácido graso es un ácido graso lineal que se produce en la
naturaleza, en el que el ácido graso tiene preferiblemente
14-22 átomos de carbono.
13. Un uso de la reivindicación 11, en el que el
ácido graso está conjugado con clozapina por medio de un enlace de
amida entre el COOH del ácido graso y el NH en la posición 5 de la
clozapina, y preferiblemente en el que el conjugado covalente es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14. El uso de un conjugado equivalente de
clozapina y un ácido graso en la fabricación de un medicamento para
reducir el número de dosis diarias requeridas para lograr en un
sujeto un efecto terapéutico equivalente al logrado cuando se
administra una cantidad equimolar de clozapina, en el que dicho
conjugado covalente se administra al sujeto en una cantidad eficaz
para lograr el efecto terapéutico.
15. Un uso de la reivindicación 14, en el que el
ácido graso es un ácido graso lineal que se produce en la
naturaleza, en el que el ácido graso tiene preferiblemente
14-22 átomos de carbono.
16. Un uso de la reivindicación 14, en el que el
ácido graso está conjugado con clozapina por medio de un enlace de
amida entre el COOH del ácido graso y el NH en la posición 5 de la
clozapina, y preferiblemente en el que el conjugado covalente es
17. Un uso de cualquiera de las reivindicaciones
14-16, en el que el conjugado covalente se
administra no más de una vez por día.
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