ES2369535T3 - Uso de alquilfosfocolinas en combinación con medicamentos antitumorales. - Google Patents
Uso de alquilfosfocolinas en combinación con medicamentos antitumorales. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2369535T3 ES2369535T3 ES03766336T ES03766336T ES2369535T3 ES 2369535 T3 ES2369535 T3 ES 2369535T3 ES 03766336 T ES03766336 T ES 03766336T ES 03766336 T ES03766336 T ES 03766336T ES 2369535 T3 ES2369535 T3 ES 2369535T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- branched
- independently
- straight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 8
- -1 alkyl phosphocholines Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 6
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229960005536 Alkyl-lysophospholipid Drugs 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009396 radiation induced apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Uso de alquilfosfocolinas de la fórmula general II en donde, de manera independiente entre sí: n, m, p, z significan un número entero entre 0 y 4; X significa O, S, NH; R significa H, un radical alquilo C1-C20 de cadena lineal o ramificado, que puede estar saturado o bien insaturado con uno a tres enlaces dobles y/o triples, y que puede estar sin sustituir o bien 10 estar sustituido, opcionalmente, en el mismo o en distintos átomos de C con uno, dos o más radicales halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono(alquil C1-C4)-amino ó di(alquil C1-C4)-amino; R1, R2 de manera independiente entre sí, significan H, un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado, preferiblemente metilo y etilo, un radical cicloalquilo C3-C7, y que puede estar sin sustituir o bien 15 estar sustituido, opcionalmente, en el mismo o en distintos átomos de C con uno, dos o más radicales halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono(alquil C1-C4)-amino ó di(alquil C1-C4)-amino, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales benignas y malignas antes y/o durante el tratamiento con un medicamento antitumoral aprobado, que es un antimetabolito.
Description
Uso de alquilfosfocolinas en combinación con medicamentos antitumorales.
5 Las alquilfosfocolinas son una nueva clase de compuestos orgánicos que muestran numerosas actividades antineoplásicas (M. Lohmeyer y R. Bittman; Antitumor ether lipids and alkylphosphocholines, DOF, 19 (11), 1021-1037 (1994)). En este caso la acción de las alquilfosfocolinas puede basarse en distintos mecanismos moleculares y bioquímicos, que en parte tienen lugar al nivel de la membrana plasmática. Es bien conocida la influencia de las alquilfosfocolinas sobre el metabolismo del inositol, la interacción con fosfolipasas o la inhibición de la proteína-cinasa B, y por consiguiente una influencia general sobre la transducción de señales en la célula a través de esta clase de sustancias (K. Maly, F. Überall, C. Schubert, E. Kindler, J. Stekar, H. Brachwitz y H. H. Grunicke, Interference of new alkylphospholipid analogues with mitogenic signal transduction, Anti-Cancer Drug Design, 10, 411-425 (1995)). Así, la alquilfosfocolina perifosina presenta propiedades inhibidoras del crecimiento frente a distintas líneas celulares de melanoma, cáncer del sistema nervioso central, de pulmón, de colon, de próstata y de
15 mama, con una CI50 en el intervalo de 0,2 - 20 µM (P. Hilgard, T. Klenner, J. Stekar, G. Nössner, B. Kutscher y
J. Engel; D-21266, a New Heterocyclic Alkylphospholipid with Antitumor Activity, Eur. J. Cancer, 33 (3), 442-446 (1997)). Es conocido, además, que la perifosina bloquea células tumorales en las fases G1-S y G2-M del ciclo celular
(V. Patel, T. Lahusen, T. Sy, E. A. Sausville, J. S. Gutkind y A. M. Senderowicz; Perifosine, a Novel Alkylphospholipid, Induces p21waf1 Expression in Squamous Carcinoma Cells through a p53-independent Pathway, Leading to Loss in Cyclin-dependent Kinase Activity and Cell Cycle Arrest, Cancer Research 62, 1401-1409 (2002)).
