ES2244231T3 - Derivados de aminopirazol. - Google Patents
Derivados de aminopirazol.Info
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Abstract
Un derivado de aminopirazol representado por la siguiente fórmula, o una sal del mismo. en la que: X1 y X2 cada una independientemente representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o donde X1 y X2 se unen en las posiciones contiguas entre sí, se pueden acoplar para formar el grupo alquilenodioxi C1-C3; Q representa un grupo piridilo; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 no sustituido, o un grupo alquilo C1- C6 el cual está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alquilcarboniloxi C1-C6, fenil-alquiloxi C1-C3, amino, alquilamino C1-C6, di(alquil C1-C6)amino, benciloxicarbonilamino en el cual el grupo fenilo en el resto bencilo no está sustituido o está sustituido por 4-bromo, 4-metoxi o 4-nitro, y alcoxicarbonilamino C1-C6; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo fenil-alquilo C1-C6 en el cual el resto fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos sustituyentesseleccionados entre: halógeno, alquilo C1-C6, halógeno(alquilo C1- C6), alquiloxi C1-C6, alquilenodioxi C1-C3, hidroxilo, fenil-alquiloxi C1-C3, alquilcarboniloxi C1-C6, mercapto, metiltio, etiltio, isopropiltio, amino, t-butoxicarbonilamino y nitro, o un grupo naftil- alquilo C1-C6 en el cual el resto naftilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, halógeno(alquilo C1-C6), alquiloxi C1-C6, alquilenodioxi C1-C3, hidroxilo, fenil-alquiloxi C1- C3, alquilcarboniloxi C1-C6, mercapto, metiltio, etiltio, isopropiltio, amino, t-butoxicarbonilamino y nitro.
Description
Derivados de aminopirazol.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
aminopirazol o sus sales. Más particularmente, ser refiere a
derivados de aminopirazol representados por la siguiente fórmula, o
sus sales.
en la
que:
X^{1} y X^{2} cada una independientemente
representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o donde
X^{1} y X^{2} se unen en posiciones contiguas entre sí, se
pueden acoplar para formar el grupo alquilenodioxi
C_{1}-C_{3};
Q representa un grupo piridilo;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} el cual está
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre:
halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6},
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino,
benciloxicarbonilamino en el cual el grupo fenilo en el resto
bencilo no está sustituido o está sustituido por
4-bromo, 4-metoxi o
4-nitro, y alcoxicarbonilamino
C_{1}-C_{6};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
fenil-alquilo C_{1}-C_{6} en el
cual el resto fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6}, mercapto,
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino,
t-butoxicarbonilamino y nitro, o un grupo
naftil-alquilo C_{1}-C_{6} en el
cual el resto naftilo no está sustituido o está sustituido por uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6}, mercapto,
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino,
t-butoxicarbonilamino y nitro;
R^{3} representa -C(=Y)-R^{4}
en el cual R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido el cual está sustituido
por un grupo arilo no sustituido, un grupo arilo sustituido (este
grupo arilo está sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno o 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino y nitro), un grupo
heteroarilo de cinco o seis miembros no sustituido que contiene 1 ó
2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o un grupo heteroarilo de
cinco o seis miembros sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre N y S (este grupo heteroarilo está sustituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}); e
Y es un átomo de oxígeno.
TNF-\alpha,
IL-1, IL-6 y COX-II
son proteínas que se producen predominantemente por células
inmunocompetentes tales como macrófagos y leucocitos neutrófilos y
constituyen factores importantes que participan, por ejemplo, en
funciones inmunoreguladoras y síntomas inflamatorios. El
TNF-\alpha y similares también se conocen como
factores que participan en muchas reacciones biológicas en el
sistema hematopoyético, el sistema endocrino, el sistema nervioso y
similares. Por lo tanto, se cree que la producción excesiva o
incontrolada de TNF-\alpha y similares en el
cuerpo vivo está estrechamente relacionada con la aparición y
agravamiento de las enfermedades asociadas a
TNF-\alpha y similares.
Por otro lado, se sabe que la p38MAP quinasa
encontrada dentro de diversos tipos de células en el cuerpo vivo
activa, en particular, algunos tipos de factores de transcripción.
Específicamente, factores de transcripción tales como
NF-\kappaB, AP-1 y CREB se unen a
una cierta secuencia de ADN común a TNF-\alpha,
IL-1, IL-6, COX-II y
similares, y de ese modo promueven la transcripción. Dentro del
núcleo celular, se activan estos factores de transcripción mediante
la acción de la p38MAP quinasa, de manera que se sintetizan
proteínas tales como TNF-\alpha a partir del ARNm
transcrito. El ARNm que ha salido del núcleo en presencia de calcio
se inactiva al unirse a una proteína que tiene una secuencia
específica y se descompone rápidamente. Sin embargo, en presencia de
la p38MAP quinasa activada mediante fosforilación, se libera el ARNm
de la proteína y de ese modo se activa. Por consiguiente, se cree
que a través de esta vía también se promueve la síntesis de
proteínas tales como TNF-\alpha,
IL-1, IL-6 y
COX-II.
Por lo tanto, se cree que se puede entorpecer la
producción de TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, COX-II y similares inhibiendo
la p38MAP quinasa. En base a este concepto, se ha propuesto un
número de compuestos los cuales tienen una actividad inhibidora de
p38MAP quinasa y de ese modo entorpecen la producción de
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, COX-II y similares (véase, por
ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol. 5, Nº 1, pp.
49-64; Patente Japonesa a Disposición del Público Nº
503017/'95).
Se espera que estos inhibidores de la producción
de TNF-\alpha, IL-1,
IL-6 o COX-II sean eficaces en el
tratamiento o prevención de enfermedades asociadas a
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6 o COX-II, tales como: artritis
reumatoidea, esclerosis múltiple, osteoartritis, psoriasis,
infecciones víricas y bacterianas, asma, ataque séptico, IBD,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, diabetes, caquexia,
osteoporosis, enfermedad del injerto contra el huésped, RDS adulta,
arterioesclerosis, gota, glomerulonefritis, insuficiencia cardiaca
congestiva, colitis ulcerativa, sepsis, malaria cerebral,
restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de resorción del
recién nacido, enfermedad de inflamación pulmonaria crónica, lesión
de reperfusión cardiaca, lesión de reperfusión renal, cáncer,
síndrome de Reiter, parto prematuro, eccema, reinjerto de
aloinjerto, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet, neuralgia,
meningitis, quemadura del sol, dermatitis por contacto, sinovitis
aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis,
conjuntivitis, artritis psoriásica, miocarditis vírica,
pancreatitis, gliobastoma, hemorragia, inflamación de articulación,
ataque endotóxico, infecciones parásitas, tuberculosis, infarto de
miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, reinjerción de
transplante, quemaduras, bronquitis, enfermedad de corazón
isquémico, eclampsia, neumonía, remisión de la hinchazón, dolor
lumbar, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía y
dermatitis atópica.
Mientras tanto, en cuanto a derivados de
aminopirazol, se conocen algunos derivados de aminopirazol en los
cuales la posición 3 ó 5 del anillo de pirazol está sustituida por
un grupo piridilo o un grupo amino opcionalmente sustituido, la
posición 5 ó 3 está sustituida por un grupo piridilo, y la posición
4 está sustituida por un grupo piridilo o un grupo fenilo
opcionalmente sustituido (Patente Japonesa a Disposición del Público
Nº 17470/'93). Sin embargo, no se encuentra ni descripción ni
indicio en dicha memoria sobre sus actividades inhibidoras de p38MAP
quinasa.
Muy recientemente, se han propuesto ciertos
derivados de aminopirazol que tienen actividades inhibidoras de
p38MAP quinasa (véase los boletines de las Publicaciones
Internacionales PCT WO98/52940 y WO98/52941).
Los presentes inventores actualmente han
encontrado que los derivados de aminopirazol, en los cuales una de
las posiciones 3 y 5 del anillo de pirazol está sustituida por un
grupo amino opcionalmente sustituido, la otra de las posiciones 3 y
5 del mismo está sustituida por un grupo fenilo que puede estar
sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilenodioxi
inferior y la posición 4 del mismo está sustituida por un grupo
piridilo, tienen excelentes actividades inhibidoras de p38MAP
quinasa y de ahí que son eficaces en entorpecer la producción de
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, COX-II y similares.
Por tanto, la presente invención proporciona
derivados de aminopirazol representados por la anterior fórmula (I),
o sus sales.
El término "inferior" tal como se usa en la
presente memoria quiere decir que el grupo o compuesto modificado
por este término tiene 6 o menos átomos de carbono y preferiblemente
4 o menos átomos de carbono.
Así, los ejemplos del "grupo alquilo
inferior" incluyen: metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, y n-hexilo, y los
ejemplos del "grupo alquilenodioxi inferior" incluyen:
metilenodioxi, etilenodioxi y propilenodioxi.
El "grupo arilo" o el resto arilo del
"grupo aralquilo" puede ser un anillo aromático monocíclico o
policíclico, y sus ejemplos incluyen fenilo y naftilo.
El "grupo sulfonilo orgánico" es un residuo
obtenido eliminando un grupo hidroxilo de un ácido sulfónico
orgánico, y sus ejemplos incluyen: metanosulfonilo, etanosulfonilo,
bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo. Por otro
lado, el término "átomo de halógeno" comprende átomos de flúor,
cloro, bromo y yodo.
El "grupo piridilo" representado por el
símbolo Q preferiblemente puede ser un grupo
4-priridilo.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
el "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" representado
por el símbolo R^{1} incluyen por ejemplo: halógeno, hidroxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{6}, fenil-alquiloxi
C_{1}-C_{3}, amino, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, benciloxicarbonilamino
y alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6}. El grupo
alquilo C_{1}-C_{6} puede estar sustituido por
uno o dos sustituyentes seleccionados entre los anteriormente
mencionados.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
el resto fenilo o naftilo del grupo fenil-alquilo
C_{1}-C_{6} o naftil-alquilo
C_{1}-C_{6} representados por el símbolo R^{2}
se pueden seleccionar entre: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6}, mercapto,
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino,
t-butoxicarbonilamino y nitro, o un grupo
naftil-alquilo C_{1}-C_{6} en el
cual el resto naftilo no está sustituido o está sustituido por uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6}, mercapto,
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino,
t-butoxicarbonilamino y nitro; dicho resto fenilo o
naftilo puede tener uno o dos de tales sustituyentes.
El residuo orgánico representado por el símbolo
R^{4} puede ser un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido el cual está sustituido
por un grupo arilo no sustituido, un grupo arilo sustituido (este
grupo arilo está sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno o 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino y nitro), un grupo
heteroarilo de cinco o seis miembros no sustituido que contiene 1 ó
2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o un grupo heteroarilo de
cinco o seis miembros sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre N y S (este grupo heteroarilo está sustituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}).
Sin embargo, tal como se usa en la presente
memoria, el término "residuo orgánico" generalmente comprende
radicales de hidrocarburo de cadena lineal saturada o insaturada,
ramificado o cíclico, sustituidos o no sustituidos, grupos
heterocíclicos sustituidos o no sustituidos, grupos amino
sustituidos o no sustituidos y grupos carbonilo sustituidos.
Los "radicales de hidrocarburo de cadena lineal
saturada o insaturada, ramificado o cíclico, sustituidos o no
sustituidos" preferiblemente incluyen: grupos alquilo sustituidos
o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos,
grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquenilo sustituidos o no
sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilo con puente sustituidos o no sustituidos y grupos
espiroalquilo sustituidos o no sustituidos. Más preferiblemente,
incluyen: grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilo sustituidos o no sustituidos y grupos arilo sustituidos
o no sustituidos. Entre ellos especialmente se prefieren los grupos
alquilo inferior sustituidos o no sustituidos.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "grupo alquilo" generalmente comprende grupos alquilo
ramificados o de cadena lineal que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono. Sus ejemplos incluyen, además de los grupos alquilo
inferior anteriormente descritos: 5-metilhexilo,
n-octilo, n-decilo,
n-dodecilo, n-hexadecilo y
n-octadecilo. El término "grupo alquenilo"
generalmente comprende grupos alquenilo ramificados o de cadena
lineal que tienen de 2 a 20 átomos de carbono, y sus ejemplos
incluyen: vinilo, allilo, 1-propenilo,
isopropenilo, 2-butenilo,
1,3-butadienilo, 2-pentenilo,
1,4-hexadienilo y 9-octadecenilo. El
término "grupo alquinilo" generalmente comprende grupos
alquinilo ramificados o de cadena lineal que tienen de 2 a 20 átomos
de carbono, y sus ejemplos incluyen: etinilo,
2-propinilo y 4-pentinilo. El
término "grupo cicloalquilo" generalmente comprende grupos
cicloalquilo que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, y sus ejemplos
incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo y ciclooctilo. El término "grupo cicloalquenilo"
generalmente comprende grupos cicloalquenilo que tienen de 4 a 10
átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen:
2-ciclobutenilo, 2-ciclopentenilo y
2-ciclohexenilo. El término "grupo arilo"
generalmente comprende grupos arilo monocíclicos o policíclicos que
tienen de 6 a 20 átomos de carbono, y sus ejemplos incluyen: fenilo,
1-indenilo, 1-naftilo,
2-naftilo, 1-azulenilo,
2-antrilo, 2-fenantrilo y
1-acenaftenilo. Además, el término "grupo
cicloalquilo con puente" generalmente comprende grupos
cicloalquilo con puente que tienen de 4 a 20 átomos de carbono, y
sus ejemplos incluyen:
biciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
biciclo[3.2.1]oct-2-ilo,
biciclo[4.3.2]undec-2-ilo
y adamantilo. El término "grupo espiroalquilo" generalmente
comprende grupos espiroalquilo que tienen de 7 a 20 átomos de
carbono, y sus ejemplos incluyen
espiro[4.5]dec-2-ilo y
espiro[5.5]dec-3-ilo.
El grupo heterocíclico presente en el "grupo
heterocíclico sustituido o no sustituido" usado en la presente
memoria preferiblemente puede ser un heterociclo monocíclico o
policíclico, saturado o parcialmente saturado o aromático el cual
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S y tiene
un anillo de cuatro a ocho miembros. Si no, el heterociclo además
puede estar fusionado con un hidrocarburo cíclico para formar un
anillo fusionado. Entre tales grupos heterocíclicos, los más
preferidos son los grupos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos,
saturados o aromáticos los cuales contienen de 1 a 2 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S y tienen un anillo de cinco o seis
miembros y los cuales pueden estar opcionalmente fusionados con un
grupo fenilo.
