RS55593B1 - Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola - Google Patents

Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola

Info

Publication number
RS55593B1
RS55593B1 RS20170034A RSP20170034A RS55593B1 RS 55593 B1 RS55593 B1 RS 55593B1 RS 20170034 A RS20170034 A RS 20170034A RS P20170034 A RSP20170034 A RS P20170034A RS 55593 B1 RS55593 B1 RS 55593B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally substituted
formula
phenyl
Prior art date
Application number
RS20170034A
Other languages
English (en)
Inventor
Shelley Allen
Steven Wade Andrews
James F Blake
Barbara J Brandhuber
Julia Haas
Yutong Jiang
Timothy Kercher
Gabrielle R Kolakowski
Allen A Thomas
Shannon L Winski
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of RS55593B1 publication Critical patent/RS55593B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
    • C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)

Description

OSNOVA PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nova jedinjenja, na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja, postupke za pripremu jedinjenja i na upotrebu jedinjenja u terapiji. Naročito, odnosi se na jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina koja ispoljavaju inhibiciju TrkA kinaze i koja su korisna u lečenju bola, kancera, inflamacije/inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa i sindroma pelvičnog bola.
[0002] Trenutni režimi lečenja za stanja bola koriste nekoliko klasa jedinjenja. Opioidi (kao što je morfin) imaju nekoliko nedostataka uključujući emetičke, konstipatome i negativne respiratorne efekte, kao i potencijal za zavisnosti. Ne-steroidni anti-inflamatorni analgetici (NSAID, kao što su COX-l ili COX-2 tipovi) takođe imaju nedostatke uključujući nedovoljnu efikasnost u lečenju teškog bola. Pored toga, inhibitori COX-l mogu da izazovu čireve mukoze. Prema tome, postoji stalna potreba za novim i efikasnijim tretmanima za ublažavanje bola, naročito hroničnog bola.
[0003] Trk su visoko afinitetne receptorne tirozin kinaze aktivirane grupom rastvorljivih faktora rasta pod nazivom neurotrofini (NT). Familija Trk receptora ima tri člana: TrkA, TrkB i TrkC. Među neurotrofinima su (i) faktor rasta nerava (NGF) koji aktivira TrkA, (ii) neurotrofni faktor poreklom iz mozga (BDNF) i NT-4/5 koji aktiviraju TrkB i (iii) NT3 koji aktivira TrkC. Trk su široko eksprimirani u nervnom tkivu i uključeni su u održavanje, prenos signala i preživljavanje neuronskih ćelija (Patapoutian, A. et al., Current Opinion in Neurobiologv, 2001, 11, 272-280).
[0004] Pokazano je da su inhibitori Trk/neurotrofin puta efikasni u brojnim pre-kliničkim životinjskim modelima bola. Na primer, pokazano je da su antagonistička NGF i TrkA antitela kao što je RN-624 efikasna u životinjskim modelima inflamatornog i neuropatskog bola (Woolf, CJ. et al. (1994) Neuroscience 62, 327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S.B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. and Woolf, C. J. (1997) NeuroReport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafov, L. et al. (2003) Pain 105, 489-497; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448) i životinjskim modelima neuropatskog bola (Ramer, M. S. and Bisby, M. A. (1999) Eur. J. Neurosci. 11, 837-846; Ro, L. S. et al. (1999); Herzberg, U. et al., Pain 79, 265-274 (1997) Neuroreport 8, 1613-1618; Theodosiou, M. et al. (1999) Pain 81, 245-255; Li, L. et al. (2003) Mol. Cell. Neurosci. 23, 232-250; Gwak, Y. S. et al. (2003) Neurosci. Lett. 336, 117-120).
[0005]Takođe je pokazano da NGF koji izlučuju tumorske ćelije i makrofage koje napadaju tumor direktno stimuliše TrkA koji se nalazi na perifernim vlaknima bola. Upotrebom različitih tumorskih modela kod miševa i pacova, pokazano je da neutralizacija NGF monoklonskim antitelom inhibira bol povezan sa kancerom do stepena sličnog ili boljeg najvišoj tolerisanoj dozi morfina. Kako TrkA kinaza može da služi kao posrednik bioloških odgovora vođenih pomoću NGF, inhibitori TrkA i/ili drugih Trk kinaza mogu da obezbede efikasan tretman stanja hroničnog bola.
[0006]Novija literatura je takođe pokazala da su prekomerna ekspresija, aktivacija, amplifikacija i/ili mutacija Trk kinaza povezani sa mnogim kancerima uključujući neuroblastom (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), kancer jajnika (Davidson. B., et al, Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), kolorektalni kancer (Bardelli, A., Science 2003, 300, 949), melanom (Truzzi, F., et al., Dermato-Endocrinologv 2008, 3 (1), pp. 32-36), kancer glave i vrata (Yilmaz, T., et al., Cancer Biologv and Therapv 2010, 10 (6), pp. 644-653), karcinom želudca (Du, J. et al., World Journal of Gastroenterologv 2003, 9 (7), pp. 1431-1434), karcinom pluća (Ricci A., et al., American Journal of Respiratorv Cell and Molecular Biologv 25 (4), pp. 439-446), kancer dojke (Jin, W., et al., Carcinogenesis 2010, 31 (11), pp. 1939-1947), glioblastom (Wadhwa, S., et al, Journal of Biosciences 2003, 28 (2), pp. 181-188), meduloblastom (Gruber-Olipitz, M., et al., Journal of Proteome Research 2008,7 (5), pp. 1932-1944), sekretorni kancer dojke (Euthus, D.M., et al, Cancer Cell 2002, 2 (5), pp. 347-348), kancer pljuvačne žlezde (Li, Y.-G., et al., Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment 2009, 16 (6), pp. 428-430), papilarni karcinom štitne žlezde (Greco, A., et al, Molecular and Cellular Endocrinologv 2010, 321 (1), pp. 44-49) i adultnu mijeloidnu leukemiju (Eguchi, M., et al., Blood 1999, 93 (4), pp. 1355-1363). U prekliničkim modelima kancera, neselektivni mali molekuli inhibitori TrkA, B i C bili su efikasni u inhibiciji rasta tumora i zaustavljanju metastaze tumora (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. and Greco A., (2006) Cancer Letter 232:90-98; Eric Adriaenssens, E., et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351).
[0007]Pored toga, pokazano je daje inhibicija puta neurotrofina/Trk efikasna u lečenju pre-kliničkih modela inflamatornih bolesti sa NGF antitelima ili neselektivnim malim molekulima inhibitorima TrkA. Na primer, inhibicija puta neurotrofina/Trk je uključena u prekliničke modele inflamatornih bolesti pluća uključujući astmu (Freund-Michel, V; Frossard, N., Pharmacologv & Therapeutics (2008) 117(1), 52-76), intersticijalni cistitis (Hu Vivian Y; et. al. The Journal of Urologv (2005), 173(3), 1016-21), sindroma bola u bešici (Liu, H.-T., et al.,
(2010) BJU International, 106 (11), pp. 1681-1685), inflamatorne bolesti creva uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest (Di Mola, F. F, et. al., Gut (2000) 46(5), 670-678) i inflamatorne bolesti kože kao što je atopijski dermatitis (Dou, Y.-C., et. al. Archives of Dermatological Research (2006) 298(1), 31-37), ekcem i psorijazu (Ravchaudhuri, S. P., et al., J. Investigative Dermatology (2004) 122(3), 812-819).
[0008]Takođe se veruje da je TrkA receptor kritičan za proces bolesti parazitske infekcije Trvpanosoma cruzi (Čagasova bolest) kod humanih domaćina (de Melo-Jorge, M. et al, Cell Host & Microbe (2007) 1(4), 251-261).
[0009]Inhibitori Trk takođe mogu naći primenu u lečenju bolesti povezane sa neravnotežom regulacije remodelovanja kostiju, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima. Metastaze na kostima su česta komplikacija kancera, koja se javlja kod do 70 procenata pacijenata sa uznapredovalim kancerom dojke ili prostate i kod približno 15 do 30 procenata pacijenata sa karcinomom pluća, debelog creva, želudca, bešike, materice, rektuma, štitne žlezde ili bubrega. Osteolitičke metastaze mogu da izazovu težak bol, patološke frakture, hiperkalcemiju koja je opasna po život, kompresiju kičmene moždine i druge sindrome kompresije nerava. Iz ovih razloga, metastaze na kostima je ozbiljna i skupocena komplikacija kancera. Prema tome, sredstva koja mogu da indukuju apoptozu proliferišućih osteoblasta bila bi visoko povoljna. Ekspresija TrkA receptora je zabeležena u oblasti formiranja kostiju u mišjim modelima frakture kosti (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Pored toga, lokalizacija NGF je zabeležena u skoro svim ćelijama koje formiraju kosti (K. Asaumi, et al.). Nedavno, pokazano je da inhibitor Trk inhibira prenos signala aktiviran neurotrofinima koi se vezuju za sva tri Trk receptora u humanim hFOB osteoblastima (J. Pinski, et al, (2002) 62, 986-989). Ovi podaci podržavaju obrazloženje za upotrebu inhibitora Trk za lečenje bolesti remodelovanja kostiju, kao što su metastaze na kostima kod pacijenata sa kancerom.
[0010]Inhibitori Trk takođe mogu naći primenu u lečenju bolesti i poremećaja kao što je Sjogrenov sindrom (Fauchais, A.L., et al., (2009) Scandinavian Journal of Rheumatology, 38(1), pp. 50-57), endometrioza (Barcena De Arellano, M.L., et al., (2011) Reproductive Sciences, 18(12), pp. 1202-1210; Barcena De Arellano, et al., (2011) Fertility and Sterility, 95(3), pp. 1123-1126; Cattaneo, A., (2010) Current Opinion in Molecular Therapeutics, 12(1), pp. 94-106), dijabetička periferna neuropatija (Kim, H.C., et al., (2009) Diabetic Medicine, 26 (12), pp. 1228-1234; Siniscalco, D., et al., (2011) Current Neuropharmacology, 9(4), pp. 523-529; Ossipov, M.H., (2011) Current Pain and Headache Reports, 15(3), pp. 185-192) i prostatitis i sindrom pelvičnog bola (VVatanabe, T., et al., (2011) BJU International, 108(2), pp. 248-251; i Miller, L.J., et al, (2002) Urologv, 59(4), pp. 603-608).
[0011]Poznato je nekoliko klasa malih molekula inhibitora Trk kinaza za koje je navedeno da su korisni za lečenje bola ili kancera (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3), 305-319).
REZIME PRONALASKA
[0012]Sada je nađeno da su jedinjenja pirolidinil uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina inhibitori TrkA, i da su korisna za lečenje poremećaja i bolesti kao što su bol, uključujući hronični i akutni bol. Jedinjenja prema pronalasku korisna u lečenju višestrukih tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku su korisna za lečenje kancera, inflamacije ili inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa ili sindroma pelvičnog bola, i bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze kosti.
[0013]Nađeno je da su reprezentativna jedinjenja prema pronalasku (videti Tabelu B u daljem tekstu), visoko selektivna za TrkA u odnosu na panel od oko 230 drugih kinaza u koncentraciji od 10 uM. Pored toga, jedinjenja prema pronalasku kao što su ona prikazana u Tabeli A u daljem tekstu, nađeno je da su najmanje 1000 puta selektivnija za TrkA naspram p38a.
[0014]Specifičnije, ovde su data jedinjenja formuleI:
[0015]ili njihovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili prolekovi, pri čemu su prsten A, prsten C i X kao što su ovde definisani.
[0016]Predmetni dokument takođe opisuje postupke za lečenje bolesti ili poremećaja moduliranog sa TrkA, koji sadrže primenu na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom efikasne količine jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog stereoizomera, solvata ili farmaceutski prihvatljive soli. U jednom primeru izvođenja, bolest i poremećaji obuhvataju hronični i akutni bol, uključujući, ali bez ograničenja na inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. U drugom primeru izvođenja, bolest i poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, kancer, inflamaciju ili inflamatorne bolesti, neurodegenerativne bolesti, određene infektivne bolesti, Sjogrenov sindrom, endometriozu, dijabetičku perifernu neuropatiju, prostatitis ili sindrom pevičkog bola, i bolesti povezane sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima. U jednom primeru izvođenja, lečenje obuhvata lečenje sisara jedinjenjem ovog pronalaska u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom.
[0017]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0018]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja predmetnog pronalaska za upotrebu u terapiji.
[0019]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja kao što su hronični i akutni bol, uključujući, ali bez ograničenja na inflamatorni bol, neuropatski bol, i bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje jedinjenja prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti i poremećaja izabranih od kancera, inflamacije ili inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa ili sindroma pelvičnog bola, i bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti, kao što su osteporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima.
[0020]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku u proizvodnji leka za lečenje bolesti ili poremećaja kao što su hronični i akutni bol uključujući, ali bez ograničenja na, inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti.
[0021]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje upotrebu jedinjenja prema ovom pronalasku u proizvodnji leka za lečenje bolesti i poremećaja izabranih od kancera, inflamacije ili inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa ili sindroma pelvičkog bola i bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti, kao što su osteoporoza, reumatoidni artitis i metastaze na kostima.
[0022]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje intermedijere za pripremu jedinjenja formule I.
[0023]Sledeći aspekt predmetnog pronalaska obuhvata postupke za pripremu, postupke odvajanja i postupke prečišćavanja jedinjenja ovog pronalaska.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0024]Ovde su data jedinjenja i njihove farmaceutske formulacija, koji su potencijalno korisni u lečenju bolesti, stanja i/ili poremećaja moduliranih preko TrkA.
[0025]Nađeno je da su reprezantativna jedinjenja pronalaska (videti Tabelu B u daljem tekstu), visoko selektivna za TrkA u odnosu na panel od oko 230 drugih kinaza u koncentraciji od 10 uM. Pored toga, nađeno je da su jedinjenja prema pronalasku kao što su ona prikazana u Tabeli A u daljem tekstu, najmanje 1000 puta selektivnija za TrkA naspram p38a.
[0026]U jednom primeru izvođenja data su jedinjenja formule I:
ili njihovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde XjeO, S,NHili N-CN;
Prsten A je formula A-l ili A-2
Y je H, halogen, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], CN, aminokarbonil ili (1-4C alkoksi)karbonil;R<a>,R<b>i R<c>su nezavisno izabrani od H, halogen, (l-3C)alkil, (l-3C)alkoksi i CN;
B je NR<1>, O, veza,CRdR<e>, S ili S02;
D je NR<1>, O, veza, CR^, S ili S02;
E je NR<1>, O, veza, ili CRhR\ S ili S02;
FjeCR<J>R<k>;
uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma i nula ili jedan od B, D ili E je NR<1>ili O;
GjeCR<m>R<n>;
KjeNR<1>;
R<1>je (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)alkilC(=0)- ili (1-6C alkoksi)C=0-;
R<d>,R<e>,R<f>,R<g>, R<h>, R, R i R<k>su nezavisno H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednom do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (2-6C)cijanoalkil, (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<*>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<>>iR<k>formiraju okso grupu, i pri čemu samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R1 može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<j>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; ;Rm je H, (l-3C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], ciklopropil ili ciklobutil, i ;Rn je H ili (l-3C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], ili ;Rm i R<n>zajedno formiraju okso grupu; ;Rp je H, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (2-6C)cijanoalkil; ;Prsten C je formula C-l ; ;R3 je (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, Ar<2>, hetCyc<1>, (3-7C)cikloalkil ili hetAr<2>; ;Ar2 je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena i (1-6C)alkil; ;hetCyc' je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O; ;hetAr2 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila i halogena; ;R<4>je OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1 -3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkil, sulfamido( 1 -6C)alkil, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, hidroksil-karbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, hetAr<4->0-, Ar<4>, hetCyc<2>(0)CH2-, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkoksi, aminokarbonil( 1 -6C)alkoksi, hetCyc2C(=0)( 1 -6C)alkoksi, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi, hidroksitrifluoro(l-6C)alkoksi, (1-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkoksi, (l-3C)alkilamido(l-6C)alkoksi, di(l-3C alkil)amino-karboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksikarbonil, hidroksilkarbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)oksadiazolonil, hetAr<5>ili hetCyc<4->0-; hetCyc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana odN i O i izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil i (l-6C)acil; ;hetCvc<3>je 4-7 -člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, (1-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)acil-, (1-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil; ;hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil; ;Ar3 je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi; ;hetAr4 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (1-6C)alkil, halogena, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, fluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (l-6Calkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi), fluoro(l-6C alkil)amino, difluoro(l-6C alkil)amino, trifluoro(l-6C alkil)amino i (3-4C cikloalkil)amino; ;hetAr<5>je grupa izabrana od struktura: ; ;gde Rz je (3-4C)cikloalkil ili (l-3C)alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), gde je svaka od navedenih hetAr<5>grupa izborno dalje supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od F i (l-3C)alkil izborno supstituisanih sa 1-3 fluoro; ;hetCvc<4>je 7-8 -člani premošćeni heterociklus koji ima atom azota u prstenu i izborno je supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena; ;Ar4 je fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, CF3, CF30-, (l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (1-6C alkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-; i R<5>je (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (l-4Calkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio, (3-4C)cikloalkil, amino, aminokarbonil, trifluoro(l-3C alkil)amido ili fenil (izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi); ili ;R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, 0 ili S, pri čemu je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sajednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od (1-6C alkil)C(=0)0-, (l-6C)acil, (l-6C)alkil i okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oskidovan do S(=0) ili SO2. ;[0027]Treba razumeti da slučajevi gde su dva ili više radikala korišćeni uzastopno za definisanje supstituenta vezanog za strukturu, prvi imenovani radikal se smatra terminalnim i poslednji navedeni radikal se smatra vezanim za dotičnu strukturu. Na taj način, na primer, radikal "alkoksialkil" je vezan za dotičnu strukturu preko alkil grupe. ;[0028]Termini "(l-6C)alkil", "(l-4C)alkil" i "(l-3C)alkil" kao što su ovde korišćeni za definisanje zasićenih linearnih monovalentnih ugljovodoničnih radikala od jedan do šest atoma ugljenika, jedan do četiri atoma ugljenika, ijedan do tri atoma ugljenika, respektivno, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, tri do četiri atoma ugljenika ili tri atoma ugljenika, respektivno. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil, etil, 1-propil, 2-propil, 1-butil, 2-metil-l-propil, 2-butil, 2-metil-2-propil, 2,2-dimetilpropil, 1-pentil, 2-pentil, 3-pentil, 2-metil-2-butil, 3-metil-2-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-1-butil, 1-heksil, 2-heksil, 3-heksil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 3-metil-3-pentil, 2-metil-3-pentil, 2,3-dimetil-2-butil i 3,3-dimetil-2-butil. ;[0029]"(l-4C)Alkoksi", "(l-3C)alkoksi", "(l-6C)alkoksi" i "(2-6C)alkoksi" označavaju -OR radikal gde R je (l-4C)alkil, (l-3C)alkil, (l-6C)alkil ili (2-6C)alkil, respektivno, kao što je definisano u prethodnom tekstu. Primeri obuhvataju metoksi, etoksi i slično. ;[0030]"(l-6)Acil" označava RC(=0)- radikal gde R je linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do pet atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do pet atoma ugljenika, npr., metilkarbonil, i slično. ;[0031]"(1-3C Alkoksi)(l-6C)alkil" i "(1-3C alkoksi)(l-4C)alkil" označavaju linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili jedan do četiri atoma ugljenika, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika ili tri do četiri atoma ugljenika, respektivno, pri čemu je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (l-3C)alkoksi grupom kao stoje ovde definisana. ;[0032]"(1-3C Alkoksi)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (l-3C)alkoksi grupom kao što je ovde definisana. Primeri obuhvataju metoksimetoksi, metoksietoksi i slično. ;[0033]"(1-3C Alkoksi)aminokarbonil" označava (1-3C alkil)-0-NH-C(=0)- grupu. ;[0034]"(l-6C)Alkoksikarbonil" i "(l-4C)alkoksikarbonil" označava (l-6C)-0-C(=0)- i (1-4C)-0-C(=0)- grupu, respektivno. ;[0035]"(1-4C Alkoksikarbonil)(l-6C alkoksi)" označava (1-6C) alkoksi grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom (1-4C alkoksi)karbonil grupom, tj., alkil-0-C(=0)- grupom. ;[0036]"(1-3C Alkoksi)hidroksikarbonilalkil" označava hidroksikarbonilalkil grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sajednom (1-3C alkoksi) grupom. ;[0037]"Amino" označava -NRR' grupu gde su R i R' nezavisno izabrani od vodonika ili (1-3C)alkila kao što je ovde definisan. Primeri obuhvataju H2N-, CH3NH-, (CH3)2N i slično."Amino(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sajednom -NRR' grupom gde R i R' su nezavisno izabrani od vodonika ili (l-3C)alkila kao što su ovde definisani. Primeri obuhvataju aminometil, metilaminoetil, 2-etilamino-2-metiletil i slično. ;[0038]"Amino(2-6C)alkoksi" označava (2-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom -NRR' grupom gde R i R' su nezavisno izabrani od vodonika ili (l-3C)alkila kao što su ovde definisani. ;[0039]"Aminokarbonil" označava RR'NCO- radikal gde R i R' su nezavisno vodonik ili (1-6C)alkil kao što je ovde definisan. Primeri obuhvataju H2NCO-, dimetilaminokarbonil i slično. ;[0040]"Aminokarbonil(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sajednom aminokarbonil grupom kao što je ovde definisana, npr., 2-aminokarboniletil, 1-, 2-, ili 3-dimetilaminokarbonilpropil i slično. ;[0041]"Aminokarbonil(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi kao što je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa jednom aminokarbonil grupom kao što je ovde definisana. ;[0042]"(l-3C)Alkilamido(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi kao što je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sajednom alkilamido grupom, tj., supstituisan sa (1-3C)C(=0)NH- grupom. ;[0043]"(1-4C alkil)karboksi" označava R'-C(=0)0- grupu gde R' je (l-4C)alkil. ;[0044]"(1-4C alkilsiloksi)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sajednom (1-4C alkil)siloksi grupom, npr., (1-4C alkil)Si-0- grupom kao što je terc-butilsiloksi grupa. ;[0045]"(l-3C)Alkilsulfonamido" označava (l-3C)alkilS02NH- radikal gde (l-3C)alkil je kao što je ovde definisan ;[0046]"(1-3C Alkilsulfonamido)(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa jednom (l-3C)alkilsulfonamido grupom kao što je ovde definisana. ;[0047]"(l-3C)Alkilsulfonamido(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisa sa jednom (l-3C)alkilsulfonamido grupom kao što je ovde definisana. ;[00481"Hidroksikarbonil" označava HOC(=0)-. ;[0049]"(1-4C alkil)karboksi(l-6C)alkil" označava (l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa (1-4C alkil)karboksi grupom kao što je ovde definisana. ;[0050]"Cijano(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisanih sa cijano (CN) grupom. ;[0051]"(3-6C)Cikloalkil" označava ciklični zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil. ;[0052]"Dihidroksi(2-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa dve hidroksi (OH) grupe, uz uslov da dve hidroksi grupe nisu obe na istom atomu ugljenika. ;[0053]"Dihidroksi(2-6C)alkoksi" označava (2-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde su dva od atoma ugljenika supstituisana sa hidroksi grupom. ;[0054]"Halogen" kao što je ovde korišćen označava F, Cl, Br ili I. ;[0055]"Heterociklus" označava zasićeni ili delimično nezasićeni sistem prsten koji ima jedan ili više heteroatoma u prstenu kao što je navedeno za specifičnu heterocikličnu grupu, gde je heterociklus izborno supstituisan sa supstituentima kao što su definisani za tu određenu heterocikličnu grupu. ;[0056]"Heteroaril" označava 5-6 -člani nezasićeni sistem prstena koji ima jedan ili više heteroatoma u prstenu kao što je navedeno za specifičnu heteroaril grupu, gde je heteroaril izborno supstituisan sa supstituentima kao što su definisani za tu određenu heteroaril grupu. ;[0057]"hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hetCyc<2>C(=0) grupom, gde je hetCyc<2>kao što je je ovde definisan. ;[0058]"Hidroksi(l-6C)alkil" i "hidroksi(l-4C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili jedan do četiri atoma ugljenika, respektivno, ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika ili tri do četiri atoma ugljenika, respektivno, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi (OH) grupom. ;[0059]"Hidroksi(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom. ;[0060]"Hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi" označava (1-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi kao što je ovde definisan, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom. ;[0061]"Hidroksidifluoro(l-6C)alkil" označava difluoro(l-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom. ;[0062]"Hidroksitrifluoro(l-6C)alkoksi" označava trifluoro(l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa hidroksi grupom. ;[0063]"Hidroksikarbonilalkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sa jednom -COOH grupom. Primeri obuhvataju 2-hidroksikarboniletil, 1-, 2- ili 3-hidroksikarbonilpropil, i slično. ;[0064]"Izoindolin-l,3-dionil(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa izoindolin-l,3-dionil grupom. ;[0065]"Monofluoro(l-6C)alkil", "difluoro(l-6C)alkil" i "trifluoro(l-6C)alkil" označava (1-6C)alkil grupu kao što je ovde definisana gde su jedan do tri atoma vodonika, respektivno, zamenjeni fluoro grupom. ;[0066]"Tetrafluoro(2-6C)alkil" i "pentafluoro(2-6C)alkil" označavaju linearni zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika gde su četiri do pet atoma vodonika, respektivno, zamenjeni fluoro grupom. ;[0067]"Trifluro(l-3C alkil)amido" označava (1-3C alkil)C(=0)NH- grupu gde je jedan od ugljenika supstituisan sa tri fluoro. ;[0068]"Trifluoro(l-6C)alkoksi" označava (l-6C)alkoksi grupu kao što je ovde definisana, gde je jedan od atoma ugljenika supstituisan sa tri fluoro. ;[0069] "Sulfamido(l-6C)alkil" označava linearni zasićeni ugljovodonični radikal od jedan do šest atoma ugljenika ili granati zasićeni monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest ugljenika supstituisan sajednom sulfamido (H2NSO2NH-) grupom. ;[0070] Trebalo bi naglasiti da jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže grupe koje mogu da postoje u tautomernim oblicima, kao što je heteroatomom supstituisani heteroaril ili heterociklične grupe i slično, koji su ilustrovani u sledećim opštim i specifičnim primerima: ;gde je G' = O, S ili NR, i iako je jedan oblik imenovan, opisan, prikazan i/ili naveden u patentnim zahtevima ovde, namera je da su svi tautomerni oblici određeni tako da budu inherentno obuhvaćeni takvim nazivom, opisom, prikazom i/ili patentnim zahtevom. ;[0071] U jednom primeru izvođenja formule I, X je O. ;[0072] U jednom primeru izvođenja formule I, X je S. ;[0073] U jednom primeru izvođenja formule I, X je NH. ;[0074] U jednom primeru izvođenja formule I, X je N-CN ;[0075] U jednom primeru izvođenja formule I, Y je H. ;[0076] U jednom primeru izvođenja formule I, Y je halogen. U jednom primeru izvođenja, Y je F, Cl ili Br. ;[0077]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, Y je CH3OCH2-. ;[0078]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je (l-6C)alkil izborno supstituisan sa 1-5 fluoro. U jednom primeru izvođenja, Yje metil, etil, propil, izopropil ili trifluorometil. ;[0079]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je cijano(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, Y je CNCH2-. ;[0080]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je hidroksi(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, Y je HOCH2. ;[0081]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je dihidroksi(2-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, Y je HOCH2CH(OH) ;[0082]U jednom primeru izvođenja formule I, Y je aminokarbonil(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, Y je H2NC(=0)CH2CH2-, CH3NHC(=0)CH2CH2- ili (CH3)2NC(=0)CH2CH2-. ;[0083]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je (l-6C)alkoksi izborno supstituisan sa 1-5 fluoro. U jednom primeru izvođenja, Y je CH3O-, CH3CH2O-, CF3O- ili CF3CH3O-. ;[0084]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je CN. ;[0085]U jednom primeru izvođenja formule I, Y je aminokarbonil. U jednom primeru izvođenja, Y je H2NC(=0)-. ;[0086]U jednom