Es sabido que el empleo de alquilfosfocolinas antes de la terapia con radiación, o conjuntamente con la misma, conduce a efectos sinérgicos en el tratamiento de tumores (G.A. Ruitter, M. Verheijl, S. F. Zerp y W. J. van Blitterswijk; Alkyl-Lysophospholipids as Anticancer Agents and Enhancers of Radiation-Induced Apoptosis, Int. J. 25 Radiation Oncology Biol. Phys., 49 (2), 415-420, 2001). Se ha informado, además, de que distintos glicero-3-fosfolípidos, por ejemplo ET-18-OCH3 en combinación con distintas sustancias que interactúan con el ADN o bien fijadores de tubulina incrementan la actividad antitumoral contra distintas líneas de células tumorales (A. Noseda,
M. E. Berens, J. G. White y E. J. Modest; In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogs and DNA-Interactive agents against human tumor cells, Cancer Res., 48 (7), 1788-1791 (1988); P. Principe, H. Coulomb,
C. Broquet y P. Braquet; Evaluation of combinations of antineoplastic ether phospholipids and chemotherapeutic drugs, Ant-Cancer Drugs, 3 (6), 577-587 (1992); P. Principe, H. Coulomb, J.-M. Mencia-Huerta, C. Broquet y P. Braquet; Synergistic cytotoxic effect of aza-alkylphospholipids in association with chemotherapeutic drugs, J. Lipid Mediators Cell Signalling, 10 (1-2), 171-173 (1994)).
35 Sorprendentemente, se ha podido demostrar ahora que alquilfosfocolinas lineales de la fórmula general II son adecuadas para ser empleadas, en una combinación de acuerdo con la invención con otros medicamentos, para el tratamiento de enfermedades tumorales benignas y malignas en seres humanos y animales mamíferos. En este caso, los compuestos de la fórmula general II se pueden emplear en una combinación de acuerdo con la invención con sustancias antitumorales. Las sustancias antitumorales son antimetabolitos. Estas sustancias antitumorales pueden estar seleccionadas, aunque sin quedar limitadas a éstos, de metotrexato, 5-fluorouracilo, fludarabina, gemcitabina y citarabina.
Las alquilfosfocolinas de la fórmula general II en las cuales se basa la invención se pueden utilizar en forma de medicamentos listos para el uso.
Los compuestos en los cuales se basa la invención se describen mediante la fórmula general II:
en donde, de manera independiente entre sí,
n, m, p, z significan un número entero entre 0 y 4;
X significa O, S, NH;
55 R significa H, un radical alquilo C1-C20 de cadena lineal o ramificado, que puede estar saturado o bien insaturado con uno a tres enlaces dobles y/o triples, y que puede estar sin sustituir o bien estar sustituido, opcionalmente, en el mismo o en distintos átomos de C con uno, dos o más
radicales halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono(alquil C1-C4)-amino ó di(alquil C1-C4)-amino;
R1, R2 de manera independiente entre sí, significan H, un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o
5 ramificado, preferiblemente metilo y etilo, un radical cicloalquilo C3-C7, y que puede estar sin sustituir o bien estar sustituido, opcionalmente, en el mismo o en distintos átomos de C con uno, dos o más radicales halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono(alquil C1-C4)-amino ó di(alquil C1-C4)-amino.
10 De acuerdo con la invención, al menos uno de los compuestos según la fórmula general II en los cuales se basa la invención se emplea para preparar un medicamento para combatir tumores en seres humanos y animales mamíferos, el cual está caracterizado porque se administra al ser humano o al animal mamífero en una cantidad eficaz para el tratamiento del tumor antes o durante un tratamiento con sustancias antitumorales aprobadas.
15 La dosis terapéuticamente eficaz del respectivo compuesto de la fórmula general II en el cual se basa la invención que se ha de administrar para el tratamiento se adapta, entre otras cosas, al tipo y a la fase de la enfermedad tumoral, a la edad y sexo del paciente, al tipo de tratamiento y a la duración del tratamiento.
Los compuestos en los cuales se basa la invención pueden administrarse en un medicamento en formas
20 farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas. Esto se realiza de la manera adecuada en cada caso, en forma de aerosoles, polvos, polvos para esparcir (vulnerarios), comprimidos, grageas, emulsiones, espumas, soluciones, suspensiones, geles, pomadas, pastas, píldoras, pastillas, cápsulas o supositorios.
