ES2244201T3 - Heterociclos de alquilsulfoxido de 4-bencilpiperidina y su uso como antagonistas del receptor de nmda selectivos del subtipo. - Google Patents

Heterociclos de alquilsulfoxido de 4-bencilpiperidina y su uso como antagonistas del receptor de nmda selectivos del subtipo.

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ES2244201T3 ES99931887T ES99931887T ES2244201T3 ES 2244201 T3 ES2244201 T3 ES 2244201T3 ES 99931887 T ES99931887 T ES 99931887T ES 99931887 T ES99931887 T ES 99931887T ES 2244201 T3 ES2244201 T3 ES 2244201T3
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Suzanne Ross Kesten
Ravindra B. Upasani
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Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R y R¿ se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído aldehído amina, alcoxi C1-C6- carbonilmetilo, hidroxialquilo C1-C6, aminocarbonilmetilo, hidrazinocarbonilmetilo, acetamido, arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, aralquilo en el que alquilo y arilo está definido como anteriormente, amino, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquil C1-C6-amino o un alcoxi C1-C6; R¿¿ y R¿¿¿ se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno, amino, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquil C1-C6-amino o un grupo alcoxi C1-C6; X es hidrógeno o hidroxi; Z es -CH2- o n es 2 a 4; e Y es O, NH ó S.

Description

Heterociclos de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina y su uso como antagonistas del receptor de NMDA selectivos del subtipo.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a heterociclos de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina. Los compuestos de esta invención son activos selectivamente como antagonistas de subtipos del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA). La invención concierne también al uso de heterociclos de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina como agentes neuroprotectores para el tratamiento de afecciones tales como apoplejía, isquemia cerebral, trauma del sistema nervioso central, enfermedades maculares y otras enfermedades degenerativas de la retina, hipoglucemia, ansiedad, psicosis, asma, glaucoma, retinitis por CMV, incontinencia urinaria, tinnitus, pérdida de la audición inducida por antibióticos aminoglicósidos, convulsiones, migraña, dolor crónico, depresión, tolerancia o deshabituación a opiáceos, o trastornos neurodegenerativos tales como latirismo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. Un uso particularmente preferido de las composiciones de esta invención está en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Se describen análogos de 4-bencilpiperidina que son útiles como antagonistas del receptor de NMDA selectivos del subtipo en la publicación internacional PCT número WO 97/23216. Sin embargo, no se describen análogos de piperidina que tengan funcionalidad sulfóxido.
Se describen también derivados de bencilpiperidina en la patente de Estados Unidos número 5.698.553, que tienen la fórmula:
1
en la que
R^{1} es H, Hal o nitro,
R^{2} es un grupo bencilo, que no está sustituido o está sustituido con Hal en la parte aromática, en la posición 2, 3 ó 4 del anillo de piperidina, con la condición de que R^{2} \neq 4-bencilo, es decir, R^{2} no está en la posición 4 del anillo de piperidina, si X es -CO-, Y y Z son -CH_{2} y R^{1} es H,
R^{3} es H ó A,
X es -O-, -S-, -NH-, -CO-, ó -SO_{2}-,
Y es -CH_{2}-, -O-, -S-, -NH-, o de forma alternativa -CO- si X es -CO- y Z es -NH- o -NA-,
Z es -CH_{2}-, -C(A)_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NA-, -O-, -S- o un enlace, en el que X-Y o Y-Z no es -O-O-, -S-S-, -NH-O-, -O-NH-, -NH-NH-, -O-S- o -S-O-,
A es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de C,
B es O o tanto H como OH, es decir,
---
\uelm{C}{\uelm{\para}{OH}}
H---
junto con el átomo de carbono al cual está unido B,
Hal es F, Cl, Br ó I y
n es 0, 1 ó 2 y sus sales.
Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, Parkinson o Huntington, isquemias o infartos cerebrales. Sin embargo, no está indicada la selectividad por el subtipo y, de nuevo, no se sugieren o describen análogos de piperidina que tengan funcionalidad sulfóxido.
Los antagonistas del receptor de aminoácido excitatorio que bloquean los receptores de NMDA se reconocen de utilidad en el tratamiento de enfermedades. Los receptores de NMDA están íntimamente involucrados en el fenómeno de la excitotoxicidad, que puede ser un determinante crítico en el advenimiento de varios trastornos neurológicos. Trastornos conocidos por ser responsables del bloqueo del receptor de NMDA incluyen isquemia cerebral aguda (apoplejía o trauma cerebral, por ejemplo), espasmo muscular, trastornos convulsivos, dolor neuropático y ansiedad, y puede ser un factor de causa significativo en trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Parkinson [T. Klockgether, L. Turski, Ann. Neurol. 34, 585 a 593 (1993)], lesión neuronal relacionada con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), esclerosis lateral amiotrófica (ALS); enfermedad de Alzheimer [P.T. Francis, N.R. Sims, A.W. Procter, D.M. Bowen, J. Neurochem. 60 (5), 1589 a 1604 (1993)] y enfermedad de Huntington [véase S. Lipton, TINS 16 (12), 527 a 532 (1993); S.A. Lipton, P.A. Rosenberg, New Eng. J. Med. 330 (9), 613 a 622 (1994); y C.F. Bigge, Biochem. Pharmacol. 45, 1547 a 1561 (1993) y referencias citadas en estos documento]. Los antagonistas del receptor de NMDA también se pueden usar para prevenir la tolerancia a analgesia con opiáceos o para ayudar a controlar los síntomas de deshabituación a fármacos adictivos (Eur. Pat. Appl. 488, 959A).
La clonación con expresión de la primera subunidad del receptor de NMDA, NMDAR1 (NR1) en el laboratorio de Nakanishi en 1991 proporcionó una vista inicial de la estructura molecular del receptor de NMDA [Nature 354, 31 a 37 (1991)]. Hay varias otras subunidades relacionadas estructuralmente (NMDAR2A hasta NMDAR2D] que unen el NR1 en ensamblajes heteroméricos para formar el complejo canal iónico funcional del receptor [Annu. Rev. Neurosci. 17, 31 a 108 (1994)]. La heterogeneidad molecular de los receptores de NMDA implica un potencial futuro para agentes con farmacología selectiva del subtipo.
Muchas de las propiedades de los receptores de NMDA nativos se aprecian en receptores de NR1 homoméricos recombinantes expresados en oocitos de Xenopus. Estas propiedades están alteradas por las subunidades NR2. Se han estudiado los receptores de NMDA recombinantes expresados en oocitos de Xenopus mediante registro por fijación del voltaje, cuando presenta expresión de crecimiento y regional del ARNm que codifica para subunidades del receptor de NMDA. Se usaron análisis electrofisiológicos para caracterizar las acciones de compuestos en receptores de NMDA expresados en oocitos de Xenopus. Se analizaron los compuestos en cuatro combinaciones de subunidades de receptores de NMDA de rata clonados, que corresponden a tres subtipos de receptor de NMDA putativos [Moriyoshi y col., Nature 1991, 354, 31 a 37; Monyer y col., Science 1992, 256, 1227 a 1221; Kutsuwada y col., Nature 1992, 358, 36 a 41; Sugihara y col., Biochem. Biophys Res. Commun. 1992, 185, 826 a 832].
Serían muy deseables 4-bencilpiperidinas nuevas que tuvieran mejor selectividad por el subtipo, de forma particular para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los documentos WO 97/23216 y WO 97/23214 se refieren a análogos de piperidina sustituidos en la posición 4 similares a antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA).