primeru izvođenja formule I, Y je (1-4C alkoksi)karbonil. U jednom primeru izvođenja, Y je CH3OC(=0)-. ;[0087]U jednom primeru izvođenja formuleI,Y je H, halogen ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. ;[0088]U jednom primeru izvođenja formuleI,Ra,R<b>iR<c>su vodonik. ;[0089]U jednom primeru izvođenja formuleI,R<a>, R<b>i R<c>su nezavisno izabrani od halogena, (l-3C)alkil, (l-3C)alkoksi i CN. ;[0090]U jednom primeru izvođenja formuleI, jedanod R<a>, R<b>i Rc je izabran od halogena, (1-3C)alkil, (l-3C)alkoksi i CN i druga dva su vodonik. ;[0091]U jednom primeru izvođenja formule Ijedan od R<a>, R<b>i Rc je izabran od halogena i (1-3C)alkoksi i druga dva su vodonik. ;[0092]U jednom primeru izvođenja formuleI,nula do četiri od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R, Rj i R<k>nezavisno su H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jedan do pet fluoro], (2-6C)cijanoalkil, (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili (l-3Calkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili R<r>i R<B>, ili Rh i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i preostali su vodonik, gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom. ;[0093]U jednom primeru izvođenja formule I, nula do četiri od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R,Rj iR<k>su nezavisno OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od Rh i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom. ;[0094]U jednom primeru izvođenja formule I, nula do četiri od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R,Rj iR<k>su nezavisno OH, metil, metoksi, ciklopropil ili 2-metoksietoksi, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<>>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i Rk formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od Rf i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom. ;[0095]U jednom primeru izvođenja formuleI,nula do dva R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', Rj iR<k>sunezavisno OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (l-3Calkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednom do pet fluoro], (2-6C)cijanoalkil, (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili jedan od para R<d>i Re, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili Rh i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od Rf i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom. ;[0096]U jednom primeru izvođenja formule I, nula do dva od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R\ Rj iR<k>sunezavisno OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (l-3Calkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili jedan od para R<d>i Re, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i Rg ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od Rf i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom. ;[0097]U jednom primeru izvođenja formule I, nula do dva od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<J>i R<k>sunezavisno OH, metil, metoksi, ciklopropil ili 2-metoksietoksi, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koje su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i Rk formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od Rf i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom. ;[0098]U jednom primeru izvođenja formule I, jedan odR<d>,R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<J>i Rk je halogen ili (l-3C)alkoksi, i ostali su vodonik. ;[0099]U jednom primeru izvođenja formule I,R<d>,R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R',Rj i R<k>su vodonik. ;[0100]Kao stoje ovde korišćen, izraz "jedan od paraR<d>iRe, ili R<f>i R<g>, iliR<h>iR<1>, ili R<>>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten" označava spirocikličan (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten formiran od para navedenih R grupa, gde je svaka R grupa navedenog para vezana za isti atom ugljenika. Primeri takvih struktura obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće: ;[0101]i slično, gde su preostaliR<d>,Re, R<f>, R<g>, R<h>, R, R<J>i R<k>nezavisno H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili (2-6C)cijanoalkil i R<1>je H, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (2-6C)cijanoalkil. ;[0102]Kao što je ovde korišćen, izraz "jedan od paraR<d>iRe,ili R<f>i R<s>, ili R<h>iR;, ili R<J>iR<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju okso grupu" označava okso grupu formiranu od para navedenih R grupa, gde je svaka R grupa od navedenog para vezana za isti atom ugljenika. Primeri takvih struktura obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće: ;[0103]i slično, gde su preostaliR<d>,Re,Rf,Rs,R<h>, R', R<J>iR<k>nezavisno H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (2-6C)cijanoalkil i R<1>je H, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (2-6C)cijanoalkil. ;[0104]Izraz"R<d>, R<c>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<j>i R<k>su nezavisno H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednom do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (2-6C)cijanoalkil, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R, ili R<>>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili Rh i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu" označava jedinjenje koje ima spirocikličnu grupu koja je formirana od prvog para navedenih R grupa, gde je svaka R grupa od navedenog prvog para vezana za prvi atom ugljenika, i dalje sadrži okso grupu formiranu od drugog para navedenih R grupa, gde svaka R grupa navedenog drugog para vezana za drugi atom ugljenika. Primeri takvih struktura obuhvataju, ali bez ograničenja na sledeće: ;i slično, gde su preostale grupe kao što su R<f>, R<g>, R<h>, R, R<j>i R<k>nezavisno izabrane od H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], i (2-6C)cijanoalkil i Rl je H, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (2-6C)cijanoalkil. ;[0105]U jednom primeru izvođenja formule I, prsten A je formula A-l. ;[0106]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten Aje formula A-l, gde je B veza ili CR<d>R<e>, D je veza ili CR<r>RB, E je veza ili CR<h>R', i F je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E, i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma, gde su R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>, i R<k>kao što su definisani za formulu I. ;[0107]Primeri takvih sistema prstena obuhvataju strukture: ;gde su R<a>, R<b>, Rc,Rd, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<J>, R<k>i Y kao što su definisani za formulu I. U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten Aje formula A-l, gde Bje veza ili CR<d>R<e>, D je veza ili CR^<8>, E je veza ili CR<h>R<1>, i<F>je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E, i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži 5-6 atoma. ;[0108]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten A kada je predstavljen formulom A-l obuhvata, ali bez ograničenja na, sledeće strukture: gde su R<a>, R<b>, Rc,Rd, R<e>, R<f>, Rg R<h>, R<1>, R<J>, R<k>i Y kao što su definisani za formulu I. U jednom primeru izvođenja gore navedenih struktura, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>,Re, R<f>, R<g>, R<h>, R', Rj,R<k>i Y su kao što su definisani za formulu1-2.U jednom primeru izvođenja gore navedenih struktura, i Ra,R<b>,Rc,R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<k>i Y su kao što su definisani za formulu1-2.;[0109]U jednom primeru izvođenja formule I, prsten A kada je predstavljen formulom A-l je izabran od struktura: ;[0110]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten Aje A-l, gde Bje O, veza ili CR<d>R<e>; D je O, veza ili CR<f>R<g>; E je O, veza ili CR<h>R'; i F je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma i sadrži jedan atom kiseonika, gde su R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>, i R<k>kao što su definisani za formulu I. Primeri takvih sistema prstena obuhvataju, ali bez ograničenja na, sledeće strukture: ;gde su R<a>, R<b>, Rc,Rd, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R', R<k>i Y kao što su definisani za formulu I. ;[0111]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten A kada je predstavljen formulom A-l izabran je od struktura: ;[0112]U jednom primeru izvođenja formule I, prsten Aje formula A-l, gde Bje NR<1>, veza ili CR<d>R<e>; D je NR<1>, veza ili CR<f>R<s>;E je NR<1>, veza ili CR<h>R'; i F je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma i sadrži jedan atom azota, gdeR<d>,R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>i R<k>su kao što su definisani za formulu ;I. ;[0113]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten A kada je predstavljen formulom A-l obuhvata, ali bez ograničenja na, sledeće strukture: ;i slično, gde su R<1>,Ra,R<b>,R<c>,R<d>,R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R\ R<j>, R<k>i Y kao što su definisani za formulu ;I. ;[0114]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten A kada je predstavljen formulom A-l je izabran od struktura: ;[0115]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten A kada je predstavljen formulom A-l obuhvata, ali bez ograničenja na, sledeće strukture: ;i slično, gde su R<1>,Ra,R<b>,R<c>,R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<j>, R<k>i Y kao što su definisani za formulu ;I. ;[0116]U jednom primeru izvođenja formule I, prsten A kada je predstavljen formulom A-l je izabran od struktura: ;[0117]U jednom primeru izvođenja formuleI,prsten A je formula A-l, gde Bje NR<1>ili O; D je veza ili CR<f>R<g>; E je veza ili CR<h>R'; i F je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma, gde su R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>i R<k>kao što su definisani za formulu I. ;[0118]Ujednom primeru izvođenja formuleI,Prsten Aje formula A-l, gde je B veza ili CR<d>R<e>; D je NR<1>ili O; E je veza ili CR<h>R'; i F je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma, gde suR<d>,Re,R<h>,R<1>, R<J>i R<k>kao što su definisani za formulu I. ;[0119]Ujednom primeru izvođenja formuleI,prsten A je formula A-2, gde G je CR<m>R<n>i K jeNR<1>, iR<m>,R<n>, R<p>i R<1>su kao što su definisani za formulu I. ;[0120]Ujednom primeru izvođenja formuleI,prsten A je formula A-2, gde G je CR<m>R<n>i K je NR<1>; R<m>je H, (l-3C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], ciklopropil ili ciklobutil; Rn je H ili (1 -3C)alkil [izborno supstituisan sa 1 -5 fluoro]; i R<1>i R<p>su kao što su definisani za formulu ;I. ;[0121]Ujednom primeru izvođenja formuleI,prsten A je formula A-2, gde G je CR<m>R<n>i K je NR<1>; Rm i R<n>zajedno formiraju okso grupu; i R<1>i R<p>su kao što su definisani za formuluI.;[0122]Ujednom primeru izvođenja formule I, prsten A kada je predstavljen formulom A-2 je izabran od struktura: ;i slično, gde su R<1>i R<p>kao što su definisani za formulu I. ;[0123]U jednom primeru izvođenja formule 1, prsten A kada je predstavljen formulom A-2 ;[0124]Sada se pozivamo na prsten C. ;[0125]Ujednom primeru izvođenja, prsten C je formula C-l: ;gdeR<3>,R<4>i R<5>su kao što su definisani za formulu I. ;[0126]Ujednom primeru izvođenja, R3 je (l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R3 je metil ili etil. ;[0127]Ujednom primeru izvođenja, R<J>je hidroksi(l-6C)alkil. Primer R<3>je 2-hidroksietil. ;[0128]Ujednom primeru izvođenja, R3 je Ar<2>, gde Ar2 je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena i (l-6C)alkil. ;[0129]Ujednom primeru izvođenja, R<3>kada je predstavljen sa Ar2 je fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 3-hlorofenil, 3-hloro-4-fluorofenil ili 3-hloro-2-fluorofenil. U jednom primeru izvođenja, R<3>kada je predstavljen sa Ar2 je fenil, 2-fluorofenil, 3-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil ili 4-metilfenil. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0130]U jednom primeru izvođenja, R<3>je hetCvc<1>, gde hetCvc<1>je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirolidinil, tetrahidrofuranil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil ili morfolinil prsten. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je tetrahidro-2H-piran-4-il. ;[0131]Ujednom primeru izvođenja, R<3>je (3-7C)cikloalkil. Ujednom primeru izvođenja R<3>je cikloheksil. ;[0132]Ujednom primeru izvođenja, R3 je hetAr<2>, gde hetAr2 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N, O i S i izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil ili piridazinil izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena. U jednom primeru izvođenja, R<3>je pirazolil, piridil ili piridazinil izborno supstituisan sa (l-6C)alkil ili halogenom. Ujednom primeru izvođenja, R<3>kada je predstavljen sa hetAr2 je 1-metil-lH-pirazol-4-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, piridazinil ili 3-hloropirid-5-il. ;[0133]Ujednom primeru izvođenja, R<3>je izabran od Ar<2>i hetAr<2>. ;[0134]Ujednom primeru izvođenja, R<3>je Ar<2>. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0135]Ujednom primeru izvođenja, R4 je OH. Primeri C-l prstena kada R4 je OH obuhvataju sledeće tautomerne strukture: ;[0136]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R4 je metil, etil, izopropil ili terc-butil. ;[0137]U jednom primeru izvođenja, R<4>je monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil ili pentafluoro(2-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R<4>je fluorometil, 2-fluoroetil, difluorometil i 2,2-difluoroetil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 2,2,3,3-tetrafluoropropil ili 2,2,3,3,3-pentafluoropropil ;[0138]Ujednom primeru izvođenja, R4 je trifiuoro(l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>jeCF3. ;[0139]Ujednom primeru izvođenja, R4 je cijano(l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>je cijanometil ili 2-cijanopropan-2-il. ;[0140]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hidroksi(l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R4 je hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 2-hidroksi-2-metilpropil ili l-hidroksi-2-metilpropan-2-il. ;[0141]Ujednom primeru izvođenja, R4 je dihidroksi(2-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R4 je 2,3-dihidroksipropil. ;[0142]U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R4 je metoksimetil, 2-metoksietil ili 3-metoksipropil. ;[0143]Ujednom primeru izvođenja, R4 je amino(l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>je aminometil, 2-aminoetil ili 3-aminopropil. ;[0144]U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R4 je aminokarbonilmetil i 2-(aminokarbonil)etil. ;[0145]U jednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R4 je CH3SO2NHCH2- ili CH3SO2NHCH2CH2-. ;[0146]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksikarbonil(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R4 je HOC(=0)CH2- i HOC(=0)CH2CH2-. ;[0147]Ujednom primeru izvođenja, R<4>je hetAr<3>(l-6C)alkil, gde hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa (1-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil ili oksadiazolil prsten izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetAr3(l-6C)alkil je (1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)metil ili (5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)metil. ;[0148]Ujednom primeru izvođenja, R4 je Ar<3>(l-6C)alkil, gde je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi ili hidroksi(l-4C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, Ar3(l-6C)alkil je benzil. ;[0149]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (l-6C)alkoksi. Primeri obuhvataju metoksi i etoksi. ;[0150]Ujednom primeru izvođenja, R4 je monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi ili pentafluoro(2-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je fluorometoksi, 2-fluoroetoksi, 2,2-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi ili 2,2-difluoroetoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je 2-fluoroetoksi. ;[0151]Ujednom primeru izvođenja, R4 je cijano(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je cijanometoksi ili 2-cijanoetoksi. ;[0152]Ujednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksi(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R<4>je 2-hidroksi-2-metilpropoksi, 2-hidroksietoksi, 2-hidroksipropoksi, 2-hidroksi-2-metilpropoksi ili 2-hidroksibutoksi. ;[0153]U jednom primeru izvođenja, R<4>je dihidroksi(2-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je 2,3-dihidroksipropoksi ili 3-hidroksi-2-(hidroksimetil)propoksi. ;[0154]Ujednom primeru izvođenja, R4 je amino(2-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je H2NCH2CH2O- ili (CH3)3NCH2CH20-. ;[0155]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, gde hetCyc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, gde je hetCyc<2>izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, hetCyc<2>je oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili 1,3-dioksolanil izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>(l-6C)alkoksi je oksetan-2-ilmetoksi, 2-(oksetan-2-il)propoksi, (2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-il)metoksi, (l,3-dioksolan-4-il)metoksi, 2-morfolinoetoksi, 2-morfolinometoksi, piperaziniletioksi, piperidiniletoksi ili piperidinilmetoksi izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezvisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, R4 je predstavljen strukturama: ;[0156]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<3>(l-6C)alkoksi, gde hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sa (1-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<3>je tienil, furil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil ili oksadiazolil prsten izborno supstituisan sa (l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, hetAr<3>je triazolil ili oksadiazolil prsten izborno supstituisan sa (l-6C)alkil grupom kao što je metil grupa. Ujednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetAr<3>(l-6C)alkoksi je (1-metil-lH-l,2,4-triazol-3-il)metoksi ili (5-metil-l,3,4-oksadiazol-2-il)metoksi, koji može biti predstavljen strukturama: ;[0157]U jednom primeru izvođenja, R<4>je Ar<3>(l-6C)alkoksi, gde Ar<3>je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<4>je fenilmetoksi ili (4-metoksifenil)metoksi koji ima strukture: ;[0158]U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je (2-metoksi)etoksi koji ima strukturu: ;[0159]Ujednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3Calkilsulfonil)(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je (2-metilsulfonil)etoksi koji ima strukturu: ;[0160]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (3-6C)cikloalkil izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (l-6C)alkoksi ili (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 2-hidroksiciklobutil. U jednom primeru izvođenja, R<4>je ciklopropil ili 2-hidroksiciklobutil. Ujednom primeru izvođenja, R4 je ciklopropil. ;[0161]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>, gde hetAr4 je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabranih od N, S i O i izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, diffuoro(l-6C)alkil, fluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2-(3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (1-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi), fluoro(l-6C alkil)amino, difluoro(l-6C alkil)amino, trifluoro(l-6C alkil)amino i (3-4C cikloalkil)amino. ;[0162]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>gde hetAr4 je piridil, pirimidinil piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil ili 1,2,4-oksadiazolil izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, fluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2-(3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3Calkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (1-6C alkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi), fluoro(l-6C alkil)amino, difluoro(l-6C alkil)amino, trifluoro(l-6C alkil)amino i (3-4C cikloalkil)amino. [01631Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>gde hetAr4 je piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tienil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil ili 1,2,4-oksadiazolil izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2-(3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (1-6C)alkilsulfonil, NH2, (l-6Calkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi)(l-3C)trifluoroalkil i ciklopropilNH-. ;[0164]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>, gde hetAr4 je piridil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, tionil, 1,2,4-triazolil, 1,2,3-triazolil, tiazolil, oksazolil, 1,3,4-oksadiazolil ili 1,2,4-oksadiazolil izborno supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabranih od fluoro, metil, etil, izopropil, ciklopropilmetil, ciklopropil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, metoksi, etoksi, CN, H2N-, (CH3)2N-, 2-hidroksietil, 2-metoksietil, l-(2,2,2-trifluoroetoksi)-2,2,2-trifluoroetil, ciklopropilkarbonil, metilsulfonil i ciklopropilNH-. ;[0165]Ujednom primeru izvođenja, R<4>je hetAr<4>, gde hetAr4 je piridil, pirimidinil ili piridazinil izborno supstituisan sa 1-3 supstituenata nezavisno izabrana od fluoro, metil, etil, izopropil, ciklopropilmetil, ciklopropil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, metoksi, etoksi, CN, H2N-, CH3NH-, (CH3)2N- i ciklopropilNH-. ;[0166]Ujednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetAr4 je izabran od struktura: ;[0167]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetAr<4->0-. U jednom primeru izvođenja, R<4>je struktura: ;[0168]Ujednom primeru izvođenja, R4 je Ar<4>, gde Ar4 je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, halogena, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (1-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonil, (l-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (1-6C alkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-. Ujednom primeru izvođenja, Ar4 je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od metil, F, Cl, CN, metoksi, CH30C(=0)-, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, metiltio, CH3SO2-, HOC(=0)- i CH3OCH2CH2OC(=0)-. U jednom primeru izvođenja, Ar<4>je fenil izborno supstituisan sajednim ili dva od navedenih supstituenata. Ujednom primeru izvođenja, Ar4 je izabran od struktura: ;[0169]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>(0)CH2, gde hetCvc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O, gde hetCvc<2>je izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Primeri hetCvc<2>obuhvataju oksetainil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranul, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i 1,3-dioksolanil prstenovi izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetCyc2(0)CH2, je izabran od struktura: ;[0170]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je metoksikarbonil(l-6C)alkoksi ili etilkarbonil(l-6C)alkoksi. Određeni primer je etoksikarbonilmetoksi. ;[0171]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hidroksikarbonil(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je hidroksikarbonilmetoksi. ;[0172]U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil(l-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<4>je H2NC(=0)(l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)NHC(=0)(l-6C)alkoksi ili di(l-6Calkil)NC(=0)(l-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<4>je H2NC(=0)CH20-, H2NC(=0)CH2CH20 ili CH3CH2NC(=0)CH20-. ;[0173]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetCyc<2>C(=0)(l-6C)alkoksi, gde hetCvc2 je 4-6 - člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<2>je oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili 1,3-dioksolanil izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Ujednom primeru izvođenja, hetCvc<2>je morfolinil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetCyc2C(=0)(l-6C)alkoksi je struktura: ;[0174]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je 2-hidroksi-3-metoksipropoksi, koji ima strukturu: ;[0175]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hidroksitrifluoro(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je 3,3,3-difluoro-2-hidroksipropoksi koji ima strukturu: ;[0176]U jednom primeru izvođenja, R<4>je (l-3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkoksi. U jednom primeru izvođenja, R<4>je metansulfonamido(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je 2-metansulfonamidoetoksi koji ima strukturu: ;[0177]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (l-3C)alkilamido(l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R4 je 2-(metilamido)etoksi koji ima strukturu: ;[0178]U jednom primeru izvođenja, R<4>je di(l-3C alkil)aminokarboksi. U jednom primeru izvođenja, R4 je dimetilaminokarboksi kojiima strukturu: ;[0179]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hetCyc<2>C(=0)0-, gde hetCvc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O izborno supstituisan sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (1-6C)acil. Ujednom primeru izvođenja, hetCvc2 je oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili 1,3-dioksolanil izborno supstituisan sa 1-2 grupe nazavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkoksi)karbonil i (l-6C)acil. Ujednom primeru izvođenja, hetCvc2 je morfolinil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetCyc<2>C(=0)0-je struktura: ;[0180]U jednom primeru izvođenja, R<4>je hidroksidifluoro(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R<4>je 2,2-difluro-2-hidroksietil. ;[0181]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R<4>je metilkarboksi(l-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R<4>je 2-(metilkarboksi)etil. ;[0182]Ujednom primeru izvođenja, R4 je (l-6C)alkoksikarbonil. Ujednom primeru izvođenja, R4 je metoksikarbonil ili etoksikarbonil. ;[0183]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hidroksikarbonil. ;[0184]Ujednom primeru izvođenja, R4 je aminokarbonil, to jest, RR'NCO- radikal gde R i R' su nezavisno vodonik ili (l-6C)alkil kao što je ovde definisan. U jednom primeru izvođenja, R<4>je aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, etilkarbonil ili izopropilaminokarbonil. ;[0185] U jednom primeru izvođenja, R<4>je (1-3C alkoksi)aminokarbonil. U jednom primeru izvođenja, R<4>je metoksiaminokarbonil. ;[0186] Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetCvc<3>, gde je 4-7 -člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabran od N i O i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, CF3, (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)acil-, (l-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<3>je tetrahidropiranil, piperidinil, pirolidinil ili azetidinil izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)acil-, (l-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (l-4Calkoksi)karbonil. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<3>je izborno supstituisan sa jednim ili dva od navedenih supstituenata. U jednom primeru izvođenja, hetCvc<3>je tetrahidropiranil, piperidinil, pirolidinil ili azetidinil izborno supstituisan sa CN, Me, CH3C(=0)-, MeSCh- ili CF3SO2-. U jednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetCvc<3>je izabran od struktura: ;[0187]Ujednom primeru izvođenja, R4 je halogen. Ujednom primeru izvođenja, R4 je Br. ;[0188]Ujednom primeru izvođenja, R4 je CN. ;[0189]Ujednom primeru izvođenja, R4 je trifluorometilsulfonil. ;[0190]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<5>, gde hetAr<5>je grupa izabrana od struktura: ;gde Rz je (3-4C)cikloalkil ili (l-3C)alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), gde je svaka od navedenih hetAr<5>grupa izborno dalje supstituisana sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od F i (l-3C)alkil izborno supstituisana sa 1-3 fluoro. ;[0191] Ujednom primeru izvođenja, R<4>kada je predstavljen sa hetAr5 je izabran od struktura: ;[0192]Ujednom primeru izvođenja, R4 je N-(1-3C alkil)oksadiazolonil. Ujednom primeru izvođenja, R4 je predstavljen strukturama: ;[0193]U jednom primeru izvođenja, R<4>je izabran od H, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3Calkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>, hetAr<4->0-, Ar<4>i hetAr<5>. ;[0194]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr4, Ar<4>ili hetAr<5>. ;[0195]Ujednom primeru izvođenja, R4 je hetAr<4>ili hetAr<5>. ;[0196]Ujednom primeru izvođenja, R<4>je pirazolil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil, ili hetAr<5>grupe koja ima strukturu: ;gde Rz je (3-4C)cikloalkil ili (l-3C)alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), gde je navedena hetAr<5>grupa izborno dalje supstituisana sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od F i(1-3C)alkil izborno supstituisanog sa 1-3 fluoro. ;[0197]Ujednom primeru izvođenja, R5 je (l-6C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R5 je metil, etil, propil, izopropil ili butil. ;[0198]U jednom primeru izvođenja, R<5>je monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil ili pentafluro(2-6C)alkil. U jednom primeru izvođenja, R5 je fluorometil, 2-fluoroetil, difluorometil, 2,2-difluoroetil, l,3-difluoroprop-2-il, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil, 1,1,2,2-tetrafluoropropan ili 2,2,3,3,3-pentafluoropropil. ;[0199]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je halogen. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je F. U jednom primeru izvođenja, R<5>je Cl. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je Br. ;[02001Ujednom primeru izvođenja, R<5>je CN. ;[0201]Ujednom primeru izvođenja, R5 je (1-4C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R5 je metoksi ili etoksi. ;[0202]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je hidroksi(l-4C)alkil. Ujednom primeru izvođenja, R5 je hidroksimetil ili 3-hidroksipropil. ;[0203]Ujednom primeru izvođenja, R5 je (1-4C alkil)OC(=0)-. Ujednom primeru izvođenja, R<5>jeCH3CH2OC(=0)-. ;[0204]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je (l-6C)alkiltio. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je metiltio (MeS-). ;[0205]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od F, Cl, metil, etil, metoksi i etoksi. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je fenil. ;[0206]Ujednom primeru izvođenja, R5 je (3-4C)cikloalkil. Ujednom primeru izvođenja, R5 je ciklopropil. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je ciklobutil. ;[0207]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je amino. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je NEb. ;[0208]Ujednom primeru izvođenja, R<3>je aminokarbonil. Ujednom primeru izvođenja, R<5>je H2NC(=0)-. ;[0209]U jednom primeru izvođenja, R<5>je trifluoro(l-3C alkil)amido. U jednom primeru izvođenja, R5 je CF3C(=0)NH-. ;[0210]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je halogen, CN, (l-6C)alkil, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil ili fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkili(l-6C)alkoksi. ;[0211]U jednom primeru izvođenja, R<5>je izabran od halogena i (l-6C)alkil. ;[0212]Ujednom primeru izvođenja, R<5>je izabran od metil, Cl i Br. ;[0213]U jednom primeru izvođenja formuleI,R<4>je izabran od H, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>, Ar<4>i hetAr<5>; i R<5>je izabran od halogena, CN, (l-6C)alkil, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkiltio, i fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi. ;[0214]Ujednom primeru izvođenja formuleI,R4 je izabran od hetAr<4>,Ar<4>, i hetAr<5>;iR<5>jeizabran od (l-6C)alkil. ;[0215]Ujednom primeru izvođenja formuleI,R4 je izabran od hetAr<4>i hetAr<5>; i R<5>je izabran od (l-6C)alkil. ;[0216]Ujednom primeru izvođenja formuleI,R4 je hetAr<4>i R<5>je izabran od (l-6C)alkil. ;[0217]Ujednom primeru izvođenja formuleI,R4 je pirazolil izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (l-6C)alkil; i R5 je izabran od (l-6C)alkil. ;[0218]Ujednom primeru izvođenja formuleI,R4 je hetAr<5>; i R<5>je izabran od (l-6C)alkil. ;[0219]Ujednom primeru izvođenja formuleI,R4 je hetAr<5>grupa koja ima strukturu: ;gde Rz je (3-4C)cikloalkil ili (l-3C)alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), gde je navedena hetAr<5>grupa izborno dalje supstituisana sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od F i(1-3C)alkil izborno supstituisanog sa 1-3 fluoro; i R5 je izabran od (l-6C)alkil. ;[0220] Ujednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sajednim ili dva supstituenta nezavisno izabranih od (l-6Calkil)C(=0)0-, (l-6C)acil, (l-6C)alkili okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2. ;[0221] Ujednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čeu je navedeni atom azota u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0- ili (l-6C)acil, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2. ;[0222] Ujednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, pri čemu navedeni N atom u prstenuje izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0-, (1-6C alkil)C(=0)-, (l-6C)alkil ili okso, i navedeni S atom u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2. U jednom primeru izvođenja, prsten C kada R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten je izabran od struktura: gde R<3>je kao što je definisan za formulu I. U jednom primeru izvođenja navedenih struktura, R3 je fenil. ;[0223] Ujednom primeru izvođenja, R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prsten izabran od N, O ili S, gde je navedeni atom N u prstenu izborno supstituisan sa (1-6C alkil)C(=0)0- ili (1-6C alkil)C(=0)-, i navedeni atom S u prstenu je izborno oksidovan do S(=0) ili SO2. U jednom primeru izvođenja, prsten C kada R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 - člani zasićeni heterociklični prstenje izabran od struktura: ;gde R<3>je kao što je definisan za formulu I. U jednom primeru izvođenja navedenih struktura, R3 je fenil. ;[0224]U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formulaI-a,gde: XjeO; ;prsten C je C-l ; ;R3 je (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, Ar<2>, hetCvc<1>, (3-7C)cikloalkil ili hetAr<2>; ;R<4>je H, OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, diffuoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1 -3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkil, sulfamido( 1 -6C)alkil, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, hidroksil-karbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, hetAr<4->0-, Ar<4>, hetCyc<2>(0)CH2-, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkoksi, aminokarbonil( 1 -6C)alkoksi, hetCyc2C(=0)( 1 -6C)alkoksi, hidroksi( 1 -3Calkoksi)( 1 -6C)alkoksi, hidroksitrifluoro( 1 -6C)alkoksi, (1 - 3C)alkilsulfonamido(l-6C)alkoksi, (l-3C)alkilamido(l-6C)alkoksi, di(l-3C alkil)amino-karboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksikarbonil, hidroksilkarbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)oksadiazolonil ili hetAr<5>; ;R<5>je (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (1-4C alkil)OC(=0)- ili fenil izborno supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi; ili ;R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od (1-6C alkil)C(=0)0-, (l-6C)acil, (l-6C)alkil i okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2; ;i ;prsten A, Y, R<a>,R<b>,R<b>,B, D, E, F, G, K, R<1>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<j>, R<k>,Rm,Rm,R<p>, Ar<2>, hetCyc', hetCyc<2>, hetCyc<3>, hetAr<3>, Ar<3>, hetAr<4>hetAr<5>i Ar<4>su kao što su definisani za formuluI.;[0225]Ujednom primeru izvođenja formule I-a, R4 je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>, Ar<4>ili hetAr<5>; i prsten A, Y, R<a>,R<b>,R<b>,B, D, E, F, G, K, R<p>, R<3>,R<5>,Ar<2>, hetAr<4>, Ar<4>i hetAr<5>su kao što su definisani za formuluI.;[0226]Ujednom primeru izvođenja formule I-a, Prsten Aje formula A-l; Bje veza ili CR<d>R<e>, D je veza ili CR^, E je veza ili CR<h>R', i F je CR<J>R<k>, gde prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži 5-6 atoma, i Y,Ra,R<b>,R<b>,R<p>,R<3>,R<4>, R<5>, Ar<2>, hetAr<4>, Ar<4>i hetAr<5>su kao što su definisani za formulu I. ;[0227]Ujednom primeru izvođenja formule I-a, R<3>je Ar<2>; R4 je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>, Ar<4>ili hetAr<5>; R<5>je (l-6C)alkil; i prsten A, Y, R<a>,R<b>,R<b>,B, D, E, F, G, K, R<1>, R<e>, R<r>,RB,R<h>, R<1>, R<J>,R<k>,Rm,R<m>, R<p>, Ar<2>, hetAr<4>, Ar<4>i hetAr<5>su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0228]U jednom primeru izvođenja formule I-a, R<3>je Ar<2>; R<4>je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>; R<5>je (l-6C)alkil; i prsten A, Y, R<a>,R<b>,R<b>,B, D, E, F, G, K, R<1>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>, R<k>, R<m>,R<m>, R<p>, Ar<2>, hetAr<4>i hetAr<5>su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0229]Ujednom primeru izvođenja formule I-a, R3 je Ar<2>; R4 je (l-6C)alkoksi ili hetAr<5>;R5 je (l-6C)alkil; i prsten A, Y, R<a>,Rb,R<b>,B, D, E, F, G, K, R<1>,Re,R<f>, R<g>, R<h>, R', R<J>, R<k>,Rm,Rm, R<p>, Ar<2>, hetAr<5>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0230]Ujednom primeru izvođenja formule I-a, R<3>je Ar<2>; R4 je (l-6C)alkoksi ili hetAr<4>; R<5>je (l-6C)alkil; prsten Aje formula A-l; i Y,R<a>,R<b>,R<b>,B, D, E, F, R<1>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R, R<k>, Ar<2>, hetAr<4>i Ar<4>su kao što definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0231]Ujednom primeru izvođenja formule I-a, R<3>je Ar<2>; R4 je (l-6C)alkoksi ili hetAr<4>; R<5>je (l-6C)alkil; Y je H; prsten A je formula A-l; B je veza ili CR<d>R<e>, D je veza ili CR<f>R<g>, E je veza ili CR<h>R, i F je CR<J>R<k>, gde prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži 5-6 atoma, i Ra, R<b>, R<b>, R1,R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>, R<k>, Ar<2>,hetAr<4>i Ar<4>su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0232]U jednom primeru izvođenja formule I-a, R<3>je Ar<2>; R<4>je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>; R<5>je halogen ili (l-6C)alkil; prsten A je formula A-2; i Y,Ra,R<b>,R<b>, G, K, R<1>, Rm, R<n>, R<p>, Ar<2>, hetAr<4>i hetAr<5>su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, R<3>je fenil. ;[0233]U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-b, gde: XjeO; ;Prsten Aje formula A-1: ;Bje veza ili CRdRe, ;D je veza ili CRfRg, ;E je veza ili CRhR\ i ;FjeCRJR\ ;uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma; nula do četiri odR<d>,R<e>, R<f>, R<g>,R<h>, R<1>, R<J>i Rk nezavisno su OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednom do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim ;do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, i gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; ;i Ra, R<b>, R<c>, Y i prsten C su kao što su definisani za formulu I. U sledećem primeru izvođenja formule I-b, prsten C je C-l. U sledećem primeru izvođenja formule I-b, R4 je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>. U sledećem primeru izvođenja formule I-b, R<3>je Ar<2>. U sledećem primeru izvođenja formule I-b, R5 je halogen ili (l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-b, Y je H, halogen, ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-b, R3 je fenil. ;[0234JU sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-c, gde: XjeO; ;BjeO, veza ili CRdRe, ;DjeO, veza ili CRfRg, ;EjeO, veza ili CRhR\ i ;FjeCR<J>R<k>, ;uz uslov prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma i sadrži jedan atom kiseonika; ;nula do četiri od Rd, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<J>i R<k>su nezavisno OH, (1 -6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od paraRd i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i preostali su vodonik, i gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za ;heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo je jedan od R<J>i Rk može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; i Ra, R<b>, R<c>, Y i prsten C su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, Bje O, D je veza ili CR^<8>, i E je veza ili CR<h>R'. Ujednom primeru izvođenja, Bje veza ili CR<d>R<e>, D je O, i E je veza ili CR<h>R. Ujednom primeru izvođenja, Bje veza ili CR<d>Re, D je veza ili CR^<8>, i E je O. U sledećem primeru izvođenja formule I-c, R4 je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>. U sledećem primeru izvođenja formuleI-c,R<3>je Ar<2>. U sledećem primeru izvođenja formule I-c, R<5>je halogen ili (l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formuleI-c, Y je H, halogen ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-c, R<3>je fenil. ;[0235]U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-d, gde: XjeO; ;Bje NR1, veza ili CRdRe, ;D je NR1, veza ili CR^, ;EjeNR1, veza ili CRhR', ;FjeCR<J>R<k>, ;uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma i sadrži jedan atom azota; ;nula do četiri od Rd, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>i R<k>su nezavisno OH, (1 -6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili Rh i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili Rh i R<1>, ili R<1>i R<k>formiraju okso grupu, i ostali su vodonik, i gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; ;i R<1>, R<a>, R<b>, R<c>, Y i prsteni C su kao što su definisani za formulu I. Ujednom primeru izvođenja, B je NR<1>, D je veza ili CR<f>R<g>i E je veza ili CRhR\ U jednom primeru izvođenja, B je veza ili CR<d>R<e>, D je NR<1>, i E je veza ili CRhR\ U jednom primeru izvođenja, B je veza ili CR<d>R<e>, D je veza ili CR^<8>, i E je NR<1>. U sledećem primeru izvođenja formuleI-d,R<4>je (l-6C)alkoksi, ;hetAr<4>ili hetAr<5>. U sledećem primeru izvođenja formule I-d, R<3>je Ar<2>. U sledećem primeru izvođenja formule I-d, R5 je halogen ili (l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-d, Y je H, halogen ili (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-d, R<3>je fenil. ;[0236]U sledećem primeru izvođenja predmetnog pronalaska dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-e, gde: XjeO; ;prsten Aje formula A-2; ;i G,K,Y, R<1>, R<m>, R<n>, R<p>i prsten C su kao što su definisani za formulu I. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, prsten C je C-l. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, R<4>je (1-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>, i R<3>i R<5>su kao što su definisani za formulu I. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, R<3>je Ar<2>, i R<5>je kao što je definisan za formulu I. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, R5 je (l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, Rp je H. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, Y je H, halogen ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-e, R<3>je fenil. ;[0237]U sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku dato je jedinjenje prema formuliI,koje je označeno kao formula I-f, gde: XjeO; ;Prsten Aje formula A-2; ;Bje NR<1>ili O, D je veza ili CR^, E je veza ili CR<11>^ i F je CR<J>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma; ;nula do četiri od Rd, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R\ R<J>i R<k>su nezavisno OH, (1 -6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (l-3Calkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i preostali su vodonik, i gde samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R' može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i Rk može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; ;i R<1>, R<a>, R<b>, R<c>, Y i prsten C su kao što su definisani za formulu I. U sledećem primeru izvođenja formule I-f, R4 je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>. U sledećem primeru izvođenja formule I-f, R<3>je Ar<2>. U sledećem primeru izvođenja formule I-f, R<5>je halogen ili (l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-f, Y je H, halogen ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-f, R<3>je fenil. ;[0238]U sledećem primeru izvođenja prema predmetnom pronalasku dato je jedinjenje prema formuli I, koje je označeno kao formula I-g, gde: XjeO; ;Prsten Aje formula A-2; ;Bje veza ili CR<d>R<e>; DjeNR<1>ili O, Eje veza ili CRhR\ i F je CRJRk, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma; nula do četiri od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R', R<J>i R<k>su nezavisno OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], ili (l-3Calkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koje su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para od R<d>i R<e>, ili R<t>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>formiraju okso grupu, i preostali su vodonik, i gde sano jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; ;i R<1>, R<a>, R<b>, R<c>, Y i prsten C su kao što su definisani za formulu I. U sledećem primeru izvođenja formule I-g, R4 je (l-6C)alkoksi, hetAr<4>ili hetAr<5>. U sledećem primeru izvođenja formule I-g, R<3>je Ar<2>. U sledećem primeru izvođenja formule I-g, R<5>je halogen ili (l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-g, Y je H, halogen ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil. U sledećem primeru izvođenja formule I-g, R<3>je fenil. ;[0239]Biće jasno da određena jedinjenja prema pronalasku mogu da sadrže jedan ili više centara asimetrije i mogu prema tome biti pripremljena i izolovana u smeši izomera kao što je racemska smeša, ili u enantiomerno čistom obliku. ;[0240]Dalje će biti jasno da jedinjenja formule I ili njihove soli mogu biti izolovani u obliku solvata, i prema tome daje bilo koji takav solvat uključen unutar obima predmetnog pronalaska. Na primer, jedinjenja frmule I mogu da postoje u nesolvatiranom kao i u solvatiranim oblicima sa farmaceutski prihvatljivim rastvaračima kao što su voda, etanol i slično. ;[0241]Jedinjenja formule I obuhvataju njihove farmaceustki prihvatljive soli. Pored toga, jedinjenja formule I takođe obuhvataju druge soli takvih jedinjenja koje nisu neophodno farmaceutski prihvatljive soli, i koje su korisne kao intermedijeri za pripremu i/ili prečišćavanje jedinjenja formule I i/ili za razdvajanje enantiomera jedinjenja formule I. Određeni primeri soli obuhvataju hidrohloridne soli ili trifluoroacetatne soli. ;[0242]U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I obuhvataju oblik slobodne baze jedinjenja iz Primera 1-160, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. ;[0243]U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I obuhvataju hidrohloridne soli jedinjenja iz Primera 1-160. ;[0244]U jednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I obuhvataju trifluoroacetatne soli jedinjenja iz Primera 1-160. ;[0245]Termin "farmaceutski prihvatljiv" označava da je supstanca ili kompozicija kompatibilna hemijski i/ili toksikološki, sa drugim sastojcima koja sadrži formulaciju i/ili sa sisarom koje se njome tretira. ;[0246]Predmetni pronalazak takođe daje postupak za pripremu jedinjenja formule I ili njegove soli kao što je ovde definisana, koji sadrži: ;(a) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formuluII sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formuluIII ;u prisustvu karbonildiimidazola ili trifozgena i baze; ili ;(b) za jedinjenje formule I gde X je S, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III ;u prisustvu di(lH-imidazol-2-il)metantiona i baze; ili ;(c) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II ; sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima foraiulu IV ;gde L<1>je odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili ;(d) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu V ; gde L2 je odlazeća grupa, sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III ;u prisustvu baze; ili ;(e) za jedinjenje formule I gde X je O, aktiviranje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu ;VT ; sa difenilfosforil azidom, a zatim spajanje aktivnog intermedijera sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formuluIII ;u prisustvu baze; ili ;(f) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II ; sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu VII ;u prisustvu baze; ili ;(g) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu ;VIII ; sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III ;u prisustvu baze; i ;izborno uklanjanje zaštitnih grupa i izborno pripremu njegove farmaceutski prihvatljive soli. ;[0247]U gore navedenim postupcima, termin "odgovarajući" označava da su definicije za "odgovarajuće jedinjenje" kao što su definisane za formulu I osim ukoliko nije naznačeno drugačije. ;[0248]Pozivajući se na postupak (a), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju dihlorometan, dihloroetan, THF, DMA i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine. ;[0249]Pozivajući se na postupak (b), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju dihlorometan, dihloroetan, THF, DMA i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine. ;[0250]Pozivajući se na postupak (c), odlazeća grupa može biti, na primer, fenoksi ili 4-nitrofenoksi. Baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DMA, DMF i DCE. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine. ;[0251]Pozivajući se na postupak (d), odlazeća grupa može biti, na primer, fenoksi ili 4-nitrofenoksi. Baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DCE, DMA i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturi sredine. ;[0252]Pozivajući se na postupak (e), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju toluen i DMF. Reakcija je pogodno izvedena na povišenim temperaturma, na primer temperaturi refluksa rastvarača. ;[0253]Pozivajući se na postupke (f) i (g), baza može biti baza amina, kao što je trietilamin ili diizopropiletilamin. Pogodni rastvarači obuhvataju DCM, DCE, DMF i THF. Reakcija je pogodno izvedena na temperaturama između oko 0°C i temperature sredine. ;[0254]Grupe amina u jedinjenjima opisanim u bilo kom od gore navedenih postupaka mogu biti zaštićene sa bilo kojom zaštitnom grupom amina, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Svnthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri zaštitnih grupa amina obuhvataju acil i alkoksikarbonil grupe, kao što su t-butoksikarbonil (BOC), benziloksikarbonil (Cbz), i [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM). Slično tome, karboksil grupe mogu biti zaštićene sa bilo kojom pogodnom zaštitnom karboksil grupom, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Svnthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri karboksil zaštitnih grupa obuhvataju (l-6C)alkil grupe, kao što su metil, etil i t-butil. Alkoholne grupe mogu biti zaštićene sa bilo kojom pogodnom alkoholnom zaštitnom grupom, na primer kao što je opisano u Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed. New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Primeri alkoholnih zaštitnih grupa obuhvataju acetil, benzil, tritil, silil etre i slično. ;[0255]Jedinjenja formulaII, III, IV,V,VI, VIIiVIIIsu takođe data kao sledeći aspekti pronalaska. Ujednom primeru izvođenja, jedinjenja formulaII, III, IV,V,VI, VIIiVIIIsu korisna kao intermedijeri za pripremu jedinjenja formuleI.;[0256]Jedinjenja formule I su korisna u lečenju bola, kancera, inflamacije/inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa ili sindroma pelvičnog bola. ;[0257]Ujednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za lečenje bola, uključujući hronični i akutni bol. Na primer, jedinjenja formule I su korisna u lečenju višestrukih tipova bola uključujući inflamatorni bol, neuropatski bol i bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. ;[0258]Ujednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za lečenje akutnog bola. Akutni bol, kao što je definisan od strane Međunarodne asocijacije za ispitivanje bola, rezultat je bolesti, inflamacije ili povrede tkiva. Ovaj tip bola generalno se javlja iznenada, na primer, posle traume ili operacije, i može biti praćen aksioznošću ili stresom, i ograničen je na dati vremenski period i težinu. U nekim slučajevima, može postati hroničan. ;[0259]Ujednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za lečenje hroničnog bola. Široko se veruje da hronični bol, kao što je definisan od strane Međunarodne asocijacije za ispitivanje bola, predstavlja samu bolest. On se može pogoršati sredinskim i psihološkim faktorima. Hronični bol traje tokom dužeg vremenskog perioda od akutnog bola i otporan je na većinu medicinskih tretmana, generalno tokom 3 meseca ili više. On može i često izaziva teške probleme za pacijente. ;[0260]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje kancera. Određeni primeri obuhvataju neuroblastom, kancer jajnika, pankreasa, kolorektalni kancer i kancer prostate. ;[0261]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje inflamacije i određenih infektivnih bolesti. Na primer, jedinjenja formule I mogu biti korišćena za lečenje intersticijalnog cistitisa (IC), sindroma bolne bešike (PBS), urinarne inkontinencije, astme, atopijskog dermatitisa i psorijaze. ;[0262]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje neurodegenerativne bolesti kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene neurodegenerativne bolesti. Ujednom primeru izvođenja, jedinjenja formule I takođe može biti korišćeno za lečenje demijelinizacije i dismijelinizacije stimulacijom mijelinizacije, preživljavanja neurona i diferencijacije oligodendrocita preko blokiranja Sp35-TrkA interakcije. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je multipla skleroza. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Parkinsonova bolest. U jednom primeru izvođenja, neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest. ;[0263]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje određenih infektivnih bolesti kao što je infekcija sa Trvpanosoma cruzi kod sisara. ;[0264]Jedinjenja formule I su takođe korisna u lečenju Sjogrenovog sindroma kod sisara. ;[0265]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje endometrioze kod sisara. ;[0266]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje dijabetilčke periferne neuropatije kod sisara. ;[0267]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje prostatitisa kod sisara. ;[0268]Jedinjenja formule I su takođe korisna za lečenje sindroma pelvičnog bola kod sisara. ;[0269]Jedinjenja formule I su takođe korisna u lečenju bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti, kao što su osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima. ;[0270]Kao što su ovde korišćeni, termini "lečiti" ili "tretman" označava terapeutske ili palijativne mere. Korisni ili željeni klinički rezultati obuhvataju, ali bez ograničenja na, olakšanje, u celini ili delimično, simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, umanjenu težinu bolesti, stabilizovano (tj., bez pogoršanja) stanje bolesti, odlaganje ili usporavanje napredovanja bolesti, ublažavanja ili palijacije stanja bolesti, i remisije (bilo delimične ili totalne), bilo daje detektabilno ili nedetektiblo. "Lečenje/tretman" takođe može da označava produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne prima tretman. ;[0271]U određenim primerima izvođenja, jedinjenja formule I su korisna za prevenciju bolesti i poremećaja kao što su definisani ovde. Termin "prevencija" kao što je ovde korišćen označava prevenciju početka, ponovne pojave ili širenja, u celini ili delimično, bolesti ili stanja kao što je ovde opisano, ili njegovog simptoma, i obuhvata primenu jedinjenja formule I pre početka simptoma. ;[0272]Prema tome, ovaj dokument opisuje postupak za lečenje bola kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedenog bola. Ujednom primeru izvođenja, bolje hroničan bol. Ujednom primeru izvođenja, bolje akutni bol. U jednom primeru izvođenja, bol je inflamatorni bol, neuropatski bol, ili bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. ;[0273]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za prevenciju bola kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za sprečavanje navedenog bola. U jednom primeru izvođenja, bol je hroničan bol. U jednom primeru izvođenja, bol je akutni bol. Ujednom primeru izvođenja, bolje inflamatorni bol, neuropatski bol, ili bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. ;[0274]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje kancera kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tom jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini efikasnoj za lečenje navedenog kancera. ;[0275]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje pacijenta kome je dijagnostifikovan kancer koji ima disregulaciju TrkA, koji sadrži primenu na pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. ;[0276]Ujednom primeru izvođenja, disregulacija TrkA sadrži prekomernu ekspresiju divljeg tipa TrkA (autokrina aktivacija). ;[0277]U jednom primeru izvođenja, disregulacija TrkA sadrži jednu ili više translokacija ili inverzija hromozoma koje su rezultat fuzija TrkA gena. U jednom primeru izvođenja, disregulacija je rezultat genetičkih translokacija u kojima je ekspresioni protein fuzioni protein koji sadrži ostatke iz ne-TrkA i TrkA proteina, i na minimumu domen TrkA kinaze. U jednom primeru izvođenja, TrkA fuzioni protein je LMNA-TrkA, TFG-TrkA, TPM3-TrkA, CD74-TrkA, NFASCTrkA, MPRTP-TrkA, BCAN-TrkA, ili TPR-TrkA, gde: LMNA = Prelamin-A/C; ;TFG = protein TRK-fuzionog gena; ;TPM3 = Tropomisin alfa-3; ;CD74 = gama lanac HLA klase II histokompatibilnosti antigena; ;NFASC = Neurofascin; ;MPRIP = MPRIP protein; ;BCAN = Brevican ćore protein; i ;TPR = Nukleoprotein TPR ;[0278]Ujednom primeru izvođenja, disregulacija TrkA sadrži jednu ili više delecija, insercija ili mutacija u TrkA proteinu. Ujednom primeru izvođenja, disregulacija sadrži deleciju jednog ili više ostataka iz TrkA proteina, rezultirajući u konstitutivnoj aktivnosti TrkA kinaze. U jednom primeru izvođenja delecija obuhvata deleciju ostataka 303-377 u TrkA izoformi 2. ;[0279]U jednom primeru izvođenja, disregulacija TrkA sadrži splajs varijaciju u kojoj je eksprimirani protein alternativno splajsovana varijanta TrkA koja ima jedan ili više ostataka deletiranih rezultirajući u konstitutivnoj aktivnosti TrkA kinaze. Ujednom primeru izvođenja, alternativno splajsovani oblik TrkA sa konstitutivnom aktivnošću ima delecije egzona 8, 9, i 11 rezultirajući u tome da eksprimirani protein nema ostatke 192-284 i 393-398 u odnosu na TrkA izoformu 2. ;[0280]Kanceri identifikovani tako da imaju disregulaciju TrkA (videti lirteraturne reference u daljem tekstu; takođe videti www. cancer. gov i www.nccn.org) obuhvataju: (A) Kancere kod kojih disregulacija TrkA sadrži jednu ili vše translokacija ili inverzija hromozoma rezultirajući u fuzijama TrkA gena, uključujući: (B) Kanceri kod kojih disregulacija TrkA sadrži jednu ili više delecija, insercija ili mutacija u TrkA proteinu, uključujući: (C) Kanceri izazvani