Así, estos "grupos heterocíclicos" incluyen,
por ejemplo: grupos heteroarilo monocíclicos tales como pirrolilo,
furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridilo,
piranilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, azepinilo y
azocinilo; grupos heteroarilo policíclicos tales como purinilo,
naftidinilo y pteridinilo; grupos heteroarilo fusionados con un
radical de hidrocarburo cíclico para formar un anillo fusionado, tal
como benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo,
benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolilo,
isoquinolilo, cromenilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
carbazolilo, fenantridinilo, acridinilo y dibenzazepinilo; grupos
heterocíclicos saturados tales como azetidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo; y
grupos heterocíclicos parcialmente saturados fusionados con un
radical de hidrocarburo cíclico para formar un anillo fusionado, tal
como indolinilo, isoindolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, cromanilo e
isocromanilo.
Además, los "grupos amino sustituidos o no
sustituidos" usados en la definición del "residuo orgánico"
anteriormente mencionado incluyen, por ejemplo, grupos alquilamino
inferior, grupos di(alquilo inferior)amino y grupos
arilamino sustituidos o no sustituidos, además del grupo amino no
sustituido. Entre ellos, se prefieren los grupos arilamino
sustituidos o no sustituidos.
El término "grupos carbonilo sustituidos"
usado en la definición del "residuo orgánico" anteriormente
mencionado quiere decir grupos carbonilo sustituidos por un grupo
orgánico. Sus ejemplos preferidos incluyen grupos alquiloxicarbonilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquilcarbonilo sustituidos o
no sustituidos y grupos arilcarbonilo sustituidos o no sustituidos.
Entre ellos, se prefieren más los grupos alquiloxicarbonilo
sustituidos o no sustituidos y los grupos fenilcarbonilo sustituidos
o no sustituidos.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
los "grupos alquilo sustituidos o no sustituidos" usados en la
definición del residuo orgánico incluyen, por ejemplo: halógeno,
hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, arilcarboniloxi,
ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alcanoiltio inferior,
arilcarboniltio, ariltio, amino, alquilamino inferior,
di(alquil inferior)amino, alcanoilamino inferior,
arilcarbonilamino, aralquiloxicarbonilamino, alcoxicarbonilamino
inferior, N-(alquil inferior)-N-(alcoxicarbonil
inferior)amino, guanidino, carboxilo, alcoxicarbonilo
inferior, aralquiloxicarbonilo, carbamoil, alquilcarbonilo
inferior, arilcarbonilo, cicloalquilo, arilo [este arilo puede estar
opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre
halógeno, alquilo inferior, halógeno(alquilo inferior),
alcoxi inferior, alquilenodioxi inferior, hidroxilo, aralquiloxi,
alcanoiloxi inferior, mercapto, alquiltio inferior, amino,
alquilamino inferior, di(alquil inferior)amino,
alcanoilamino inferior, aralquiloxicarbonilamino,
alcoxicarbonilamino inferior y nitro], y grupos heterocíclicos
monocíclicos o bicíclicos los cuales contienen 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre N, S y O y tienen un anillo de cinco o seis
miembros y los cuales además pueden estar fusionados con un anillo
de benceno (estos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente
sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior y nitro). El grupo alquilo puede
estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los
anteriormente mencionados. Entre otros, los preferidos son los
grupos alquilo inferior los cuales pueden estar sustituidos por 1 ó
2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, alcoxi
inferior, alcanoiloxi inferior, ariloxi, amino, alquilamino
inferior, di(alquil inferior)amino,
aralquiloxicarbonilamino, alcoxicarbonilamino inferior, N-(alquil
inferior)-N-(alcoxicarbonil inferior)amino,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo
[este arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 átomos de
halógeno, o por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo
inferior, halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior,
alquilenodioxi inferior, hidroxilo, aralquiloxi, alcanoiloxi
inferior, mercapto, alquiltio inferior, amino, alcoxicarbonilamino
inferior y nitro], y grupos heteroarilo monocíclicos o bicíclicos
los cuales contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S y
tienen un anillo de cinco o seis miembros y los cuales además pueden
estar fusionados con un anillo de benceno (estos grupos heteroarilos
pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo o grupos alquilo
inferior). Entre ellos, los especialmente preferidos son los grupos
alquilo inferior sustituidos por un grupo arilo [este grupo arilo
puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno, o
por 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo inferior,
halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, alquilenodioxi
inferior, hidroxilo, aralquiloxi, alquiltio inferior, amino y
nitro], o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros que contiene
1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N y S (este grupo heteroarilo
puede estar opcionalmente sustituido por un grupo alquilo
inferior).
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
los "grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos" usados en
la definición del residuo orgánico incluyen, por ejemplo, halógeno y
arilo [este arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo inferior,
halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, alquilenodioxi
inferior, hidroxilo, aralquiloxi, alcanoiloxi inferior, mercapto,
alquiltio inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquil
inferior)amino, alcanoilamino inferior,
aralquiloxicarbonilamino, alcoxicarbonilamino inferior y nitro]. El
grupo alquenilo puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados entre los anteriormente mencionados. Entre ellos,
especialmente se prefieren los grupos alquenilo no sustituidos que
tienen de 2 a 4 átomos de
carbono.
carbono.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
los "grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos" usados
en la definición del residuo orgánico incluyen, por ejemplo: alquilo
inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior,
carboxilo, alcoxicarbonilo inferior y oxo. El grupo cicloalquilo
puede estar sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre
los anteriormente mencionados. Entre ellos, especialmente se
prefieren los grupos cicloalquilo no sustituidos que tienen de 5 a
7 átomos de carbono.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
los "grupos arilo sustituidos o no sustituidos" usados en la
definición del residuo orgánico incluyen, por ejemplo: halógeno,
alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilenodioxi inferior,
hidroxilo, aralquiloxi, alcanoiloxi inferior, mercapto, alquitio
inferior, amino, alquilamino inferior, di(alquil
inferior)amino, alcanoilamino inferior y nitro. El grupo
arilo puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre los anteriormente mencionados. Entre ellos, especialmente se
prefieren los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de
carbono.
Los sustituyentes que pueden estar presentes en
los "grupos heterocíclicos sustituidos o no sustituidos" usados
en la definición del residuo orgánico incluyen, por ejemplo:
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilenodioxi
inferior, hidroxilo, alcanoiloxi inferior, amino, alquilamino
inferior, di(alquil inferior)amino, alcanoilamino
inferior, aralquiloxicarbonilo, alcoxicarbonilo inferior y nitro. El
grupo heterocíclico puede estar sustituido por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre los anteriormente mencionados. Entre ellos, los
especialmente preferidos son los grupos heterocíclicos monocíclicos
o bicíclicos los cuales contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
entre N y O y tienen un anillo de cinco o seis miembros, los cuales
pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo
aralquiloxicarbonilo o un grupo alcoxicarbonilo inferior, y los
cuales además pueden estar fusionados con un anillo de benceno.
Los "grupos arilamino sustituidos o no
sustituidos" usados en la definición de los grupos amino
sustituidos o no sustituidos incluyen, por ejemplo, grupos arilamino
en los cuales el resto arilo puede estar opcionalmente sustituido
por 1 a 5 átomos de halógeno, o por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre: alquilo inferior, halógeno(alquilo
inferior), alcoxi inferior, alquilenodioxi inferior, hidroxilo,
aralquiloxi, alcanoiloxi inferior, alquiltio inferior, amino y
nitro.
Además, los "grupos alquiloxicarbonilo inferior
sustituidos o no sustituidos" usados en la definición de los
grupos carbonilo sustituidos incluyen, por ejemplo grupos
alquiloxicarbonilo inferior los cuales pueden estar opcionalmente
sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo,
alcoxi inferior, amino, alquilamino inferior y arilo [este arilo
puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 5 sustituyentes
seleccionados entre: halógeno, alquilo inferior,
halógeno(alquilo inferior), alcoxi inferior, alquilenodioxi
inferior, hidroxilo, aralquiloxi, alcanoiloxi inferior, mercapto,
alquiltio inferior, amino, alcoxicarbonilamino inferior y nitro].
Entre ellos, especialmente se prefieren los grupos
alquiloxicarbonilo inferior no sustituidos.
Los "grupos fenilcarbonilo sustituidos o no
sustituidos" usados en la definición de los grupos carbonilo
sustituidos incluyen, por ejemplo, grupos fenilcarbonilo los cuales
pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre: halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
hidroxilo, amino, alcoxicarbonilamino inferior y nitro. Entre ellos,
especialmente se prefieren los grupos fenilcarbonilo no
sustituidos.
Además, el "grupo aralquilo" tal como se usa
en la presente memoria es un grupo alquilo sustituido por un grupo
arilo. Sus ejemplos preferidos incluyen grupos alquilo inferior
sustituidos por arilo tales como: bencilo,
1-feniletilo, 2-feniletilo,
1-fenilpropilo, 3-fenilpropilo,
4-fenilbutilo, 1-naftilmetilo,
2-naftilmetilo y difenilmetilo.
El "grupo alcoxi inferior" es un grupo
alquiloxi inferior en el cual el resto alquilo inferior tiene el
significado anteriormente definido. Sus ejemplos incluyen: metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi y t-butoxi.
El "grupo alcanoiloxi inferior" es un grupo
alquilcarboniloxi inferior en el cual el resto alquilo inferior
tiene el significado anteriormente definido. Sus ejemplos incluyen:
acetoxi, propioniloxi, butiriloxi y valeriloxi.
Los ejemplos del "grupo arilcarboniloxi"
incluyen: benzoiloxi, 4-nitrobenzoiloxi y
2-naftoiloxi.
Los ejemplos del "grupo ariloxi" incluyen:
fenoxi, 4-metilfenoxi y
2-naftoxi.
Los ejemplos del "grupo aralquiloxi"
incluyen: benciloxi, 1-feniletiloxi,
2-feniletiloxi, 1-fenilpropiloxi y
3-fenilpropiloxi.
Los ejemplos del "grupo alquiltio inferior"
incluyen: metiltio, etiltio e isopropiltio.
Los ejemplos del "grupo alcanoiltio
inferior" incluyen acetiltio y propioniltio.
Los ejemplos del "grupo arilcarboniltio"
incluyen bezoiltio y 1-naftoiltio.
Los ejemplos del "grupo ariltio" incluyen
feniltio y 2-naftiltio.
Los ejemplos del "grupo alquilamino
inferior" incluyen: metilamino, etilamino y
n-propilamino.
Los ejemplos del "grupo di(alquil
inferior)amino" incluyen: dimetilamino, dietilamino y
di-n-propilamino.
Los ejemplos del "grupo alcanoilamino
inferior" incluyen acetilamino y propionilamino.
Los ejemplos del "grupo arilcarbonilamino"
incluyen bezoilamino.
Los ejemplos del "grupo
aralquiloxicarbonilamino" incluyen: benciloxicarbonilamino,
4-bromobenciloxicarbonilamino,
4-metoxibenciloxicarbonilamino y
4-nitrobenciloxicarbonilamino.
Los ejemplos del "grupo alcoxicarbonilamino
inferior" incluyen t-butoxicarbonilamino.
Los ejemplos del "grupo N-(alquil
inferior)-N-(alcoxi
inferior)-carbonilamino" incluyen
N-metil-N-t-butoxicarbonilamino
y
N-etil-N-t-butoxicarbonilamino.
Los ejemplos del "grupo alcoxicarbonilo
inferior" incluyen: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo.
Los ejemplos del "grupo
aralquiloxicarbonilo" incluyen: benciloxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo y
4-nitrobenciloxicarbonilo.
Los ejemplos del "grupo alquilcarbonilo
inferior" incluyen acetilo y propionilo.
Los ejemplos del "grupo arilcarbonilo"
incluyen benzoilo.
Los ejemplos del "grupo alquilo inferior
halogenado" incluyen: trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
Una clase preferida de compuestos de acuerdo con
la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los
cuales X^{1} es 4-fluoro y X^{2} es
hidrógeno.
Otra clase preferida de compuestos de acuerdo con
la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los
cuales Q es 4-piridilo.
Incluso otra clase preferida de compuestos de
acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I)
en los cuales R^{1} es alquilo inferior no sustituido.
Una clase más preferida de compuestos de acuerdo
con la presente invención son los compuestos de fórmula (I) en los
cuales R^{2} es hidrógeno o metilo.
Una clase aún más preferida de compuestos de
acuerdo con la presente invención son los compuestos de fórmula (I)
en los cuales R^{3} es -C(=Y)-R^{4} e Y es
oxígeno.
Si R^{1} representa un átomo de hidrógeno en
los compuestos de la anterior fórmula (I) de acuerdo con la presente
invención, tales átomos de hidrógeno normalmente están unidos a uno
de los dos átomos de nitrógeno que constituyen el anillo de pirazol,
a una cierta proporción que depende de las condiciones de reacción y
similares. Por consiguiente, la posición en la cual R^{1} está
sustituida no puede ser específica. Por lo tanto, la representación
de la posición del sustituyente R^{1} tal como se usa en la
fórmula estructural química presentada en la presente memoria quiere
decir que, "si R^{1} representa un átomo de hidrógeno, no se
sabe a cual de los dos átomos de nitrógeno que constituyen el anillo
de pirazol se une R^{1}". Si R^{1} representa un grupo
distinto a un átomo de hidrógeno, la posición en la cual R^{1}
está sustituido puede ser específica. Por lo tanto, la
representación anteriormente descrita quiere decir que "si R^{1}
representa un grupo distinto a un átomo de hidrógeno, R^{1} está
unido a uno fijo de los dos átomos de nitrógeno que constituyen el
anillo de pirazol".
En la notación de compuestos en los ejemplos y en
otros sitios, se representan de tal modo que, si R^{1} es un átomo
de hidrógeno, el grupo amino el cual puede estar sustituido está
unido a la posición 3 del anillo de pirazol.
Además de los compuestos descritos en los
ejemplos los cuales se presentarán más adelante, los ejemplos
típicos de los compuestos de la anterior fórmula (I) que se
proporcionan mediante la presente invención incluyen:
3-acetilamino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-isobutirilamino-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-feniltioacetilamino-4-(4-piridil)pirazol,
5-aminoacetilamino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3-aminopropionilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(L-leucilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-metilaminoacetilamino-4-(4-piridil)pirazol,
5-dietilaminoacetilamino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-acetilaminoacetilamino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-benzoilaminoacetilamino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(N'-p-metoxicarbobenzoxi-L-alanilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(N'-carbo-t-butoxi-glicilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-L-arginilamino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(3-carboxipropionilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3-t-butoxicarbonilpropionilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol.
3-(3-benciloxicarbonilpropionilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3-carbamoilpropionilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3-acetilpropionilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(4-fenilbutirilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-fluorofenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxifenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2,3-dimetoxifenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(2,3-metilenodioxifenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-3-(4-hidroxifenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-aminofenilacetilamino)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-bromo-4-fluorofenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-cloro-2-fluorofenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-cloro-4-metilfenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-cloro-4-metoxifenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-cloro-4-trifluorometilfenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-cloro-4-hidroxifenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-amino-2-clorofenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-cloro-4-nitrofenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2-etilfenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(2,4-ditrifluorometilfenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-hidroxifenilacetilamino)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-1-metil-5-(2-metiltiofenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-3-(2-piridilacetilamino)pirazol,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-fenilacetilamino-4-(4-piridil)pirazol,
3-(3-cloro-4-fluorofenil)-5-(2-clorofenilacetilamino)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(2-fenilpropionilamino)-4-(4-piridil)pirazol,
3-(4-fluorofenil)-5-[N-(2-fluorofenilacetil)-N-metilamino]-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-[N-(2-bromofenilacetil)-N-metilamino]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-[N-(2-cloro-4-fluorofenilacetil)-N-metilamino]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-[N-(2,5-difluorofenilacetil)-N-metilamino]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-(N-etil-N-fenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
1-etil-5-(N-etil-N-fenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
5-(N-bencil-N-fenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
5-[N-(4-clorofenilmetil)-N-fenilacetilamino]-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
y similares.
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
presente invención pueden formar sales. Los ejemplos de tales sales
incluyen sales formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido
hidroclórico, el ácido hidrobrómico, el ácido sulfúrico, el ácido
nítrico y el ácido fosfórico; y sales formadas con ácidos orgánicos
tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
láctico, ácido tartárico y ácido p-toluenosulfónico.
Entre otras, se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con la presente invención, dependiendo
de los tipos de los sustituyentes representados por R^{1}, R^{2}
y R^{3}, se pueden preparar los compuestos de la anterior fórmula
(I), por ejemplo, mediante cualquiera de los procesos (a) a (e)
descritos a continuación.
Proceso
(a)
Los compuestos de la anterior fórmula (I) en los
cuales R^{2} es un átomo de hidrógeno, R^{3} es
-C(=Y)-R^{4} e Y es un átomo de oxígeno se pueden
preparar:
(i) haciendo reaccionar un compuesto amino de la
fórmula
en el que X^{1}, X^{2}, Q y
R^{1} tienen los significados anteriormente definidos, con un
ácido carboxílico de la
fórmula
(III)R^{4}-COOH
en el que R^{4} tiene el
significado anteriormente definido, o un derivado reactivo del
mismo;
o
(ii) haciendo reaccionar un derivado reactivo de
un compuesto amino de la anterior fórmula (II) con un ácido
carboxílico de la anterior fórmula (III).
Proceso de Referencia
(b)
Los compuestos de la anterior fórmula (I) en los
cuales R^{3} es -C(=Y)-R^{4} e Y es un átomo de
azufre se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (I) en el
cual Y es un átomo de oxígeno con el reactivo Lawesson.
Proceso de Referencia
(c)
Los compuestos de la anterior fórmula (I) en los
cuales R^{2} es un átomo de hidrógeno y R^{3} es un grupo
sulfonilo orgánico se pueden preparar tratando un compuesto de la
anterior fórmula (II) con un ácido sulfónico orgánico o un derivado
reactivo del mismo.
Proceso
(d)
Los compuestos de la anterior fórmula (I) en los
cuales R^{1} es un grupo alquilo inferior sustituido o no
sustituido se pueden preparar sometiendo a alquilación un compuesto
de fórmula (I) en el cual R^{1} es un átomo de hidrógeno, por
ejemplo, tratándolo con un haluro de alquilo inferior sustituido o
no sustituido.
Proceso
(e)
Los compuestos de la anterior fórmula (I) en los
cuales R^{2} es un grupo alquilo inferior o un grupo aralquilo que
tiene un resto arilo opcionalmente sustituido se pueden preparar
sometiendo a alquilación o aralquilación un compuesto de fórmula (I)
en el cual R^{2} es un átomo de hidrógeno, por ejemplo, tratándolo
con un haluro de alquilo inferior o un haluro de aralquilo.
En el proceso (a) (i) anteriormente descrito, la
reacción del compuesto amino de fórmula (II) con el ácido
carboxílico de fórmula (III) o su derivado reactivo (por ejemplo,
cloruro de ácido, anhídrido de ácido, anhídrido de ácido mezclado,
amida activada o éster activado) generalmente se puede llevar a cabo
en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, entre
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo;
amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; y
dimetilsulfóxido. Si es necesario, esta reacción también se puede
llevar a cabo en presencia de una base tal como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno
(DBU), trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina,
piridina o N-metilmorfolina. La temperatura de
reacción puede variar de acuerdo con el tipo del ácido carboxílico
de fórmula (II) o su derivado reactivo usado. Sin embargo,
normalmente es adecuado emplear una temperatura que oscila entre
-10ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y
preferiblemente entre una temperatura helada y aproximadamente
50ºC.
En el proceso (a) (i) anteriormente descrito, si
se usa un ácido carboxílico libre como el ácido carboxílico de
fórmula (III), es preferible tratar el ácido carboxílico, por
ejemplo, con 1,1-carbonildiimizadol o
1,1-tionildiimizadol con anterioridad y de ese modo
convertirlo en un derivado reactivo (por ejemplo, imidazolida).
Si se usa un cloruro de ácido como derivado
reactivo, es posible tratar el cloruro de ácido, por ejemplo, con
imidazol o DBU con anterioridad, y de ese modo convertirlo en otro
derivado reactivo (por ejemplo, imidazolida) antes de la
reacción.
Si se usa un cloruro de ácido o un anhídrido de
ácido mezclado como el derivado reactivo, no sólo se introduce un
residuo carboxílico en el grupo amino deseado en la posición 3 del
anillo de pirazol, sino que también se puede introducir otro residuo
carboxílico en uno de los átomos de nitrógeno que constituyen el
anillo de pirazol y/o (cuando Q es un grupo
4-piridilo) en el átomo de nitrógeno del grupo
4-piridilo. Tal compuesto que tiene una pluralidad
de residuos carboxílicos introducidos en él se puede convertir en un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención
mediante el posterior tratamiento con un alcali tal como hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio.
En el proceso (a) (i) anteriormente descrito, la
proporción entre el ácido carboxílico de fórmula (III) o su derivado
reactivo y el compuesto de fórmula (II) generalmente puede ser tal
que el ácido carboxílico de fórmula (III) o su derivado reactivo se
usa en una cantidad de al menos 1 mol, preferiblemente de 1,5 a 10
moles, y más preferiblemente de 2 a 5 moles, por mol del compuesto
de fórmula (II). Generalmente la base se puede usar en una cantidad
de al menos 1 mol y preferiblemente de 1 a 2 moles, por mol del
ácido carboxílico de fórmula (III) o su derivado reactivo.
En el proceso (a) (ii) anteriormente descrito, la
reacción del derivado reactivo (por ejemplo, compuesto de fosfato,
compuesto de fosforoamidato, compuesto de fosforoamidida, isocianato
o tioisocianto) del compuesto amino de fórmula (II) con el ácido
carboxílico de fórmula (III) generalmente se puede llevar a cabo en
un disolvente orgánico inerte seleccionado, por ejemplo, entre
éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y dimetoxietano;
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno;
hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y cloroformo;
amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; y
dimetilsulfóxido. Si es necesario, esta reacción también se puede
llevar a cabo en presencia de una base tal como piridina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), trietilamina, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina,
piridina o N-metilmorfolina. La temperatura de
reacción puede variar de acuerdo con el tipo del derivado reactivo
del compuesto amino de fórmula (II) usado. Sin embargo, normalmente
es adecuado emplear una temperatura que oscila entre -10ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente
entre una temperatura helada y aproximadamente 50ºC.
La reacción anteriormente descrita normalmente se
puede llevar a cabo tratando un compuesto amino libre de fórmula
(II) con tricloruro de fósforo, pirofosfato de tetraetilo, fosgeno o
similares en presencia de la base anteriormente descrita, y haciendo
reaccionar el derivado reactivo resultante del compuesto amino de
fórmula (II) con un ácido carboxílico de fórmula (III) sin aislar el
derivado reactivo.
En el proceso (b) anteriormente descrito, el
tratamiento con el reactivo Lawesson del compuesto de fórmula (I) en
el cual Y es un átomo de oxígeno generalmente se puede llevar a cabo
en un disolvente orgánico inerte tal como un hidrocarburo aromático
(por ejemplo, benceno, tolueno o xileno). Como temperatura de
reacción, normalmente es adecuado emplear una temperatura que oscila
entre 50ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y
preferiblemente entre 80ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla
de reacción.
El reactivo Lawesson usado en el proceso (b) es
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro.
Este reactivo Lawesson generalmente se puede usar en una cantidad
de al menos 1 mol y preferiblemente de 1,05 a 1,5 moles, por mol del
compuesto de fórmula (I) en el cual Y es un átomo de oxígeno.
El tratamiento con el ácido sulfúrico orgánico o
su derivado reactivo (por ejemplo, cloruro de ácido) en el proceso
de referencia (c) anteriormente descrito generalmente se puede
llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte seleccionado, por
ejemplo, entre: éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano y
dimetoxietano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno
y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano y
cloroformo; amidas tales como dimetilformamida y dimetilacetamida; y
dimetilsulfóxido. Como temperatura de reacción, normalmente es
adecuado emplear una temperatura que oscila entre 0ºC y la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y preferiblemente
entre una temperatura helada y alrededor de la temperatura
ambiente.
Es preferible tratar el compuesto de fórmula (II)
con una base (por ejemplo, hidruro de sodio, amida de sodio o
t-butoxido de potasio) con anterioridad y de ese
modo activar su grupo amino.
En el proceso de referencia (c), la proporción
entre el ácido sulfónico orgánico o su derivado reactivo y el
compuesto de fórmula (II) generalmente puede ser tal que el ácido
sulfónico orgánico o su derivado reactivo se usa en una cantidad de
al menos 1 mol, preferiblemente de 1 a 2 moles, y más
preferiblemente de 1,05 a 1,5 moles, por mol del compuesto de
fórmula (II).
En el proceso (d) anteriormente descrito, el
tratamiento con un haluro de alquilo inferior del compuesto de
fórmula (I) en el cual R^{1} es un átomo de hidrógeno generalmente
se puede llevar a cabo en un disolvente orgánico inerte
seleccionado, por ejemplo, entre: éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano y dimetoxietano; amidas tales como dimetilformamida
y dimetilacetamida; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno y
tolueno, y en presencia de una base tal como hidruro de sodio, amida
de sodio, t-butóxido de potasio, carbonato de
potasio o carbonato de sodio. Los haluros de alquilo inferior que se
pueden usar en este tratamiento incluyen, por ejemplo: yoduro de
metilo, yoduro de etilo y yoduro de isopropilo. Como temperatura de
reacción, normalmente es adecuado emplear una temperatura que oscila
entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción y
preferiblemente entre una temperatura helada y alrededor de la
temperatura ambiente.
La proporción entre el haluro de alquilo inferior
y el compuesto de fórmula (I) en el cual R^{1} es un átomo de
hidrógeno generalmente puede ser tal que el haluro de alquilo
inferior se usa en una cantidad de al menos 1 mol y preferiblemente
de 1,1 a 1,5 moles, por mol del compuesto de fórmula (I).
En el proceso (e) anteriormente descrito, el
tratamiento con un haluro de alquilo inferior del compuesto de
fórmula (I) en el cual R^{2} es un átomo de hidrógeno se puede
llevar a cabo de la misma manera que se ha descrito anteriormente
para el proceso (d) que implica el tratamiento con un haluro de
alquilo inferior del compuesto de fórmula (I) en el cual R^{1} es
un átomo de hidrógeno. Además, el tratamiento con un haluro de
aralquilo (por ejemplo, bromuro de bencilo o yoduro de fenetilo) del
compuesto de fórmula (I) en el cual R^{2} es un átomo de hidrógeno
se puede llevar a cabo bajo sustancialmente las mismas condiciones
de reacción que se han descrito anteriormente para el proceso (d)
que implica el tratamiento con un haluro de alquilo inferior del
compuesto de fórmula (I) en el cual R^{1} es un átomo de
hidrógeno.
hidrógeno.
Si esta reacción se lleva a cabo usando un
compuesto de fórmula (I) en el cual tanto R^{1} como R^{2} son
átomos de hidrógeno, es ventajoso proteger los átomos de nitrógeno
del anillo de pirazol con grupos protectores (por ejemplo,
pirrolidina) con anterioridad y eliminar los grupos protectores
después de la finalización de la reacción.
En las reacciones descritas en la presente
memoria, si el grupo representado por R^{3} contiene un grupo el
cual puede participar en la reacción (por ejemplo, amino, hidroxilo
o carboxilo), es ventajoso proteger este grupo adecuadamente con un
grupo protector apropiado (por ejemplo, benciloxicarbonilo o
t-butoxicarbonilo para amino; bencil acetilo o
metoximetilo para hidroxilo; metil éster o etil éster para
carboxilo) con anterioridad y eliminar los grupos protectores
después de la finalización de la reacción.
Los compuestos de la anterior fórmula (I) o sus
sales, los cuales se han formado de la manera anteriormente
descrita, se pueden aislar y purificar de la mezcla de reacción
mediante técnicas conocidas per se tales como
recristalización, destilación, cromatografía en columna y
cromatografía de capa fina.