Sumario de la invención
La invención se refiere a nuevos heterociclos de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina representados por la fórmula (I):
2
o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído aldehído amina, alcoxicarbonilmetilo inferior, hidroxialquilo inferior, aminocarbonilmetilo, hidrazinocarbonilmetilo, acetamido, arilo, aralquilo, amino, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquilamino inferior o un grupo alcoxi inferior;
R'' y R''' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, amino, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquilamino inferior o un grupo alcoxi inferior;
X es hidrógeno o hidroxi;
Z es -CH_{2}- o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
n es 2 a 4; e
Y es O, NH ó S.
Los compuestos de esta invención incluyen estereoisómeros tales como enantiómeros así como también las mezclas racémicas de los mismos. Un enantiómero particularmente preferido de la presente invención es (+)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona.
Ejemplos de sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas tales como el clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, citrato, lactato, tartrato, maleato, fumarato, mandelato, oxalato y el acetato.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; flúor, cloro y bromo son grupos preferidos.
Alquilo significa una cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono o alquilo cíclico de tres a siete átomos de carbono que incluye, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Arilo significa un sistema de anillo aromático carbocíclico monocíclico o bicíclico que puede estar sustituido o no sustituido, por ejemplo, fenilo, naftilo.
Aralquilo significa cualquiera de los grupos alquilo definidos en esta invención sustituidos por cualquiera de los grupos arilo como se definen en esta invención.
Alquilo halogenado significa cualquiera de los grupos alquilo definidos en esta invención sustituidos con uno o más halógenos como se definen en esta invención.
Alquilamino inferior significa cualquiera de los grupos alquilo definidos en esta invención sustituidos con un grupo amino.
Alcoxi inferior significa un grupo alcoxi que contiene un grupo alquilo como se define en esta invención.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de esta invención en una cantidad efectiva para tratar trastornos neurodegenerativos crónicos o trastornos cerebrovasculares responsables del bloqueo selectivo de subtipos del receptor de NMDA y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Trastornos ejemplo que responden a tal tratamiento incluyen isquemia cerebral provocada por trauma cerebral, apoplejía, hipoglucemia, ataque cardiaco y cirugía; psicosis con ansiedad, esquizofrenia; glaucoma; retinitis por CMV; pérdida de audición inducida por antibióticos; asma; incontinencia urinaria; tolerancia o deshabituación a opiáceos; y trastornos neurodegenerativos crónicos tales como enfermedad de Huntington, ALS, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer. También se puede usar la composición farmacéutica de esta invención como un analgésico o para el tratamiento de convulsiones, por ejemplo, epilepsia, o migrañas. La composición farmacéutica de esta invención se puede usar para el tratamiento de enfermedades otológicas incluyendo, por ejemplo, tinnitus, pérdida de audición inducida por antibióticos aminoglicósidos y pérdida de audición inducida por sonido. Se pueden tratar también enfermedades oculares tales como, por ejemplo, glaucoma, retinitis por CMV, degeneración macular relacionada con la edad (AMD) y otras enfermedades degenerativas retinianas con la composición farmacéutica de esta invención.
Una composición particularmente preferida de esta invención incluye el compuesto de esta invención en combinación con agonistas o precursores de dopamina, por ejemplo, L-DOPA y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El heterociclo de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina y L-DOPA están presentes en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad de Parkinson. La composición de esta invención puede incluir también otros agentes usados para tratar la enfermedad de Parkinson, tal como, por ejemplo, pergolida, bromocriptina, pramipexol (mirapas), deprerilo, apomorfina.
La invención se refiere además al uso de al menos un compuesto de la invención para la fabricación de fármacos para el tratamiento de trastornos que responden al bloqueo selectivo de los subtipos del receptor de N-metil-D-aspartato en un animal que sufre del mismo que comprende la administración en forma farmacéutica unitaria. Una realización particularmente preferida incluye el procedimiento de tratar la enfermedad de Parkinson con un heterociclo de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina y con L-DOPA.
Descripción detallada de la invención
Los heterociclos de alquilsulfóxido de 4-bencilpiperidina nuevos de esta invención están representados por la fórmula (I). Preferiblemente Z es -CH_{2}-, R'' es hidrógeno y R''' es hidrógeno. Más preferiblemente X es hidrógeno y R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo y alquilo. Más preferiblemente n es 2 e Y es 0. Los compuestos de esta invención son selectivos del subtipo de NMDA y de forma más particular selectivos de NR1A/2B.
Compuestos ejemplo de esta invención incluyen 6-{2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-metil-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-metoxibencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(3,4-dicloroben-
cil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2-fluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona, 6-[2-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-[2-(4-benzoilpiperidin-1-il)-etanosulfinil]-
3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,3-difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-
[4-(2,4-difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-trifluorometilbencil)-pipe-
ridin-1-il}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,6-difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,4-diclorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; N-(4-{1-[2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-sulfinil)etil]piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida; 6-[2-(4-bencilpiperidin-1-il)etanosulfinil]-5-cloro-3H-
benzooxazol-2-ona; 5-cloro-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; (+)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; (-)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etano-
sulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de pérdida neuronal, enfermedades neurodegenerativas y dolor crónico. Son también útiles como anticonvulsivos, así como también para el tratamiento de la epilepsia y psicosis. Los perfiles terapéuticos y de efectos secundarios de los antagonistas de subtipo de receptor de NMDA selectivos del subtipo deberían ser marcadamente diferentes de los inhibidores del receptor de NMDA no selectivos del subtipo. Los análogos selectivos del subtipo de la presente invención se espera que muestren pocos efectos secundarios o no desfavorables provocados por unión no específica con otros sitios, de forma particular, los sitios de unión de PCP y glutamato asociados con el receptor de NMDA. Además, la selectividad por diferentes subtipos del receptor de NMDA reducirá los efectos secundarios tales como sedación que son comunes a los antagonistas del receptor de NMDA selectivos del subtipo. Los compuestos de la presente invención son efectivos en el tratamiento o prevención de las consecuencias adversas de la hiperactividad de los aminoácidos excitatorios, por ejemplo, aquellas que están involucradas en el sistema del receptor de NMDA, evitando la apertura de los canales del catión unidos al ligando y el excesivo influjo de Ca^{--} en las neuronas, como tiene lugar durante la isquemia.
Enfermedades neurodegenerativas que se pueden tratar con los compuestos de la presente invención incluyen aquellas seleccionadas del grupo constituido por enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down. Se prefiere de forma particular el tratamiento de la enfermedad de Parkinson en terapia de combinación con L-DOPA.
Los compuestos de la presente invención son de uso particular en el tratamiento o prevención de la pérdida neuronal asociada con apoplejías múltiples que dan lugar a demencia. Después de que a un paciente se haya diagnosticado que sufre de una apoplejía, los compuestos de la presente invención se pueden administrar para mejorar la isquemia inmediata y prevenir más daños neuronales que puede tener lugar de apoplejías recurrentes.
Los compuestos de la invención son de utilidad particular en el tratamiento o prevención de consecuencias neurológicas adversas de la cirugía. Por ejemplo, la cirugía de derivación coronaria requiere el uso de máquinas corazón - pulmón que tienden a introducir burbujas de aire en el sistema circulatorio que se pueden alojar en el cerebro. La presencia de estas burbujas de aire roba tejido neuronal de oxígeno, dando lugar a anoxia e isquemia. La administración de pre- o post-quirúrgica de los compuestos de la presente invención tratarán o prevendrán la isquemia resultante. En una realización preferida los compuestos de la invención se administran a pacientes que sufren de cirugía de derivación cardiopulmonar o cirugía para endarterectomía de la carótida.