Ejemplos de referencia:
1. Administración de perifosina (D-21 266) en combinación con cisplatino
Ensayo in vivo: 30 Animal de experimentación: Ejecución:
Dosis: 40 Efecto: Modelo de carcinoma de mama inducido por DMBA en rata
Rata Sprague-Dawley, hembra
La inducción del carcinoma de mama se realizó mediante una única administración de DMBA por vía oral. Los animales recibieron perifosina desde el día 0 hasta el día 14, y estuvieron en observación hasta el día 42. El peso de la masa tumoral se determinó mediante palpación y comparación con modelos de plástico. El peso inicial se fijó como 100%.
Perifosina 14 x 6,81 mg/kg por vía oral; cisplatino 4 x 1 mg/kg por vía intraperitoneal.
La reducción del tumor fue, en el caso del tratamiento combinado, claramente más intensa y prolongada que en el caso del tratamiento individual respectivo.
- Tratamiento
- Peso inicial del Variación en el Prueba t
- tumor [g]
- día 21 [%] frente al testigo
- Testigo
- 1,0 875 -
- perifosina (D-21266)
- 0,9 -25 <0,001
- cisplatino
- 0,9 410 0,120
perifosina (D-21266) + cisplatino 0,8 -75 <0,001
2. Administración de perifosina en combinación con ciclofosfamida
Ensayo in vivo:
50 Animal de experimentación: Ejecución:
Dosis: Modelo de carcinoma de mama inducido por DMBA en rata
Rata Sprague-Dawley, hembra
La inducción del carcinoma de mama se realizó mediante una única administración de DMBA por vía oral. Los animales recibieron perifosina desde el día 0 hasta el día 14, y estuvieron en observación hasta el día 42. El peso de la masa tumoral se determinó mediante palpación y comparación con modelos de plástico. El peso inicial se fijó como 100%.
Perifosina 14 x 6,81 mg/kg por vía oral; ciclofosfamida 100 mg/kg, VZ 0, por vía intravenosa.
Efecto: La reducción del tumor fue claramente más intensa y prolongada el caso del tratamiento combinado que en el caso del tratamiento individual respectivo.
Tratamiento Peso inicial del Variación en el Prueba t tumor [g] día 21 [%] frente al testigo Testigo 1,0 875 perifosina (D-21266) 0,9 -25 <0,001 ciclofosfamida 0,9 500 0,011 perifosina (D-21266) + ciclofosfamida 0,8 -83,3 <0,001
3. Administración de perifosina en combinación con adriamicina
Ensayo in vivo: Modelo de carcinoma de mama inducido por DMBA en rata
Animal de experimentación: Rata Sprague-Dawley, hembra
15 Ejecución: La inducción del carcinoma de mama se realizó mediante una única administración de DMBA por vía oral. Los animales recibieron perifosina desde el día 0 hasta el día 14, y estuvieron en observación hasta el día 42. El peso de la masa tumoral se determinó mediante palpación y comparación con modelos de plástico. El peso inicial se fijó como 100%.
Dosis: Perifosina 14 x 6,81 mg/kg por vía oral; adriamicina 4 x 2,15 mg/kg, por vía intraperitoneal.
Efecto: La reducción del tumor fue claramente más intensa y prolongada el caso del 25 tratamiento combinado que en el caso del tratamiento individual respectivo.