Los derivados de aminopirazol de fórmula (I) o
sus sales de acuerdo con la presente invención, los cuales se han
descrito anteriormente, tienen excelentes actividades inhibidoras de
p38MAP quinasa y de ahí que son eficaces en entorpecer la producción
de TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, COX-II y similares. Por lo
tanto, son útiles como agentes para el tratamiento de enfermedades
asociadas a TNF-\alpha, IL-1,
IL-6 o COX-II, tales como artritis
reumatoidea, esclerosis múltiple, osteoartritis, psoriasis,
infecciones víricas y bacterianas, asma, choque séptico, IBD,
enfermedad de Crohn, enfermedad de Alzheimer, diabetes, caquexia,
osteoporosis, enfermedad del injerto contra el huésped, RDS adulta,
arteriosclerosis, gota, glomerulonefritis, insuficiencia cardiaca
congestiva, colitis ulcerativa, sepsis, malaria cerebral,
restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de resorción del
recién nacido, enfermedad de inflamación pulmonaria crónica, lesión
de reperfusión cardiaca, lesión de reperfusión renal, cáncer,
síndrome de Reiter, parto prematuro, eccema, reinjerto de
aloinjerto, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet, neuralgia,
meningitis, quemadura del sol, dermatitis por contacto, sinovitis
aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis,
conjuntivitis, artritis psoriásica, miocarditis vírica,
pancreatitis, gliobastoma, hemorragia, inflamación de articulación,
ataque endotóxico, infecciones parásitas, tuberculosis, infarto de
miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, reinjerción de
transplante, quemaduras, bronquitis, enfermedad de corazón
isquémico, eclampsia, neumonía, remisión de la hinchazón, dolor
lumbar, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía y
dermatitis atópica.
Las actividades inhibidoras de p38MAP quinasa
(p38MAPK) de los compuestos de fórmula (I) o sus sales de acuerdo
con la presente invención se pueden medir de la siguiente
manera.
Las actividades inhibidoras contra la unión de
p38MAPK se midieron mediante el uso de la fracción de citosol de
células THP-1 las cuales son células cultivadas
derivadas del monocito humano. Específicamente, se realizó una
suspensión de células THP-1 en un tampón de lisis
celular [tampón Tris-HCl 20 mM (pH 7,4), cloruro de
magnesio 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM,
pepstatina A 1 mM, leupeptina 1 mM, aprotinina 10 mg/ml] y, a
continuación, se someten a ultrasonidos en agua. Después de eso, se
centrifugó la suspensión a 100.000 xg durante 1 hora, y se determinó
la concentración de proteína del sobrenadante resultante (fracción
de citosol). Este sobrenadante se diluyó con el tampón de lisis
celular de manera que la concentración de proteína de la fracción de
citosol fuese 1 mg/ml, se repartió y se almacenó a -80ºC hasta su
uso.
Se midió la actividad inhibidora de un compuesto
de ensayo contra la unión de p38MAPK incubando una mezcla de la
fracción de citosol (100 \mug de proteína) de células
THP-1 y el compuesto de ensayo a 15ºC durante 30
minutos, añadiendo a ello 1,11 KBq de
^{3}H-SB202190 (925 GBq/mmol; fabricado por
Americium, Inglaterra) como radioligando, y haciendo reaccionar la
mezcla resultante a 15ºC durante 3 horas. Se midió la unión no
específica añadiendo SB203580 20 \muM. Para separar los tipos de
radioligando unidos y libres, una disolución de carbón vegetal
(carbón vegetal al 1%, dextrano T-70 al 0,1%). La
mezcla resultante se enfrió con hielo durante 15 minutos y, a
continuación, se centrifugó (3.000 rpm, 10 minutos, 4ºC). Después de
la adición de un centilitro líquido al sobrenadante resultante, se
midió su radioactividad con un contador de centelleo líquido.
El ^{3}H-SB202190 usado como
radioligando era
4-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxi-3,5-di-^{3}H-fenil)-5-(4-piridil)imidazol,
y el SB203580 añadido para la medición de la unión no específica era
4-(4-fluorofenil)-2-(4-metanosulfonilfenil)-5-(4-piril)imidazol.
A continuación se presentan los resultados de la
medición de compuestos de acuerdo con la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto | IC_{50} (nM) |
| Ejemplo 1 | 0,042 |
| Ejemplo 3 | 0,032 |
| Ejemplo 24 | 0,0023 |
| Ejemplo 35 | 0,0012 |
| Ejemplo 36 | 0,0061 |
| Ejemplo 38 | 0,035 |
| Ejemplo 41 | 0,0017 |
| Ejemplo 46 | 0,00043 |
| Ejemplo 48 | 0,026 |
| Ejemplo 49 | 0,083 |
| Ejemplo 51 | 0,00021 |
| Ejemplo 52 | 0,032 |
| Ejemplo 56 | 0,0000088 |
| Ejemplo 57 | 0,00084 |
| Ejemplo 60 | 0,057 |
| Ejemplo 67 | 0,050 |
| Ejemplo 69 | 0,00016 |
| Ejemplo 92 | 0,055 |
| Ejemplo 97 | 0,041 |
| Ejemplo 99 | 0,029 |
| Ejemplo 104 | 0,020 |
| Ejemplo 106 | 0,028 |
| Ejemplo 109 | 0,082 |
| Ejemplo 117 | 0,035 |
| Ejemplo 120 | 0,25 |
| Ejemplo 134 | 0,025 |
Tal como se ha descrito anteriormente, los
compuestos de la anterior fórmula (I) o sus sales de acuerdo con la
presente invención tienen una excelente actividad inhibidora contra
la unión de p38MAPK, y de ahí que se pueden usar como inhibidores de
p38MAP quinasa con el propósito de profilaxis, terapia y tratamiento
en seres humanos y otros mamíferos mediante administración oral o
administración parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular,
inyección intravenosa, administración intraarticular, administración
intrarectal o administración percutánea).
Cuando los compuestos de la presente invención se
usan como fármacos, pueden tomar la forma de cualquiera de las
diversas preparaciones farmacéuticas de acuerdo con el propósito
pretendido. Estas preparaciones farmacéuticas incluyen:
preparaciones sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas duras,
cápsulas suaves, gránulos, polvos, polvos muy finos, píldoras,
trociscos y parches), preparaciones semisólidas (por ejemplo,
supositorios y pomadas) y preparaciones líquidas (por ejemplo,
inyecciones, emulsiones, suspensiones, lociones y pulverizadores).
Los aditivos no tóxicos que se usan en las preparaciones
farmacéuticas anteriormente mencionadas incluyen, por ejemplo:
almidón, gelatina, glucosa, lactosa, fructosa, maltosa, carbonato de
magnesio, talco, estearato de magnesio, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y sus sales, acacia, polietilénglicol, alquil
ésteres de ácido p-hidroxibenzoico, jarabe, etanol,
propilénglicol, petrolatum, carbowax, glicerina, cloruro de sodio,
sulfito de sodio, fosfato de sodio y ácido cítrico. Las
preparaciones farmacéuticas anteriormente mencionadas también pueden
contener otros fármacos terapéuticamente útiles.
El contenido de los compuestos de la presente
invención en las preparaciones farmacéuticas anteriormente
mencionadas puede variar de acuerdo con la forma de dosificación.
Generalmente, es deseable que las preparaciones sólidas y
semisólidas contengan los compuestos de la presente invención en una
concentración de 0,1 a 50% en peso y las preparaciones líquidas los
contenga en una concentración de 0,05 a 10% en peso.
La dosificación de los compuestos de la presente
invención puede variar ampliamente de acuerdo con el tipo de
mamífero (incluyendo el ser humano) a tratar, la vía de
administración, la gravedad de los síntomas, el diagnóstico del
médico y similares. Generalmente, se pueden administrar en una dosis
diaria de 0,02 a 10 mg/kg y preferiblemente de 0,1 a 2 mg/kg. Sin
embargo, es asunto del tratamiento que se puedan administrar en
dosis menores que el límite inferior del intervalo anteriormente
mencionado o mayores que el límite superior del mismo, dependiendo
de la gravedad de los síntomas en el paciente y del diagnóstico del
médico. La dosis diaria anteriormente mencionada se puede
administrar de una vez o en varias dosis divididas.
La presente invención se explica más
específicamente con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Se realizó una suspensión de 254 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
en 20 ml de tetrahidrofurano, y se añadió a ello 306 mg de
trietilamina. A continuación, se añadió a ello gota a gota 5 ml de
una disolución en tetrahidrofurano que contenía 464 mg de cloruro de
fenilacetilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3
horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se
sometió a extracción con acetato de etilo. Después de que la capa
orgánica se lavara con agua y se secara sobre sulfato de magnesio
anhidro, se destiló el disolvente bajo presión reducida. Después de
que se disolviera el residuo resultante en una mezcla compuesta de
20 ml de metanol y 2 ml de una disolución de hidróxido de sodio 2
mol/L y se agitara durante 1 hora, se recogieron los cristales
precipitados mediante filtración. Además, se realizó una suspensión
de los cristales así obtenidos en una mezcla compuesta de 20 ml de
metanol y 2 ml de una disolución de hidróxido de sodio 2 mol/L, y se
calentaron bajo reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se
concentró bajo presión reducida y, a continuación, se purificó
mediante cromatografía en columna usando 20 g de gel de sílice [con
un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (30:1)]. Así, se obtuvo 80 mg
(rendimiento al 22%) del compuesto del título como cristales
incoloros.
- \quad
- Punto de fusión: 289,2-290,4ºC (n-hexano-acetato de etilo-etanol)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,25 (bs, 1H), 9,93 (bs, 1H), 8,34 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,50-7,06 (m, 9H), 7,01 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,56 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.600, 1.586 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 372 (M^{+}), 91 (base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
2-21 se sintetizaron sustancialmente de la misma
manera que en el Ejemplo 1.
- \quad
- Punto de fusión: 253,5-255,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,20 (bs, 1H), 9,68 (bs, 1H), 8,42 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,50-6,93 (m, 9H), 7,06 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,70-2,35 (m, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.368, 1.676, 1.602, 1.590 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 386 (M^{+}), 254 (base)
Ejemplo
3
- \quad
- Punto de fusión: 265,1-266,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,21 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H), 8,45-8,15 (m, 2H), 7,50-6,65 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.300, 1.678, 1.608, 1.588, 1.250 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 402 (M^{+}), 121(base)
Ejemplo
4
- \quad
- Punto de fusión: 285,7-286,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,27 (bs, 1H), 9,92 (bs, 1H), 8,50-8,15 (m, 2H), 7,70-6,90 (m, 9H), 3,59 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.606, 1.590 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 444(M^{+}+4), 442(M^{+}+2), 440(M^{+}), 254(base)
Ejemplo
5
- \quad
- Punto de fusión: 240,6-241,0ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta: 13,21 (bs, 1H), 9,75 (bs, 1H), 8,40-8,10 (m, 2H), 7,45-7,00 (m, 9H), 6,89 (d, J=6,2Hz, 2H), 3,95-3,60 (m, 1H), 1,35 (d, J=6,2Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.264, 1.658, 1.606, 1.508 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 386 (M^{+}), 105(base)
Ejemplo
6
- \quad
- Punto de fusión: 273,2-277,3ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,25 (bs, 1H), 10,13 (bs, 0,4H), 9,85 (bs, 0,6H), 8,31 (bs, 2H), 7,5-6,9 (m, 12H), 3,7-3,4 (m, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.692, 1.602, 1.514, 1.228, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 406 (M^{+}), 254(base), 125
Ejemplo
7
- \quad
- Punto de fusión: 262,8-264,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,26 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 8,33 (d, J=5Hz, 2H), 7,45-7,06 (m, 8H), 7,01 (d, J=5Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,29 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.690, 1.602, 1.512, 1.224, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 386 (M^{+}), 254, 105(base)
Ejemplo
8
- \quad
- Punto de fusión: 282,1-288,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,26 (bs, 1H), 9,96 (bs, 1H), 8,34 (bs, 2H), 7,70-7,10 (m, 8H), 7,01 (bd, 2H), 3,67 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.692, 1.608, 1.510, 1.326, 1.160, 1.122, 832 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 440 (M^{+}), 254(base), 159
Ejemplo
9
- \quad
- Punto de fusión: 257,3-264,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,23 (bs, 1H), 9,82 (bs, 1H), 8,30 (bd, J=4,4Hz, 2H), 7,5-7,1 (m, 10H), 7,01 (d, J=5,9Hz, 2H), 3,55 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.604, 772, 698 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 354 (M^{+}), 236, 91(base)
Ejemplo de Referencia
10
- \quad
- Punto de fusión: 273,4-275,3ºC (n-hexano-etanol)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,39 (bs, 1H), 10,03 (bs, 0,4H), 9,76 (bs, 0,6H), 8,87 (d, J=4,4Hz, 0,8H), 8,74 (d, J=4,4Hz, 1,2H), 8,15-6,65 (m, 13H), 3,49, 3,35 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.682, 1.608, 1.512, 1.230, 842 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 304, 91(base)
Ejemplo de Referencia
11
- \quad
- Punto de fusión: 264,6-268,3ºC (n-hexano-acetato de etilo) (descomposición)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (como dd, 2H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,21-6,88 (m, 8H), 4,65 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.660, 1.608, 1.232 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 378 (M^{+}), 97(base)
Ejemplo
12
- \quad
- Punto de fusión: 266,8-268,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,21 (bs, 1H), 9,89 (bs, 1H), 8,23 (d, J=4,6Hz, 2H), 7,44-7,10 (m, 9H), 6,90 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 3,52 (t, J=7,3Hz, 1H), 2,16-1,47 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,3Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.272, 2.864, 1.658, 1.518, 1.504, 1.230, 830 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo de Referencia
13
- \quad
- Punto de fusión: 270,5-276,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,89-6,94 (m, 11H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.601, 1.515 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 358(M^{+}), 105(base)
Ejemplo de Referencia
14
- \quad
- Punto de fusión: 264-266ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR(DMSO-d_{6}) \delta: 13,5-13,3 (bs, 1H), 9,6-9,3 (bs, 1H), 8,59 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 5,7-5,4 (bs, 1H), 3,94 (bs, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.250, 1.608, 1.510 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 312(M^{+}, base)
Ejemplo de Referencia
15
- \quad
- Punto de fusión: 246-248ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,5-13,1 (bs, 1H), 9,8-9,4 (bs, 1H), 8,46 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 3,93 (s, 2H), 3,30 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.200, 1.672, 1.608, 1.512 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 326 (M^{+}, base)
Ejemplo
16
- \quad
- Punto de fusión: 196-200ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,44 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,5-7,0 (m, 6H), 2,55 (m, 4H)
Ejemplo
17
- \quad
- Punto de fusión: 272,0-275,0ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,22 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 7,49-7,19 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,22 (q, J=7,5Hz, 2H), 1,00 (t, J=7,3Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.688, 1.608, 1.510, 1.222, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 310 (M^{+}), 254, 57(base)
Ejemplo
18
- \quad
- Punto de fusión: 291,1-294,0ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,22 (bs, 1H), 9,48 (bs, 1H), 8,50-8,41 (m, 2H), 7,48-7,02 (m, 6H), 1,01 (d, J=6,6Hz, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.666, 1.604, 1.508, 1.216, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 324 (M^{+}), 254(base)
Ejemplo
19
- \quad
- Punto de fusión: 291,1-294,0ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,21 (bs, 1H), 9,50 (bs, 1H), 8,47-8,41 (m, 2H), 7,46-7,03 (m, 6H), 2,20-1,95 (m, 2H), 1,20-0,65 (m, 7H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.684, 1.604, 1.514, 1.238, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 338 (M^{+}), 254, 57(base)
Ejemplo
20
- \quad
- Punto de fusión: 273,7-275,8ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,21 (bs, 1H), 9,56 (bs, 1H), 8,46 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,48-7,02 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,24-2,15 (m, 2H), 1,51-1,22 (m, 4H), 0,85 (t, J=5,7Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.606, 1.510, 1.238, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 338 (M^{+}), 254(base)
Ejemplo
21
- \quad
- Punto de fusión: 217,9-220,6ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,23 (bs, 1H), 9,16 (bs, 1H), 8,44 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,48-7,16 (m, 4H), 7,11 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 1,14 (s, 9H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.664, 1.606, 1.512, 1.224, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 338 (M^{+}), 57(base)
Ejemplo de Referencia
22
Se disolvieron 254 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
y 0,30 ml de trietilamina en 20 ml de tetrahidrofurano. Mientras se
enfriaba esta disolución con hielo, se añadió a ello 400 mg de
anhídrido trifluoroacético con agitación. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la adición
de agua, la mezcla de reacción se sometió a extracción con
cloroformo. Después de que la capa orgánica se secara sobre sulfato
de magnesio anhidro, se destiló el disolvente bajo presión reducida.