Los compuestos de la presente invención también son de utilidad en el tratamiento o prevención del dolor crónico. Tal dolor crónico puede ser consecuencia de cirugía, trauma, dolor de cabeza, artritis, dolor de cáncer terminal o enfermedades degenerativas. Los compuestos de la presente invención también son de utilidad particular en el tratamiento del dolor fantasma que resulta de la amputación de una extremidad. Además del tratamiento del dolor, también se espera que los compuestos de la invención sean útiles en la inducción de anestesia, bien anestesia general o local, por ejemplo, durante cirugía.
Los antagonistas selectivos del subtipo del receptor de NMDA, y los moduladores se pueden ensayar en cuanto a la actividad anticonvulsiva in vivo tras inyección por vía intraperitoneal o intravenosa usando un número de ensayos anticonvulsivos en ratones (modelo de crisis epiléptica audiogénica en ratones DMA-2, crisis epilépticas inducidas por pentilentetrazol en ratones, ensayo de crisis epiléptica por electrochoque máximo (MES) o muerte inducida por NMDA). También se pueden ensayar los compuestos en ensayos de discriminación de fármaco en ratas entrenadas para distinguir PCP de solución salina. Se espera que la mayoría de los compuestos de la presente invención no generalizarán a PCP en cualquier dosis. Se espera que tales resultados sugerirán que los antagonistas del subtipo del receptor de NMDA selectivos de la presente invención no muestren efectos secundarios de comportacionales como el PCP que son comunes a bloqueadores del canal NMDA tal como MK-801 y PCP o a antagonistas de NMDA competitivos tal como CGS 19755.
Se espera también que los antagonistas del subtipo del receptor de NMDA selectivos muestren potente actividad in vivo tras inyección por vía intraperitoneal o intravenosa lo que sugiere que estos compuestos pueden atravesar la barrera de hematoencefálica.
Se han asociado niveles elevados de glutamato con el glaucoma. Además, se ha descrito que se puede conseguir el tratamiento del glaucoma, en particular la protección de las células ganglionales de la retina, mediante administración a un paciente de un compuesto capaz de reducir la excitotoxicidad inducida por glutamanto en una concentración efectiva para reducir la excitotoxicidad. Véase el documento WO 94/13275. Así pues, los compuestos de la presente invención, que se espera crucen la barrera sangre-retina, se espera que también sean útiles en el tratamiento del glaucoma. Preferiblemente, la invención está dirigida al tratamiento de pacientes que tengan glaucoma de ángulo abierto primario, glaucoma de ángulo cerrado crónico, pseudo-doexfoliación, u otros tipos de glaucoma o hipertensión ocular. Preferiblemente el compuesto se administra durante un periodo extenso (por ejemplo, al menos seis meses y preferiblemente al menos un año), independientemente de los cambios en la presión intraocular del paciente durante el periodo de administración. Los compuestos de la presente invención son también útiles en el tratamiento de la retinitis por CMV, en particular en combinación con agente antivirales. El CMV afecta a la capa de células del ganglio que puede dar lugar a mayores niveles de glutamato. Así pues, los antagonistas del receptor de NMDA podrían bloquear la retinitis mediante el bloqueo del efecto de toxicidad de altos niveles de glutamato. Los compuestos de esta invención pueden ser de utilidad en el tratamiento de otras enfermedades oculares tales como AMD y otras enfermedades degenerativas retinianas.
Se ha usado antibióticos aminoglicósidos con éxito en el tratamiento de infecciones por bacterias gram negativas serias. Sin embargo, el tratamiento prolongado con estos antibióticos dará lugar a la destrucción de las células auditivas sensoriales del oído interno y en consecuencia, inducirán la pérdida permanente de audición. Un estudio reciente de Basile y col. (Nature Medicine, 2: 1338 a 1344, 1996) indicó que los aminoglicósidos producen una subida tipo poliamina de la excitotoxicidad del glutamato a través de su interacción con el receptor de NMDA. Así pues, los compuestos de la presente invención con actividad antagonista del receptor de NMDA serán útiles en la prevención de la pérdida de audición inducida por antibióticos aminoglicósidos mediante antagonización de su interacción con el receptor. Los compuestos de esta invención pueden ser también de utilidad en el tratamiento de otras enfermedades otológicas tales como tinnitus y pérdida de audición inducida por sonido.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de dolores de cabeza, en particular, migrañas. Durante el ataque de migraña una alteración sensorial con cambios únicos del flujo de sangre al cerebro da lugar al desarrollo de auras de migraña características. Ya que este único fenómeno se ha replicado en experimentos animales con depresión cortical propagada (CSD) por parte de Leaó, A.A.P.J., Neurophysiol. 7: 359 a 390 (1944), la CSD se considera un fenómeno importante en la patofisiología de la migraña con aura (Tepley y col., en: Biomagnetism, eds. S. Williamson, L. Kaufmann, páginas 327 a 330, Plenum Press, Nueva York (1990)). El CSD está asociado con la propagación (2 a 6 mm/s) de cambios temporales en actividad eléctrica que se relaciona con la insuficiencia en la homeostasis de iones en el cerebro, eflujo de aminoácidos excitatorios desde las neuronas y metabolismo energético mayor (Lauritzen, M., Acta Neurol. Scand. 76 (Suppl. 113): 4 a 40 (1987)). Se ha demostrado que el comienzo de CSD en una variedad de animales, incluyendo humanos, involucró la liberación de glutamato y se podría valorar mediante NMDA (Curtis y col., Nature 191: 1010 a 1011 (1961); y Lauritzen y col., Brain Res. 475: 317 a 327 (1988)). Los antagonistas de NMDA selectivos del subtipo serán terapéuticamente útiles para la migraña debido a sus bajos efectos secundarios esperados, su capacidad para cruzar la barrera de sangre - cerebro y su biodisponibilidad sistémica.
La actividad de la vejiga se controla mediante neuronas pregangliónicas parasimpatéticas en la médula espinal sacral (DeGroat y col., J. Auton. Nerv. Sys. 3: 135 a 160 (1981)). En humanos se ha mostrado que la mayor densidad de receptores de NMDA en la médula espinal está localiza en el nivel sacral, incluyendo aquellas áreas que contienen putativamente neuronas pregangliónicas parasimpatéticas de la vejiga (Shaw y col., Brain Research 539: 164 a 168 (1991)). Debido a que los receptores de NMDA son excitatorios por naturaleza, el bloqueo farmacológico de estos receptores suprimiría la actividad de la vejiga. Se ha mostrado que el antagonista del receptor de NMDA no competitivo MK801 aumentó la frecuencia de micturición en rata (Vera y Nadelhaft, Neuroscience Letters 134: 135 a 138 (1991)). Además, los antagonistas del receptor de NMDA competitivos han demostrado también que producen una inhibición dependiente de la dosis de la vejiga y de la actividad del esfínter de la uretra (patente de Estados Unidos 5.192.751). Así pues, se anticipó que los antagonistas del receptor de NMDA selectivos del subtipo serán efectivos en el tratamiento de la incontinencia urinaria mediada por su modulación en la actividad del canal del receptor.