prekomernom ekspresijom divljeg tipa TrkA (autokrina aktivacija), uključujući: ;[0281]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje pacijenta sa dijagnozom kancera koji ima disregulaciju TrkA, koji sadrži primenu na pacijenta terapeutski efikasne količine jedinjenja prema pronalasku, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je kancer izabran od nesitnoćelijskog kancera pluća, papilarnog karcinoma štitne žlezde, glioblastoma multiforme, akutne mijelodne leukemije, kolorektalnog karcinoma, krupnoćelijskog neuroendokrinog karcinoma, kancera prostate, neuroblastoma, karcinoma pankreasa, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata i karcinoma želudca. ;[0282] Ujednom primeru izvođenja, jedinjenja prema predmetnom pronalasku su korisna za lečenje kancera u kombinaciji sajednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava ili terapija koje funkcionišu preko istog ili različitog mehanizma delovanja. ;[0283] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) je izabrano od terapeutskih sredstava koja ciljno deluju na receptornu tirozin kinazu, uključujući kabozantinib, krizotinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, pertuzumab, regorafenib, sunitinib i trastuzumab. ;[0284] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) je izabrano od inhibitora puta prenosa signala, uključujući inhibitore Ras-Raf MEK-ERK puta (npr. sorafenib, trametinib, vemurafenib), inhibitora PI3K-Akt-mTOR-S6K puta (npr. everolimus, rapamicin, perifosin, temsirolimus) i modulatora pita apoptoze (npr. obataklaks). ;[0285] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) je izabrano od citotoksičnih hemoterapeutika, uključujući arsen trioksid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabin, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, etoposid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid i vinkristin. ;[0286]U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) je izabrano od terapija usmerenih na angiogenezu, uključujući aflibercept i bevacizumab. ;[0287] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) je izabrano od sredstava koja ciljno deluju na imunitet, uključujući aldesleukin, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, sipuleucel-T. ;[0288] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) je izabrano od sredstava aktivnih protiv TrkA puta, uključujući biofarmaceutska sredstva koja ciljno deluju na NGF kao što su NGF antitela i inhibitori panTrk. ;[0289] Ujednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo ili terapija je radioterapija, uključujući terapiju radiojodidom, zračenje spoljašnjim zrakom i terapiju radijumom 223. ;[0290] U jednom primeru izvođenja, dodatno terapeutsko sredstvo (sredstva) obuhvata bilo koje od gore navedenih terapija ili terapeutskih sredstava koji su standardi nege kod kancera pri čemu kancer ima disregulaciju TrkA. ;[0291] Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta, koji sadrži primenu na navedenog pacijenta jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom terapijom ili terapeutskim sredstvom izabranim od radioterapije (npr. radiojodid terapija, zračenje spoljašnjim zrakom, terapija radijumom 223), citotoksičnih hemoterapeutika (npr. arsen trioksid, bleomicin, kabazitaksel, kapecitabin, karboplatin, cisplatin, ciklofosfamid, citarabin, dakarbazin, daunorubicin, docetaksel, doksorubicin, etoposid, fluorouracil, gemcitabin, irinotekan, lomustin, metotreksat, mitomicin C, oksaliplatin, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, vinkristin), terapeutika koji ciljno deluju na tirozin kinazu (npr. afatinib, kabozantinib, cetuksimab, krizotinib, dabrafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, regorafenib, sunitinib, trastuzumab), modulatora apoptoze i inhibitora prenosa signala (npr. everolimus, perifosin, rapamicin, sorafenib, temsirolimus, trametinib, vemurafenib), terapije koja ciljno deluje na imunitet (npr. aldesleukin, interferon alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednizon, sipuleucel-T) i terapije usmerene na angiogenezu (npr. aflibercept, bevacizumab), gde količina jedinjenja prema pronalasku ili njegove farmaceutski prihvatljive soli je, u kombinaciji sa dodatnom terapijom ili trerapeutskim sredstvom, efikasna u lečenju navedenog kancera. Ova dodatna terapeutska sredstva mogu biti primenjivana sa jednim ili više jedinjenja prema pronalasku kao deo istih ili posebnih oblika doze, preko istih ili različitih puteva primene, i po istim ili različitim režimima primene prema standardnoj farmaceutskoj praksi poznatoj stručnjaku iz date oblasti tehnike. ;[0292]Ovde je takođe obezbeđena (i) farmaceutska kombinacija za upotrebu u lečenju kancera kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim, koja sadrži (a) jedinjenje prema pronalasku ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, (b) dodatno terapeutsko sredstvo i (c) izborno najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač za istovremenu, posebnu ili uzastopnu upotrebu za lečenje bolesti tumora, pri čemu su količine jedinjenja ili njegove soli i dodatnog terapeutskog sredstva zajedno efikasne u lečenju navedenog kancera; (ii) farmaceutska kompozicija koja sadrži takvu kombinaciju; (iii) upotreba takve kombinacije za pripremu leka za lečenje kancera; i (iv) komercijalno pakovanje ili proizvod koji sadrži takvu kombinaciju kao kombinovani preparat za istovremenu, posebnu ili uzastopnu upotrebu; i na postupak za lečenje kancera kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim. ;[0293]U jednom primeru izvođenja, kombinovana terapija za upotrebu u lečenju kancera je izabrana od nesitnoćelijskog kancera pluća, papilarnog karcinoma štitne žlezde, glioblastoma multiforme, akutne mijeloidne leukemije, kolorektalnog karcinoma, krupnoćelijskog neuroendokrinog karcinoma, kancera prostate, neuroblastoma, karcinoma pankreasa, melanoma, karcinoma skvamoznih ćelija glave i vrata i karcinoma želudca. ;[0294]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini efikasnoj za lečenje navedene inflamacije. Ujednom primeru izvođenja, inflamatorna bolest su inflamatorne bolesti pluća (kao što je astma), intersticijalni cistitis, sindrom bola u bešici, inflamatorne bolesti creva (uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest), i inflamatorne bolesti kože kao što je atopijski dermatitis. ;[0295]Ujednom primeru izvođenja, postupak zalečenje inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja sadrži primenu jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih sredstava. Primeri dodatnih sredstava obuhvataju anti-TNF tretmane (na primer monoklonsko antitelo kao što je infliksimab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), i golimumab (Simponi), ili cirkulišući receptorni fuzioni protein kao što je etanercept (Enbrel)), antimetabolit i antifolatni lek (na primer metotreksat), ili ciljani inhibitori kinaze (na primer inhibitori JAK familije Ruksolitinib, Tofacitinib, CTT387, Lestaurtinib, PakritinibiTG101348). ;[0296]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje infekcije Trvpanosoma cruzi kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene infekcije Trvpanosoma cruzi. ;[0297] Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje Sjogrenovog sindroma kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja ja efikasna za lečenje navedenog sindroma. ;[0298] Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje endometrioze kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene endometrioze. ;[0299] Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje dijabetičke periferne neuropatije kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene dijabetičke periferne neuropatije. [03001 Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje prostatitisa kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedenog prostatitisa. ;[0301] Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje sindroma pelvičnog bola kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedenog sindroma pelvičnog bola. ;[0302] Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje neurodegenerativne bolesti kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene neurodegenerativne bolesti. ;[0303] Kao što je ovde korišćena, "efikasna količina" označava količinu jedinjenja koja, kada je primenjena na sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, je dovoljna da (i) leči određenu bolest, stanje ili poremećaj koja se može lečiti jedinjenjem formule I, ili (ii) ublaži, poboljša ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koje je ovde opisano. ;[0304] Količina jedinjenja formule I koja će odgovarati takvoj količini variraće u zavisnosti od faktora kao što su određeno jedinjenje, stanje bolesti i njegova težina, identitet (npr., telesna težina) sisara kod koga postoji potreba za takvim tretmanom, ali ipak može biti rutinski određena od strane stručnjaka iz date oblasti tehnike. ;[0305] Kao što je ovde korišćen, termin "sisar" označava toplokrvnu životinju koja ima ili je u riziku od razvoja bolesti koja je ovde opiasana i obuhvata, ali bez ograničenja na, zamorce, pse, mačke, pacove, miševe, hrčke i primate, uključujući ljude. ;[0306] Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti korišćena u kombinaciji sajednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava koji funkcionišu preko istog ili različitog mehanizma delovanja. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava obuhvataju anti-inflamatorna jedinjenja, steroide (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetike kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), i opioide (kao što je morfin), i hemoterapeutska sredstva. ;[0307] Ovde je takođe data farmaceutska kombinacija koja sadrži efikasnu količinu: (a) najmanje jednog jedinjenja formule I; i (b) najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva izabranog od anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetika kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin, i ketoprofen), i opioida (kao što je morfin), za upotrebu u lečenju bola kod sisara, pri čemu (a) i (b) mogu biti u posebnim oblicima doze ili u istom obliku doze. ;[0308] Termin "farmaceutska kombinacija" kao što je ovde korišćena označava farmaceutsku terapiju koja je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i obuhvata kako fiksirane tako i nefiksirane kombinacije aktivnih sastojaka. Termin "fiksirana kombinacija" označava da se najmanje jedno od jedinjenja formuleI,i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo oba primenjuju na pacijenta istovremeno u obliku pojedinačnog entiteta ili doze. Termin "nefiksirana kombinacija" označava da se najmanje jedno od jedinjenja formuleI,i najmanje jedno dodatno terapeutsko sredstvo, primenjuju na pacijenta kao posebni entiteti bilo istovremeno ili uzastopno sa promenljivim vremenskim granicama između, pri čemu takva primena daje efikasne nivoe dva ili više jedinjenja u telu pacijenta. Ovo takođe važi za koktel terapije, npr. primena tri ili više aktivnih sastojaka. ;[0309] Ovde je takođe opisan postupak za lečenje bola kod sisara, koji sadrži ko-primenu na sisara kod koga postoji potreba za tim efikasne količine: (a) najmanje jednog jedinjenja formule I; i (b) najmanje jednog dodatnog terapeutskog sredstva izabranog od anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetika kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), opioida (kao što je morfin), antagonista receptora za peptid povezan sa genom za kalcitonin, podtipa selektivnih modulatora jonskih kanala, antikonvulzanata (na primer Pregabalin i gabapentin), dvostrukih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina-norepinefrina (na primer duloksetin, venlafaksin i milnacipran), i tricikličnih antidepresiva (kao što su amitriptilin, nortriptilin i desipramin). ;[0310]Ovaj dokument takođe opisuje postupak za lečenje bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti kod sisara, koji sadrži primenu na navedenog sisara kod koga postoji potreba za tim jednog ili više jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje navedene bolesti. Ujednom primeru izvođenja, bolest je osteoporoza, reumatoidni artritis i metastaze na kostima. ;[0311]U jednom primeru izvođenja, postupak za lečenje bolesti povezanih sa neravnotežom regulacije remodelovanja kosti kod sisara sadrži primenu inhibitora TrkA prema pronalasku u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava ili terapija. Primeri dodatnih terapeutskih sredstava ili terapija obuhvataju anti-TNF tretmane (na primer monoklonsko antitelo kao što je infliksimab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), i golimumab (Simponi), ili sa cirkulišućim receptornim fuzionim proteinom kao što je etanercept (Enbrel)), antimetabolit i antifolatni lek (na primer metotreksat), ili ciljani inhibitori kinaze (na primer inhibitori JAK familije, Ruksolitinib, Tofacitinib, CYT387, Lestaurtinib, Pakritinib i TG101348). ;[0312]Termin "ko-primena" je određen tako da obuhvata primenu izabranih terapeutskih sredstava na pojedinačnog pacijenta, i određeno je da obuhvata režime lečenja u kojima se sredstva primenjuju preko istog ili različitog puta primene ili u isto vreme ili različita vremena. Ovaj termin obuhvata primenu dva ili više sredstava na sisara tako da su oba sredstva i/ili njihovi metaboliti prisutni u sisani u isto vreme. On obuhvata istovremenu primenu u posebnim kompozicijama, primenu u različita vremena u posebnim kompozicijama i/ili primenu u kompoziciji u kojoj su prisutna oba sredstva. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (jedinjenja) prema pronalasku i drugo terapeutsko sredstvo (sredstva) se primenjuju u jednoj kompoziciji. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje (jedinjenja) prema pronalasku i drugo sredstvo (sredstva) se mešaju u kompoziciji. ;[0313]Ovde je takođe dat lek koji sadrži jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju bola kod sisara u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim sredstvom izabranim od anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetika kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin, i ketoprofen), i opioida (kao što je morfin). ;[0314]Ovde je takođe dat lek koji sadrži terapeutsko sredstvo izabrano od anti-inflamatornih jedinjenja, steroida (npr., deksametazon, kortizon i flutikazon), analgetika kao što su NSAIDs (npr., aspirin, ibuprofen, indometacin i ketoprofen), i opioida (kao što je morfin) za upotrebu u lečenju bola kod sisara u kombinaciji sa jedinjenjem formule I. ;[0315]Jedinjenja prema pronalasku mogu biti primenjivana preko bilo kog pogodnog puta, npr. u gastrointestinalni trakt (npr. rektalno ili oralno), nos, pluća, muskulaturu ili vaskulaturu, ili transdermalno ili dermalno. Jedinjenja mogu biti primenjivana u bilo kom pogodnom obliku primene, npr. tablete, praško vi, kapsule, rastvori, disperzije, suspenzije, sirupi, sprejevi, supozitorije, gelovi, emulzije, flasteri itd. Takve kompozicije mogu da sadrže komponente uobičajene u farmaceutskim preparatima, npr. razblaživače, nosače, modifikatore pH, zaslađivače, pinioce i dodatna aktivna sredstva. Ako je poželjna parenteralna primena, kompozicije će biti sterilne i u obliku rastvora ili suspenzije pogodnom za injekciju ili infuziju. Takve kompozicije fomiraju dodatni aspekt pronalaska. ;[0316] Sledeća formulacija može biti pripremljena mešanjem jedinjenja opisanog ovde i nosača ili ekscipijenta. Pogodni nosači i ekscipijenti su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike i detaljno su opisani u,npr.,Ansel, Howard C, et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Deliverv Svstems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacv. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; i Rowe, Ravmond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Formulacije mogu takođe da obuhvataju jedan ili više pufera, stabilizujućih sredstava, surfaktanata, sredstava za vlaženje, lubirikacionih sredstava, emulgatora, suspendujućih sredstava, konzervanasa, antioksidanasa, sredstava za zamućenje, klizajućih sredstava, pomoćnih sredstava za obradu, boja, zaslađivača, parfemišućih sredstava, sredstva za poboljšanje ukusa, razblaživača i drugih poznatih aditiva da bi se obezbedila elegantna prezentacija leka{ tj.,jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova farmaceutska kompozicija) ili pomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda{ tj.,leka). ;[0317] Prema tome, sledeći aspekt predmetnog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kao što je ovde definisana u prethodnom tekstu, zajedno farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem. ;[0318] Prema sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju bola kod sisara. Ujednom primeru izvođenja, bolje hronični bol. Ujednom primeru izvođenja bol je akutni bol. Ujednom primeru izvođenja, bolje inflamatorni bol, neuropatski bol ili bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. ;[0319] Prema sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju kancera kod sisara. ;[0320] U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju inflamacije ili inflamatorne bolesti ili poremećaja kod sisara. U jednom primeru izvođenja, inflamatorna bolest su inflamatorne bolesti pluća (kao što je astma), intersticijalni cistitis, sindrom bola u bešici, inflamatorne bolesti creva (uključujući ulcerozni kolitis i Kronovu bolest), i inflamatorne bolesti kože kao što je atopijski dermatitis. ;[0321]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju infektivnih bolesti, na primer infekcije Trvpanosoma cruzi, kod sisara. ;[0322]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju Sjogrenovog sindroma kod sisara. ;[0323]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju endometrioze kod sisara. ;[0324]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju dijabetičke periferne neuropatije kod sisara, [03251U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju prostatitisa kod sisara, ;[0326]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju sindroma pelvičnog bola kod sisara, ;[0327]U sledećem primeru izvođenja, predmetni pronalazak daje jedinjenje formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u lečenju neurodegenerativne bolesti kod sisara. ;[0328]Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u proizvodnji leka za lečenje stanja izabranog od bola, kancera, inflamacije, neurodegenerativne bolesti ili infekcije Trvpanosoma cruzi. U jednom primeru izvođenja, stanje je hronični bol. Ujednom primeru izvođenja, stanje je akutni bol. U jednom primeru izvođenja, bolje inflamatorni bol, neuropatski bol ili bol povezan sa kancerom, operacijom ili frakturom kosti. U jednom primeru izvođenja, stanje je kancer. U jednom primeru izvođenja, stanje je inflamacija. U jednom primeru izvođenja, stanje je neurodegenerativna bolest. Ujednom primeru izvođenja, stanje je infekcija Trvpanosoma cruzi. Ujednom primeru izvođenja, stanje je Sjogrenov sindrom. Ujednom primeru izvođenja, stanje je endometrioza. U jednom primeru izvođenja, stanje je dijabetička periferna neuropatija. U jednom primeru izvođenja, stanje je prostatitis. Ujednom primeru izvođenja, stanje je sindrom pelvičnog bola. ;Primeri;[0329]Sledeći primeri ilustruju pronalazak. U primerima opisanim u daljem tekstu, osim ukoliko nije drugačije naznačeno sve temperature su navedene u stepenima Celzijusa. Reagensi su kupljeni od komercijalnih nabavljača kao što je Aldrich Chemical Companv, Lancaster, TCI ili Mavbridge, i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja osim ukoliko nije drugačije naznačeno. THF, DCM, toluen, DMF i dioksan su kupljeni iz Aldrich u Sure/Seal™ bocama i korišćeni kao što su primijeni. ;[0330]Reakcije navedene u daljem tekstu su generalno izvedene pod pozitivnim pritiskom azota ili argona ili sa cevi za sušenje (osim ukoliko nije naznačeno drugačije) u anhidrovanim rastvaračima, i reakcione boce su tipično opremljene gumenim septumom za uvođenje supstrata i reagenasa preko šprica. Staklarija je osušena u peći i/ili sušena na toploti. ;[0331]Hromatografija na koloni je izvedena na Biotage svstem (proizvođač: Dyax Corporation) koji ima silika gel ili C-18 reverzno faznu kolonu, ili na SepPak kertridžu od silicijum dioksida (Waters). ;Biološke analize;Primer A-l;Analiza vezivanja TrkA kinaze;[0332]Vezujuća aktivnost TrkA je određena u TrkA LanthaScreen™ analizi vezivanja kinaze sa Eu. 5 nM rekombinantni humani TrkA obeleženi sa His (citoplazmatični domen označen sa 6HIS iz Invitrogen, kataloški br. PV3144) je inkubiran sa 4 nM Alexa-Fluor® Tracer 236 (Invitrogen kat. br. PV5592), 2 nM biotinilovanim anti-His (Invitrogen kat. br. PV6090), i 2 nM streptavidinom obeleženim europijumom (Invitrogen kat. br. PV5899), u puferu (25 mM MOPS, pH 7.5, 5 mM MgCh, 0.005% Triton X-100). Trostruka serijska razblaženja jedinjenja prema pronalasku u DMSO su dodata krajnjem procentu od 2% DMSO. Posle 60-minutne inkubacije na 22°C, reakcija je merena upotrebom EnVision mutlimode uređaja za očitavanje ploče (PerkinElmer) preko TR-FRET detekcije na dvostrukoj talasnoj dužini na 615 nM i 665 nM. Procenat kontrole je izračunavan upotrebom ratiometrijskog emisionog faktora. IC50vrednosti su određene fitovanjem četvoro-parametarskog modela sa procentom kontrolnih podataka. ;[0333]Tabela A daje prosečnu vrednost IC50vrednosti za jedinjenja prema pronalasku kada su testirana u analizi Primera A, gde A predstavlja prosečnu vrednost IC50<100 nM; B predstavlja prosečnu vrednost IC50od 100 do 1,000 nM, i C predstavlja prosečnu vrednost IC50između ;>l,000nMi3,000 nM. ; ;Analizavezivanja p38a kinaze ;[03341 Vezujuća aktivnost p38a je određena u p38a LanthaScreen™ analizi vezivanja kinaze sa Eu. 5 nM neaktivne, GST-obeležene rekombinantne humane p38a (GST-obeleženi citoplazmatični domen iz Invitrogen, kataloški br. PV3305) je inkubirano sa 5 nM Alexa-Fluor® Tracer 199 (Invitrogen kat. br. PV5830) i 2 nM europijumom obeleženog anti-GST antitela (Invitrogen kat. br. PV5594), u puferu (25 mM [Na<+>] HEPES pH 7.3, 10 mM MgCh, 100 uM NaVCU). Trostruka razblaženja jedinjenja prema pronalasku u DMSO dodata su u krajnjem procentu od 2% DMSO. Posle 60-minutne inkubacije na 22°C, reakcija je merena upotrebom EnVision multimode uređaja za očitavanje ploče (PerkinElmer) preko TR-FRET detekcije na dvostrukoj talasnoj dužini, na 615 nM i 665 nM. Procenat kontrole je izračunat upotrebom ratiometrijskog emisionog faktora. Vrednosti IC50su određene fitovanjem četvoro-parametarskog modela prema procentu kontrolnih podataka. Jedinjenja iz Primera 1-160 su testirana na ovaj način i nađeno je da su sva jedinjenja oko 1000 puta potentnija protiv TrkA od p38a. ;Primer B ;Profilisanje kinave van ciljnog mesta ;[0335] Reprezentativna jedinjenja (Primeri 12, 32, 26 i 2) prema pronalasku su testirana za aktivnost kinaze van ciljnog mesta u koncentraciji od 10 uM od strane Millipore, Inc. u njihovom KinaseProfiler™ protiv svih kinaza dostupnih u njihovom potpunom panelu kinaze. Jedinjenja su ispitivana u duplikatu na koncentraciji ATP blizu Km za svaku pojedinačnu kinazu prema specifikacijama datim od strane Millipore. Rezultati su prikazani u Tabeli B. Rezultati su prikazani kao procenat kontrole (POC) i predstavljaju srednje vrednosti dva ponavljanja. ;[0336] U KinaseProfiler™ reprezentativna jedinjenja su pokazala izvanrednu i neočekivanu selektivnost za inhibiciju TrkA i TrkB naspram drugih kinaza u panelu. Ustvari, jedinjenja su u velikoj meri neaktivna protiv kinaza koja deluju nav ciljnog mesta u koncentraciji od 10 uM, i na taj način ne bi se očekivalo da inhibiraju kinaze koje deluju van ciljnog mesta u terapeutskim dozama kod sisara. Sposobnost jedinjenja prema pronalasku da selektivno inhibiraju Trk put bez inhibicije drugih kinaza koje deluju van ciljnog mesta mogla bi da se prevede u profile leka koji su uglavnom bez sporednih efekata povezanih sa inhibicijom kinaza koje deluju van ciljnog mesta. Takav profil leka bi predstavljao bezbedniji pristup za lečenje bola, inflamacije, kancera i određenih bolesti kože od onih koji su prethodno objavljeni. ; ;Priprema sintetičkih intermedijera ;[0337] ;Priprema fenil ( 3- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamata ;[0338]U rastvor 3-metil-l-fenil-l//-pirazol-5-amina (500 mg, 2.887 mmol) u EtOAc (25 mL) dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (2 M) (4.33 mL, 8.660 mmol), a zatim fenil hloroformat (0.54 mL, 4.33 mmol). Reakcija mešana na temperaturi sredine preko noći, razblažena sa EtOAc (10 mL) i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa EhO (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana do svetio žute čvrste supstance. Sirovi prozvod je triturisan sa heksanima (20 mL) i filtriran, proizvodeći čist proizvod kao prljavo belu čvrstu supstancu. ;MS (apci) m/z = 294.1 (M+H). ; ;3- metoksi- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- amin ;[0339]Korak A: Priprema 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- l//- pirazol- 3( 2/ f)- ona: Smeša etil 2-cijanopropanoata (5.0 g, 46 mmol) i fenilhidrazina (5.9 g, 46 mmol) u dioksanu (10 mL) zagrevana je na 110°C u trajanju od 17 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Preostala čvrsta supstanca je triturisana sa hladnim EtOH i suspendovana u Et20. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.4 g, 39% prinos). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H). ;[0340]Korak B: Priprema 3- metoksi- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- amina: U finu suspenziju 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (300 mg, 1.59 mmol) u 1:1 CH2Cl2-MeOH (6.0 mL) dodat je 2M TMSCHN2u heksanima (951 uL, 1.90 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa i dodata je nova količina 2M TMSCHN2(1.0 mL). Smeša je mešana 2 časa i koncentrovana. Preostali sirup je podeljen u H20 i 50% EtOAc-heksanima i mešan 15 minuta. Organski sloj je uklonjeni vodeni sloj je ekstrahovan sa 50% EtOAc-heksanima (2X). Kombinovane organske frakcije su isprane zasićenim NaCl i sušene preko MgSO^aktivnog uglja. Sušeni rastvor je eluiran kroz čep od Si02eluiranjem sa 50% EtOAc-heksanima. Eluent je koncentrovan do bezbojnog sirupa koji je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bla čvrsta supstanca (153 mg, 47 % prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.52 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J=7.3 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H), 1.83 (s, 3H) ppm. ;Intermedijer 3; ;fenil ( 3- metoksi- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamat ;[0341]Rastvor 3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (140 mg, 0.689 mmol) u EtOAc (3.0 mL) je hlađen do 0°C i redom su dodati 2M NaOH (689 uL, 1.38 mmol) i fenilhloroformat (129 uL, 1.03 mmol). Smeša je mešana 5 minuta, ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana 3 časa. Reakciona smeša je razblažena sa heksanima (3 mL) i isprana sa H2O (2x), IM HC1, H2O i zasićenim NaCl. Organska frakcija je sušena preko MgSOVaktivnog uglja i filtrirana kroz Si02čep euliranjem sa 50 % EtOAc-heksanima. Eluent je koncentrovan, i rezidualni bezbojni sirup je rastvoren u suvom Et20 i koncentrovan do bele pene. Pena je ultrazvučno obrađena pod heksanima sve dok se nije fomirala fina granularna suspenzija. Rastvarač je odliven, rezidualna čvrsta supstanca je isprana heksanima i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (185 mg, 83% prinos). 'H NMR (CDCb) 6 7.50-7.10 (m, 9H), 6.75 (br nerazložen, IH), 6.47 (s, IH), 3.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm. ;3- etoksi- 4- metil- 1 fenil- 17f- pirazol- 5- amin ;[0342]Korak A: Priprema 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- l/ f- pirazol- 3( 2/ f)- ona: Smeša etil 2-cijanopropanoata (5.0 g, 46 mmol) i fenilhidrazina (5.9 g, 46 mmol) u dioksanu (10 mL) zagrevana je na 110°C u trajanju od 17 časova. Sirovi materijal je hlađen do temperature sredine, koncentrovan i triturisan hladnim EtOH i Et20. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.4 g, 39 % prinos). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H). ;[0343]KorakB: Priprema 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- lif- pirazol- 5- amina: U suspenziju 5-amino-4-metil-l-fenil-l#-pirazol-3(2fl)-ona (10.0 g, 52.9 mmol) u DMF (100 mL) dodat je K2CO3(14.6 g, 106 mmol) i bromoetan (4.34 mL, 58.1) na temperaturi sredine. Posle mešanja u trajanju od 17 časova, reakciona smeša je tretirana sa EtOAc i isprana vodom (3x) i fiziološkim rastvorom, sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod (5.35 g, 47 % prinos). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H). ;fenil 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- ilkarbamat ;[0344]Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer 1 upotrebom 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina umesto 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. Materijal (4.43 g, 13.13 mmol, 99.8 % prinos) je korišen bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 338.1 ;(M+H). ; ;3- bromo- 4- metil- l- fenil- l/ f- pirazol- 5- amin ;[0345]U mešani rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-lif-pirazol-3(2/f)-ona (1.00 g, 5.29 mmol) u MeCN (20 mL) dodat je POBr (2.27 g, 7.93 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 3 časa. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je apsorbovan u DCM. Zasićeni vodeni rastvor NaHC03je pažljivo dodat. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (1:2 heksan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23 g, 17% prinos). MS (apci) m/z = 252.0; 254.0 (M+H). ;5-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- il)- l- metilpiridin- 2( lH)- on ;[0346]3-bromo-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (763 mg, 3.03 mmol), l-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2(lH)on (1.42 g, 6.05 mmol), K2CO3(1.67 g, 12.1 mmol) i Pd(PPh3)4(350 mg, 0.30 mmol) kombinovani su u toluenu (10 mL), vodi (5 mL) i EtOH (2.5 mL) i zagrevani do 95°C u zalemljenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Ohlađena smeša je filtrirana i filtrat je podeljen između vode (30 mL) i EtOAc (30 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 20 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (504 mg, 59% prinos) kao žuta pena. MS (apci) m/z = 281.2 (M+H). ;fenilf 4- metil- 3 -( 1 - metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) karbamat ;[0347]U suspenziju 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(lH)-ona (2.80 g, 9.99 mmol) u EtOAc (120 mL) dodat je 2N NaOH (14.98 mL, 29.97 mmol), zatim fenil hloroformat (2.5 mL, 19.98 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 16 časova i zatim podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (100 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su ekstrahovani sa zasićenim NaHC03(50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuti sirup koji je korišćen direktno bez prečišćavanja, dajući 100% prinos. MS (apci) m/z = 401.2 (M+H). ;Priprema 1 - metil- 4-( 4- metil- 5-( fenoksikarbonilamino)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il)- 3-( fenoksikarbonil)- lH- imidazol- 3- ijum hlorida ;[0348]Korak A: Priprema 2- metil- 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- il)- 3 - oksopropan nitrila. Propiononitril (0.893 g, 16.2 mmol) dodat je ukapavanjem u IM rastvor LHMDS (13.0 mL, 13.0 mmol) u THF na -78°C. Smeša je mešana u trajanju od 30 minuta i ukapavanjem je dodat rastvor etil 1-metil-lH-imidazol-4-karboksilata (1.00 g, 6.49 mmol) u THF (20 mL, zagrevan da bi se rastvorio početni materijal). Reakcija je ostavljena sa se zagreva do temperature sredine, mešana preko noći, sipana u ledenu vodu (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). pH je podešen do 6.5 upotrebom 2N HC1 i smeša je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). pH je zatim podešen do 6 upotrebom 2N HC1 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 100 mL). Kombinovani ekstrakti iz ekstrakcija sa pH 6.5 i pH 6 su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.02 g, 6.25 mmol, 96.4 % prinos). MS (apci) m/z = 164.2 (M+H). ;[0349]Korak B: Priprema 4- metil- 3-( 1 - metil- IH- imidazol- 4- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin hidrohlorida. Posuda pod pritiskom je napunjena sa 2-metil-3-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom (1.00 g, 6.13 mmol), apsolutnim EtOH (12.3 mL, 6.13 mmol) i fenilhidrazin hidrohloridom (0.975 g, 6.74 mmol). Reakcija je hermetički zatvorena, zagrevana na 80°C preko noći i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.70 g, 5.87 mmol, 95.7% prinos). MS (apci) m/z = 254.1 (M+H). [03501Korak C: Priprema 1 - metil- 4-( 4- metil- 5-( fenoksikarbonilamino)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - il)- 3-( fenoksikarbonil)- lH- imidazol- 3- ijum hlorida. 4-metil-3-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-1 - fenil-lH-pirazol-5-amin hidrohlorid (2 g, 6.90 mmol) je rastvoren u 100 mL CHCb i dodat je piridin (6.386 mL, 78.96 mmol), a zatim fenilhloroformat (2.972 mL, 23.69 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa i ugašena sa UM NaOH (100 mL). Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ispran sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04) i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela, eluiranjem sa 25-100%) acetonom/heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.35 g, 4.752 mmol, 68.8 % prinos). MS (apci) m/z = 494.1 (M+H). Ovaj intermedijer trebalo bi da reaguje sa dva ekvivalenta amina da bi se dobili željeni proizvodi uree. ; ;5- amino- N, 4- dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - karboksamid ;[03511Korak A: Priprema etil 3- cijano- 2- oksobutanoata: U rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (IM u THF, 46.4 mL, 46.39 mmol) u THF (100 mL) pod N2na -78°C dodat je propiononitril (3.08 mL, 53.01 mmol) ukapavanjem tokom 2 min. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa, zatim je ukapavanjem dodat dietil oksalat (6.0 mL, 44.18 mmol) tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 45 minuta, zatim na 0°C u trajanju od 4 časa, zatim je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa Et20 (100 mL). Vodena faza je neutralizovana sa 6M HC1 (7 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (3 x 100 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao žuti sirup (6.6 g, 96% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 4.46 (q, 2H), 4.38 (dq, IH), 1.44 (t, 3H), 1.38 (dt, 3H) ppm. ;[0352]Korak B: Priprema etil 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksilata: U suspenziju fenilhidrazin hidrohlorida (6.15 g, 42.54 mmol) u EtOH (150 mL) dodat je etil 3-cijano-2-oksobutanoat (6.6 g, 42.54 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do refluksa u trajanju od 16 časova, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL), ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL), i kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 0-60% acetonom u heksanima da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (7.1 g, 68 % prinos). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H). [0353JKorak C: Priprema 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksilne kiseline: U rastvor etil 5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-karboksilata (1.52 mg, 6.21 mmol) u THF (12 mL) i MeOH (6 mL) dodat je LiOH (2M vodeni rastvor, 9.31 mL, 18.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim je delimično koncentrovana pod snženim pritiskom, zatim neutralizovana sa 6M HC1 (3.2 mL), ekstrahovana sa 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 96% prinos). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H). ;[0354]Korak D: Priprema 5- amino- N, 4- dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksamida: U rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-karboksilne kiseline (223 mg, 1.02 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodati su DIEA (0.71 mL, 4.10 mmol), metanamin hidrohlorid (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 mL), a zatim je dodat HATU (428 mg, 1.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 19 časova i zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne romatografije na koloni, eluiranjem sa 5-60% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (182 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H). ;Inter medij er 11; ;Fenil 4- metil- 3-( metilkarbamoil)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- ilkarbamat ;[0355]Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer 1 upotrebom 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksamida umesto 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. Sirovi materijal (75.6 mg, 0.2158 mmol, 99.4% prinos) je korišćen bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 351.1 (M+H). ;l\ 4- dimetil- l- fenil- lH, l, H- r3, 4,- bipirazoll- 5- amin ;[0356]Korak A: etil 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- karboksilat: U 3000-mL posudu sa tri grlića dodat je etil 2-formil-3-oksopropanoat (100 g, 694 mmol), a zatim anhidrovani EtOH jačine 200 (694 mL) da bi se dobio bistar žućkasti rastvor. Reakcija je hlađena u ledenom kupatilu do 5°C, i zatim je ukapavanjem dodat metilhidrazin (35.8 mL, 680 mmol). Snažna egzoterma je zabeležena u toku dodavanja hidrazina i temperatura je održavana ispod 12°C kontrolisanjem stope dodavanja. Pošto je dodavanje hidrazina završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je koncentrovana na rotacionom isparivaču do sirovog narandžastog ulja. Sirovi materijal je apsorbovan u DCM i ponovo koncentrovan, zatim na visokom vakuumu u trajanju od 2 dana da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao žuto-mrko narandžasto ulje (106 g, 99.1 % prinos). ;[0357]Korak B: 2- metil- 3-( l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 3- oksopropan nitril: U 5-litarsku posudu sa četiri grlića i okruglim dnom koja je opremljena visećom mešalicom i levkom za dodavanje sipanje LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (LOM u THF). Rastvor je hlađen u acetonu/kupatilu sa suvim ledom (unutrašnja temperatura od -79°C) pod azotom, a zatim je lagano dodavan propiononitril (103 mL, 1444 mmol) preko levka za dodavanje. Smeša je mešana na -80°C u trajanju od 90 minuta. Rastvor etil 1-metil-lH-pirazol-4-karboksilata (106 g, 688 mmol) u anhidrovanom THF (500 mL) je zatim uveden ukapavanjem preko levka za dodavanje (vreme dodavanja: oko 45 minuta; unutrašnja temperatura u toku dodavanja je ostala ispod -76°C). Pošto je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena sa se lagano zagreva do temperature sredine i mešana preko noći. Narandžasto staklo se nagomilalo na dnu posude. Organske materije su odlivene i narandžasto staklo je rastvoreno u toploj vodi. Vodena smeša je isprana etrom (3 x 1000 mL). Vodenoj fazi je zatim podešena pH do 5 (pH papir) upotrebom koncentrovane HC1 i zasićenog rastvora bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 1000 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se proizveo 2-metil-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitril kao ćilibarno ulje (92 g, 82 % prinos). MS (apci) m/z = 162.1 (M-H). ;[0358]Korak C: 1'. 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1' H-\ 3 A '- bipirazoll- 5- amin: Posuda od 3L, sa 3 grlića i okruglim dnom napunjena je sa 2-metil-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom (60 g, 368 mmol), apsolutnim anhidrovanim etanolom (1000 mL) i fenilhidrazin hidrohloridom (58 g, 404 mmol) na temperaturi sredine da bi se formirala žućkasta suspenzija. Reakciona posuda je opremljena vodenim kondenzatorom i refluksovana (upotrebom grejne obloge) preko noći. Reakcija je koncentrovana i dodat je IM NaOH (1L) i čvrsta supstanca je polomljena i sakupljena. Čvrsta supstanca je isprana vodom i heksanima. Drugi proizvod je istaložen u filtratu i sakupljen. Kombinovane čvrste supstance su zdrobljene i triturisane sa etrom (500 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heksanima i sušena na vazduhu pod vakuumom da bi se dobio r,4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-amin (93 g, 100 % prinos). ;[0359]Korak D: fenil 1 ', 4- dimetil- l- fenil- lHJ, H- 3. 4,- bipirazol- 5- ilkarbamat: Posuda od 3 L, sa okruglim dnom napunjena je r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-aminom (50 g, 197.4 mmol) i EtOAc (1000 mL) da bi se dobio bistar braonkasti rastvor. U ovo je dodat NaOH (2M vodeni) (500 mL) u jednoj porciji da bi se dobila mutna smeša (i vodeni i organski slojevi su bili bistri, ali je talog zabeležen između ta dva sloja). Posle 3 minuta, lagano je dodat fenil hloroformat (74.29 mL, 592.2 mmol) na temperaturi sredine sa egzotermom do 33°C. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Dodata je nova količina hloroformata (10 mL). Posle 30 minuta organske materije su odvojene, isprane fiziološkim rastvorom i koncentrovane pod vakuumom. Proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluiranjem sa 75% etil acetata u heksanima) da bi se dobio fenil r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (60 g, 81.4% prinos). ;fenil ( 1 '. 4- dimetil- l- fenil- 1H. 1 ' H- B^'- bipirazoll- S- iDkarbamat ;[0360] Posuda od 3 L, sa okruglim dnom je napunjena sa r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-aminom (50 g, 197.4 mmol) i EtOAc (1000 mL) da bi se dobio bistar braonkasti rastvor. U ovo je dodat vodeni rastvor NaOH (2M; 500 mL) u jednoj porciji da bi se dobila mutna smeša (vodeni i organski sloj su bili bistri, ali talog je zabeležen između ta dva sloja). Posle 3 minuta, lagano je dodat fenil hloroformat (74.29 mL, 592.2 mmol) na temperaturi sredine (temperatura reakcione smeše je porasla do 33°C u toku dodavanja). Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Dodata je nova količina fenil hloroformata (10 mL). Posle 30 minuta organski slojevi su odvojeni, isprani fiziološkim rastvorom i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 75% etil acetata u heksanima) da bi se dobio fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,<r>H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (60 g, 81.4% prinos). ;fenil ( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) karbamat ;[0361]Suspenzija 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amina (6.0 g, 30.11 mmol) u EtOAc (250 mL) prvo je hlađena u ledenom kupatilu, a zatim je dodat NaOH (2N vodeni, 30.11 mL, 60.23 mmol) u jednoj porciji i zatim je ukapavanjem dodat PhOCOCl (6.800 mL, 54.20 mmol). Reakcija je zagrevana do temperature sredine i mešana u trajanju 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i faze su odvojene. Organski sloj je ispran vodom (2 x 150 mL) i fiziološkim rastvorom (150 mL), sušen (MgS04), filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je apsorbovan u DCM i koncentrovan do sušenja. Sirova čvrsta supstanca je triturisana etrom/heksanima (2:1, 2 x 100 mL), filtrirana i sušena, da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (7.4 g, 77 % prinos). MS (apci) m/z = 320.1 (M+H). ;3, 4- dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin ;[0362]U rastvor 2-metil-3-oksobutan nitrila (295 mg, 3.038 mmol) u EtOH (40 mL) dodati su HC1 (5-6M u iPrOH, 0.6 mL) i fenilhidrazin (0.299 mL, 3.038 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na refluksu 17 časova, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(20 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL), i kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-3% MeOH/DCM da bi se proizveo proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (555 mg, 97% prinos). MS (apci) m/z = 188.2 (M+H). ;fenil 3, 4- dimetil- fenil- lH- yrazol- 5- ilkarbamat ;[0363]Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer 1, upotrebom 3,4-dimetil-1-fenil-lH-pirazol-5-amina umesto 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. Sirovi proizvod (0.933 g, 3.036 mmol, kvantitativan prinos) je korišćen bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 308.1 (M+H). ;Sintetički primeri;[0364]Tabela 1 daje spisak komercijalno dostupnih jedinjenja koja su korišćena u sintezi intermedijera i primera. ; ;[0365]Tabela 1 daje spisak komercijalno dostupnih intermedijera pirazola koji se mogu koristiti u sintezi jedinjenja opisanih u Primerima. ; ;Etil 3-( 5- amino- 3- terc- butil- l//- pirazol- l- il) benzoat ;[0366] U suspenziju etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorida (500 mg, 2.31 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril (318 mg, 2.54 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 18 časova, zatim hlađena do temperature sredine i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (154 mg, 23% prinos). MS (apci) m/z = 288.2 (M+H). ;[0367] Jedinjenja u Tabeli 2 pripremljena su pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa odgovarajućim cijanoketonom i etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorida sa odgovarajućim hidrazinom. ; ;2-( l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta- rclpirazol- 3- amin ;[0368]Korak A: Priprema di- ferc- butil 1 -( 1 - met- lif- pirazol- 4- il) hidrazin- 1, 2- dikarboksilata: U rastvor 4-bromo-l-metil-lH-pirazola (1.93 mL, 18.6 mmol) u etru (37.3 mL) ohlađen do - 78°C dodat je nBuLi (23.3 mL, 37.3 mmol). Posle mešanja na -78°C u trajanju od 30 minuta, ukapavanjem je dodat rastvor di-t-butil azodikarboksilata (4.29 g, 18.6 mmol) u Et20 (37.3 mL, 18.6 mmol). Posle 1 časa, reakciona smeša je zagrevana do -20°C i ugašena ledom. Posle zagrevanja do temperature sredine, smeša je filtrirana i isprana sa Et20. Dobijena čvrsta supstanca je apsorbovana u smeši DCM i vode, i od smeše su odvojene faze. Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovanin vacuoda bi se dobila prva količina proizvoda kao bela čvrsta supstanca (1.64 g, 28% prinos). Druga količina proizvoda je izolovana iz filtrata hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 40-60% heksanima/EtOAc (0.51 g, 8.8% prinos). MS (apci) m/z = 313.0 (M+H). ;[0369]Korak B: Priprema 2-( l- metil- l//- pirazol- 4- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta-[ clpirazol-3- amina: U rastvor di-terc-butil 1-(1-metil-lif-pirazol-4-il)hidrazin-l,2-dikarboksilata (103 mg, 0.330 mmol) u EtOH (1.65 mL, 0.330 mmol) dodata je koncentrovana HC1 (137 uL, 1.65 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 5 minuta, zatim hlađena u ledenom kupatilu, a zatim je dodat 2-oksociklopentan karbonitril (36.0 mg, 0.330 mmol). Posle mešanja od 5 minuta, reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i podeljena u vodi i DCM. Posle odvajanja faza, vodeni sloj je bazifikovan (pH 10) i zatim ekstrahovan sa DCM (3 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovaniin vacuo.Sirovi materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni, eluiranjem sa 0-100% acetonitrilorn/vodom da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (4.5 mg, 6.7% prinos). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H). ;3- ferc- butil- 1 -( tetrahidro- 2H- piran- 4- il)- l/ f- pirazol- 5- amin ;[0370]Korak A: Priprema ( tetrahidro- 2//- piran- 4- il) hidrazin hidrohlorida: Suspenzija dihidro-2if-piran-4(3.f/)-ona (2.00 g, 20.0 mmol) i terc-butil hidrazinkarboksilata (2.64 g, 20.0 mmol) u heksanima (20.0 mL) je refluksovana u trajanju od 2 časa. Posle hlađenja, dodat je BH3-THF kompleks (20.0 mL, 20.0 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 čas. Smeša je zatim tretirana sa 4 N HC1 u dioksanu (20.0 mL, 79.9 mmol), a zatim sa 3 kapi vode. Posle mešanja na temperaturi sredine od 1 časa, reakciona smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca (2.39 g, 78.4% prinos). MS (apci) m/z = 117.0 (M+H). ;[0371]Korak B: Priprema 3- ferc- butil- 1 -( tetrahidro- 2H- piran- 4- il)- lif- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za pripremu intermedijera Pl, supstitucijom ;(tetrahidro-2if-piran-4-il)hidrazin dihidrohlorida za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (0.472 g, 99.9% prinos). MS (apci) m/z = 224.1 (M+H). ;2-( piridin- 2- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- amin ;[0372]Korak A: Priprema 2-( 2-( piridin- 2- il) hidrazono) ciklopentan- karbonitrila: Rastvor 2-hidrazinilpiridina (0.200 g, 1.83 mmol) i 2-oksociklopentankarbonitrila (0.200 g, 1.83 mmol) u MeOH (9.16 mL) tretiranje koncentrovanom HC1 (0.764 mL, 9.16 mmol) i refluksovan u trajanju od 16 časova. Reakciona smeša je koncentrovanain vacuo,i zatim podeljena u vodi i DCM. Posle odvajanja faza, vodeni sloj je ispran sa DCM, bazifikovan (zasićen NaHCCh, pH 10), i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organsnski slojevi su sušeni sa MgSCU, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 100% EtOAc da bi se dobio proizvod (0.289 g, 78.6% prinos). MS (apci) m/z = 201.2 (M+H). ;[0373]Korak B: Priprema 2-( piridin- 2- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- amina: Rastvor 2-(2-(piridin-2-il)hidrazono)ciklopentankarbonitrila (0.243 g, 1.21 mmol) u EtOH (6.06 mL, 1.21 mmol) tretiranje sa 6 MHC1 (0.202 mL, 1.21 mmol) i refluksovan 3 dana. Posle uklanjanja rastvarača, sirovi ostatak je razblažen u vodi, bazifikovan (zasićenim NaHCOs, pH 10) i ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 50% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod (0.198 g, 81.6% prinos). MS (apci) m/z = 201.2 ;(M+H). ; ;2-( piridin- 3- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- amin ;[0374]Pripremljen pomoću postupka opisanog u prethodnom tekstu za intermedijer P103, supstitucijom 3-hidrazinilpiridina za 2-hidrazinil piridin da bi se dobio proizvod iz naslova. MS (apci) m/z = 201.1 (M+H). ;6, 6- dimetil- 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- amin ;[0375]Korak A: Priprema 5- hloro- 2, 2- dimetilpentan nitrila: Izobutironitril(1.38 g, 20.0 mmol) i l-bromo-3-hloropropan (3.46 g, 22.0 mmol) redom su dodavani u 1 M rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (20.0 mL, 20.0 mmol) uz mešanje. Posle mešanja na 70°C u trajanju od 16 časova, reakciona smeša je ugašena vodom, zatim ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio 5-hloro-2,2-dimetilpentan nitril (2.91 g, 100% prinos). 'H NMR (CDCb) 6 3.57-3.61 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.37 (s, 6H). ;[0376]Korak B: Priprema 2, 2- dimetilheksandinitrila: Suspenzija 5-hloro-2,2-dimetilpentan nitrila (2.91 g, 20.0 mmol) i NaCN (1.57 g, 32.0 mmol) u DMF (20.0 mL) i vodi (1 mL) zagrevana je na 100°C u trajanju od 16 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena vodom i refluksovana 30 minuta, zatim hlađena, sipana u vodu i mešana 3 časa. Rastvor je zatim ekstrahovan sa Et20. Kombinovani Et20 ekstrakti su isprani sa H2O, sušeni sa MgSC»4, filtrirani i koncentrovaniin vacuoda bi se dobio proizvod (2.20 g, 80.7% prinos).<*>H NMR (CDCb) 5 2.42-2.47 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).
[0377]Korak C: Priprema 3, 3- dimetil- 2- oksociklopentankarbonitrila: Suspenzija KOtBu (0.511 g, 4.55 mmol) u toluenu (18.4 mL) tretirana je toluenskim (2.0 mL) rastvorom 2,2-dimetilheksandinitrila (1.00 g, 7.34 mmol) i zagrevana na 80°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je zatim hlađena do temperature sredine i ugašena vodom. Smeša je odvojena i organski sloj je mešan u 2 N HC1 (20 mL) u trajanju od 16 časova. Smeša je odvojena i organski sloj je sušen sa MgSCU, filtriran i koncentrovanin vacuodo žuto-bele čvrste supstance. Sirova čvrsta supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 10-40% EtOAc/heksanima, da bi se dobio proizvod (0.250 g, 24.8% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.20-3.26 (m, IH), 2.38-2.47 (m, IH), 2.14-2.25 (m, IH), 1.97-2.05 (m, IH), 1.74-1.83 (m, IH), 1.14 (s, 6H).
[0378]Korak D: Priprema 6, 6- dimetil- 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ c1| pirazol- 3- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 3,3-dimetil-2-oksociklopentankarbonitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod (0.192 g, 46.2% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 228.2 (M+H).
7, 7- dimet- 2- fenil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 2if- indazol- 3- amin
[0379]Korak A: Priprema 2, 2- dimetilptandinitrila: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P105, koraci A i B, supstitucijom l-bromo-4-hlorobutana za 1-bromo-3-hloropropan da bi se dobio proizvod (2.21 g, 73.7% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 2.37-2.42 (m, 2H), 1.53-1.77 (m, 6H), 1.36 (s, 6H).
[0380]Korak B: Priprema 3, 3- dimetil- 2- oksocikloheksankarbonitrila: Suspenzija KOtBu (0.463 g, 4.13 mmol) u toluenu (16.6 mL) tretirana je rastvorom 2,2-dimetilheptandinitrila (1.00 g, 6.66 mmol) u toluenu (2.0 mL) i zagrevana na 80°C u trajanju od 48 časova. Posle hlađenja do temperature sredine, reakciona smeša je ugašena vodom i faze su odvojene, i organski sloj je mešan sa 2 N HC1 (20 mL) u trajanju od 16 časova. Posle odvajanja faza, organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovanin vacuo.Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 10-20% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod (0.374 g, 37.2% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.72-3.78 (m, IH), 2.42-2.50 (m. IH), 1.78-2.04 (m, 4H), 1.60-1.70 (m, IH), 1.21 (s, 3H), 1.16 (s, 3H).
[0381]Korak C: Priprema 7, 7- dimetil- 2- fenil- 4, 5, 6, 7- tetrahidro- 2if- indazol- 3- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 3,3-dimetil-2-oksocikloheksankarbonitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (0.490 g, 54.2% prinos, 66% čistoća). MS (apci) m/z = 242.2 (M+H).
3- izopropil- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin
[0382]Korak A: Priprema 2, 4- dimetil- 3- oksopentan nitrila: U rastvor propiononitrila (518 mg, 9.40 mmol) u THF (50 mL, 7.83 mmol) na -78°C pod N2lagano je dodavan litijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF) (7.83 mL, 7.83 mmol). Posle 30 minuta, ukapavanjem je dodat metil izobutirat (0.898 mL, 7.83 mmol) i reakciona smeša je zagrevana do 0°C. Formiran je žuti talog, reakciona smeša je mešana 1 čas, zatim razblažena sa H2O (50 mL) da bi se čvrsta supstanca rastvorila. Smeša je ekstrahovana sa Et20 (25 mL), i bazna vodena faza je zakišeljena sa 2M HC1 (5 mL) i ekstrahovana sa Et20 (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene sa MgSCv, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod (421 mg, 42.9% prinos)
[0383]Korak B: Priprema 3- izopropil- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 2,4-dimetil-3-oksopentan nitrilom da bi se dobio proizvod kao žuti sirup (0.587 g, 81.1% prinos). MS (apci) m/z = 216.2
(M+H).
2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- furo[ 3, 4- c] pirazol- 3- amin
[0384]Korak A: Priprema 4- oksotetrahidrofuran- 3- karbonitrila: U suspenziju KOtBu (996.6 mg, 8.881 mmol) u THF (640.4 mg, 8.881 mmol) koja je ohlađena do 0°C ukapavanjem je dodat metil 2-hidroksiacetat (675.7 |uL, 8.881 mmol) i suspenzija je mešana 10 minuta. Zatim je dodat akrilonitril (589.1 uL, 8.881 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine. Posle 3 časa, reakcija je razblažena sa H20 (50 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (25 mL) da bi se uklonio sav početni estar. Bazna vodena faza je zakišeljena sa 2M HC1 (5 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su sušene sa MgSCU, filtrirane i koncentrovane da bi se dobilo svetio braon ulje (446 mg, 45.2% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 4.63 (t, IH), 4.24 (t, IH), 4.14 (d, IH), 4.02 (d, IH), 3.57 (t, IH).
[0385]Korak B: Priprema 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2H- furo[ 3, 4- clpirazol- 3- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorida i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 4-oksotetrahidrofuran-3-karbonitrila da bi se dobio proizvod kao crvenkasto-braon sirup (182 mg, 22.5% prinos). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
3-( metoksimetil)- l- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0386]Korak A: Priprema 4- metoksi- 3- oksobutan nitrila: U rastvor metil 2-metoksiacetata (0.4753 mL, 4.803 mmol) u THF (20 mL, 4.803 mmol) na -78°C pod N2dodat je acetonitril (0.3033 mL, 5.763 mmol), a zatim litijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF) (4.803 mL, 4.803 mmol). Posle mešanja od 1 časa, reakciona smeša je zagrevana do 0°C i mešana 1 čas. Reakciona smeša je zatim razblažena sa H20 (25 mL), isprana sa Et20 (25mL), zatim neutralizovana sa 2 M HC1 (1.5 mL). Ovo je ekstrahovano sa Et20 (2 x 25 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod (169 mg, 31.1% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 4.09 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)
[0387]Korak B: Priprema 3-( metoksimetil)- l- fenil- lH- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 4-metoksi-3-oksobutan nitrilom da bi se dobio proizvod kao svetio žuti ostatak (6.0 mg, 2.0% prinos). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
3-( metoksimetil)- 4- metil- l- fenil- l/ f- pirazol- 5- amin
[0388]Pripremljen prema postupku kao što je opisan za intermedijer P109, zamenom acetonitrila sa propionitrilom da bi se dobio proizvod kao narandžasti ostatak. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H).
2-( 5- amino- 1 - fenil- l//- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- 1 - ol
[0389]Korak A: Priprema metil 3-( terc- butildimetilsililoksi)- 2, 2- dimetil- propanoata: Metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoat (1.000 g, 7.567 mmol), TBDMS-C1 (1.140 g, 7.567 mmol) i imidazol (0.5666 g, 8.323 mmol) rastvoreni su u DMF (5 mL, 7.567 mmol) i mešani na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod (1.92 g, 103% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.66 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
[0390]Korak B: Priprema 5-( terc- butildimetilsililoksi)- 4, 4- dimetil- 3- oksopentan nitrila: Pripremljen prema postupku koji je opisan za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa metil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2,2-dimetilpropanoatom da bi se dobio proizvod kao svetio žuti ostatak.<>>H NMR (CDCb) 8 3.70 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
[0391]Korak C: Priprema 2-( 5- amino- l- fenil- l//- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- l- ola: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa metil 3-(terc-butildimetilsililoksi)-2,2-dimetilpropanoatom da bi se dobio proizvod kao žuti sirup (74 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 232.2 (M+H).
2-( 5- amino- 4- rnetil- l- fenil- lif- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- l- ol
[0392]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pili, zamenom acetonitrila sa propionitrilom da bi se dobio proizvod kao žuti ostatak. MS (apci) m/z = 246.2 (M+H).