El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
usando 50 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que
comprendía cloroformo-metanol (30:1)]. Así, se
obtuvo 220 mg (rendimiento al 63%) del compuesto del título como
cristales incoloros.
- \quad
- Punto de fusión: 260,1-265,2ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,55 (bs, 1H), 11,31 (bs, 1H), 8,46 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-7,07 (m, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.742, 1.608, 1.512, 1.224, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 350 (M^{+}, base), 254
Ejemplo de Referencia
23
Se disolvieron 220 mg de ácido ciclohexilacético
en 10 ml de tetrahidrofurano. Mientras se enfriaba esta disolución a
-10ºC, se añadieron a ello 160 mg de
N-metilmorfolina y 220 mg de cloroformato de
isobutilo con agitación. La mezcla resultante se agitó durante 15
minutos. Después de la adición de 127 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
la mezcla se agitó durante 30 minutos y, a continuación, se agitó a
temperatura ambiente durante 4 días. Después de la adición de agua,
la mezcla de reacción se sometió a extracción con acetato de etilo.
Después de que la capa orgánica se secara sobre sulfato de magnesio
anhidro, se destiló el disolvente bajo presión reducida. Después de
que la mezcla resultante se disolviera en 10 ml de metanol, se
añadió a ello 1 ml de hidróxido de sodio 2N, seguido de agitación a
temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuación, se destiló
el disolvente bajo presión reducida. Después de la adición de agua,
esta mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo. Después de
que la capa orgánica se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, se
destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna usando 30 g de gel de
sílice [con un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (30:1)]. Así, se obtuvo 55 mg
(rendimiento al 29%) del compuesto del título como cristales
incoloros.
- \quad
- Punto de fusión: 296,3-299,9ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,20 (bs, 1H), 9,55 (bs, 1H), 8,48-8,42 (m, 2H), 7,46-7,04 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,09 (d, J=7,0Hz, 2H), 1,73-1,47 (m, 5H), 1,19-0,78 (m, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.606, 1.512, 1.234, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 378 (M^{+}), 254, 55(base)
Ejemplo de Referencia
24
Se dispersó 150 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
en 6 ml de piridina. Mientras se enfriaba esta dispesión sobre un
baño de hielo salino, se añadió a ello 122 mg de tricloruro de
fósforo con agitación. Después de que la mezcla resultante se
agitara a la misma temperatura durante 25 minutos, se añadió a ello
335 mg de ácido 2-clorofenilacético, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de que la
piridina se destilara bajo presión reducida, el residuo se sometió a
extracción con metanol y cloroformo. Después de que la capa orgánica
se lavara con agua y se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, se
destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna usando 80 g de gel de
sílice [con un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (30:1)]. Así, se obtuvo 101 mg
(rendimiento al 42%) del compuesto del título.
- \quad
- Punto de fusión: 238,8-240,1ºC (n-hexano-etanol)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,26 (bs, 1H), 9,88 (bs, 1H), 8,43 (d, J=6Hz, 2H), 7,5-7,2 (m, 8H), 7,13 (d, J=6Hz, 2H), 3,75 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.664, 1.608, 1.506, 1.228, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 406 (M^{+}), 254, 125(base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
25-33 se sintetizaron sustancialmente de la misma
manera que en el Ejemplo 24.
Ejemplo
25
- \quad
- Punto de fusión: 249,7-250,8ºC (n-hexano-etanol)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,26 (bs, 1H), 10,17 (bs, 0,2H), 9,90 (bs, 0,8H), 8,32 (d, J=6Hz, 2H), 7,5-7,1 (m, 8H), 7,00 (d, J=6Hz, 2H), 3,56 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.600, 1.512, 1.222, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 406 (M^{+}), 254(base), 125
Ejemplo
26
- \quad
- Punto de fusión: 259,4-261,2ºC (n-hexano-etanol)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,25 (bs, 1H), 10,12 (bs, 0,2H), 9,86 (bs, 0,8H), 8,30 (bd, 2H), 7,5-6,7 (m, 10H), 3,61 (s, 0,4H), 3,53 (s, 1,6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.692, 1.602, 1.506, 1.224, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 390 (M^{+}), 254, 109(base)
Ejemplo
27
- \quad
- Punto de fusión: 299,3-302,3ºC (n-hexano-tetrahidrofurano-etanol))
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,26 (bs, 1H), 10,00 (bs, 1H), 8,36 (bd, 2H), 8,17 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,65-7,10 (m, 6H), 7,03 (d, J=4,8Hz, 2H), 3,74 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.692, 1.606, 1.512, 1.346, 1.220, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 417 (M^{+}), 254(base), 136
Ejemplo
28
- \quad
- Punto de fusión: 279,6-282,9ºC (descomposición)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,22 (bs, 1H), 9,84 (bs, 1H), 8,36 (como dd, 2H), 7,50-7,11 (m, 9H), 7,00 (como dd, 2H), 3,58 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.660, 1.624, 1.600, 1.518, 1.508, 1.494, 1.222, 842, 700 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 378 (M^{+}), 97(base)
Ejemplo
29
- \quad
- Punto de fusión: 248,3-251,8ºC (descomposición)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,55-8,37 (m, 4H), 7,40-7,14 (m, 6H), 7,10-6,92 (m, 4H), 3,71 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.660, 1.608, 1.232 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 373 (M^{+}), 120(base)
Ejemplo
30
- \quad
- Punto de fusión: 238,7-239,9ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,96 (bs, 1H), 7,45-6,90 (m, 6H), 6,78 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 6,71-6,65 (m, 1H), 6,19-6,08 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,53 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.592, 1.512, 1.220, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 375 (M^{+}), 94(base)
Ejemplo
31
- \quad
- Punto de fusión: 325ºC o por encima (n-hexano-etanol)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,3 (bs, 1H), 10,1 (bs, 1H), 8,45 (dd, J=1,3, 4,8Hz, 2H), 7,5-7,2 (m, 4H), 7,11 (dd, J=1,3, 4,8Hz, 2H), 3,79 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.216, 1.674, 1.606, 1.512, 1.002 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 462(M^{+}), 254(base)
- \quad
- Punto de fusión: 266,5-269,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,26 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,45-7,21 (m, 14H), 6,96 (d, J=5,9Hz, 2H), 5,10 (s, 1H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.228, 1.668, 1.608, 1.500, 1.232, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 448(M^{+}), 167(base)
Ejemplo
33
- \quad
- Punto de fusión: 239,1-241,5ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,34 (dd, J=1,8Hz, 4,4Hz, 2H), 7,36-6,97 (m, 11H), 1,43 (d, J=11,6Hz, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.304, 1.666, 1.604, 1.508, 1.236, 834 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400(M^{+}), 119(base)
Ejemplo de Referencia
34
Se disolvieron 32 g de
4-piridilacetonitrilo y 86 g de
4-fluorobenzoato de
2,5-dioxo-pirrolidinilo en 1,3 L de
dimetilformamida. Después de la adición de 164 g de carbonato de
potasio, se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente
durante un día. Después de que la mezcla de reacción se filtrara a
través de cerio, se concentró el filtrado bajo presión reducida.
Después de que se añadiera al residuo, se neutralizó esta disolución
con una disolución acuosa de ácido hidroclórico. Los cristales
precipitados se recogieron mediante filtración, se lavaron con
dietil éter y, a continuación, se secaron en una corriente de aire
para obtener 67 g (rendimiento al 103%) del compuesto del
título.
- \quad
- Punto de fusión: 220,0-223,0ºC (descomposición)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,23-7,97 (m, 4H), 7,80-7,61 (m, 2H), 7,12 (t, J=8,9Hz, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 2.180, 1.636, 1.608, 1.542, 1.492, 1.408, 1.374, 1.342, 1.222, 1.202, 1.156, 830 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 240 (M^{+}), 123(base)
Se disolvieron 26 g de metilhidrazina y 23 g de
hidróxido de sodio en 500 ml de metanol. Mientras se enfriaba esta
disolución con hielo, se añadieron a ello gota a gota 500 ml de una
disolución metanólica que contenía 123 g de dicarbonato de
di-t-butilo durante un periodo de 2
horas. Además, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de que el precipitado formado en la mezcla
de reacción se separara mediante filtración a través de cerio, se
concentró el filtrado bajo presión reducida. Después de añadir 500
ml de agua al residuo aceitoso resultante, se neutralizó la mezcla
resultante con una disolución acuosa de cloruro de amonio y se
sometió a extracción con diclorometano. Después de que la capa
orgánica se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente
se destiló bajo presión reducida para obtener 79 g (rendimiento al
97%) del compuesto del título.
- \quad
- Sustancia aceitosa
- \quad
- ^{1}H-NMR(CDCl_{3}) \delta: 4,06 (br, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,47 (s, 9H)
- \quad
- IR(neto) vmax: 1.694, 1.365, 1.154 cm^{-1}
Se añadió 10 ml de oxicloruro de fósforo a 2,0 g
de
3-(4-fluorofenil)-3-oxo-2-(4-piridil)propionitrilo,
seguido de agitación en un baño de aceite a 100ºC durante 1 hora.
Después de que la mezcla de reacción se concentrara bajo presión
reducida, se disolvió el residuo resultante en 150 ml de etanol. A
continuación, se añadió a ello 3,5 g de carbazato de
1-metil-t-butilo,
seguido de calentamiento bajo reflujo durante 1,5 horas. Después de
eso, se añadió a ello 3 ml de ácido trifluoroacético, seguido de
agitación en un baño de aceite a 100ºC. Después de dejar enfriar, se
concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida. Después de la
adición de agua, se neutralizó la mezcla resultante con bicarbonato
de sodio y se sometió a extracción con cloroformo. Después de que la
capa orgánica se secara bajo sulfato de magnesio anhidro, se destiló
el disolvente bajo presión reducida. El residuo aceitoso resultante
se purificó mediante cromatografía en columna usando 80 g de gel de
sílice [con un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (50:1-20:1)].
Así, se obtuvo 1,5 g (rendimiento al 62%) del compuesto del
título.
- \quad
- Punto de fusión: 155,2-157,9ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,83 (m, 4H), 7,08 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 3,77 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.598, 1.212 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 268 (M^{+}, base)
Ejemplo
35
Se disolvieron 268 mg de
5-amino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
y 258 mg de ácido 2,5-difluorofenilacético en 10 ml
de piridina, y se añadieron a ello gota a gota a temperatura
ambiente 0,09 ml de tricloruro de fósforo. Después de agitarse a
temperatura ambiente durante toda la noche, se concentró la mezcla
de reacción. Después de la adición de una disolución acuosa de NaOH
2N, se sometió a extracción la mezcla resultante con cloroformo.
Después de que la capa orgánica se secara sobre sulfato de magnesio
anhidro, se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo
cristalino resultante se lavó con dietil éter para obtener 247 mg
(rendimiento al 56%) del compuesto del título.
- \quad
- Punto de fusión: 207,0-208,0ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,62-6,87 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 3,74 (como d, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.606, 1.498, 1.220 m^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 268(base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
36-82 se sintetizaron sustancialmente de la misma
manera que en el Ejemplo 35.