El antagonista del receptor de NMDA no competitivo ha demostrado ser efectivo en una variedad de modelos animales de ansiedad que son altamente predictivos de ansiedad humana (Clineschmidt, B.V. y col., Drug Dev. Res. 2: 147 a 163 (1982)). Además los antagonistas del sitio para la glicina del receptor de NMDA demuestran ser efectivos en el ensayo de sobresalto potenciado en rata (Anthony, E. W., Eur. J. Pharmacol. 250: 317 a 324 (1993)) así como también varios modelos ansiolíticos animales distintos (Winslow, J. y col., Eur. J. Pharmacol. 190: 11 a 22 (1990); Dunn., R. y col., Eur. J. Pharmacol. 214: 207 a 214 (1992); y Kehne, J. H. Y col., Eur. J. Pharmacol. 193: 283 a 292 (1981)). Se encontró que los antagonistas del sitio de la glicina, (+) HA-966 y ácido 5,7-diclorocinurénico, antagonizan de forma selectiva la estimulación inducida por d-anfetamina cuando son inyectados en núcleo accumbens de rata pero no en el cuerpo estriado (Hutson, P.H. y col., Br. J. Pharmacol. 103: 2037 a 2044 (1991)). Se encontró también de forma interesante que (+) HA-966 bloquea la activación de la conducta inducida por PCP y MK801 (Bristow, L.J. y col., Br. J. Pharmacol, 108: 1156 a 1163 (1993)). Estos hallazgos sugieren un uso potencial de moduladores del canal del receptor de NMDA, pero no bloqueadores del canal, como neurolépticos atípicos.
Se ha demostrado que en un modelo animal de enfermedad de Parkinson -el daño inducido por MPP' o metanfetamina a neuronas dopaminérgicas- se puede inhibir por antagonistas del receptor de NMDA (Rojas y col., Drug Dev. Res. 29: 222 a 226 (1993); y Sonsalla y col., Science 243; 398 a 400 (1989)). Además los antagonistas del receptor de NMDA se ha demostrado que inhiben la catalepsia inducida por haloperidol (Schmidt, W.J. y col., Amino Acids 1: 225 a 237 (1991)), aumentan la actividad en roedores sin monoaminas (Carlsson y col., Trenes Neurosci. 13: 272 a 276 (1990)) y aumentan la rotación ipsilateral tras lesión de la sustancia negra unilateral en ratas Snell, L.D. y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 235: 50 a 57 (1985)). Hay también modelos animales experimentales de enfermedad de Parkinson. En estudios en animales, el agente antiparkinsoniano amantadina y memantina mostró actividad tipo antiperakinsoniano en animales a niveles de plasma que llevan al antagonismo del receptor de NMDA (Danysz, W. y col., J. Neural Trans. 7: 155 a 166, (1994)). Así pues es posible que estos agentes antiparkinsonianos actúen terapéuticamente mediante antagonismo de un receptor de NMDA. Por tanto, el equilibrio de la actividad del receptor de NMDA puede ser importante para la regulación de la función extrapiramidal relativa a la aparición de síntomas parkinsonianos.
Es bien conocido usar opiáceos, por ejemplo, morfina, en el campo médico para aliviar el dolor (como se usa en esta invención, el término "opiáceos" se pretende que signifique cualquier preparación o derivado del opio, en especial los alcaloides contenidos de forma natural en este, de los que hay aproximadamente veinte, por ejemplo, morfina, noscapina, codeína, papaverina y thebaína y sus derivados). Desafortunadamente, con el uso continuado el cuerpo genera una tolerancia por el opiáceo, y, por tanto, para la liberación continuada, el paciente debe someterse a dosis progresivamente mayores. La tolerancia se desarrolla tras administración de morfina aguda y crónica (Kornetsky y col., Science 162: 1011 a 1012 (1968); Way y col., J. Pharmacol. Exp Ther. 167: 1 a 8 (1969); Huidobro y col., J. Pharmacol. Exp Ther. 198: 318 a 329 (1976); Lutfy y col., J. Pharmacol. Exp Ther. 256: 575 a 580 (1981)). Esto, por si mismo, puede ser en detrimento de la salud del paciente. Además, puede venir un periodo en el que la tolerancia esté sustancialmente completada y las propiedades de supresión del dolor del fármaco ya no son efectivas. Adicionalmente, la administración de mayores dosis de morfina puede llevar a la depresión respiratoria, provocando que el paciente deje de respirar. La búsqueda de fármacos alternativos para producir analgesia sin desarrollo de tolerancia o como una terapia adjunta para bloquear la tolerancia sin interferencia con la analgesia es un área activa de investigación.
Estudios recientes han sugerido un papel modulatorio para el receptor de NMDA en la tolerancia a la morfina (Trujillo y col., Science 251: 85 a 87 (1991); Marek y col., Brain Res. 547: 77 a 81 (1991); Tiseo y col., J. Pharmacol. Exp Ther 264: 1090 a 1096 (1993); Lutfy y col., Brain Res. 616: 83 a 88 (1993); Herman y col., Neuropsychopharmacology 12: 269 a 294 (1995)). Además, se ha descrito que los antagonistas del receptor de NMDA son útiles para la inhibición de la tolerancia a opiáceos y algunos de los síntomas de la deshabituación a opiáceos. Así pues, la presente invención está dirigida también a la administración de los compuestos descritos en esta invención para inhibir la tolerancia a opiáceos y para tratar o mejorar los síntomas de la deshabituación a opiáceos mediante bloqueo del sitio co-agonista de la glicina asociado con el receptor de NMDA.
Se ha sugerido que la activación del receptor de NMDA periférico puede ser un mecanismo importante de la inflamación de las vías respiratorias y de la hiper-reactividad mostrada en el asma bronquial. Said S. J., Trends in Pharmacol. Sci., 20: 132 a 134 (1999). Se ha descrito que esto puede explicar las observaciones de que los ataques asmáticos agudos se pueden valorar mediante alimentos que contienen glutamato y la capacidad de la cetamina para relajar el músculo liso de la vía respiratoria, posiblemente debido a la actividad de la cetamina de bloqueo de receptor de NMDA. Así pues, los compuestos de esta invención pueden también ser útiles en el tratamiento del asma.
Así pues, la presente invención está dirigida a compuestos que tengan alta afinidad por un subtipo del receptor de NMDA determinado y baja afinidad por otros sitios tal como receptores de dopamina y otros receptores de catecolamina. De acuerdo con la presente invención aquellos compuestos que tengan elevada unión con una subunidad de NMDA determinada muestran una CI_{50} de aproximadamente 100 \muM o inferior en un ensayo de unión a la subunidad NMDA. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención muestran una CI_{50} de la subunidad selectiva de 10 \muM o inferior. Lo más preferiblemente, los compuestos de la presente invención muestran una CI_{50} de la subunidad selectiva de aproximadamente 1,0 \muM o inferior.
Las composiciones dentro del alcance de esta invención incluyen todas las composiciones en las que los compuestos de la presente invención están contenidos en una cantidad que sea efectiva para conseguir su fin pretendido. Aunque las necesidades individuales varían, la determinación de los intervalos óptimos de cantidades efectivas de cada componente está dentro de la capacidad de la técnica. De forma típica, los compuestos se pueden administrar a mamíferos, por ejemplo, a humanos, por vía oral a una dosis de 0,0025 a 50 mg/kg, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por día, de peso corporal del mamífero que en tratamiento para trastornos de ansiedad, por ejemplo, trastorno de ansiedad generalizado, trastornos de fobia, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de dolor y trastornos de estrés post-traumático. Preferiblemente, se administra aproximadamente de 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg para tratar o prevenir tales trastornos o para la esquizofrenia u otras psicosis. Para inyección por vía intramuscular la dosis es, por lo general, aproximadamente la mitad de la dosis por vía oral. Por ejemplo, para el tratamiento o prevención de la ansiedad, una dosis por vía intramuscular adecuada sería de 0,0025 a 15 mg/kg, y lo más preferiblemente, de 0,01 a 10 mg/kg.