Tratamiento Peso inicial del Variación en el Prueba t tumor [g] día 21 [%] frente al testigo Testigo 1,0 875 perifosina (D-21266) 0,9 -25 <0,001 adriamicina 1,0 781,3 0,197 perifosina (D-21266) + adriamicina 01,0 -70 <0,001
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Uso de alquilfosfocolinas de la fórmula general IIen donde, de manera independiente entre sí: n, m, p, z significan un número entero entre 0 y 4; X significa O, S, NH; R significa H, un radical alquilo C1-C20 de cadena lineal o ramificado, que puede estar saturado o bien10 insaturado con uno a tres enlaces dobles y/o triples, y que puede estar sin sustituir o bien estar sustituido, opcionalmente, en el mismo o en distintos átomos de C con uno, dos o más radicales halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono(alquil C1-C4)-amino ó di(alquil C1-C4)-amino; R1, R2 de manera independiente entre sí, significan H, un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado, preferiblemente metilo y etilo, un radical cicloalquilo C3-C7, y que puede estar sin sustituir o bien15 estar sustituido, opcionalmente, en el mismo o en distintos átomos de C con uno, dos o más radicaleshalógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, amino, mono(alquil C1-C4)-amino ó di(alquil C1-C4)-amino, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales benignas y malignas antes y/o durante el tratamiento con un medicamento antitumoral aprobado, que es un antimetabolito.20 2. Uso según la reivindicación 1, en donde, de manera independiente entre sí: m, p significan el número entero 1; n, z significan el número entero 2; X significa O; R significa H, un radical alquilo C1-C17 de cadena lineal o ramificado, que puede estar saturado o bien25 insaturado con uno a tres enlaces dobles y/o triples; R1, R2 de manera independiente entre sí, significan H, un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificado, preferiblemente metilo y etilo, un radical cicloalquilo C3-C7.
- 3. Uso según la reivindicación 1, en donde la alquilfosfocolina es (1,1-dimetil-piperidino-4-il)-fosfato de octadecilo.
- 4. Uso según las reivindicaciones 1 a 3, en donde la alquilfosfocolina se emplea en una dosis terapéutica eficaz para el tratamiento antes y/o durante el tratamiento con el medicamento antitumoral aprobado.
- 5. Uso según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el medicamento contiene además de la 35 alquilfosfocolina los excipientes, sustancias auxiliares y/o agentes diluyentes habituales.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39961502P | 2002-07-30 | 2002-07-30 | |
| US399615P | 2002-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2369535T3 true ES2369535T3 (es) | 2011-12-01 |
Family
ID=31495746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03766336T Expired - Lifetime ES2369535T3 (es) | 2002-07-30 | 2003-07-29 | Uso de alquilfosfocolinas en combinación con medicamentos antitumorales. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8389497B2 (es) |
| EP (2) | EP2301551A1 (es) |
| JP (1) | JP2005535688A (es) |
| KR (3) | KR101066804B1 (es) |
| CN (1) | CN1302780C (es) |
| AR (1) | AR040717A1 (es) |
| AT (1) | ATE516036T1 (es) |
| AU (2) | AU2003253350B2 (es) |
| BR (1) | BR0313048A (es) |
| CA (1) | CA2493023C (es) |
| CY (1) | CY1111902T1 (es) |
| DK (1) | DK1545553T3 (es) |
| ES (1) | ES2369535T3 (es) |
| HR (1) | HRP20050184B1 (es) |
| IL (1) | IL166329A (es) |
| MX (1) | MXPA05001203A (es) |
| NO (1) | NO335196B1 (es) |
| NZ (1) | NZ538428A (es) |
| PL (1) | PL375493A1 (es) |
| PT (1) | PT1545553E (es) |
| RU (1) | RU2005105693A (es) |
| SI (1) | SI1545553T1 (es) |
| TW (1) | TWI332007B (es) |
| UA (1) | UA82322C2 (es) |
| WO (1) | WO2004012744A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200500453B (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8383605B2 (en) | 2002-07-30 | 2013-02-26 | Aeterna Zentaris Gmbh | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals |
| JP2005535688A (ja) | 2002-07-30 | 2005-11-24 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗腫瘍医薬との組合せにおけるアルキルホスホコリンの使用 |