3-( 3- metoksipropil)- 4- metil- l - fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0393]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa metil 4-metoksibutanoatom i zamenom acetonitrila sa propionitrilom u Koraku A da bi se dobio proizvod kao narandžasto-braon sirup. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
l, r- dimetil- 17f, r/ f- 3, 4'- bipirazol- 5- amin
[0394]Korak A: Priprema 3-( l- metil- l#- pirazol- 4- il)- 3- oksopropan nitrila: Rastvor etil 1-metil-lif-pirazol-4-karboksilata (500 mg, 3.24 mmol), toluena (7.50 mL, 70.4 mmol) i acetonitrila (346 uL, 6.49 mmol) tretiranje u jednoj porciji sa KOtBu (1092 mg, 9.73 mmol) da bi se dobio mutan rastvor. Reakcija je ostavljena da se meša na temperaturi sredine jedan čas, i pomoću HPLC analize je određeno daje završena. Smeša je tretirana vodom (7.5 mL) i mešana 1 minut, zatim zakišeljena sa 3M HC1 (3027 uL, 9.08 mmol) do pH 5.5-6. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (3x5 mL) i kombinovani organski ekstrakti su koncentrovaniin vacuoda bi se dobilo žuto viskozno ulje, koje je potpuno solidifikovano posle stavljanja pod visoki vakuum da bi se dobio proizvod (102 mg, 21.1% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 8.02 (s, IH), 7.94 (s, IH), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 2H)
[0395]Korak B: Priprema 1, 1 '- dimetil- lif, rif- 3, 4'- bipirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom metilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i zamenom 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa 3-(l-metil-l#-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom da bi se dobio proizvod kao čvrsta supstanca boje slonovače (45 mg, 44.6% prinos). MS (apci) m/z =178.1 (M+H).
4- hloro- 1, 3- difenil- lif- pirazol- 5- amin
[0396]U rastvor 1,3-difenil-lif-pirazol-5-amina (Tabela 1; 0.100 g, 0.425 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je N-hlorosukcinimid (0.0568 g, 0.425 mmol). Svetio žuti rastvor je mešan na temperaturi sredine 3 časa, zatim koncentrovanin vacuoi prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 20% EtOAc/heksanima da bi se dobio proizvod kao svetio braon ulje (0.10 g, 87% prinos). MS (apci) m/z = 270.0 (M+H).
4- bromo- 1, 3- difenil- l/ f- pirazol- 5- amin
[0397]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 15, supstitucijom N-hloro sukcinimida sa 7V-bromo-sukcinimidom. MS (apci) m/z = 313.9 (M+H).
4- hloro- 3- metil- 1 - fenil- l//- pirazol- 5- amin
[0398]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 15, supstitucijom 1,3-difenil-lif-pirazol-5-amina sa 3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-aminom. MS (apci) m/z = 207.9 (M+H).
4- bromo- 3- metil- l- fenil- l//- pirazol- 5- amin
[0399]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P117, supstitucijom 7V-hloro sukcinimida sa 7V-bromo-sukcinimidom. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H).
4- hloro- 1 - metil- 3- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0400]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 15, supstitucijom 1,3-difenil-lif-pirazol-5-amina sa l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-aminom (Tabela 1). MS (apci) m/z = 208.0
(M+H).
4- bromo- l- metil- 3- fenil- l//- pirazol- 5- amin
[0401]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 19, supstitucijom Tv-hloro sukcinimida sa N-bromo-sukcinimidom. MS (apci) m/z = 251.9 (M+H).
l- metil- 3-( 4-( metiltio) fenil)- l//- pirazol- 5- amin
[0402]Korak A: Priprema 3-( 4-( metiltio) fenil)- 3- oksopropan nitrila: U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju) (154 mg, 3.84 mmol) u dioksanu (25.0 mL, 2.74 mmol) dodat je acetonitril (0.217 mL, 4.12 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 30 minuta, zatim tretirana metil 4-(metiltio)benzoatom (500 mg, 2.74 mmol) i zagrevana do refluksa u trajanju od 15 časova. Suspenzija je hlađena, zatim razblažena vodom (25 mL) i isprana sa Et20 (25 mL). Vodeni sloj je neutralizovan sa 2M HC1 (1.8 mL) i ekstrahovan sa Et20 (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgS04, filtrirane i koncentrovanein vacuo.Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod (317 mg, 60.4% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.82 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.54 (s, 3H).
[0403]Korak B: Priprema l- metil- 3-( 4-( metiltio) fenil)- l//- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan u intermedijeru Pl, supstitucijom metilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i supstitucijom 3-(4-(metiltio)fenil)-3-oksopropan nitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca (0.307 g, 96.7% prinos). MS (apci) m/z = 220.0 (M+H).
2-( 5- amino- 1 - fenil- lif- pirazol- 3 - il)- 2- metilpropan nitril
[0404]Pripremljen prema postupku za intermedijer P121, supstitucijom metil 4-(metiltio)benzoata sa etil 2-cijano-2-metilpropanoatom u koraku A i fenilhidrazin hidrohlorida za metilhidrazin u koraku B. MS (apci) m/z = 227.1 (M+H).
3-( 4-( 2- metoksietoksi) fenill- 1 - metil- l//- pirazol- 5- amin
[0405]Korak A: Priprema 3-( 4-( benziloksi) fenil)- 3- oksopropan nitrila: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P121, supstitucijom metil 4-(metiltio)benzoata sa metil 4-(benziloksi)benzoatom u koraku A. 'H NMR (CDCb) 8 7.90 (d, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.37 (m, IH), 7.05 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H).
[0406]Korak B: Priprema 3-( 4-( benziloksi) fenil)- 1 - metil- li/- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom metilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid i 3-(4-(benziloksi)fenil)-3-oksopropan nitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 280.1
(M+H).
[0407]Korak C: Priprema 4-( 5- amino- l- metil- l/ f- pirazol- 3- il) fenola: U rastvor 3-(4-(benziloksi)fenil)-l-metil-lH-pirazol-5-amina (47 mg, 0.17 mmol) u EtOH (5.0 mL) dodat je 5% Pd/C (9.0 mg, 0.0084 mmol) i mešan pod H2balonom u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite®, ispirana sa EtOH i koncentrovanain vacuoda bi se dobio proizvod (28 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z =190.1 (M+H).
[0408]Korak D: Priprema 3-( 4-( 2- metoksietoksi) fenil)- l- metil- l//- pirazol- 5- amina: U rastvor 4-(5-amino-l-metil-lH-pirazol-3-il)fenola (14 mg, 0.074 mmol) u DMSO (0.50 mL, 7.0 mmol) dodat je CS2CO3(48 mg, 0.15 mmol) i l-bromo-2-metoksietan (9.7 uL, 0.10 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova, zatim razblažena vodom (10 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (10 mL), sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod (22 mg, 120% prinos). Sirovi proizvod je korišen bez prečišćavanja u narednim koracima. MS (apci) m/z = 248.0 (M+H).
1 '- metil- l- fenil- lif, ri/- 3, 4'- bipirazol- 5- amin
[0409]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P114, supstitucijom metilhidrazina sa fenilhidrazinom u Koraku B. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H).
4- metoksi- 3- metil- l- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0410]Pripremljen prema postupku za intermedijer P121, supstitucijom metil 4-(metiltio)benzoata sa etil acetatom i supstitucijom acetonitrila sa 2-metoksiacetonitrilom u Koraku A i fenilhidrazin hidrohlorida za metilhidrazin u Koraku B. MS (apci) m/z = 204.0
(M+H).
( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- l/ f- pirazol- 3- il) metanol
[0411]Pripremljen prema postupku za intermedijer P112, supstitucijom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa etil 2-hidroksiacetatom u Koraku A. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
2-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- lif- pirazol- 3- il) etanol
[0412]Pripremljen prema postupku za intermedijer P112, supstitucijom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa metil 3-hidroksipropanoatom u Koraku A. MS (apci) m/z = 218.0 (M+H).
3-( 2- metoksietil)- 4- metil- l - fenil- l/ f- pirazol- 5- amin
[0413]Korak A: Priprema 5- metoksi- 2- metil- 3- oksopentan nitrila: U suspenziju NaNH2(50 tež.% suspenzija u toluenu) (330 mg, 4.23 mmol) u THF (25 mL, 4.23 mmol) podN2na -78°C dodat je propiononitril (0.448 mL, 6.35 mmol), i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodat je metil 3-metoksipropanoat (0.495 mL, 4.23 mmol) i reakciona smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa, zatim na 0°C u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je razblažena sa H20 (25 mL) i isprana sa Et20 (25 mL). Bazna vodena faza je neutralizovana sa 2M HC1 (1.6 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgSCU, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao svetio zelenkasto ulje (171 mg). Sirova smeša je direktno korišćena u sledećem koraku.
[0414]Korak B: Priprema 3-( 2- metoksietil)- 4- metil- l- fenil- l//- pirazol- 5- amina: Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer Pl, supstitucijom 5-metoksi-2-metil-3-oksopentan nitrila za 4,4-dimetil-3-oksopentan nitril i supstitucijom fenilhidrazin hidrohlorida za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorid da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca
(56 mg, 20% prinos). MS (apci) m/z = 232.0 (M+H).
Fenil ( 5- oksido- 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2if- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3- il) karbamat
[0415]THF (4 mL) rastvor fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2if-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilkarbamata (intermedijer P130, Korak B; 50 mg, 0.15 mmol) je hlađen do -50°C sa spoljašnjim kupatilom sa suvim ledom/MeCN i tretiran sa THF (2 mL) rastvorom 3-hlorobenzoperokso kiseline (33 mg, 0.13 mmol). Posle mešanja u trajanju od 1 časa, smeša je ugašena sa Na2S203i vodom, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa NaHC03i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgS04, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod koji je direktno korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS (apci) m/z = 354.1 (M+H).
Fenil ( 5, 5- dioksido- 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2/ f- tienor3, 4- clpirazol- 3- il) karbamat
[0416]Korak A: Priprema 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2//- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3- amina: Suspenzija 4-oksotetrahidrotiofen-3-karbonitrila (1.00 g, 7.86 mmol) i fenilhidrazina hidrohlorida (1.25 g, 8.65 mmol) u apsolutnom EtOH (40 mL) je refluksovana 2 časa. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, beli čvrsti ostatak je triturisan sa 1 N NaOH (40 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa 0.1 N NaOH, vodom i heksanima (približno po 10 mL), zatim sušena na visokom vakuumu da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (1.6 g, 95% prinos). MS (apci pos) m/z = 218.1 (M+H).
[0417]Korak B: Priprema fenil 2- fenil- 4. 6- dihidro- 2//- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3- ilkarbamata. U suspenziju 2-fenil-4,6-dihidro-27f-tieno[3,4-c]pirazol-3-amina (500 mg, 2.30 mmol) u EtOAc (10 mL) dodat je NaOH (2M vodeni rastvor, 2.3 mL, 4.60 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan fenil hloroformat (0.400 mL, 3.22 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 2 časa, ukapavanjem je dodata sledeća porcija fenil hloroformat (0.16 mL, 1.3 mmol), i reakcija je mešana na temperaturi sredine 15 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (20 mL) i faze su odvojene. Organska faza je isprana sa HoO, fiziološkim rastvorom (po 25 mL), zatim sušena sa Na2S04, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (0.5 g, 64% prinos). MS (apci pos) m/z = 338.1
(M+H).
[0418]Korak C: Priprema fenil ( 5, 5- dioksido- 2- fenil- 4, 6- dihidro- 2jf- tieno[ 3, 4- clpirazol- 3-iDkarbamata. U mutan rastvor fenil 2-fenil-4,6-dihidro-2if-tieno[3,4-c]pirazol-3-ilkarbamata (50 mg, 0.15 mmol) u DCM (1.5 mL) na 0°C dodat je MCPBA (91 mg, 0.37 mmol, 70-75% vodeni kompleks), i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 10 min. Smeša je zatim razblažena sa DCM (3 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(3x2 mL) i zasićenim vodenim rastvorom Na2S203(3x2 mL). Organski sloj je sušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se proizveo proizvod iz naslova kao svetio žućkasta penasta čvrsta supstanca (31 mg, 57% prinos, 95% čist). MS (apci pos) m/z = 371.0
(M+H).
l- metil- 3-( pirazin- 2- il)- lif- pirazol- 5- amin
[0419JKorak A: Priprema 3- okso- 3-( pirazin- 2- il) propan nitrila: U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 81.1 mg, 2.03 mmol) u dioksanu (15 mL) dodat je acetonitril (0.114 mL, 2.17 mmol), a zatim metil pirazin-2-karboksilat (200 mg, 1.45 mmol) i reakcija je zagrevana do refluksa u trajanju od 2.5 časa. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i razblažena sa H2O (25 mL) i ekstrahovana sa Et20 (25 mL). Vodena faza je neutralizovana sa 2M vodenim rastvorom HC1 (0.7 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene sa MgSCU, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi proizvod kao narandžasti sirup (134 mg, 62.9% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 9.32 (d, IH), 8.87 (d, IH), 8.68 (dd, IH), 4.34 (s, 2H).
[0420]Korak B: Priprema 1 - metil- 3-( pirazin- 2- il)- lif- pirazol- 5- amina: U suspenziju 3-okso-3-(pirazin-2-il)propan nitrila (67.0 mg, 0.455 mmol) u EtOH (5 mL) dodat je metilhidrazin (0.024 mL, 0.455 mmol). Reakciona smeša je refluksovana u trajanju od 15 časova, zatim koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom preko kolone silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-5% MeOH/DCM da bi se dobio proizvod kao braon ostatak (33 mg, 41% prinos). MS (apci) m/z = 176.2 (M+H).
l- metil- 3-( 5- metilpirazin- 2- il)- lif- pirazol- 5- amin
[0421]Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P107, supstitucijom metil izobutirata u koraku A sa metil 5-metilpirazin-2-karboksilatom i propionitrila sa acetonitrilom da bi se dobio 3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oksopropan nitril. U koraku B, fenilhidrazin je zamenjen metilhidrazinom da bi se dobio pirazol iz naslova. MS (apci) m/z = 190.2 (M+H).
1, 4- dimetil- 3-( 5- metilpirazin- 2- il)- 17f- pirazol- 5- amin
[0422JPripremljen pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P107, supstitucijom metil izobutirata u koraku A sa metil 5-metilpirazin-2-karboksilatom da bi se dobio 2-metil-3-(5-metilpirazin-2-il)-3-oksopropan nitril. U koraku B, fenilhidrazin je zamenjen metilhidrazinom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
3- etoksi- 4- metil- l- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0423]Korak A: Priprema 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- lif- pirazol- 3( 2//)- ona: Smeša etil 2-cijanopropanoata (5.0 g, 46 mmol) i fenilhidrazina (5.9 g, 46 mmol) u dioksanu (10 mL) zagrevana je na 110°C u trajanju od 17 časova. Sirovi materijal je hlađen do temperature sredine, koncentrovan i triturisan hladnim EtOH i Et20. Dobijena čvrsta supstanca je fdtrirana, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (3.4 g, 39% prinos). MS (apci) m/z = 190.0 (M-H).
[0424]KorakB: Priprema 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- lif- pirazol- 5- amina: U suspenziju 5-amino-4- metil-l-fenil-l#-pirazol-3(2#)-ona (10.0 g, 52.9 mmol) u DMF (100 mL) dodat je K2C03(14.6 g, 106 mmol) i bromoetana (4.34 mL, 58.1) na temperaturi sredine. Posle mešanja u trajanju od 17 časova, reakciona smeša je tretirana sa EtOAc i isprana vodom (3x, da bi se dobio /V-alkilacioni proizvod) i fiziološki rastvor, sušena sa MgSO/t, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio proizvod (5.35 g, 47% prinos). MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
[0425]Jedinjenja u Tabeli 3 pripremljena su pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P135, supstitucijom bromoetana sa odgovarajućim alkil halogenidom ili alkil metansulfonatom.
3-( benziloksi)- 1 - metil- lif- pirazol- 5- amin
[0426]Korak A: Priprema 5- amino- 1 - metil- 4- fenil- l//- pirazol- 3( 2H)- ona: U suspenziju etil 2-cijano-2-fenilacetata (2.56 g, 13.3 mmol) u EtOH (10 mL) ukapavanjem je dodat metilhidrazin (1.09 mL, 19.9 mmol). Reakcija je zagrevana na 85°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je isprana hladnim EtOH (20 mL) i Et20 (20 mL) da bi se dobio željeni proizvod (2.10 g, 83.7% prinos). MS (apci) m/z = 190.2
(M+H)
[0427]Korak B: Priprema 3-( benziloksi)- l- metil- lif- pirazol- 5- amina: Suspenzija 5-amino-l-metil-l#-pirazol-3(2/f)-ona (0.35 g, 3.1 mmol), benzil hlorida (0.43 g, 3.4 mmol) i K2CO3(1.3 g, 9.3 mmol) u DMF (4 mL) zagrevana je na 70°C u trajanju od 17 časova. Posle hlađenja, reakciona smeša je tretirana sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena sa MgS04i koncentrovanain vacuo.Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 2-6% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.16 g, 25% prinos). MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
3- metoksi- 1 - metil- 4- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0428]U suspenziju 5-amino-l-metil-4-fenil-l//-pirazol-3(2//)-ona (Korak A pripreme intermedijera P136; 208 mg, 1.10 mmol) i K2CO3(456 mg, 3.30 mmol) u DMF (5 mL) ukapavanjem je dodat jodometan (172 mg, 1.21 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 časova. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 33% EtOAc/heksanima da bi se dobio pirazol iz naslova (66.0 mg, 30.4% prinos). MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
3- etoksi- l- metil- 4- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0429]Pripremljen kao što je opiosano u intermedijeru P137, zamenom jodometana jodoetanom u koraku B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 218.2 (M+H).
3- etoksi- l- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0430]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 135, supstitucijom etil-2-cijanopropanoata sa etil-2-cijanoacetatom u koraku A. MS (apci) m/z = 204.0 (M+H).
[0431]Jedinjenja u sledećoj Tabeli pripremljena su pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P135, supstitucijom bromoetana sa odgovarajućim alkil halogenidom, alkil metansulfonatom ili epoksidom.
1 '-( 2- metoksietin- l- fenil- lif. l '/ f- rS^'- bipirazolI- S- amin
[0432]Korak A: Priprema metil 1- metil- lif- l, 2, 4- triazol- 3- karboksilata: U mešanu suspenziju NaH (60% uljana disperzija, 0.346 g, 8.66 mmol) u DMF (20 mL) ukapavanjem je dodat rastvor metil l/f-l,2,4-triazol-3-karboksilata (1.00 g, 7.87 mmol) u DMF (20 mL) na 0°C pod azotom. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Mel (0.982 mL, 15.7 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je sipana u hladnu vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (3:1 heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.380 g, 34%> prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 142.1 (M+H). [04331Korak B: Priprema 1 '-( 2- metoksietilVl- fenil- li^. 1 , if- r3. 4,- bipirazoll- 5- amina: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, upotrebom metil 1-metil-l//- l,2,4-triazol-3-karboksilata kao zamene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitril u koraku A. MS (apci) m/z = 255.1 (M+H).
1' -( 2- metoksietin- 4- metil- 1 - fenil- IH , 1'///- \ 3 A '- bipirazoll - 5- amin
[0434]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, upotrebom etil l-(2-metoksietil)-lif-pirazol-4-karboksilata kao zemene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitrila u koraku A.
5- amino- 4- metil- l- fenil- li^- pirazol- 3- karbonitril
[0435]U mešani rastvor anilina (2.02 g, 21.7 mmol) u 6 N HC1 (22 mL) ukapavanjem je dodat rastvor NaNCh(1.50 g, 21.7 mmol) u vodi (20 mL) na 0-5°C. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 15 minuta. Dodata je sirćetna kiselina (10 mL). Ovaj rastvor je dodat ukapavanjem u mešani rastvor etil 2,3-dicijanobutanoata (pripremljen prema postupku opisanom u Bioorganic & Medicinal Chemistrv, 2004, 12, 3345
[0436]- 3356, 3.60 g, 21.7 mmol) u sirćetnoj kiselini (12 mL) i vodi (18 mL) na 0°C. Posle mešanja u trajanju od 1 časa, ukapavanjem je dodat koncentrovan amonijum hidroksid (50 mL), a zatim THF (50 mL). Reakcija je na temperaturi sredine preko noći. Organski sloj je odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (3:1 heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.95 g, 69% prinos). MS (apci) m/z = 198.9 (M+H).
4- metil- 3-( 2- metil- 2//- L2, 3- triazol- 4- il)- l- fenil- lif- pirazol- 5- amin
[0437]Korak A: Priprema etil 2- metil- 2//- l, 2, 3- triazole- 4- karboksilata: Smeša etil2//-l,2,3-triazol-4-karboksilata (2.00 g, 14.2 mmol), K2CO3(3.53 g, 25.5 mmol) i metil jodida (3.54 mL, 56.7 mmol) u acetonitrilu (40 mL) je mešana na 50°C pod azotom preko noći. Posle hlađenja do temperature sredine, smeša je filtrirana kroz Celite®. Filtrat je koncentrovanin vacuo.Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (4:1 heksan/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.780 g, 35% prinos). MS (apci) m/z = 156.0 (M+H).
[0438]Korak B: Priprema 4- metil- 3-( 2- metil- 2#- l . 2. 3- triazol- 4- ilV 1- fenil- l/ f- pirazol- 5-amina: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109 upotrebom etil 2-metil-2//- l,2,3-triazol-4-karboksilata kao zamene za metil 2-metoksiacetat, i supstitucijom propionitrila za acetonitril u koraku A. MS (apci) m/z = 254.9 (M+H).
3- bromo- 4- metil- l- fenil- l/ f- pirazol- 5- amin:
[0439]U mešani rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-lif-pirazol-3(2//)-ona (intermedijer P135, Korak A, 1.00 g, 5.29 mmol) u MeCN (20 mL) dodat je POBr3(2.27 g, 7.93 mmol). Reakciona smeša zagrevana je na refluksu u trajanju od 3 časa. Reakcija je koncentrovanain vacuo.Ostatak je apsorbovan u DCM. Pažljivo je dodat zasićeni vodeni rastvor NaHC03. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (1:2 heksan/EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.23g, 17% prinos). MS (apci) m/z = 251.8
(M+H).
3- amino- 5- metil- 2- fenil- 4, 5- dihidropirolo[ 3, 4- clpirazol- 6( 2//)- on
[0440]Korak A: Priprema etil 5- amino- 4-(( metilamino) metil)- 1- fenil- l//- pirazol- 3-karboksilata: U mešani rastvor etil 5-amino-4-formil-l-fenil-lif-pirazol-3-karboksilata (pripremljen prema postupku opisanom u J. Heterocvclic Chemistrv, 2010, 47, p. 287-291, 142 mg, 0.548 mmol) u DCM (3 mL) dodat je 2.0 M MeNH2u THF (0.822 mL, 1.64 mmol). Dodate su dve kape sirćetne kiseline. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodat je MeOH (0.4 mL), a zatim NaBH4(31 mg, 0.82 mmol) u porcijama. Reakcija je ugašena laganim dodavanjem vode. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (apci) m/z = 275.0 (M+H).
[0441]Korak B: Priprema 3- amino- 5- metil- 2- fenil- 4, 5- dihidropirolo[ 3, 4- clpirazol- 6( 2//)- ona: U mešani rastvor etil 5-amino-4-((metilamino)metil)-l-fenil-lif-pirazol-3-karboksilata (sirov, 65 mg, 0.24 mmol) u MeOH (0.5 mL) i THF (0.5 mL) dodat je 2 N NaOH (0.24 mL, 0.47 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 4 časa i zatim koncentrovanain vacuo.U ostatak je dodata voda. pH je podešen do 4-5 upotrebom 1 N HC1. Voda je isparavana pod sniženim pritiskom. Sirova kiselina (58 mg) je rastvorena u DMF (3 mL). Et3N (66 uL, 0.47 mmol) je dodat, a zatim EDCI (90 mg, 0.47 mmol) i HOBt (32 mg, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine preko noći i zatim podeljena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (2% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg, 28%) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 228.9 (M+H).
3- metil- 4-( metiltio)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin
[0442]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa etil acetatom i zamenom acetonitrila sa 2-(metiltio)acetonitrilom u koraku A da bi se dobio proizvod kao braon ulje. MS (apci) m/z = 220.1 (M+H).
2-( 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- il)- 2, 2- difluoroetanol
[0443]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pili, zamenom acetonitrila sa propionitrilom i zamenom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa etil 2,2-difluoro-3-hidroksipropanoatom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 254.1 (M+H).
2-( 5- amino- l- fenil- lH- pirazol- 3- il)- 2, 2- difluoroetanol
[0444]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl 11, zamenom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa etil 2,2-difluoro-3-hidroksipropanoatom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 240.0 (M+H).
2-( 5- amino- l- fenil- lH- pirazol- 3- il) etanol
[0445]Pripremljen prema postupku opisanom u intermedijeru Pili, zamenom metil 3-hidroksi-2,2-dimetilpropanoata sa metil 3-hidroksipropanoatom u koraku A. MS (apci) m/z = 204.1 (M+H).
1 -( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - il)- 2- metilpropan- 2- ol
[0446]Korak A: Priprema etil 3- hidroksi- 3- metilbutanoata: U rastvor litijum bis(trimetilsilil)amida (IM u THF) (100 mL, 100 mmol) u THF (100 mL) pod N2i hlađen do - 78°C dodat je etil acetat (9.74 mL, 100 mmol). Reakciona smeša je mešana 30 minuta, i zatim je dodat aceton (8.81 mL, 120 mmol). Reakciona smeša je mešana 10 minuta, i zatim ugašena sa HC1 (2M vodeni, 70 mL, 140 mmol) i ostavljena da se zagreva do temperature sredine. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 150 mL). Organske faze su spojene i isprane zasićeim vodenim rastvorom NaHC03(2 x 50 mL), sušene (MgSO.4), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (12.8 g, 88% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 4.18 (q, 3H), 2.49 (s, 2H), 1.29 (m, 9H).
[0447]Korak B: Priprema 5- hidroksi- 5- metil- 3- oksoheksan nitrila: U rastvor propionitrila (1.77 mL, 30.5 mmol) u THF (100 mL) pod N2na -78°C dodat je litijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF) (27.9 mL, 27.9 mmol). Mešan je 1 čas, zatim je dodat etil 3-hidroksi-3-metilbutanoat (1.86 g, 12.7 mmol). Reakciona smeša je mešana na -78°C 1 čas, zatim mešana na 0°C u trajanju od 1.5 časa, zatim razblažena sa H20 (100 mL) i ekstrahovana sa Et20 (50 mL). Faze su odvojene i bazna vodena faza je neutralizovana sa HC1 (6M vodeni, 4.5 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (3 x 75 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (75 mL), sušene (MgSO/t), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao svetio žuto ulje (1.24 g, 63% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 3.54 (m, IH), 2.89 (s, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
[0448]Korak C: Priprema 1 -( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il)- 2- metilpropan- 2- ola: U suspenziju fenilhidrazina (0.793 mL, 7.99 mmol) i HC1 (5-6M u iPrOH, 1.60 mL, 7.99 mmol) u EtOH (25 mL) dodat je rastvor 5-hidroksi-2,5-dimetil-3-oksoheksan nitrila (1.24 g, 7.99 mmol) u EtOH (25 mL). Reakciona smeša je refluksovana 17 časova, zatim hlađena do temperature sredine, razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(10 mL), ekstrahovana sa 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), i kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Prečišćene hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-75% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (1.13 g, 58% prinos). MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
[0449]Sledeći intermedijeri pirazola su pripremljeni prema postupku korišćenom za pripremu intermedijera 162, koraci B i C, upotrebom odgovarajućeg početnog materijala. Za pripremu intermedijera 168 i 169, početni materijal (kupljen iz Oakwood) je bio smeša cis i trans diastereomera.
etil 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 3- karboksilat
[0450]Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P109, zamenom metil 2-metoksiacetata sa dietil oksalatom i zamenom acetonitrila sa propionitrilom u koraku A da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 246.1 (M+H).