En el uso de las composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de pérdida neuronal en isquemia, traumatismo cerebral y de la médula espinal, hipoxia, hipoglucemia, y cirugía, para tratar o prevenir el glaucoma o la incontinencia urinaria, así como también para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y síndrome de Down, o en el uso de la composición farmacéutica para un tratamiento de una enfermedad en la que la patofisiología del trastorno involucra hiperactividad de los aminoácidos excitatorios o neurotoxicidad relacionada con el canal iónico del receptor de NMDA, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender los compuestos de la presente invención en una cantidad de dosis unitaria de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable, bien como una inyección por vía intravenosa, infusión por vía intravenosa, o un régimen de 1 a 4 veces al día. Cuando se usan para tratar el dolor crónico o migraña, para tratar o prevenir el asma, para inducir anestesia, para tratar o prevenir convulsiones, tal como aquellas resultantes de la epilepsia, para tratar la depresión, para tratar o prevenir la tolerancia a opiáceos o para tratar la deshabituación a opiáceos, se pueden administrar los compuestos de la invención en una dosificación unitaria de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal, o una cantidad equivalente de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o en un régimen de 1 a 4 veces por día. Por supuesto, se entiende que la cantidad de tratamiento exacto dependerá de la historia del caso del animal, por ejemplo, que sea un humano en tratamiento. El nivel de tratamiento exacto lo puede determinar un especialista en la técnica sin experimentación innecesaria.
La dosis para vía oral unitaria puede comprender de 0,01 a 50 mg, preferiblemente de 0,1 a 10 mg del compuesto. La dosis unitaria se puede administrar una o varias veces al día como uno o más comprimidos conteniendo cada uno de 0,1 a 10, de forma conveniente de 0,25 a 50 mg del compuesto o sus solvatos.
Además, para la administración del compuesto como un producto químico bruto, se pueden administrar los compuestos de la invención como parte de una preparación farmacéutica que contiene vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. Preferiblemente las preparaciones, de forma particular aquellas preparaciones que se pueden administrar por vía oral y que se pueden usar para el tipo preferido de administración, tales como comprimidos, grageas y cápsulas, y también preparaciones que se pueden administrar por vía rectal, tales como supositorios, así como también soluciones adecuadas para administración mediante inyección o por vía oral, contienen de 0,01 al 99 por ciento, preferiblemente de 0,25 al 75 por ciento de compuesto(s) activo(s), junto con el excipiente.
También están incluidos dentro del alcance de la presente invención las sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de ácido están formadas mediante mezcla de una solución del antagonista del subtipo de receptor de NMDA selectivo determinado de la presente invención con una solución de un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico, ácido fosfórico, ácido oxálico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar a cualquier animal que pueda experimentar los efectos beneficiosos de los compuestos de la invención. Primordialmente entre tales animales se encuentran los mamíferos, por ejemplo, humanos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar por cualquier medio que consiga sus fines pretendidos. Por ejemplo, la administración puede ser mediante rutas parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, o bucal. De forma alternativa, o de forma concurrente, la administración puede ser por la ruta oral. La dosificación administrada dependerá de la edad, salud, y peso del receptor, tipo de tratamiento concurrente, si lo hubiera, frecuencia de tratamiento, y la naturaleza del efecto deseado.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de forma que es propiamente conocida, por ejemplo, por medio de procedimientos de mezclado convencional, granulación, fabricación de grageas, disolución, o liofilización. Así pues, las preparaciones farmacéuticas para uso por vía oral se pueden obtener mediante combinación de los compuestos activos con excipientes sólidos, de forma opcional moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de adición de auxiliares adecuados, si se desea o fuese necesario, para obtener núcleos de comprimido o de grageas.
Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como sacáridos, por ejemplo, lactosa o sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, así como también aglutinantes tales como pasta de almidón, usando, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona. Si se desea, se pueden añadir agentes disgregantes tales como los almidones anteriormente mencionados y también carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ágar, o ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Los auxiliares incluyen, agentes de regulación del flujo y lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o estearato de calcio, y/o polietilenglicol. Los núcleos de gragea se proporcionan con recubrimientos adecuados que, si se desea, son resistentes a jugos gástricos. Para este fin se pueden usar soluciones de sacárido concentradas que pueden contener de forma opcional goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Con el fin de producir recubrimientos resistentes a jugos gástricos se usan soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir tintes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas, por ejemplo, para la identificación o con el fin de caracterizar las combinaciones de dosis de compuesto activo.
Otras preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas, selladas hechas de gelatina y un plastificante tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los compuestos activos en la forma de gránulos que se pueden mezclar con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y, de forma opcional, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos se disuelven o suspenden preferiblemente en líquidos adecuados tal como aceites grasos o parafina líquida. Además se pueden usar estabilizantes.
Las preparaciones farmacéuticas posibles que se pueden usar por vía rectal incluyen, por ejemplo, supositorios, que se componen de una combinación de uno o más de los compuestos activos con una base de supositorio. Son bases de supositorios adecuadas, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos o hidrocarburos de parafina. Además es también posible usar cápsulas por vía rectal de gelatina que se componen de una combinación de los compuestos activos con una base. Materiales base posibles incluyen, por ejemplo, triglicéridos líquidos, polietilenglicoles o hidrocarburos de parafina.
Las formulaciones adecuadas para administración por vía parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua y soluciones alcalinas. Además se pueden administrar suspensiones de los compuestos activos cuando como suspensiones para inyección oleaginosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen ácidos grasos, por ejemplo, aceite de sésamo, o ésteres de ácido graso sintéticos, por ejemplo, oleato de etilo o triglicéridos o polietilenglicol-400 (los compuestos son solubles en PEG-400). Las suspensiones para inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, que incluyen, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrán. De forma opcional la suspensión puede contener también estabilizantes.
La caracterización de los sitios de unión de la subunidad de NMDA in vitro ha sido difícil debido a la falta de ligandos de fármaco selectivos. Así pues, los compuestos de la presente invención se pueden usar para caracterizar las subunidades de NMDA y su distribución. De forma particular, los antagonistas del receptor de NMDA selectivos del subtipo preferidos de la presente invención que se pueden usar para este fin son derivados radiomarcados isotópicamente, por ejemplo, en los que uno o más de los átomos están sustituidos por ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{15}N o ^{18}F.
Los ejemplos que siguen se pretende sean una ilustración de ciertas realizaciones preferidas de la invención.
Ejemplo 1 6-[2-[4-(4-Fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona
Etapa A
Preparación de 4-(4-fluorobencil)-1-piperidinetanotiol
Se calentó a reflujo una mezcla de 4-(4-fluorobencil)piperidina (5,9 g, 30,5 mmol) y 2-mercaptoetilcarbonato de etilo (4,8 g, 32 mmol) en tolueno (250 ml) durante 18 horas en atmósfera de nitrógeno. Se eliminó el tolueno a vacío y se usó el aceite resultante sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa B
Preparación de 5-[2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfanil]-2-nitroanisol
Se calentó a reflujo una mezcla de 4-(4-fluorobencil)-1-piperidinetanotiol (7,7 g, 30,4 mmol), 5-bromo-2-nitroanisol (7 g, 30,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (4,8 g, 35 mmol) en acetonitrilo (250 ml) durante 18 horas en nitrógeno. Una vez se hubo enfriado la mezcla se eliminaron las sales mediante filtración y se concentró el filtrado hasta un aceite. Se purificó el compuesto mediante cromatografía para proporcionar 6 g de un aceite.