| DE10324911B4 (de) | 2003-05-30 | 2005-08-18 | Siemens Ag | Röntgenvorrichtung mit partiellem digitalem Detektor und Verfahren zum Betrieb einer solchen |
| WO2006081452A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Robert Birch | Co-administration of perifosine with chemotherapeutics |
| UA99434C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-08-27 | Аетерна Центаріс Гмбх | Применение производных алкилфосфолипидов со сниженной цитотоксичностью |
| EP1962862B1 (en) * | 2005-12-19 | 2013-09-04 | Æterna Zentaris GmbH | Alkyl phospholipid derivatives with reduced cytotoxicity and uses therof |
| EP1800684A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-27 | Zentaris GmbH | Novel alkyl phospholipid derivatives and uses thereof |
| US8703179B2 (en) | 2006-05-11 | 2014-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Mucosal formulation |
| EA032294B1 (ru) * | 2007-07-30 | 2019-05-31 | Арди Байосайенсиз, Инк. | Способ получения полиморфной формы производного n-(ариламино)сульфонамида, фармацевтическая композиция, содержащая указанное производное, и способ лечения с помощью указанного производного |
| CA2746129A1 (en) * | 2008-12-11 | 2010-06-17 | Abraxis Bioscience, Llc | Combination chemotherapy of nanoparticulate taxanes and inhibitors of pro-survival and/or inflammatory signals |
| WO2011123691A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE136783T1 (de) * | 1991-07-04 | 1996-05-15 | Asta Medica Ag | Arzneimittel mit antineoplastischer wirkung enthaltend als wirkstoff octadecyl-(2-(n- methylpiperidino)-ethyl>-phosphat und verfahren zu dessen herstellung |
| US5942639A (en) * | 1991-07-04 | 1999-08-24 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Process for the preparation of alkylphosphocholines and the production thereof in pure form |
| US6172050B1 (en) * | 1992-07-11 | 2001-01-09 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Phospholipid derivatives |
| JP3079993B2 (ja) * | 1996-03-27 | 2000-08-21 | 日本電気株式会社 | 真空マイクロデバイスおよびその製造方法 |
| DE19650778C2 (de) * | 1996-12-06 | 2001-01-04 | Asta Medica Ag | Verwendung von Dopaminrezeptor-Antagonisten in der palliativen Tumortherapie |
| DK1051159T3 (da) * | 1998-01-22 | 2002-08-05 | Zentaris Ag | Faste farmaceutiske præparater indeholdende miltefosin til oral administration ved behandling af leishmaniasis |
| DE19959689A1 (de) * | 1998-12-04 | 2000-06-08 | Max Delbrueck Centrum | Mittel zur Tumortherapie |
| JP2002532553A (ja) * | 1998-12-21 | 2002-10-02 | インケイサ．ソシエダ アノニマ | 有害な胃腸副作用を引き起こさない有力な抗炎症剤としてのエーテルリゾリン脂質の使用 |
| MX368013B (es) * | 2001-02-19 | 2019-09-13 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer. |
| ATE450265T1 (de) * | 2001-03-23 | 2009-12-15 | Shire Canada Inc | Pharmazeutische mischung zur behandlung von krebs,die dioxolan nukleosidanalogen enthält |
| WO2003005522A1 (es) | 2001-07-04 | 2003-01-16 | Acuna Arturo | Tapones para sellado de ductos para redes electricas, telefonicas y de fibra optica. |
| ES2263835T3 (es) * | 2002-01-02 | 2006-12-16 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distamicina acriloil sustituidos e inhibidores proteina quinasa (serina/treonina quinasa). |
| JP2005535688A (ja) | 2002-07-30 | 2005-11-24 | ツェンタリス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 抗腫瘍医薬との組合せにおけるアルキルホスホコリンの使用 |
| WO2005000318A2 (en) * | 2003-06-23 | 2005-01-06 | Neopharm, Inc. | Method of inducing apoptosis and inhibiting cardiolipin synthesis |
| WO2006081452A2 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Robert Birch | Co-administration of perifosine with chemotherapeutics |
| UA99434C2 (ru) * | 2005-12-19 | 2012-08-27 | Аетерна Центаріс Гмбх | Применение производных алкилфосфолипидов со сниженной цитотоксичностью |
| WO2011123691A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Keryx Biopharmaceuticals, Inc. | Perifosine and capecitabine as a combined treatment for cancer |
-
2003
- 2003-07-29 JP JP2004525354A patent/JP2005535688A/ja active Pending
- 2003-07-29 AU AU2003253350A patent/AU2003253350B2/en not_active Ceased