Ejemplo
36
- \quad
- Punto de fusión: 216,9-224,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,60-8,42 (m, 2H), 7,42-6,87 (m, 10H), 3,95 (como d, 2H), 3,81 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.676, 1.606, 1.452 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 438 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
37
- \quad
- Punto de fusión: 205,1-207,0ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,49-6,81 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.670, 1.602, 1.523, 1.472, 1.448, 1.219 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 454 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
38
- \quad
- Punto de fusión: 252,5-256,7ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, J=3,5Hz, 2H), 7,50-6,80 (m, 9H), 4,14 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.678, 1.608, 1.438, 1.224 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 454 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
39
- \quad
- Punto de fusión: 229,0-232,7ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,46-6,80 (m, 9H), 3,83 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.606, 1.494, 1.240 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 438 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
40
- \quad
- Punto de fusión: 225,5-228,3ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,70 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.676, 1.604, 1.506, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
41
- \quad
- Punto de fusión: 224,3-225,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,45-6,83 (m, 9H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.272, 1.678, 1.602, 1.570, 1.508, 1.200, 846, 826 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 456 (M^{+}+2), 454(M^{+}), 268(base)
Ejemplo
42
- \quad
- Punto de fusión: 128,1-129,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,41-7,22 (m, 2H), 7,20-6,68 (m, 8H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.676, 1.606, 1.516, 1.448, 1.262, 1.224 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 446 (M^{+}), 151(base)
Ejemplo
43
- \quad
- Punto de fusión: 113,6-116,5ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-7,26 (m, 2H), 7,10-6,63 (m, 8H), 6,00 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.603, 1.502, 1.489, 1.447, 1.262, 1.246 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 430(M^{+}), 135(base)
- \quad
- Punto de fusión: 174,4-180,3ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,41-7,26 (m, 2H), 7,09-6,87 (m, 5H), 6,40 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,67 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.602, 1.448, 1.207, 1.157 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 446 (M^{+}), 151(base)
Ejemplo
45
- \quad
- Punto de fusión: 228,3-230,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,40 (como dd, 2H), 7,86-7,61 (m, 3H), 7,40-7,26 (m, 2H), 7,12-6,87 (m, 4H), 3,88 (s, 2H), 3,77 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.606, 1.526, 1.380, 1.280, 1.222, 1.176 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 522 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
46
- \quad
- Punto de fusión: 239,9-242,5ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,42 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,46-6,84 (m, 10H), 3,79 (s, 5H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.606, 1.470, 1.014 m^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 127(base)
Ejemplo
47
- \quad
- Punto de fusión: 214,2-217,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (dd, J=1,4, 4,5Hz, 2H), 7,44-6,84 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.606, 1.498, 1.220 m^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 127(base)
Ejemplo
48
- \quad
- Punto de fusión: 208,5-210,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,44(dd, J=1,4, 4,5Hz, 2H), 7,42-6,70(m, 10H), 3,77(s, 3H), 3,72(s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.624, 1.600, 1.514, 1.450, 1.120 m^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
49
- \quad
- Punto de fusión: 181,3-182,5ºC (dietil éter)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-6,87 (m, 10H), 3,78 (s, 5H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.678, 1.606, 1.494, 1.220 m^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 422 (M^{+}), 127(base)
Ejemplo
50
- \quad
- Punto de fusión: 211,2-212,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,41-7,22 (m, 2H), 7,08-6,87 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 2,29 (s, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.670, 1.606, 1.522 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 414 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
51
- \quad
- Punto de fusión: 179,9-185,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,40-7,22 (m, 2H), 7,09-6,78 (m, 8H), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.236, 1.672, 1.606, 1.504 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 414 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
52
- \quad
- Punto de fusión: 179,3-182,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,41-6,84 (m, 8H), 6,58-6,44 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,67 (s, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.604, 1.512, 1.450, 1.208, 1.156 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 446 (M^{+}), 151(base)
Ejemplo
53
- \quad
- Punto de fusión: 185,4-193,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (dd, J=1,7, 4,5Hz, 2H), 7,85 (br, 1H), 7,41-6,83 (m, 9H), 3,88 (s, 6H), 3,72 (s, 5H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.603, 1.477, 1.225 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 446 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
54
- \quad
- Punto de fusión: 178,1-180,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,41-7,26 (m, 2H), 7,19-6,84 (m, 5H), 6,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 9H), 3,68 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.672, 1.592, 1.507, 1.462, 1.237, 1.125 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 476 (M^{+}), 181(base)
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,1, 4,8Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,5-6,7 (m, 6H), 3,85 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.686, 1.608, 1.506, 1.010, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 476 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
56
- \quad
- Punto de fusión: 215,9-217,8ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,48 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,53-6,97 (m, 10H), 3,85 (s, 2H), 3,72 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.604, 1.520, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 420 (M^{+}), 125(base)
Ejemplo
57
- \quad
- Punto de fusión: 223,8-227,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,41 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,96 (br, 1H), 7,66-6,85 (m, 11H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.692, 1.604, 1.224 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 464 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
58
- \quad
- Punto de fusión: 78,5-80,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,47-6,89 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,71 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.244, 3.064, 1.682, 1.604, 1.570, 1.508, 1.476, 1.408, 1.224, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 466(M^{+}+2), 464(M^{+}), 268(base)
Ejemplo
59
- \quad
- Punto de fusión: 199,8-202,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,59-6,88 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.228, 1.664, 1.602, 1.568, 1.514, 1.488, 1.448, 1.220, 844 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 466 (M^{+}+2), 464(M^{+}), 268(base)
Ejemplo
60
- \quad
- Punto de fusión: 196,8-198,1ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,42 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,53-6,80 (m, 10H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.678, 1.606, 1.516, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 404 (M^{+}), 109(base)
Ejemplo
61
- \quad
- Punto de fusión: 196,9-199,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,44-6,87 (m, 11H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.671, 1.604, 1.522, 1.488, 1.448, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 404 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
62
- \quad
- Punto de fusión: 217,3-219,7ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,8, 4,6Hz, 2H), 7,45-6,65 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.668, 1.602, 1.512, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 404 (M^{+}), 109(base)
Ejemplo
63
- \quad
- Punto de fusión: 135,0-141,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,43-7,22 (m, 2H), 7,06-6,79 (m, 9H), 3,79 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,72 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.604, 1.491, 1.448, 1.221, 1.157 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 416 (M^{+}), 121(base)
Ejemplo
64
- \quad
- Punto de fusión: 172,3-176,1ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,46-6,65 (m, 10H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.660, 1.606, 1.510, 1.250 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 416 (M^{+}), 121(base)
Ejemplo
65
- \quad
- Punto de fusión: 240,9-242,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47-8,40 (m, 2H), 8,14-8,04 (m, 2H), 7,68-6,83 (m, 9H), 4,01 (s, 2H), 3,82 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.604, 1.575, 1.522, 1.342, 1.227 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 431 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
66
- \quad
- Punto de fusión: 220,2-230,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47-8,11 (m, 4H), 7,70-6,87 (m, 9H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.698, 1.687, 1.630, 1.604, 1.562, 1.526, 1.484, 1.477, 1.450, 1.354, 1.225, 841 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 431 M^{+}), 268(base)
Ejemplo
67
- \quad
- Punto de fusión: 197,6-200,5ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,45-6,70 (m, 10H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,20 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.670, 1.606, 1.506, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 105(base)
Ejemplo
68
- \quad
- Punto de fusión: 242,7-244,5ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,80-6,65 (m, 11H), 3,92 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.696, 1.608, 1.316 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 454 (M^{+}), 159(base)
Ejemplo
69
- \quad
- Punto de fusión: 206,8-209,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (dd, J=1,5Hz, 4,5Hz, 2H), 7,46-6,80 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,68 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.224, 1.674, 1.604, 1.498, 1.248 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 416 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
70
- \quad
- Punto de fusión: 147,8-150,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,47-6,85 (m, 15H), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,65 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.216, 1.660, 1.606, 1.510, 1.240, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 492 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
71
- \quad
- Punto de fusión: 182,5-184,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,41-6,88 (m, 10H), 3,75 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,50 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.212, 1.658, 1.604, 1.518, 1.448, 1.228, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 432 (M^{+}, base)
- \quad
- Punto de fusión: 193,4-195,8ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,62-6,86 (m, 10H), 3,80 (s, 2H), 3,75 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.236, 2.952, 1.678, 1.608, 1.568, 1.506, 1.450, 1.334, 1.222, 1.164, 1.126, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 454 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
73
- \quad
- Punto de fusión: 210,0-214,9ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,37 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,65 (m, 11H), 3,90-3,55 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 1,60 (d, J=7,0Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.672, 1.606, 1.508, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 105(base)
Ejemplo
74
- \quad
- Punto de fusión: 92,1-96,1ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,50-6,90 (m, 11H), 5,97 (d, J=48,1Hz, 1H), 3,79 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.698, 1.606, 1.510, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 404 (M^{+}), 109(base)
Ejemplo de Referencia
75
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,6-8,3 (m, 2H), 7,5-6,8 (m, 6H), 6,2-5,8 (m, 1H), 5,5-5,1 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,21 (d, J=7,0Hz, 1,2H), 1,94 (dd, J=1,5, 7,0Hz, 1,2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1606, 1.222, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 336 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo
76
- \quad
- Punto de fusión: 148,9-149,4ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 10,04 (bs, 1H), 8,50-8,20 (m, 3H), 7,78 (dd, J=1,8, 7,9Hz, 1H), 7,50-6,80 (m, 8H), 3,90 (s, 2H), 3,81 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.670, 1.604, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 387 (M^{+}), 93(base)
- \quad
- Punto de fusión: 220,0-220,9ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,60-8,15 (m, 4H), 7,95-7,53 (m, 2H), 7,46-6,75 (m, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,69 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.700, 1.604, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 387(M^{+}), 92(base)
Ejemplo
78
- \quad
- Punto de fusión: 141,3-143,4ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (d, J=5,9Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,61 (bs, 1H), 7,47-6,70 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.668, 1.604, 1.516 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 387 (M^{+}), 92(base)
Ejemplo
79
- \quad
- Punto de fusión: 165,1-168,1ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,80 (m, 7H), 6,64 (dd, J=2,2, 2,4Hz, 1H), 6,13 (d, J=2,2Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,33 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.672, 1.606, 1.506, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 389 (M^{+}), 94(base)
Ejemplo de Referencia
80
- \quad
- Punto de fusión: 151,9-154,6ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,46 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,83 (m, 9H), 3,77 (s, 3H), 3,77 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.668, 1.606, 1.506, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 392 (M^{+}), 97(base)
Ejemplo
81
- \quad
- Punto de fusión: 144,7-146,3ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (bs, 1H), 8,44 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,64 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,55-6,83 (m, 7H), 6,40 (dd, J=2,0, 2,2Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.690, 1.606, 1.518, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 376 (M^{+}), 295(base)
Ejemplo de Referencia
82
- \quad
- Punto de fusión: 66,9-68,8ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,65-6,75 (m, 13H), 3,86 (d, J=4,0Hz, 2H), 3,75 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.418, 1.694, 1.607, 1.439, 1.221 cm^{-1}
Ejemplo
83
Se realizó una suspensión de 1,89 g de ácido
2-cloro-6-fluorofenilacético
en 20 ml de ácido nítrico concentrado. Después de la adición de 10
ml de ácido sulfúrico concentrado, se calentó la mezcla resultante
bajo reflujo durante 3,5 horas. Después de que la mezcla de reacción
se echara en agua helada, se recogió el precipitado resultante
mediante filtración, se lavó con una pequeña cantidad de agua
purificada y, a continuación, se secó. Así, se obtuvo 1,83 g
(rendimiento al 78%) del compuesto del título como un polvo
blanco.
- \quad
- Punto de fusión: 145,0ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 7,88 (dd, J=9,2, 5,3Hz, 1H), 7,17 (dd, J=9,1, 7,9Hz, 1H), 3,98 (d, J=2,2Hz, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.500, 1.698, 1.536, 1.342 cm^{-1}
El compuesto del título se obtuvo efectuando la
reacción de la misma manera que en el Ejemplo 35, excepto que se usó
el ácido
2-cloro-6-fluoro-3-nitrofenilacético
obtenido en el paso (a) anterior en lugar del ácido
2,5-difluorofenilacético.
- \quad
- Punto de fusión: 129,2-130,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, J=4,8Hz, 2H), 7,89 (m, 1H), 7,36-6,97 (m, 7H), 4,07 (d, J=2,0Hz, 2H), 3,83 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.684, 1.606, 1.532, 1.352 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 483 (M^{+}), 268(base)
Ejemplo de Referencia
84
Bajo una corriente de gas argón, se disolvieron
421 mg de Z-L-alanina y 306 mg de
carbonildiimidazol (CDI) en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación,
se añadieron a ello 150 mg de
5-amino-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
y 287 mg de
1,8-diazabiciclo[5.4.2]undec-7-eno(DBU),
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Después
de que la mezcla de reacción se concentrara bajo presión reducida,
se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna
usando 20 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que
comprendía cloroformo-metanol (50:1)]. Así, se
obtuvo 88 mg (rendimiento al 32%) del compuesto del título como un
polvo blanco.
- \quad
- Punto de fusión: 190,0-191,3ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J=1,5Hz, 2H), 7,41-6,99 (m, 11H), 5,09 (s, 2H), 4,04 (m, 1H), 1,45 (d, J=7,0Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.500, 1.682, 1.608 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 459 (M^{+}), 91(base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
85-89 se sintetizaron de la misma manera que en el
Ejemplo 35.
Ejemplo de Referencia
85
- \quad
- Punto de fusión: 231,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,40-7,21, 7,03-6,91 (m, 9H), 7,14 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 6,02 (br d, J=9,2Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 0,98 (dd, J=3,7, 6,8Hz, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.500, 1.688, 1.610, 1.512 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 487(M^{+}), 91(base)
Ejemplo de Referencia
86
- \quad
- Punto de fusión: 223,0-224,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-7,27, 7,08-6,92 (m, 4H), 7,18 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 5,40 (br d, 1H), 4,30 (m, 1H), 1,44 (d, J=6,8Hz, 3H), 1,38 (s, 9H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.600-2.700, 3.280, 1.680, 1.608, 1.516 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 425 (M^{+}), 281(base)
Ejemplo de Referencia
87
- \quad
- Punto de fusión: 217,1-217,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,42-7,24, 7,11-6,92 (m, 4H), 7,18 (dd, J=1,5, 4,4Hz), 5,36 (br d, J=8,8Hz, 1H), 4,00 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,99 (dd, J=3,7, 6,6Hz, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.600-2.700, 3.208, 2.980, 1.664, 1.608, 1.512 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 453 (M^{+}), 254(base)
Ejemplo de Referencia
88
- \quad
- Punto de fusión: 124,6-125,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 10,43 (bs, 1H), 8,60 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,46-7,22, 7,08-6,88 (m, 4H), 7,16 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 4,51 (br d, J=5,9Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,34 (s, 9H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.600-2.400, 1.652, 1.604, 1.506 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 451 (M^{+}), 281(base)
Ejemplo de Referencia
89
- \quad
- Punto de fusión: 232,4-233,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,42-7,26, 7,01-6,91 (m, 9H), 7,08 (dd, J=1,8, 4,6Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,33 (s, 9H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.336, 2.976, 1.672, 1.590 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 515 (M^{+}), 57(base)
Ejemplo de Referencia
90
Se disolvió 80 mg de
5-(4-fluorofenil)-3-(N'-carbo-t-butoxi-L-alanilamino)-4-(4-piridil)pirazol
en 2 ml de acetato de etilo. A continuación, se añadió a ello 5 ml
de una disolución 2,9 mol/L de HCl en acetato de etilo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de
que la mezcla de reacción se concentrara bajo presión reducida, se
se realizó una suspensión del residuo resultante en acetato de
etilo. El polvo precipitado se recogió mediante filtración para
obtener 60 mg (rendimiento al 73%) del compuesto del título como un
polvo
blanco.
blanco.