Etapa C
Preparación de 5-[2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfanil]-2-nitrofenol
Se calentó a reflujo 5-[2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfanil]-2-nitroanisol (6 g) durante 2,5 horas en ácido bromhídrico al 48% (100 ml), se destiló el HBr y se repartió el residuo entre Na_{2}CO_{3} 2N y cloroformo (200 ml de cada uno). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró hasta un sólido. La trituración en éter etílico proporcionó 4,3 g de 5-[2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfanil]-2-nitrofenol, punto de fusión 130 - 133ºC.
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Etapa D
Preparación de 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfanil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se disolvió 5-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il)etanosulfanil]-2-nitrofenol (0,62 g, 1,59 mmol) en una mezcla 50:50 de tetrahidrofurano y metanol (100 ml). Una vez se añadió níquel Raney (0,5 g), se hidrogenó la mezcla de reacción (0,34 MPa) durante 2 horas. Se eliminó el catalizador mediante filtración y se separaron por destilación los disolventes para proporcionar el aminofenol que se usó de forma inmediata. Se trató el aminofenol (1,59 mmol) con 1,1'-carbonildiimidazol (0,5 g, 3 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La eliminación del disolvente y purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 1N al 5% en cloroformo dio el producto bruto. La trituración en éter etílico proporcionó 0,42 g de 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfanil}-3H-benzooxazol-2-ona, punto de fusión 177 a 179ºC.
Etapa E
Preparación de 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona
Se trató una solución de 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfanil}-3H-benzooxazol-2-ona (1,80 g, 4,55 mmol) en ácido acético glacial (120 ml) con peróxido de hidrógeno al 30% (1 ml, 9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de asegurarse de que no quedaba peróxido se concentró la mezcla de reacción a vacío y se neutralizó el residuo con amoniaco acuoso. Se recogió el sólido resultante mediante filtración, se secó y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco metanólico 2 N al 20% en cloroformo. Se combinaron las fracciones acuosas, se concentraron hasta un sólido y se trituraron en éter etílico para proporcionar 1,25 g de 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona, punto de fusión 202 a 204ºC.
Ejemplo 2 6-{2-[4-(4-Cloro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(4-clorobencil)piperidina como un material de partida (punto de fusión 213 a 214ºC).
Ejemplo 3 6-{2-[4-(4-Metil-bencil)-piperidin-1-il]etanosulfinil}-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(4-metilbencil)piperidina como un material de partida (punto de fusión 177 a 179ºC).
Ejemplo 4 6-[2-(4-Bencil-piperidin-1-il)-etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-bencilpiperidina como un material de partida (punto de fusión 176 a 178ºC).
Ejemplo 5 6-{2-[4-(4-Metoxibencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(4-metoxibencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 169 a 170ºC).
Ejemplo 6 6-{2-[4-(3,4-Diclorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(3,4-diclorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 189 a 191ºC).
Ejemplo 7 6-{2-[4-(2-Fluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(2-fluorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 179 a 181ºC).
Ejemplo 8 6-[2-(4-Bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-bencil-4-hidroxi-piperidina como un material de partida (punto de fusión 138 a 140ºC).
Ejemplo 9 6-{2-[4-(4-Fluorobencil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-piperidina como un material de partida (punto de fusión 153 a 155ºC).
Ejemplo 10 6-[2-(4-Benzoilpiperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-benzoil-piperidina como un material de partida (punto de fusión 68 a 72ºC).
Ejemplo 11 6-{2-[4-(2,3-Difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(2,3-difluorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 188 a 190ºC).
Ejemplo 12 6-{2-[4-(2,4-Difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(2,4-difluorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 166 a 168ºC).
Ejemplo 13 6-{2-[4-(4-Trifluorometilbencil)-piperidin-1-il}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(4-trifluorometilbencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 165 a 166ºC).
Ejemplo 14 6-{2-[4-(2,6-Difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(2,6-difluorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 187 a 189ºC).
Ejemplo 15 6-{2-[4-(2,4-Diclorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó 4-(2,4-difluorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 146 a 148ºC).
Ejemplo 16 N-(4-{1-[2-(2-Oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-sulfinil)etil]-piperidin-4-ilmetil}fenil)acetamida
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 1, con la excepción de que se usó N-({piperidin-4-ilmetil}-fenil)-acetamida como el material de partida (punto de fusión 104 a 105ºC).
\newpage
Ejemplo 17 6-[2-(4-Bencilpiperidin-1-il)etanosulfinil]-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona
Etapa A
Preparación de 5-cloro-6-clorosulfonil-3H-benzooxazol-2-ona
Se añadió 5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona (10,0 g, 59 mmol) en porciones a ácido clorosulfónico (30 ml) a -20ºC con agitación. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas y a 70ºC durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción enfriada lentamente en agua helada (300 ml) y se agitó durante 1 hora. Se recogió el precipitado y se lavó con agua. Se agitó el precipitado seco en cloroformo (500 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente, se separó por filtración y se secó para dar 12,3 g de un sólido rosa pálido.
Etapa B
Preparación de 5-cloro-6-sulfanil-3H-benzooxazol-2-ona
Se añadió polvo de cinc (14,4 g, 0,22 mol) a una solución de cloruro de mercurio (2,86 g, 10,6 mmol) en agua (42 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1,7 ml). Se agitó la mezcla durante 15 minutos y se vertió el sobrenadante. Se lavó el residuo con agua (2 x 15 ml), etanol (2 x 15 ml) y éter dietílico (2 x 15 ml). Se añadieron 5-cloro-6-clorosulfonil-3H-benzooxazol-2-ona (12,3 g, 46 mmol) y etanol (70 ml) al residuo y se colocó la mezcla en un baño de hielo. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (36 ml) mediante embudo de adición durante 15 minutos y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 18 horas. Se vertió la mezcla de reacción enfriada en agua enfriada con hielo (300 ml) y se agitó durante 20 minutos. Se recogió el precipitado para dar 9,5 g de un polvo blanco.
Etapa C
Preparación de 5-cloro-{6-cloroetanosulfanil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,2 ml, 48 mmol) a 5-cloro-6-sulfanil-3H-benzooxazol-2-ona (9,5 g, 47 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (17,3 ml, 0,21 mmol) en acetonitrilo (80 ml) a 0ºC con agitación. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua enfriada con hielo (200 ml) y se recogió el precipitado. Se disolvió el precipitado en acetato de etilo (350 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar lugar a 6,0 g de un sólido blanquecino.
Etapa D
Preparación de 5-cloro-{6-cloroetanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se añadió peryodato de sodio (2,49 g, 11,7 mmol) a 5-cloro-{6-cloroetanosulfanil}-3H-benzooxazol-2-ona (3,08 g, 11,7 mmol) en metanol (300 ml) y agua (80 ml) a 0ºC con agitación. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora luego se añadió más peryodato de sodio (2,49 g, 11,7 mmol) a 0ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua (500 ml) y se extrajo la mezcla con cloroformo (3 x 30 ml). Se secaron los extractos sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 3,1 g de un sólido marrón.
Etapa E
Preparación de 6-[2-(4-bencilpiperidin-1-il)etanosulfinil]-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona
Se trató 4-bencilpiperidina (0,2 ml, 1,2 mmol) en acetonitrilo (5 ml) con 5-cloro-{6-cloroetanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona (300 mg, 1,1 mmol), NaOH 2 N (0,5 ml) y agua (0,5 ml). Se agitó la mezcla a 60ºC bajo argon durante 30 minutos. Se añadió más NaOH 2N (0,5 ml) y se agitó la mezcla unas 2 horas más a 60ºC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se ajustó el pH a 6. Se separó el precipitado por filtración y se secó para dar 0,26 g de un polvo. Se recristalizó el polvo a partir de EtOAc caliente (30 ml) y metanol (20 ml) para dar 0,14 g de 6-[2-(4-bencilpiperidin-1-il)etanosulfinil]-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona, un polvo blanco (punto de fusión 190 a 192ºC).