- 2003-07-29 CA CA2493023A patent/CA2493023C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-29 DK DK03766336.6T patent/DK1545553T3/da active
- 2003-07-29 PT PT03766336T patent/PT1545553E/pt unknown
- 2003-07-29 BR BR0313048-7A patent/BR0313048A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 KR KR1020057001510A patent/KR101066804B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-29 CN CNB038181010A patent/CN1302780C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-07-29 AR AR20030102710A patent/AR040717A1/es unknown
- 2003-07-29 PL PL03375493A patent/PL375493A1/xx unknown
- 2003-07-29 RU RU2005105693/15A patent/RU2005105693A/ru unknown
- 2003-07-29 EP EP10010451A patent/EP2301551A1/de not_active Withdrawn
- 2003-07-29 AT AT03766336T patent/ATE516036T1/de active
- 2003-07-29 TW TW092120705A patent/TWI332007B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 EP EP03766336A patent/EP1545553B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-29 MX MXPA05001203A patent/MXPA05001203A/es active IP Right Grant
- 2003-07-29 SI SI200332027T patent/SI1545553T1/sl unknown
- 2003-07-29 UA UAA200500510A patent/UA82322C2/uk unknown
- 2003-07-29 ES ES03766336T patent/ES2369535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-29 NZ NZ538428A patent/NZ538428A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 KR KR1020117017914A patent/KR20110102485A/ko not_active Ceased
- 2003-07-29 HR HRP20050184AA patent/HRP20050184B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-07-29 KR KR1020127034433A patent/KR20130016413A/ko not_active Ceased
- 2003-07-29 WO PCT/EP2003/008346 patent/WO2004012744A1/de not_active Ceased
- 2003-07-30 US US10/632,187 patent/US8389497B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-17 IL IL166329A patent/IL166329A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-01-18 ZA ZA2005/00453A patent/ZA200500453B/en unknown
- 2005-02-25 NO NO20051040A patent/NO335196B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-10 AU AU2008203060A patent/AU2008203060B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-03-31 US US12/751,608 patent/US8507710B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-31 US US12/751,454 patent/US8551977B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-09-30 CY CY20111100944T patent/CY1111902T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2008203060B2 (en) | Use of alkyl phosphocholines in combination with antitumor medicaments | |
| ES2244098T3 (es) | Un conjugado covalente de clozapina con un acido graso y su uso para tratar la esquizofrenia. | |
| ES2621857T3 (es) | Combinación de inhibidores de la cinasa 1 de punto de control e inhibidores de la cinasa WEE1 | |
| ES2222466T3 (es) | Uso de flavanolignanos para la preparacion de medicamentos con actividad antiproliferativa en utero, ovario y mama. | |
| ES2367028T3 (es) | Composiciones sinérgicas con fk-228. | |
| ES2545340T3 (es) | Terapia de la combinación para el tratamiento de enfermedades proliferativas | |
| ES2727686T3 (es) | Tratamiento de enfermedades que implican mucina | |
| ES2746105T3 (es) | Profármacos de 5-aza-pirimidina sililada útiles para tratar el cáncer | |
| US20110028421A1 (en) | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals | |
| Georgieva et al. | Combination effects of alkylphosphocholines and gemcitabine in malignant and normal hematopoietic cells | |
| WO2015153814A1 (en) | Sigma-2 receptor ligand drug conjugates as antitumor compounds, methods of synthesis and uses thereof | |
| ES2390801T3 (es) | Procedimiento para el tratamiento de la neoplasia con una combinación de agentes quimioterápicos y radiación | |
| ES2184496T3 (es) | Empleo de determinados acidos bifosfonicos y sus derivados para la fabricacion de farmacos para la prevencion y el tratamiento de enfermedades autoinmunes y alergias. | |
| AU2011204918B2 (en) | Use of alkylphosphocholines in combination with antitumor medicaments | |
| WO2011046901A2 (en) | Broad spectrum antiviral and methods of use | |
| PT2404608E (pt) | Derivado de colestanol para utilização combinada |