- \quad
- Punto de fusión: 210,2-211,5ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,73 (br d, J=6,2Hz, 2H), 7,86 (br d, J=4,8Hz, 2H), 7,56-7,13 (m, 4H), 4,14 (q, J=7,0Hz, 1H), 1,69 (d, J=7,2Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.500, 1.700, 1.632, 1.514 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 325 (M^{+}), 254(base)
El compuesto del siguiente Ejemplo 91 se
sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo
90.
Ejemplo de Referencia
91
- \quad
- Punto de fusión: 205,3-206,4ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,72 (br d, J=3,7Hz, 2H), 7,90 (br d, J=3,7Hz, 2H), 7,55-7,13 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,26-1,05 (m, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.500, 1.692, 1.632, 1.500 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 353 (M^{+}), 72(base)
Ejemplo
92
Bajo una corriente de gas argón, se disolvieron
543 mg de ácido 2-nitrofenilacético y 486 mg de
carbonildiimidazol en 10 ml de tetrahidrofurano, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación,
se añadieron a ello 254 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
y 457 mg de DBU, seguido de agitación a temperatura ambiente durante
toda la noche. Después de que la mezcla de reacción se concentrara
bajo presión reducida, se realizó una suspensión del residuo
resultante en cloroformo, se lavó con una disolución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro
de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y, a
continuación, se concentró. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna usando 40 g de gel de sílice [con
un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (100:1)]. Así, se obtuvo 70 mg
(rendimiento al 14%) del compuesto del título como un polvo
blanco.
- \quad
- Punto de fusión: 242,4-244,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (m, 2H), 8,05 (br d, J=8,1Hz, 1H), 7,66-6,98 (m, 10H), 4,62 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.500, 1.670, 1602 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 417 (M^{+}), 254(base)
Ejemplo
93
Se disolvió 11 mg de
5-(4-fluorofenil)-3-(2-nitrofenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol
en 5 ml de metanol. A continuación, se añadieron a ello 100 mg de
ciclohexeno y 20 mg de carbono sobre paladio al 5%, seguido de
calentamiento bajo reflujo durante 1 hora. Después de que la mezcla
de reacción se filtrara, se concentró el filtrado bajo presión
reducida para obtener 8 mg (rendimiento al 79%) del compuesto del
título como un polvo marrón claro.
- \quad
- Punto de fusión: 196,3-197,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,35 (m, 2H), 7,59-6,84 (m, 10H), 4,60 (br s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.500-2.000, 1.676, 1.602 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 387(M^{+}), 254(base)
El compuesto del siguiente Ejemplo 94 se
sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo
93.
Ejemplo
94
- \quad
- Punto de fusión: 110,6-119,0ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,60-6,46 (m, 11H), 3,76 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 1,63 (br, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.675, 1.608, 1.509, 1.449, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 401 (M^{+}), 106(base)
Ejemplo
95
Bajo una corriente de gas argón, se añadieron
0,11 g de
5-(4-benciloxifenilacetilamino)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol,
22,9 mg de carbono sobre hidróxido de paladio y 8 ml de ciclohexeno
a 15 ml de etanol, seguido de calentamiento bajo reflujo durante 23
horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a
temperatura ambiente, se filtró fuera el catalizador y se destiló el
disolvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna usando 30 g de gel de sílice [con
un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (100:0-40:1)].
Así, se obtuvo 61,3 mg (rendimiento al 69%) del compuesto del título
como cristales blancos.
- \quad
- Punto de fusión: 127,1-128,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CD_{3}OD) \delta: 8,29 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,84-6,68 (m, 10H), 3,73 (s, 3H), 3,58 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.224, 1.676, 1.606, 1.514, 1.450, 1.224, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 402 (M^{+}), 107(base)
Ejemplo de Referencia
96
Mientras se enfriaba con hielo una suspensión en
dimetilformamida que contenía 0,17 g de hidruro de sodio al 60%, se
añadió gota a gota a ello 10 ml de una disolución en
dimetilformamida que contenía 1,00 g de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación, se añadió gota a gota a ello 5 ml de una disolución en
dimetilformamida que contenía 0,67 g de yoduro de metilo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de que la
dimetilformamida se destilara bajo presión reducida, el residuo
resultante se sometió a extracción con cloroformo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro.
Después de que el disolvente se destilara bajo presión reducida, se
purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna
usando 250 g de gel de sílice [con un disolvente de elución que
comprendía cloroformo-metanol(20:1)]. Así, se
obtuvo 0,34 g (rendimiento al 32%) de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
(cristales marrones claros) como primer producto de elución y 0,45 g
(rendimiento al 43%) de
5-amino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
(cristales marrones claros) como segundo producto de elución.
Primer producto de
elución
- \quad
- Punto de fusión: 194,6-195,7ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,35-6,95 (m, 4H), 7,02 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,61 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.308, 1.600, 1.218 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 268 (M^{+}, base)
Segundo producto de
elución
- \quad
- Punto de fusión: 155,2-157,9ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,50-6,83 (m, 4H), 7,08 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 3,77 (bs, 2H), 3,77 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.598, 1.212
- \quad
- Masa, m/e: 268 (M^{+}, base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
97-103 se sintetizaron sustancialmente de la misma
manera que en el Ejemplo 96.
- \quad
- Punto de fusión: 219,0-221,2ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,70 (m, 11H), 4,02 (q, J=7,5Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 1,45 (t, J=7,5Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.604, 1.528, 1.218 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 282(base)
Ejemplo
98
- \quad
- Punto de fusión: 226,0-232,3ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,55-6,70 (m, 10H), 4,06 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 1,46 (t, J=7,3Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.672, 1.606, 1.510, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 434 (M^{+}), 282(base)
Ejemplo
99
- \quad
- Punto de fusión: 176,5-178,5ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,50-6,70 (m, 11H), 3,90 (t, J=7,5Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,5Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.668, 1.606, 1.524, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 414(M^{+}), 91(base)
Ejemplo
100
- \quad
- Punto de fusión: 147,5-149,5ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 9,89 (bs, 1H), 8,53-8,40 (m, 1H), 8,32 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,86-7,55 (m, 1H), 7,50-6,83(m, 8H), 4,08 (q, J=7,3Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,48 (t, J=7,3Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.668, 1.606, 1.512 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 401 (M^{+}), 309(base)
Ejemplo
101
- \quad
- Punto de fusión: 161,6-169,7ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (bs, 1H), 8,44 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,65 (d, J=1,8Hz, 1H), 7,56-6,83 (m, 7H), 6,40 (dd, J=2,0, 2,2Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,05 (q, J=7,3Hz, 2H), 1,47 (t, J=7,3Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.690, 1.606, 1.522 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 390 (M^{+}), 309(base)
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (bd, J=4,4Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 4,13 (t, d=5,9Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,75 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,24 (s, 6H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.220, 2.948, 1.668, 1.606, 1.224, 842 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 403, 58(base)
Ejemplo
103
- \quad
- Punto de fusión: 142,9-144,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,65 (bs, 1H), 7,5-6,8 (m, 15H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,79 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,63 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.648, 1.604, 1.248, 1.224, 1.104, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 536 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
104
El compuesto del título se obtuvo tratando el
1-(2-benciloxietil)-3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxifenilacetilamino)-4-(4-piridil)pirazol
sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo 95.
- \quad
- Punto de fusión: 200,6-204,2ºC (etanol-n-hexano)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,36 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,5-6,7 (m, 10H), 4,09 (m, 4H), 4,22 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,79 (t, J=5,3Hz, 2H), 3,71 (s, 5H), 3,03 (bs, 1H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.216, 1.672, 1.608, 1.512, 1.246 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 446 (M^{+}), 91(base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 105 y
106 se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en los
Ejemplos 103 y 104.
Ejemplo
105
- \quad
- Punto de fusión: 180,3-183,6ºC (n-hexano-cloruro de metileno)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (dd, J=1,3, 4,6Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 11H), 4,23-3,90 (m, 4H), 3,71 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.444, 1.668, 1.608, 1.450, 1.222, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 416 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
106
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,5-6,8 (m, 10H), 4,3-3,9 (m, 4H), 3,84 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.464, 1.670, 1.608, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 450 (M^{+}), 254(base)
Se repitió la etapa (c) del Ejemplo 34 usando
fenilhidrazina en lugar de carbazato de
1-metil-t-butilo. Se
hizo reaccionar el
5-amino-3-(4-fluorofenil)-1-fenil-4-(4-piridil)pirazol
resultante con ácido 2-clorofenilacético de la misma
manera que en el Ejemplo 35 para obtener el compuesto del
título.
- \quad
- Punto de fusión: 265,2-268,0ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 10,25 (s, 1H), 8,55 (d, J=4,5Hz, 2H), 7,67-7,10 (m, 15H), 3,69 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.224, 1.648, 1.606, 1.520, 1.498, 836 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 482 (M^{+}), 330(base)
El compuesto del siguiente Ejemplo 108 se
sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo
107.
Ejemplo
108
- \quad
- Punto de fusión: 240,4-242,5ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,50-6,88 (m, 16H), 6,71 (s, 1H), 3,62-3,44 (m, 1H), 1,46 (d, J=7,0Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.248, 1.668, 1.608, 1.598, 1.500, 1.452, 1.360, 1.218, 844 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 462(M^{+}), 105(base)
Ejemplo
109
Se repitió la etapa (a) del Ejemplo 34 usando
3,4-metilenodioxibenzoato de
2,5-dioxopirrolidinilo en lugar de
4-fluorobenzoato de
2,5-dioxopirrolidinilo. El
3-(3,4-metilenodioxifenil)-3-oxo-2-(4-piridil)propionitrilo
resultante se trató de la misma manera que en la etapa (c) del
Ejemplo 34 para obtener
5-amino-1-metil-3-(3,4-metilenodioxifenil)-4-(4-piridil)pirazol.
Este compuesto se trató de la misma manera que en el Ejemplo 35 para
obtener el compuesto del título.
- \quad
- Punto de fusión: 127,5-132,1ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=2,8, 4,4Hz, 2H), 7,4-6,6 (m, 8H), 5,93 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.670, 1.464, 1.038, 1.352 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 413 (M^{+}), 293(base), 91
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
110-115 se sintetizaron sustancialmente de la misma
manera que en el Ejemplo 109.
Ejemplo
110
- \quad
- Punto de fusión: 206,9-208,7ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J=2,8, 4,4Hz, 2H), 7,4-6,6 (m, 8H), 5,93 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,78 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.669, 1.494, 1.040, 1.352 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 464 (M^{+}), 294(base), 142
Ejemplo
111
- \quad
- Punto de fusión: 198,4-199,1ºC (acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,70-6,76 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.400, 1.700, 1.604, 1.248 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 436(M^{+}), 61(base)
Ejemplo
112
- \quad
- Punto de fusión: 162,8-163,9ºC (acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J=1,7, 4,4Hz, 2H), 7,62-6,82 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,80 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.472, 1.694, 1.606, 1.246 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 472 (M^{+}), 143(base)
Ejemplo
113
- \quad
- Punto de fusión: 194,2-194,7ºC (acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (dd, J=1,7, 4,4Hz, 2H), 7,58-6,66 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,76 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.448, 1.688, 1.606, 1.236 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 420 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
114
- \quad
- Punto de fusión: 194,7-196,0ºC (acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,60-6,95 (m, 5H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.456, 1.706, 1.606, 1.238 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 510 (M^{+}), 181(base)
Ejemplo
115
- \quad
- Punto de fusión: 279,3-280,1ºC (acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,48 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,62-6,86 (m, 8H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.480, 1.692, 1.606, 1.244 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 488 (M^{+}), 143(base)
Ejemplo
116
Se disolvió 338 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
en 20 ml de un tetrahidrofurano, seguido de la adición de 140 mg de
trietilamina. A continuación, se añadió gota a gota a ello 5 ml de
una disolución de tetrahidrofurano que contenía 214 mg de cloruro de
fenilacetilo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante
toda la noche. Después de la adición de agua, la mezcla resultante
se sometió a extracción con cloroformo. Después de que la capa
orgánica se lavara con agua y se secara sobre sulfato de magnesio
anhidro, se destiló el disolvente bajo presión reducida. El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando 80 g
de gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (40:1)]. Así, se obtuvo 310 mg
(rendimiento al 64%) del compuesto del título como cristales
amarillos claros.
- \quad
- Punto de fusión: 157,6-160,1ºC (isopropil éter)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,33 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,47-6,90 (m, 10H), 6,77 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.602, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 386^(M^{+}), 268(base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos 117 y
118 se sintetizaron sustancialmente de la misma manera que en el
Ejemplo 116.
Ejemplo
117
- \quad
- Punto de fusión: 164,9-166,5ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR(CDCl_{3}) \delta: 8,40 (d, J=5,9Hz, 2H), 7,50-6,66 (m, 12H), 3,74 (s, 2H), 3,74 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.602, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 386 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
118
- \quad
- Punto de fusión: 193,8-195,3ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,32 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 7,48-6,99 (m, 8H), 6,84 (dd, J=1,5, 4,5Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,73 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.236, 1.662, 1.602, 1.512 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 420(M^{+}), 125(base)
Ejemplo
119
Mientras se enfriaba con hielo 2 ml de una
suspensión en dimetilformamida que contenía 20 mg de hidruro de
sodio al 60%, se añadió gota a gota a ello 3 ml de una disolución en
dimetilformamida que contenía 180 mg de
5-(4-fluorofenil)-1-metil-3-fenilacetilamino-4-(4-piridil)pirazol,
seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A
continuación, se añadió gota a gota a ello 2 ml de una disolución en
dimetilformamida que contenía 80 mg de yoduro de metilo, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de que la
dimetilformamida se destilara bajo presión reducida, se purificó el
residuo resultante mediante cromatografía en columna usando 30 g de
gel de sílice [con un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (70:1)]. Así, se obtuvo 149,2 mg
(rendimiento al 80%) del compuesto del título como cristales
amarillos claros.
- \quad
- Punto de fusión: 169,8-171,1ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,40-6,90 (m, 9H), 6,67 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,15 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.658, 1.600, 1.492, 1.354 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 91(base)
Los compuestos de los siguientes Ejemplos
120-135 se sintetizaron sustancialmente de la misma
manera que en el Ejemplo 119.