Ejemplo 18 5-Cloro-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 17, con la excepción de que se usó 4-(4-fluorobencil)-piperidina como un material de partida (punto de fusión 199 a 200ºC).
Ejemplo 19 (+)-6-{2-[4-(4-Fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó 6-cloroetanosulfinil-3H-benzooxazol-2-ona usando un procedimiento análogo al ejemplo 17, etapas A a D, con la excepción de que se usó 3H-benzooxazol-2-ona como un material de partida.
Se separaron los enantiómeros de 6-cloroetanolsulfinil-3H-benzooxazol-2-ona mediante cromatografía líquida en una columna T quirobiótica 20 x 250 mm eluyendo con etanol a 2 ml/min. Se acopló el enantiómero de elución más rápida con 4-(4-fluorobencil)-piperidina usando un procedimiento análogo al ejemplo 17, etapa E para dar el compuesto del título (punto de fusión 150 a 155ºC)
[\alpha]^{D}_{20} = +124º(C = 0,002, CF_{3}CO_{2}H al 1% en MeOH)
Ejemplo 20 (-)-6-{2-[4-(4-Fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona
Se preparó el compuesto del título usando un procedimiento análogo al ejemplo 19, con la excepción de que se obtuvo el enantiómero de elución más lenta.
[\alpha]^{D}_{20} = -146º(C = 0,002, CF_{3}CO_{2}H al 1% en MeOH)
Los compuestos de esta invención preparados anteriormente se ensayaron mediante ensayos electrofisiológicos en subunidades del receptor de NMDA y se encontró que eran antagonistas de NMDA selectivos del subtipo.
Ensayos electrofisiológicos en subunidades del receptor de NMDA
Preparación de ARN. Se usaron clones de ADNc que codifican los subtipos de receptor de NMDA de rata NR1A, NR2A, NR2B y NR2C (véase, Morivoshi y col., Nature (lond.) 354: 31 a 37 (1991); Kutsuwada y col., Nature (Lond.) 358: 36 a 41 (1992) Monyer y col., Science (Washington, D.C.) 256: 1217 a 1221 (1992); Ikeda y col., FEBS Lett., 313: 34 a 38 (1992), Ishii y col., J. Biol. Chem. 268: 2836 a 2843 (1993) para los detalles de estos clones o sus homógolos de ratón). Los clones se transformaron en bacterias huésped apropiadas y se hicieron preparaciones de plásmido con técnicas de purificación de ADN convencionales. Se linearizó una muestra de cada clon mediante digestión con enzima de restricción y se sintetizó ARNc con ARN polimerasa T3. Se diluyó el ARNc hasta 400 ng/\mul y se almacenó en alícuotas de 1 \mul a -80ºC hasta inyección.
El sistema de expresión del oocito de Xenopus. Se anestesiaron Xenopus laevis hembra maduras (20 a 40 minutos) usando éster etílico del ácido 3-aminobenzoico al 0,15% (MS-222) y se extrajeron quirúrgicamente de 2 a 4 lóbulos de ovarios. Se diseccionaron los oocitos en los estados de desarrollo IV a VI (Dumont, J.N., J. Morphol. 136: 153 a 180 (1972)), a partir del ovario aún rodeado de tejidos de envoltura de ovario. Se micro-inyectaron a oocitos encerrados en folículos mezclas 1:1 de NR1A:NR2A, 2B o 2C; inyectando 1 a 10 ng de ARN que codifica cada subunidad de receptor. Se almacenaron oocitos en medio de Barth que contenía (en mM): NaCl, 88; KCl, 1; CaCl_{2}, 0,41; Ca(NO_{3})_{2},
0,33; MgSO_{4}, 0,82; NaHCO_{3}, 2,4; HEPES 5, pH 7,4, con sulfato de gentamicina 0,11 mg/ml. En tanto los oocitos aún estuviesen rodeados por tejidos de envoltura de ovarios se suplementó el medio de Barth con suero bovino al 0,1%. Se desfolicularon los oocitos 1 a 2 días tras las inyecciones mediante tratamiento con colagenasa (0,5 mg/ml de Sigma tipo 1 durante 0,5 a 1 hora) (Miledi y Woodward, J. Physiol. (Lond.) 416: 601 a 621 (1989)) y a continuación se almacenó en medio libre de suero.
Se registraron eléctricamente usando una fijación del voltaje de dos electrodos convencional (Dagan TEV-200) durante periodos que varían entre 3 y 21 días tras la inyección (Woodward y col., Mol. Pharmacol. 41: 89 a 103 (1992)). Se colocaron los oocitos en una cámara de registro de 0,1 ml perfusionada en continuo (5 a 15 ml min^{-1}) con solución de Ringer de rana que contiene (en mM): NaCl, 115; KCl, 2; BaCl_{2}, 1,8; HEPES, 5; pH 7,4. Se administraron fármacos mediante perfusión del baño. Usando oocitos que expresan diferentes combinaciones de subunidades del receptor de NMDA, se activaron corrientes de NMDA mediante co-administración de glutamato (100 \muM) y glicina (1 a 100 \muM). Se ensayó la potencia inhibitoria de los nuevos antagonistas en las respuestas educidas mediante concentraciones fijas de glutamato y glicina, mediante la medida de las reducciones en corriente inducida mediante concentraciones progresivamente crecientes de antagonista. Se ajustaron curvas de concentración - inhibición con la ecuación 1.
ecuación 1I / I_{control} = 1/(1 + ([antagonista]/10^{-pCI50})^{n})
en la que I_{control} es la corriente invocada por los agonistas solos, pCI_{50} = -log CI_{50}, CI_{50} es la concentración de antagonista que produce la mitad de la inhibición máxima, y n es el factor de pendiente. (De lean y col., Am. J. Physiol. 235: E97 a 102 (1978)). Para curvas incompletas el análisis mediante ajuste era incierto y los valores CI_{50} se calcularon mediante regresión simple sobre tramos lineales de las curvas (origen: software Microcal).
Los resultados del ensayo electrofisiológico se dan en la tabla 1.
Ensayo en rata con 6-OHDA
Se usaron ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina (véase Urgerstedt, U.; Arbuthnott, G.W., Quantitative recording of rotational behavior in rats alter 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostraiatal dopamine system. Brain Res. 1971, 24(3), 485-93). Se anestesiaron ratas Sprague-Dawley macho adultas con hidrato de cloral y se obtuvieron lesiones unilaterales del sistema de la dopamina nigrostriatal mediante infusión de 8 \mug de bromhidrato de 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el cerebro anterior medio derecho. Se trataron las ratas previamente durante 30 minutos antes de la cirugía con clorhidrato de desipramina 25 mg/kg por vía intraperitoneal (IP) para proteger las neuronas noradrenérgicas, y pargilina 25 mg/kg por vía IP para potenciar los efectos de la 6-OHDA. Un mínimo de 3 semanas tras la cirugía se ensayó el comportamiento rotacional inducido por el clorhidrato de apomorfina 50 \mug/kg por vía subcutánea (SC). Se usaron sólo ratas que muestran más de 100 giros contraversivos / hora respecto a apomorfina para los presentes experimentos. Se midió el comportamiento rotacional usando un sistema de rotómetro automático (Rotorat Rotacional Activity System, MED Associates, Georgia, VT). Se analizó la actividad antiparkinsoniana como la capacidad del compuesto para potenciar la rotación contraversiva inducida por éster metílico de L-DOPA, 10 mg/kg por vía SC, durante un periodo de 6 horas. Se condujeron experimentos usando un algoritmo de cruce, donde cada rata recibió bien un vehículo mas L-DOPA, o el compuesto de ensayo mas L-DOPA, en orden aleatorio. Se ensayaron las ratas a intervalos de 7 días. En los experimentos en los que el compuesto se ensayó por vía oral se mantuvieron las ratas en ayunas durante 16 horas. Se llevaron a cabo análisis estadísticos entre los grupos de tratamiento usando un ensayo t por parejas. Se dan los resultados en la tabla 1 como la dosis mínima efectiva (MED) del compuesto requerida para producir un aumento significativo estadísticamente en rotaciones contraversivas totales en comparación con ratas que reciben L-DOPA sólo.