5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksilna kiselina
[0451]U rastvor etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilata (intermedijer 170,1.52 mg, 6.21 mmol) u THF (12 mL) i MeOH (6 mL) dodat je LiOH (2M vodeni rastvor, 9.31 mL, 18.6 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom, zatim neutralizovan sa 6M HC1 (3.2 mL), ekstrahovan sa 10:90 MeOH/DCM (3 x 25 mL), i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (1.3 g, 96% prinos) MS (apci) m/z = 218.1 (M+H).
5- amino- N, 4- dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - karboksamid
[0452]U rastvor 5-amino-4-rnetil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline (intermedijer 171, 223 mg, 1.02 mmol) u acetonitrilu (10 mL) dodati su D1EA (0.71 mL, 4.10 mmol), metanamin hidrohlorid (138 mg, 2.05 mmol), DMF (2 mL) i zatim HATU (428 mg, 1.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 19 časova i zatim delimično koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-60% acetonitrilom/vodom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (182 mg, 77% prinos). MS (apci) m/z = 231.1 (M+H).
5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - karboksamid
[0453]Rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karbonitrila (150 mg, 0.757 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(0.5 mL) je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 17 časova. Reakciona smeša je hlađena i neutralizovana dodavanjem vodenog rastvora NaOH (2M, 11 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/DCM (5x10 mL), i kombonovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (151 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 239.1 (M+Na).
etil 5- amino- 3- etoksi- l- fenil- lH- pirazol- 4- karboksilat
[0454]Korak A: Priprema dietil 2- cijanomalonata: U suspenziju NaH (60 tež.% u mineralnom ulju, 499 mg, 12.49 mmol) u THF (100 mL) pod N2na 0°C dodat je dietil malonat (1.90 mL, 12.49 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta, zatim hlađena do 0°C i dodat je cijankalijum bromid (5M u MeCN, 2.5 mL, 12.49 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 19 časova, zatim razblažena sa H2O (50 mL), ekstrahovana sa Et20 (50 mL). Vodena faza je neutralizovana sa HC1 (2M vodeni rastvor, 3 mL) zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovani DCM ekstrakti su sušeni (MgSCU), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (837 mg, 36% prinos). IH NMR (CDCb) 8 4.46 (s, IH), 4.35 (q, 4H), 1.35 (t, 6H).
[0455]Korak B: Priprema etil 5- amino- 3- etoksi- l- fenil- lH- pirazol- 4- karboksilata: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer P135, zamenom etil 2-cijanopropanoata sa dietil 2-cijanomalonatom u koraku A da bi se dobio proizvod kao braon sirup (400 mg, 32% prinos). MS (apci) m/z = 276.1 (M+H).
4- metil- 3-( 5- metil- 1. 3. 4- oksadiazol- 2- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin
[0456]Korak A: Priprema N,- acetil- 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- karbohidrazida: U rastvor 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilne kiseline (intermedijer 171, 93 mg, 0.428 mmol) u DCM (5 mL) i DIEA (0.149 mL, 0.856 mmol) dodat je izobutil hloroformat (0.061 mL, 0.471 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim je dodat acetohidrazid (48 mg, 0.642 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 18 časova, zatim razblažena sa H20 (10 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 10 mL), sušena (MgSCU), filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (119 mg, 101 % prinos). MS (apci) m/z = 274.1 (M+H).
[0457]Korak B: Priprema 4- metil- 3-( 5- metil- 1, 3, 4- oksadiazol- 2- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-amina: Smeša N'-acetil-5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karbohidrazida (117 mg, 0.428 mmol) i POCb (0.5 mL) zagrevana je u epruveti pod pritiskom na 90°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je prebačena u levak za odvajanje sa EtOAc (5 mL), zatim razblažena sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (2x15 mL), sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-75% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta čvrsta supstanca (19.6 mg, 18% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
Intermedijer 176
4- metil- 3-( 3- metil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- l - fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0458]U suspenziju NaH (60% u mineralnom ulju, 36 mg, 0.897 mmol) u THF (5 mL) pod N2dodat je N-hidroksiacetimidamid (66 mg, 0.897 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do refluksa u trajanju od 1 časa, zatim hlađena do temperature sredine i dodat je etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilat (intermedijer 170, 200 mg, 0.815 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do refluksa u trajanju od 18 časova, zatim hlađena do temperature sredine i dodata je nova količina NaH (60%> u mineralnom ulju, 18 mg, 0.449 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do refluksa u trajanju od 4 časa, zatim razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 15 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgSCu), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta čvrsta supstanca (84 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
3-( 3- metil- l, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0459]Pripremljen prema postupku opisanom u intermedijeru 176, zamenom etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilata sa etil 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilatom (Nanjing Chemlin Chemical Co.) da bi se dobio proizvod kao žuto-mrka čvrsta supstanca (83 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 242.1 (M+H).
4- metil- 1 - fenil- 3-( 3-( trifluorometil)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 1 H- pirazol- 5- amin
[0460]Korak A: Priprema 2, 2, 2- trilfuoro- N'- hidroksiacetimidamida: U suspenziju hidroksilamin hidrohlorida (5.45 g, 78.4 mmol) u MeOH (100 mL) dodat je NaOMe (25 tež.% rastvor u MeOH, 17.9 mL, 78.4 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 10 minuta, zatim filtrirana i čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. Filtrat je hlađen do 0°C i zatim je gas 2,2,2-trifluoroacetonitril (7.45 g, 78.4 mmol) barbotiran u rastvor tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine 19 časova. Rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom do 50 mL i čvrste supstance su filtrirane. Filtrat je koncentrovan, re-suspendovan u hladnom MeOH, i filtriran. Filtrat je koncentrovan, ponovo resuspendovan u hladnom MeOH i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao voskasta bela čvrsta supstanca (6.7 g, 67% prinos). 'H NMR (CD3CN) 8 8.32 (s, IH), 5.25 (br s, 2H).<19>F NMR (CD3CN) 8-71.8 (s).
[0461]Korak B: Priprema 4- metil- 1 - fenil- 3-( 3-( trifluorometil)- 1, 2, 4- oksadiazol- 5- il)- 1H-pirazol- 5- amina: U suspenziju NaH (60%> u mineralnom ulju, 356 mg, 0.897 mmol) u THF (5 mL, 0.815 mmol) pod N2dodat je 2,2,2-trifluoro-N'-hidroksiacetimidamid (115 mg, 0.897 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do refluksa u trajanju od 1 časa, zatim hlađena do temperature sredine i dodate su 4A molekularne rešetke u prahu (200 mg) i etil 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksilat (intermedijer 170; 200 mg, 0.815 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa u trajanju od 18 časova, zatim filtrirana, razblažena sa H2O (15 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (25 mL), sušeni (MgSO/t), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-50% acetonom/heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (44 mg, 17% prinos). MS (apci) m/z = 310.1 (M+H).
2- fenil- 2H- indazol- 3- amin
[0462]Korak A: Priprema l-( 2- iodofenil)- 2- fenildiazena: U rastvor 2-jodoanilina (1.00 g, 4.57 mmol) u sirćetnoj kiselini (46 mL) dodat je nitrozobenzen (0.880 g, 8.22 mmol) i smeša je zagrevana na 85°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, sipana u vodu i lagano tretirana zasićenim NaHC03sve dok nije postala bazna. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani vodom, zasićenim NaCl i sušeni preko MgS04. Rastvor je filtriran, koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću reverzno-fazne hromatografije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crvena čvrsta supstanca (0.880 g, 63% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.23-7.39 (m, 3H), 7.64 (d, IH), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.45 (t, IH), 7.1 (t, IH).
[0463]Korak B: 2-( Tenildiazenil) benzonitril: U rastvor l-(2-jodofenil)-2-fenildiazena (0.44 g, 1.4 mmol) u 1-propanolu (14 mL) dodat je CuCN (0.900 g, 10.0 mmol) i reakcija je zagrevana na refluksu u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa CH2CI2. Kombinovani filtrat i tečni ostaci od ispiranja su koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao crveno-narandžasta čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (0.280 g, 95% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 8.03-8.06 (m, 2H), 7.88 (dd, 2H), 7.71 (t, IH), 7.54-7.58 (m, 4H).
[0464]Korak C: 2- fenil- 2H- indazol- 3- amin: Smeša 2-(fenildiazenil)benzonitrila (0.28 g, 1.35 mmol) i SnCb dihidrata (0.562 mL, 6.76 mmol) u EtOH (14 mL) zagrevana je na refluksu u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Ostatak je razblažen sa EtOAc i vodom i filtriran. Vodeni sloj je uklonjen i EtOAc sloj je ispran vodom. Kombinovane vodene frakcije su bazifikovane zasićenim NaHC03i ekstrahovane sa CH2CI2(2X). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio ljubičasta čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (0.241 g, 85% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.69 (d, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 7.26 (t, IH), 6.90 (t, IH), 4.28 (br s, 2H).
3- etoksi- 4- metil- 1 -( pirazin- 2- il)- 1 H- pirazol- 5- amin
[0465]Korak A: 5- amino- 4- metil- 1 -( pirazin- 2- ii)- 1 H- pirazol- 3( 2H)- on: U smešu 2-hidrazinilpirazina (0.551 g, 5.00 mmol) i etil 2-cijanopropanoata (0.669 g, 5.00 mmol) u apsolutnom EtOH (10 mL) dodat je 3M NaOEt u EtOH (0.167 mL, 0.501 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 64 časa. Smeša je koncentrovana i preostala žuto-braon čvrsta supstanca je tretirana sa EtOAc (30 mL) i ultrazvučno obrađena. Dobijena žuto-mrka suspenzija je snažno mešana u trajanju od 8 časova. Čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije, isprana sa EtOAc i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuto-mrki prah (682 mg, 71%). 'H NMR (DMSO d6) 8 10.3 (br s, IH), 8.82 (s, IH), 8.30 (d, 2H), 6.55 (s, 2H), 1.71 (s, 3H).
[0466]Korak B: 3- etoksi- 4- metil- l-( pirazin- 2- il)- lH- pirazol- 5- amin: Smeša 5-amino-4-metil-l-(pirazin-2-il)-lH-pirazol-3(2H)-ona (382 mg, 2.00 mmol) i K2CO3u prahu (552 mg, 4.00 mmol) u suvom DMF (3.0 mL) mešana je na temperaturi sredine u trajanju od 10 minuta. Smeša je hlađena do 0°C i dodat je bromoetan (229 mg, 2.10 mmol). Smeša je ostavljena sa dostigne temperaturu sredine i mešana je 24 časa. Reakciona smeša je sipana u hladnu H2O (12 mL), ostavljena da dostigne temperaturu sredine i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgS04i aktivnog uglja. Osušeni rastvor je razblažen istom zapreminom heksana i filtriran kroz Si02čep prekriven slojem od MgS04eluiranjem sa 50%> EtOAc-heksanima. Filtrat je koncentrovan i preostala žuta čvrsta supstanca je isprana heksanima (3X) i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta kristalna čvrsta supstanca (195 mg, 45%). 'H NMR (CDCb) 8 9.10 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.14 (s, IH), 5.50 (br s, 2H), 4.33 (q, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.42 (t, 3H).
2-( piridazin- 4- il)- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- arnin
[0467]Suspenzija 4-hidrazinilpiridazinhidrobromida (0.368 g, 1.93 mmol) u apsolutnom EtOH (5 mL) tretirana je sa 2-oksociklopentankarbonitrilom (0.191 g, 1.75 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 22 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana do narandžaste čvrste supstance. Čvrsta supstanca je suspendovana u IM NaOH i mešana 10 minuta. Čvrsta supstanca je sakupljena, temeljno isprana sa H2O i Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto-mrki prah (.323 g, 92%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
( 5- amino- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il) metanol
[0468]Korak A: Etil 2-( terc- butildimetilsililoksi) acetat: Smeša etil 2-hidroksiacetata (3.00 g, 28.8 mmol), TBDMS-C1 (5.21 g, 34.6 mmol) i imidazola (2.55 g, 37.5 mmol) je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 60 časova. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na Si02eluiranjem sa 10% EtOAc-heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (4.12 g, 65%). 'H NMR (CDCb) 8 4.12 (s, 2H), 4.09 (q, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.18 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
[0469]Korak B: ( 5- amino- l- fenil- lH- pirazol- 3- il) metanol: Rastvor acetonitrila (0.526 mL, 10.1 mmol) u suvom THF (20.4 mL, 9.16 mmol) je hlađen do -78°C i ukapavanjem je dodat 2.5M nBuLi u heksanima (4.21 mL, 10.5 mmol). Reakciona smeša je mešana 15 minuta i dodat je etil 2-(terc-butildimetilsililoksi)acetat (2.00 g, 9.16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana je 2 časa. Reakciona smeša je razblažena ledenom vodom i koncentrovana. Preostala vodena smeša je zakišeljena do pH=5 i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovane organske materije su isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Preostalo braon ulje je rastvoreno u MeOH (23 mL) i dodat je fenilhidrazin (0.907 mL, 9.14 mmol). Smeša je tretirana koncentrovanom HC1 (3.81 mL, 45.7 mmol) i zagrevana na refluksu u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja, smeša je koncentrovana i ostatak je podeljen u H2O i CH2CI2. Smeša je filtrirana i organski sloj je uklonjen iz filtrata. Vodeni deo je ispran sa CH2CI2i tretiran zasićenim NaHCO} dok nije postao bazni. Vodena smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3X) i kombinovane organske frakcije su sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom eluiranja gradijentom od 70-100% EtOAc/heksana, a zatim 0-5% MeOH/EtOAc. Pulovi proizvoda su kombinovani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena (0.760 g, 44% prinos). MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
4- metil- 3-(( 1 - metil- IH- 1, 2, 4- triazol- 3- il) metoksi)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin
[0470]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno pomoću postupka kao što je opisan za intermedijer P135, supstitucijom bromoetana sa 3-(hlorometil)-l-metil-lH-l,2,4-triazol hidrohloridom. Proizvod je izolovan kao zlatan sirup (110 mg, 27%). MS (apci) m/z = 285.1 (M+H).
5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il dimetilkarbamat
[0471]Smeša 5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3(2H)-ona (intermedijer P135 Korak A, 0.378 g, 2.00 mmol) i K2CO3u prahu (0.553 g, 4.00 mmol) u suvom DMF (4 mL) je mešana na temperaturi sredine 5 minuta. Dodat je dimetilkarbamoil hlorid (0.206 mL, 2.20 mmol) dodat i smeša je mešana 6 časova. Smeša je sipana u ohlađenu H2O (40 mL) i ekstrahovana sa EtOAc
(3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgSCUi filtrirani kroz Si02čep prekriven sa MgSCUslojem (EtOAc eluiranje). Filtrat je koncentrovan i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio zlatni sirup (.507 g, 97%). MS (apci) m/z = 261.1 (M+H).
5- amino- 4- metil- 1 - fenil- lH- pirazol- 3- il morfolin- 4- karboksilat
[0472]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom morfolin-4-karbonil hlorida u postupku navedenom za 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il dimetilkarbamat (intermedijer 184). Jedinjenje je izolovano kao svetio žuti vosak (0.285 g, 47%). 'H NMR (CDCb) 8 7.54 (d, 2H), 7.43 (t, 2H), 7.31 (t, IH), 3.66-3.78 (m, 8H), 3.57 (br s, 2H), 1.85 (s, 3H).
( S)- 3 -( 2-(( terc- butildimetilsilil) oksi)- 3 - metoksipropoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin
[0473]Korak A: ( S)- 1 -( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- iloksi)- 3- metoksipropan- 2- ol: Smeša 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (P135 Korak A, 1.21 g, 6.40 mmol) i K2CO3u prahu (1.77 g, 12.8 mmol) u suvom DMF (12 mL) je mešana na temperaturi sredine 10 minuta. Dodat je (S)-2-(metoksimetil)oksiran (0.622 mL, 6.72 mmol) i smeša je mešana na 80°C u trajanju od 6 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, sipana u ohlađenu H20 (25 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgS04i filtrirani kroz Si02čep prekriven slojem MgS04eluiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno, viskozno ulje (701 mg, 40%). MS (apci) m/z = 278.1 (M+H).
[0474]Korak B: ( SV3-( 2 -(( terc- butildimetilsiliDoksiV3 - metoksipropoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1H-pirazol- 5- amin: U rastvor TBDMS-C1 (725 mg, 4.81 mmol) i imidazola (390 mg, 5.72 mmol) u suvom DMF (7.0 mL) dodat je (S)-l-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-iloksi)-3-metoksipropan-2-ol (635 mg, 2.29 mmol) u suvom DMF (2 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine 2.5 časa. Smeša je dodata u FbO (70 mL), mešana 5 minuta i ekstrahovana sa Et20 (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X) i sušeni preko MgSCM. Osušeni rastvor je filtriran kroz Si02čep prekriven slojem MgS04(Et20 elution). Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje koje je sušeno pod vakuumom (940 mg, 105%). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 'H NMR (CDCb) 8 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, IH), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
( R)- 3-( 2-(( terc- butildimetilsilil) oksi)- 3- metoksipropoksi)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0475]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom postupka opisanog za (S)-3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-3-metoksipropoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amin (intermedijer 186) supstitucijom (S)-2-(metoksimetil)oksirana sa (R)-2-(metoksimetil)oksiranom u koraku A. Proizvod je dobijen kao bezbojni sirup (921 mg, 38% u 2 koraka). MS (apci) m/z = 392.2 (M+H). 'H NMR (CDCb) 8 7.50 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.23 (t, IH), 4.09-4.30 (m, 3H), 3.57 (br s, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
terc- butil 4-(( 5- amino- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il) metoksi) piperidin- 1 - karboksilat
[0476]Korak A: terc- butil 4-( 2- etoksi- 2- oksoetoksi) piperidine- 1 - karboksilat: Rastvor terc-butil 4-hidroksipiperidid-l-karboksilata (2.00 g, 9.94 mmol) u suvom THF (25 mL) je hlađen do 0°C i dodat je KOtBu (1.12 g, 9.94 mmol). Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana je u trajanju od 10 minuta. Smeša je hlađena do 0°C i etil 2-bromoacetat (1.65 mL, 14.9 mmol) je dodat ukapavanjem. Reakcija je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana je 17 časova. Smeša je podeljena u H2O i EtOAc, mešana i organski sloj je uklonjen. Organski sloj je sušen preko MgS04, filtriran i koncentrovan. Preostalo gusto žuto ulje je prečišćeno hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebom eluiranja gradijentom od 10-25% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.967 g, 34%> prinos).
'H NMR (CDCh) 5 4.22 (q, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, IH), 3.05-3.11 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, 3H).
[0477]Korak B: terc- butil 4-(( 5- amino- 1 - fenil- lH- pirazol- 3- il) metoksi) piperidin- 1 - karboksilat: Rastvor diizopropilamina (1.08 mL, 7.74 mmol) u suvom THF (5 mL) je hlađen do 0°C i lagano je dodat 2.5M nBuLi u heksanima (2.96 mL, 7.41 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 minuta i hlađena do -78°C. Dodat je acetonitril (0.404 mL, 7.74 mmol) i smeša je mešana 15 minuta. Dodat je rastvor terc-butil 4-(2-etoksi-2-oksoetoksi)piperidin-l-karboksilata (0.967 g, 3.37 mmol) u THF (2.5 mL) i smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa. Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine, ugašena ledenom vodom i koncentrovana. Preostala vodena smeša je neutralizovana sa 2M HC1 i ekstrahovana sa CH2CI2(3X). Kombinovane organske frakcije su sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio sirovi cijano-keton kao žuto ulje koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku.
[0478]Korak C: terc- butil 4-(( 5- amino- 1 - fenil- lH- pirazol- 3- il) metoksi) piperidin- 1 - karboksilat: Sirovo ulje dobij eno u koraku B je rastvoreno u EtOH (17 mL) i dodat je fenilhidrazin (0.396 mL, 3.99 mmol). Smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 60 časova, hlađen do temperature sredine i koncentrovana. Ostatak je podeljen u EtOAc i vodu, mešan i organski sloj je uklonjen. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2X) i kombinovane EtOAc porcije su sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Preostalo narandžasto ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silicijum dioksidu upotrebom eluiranja gradijentom od 10-100% EtOAc/heksana. Sakupljene frakcije proizvoda su koncentrovane i preostalo žuto-narandžasto ulje je ponovo prečišćeno pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom gradijenta od 0-100%o acetonitrila/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasta pena (0.264 g, 21% prinos). MS (apci) m/z = 373.2 (M+H).
Intermedijer 189
l- fenil- 3-( tetrahidro- 2H- piran- 4- il)- lH- pirazol- 5- amin
[0479]Korak A: 3- okso- 3-( tetrahidro- 2H- piran- 4- il) propan nitril: IM rastvor LHMDS u suvom THF (26.3 mL, 26.3 mmol) je hlađen do -78°C i ukapavanjem je dodavan acetonitril (1.43 mL, 27.5 mmol) tokom 2 minuta. Smeša je mešana na -78°C u trajanju od 1 časa i dodat je rastvor metil tetrahidro-2H-piran-4-karboksilata (3.41 mL, 25.0 mmol) u suvom THF (12 mL). Smeša je mešana 1 čas, kupatilo sa suvim ledom je uklonjeno i smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine. Smeša je sipana u ohlađenu H?0 (250 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3X). Vodena porcija je ohlađena do 0°C i ukapavanjem je dodavana 6M HC1 do pH=3 (počevši od pH=12). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3X) i kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04. Rastvor je eluiran kroz Si02čep eluiranjem sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (2.52 g, 66%). 'H NMR (CDCb) 8 3.99-4.06 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.76-2.86 (m, IH), 1.70-1.86 (m, 4H).
[0480]Korak B: l- fenil- 3-( tetrahidro- 2H- piran- 4- il)- lH- pirazol- 5- amin: U rastvor 3-okso-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)propan nitrila (2.30 g, 12.8 mmol) u apsolutnom EtOH (35 mL) dodat je fenilhidrazin hidrohlorid (2.21 g, 15.3 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu sve dok se nije završila što je potvrđeno pomoću TLC (5 časova). Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Ostatak je podeljen u H2O (75 mL) i EtOAc (40 mL). 2M NaOH je dodavan do pH=5 uz snažno mešanje, organski sloj je uklonjen i vodeni je ekstrahovan sa EtOAc (2X). Kombinovane EtOAc frakcije su isprane sa H2O i zasićenim NaCl. Rastvor je razblažen sa istom zapreminom heksana, sušen preko MgS04/aktivnog uglja i eluiran kroz Si02čep euliranjem sa 50%> EtOAc-heksana. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio zlatni sirup. Sirup je tretiran sa Et20 i mešan sve dok se nije formirala fina, granularna suspenzija. Čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (2.01 g, 65%). 'H NMR (CDCb) 8 7.55 (d, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.32 (t, IH), 5.49 (s, IH), 4.00-4.08 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.52 (dt, 2H), 2.86 (m, IH) 1.73-1.93 (m, 4H).
[0481]Sledeća jedinjenja su pripremljena prema postupku korišćenom za pripremu l-fenil-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-amina (intermedijer 189) upotrebom acetonitrila ili propiononitrila u koraku A zajedno sa odgovarajućim estrom.
Fenil 1 \ 4- dimetil- l- fenil- 1H. 1 ' H- S^'- bipirazol- S- ilkarbamat
[0482]Korak A: etil 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- karboksilat: U posudu od 3000-mL sa tri grlića dodat je etil 2-formil-3-oksopropanoat (100 g, 694 mmol), a zatim anhidrovani EtOH jačine 200 (694 mL) da bi se dobio nistar žućkasti rastvor. Reakcija je hlađena u ledenom kupatilu do 5°C, i zatim je ukapavanjem dodat metilhidrazin (35.8 mL, 680 mmol). Snažna egzoterma je zabeležena u toku dodavanja hidrazina i temperatura je održavana ispod 12°C kontrolisanjem stope dodavanja. Postoje dodavanje hidrazina završeno, ledeno kupatilo je uklonjeno, i reakcija je ostavljena sa se meša na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je koncentrovana na rotacionom isparivaču do sirovog narandžastog ulja. Sirovi proizod je apsorobovan u DCM i ponovo koncentrovan, zatim na visokom vakuumu 2 dana da bi se proizvelo žuto-mrko narandžasto ulje. LC/MS i 'H NMR pokazali su uglavnom čist etil 1-metil-lH-pirazol-4-karboksilat (106 g, 99.1%).
[0483]Korak B: 2- metil- 3-( l- metil- lH- pirazol- 4- il)- 3- oksopropan nitril: U posudu od 5 litara sa četiri grlića i sa okruglim dnom opremljenu visećom mešalicom i levkom za dodavanje sipan je LHMDS (1444 mL, 1444 mmol) (LOM u THF). Rastvor je hlađen u kupatilu sa acetonom/suvim ledom prvo (unutrašnja temperatura od -79°C) pod azotom, a zatim je lagano dodavan propiononitril (103 mL, 1444 mmol) preko levka za dodavanje. Smeša je mešana na - 80°C u trajanju od 90 minuta. Rastvor etil 1-metil-lH-pirazol-4-karboksilata (106 g, 688 mmol) u anhidrovanom THF (500 mL) je zatim uveden ukapavanjem preko levka za dodavanje (vreme dodavanja: oko 45 minuta; unutrašnja temperatura u toku dodavanja ostala je ispod -76°C). Pošto je dodavanje završeno, reakcija je ostavljena da se lagano zagreva do temperature sredine i mešana preko noći. Narandžasto staklo je nagomilano na dnu posude. Organske materije su odlivene i staklo je rastvoreno u toploj vodi. Smeša je isprana etrom (3 x 1000 mL). Vodenoj fazi je zatim podešen pH do 5 (pH papir) upotrebom koncentrovane HC1 u zasićenog rastvora bikarbonata. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3 x 1000 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko MgSCU, filtrirani i koncentrovani da bi se proizveo 2-metil-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitril kao ćilibarno ulje (92 g, 82%). MS (apci) m/z =162.1 (M-H).
[0484]Korak C: 1 \ 4- dimetil- l- fenil- 1H. 1 ' H^'- bipirazol- S- amin: Posuda od 3L sa 3 grlića i okruglim dnom napunjena je sa 2-metil-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oksopropan nitrilom (60 g, 368 mmol), apsolutnim anhidrovanim etanolom (1000 mL) i fenilhidrazin hidrohloridom (58 g, 404 mmol) na temperaturi sredine da bi se formirala žućkasta suspenzija. Reakciona posuda je opremljena vodenim kondenzatorom i refluksovana (upotrebom grejne obloge) preko noći. Reakcija je koncentrovana i dodat je IM NaOH (1L) i čvrsta supstanca je izmrvljena i sakupljena. Čvrsta supstanca je isprana vodom i heksanima. Drugi prinos je zdrobljen u filtratu i sakupljen. Kombinovane čvrste supstance su izmrvljene i triturisane etrom (500 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana heksanima i sušena na vazduhu pod vakuumom da bi se dobio l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-amin (93 g, 100%).