Ejemplo
120
- \quad
- Punto de fusión: 168,5-171,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (dd, J=1,6, 4,5Hz, 2H), 7,60-6,75 (m, 11H), 3,35 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,23 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.670, 1.600, 1.224 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
121
- \quad
- Punto de fusión: 168,6-171,2ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,56 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,53-6,83 (m, 10H), 3,66 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,32 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.600, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 434 (M^{+}), 125(base)
Ejemplo
122
- \quad
- Punto de fusión: 205,7-207,8ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,56 (dd, J=1,8, 4,7Hz, 2H), 7,66-6,83 (m, 9H), 3,95 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,33 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.604, 1.440, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 468 (M^{+}), 159(base)
Ejemplo
123
- \quad
- Punto de fusión: sustancia aceitosa
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,66-8,30 (m, 3H), 8,13 (bs, 1H), 7,63-6,83 (m, 8H), 3,56 (s, 3H), 3,29 (s, 2H), 3,29 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.682, 1.604, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 401 (M^{+}), 282(base)
Ejemplo
124
- \quad
- Punto de fusión: sustancia aceitosa
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 8,48 (dd, J=1,5, 4,6Hz, 2H), 7,53-6,73 (m, 8H), 3,50 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,28 (s, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.602, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 401 (M^{+}), 92(base)
Ejemplo
125
- \quad
- Punto de fusión: 124,1-125,6ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,56 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,53-6,73 (m, 10H), 3,43 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 3,25 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.672, 1.604, 1.508, 1.222 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 418 (M^{+}), 109(base)
Ejemplo
126
- \quad
- Punto de fusión: 175,8-178,1ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,60-6,70 (m, 10H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 3,23 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.600, 1.510, 1.248 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 430 (M^{+}), 121(base)
Ejemplo
127
- \quad
- Punto de fusión: sustancia aceitosa
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,56-6,80 (m, 11H), 3,85-3,40 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,3Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.680, 1.600, 1.218 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 414 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
128
- \quad
- Punto de fusión: 124,5-127,3ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,51 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,55-6,83 (m, 11H), 3,58 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.602, 1.496, 1.218 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 428 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
129
- \quad
- Punto de fusión: 144,0-145,2ºC (n-hexano-acetato de etilo)
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,63-8,40 (m, 1H), 8,55 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,63-6,86 (m, 9H), 3,72 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,27 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.600, 1.224 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 401 (M^{+}), 92(base)
Ejemplo
130
- \quad
- Punto de fusión: 203,8-205,6ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (d, J=6,2Hz, 2H), 7,57-6,74 (m, 15H), 3,41 (s, 2H), 3,18 (s, 3H),
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.686, 1.604, 1.496, 1.228, 770 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 496 (M^{+}), 344(base)
Ejemplo
131
- \quad
- Punto de fusión: 143,6-145,3ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (br, 2H), 7,50-6,75 (m, 10H), 3,66 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 3,33 (d, J=8,6Hz, 2H), 3,23 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 2.940, 1.670, 1.608, 1.496, 1.252, 1.228 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 430 (M^{+}), 282(base)
Ejemplo
132
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,56 (dd, J=1,7, 4,6Hz, 2H), 7,6-6,9 (m, 11H), 4,1-3,4 (m, 4H), 3,32 (s, 2H), 3,26 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.674, 1.608, 842 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 430 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
133
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,5-6,9 (m, 11H), 4,2-3,2 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,9-2,5 (m, 2H), 2,02 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 2.852, 1.680, 1.604, 1.448, 1.220, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 414 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo
134
- \quad
- Punto de fusión: Amorfo
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,58 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 8,35 (d, J=2,4Hz, 1H), 7,5-6,8 (m, 11H), 3,9-3,4 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,8-2,5 (m, 2H), 2,02 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.694, 1.604, 1.450, 1.222, 840 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 400 (M^{+}), 296(base)
Ejemplo
135
- \quad
- Punto de fusión: sustancia aceitosa
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,59 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,73-6,76 (m, 10H), 3,30 (s, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,23 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.448, 1.682, 1.600, 1.250 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 450 (M^{+}), 91(base)
Ejemplo de Referencia
136
Se disolvió 150 mg de
5-amino-3-(4-fluorofenil)-1-metil-4-(4-piridil)pirazol
en 5 ml de diclorometano. A continuación, se añadieron a ello 80 mg
de isocianato de fenilo y 80 mg de dimetilaminopiridina, seguido de
agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de
que la mezcla de reacción se lavara con agua y se secara sobre
sulfato de magnesio anhidro, se destiló el disolvente bajo presión
reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna usando 20 g de gel de sílice, y se eluyó con
cloroformo-metanol (50:1). Así, se obtuvo 70 mg del
compuesto del título y se cristalizó a partir de éter.
- \quad
- Punto de fusión: 287,5-290,2ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 8,46 (como dd, 2H), 7,55-6,90 (m, 11H), 3,87 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.320, 1.660, 1.602, 1.212, 181 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 387 (M^{+}), 268, 93(base)
El compuesto del siguiente Ejemplo 137 se
sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo
136.
Ejemplo de Referencia
137
- \quad
- Punto de fusión: 300ºC o por encima
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,2 (bs, 1H), 9,1 (bs, 2H), 8,52 (como d, 2H), 8,08 (m, 1H), 7,45-7,1 (m, 8H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.340, 1.660, 1.220 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 441 (M^{+}), 280, 161(base)
Ejemplo de Referencia
138
Se añadieron 175 mg de
5-(4-fluorofenil)-3-propionilamino-4-(4-piridil)pirazol
y 450 mg de
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro
a 30 ml de tolueno, seguido de calentamiento bajo reflujo durante 2
horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara, se
añadieron a ello ácido hidroclórico al 10% y acetato de etilo. Se
separó la capa acuosa, se neutralizó con una disolución de
saturación de hidrogen carbonato de sodio y se sometió a extracción
con cloroformo-metanol (5:1). Después de que la capa
orgánica se secara sobre sulfato de magnesio anhidro, se destiló el
disolvente bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía de capa fina de gel de sílice (usando
cloroformo-metanol (10:1) como disolvente de
desarrollo). Así, se obtuvo 113 mg (rendimiento al 61%) del
compuesto del título como cristales amarillos claros.
- \quad
- ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 13,40 (bs, 1H), 11,28 (bs, 1H), 8,45 (d, J=5,7Hz, 2H), 7,50-7,20 (m, 4H), 7,12 (dd, J=1,4, 4,7Hz, 2H), 2,71-2,41 (m, 2H), 1,19 (t, J=7,2Hz, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 1.598, 1.510, 1.236, 838 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 326 (M^{+}), 254, 73(base)
Ejemplo de Referencia
139
Bajo una corriente de gas argón, se añadió gota a
gota 333 mg de cloruro de bencenosulfonilo a 4 ml de una disolución
de tetrahidrofurano que contenía 150 mg de
3-amino-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)pirazol
y 191 mg de trietilamina, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 1,5 horas. Después de que la mezcla de reacción se
concentrara bajo presión reducida, se purificó el residuo resultante
mediante cromatografía en columna usando 20 g de gel de sílice [con
un disolvente de elución que comprendía
cloroformo-metanol (100:1)]. Así, se obtuvo 35 mg
(rendimiento al 15%) del compuesto del título como un polvo amarillo
claro.
- \quad
- Punto de fusión: 181,0-183,3ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR, m) \delta: 8,43 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,69-7,06 (m, 9H), 6,97 (dd, J=1,6, 4,4Hz, 2H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.320, 1.602, 1.528, 1.450, 1.384 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 394 (M^{+}), 225(base)
El compuesto del siguiente Ejemplo 140 se
sintetizó sustancialmente de la misma manera que en el Ejemplo
139.
Ejemplo de Referencia
140
- \quad
- Punto de fusión: 221,2-221,5ºC
- \quad
- ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 8,45 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 7,58-7,03 (m, 8H), 6,96 (dd, J=1,5, 4,4Hz, 2H), 2,41 (s, 3H)
- \quad
- IR(KBr) vmax: 3.316, 1.602, 1.524, 1.446, 1.382 cm^{-1}
- \quad
- Masa, m/e: 408 (M^{+}), 225(base)
A continuación, se presenta un ejemplo de una
preparación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la
presente invención.
Ejemplo de Preparación
A
| mg/comprimido | |
| Ingrediente activo | 10,0 |
| Almidón | 15,0 |
| Lactosa | 127,0 |
| Carboximetilcelulosa calcio | 15,0 |
| Talco | 2,0 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
| 170,0 |
El ingrediente activo se pulveriza hasta un
tamaño de partícula de 70 micras o menos. A continuación, se añaden
a ello almidón, lactosa y carboximetilcelulosa calcio y se mezcla a
fondo con él. Después de la adición de pasta de almidón al 10%, se
agita la anterior mezcla de polvo y se mezcla para preparar
gránulos. Después de secar, estos gránulos se ajustan a un diámetro
de partícula de aproximadamente 1.000 micras, y se mezclan con talco
y estearato de magnesio. La mezcla resultante toma forma de
comprimidos.
Claims (10)
1. Un derivado de aminopirazol representado por
la siguiente fórmula, o una sal del mismo.
en la
que:
X^{1} y X^{2} cada una independientemente
representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o donde
X^{1} y X^{2} se unen en las posiciones contiguas entre sí, se
pueden acoplar para formar el grupo alquilenodioxi
C_{1}-C_{3};
Q representa un grupo piridilo;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} el cual está
sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre:
halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6},
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
amino, alquilamino C_{1}-C_{6}, di(alquil
C_{1}-C_{6})amino, benciloxicarbonilamino
en el cual el grupo fenilo en el resto bencilo no está sustituido o
está sustituido por 4-bromo,
4-metoxi o 4-nitro, y
alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
fenil-alquilo C_{1}-C_{6} en el
cual el resto fenilo no está sustituido o está sustituido por uno o
dos sustituyentes seleccionados entre: halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6}, mercapto,
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino,
t-butoxicarbonilamino y nitro, o un grupo
naftilalquilo C_{1}-C_{6} en el cual el resto
naftilo no está sustituido o está sustituido por uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquiloxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
alquilcarboniloxi C_{1}-C_{6}, mercapto,
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino,
t-butoxicarbonilamino y nitro;
R^{3} representa -C(=Y)-R^{4}
en el cual R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} no sustituido, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido el cual está sustituido
por un grupo arilo no sustituido, un grupo arilo sustituido (este
grupo arilo está sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno o por 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno(alquilo
C_{1}-C_{6}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilenodioxi
C_{1}-C_{3}, hidroxilo,
fenil-alquiloxi C_{1}-C_{3},
metiltio, etiltio, isopropiltio, amino y nitro), un grupo
heteroarilo de cinco o seis miembros no sustituido que contiene 1 ó
2 heteroátomos seleccionados entre N y S, o un grupo heteroarilo de
cinco o seis miembros sustituido que contiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre N y S (este grupo heteroarilo está sustituido
por un grupo alquilo C_{1}-C_{6}); e
Y es un átomo de oxígeno.
2. Un derivado de aminopirazol o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X^{1} es un
radical 4-fluoro y X^{2} es un átomo de
hidrógeno.
3. Un derivado de aminopirazol o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} no sustituido.
4. Un derivado de aminopirazol o una sal del
mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
5. Un agente inhibidor de p38MAP quinasa que
contiene, como ingrediente activo, un derivado de aminopirazol de
fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4.
6. Un agente para el tratamiento de enfermedades
asociadas al factor \alpha de necrosis tumoral, interleuquina 1,
interleuquina 6 o ciclooxigenasa II el cual contiene, como
ingrediente activo, un derivado de aminopirazol de fórmula (I) o una
sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4.
7. Un agente de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que las enfermedades asociadas al factor \alpha de necrosis
tumoral, interleuquina 1, interleuquina 6 o ciclooxigenasa II
incluyen: artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, osteoartritis,
psoriasis, infecciones víricas y bacterianas, asma, ataque séptico,
IBD, enfermedad de Crohn, enfermedad de
Alzheimer, diabetes, caquexia, osteoporosis, enfermedad del injerto contra el huésped, RDS adulta, arterioesclerosis, gota, glomerulonefritis, insuficiencia cardiaca congestiva, colitis ulcerativa, sepsis, malaria cerebral, restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de resorción del recién nacido, enfermedad de inflamación pulmonaria crónica, lesión de reperfusión cardiaca, lesión de reperfusión renal, cáncer, síndrome de Reiter, parto prematuro, eccema, reinjerto de aloinjerto, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet, neuralgia, meningitis, quemadura del sol, dermatitis por contacto, sinovitis aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis, conjuntivitis, artritis psoriásica, miocarditis vírica, pancreatitis, gliobastoma, hemorragia, inflamación de articulación, ataque endotóxico, infecciones parásitas, tuberculosis, infarto de miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, reinjerción de transplante, quemaduras, bronquitis, enfermedad de corazón isquémico, eclampsia, neumonía, remisión de la hinchazón, dolor lumbar, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía y dermatitis atópica.
Alzheimer, diabetes, caquexia, osteoporosis, enfermedad del injerto contra el huésped, RDS adulta, arterioesclerosis, gota, glomerulonefritis, insuficiencia cardiaca congestiva, colitis ulcerativa, sepsis, malaria cerebral, restenosis, hepatitis, SLE, trombosis, enfermedad de resorción del recién nacido, enfermedad de inflamación pulmonaria crónica, lesión de reperfusión cardiaca, lesión de reperfusión renal, cáncer, síndrome de Reiter, parto prematuro, eccema, reinjerto de aloinjerto, apoplejía, fiebre, enfermedad de Behçet, neuralgia, meningitis, quemadura del sol, dermatitis por contacto, sinovitis aguda, espondilitis, degeneración muscular, angiogénesis, conjuntivitis, artritis psoriásica, miocarditis vírica, pancreatitis, gliobastoma, hemorragia, inflamación de articulación, ataque endotóxico, infecciones parásitas, tuberculosis, infarto de miocardio, lepra, retinopatía diabética, IBS, reinjerción de transplante, quemaduras, bronquitis, enfermedad de corazón isquémico, eclampsia, neumonía, remisión de la hinchazón, dolor lumbar, laringofaringitis, enfermedad de Kawasaki, mielopatía y dermatitis atópica.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
derivado de aminopirazol de fórmula (I) o una sal del mismo de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un aditivo
farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un derivado de aminopirazol de
fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, para la prevención o tratamiento de
enfermedades asociadas al factor \alpha de necrosis tumoral,
interleuquina 1, interleuquina 6 o ciclooxigenasa II.
10. El uso de un derivado de aminopirazol de
fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para la
prevención o tratamiento de enfermedades asociadas al factor
\alpha de necrosis tumoral, interleuquina 1, interleuquina 6 o
ciclooxigenasa II en seres humanos y otros mamíferos.
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