TABLA 1
Ejemplo NRI_{A}/2A CI_{50} \muA NRI_{A}/2B CI_{50} \muA NRI_{A}/2C CI_{50} \muA MED en rata de 6-OHDA mg/kg po
1 105 0,03 190 1
2 > 300 0,02 200 3
3 100 0,03 3
4 > 300 0,03 > 300 3
5 55 0,10 150 > 10
6 70 0,10 80 > 10
7 55 0,09 60 10
8 40 1,10 230 -
9 50 0,90 200 > 10
10 70 0,34 140 -
11 40 0,05 140 10
12 30 0,01 130 10
13 35 0,04 150 10
14 55 0,04 160 > 10
15 90 0,04 150 10
16 > 300 10 > 300 -
17 40 0,16 > 300 > 10
18 35 0,11 > 300 > 10
19 - 0,03 - 1
20 - 0,03 - 30

Claims (26)

1. Un compuesto representado por la fórmula
2
o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído aldehído amina, alcoxi C1-C6-carbonilmetilo, hidroxialquilo C1-C6, aminocarbonilmetilo, hidrazinocarbonilmetilo, acetamido, arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, aralquilo en el que alquilo y arilo está definido como anteriormente, amino, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquil C1-C6-amino o un alcoxi C1-C6;
R'' y R''' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno, amino, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquil C1-C6-amino o un grupo alcoxi C1-C6;
X es hidrógeno o hidroxi;
Z es -CH_{2}- o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---;
n es 2 a 4; e
Y es O, NH ó S.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Z es -CH_{2}-, R'' es hidrógeno y R''' es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R' es hidrógeno y X es hidrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, flúor, cloro, bromo y alquilo C1-C6.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que n es 2.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que Y es 0.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por 6-{2-[4-(4-cloro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-metil-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-[2-(4-bencil-piperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-metoxibencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(3,4-diclorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-ben-
zooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2-fluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona, 6-[2-(4-bencil-4-hi-
droxipiperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-fluorobencil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]-etano-
sulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-[2-(4-benzoilpiperidin-1-il)-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,3-difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,4-difluorobencil)-piperidin-1-il]-eta-
nosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(4-trifluorometilbencil)-piperidin-1-il}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,6-difluorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; 6-{2-[4-(2,4-diclorobencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; N-(4-{1-[2-(2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-sulfinil)etil]piperidin-4-ilmetil}
fenil)acetamida; 6-[2-(4-bencilpiperidin-1-il)etanosulfinil]-5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona; 5-cloro-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; (+)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona; (-)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto es 6-[2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un enantiómero de 6-[2-[4-(4-fluoro-bencil)-piperidin-1-il]-etanosulfinil]-3H-benzooxazol-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho enantiómero está presente en al menos el 50% de exceso enantiomérico respecto al otro enantiómero.
10. Un enantiómero de la reivindicación 9, en el que dicho enantiómero es (+)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona.
11. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicha composición es útil para el tratamiento de trastornos que responden al bloqueo selectivo de subtipos de receptor de N-metil-D-aspartato seleccionados del grupo constituido por apoplejía, isquemia cerebral, trastornos del sistema nervioso central, trauma, hipoglucemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, migraña, convulsiones, tinnitus, pérdida de la audición inducida por antibióticos aminoglicósidos, degeneración macular o retiniana, psicosis, glaucoma, depresión, asma, retinitis por CMV, tolerancia o deshabituación a opiáceos, dolor crónico, esquizofrenia o incontinencia urinaria.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicho trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Parkinson.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que comprende además un agonista de la dopamina o precursor del mismo para tratar la enfermedad de Parkinson.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho agonista de la dopamina es L-DOPA.
16. Una composición farmacéutica que comprende (+)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, exenta de (-)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además L-DOPA.
18. Uso de un compuesto de fórmula
2
o estereoisómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R y R' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno, nitro, ciano, carboxaldehído aldehído amina, alcoxi C1-C6-carbonilmetilo, hidroxialquilo C1-C6, aminocarbonilmetilo, hidrazinocarbonilmetilo, acetamido, arilo seleccionado entre fenilo o naftilo, aralquilo en el que alquilo y arilo está definido como anteriormente, amino, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquil C1-C6-amino o un alcoxi C1-C6;
R'' y R''' se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, halógeno, amino, un grupo alquilo C1-C6 halogenado, un grupo alquil C1-C6-amino o un grupo alcoxi C1-C6;
X es hidrógeno o hidroxi;
Z es -CH_{2}- o
---
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
---
n es 2 a 4; e
Y es O, NH ó S,
para la fabricación de compuestos farmacéuticos para el tratamiento de trastornos seleccionados del grupo de apoplejía, isquemia cerebral, trastornos del sistema nervioso central, trauma, hipoglucemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, migraña, convulsiones, tinnitus, pérdida de la audición inducida por antibióticos aminoglicósidos, psicosis, degeneración macular o retiniana, glaucoma, retinitis por CMV, asma, tolerancia o deshabituación a opiáceos, dolor crónico, depresión o incontinencia urinaria, enfermedad de Parkinson, convulsiones, esquizofrenia.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 18, en el que Z es -CH_{2}-, R'' es hidrógeno y R''' es hidrógeno.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de fármacos para el tratamiento de apoplejía, isquemia cerebral, trastornos del sistema nervioso central, trauma, hipoglucemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, migraña, convulsiones, tinnitus, pérdida de la audición inducida por antibióticos aminoglicósidos, psicosis, degeneración macular o retiniana, glaucoma, retinitis por CMV, asma, tolerancia o deshabituación a opiáceos, dolor crónico, depresión, esquizofrenia o incontinencia urinaria.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
22. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de fármacos para el tratamiento del dolor crónico, depresión, convulsiones.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además en forma farmacéutica unitaria un agonista de la dopamina.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicho agonista de la dopamina es la L-DOPA.
25. Uso de (+)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil)-3H-benzooxazol-2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, exenta de (-)-6-{2-[4-(4-fluorobencil)piperidin-1-il]etanosulfinil}-3H-benzooxazol-2-ona, para la fabricación de fármacos para el tratamiento de trastornos que responden al bloqueo selectivo de subtipos del receptor de N-metil-D-aspartato, seleccionados del grupo constituido por apoplejía, isquemia cerebral, trastornos del sistema nervioso central, trauma, hipoglucemia, trastornos neurodegenerativos, ansiedad, migraña, convulsiones, tinnitus, pérdida de la audición inducida por antibióticos aminoglicósidos, psicosis, degeneración macular o retiniana, glaucoma, retinitis por CMV, asma, tolerancia o deshabituación a opiáceos, dolor crónico, depresión o incontinencia urinaria, enfermedad de Parkinson, convulsiones, esquizofrenia.
26. Uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el que dicho fármaco comprende además L-DOPA.
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