[0485]Korak D: fenil 14- dimetil- l- fenil- 1H. 1 ' H- S^'- bipirazol- S- ilkarbamat: U posudu od 3 L sa okruglim dnom sipan je r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-amin (50 g, 197.4 mmol) i EtOAc (1000 mL) da bi se dobio bistar braonkasti rastvor. U ovo je dodat NaOH (2M vodeni rastvor) (500 mL) u jednoj porciji da bi se dobila mutna smeša (i vodeni i organski slojevi su bistri, ali talog je zabeležen između dva sloja). Posle 3 minuta, fenil hloroformat (74.29 mL, 592.2 mmol) je lagano dodat na temperaturi sredine sa egzotermom do 33°C. Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Dodata je nova količina fenil hloroformata (10 mL). Posle 30 minuta organske materije su odvojene, isprane fiziološkim rastvorom i koncentrovane pod vakuumom. Proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 75% etil acetatom u heksanima) da bi se dobio fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (60 g, 81.4%).
fenil 1 \ 4- dimetil- l- fenil- IH , 1 ' H- 3, 4'- bipirazol- 5- ilkarbamat
[0486]Posuda od 3 L sa okruglim dnom napunjena je sa r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-aminom (50 g, 197.4 mmol) i EtOAc (1000 mL) da bi se dobio bistar braonkasti rastvor. U ovo je dodat NaOH (2M vodeni) (500mL) u jednoj porciji da bi se dobila mutna smeša (vodeni i organski slojevi bili su bistri, ali talog je zabeležen između dva sloja). Posle 3 minuta, lagano je dodat fenil hloroformat (74.29 mL, 592.2 mmol) na temperaturi sredine (temperatura reakcione smeše porasla je do 33°C u toku dodavanja). Reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Dodata je nova količina fenil hloroformata (10 mL). Posle 30 minuta organski slojevi su odvojeni, isprani fiziološkim rastvorom i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 75% etil acetatom u heksanima) da bi se dobio fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,rH-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (60 g, 81.4%).
fenil ( 4- hloro- 3 - etoksi- 1 - fenil- l//- pirazol- 5- il) karbamat
[0487]Korak A: Priprema fenil ( 3- etoksi- l- fenil- lif- pirazol- 5- il) karbamata: U suspenziju 3-etoksi-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer P139, 169 mg, 0.832 mmol) u EtOAc (5 mL) na 0°C dodat je 2.0 M vodeni rastvor NaOH (1.25 mL, 2.50 mmol), a zatim je ukapavanjem dodavan fenil hloroformat (0.178 mL, 1.41 mmol). Reakcija mešana na temperaturi sredine 15 časova. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i faze su odvojene. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko MgS04i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (6:1 heksani:EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (219 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).
[0488]Korak B: Priprema fenil ( 4- hloro- 3- etoksi- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamata: U rastvor fenil 3-etoksi-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (92 mg, 0.28 mmol) i piridinijum 4-metilbenzensulfonata (7.2 mg, 0.028 mmol) u DCM (2 mL) dodat jeA^-hlorosukcinimid (42 mg, 0.31mmol) na temperaturi sredine. Smeša je mešana na temperaturi sredine 2 dana i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije na silika gelu (9:1, heksani/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (76 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 358.1 (M+H).
Fenil ( 4- bromo- 3-( 2- hidroksi- 2- metilpropoksi)- 1 - fenil- l//- pirazol- 5- il) karbamat
[0489]Korak A: Priprema 5- amino- l- fenil- lif- pirazol- 3( 2H)- ona: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer Pl, zamenom 4,4-dimetil-3-oksopentan nitrila sa etil 2-cijanoacetatom, i supstitucijom fenilhidrazina za etil 3-hidrazinilbenzoat hidrohlorida. MS (apci) m/z = 176.0 (M+H).
[0490]Korak B: Priprema 1 -(( 5- amino- 1 - fenil- li^- pirazol- 3- il) oksi)- 2- metilpropan- 2- ola: Smeša 5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3(2//)-ona (0.330 g, 1.88 mmol), 2,2-dimetiloksirana (0.143 g, 1.98 mmol) i K2CO3(0.521 g, 3.77 mmol) u DMA (5 mL) zagrevana je na 80°C u trajanju od 3 dana. Posle hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana vodom i fiziološkim rastvorom i sušena preko MgS04. Smeša je filtrirana kroz čep od Si02eluiranjem sa EtOAc da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova. MS (apci) m/z = 248.1 (M+H).
[0491]Korak C: Priprema fenil ( 3-( 2- hidroksi- 2- metilpropoksi)- 1 - fenil- l//- pirazol- 5-iDkarbamata: Pripremljen prema postupku koji je opisan za intermedijer 201. Korak A upotrebom l-((5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)-2-metilpropan-2-ola kao zamene za 3-etoksi-1-fenil-lH-pirazol-5-amin. MS (apci) m/z = 368.1 (M+H).
[0492]Korak D: Priprema fenil 4- bromo- 3-( 2- hidroksi- 2- metilpropoksi)- 1 - fenil- 1 jf- pirazol- 5-iDkarbamata: Pripremljen prema postupku opisanom za intermedijer 201, Korak B upotrebom 7V-bromosukcinimida kao zamene za7V-hlorosukcinimid, i supstitucijom fenil (3-(2-hidroksi-2-metilpropoksi)-1 -fenil- li/-pirazol-5-il)karbamata za fenil 3-etoksi-l-fenil-l//-pirazol-5-ilkarbamat. MS (apci) m/z = 446.1 (M+H).
[0493]Sledeća jedinjenja pripremljena prema postupku opisanom za pripremu intermedijera 200, upotrebom odgovarajućeg amino pirazol intermedijera:
terc- butil 4-(( 4- hloro- 5-(( fenoksikarbonil) aminoV1 - fenil- lH- pirazol- 3- il) metoksi) piperidin- 1 -
karboksilat
[0494]U suspenziju terc-butil 4-((5-(fenoksikarbonilamino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)metoksi)piperidin-l-karboksilata (intermedijer 226), 98.5 mg, 0.200 mmol) u DCM (2.0 mL) dodat je piridinijum 4-metilbenzensulfonat (PPTS) (5.03 mg, 0.020 mmol) i 7V-hlorosukcinimid (40.1 mg, 0.300 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 8 dana. Smeša je razblažena vodom i sa CH2CI2, organski sloj je odvojen i vodeni je ekstrahovan sa CH2CI2(2X). Kombinovane organske frakcije su sušene preko MgSCU, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu upotrebom gradijenta od 30-40% EtOAc/heksana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao narandžasto ulje (73.5 mg, 70% prinos). MS (apci) m/z = 527.2 (M+H).
Fenil ( 4- hloro- 3-( hidroksimetil)- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) karbamat
[0495]Pripremljen od fenil 3-(hidroksimetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (intermedijer 227) upotrebom postupka koji je naveden za pripremu terc-butil 4-((4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)metoksi)piperidin-1 -karboksilata (intermedijer 228). U ovom slučaju, jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (108 mg, 28%). MS (apci) m/z = 344.0 (M+H).
Fenil ( 4- bromo- 3-( TiidroksimetiO- 1 - fenil- 1H- pirazol- 5- il) karbamat
[0496]U suspenziju fenil 3-(hidroksimetil)-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (intermedijer 227, 100 mg, 0.323 mmol) u CH2CI2(1.6 mL) dodat je piridinijum 4-metilbenzensulfonat (PPTS) (8.12 mg, 0.0323 mmol) i N-bromosukcinimid (86.3 mg, 0.485 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova na temperaturi sredine. Dobijena suspenzija je filtrirana i sakupljena čvrsta supstanca je isprana kratko sa CH2CI2i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (48.5 mg, 39%). MS (apci) m/z = 388.0 (M+H).
[0497]Sledeći intermedijeri pirazola su pripremljeni prema postupcima opisanim za pripremu intermedijera 228, 229 ili 230.
5- metil- 3- fenil- l-( pirazin- 2- il)- lH- pirazol- 4- amin
[0498]Korak A: 2-( 5- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- lH- pirazol- l- il) pirazin. U rastvor 2-hidrazinilpirazina (0.485 g, 4.40 mmol) u HOAc (6 mL) dodavan je (2-(hidroksiimino)-1 - fenilbutan-l,3-dion (0.765 g, 4.00 mmol) u malim porcijama tokom 2 minuta. Smeša je mešana 5 minuta i dobijena svetio narandžasta suspenzija je mešana na 60°C u trajanju od 6 časova. Dodat je EtOH (1 mL) i smeša je zagrevana na 60°C dodatnih 6 časova. Dobijena tamno zelena suspenzija je hlađena do temperature sredine i smeša je razblažena sa H2O (30 mL). Zelena suspenzija je mešana 1 čas i čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije. Sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa H2O i sušena pod vakuumom. Čvrsta supstanca je suspendovana u EtOH (25 mL) i dodata je koncentrovana HC1 (500 uL). Smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 20 časova, hlađena do temperature sredine i razblažena sa ohlađenom H2O (75 mL). Smeša je tretirana sa IM NaOH do pH=7 i ekstrahovana sa Et20 (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl i sušeni preko MgSO/t. Osušeni rastvor je filtriran kroz pakovani Celite® i koncentrovan. Preostala zeleno-žuta čvrsta supstanca je prečišćena na Si02koloni upotrebom eluiranja postepenim gradijentom (25% CH2CI2, 50% EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao tirkizna čvrsta supstanca (325 mg, 31%). MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
[0499]Korak B: 5- metil- 3- fenil- 1 -( pirazin- 2- il)- 1 H- pirazol- 4- amin. U smešu 2-(5-metil-4-nitrozo-3-fenil-1 H-pirazol-1 -il)pirazina (325 mg, 1.04 mmol) i Zn u prahu (340 mg, 5.21 mmol) u EtOH (10 mL) dodata je koncentrovana HC1 (95.5 |uL, 1.15 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 17 časova, zatim na 65°C u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i filtrirana kroz pakovani Celite® eluiranjem sa MeOH. Eluent je koncentrovan i ostatak je tretiran sa H2O imešan. Dobijena narandžasta suspenzija je tretirana sa 2M HC1 do (pH=l i smeša je ekstrahovana sa Et20 (3X). Vodena porcija je tretirana sa 2M NaOH do pH=8 i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Kombinovani EtOAc ekstrakti su isprani zasićenim NaCl i sušeni preko MgSOVaktivnim ugljem. Rastvor je eluiran kroz Si02čep euliranjem sa EtOAc. Eluent je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuti vosak (33 mg, 13%). MS (esi) m/z = 252.2 (M+H).
l, 5- dimetil- 3- fenil- lH- pirazol- 4- amin
[0500]Korak A: l, 5- dimetil- 4- nitrozo- 3- fenil- lH- pirazol: U rastvor metilhidrazina (0.484 g, 10.5 mmol) u HOAc (10 mL) dodat je 2-(hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-dion (2.01 g, 10.5 mmol) u malim porcijama u toku 5 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 1 časa u hlađena do temperature sredine. Et20 (50 mL) i H2O (10 mL) su dodati u smešu, a zatim je lagano dodavan zasićeni Na2C03sve dok se nije dobio pH=8. Organski sloj je uklonjen i vodeni sloj je ekstrahovan sa Et20 (2X). Kombinovane organske frakcije su sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (1:5 EtOAc/heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (1.32 g, 63%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
[0501]Korak B: l, 5- dimetil- 3- fenil- lH- pirazol- 4- amin: U rastvor l,5-dimetil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazola (1.32 g, 6.60 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je Pd(OH)2na uglju (200 mg, 20 tež.%, 0.286 mmol) i reakciona smeša je mućkana pod 50 psi H2u trajanju od 3 časa na temperaturi sredine. Reakciona smeša je ispražnjena, pročišćena sa N2filtrirana kroz čep od Celite® eluiranjem sa MeOH. Eluent je koncentrovan i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto-mrka čvrsta supstanca (1.23 g, 100%). MS (apci) m/z = 188.1 (M+H).
l- izopropil- 5- metil- 3- fenil- lH- pirazol- 4- amin
[0502]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za intermedijer 246, upotrebom izopropilhidrazin hidrohlorida umesto metilhidrazina u koraku A da bi se dobilo 620 mg (57%) jedinjenja iz naslova u 2 koraka. MS (apci) m/z = 216.1 (M+H).
5- metil- 3- fenil- l-( 2, 2, 2- trilfuoroetil)- lH- pirazol- 4- amin
[0503]Korak A: 5- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- 1 -( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 1 H- pirazol: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom (2,2,2-trifluoroetil)hidrazina umesto metilhidrazina u koraku A postupka opisanog za pripremu l,5-dimetil-3-fenil-lH-pirazol-4-amina (intermedijera 246). Jedinjenje je izolovano kao zelena čvrsta supstanca (999 mg, 71%). 'H NMR (CDCb) 8 7.60-7.73 (m, 5H), 4.70 (q, 2H), 2.27 (t, 3H).
[0504]Korak B: 5- metil- 3- fenil- 1 -( 2, 2, 2- trilfuoroetil)- lH- pirazol- 4- amin: U smešu 5-metil-4-nitrozo-3-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazola (50 mg, 0.186 mmol) i Zn u prahu (60.7 mg, 0.929 mmol) u EtOH (0.4 mL) dodata je koncentrovana HC1 (17.0 uL, 0.204 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 3 časa. Smeša je hlađena do temperature sredine i razblažena sa MeOH i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i ostatak je razblažen u vodi. Vodena smeša je tretirana zasićenim NaHC03sve dok se nije postigla pH=10. Smeša je ekstrahovana sa DCM (3X) i kombinovani ekstrakti su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (47.1 mg, 99.4% prinos). MS (apci) m/z = 256.1 (M+H).
1 - eti 1 - 5 - m eti 1 - 3 - fen i 1 - 1 H- pi razol - 4- ami n
[0505]Korak A: l- etil- 5- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- lH- pirazol: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za pripremu intermedijera 246, upotrebom etilhidrazin oksalata umesto metilhidrazina u koraku A. l-Etil-5-metil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazol je izolovan kao zeleno ulje (288 mg, 26%). 'H NMR (CDCb) 8 8.19 (d, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 4.15 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.50 (t, 3H). Manji regioizomer, l-etil-3-metil-4-nitrozo-5-fenil-lH-pirazol, je takođe dobijen kao plavo-zelena čvrsta supstanca (165 mg, 15%). 'H NMR (CDCb) 8 7.71 (dd, 2H), 7.59 (m, 3H), 4.17 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.51 (t, 3H).
[0506]Korak B: l- etil- 5- metil- 3- fenil- lH- pirazol- 4- amin: Pripremljen prema postupku opisanom za pripremu intermedijera 248, upotrebom l-etil-5-metil-4-nitrozo-3-fenil-lH-pirazola u koraku B. Jedinjenje iz naslova je izolovano kao svetio ljubičasta čvrsta supstanca (281 mg, 104%). MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
l- etil- 3- metil- 5- fenil- lH- pirazol- 4- amin
[0507]Pripremljen prema postupku opisanom za pripremu intermedijera 249, upotrebom 1-etil-3-metil-4-nitrozo-5-fenil-lH-pirazola u koraku A. Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema koraku B. Jedinjenje je izolovano kao bezbojno ulje (82.4 mg, 52.5%) posle prečišćavanja pomoću reverzno-fazne hromatografije. MS (apci) m/z = 202.1 (M+H).
1 - metil- 5- fenil- 3 -( trifluorometil)- 1 H- pirazo 1 - 4- amin
[0508]Korak A: 4, 4, 4- trifluoro- 2-( hidroksiimino)- l- fenilbutan- l, 3- dion: Rastvor 4,4,4-trifluoro-l-fenilbutan-l,3-diona (5.00 g, 23.1 mmol) u HOAc (46.3 mL) je hlađen do 10°C i dodat je natrijum nitrit (1.84 g, 26.6 mmol) u vodi (6.0 mL). Smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 90 minuta i razblažena sa H2O (150 mL). Smeša je ekstrahovana sa Et20 (3X) i kombinovane organske frakcije su pažljivo isprane zasićenim NaHCCb do pH=9. Et20 rastvor je ispran sa H2O i zasićenim NaCl i sušen preko MgSCU. Osušeni rastvor je filtriran i koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuta pena (4.21 g, 74.2% prinos). MS (apci) m/z = 244.1 (M-H).
[0509]Korak B: 4- nitrozo- 3- fenil- 5-( trilfuorometil)- lH- pirazol: Rastvor hidrazin monohidrata (0.204 g, 4.08 mmol) u EtOH (5 mL) je hlađen do 0°C i dodat je 4,4,4-trifluoro-2-(hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-diona (1.00 g, 4.08 mmol) u EtOH (15 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 časa, dodat je višak MgS04u prahu i smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine, filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo sirovo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (78.7 mg, 8.0%) koja je direktno korišćena u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 240.0 (M-H).
[0510]Korak C: l- metil- 5- fenil- 3-( trifluorometil)- lH- pirazol- 4- amin: U rastvor 4-nitrozo-3-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazola (78.7 mg, 0.326 mmol) u DMF (1.6 mL) dodat je NaH (14.4 mg, 0.359 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 30 minuta. Smeša je tretirana metil jodidom (40.6 |uL, 0.653 mmol) i mešana 17 časova. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne HPLC upotrebom gradijenta od 20-100% acetonitrila/vode za eluiranje da bi se dobila svetio plava čvrsta supstanca (40.2 mg). Čvrsta supstanca je rastvorena u EtOH (0.35 mL) i podvrgnuta postupku redukcije opisanom u koraku B pripreme 5-metil-3-fenil-l-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-pirazol-4-amina (intermedijer 248). Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (25.1 mg, 66.1%).
l- metil- 3- fenil- 5-( trifluorometil)- lH- pirazol- 4- amin
[0511]Korak A: l- metil- 4- nitrozo- 3- fenil- 5-( trifluorometil)- lH- pirazol. U rastvor metilhidrazina (0.214 mL, 4.08 mmol) u EtOH (20 mL) dodat je 4,4,4-trifluoro-2-(hidroksiimino)-l-fenilbutan-l,3-dion (intermedijer 251, Korak A; 1.00 g, 4.079 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas i dodat je višak MgS04. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 48 časova i hlađena do temperature sredine. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan do zelenog ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta od 10-30% EtOAc/heksana za eluiranje da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao zelena čvrsta supstanca (482 mg, 46%). 'H NMR (CDCb) 8 7.89 (d, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 4.15 (s, 3H).
[0512]Korak B: l- metil- 3- fenil- 5-( trifluorometil)- lH- pirazol- 4- amin. Pripremljen od 1-metil-4-nitrozo-3-fenil-5-(trifluorometil)-lH-pirazola prema postupku opisanom za pripremu intermedijera 248, Korak B. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (309 mg, 68%). 'H NMR (CDCb) 8 7.65 (d, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (t, IH), 3.93 (s, 3H), 3.52 (br s, 2H).
trans - 1 - amino- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
[05131Korak A: Priprema 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - ola: U suspenziju natrijum borohidrida (3.12 g, 82.5 mmol) u 4:1 THF MeOH (250 mL) dodat je 4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-on (13.1 g, 75.0 mmol) ukapavanjem tokom 15 minuta. Smešajemešana na temperaturi sredine 15 minuta i ugašena sa IM NaOH (50 mL). Posle mešanja u trajanju od 15 minuta, smeša je koncentrovana i vodeni ostatak je razblažen sa IM NaOH (50 mL) i H2O (50 mL). Smeša je ekstrahovana sa heksanima (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O i zasićenim NaCl. Organska porcija je sušena preko MgSOVaktivnog uglja, filtrirana kroz pakovani Celite® i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod kao bledo žuti sirup posle sušenja pod vakuumom (11.8 g, 89%). 'H NMR (CDCb) 8 7.41 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, IH), 7.33 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, IH), 7.25 (dt, J=7.3, 1.6 Hz, IH), 7.18 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, IH), 4.72 (dd, J=5.5, 5.1 Hz, IH), 2.11-2.03 (m, IH), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.73 (br s, IH), 1.63-1.57 (m, IH), 1.33 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm.
[0514]Korak B: Priprema 1, 1 - dimetil- 1, 2- dihidronaftalena: U rastvor sirovog 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ola (11.3 g, 64.1 mmol) u suvom benzenu (150 mL) dodat je MP-TsOH (0.788 g, 3.21 mmol, 4.07 mmol/g) i smeša je mešana 18 časova. Dodate su molekularne rešetke (4 angstrema, 10 g) i drugo punjenje MP-TsOH (0.80 g) i smeša je mešana 6 časova. Smeša je filtrirana kroz SiO?čep prekriven sa MgS04slojem (eluiranje bezbenom) i koncentrovana. Ostatak je prečišćen na Si02koloni (eluiranje heksanima) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (4.54 g, 45%). 'H NMR (CDCb) 8 7.29 (d, J=7.1 Hz, IH), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.04 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, IH), 6.45 (d, J=9.6 Hz, IH), 5.93 (app. dt, J=9.6,4.4 Hz, 2H), 2.24 (dd, J=4.4, 1.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm.
[0515]Korak C: Priprema 3, 3- dimetil- 1 a, 2, 3, 7b- tetrahidronafto[ 1, 2- bloksirena: U rastvor 1,1-dimetil-l,2-dihidronaftalena (2.64 g, 14.5 mmol) u toluenu (60 mL) dodat je mCPBA (4.29 g, 17.4 mmol) i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 4.5 časa. Smeša je eluirana kroz Si02čep prekirven slojem MgS04(toluen za eluiranje) i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje posle sušenja pod vakuumom (1.62 g, 64%). 'H NMR
(CDCb) 8 7.44-7.13 (m, 4H), 3.84 (d, J=4.2, IH), 3.72 (ddd, J=4.2,2.1,2.1, IH), 2.21(dd, J=15, 2.6 Hz, IH), 1.83 (d, J=15 Hz, IH), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm.
[0516]Korak D: Priprematrans - 1 - amino- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ola:Zalemljena posuda pod pritiskom je napunjena sa 3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirenom (1.60 g, 8.26 mmol), 7M NH3u MeOH (30 mL) i koncentrovanim NH4OH (30 mL). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i reakciona smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena do temperature sredine i koncentrovana do vodene smeše. Smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3X). Ekstrakti su kombinovani i isprani sa H2O (2X) i zasićenim NaCl. Rastvor je sušen preko MgSOVaktivnog uglja, filtriran i koncentrovan. Preostali rastvor je ispran heksanima i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (1.17 g, 74%). 'H NMR (CDCb) 8 7.46 (dd, 6.4, 4.7 Hz, IH), 7.28 (m, IH), 7.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 2.20 (br s, 3H), 1.99 (dd, J=13, 2.8 Hz, IH), 1.75 (dd, J=12, 12 Hz, IH), 1.35 (s, 3H), 1.31 (s, 3H) ppm.
( 1 R, 2R)- 1 - amino- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
[0517]Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca iz odvajanja racemskog/rara-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (intermedijer XI) upotrebom preparativne hiralne HPLC (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/heksan, pik 1).
( 1S , 2S)- 1 - amino- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
[0518]Jedinjenje iz naslova je izolovano kao bela čvrsta supstanca iz odvajanja racemskog/rara-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (intermedijer XI) upotrebom preparativne hiralne HPLC (Chiral Tech OD-H®, 5% EtOH/heksan, pik 2).
trans - 1 - amino- 7- hloro- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
[0519]Korak A: Priprema 7- bromo- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - ola: 7-bromo-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-on (1.60 g, 6.32 mmol) je rastvoren u MeOH (100 mL) i dodat je NaBH4(0.287 g, 7.58 mmol) u malim porcijama. Reakcija mešana na temperaturi sredine 1 čas i delimično koncentrovanin vacuo.Dodat je 2N NaOH (50 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 100 mL), filtrirana kroz papir fazni separator i koncentrovana da bi se dobio 7-bromo-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (1.60 g, 6.27 mmol, 99.2 % prinos). MS (apci) m/z = 255.1; 257.1 (M+H).
[0520]Korak B: Priprema 6- bromo- 1, 1 - dimetil- 1, 2- dihidronaftalena: 7-bromo-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (1.60 g, 6.27 mmol) i MP-TsOH (1.17 g, 6.27 mmol) su kombinovani u 50 mL toluena i ostavljen da odstoji preko noći. Reakcija je filtrirana, koncentrovana i prečišćena kolonom preko silika gela upotrebom 100% heksana kao eluenta da bi se dobio 6-bromo-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen (520 mg, 2.19 mmol, 35.0 % prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.25-7.30 (m, IH), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.35-6.39 (m, IH), 5.95-6.01 (m, IH), 2.22-2.25 (m, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm.
[0521]Korak C: Priprema 6- hloro- 1, 1 - dimetil- 1, 2- dihidronaftalena: 6-bromo-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen (200 mg, 0.843 mmol) je rastvoren u THF
[0522](10 mL) i hlađen do -78°C. Ukapavanjem je dodat rastvorterc- BuLiu pentanu (1637 uL, 2.78 mmol) i reakcija mešana na -78°C u trajanju od 20 minuta. Dodat je 1,1,1,2,2,2-heksahloroetan (477 uU, 4.22 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći, ugašena fiziološkim rastvorom (10 ml) i ekstrahovana sa EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz papir fazni separator i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen kolonom silika gela (100% heksani) da bi se dobio 6-hloro-1,1-dimetil-l,2-dihidronaftalen(17mg,0.09mmol, 10.5 %prinos). 'HNMR (CDCb) 8 7.18-7.22 (m, IH), 7.11-7.14 (m, IH), 6.99-7.01 (m, IH), 6.35-6.40 (m, IH), 5.95-6.01 (m, IH), 2.22-2.26 (m, 2H), 1.24 (s, 6H) ppm.
[0523]Korak D: Priprematrans - 1 - amino- 7- hloro- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ola:6-hloro-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen (15 mg, 0.08 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) i NaHCCb(zasićeni vodeni rastvor, 5 ml) i mešan na 0°C. Dodat je mCPBA (20 mg, 0.08 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 3 dana. Smeša je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u fritu fazni separator, koncentrovan i apsorbovan u koncentrovanom amonjium hidroksidom (906 uL, 8.1 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći i zatim u 100°C peščanom kupatilu u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena i koncentrovana da bi se dobio?ra«s-l-amino-7-hloro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (21 mg). Ovaj materijal je sadržao izvesnu količinu nečistoća poreklom od mCPBA, ali je korišćen u kasnijim reakcijama bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 226.1
(M+H).
trans - 1 - amino- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
[0524]Korak A: Priprema 1 a, 2, 3, 7b- tetrahidronafto[ 1, 2- b] oksirena: 1,2-dihidronaftalen (2.00 g, 15.4 mmol) je rastvoren u DCM (75 mL) i zasićenom vodenom NaHC03(75 mL) i hlađena do 0°C. Dodat je mCPBA (4.17 g, 16.9 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz papir fazni separator i koncentrovani da bi se dobio la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksiren (2.20 g, 15.0 mmol, 98.0 % prinos). MS (apci) m/z = 147.1 (M+H).
[0525]Korak B: Priprematrans - 1 - amino- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ola:la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oskiren (1.00 g, 6.8 mmol) i NH4OH (4.8 g, 136 mmol) su spojeni u zatvorenoj epruveti i zagrevani na 60°C u trajanju od 3 časa. Talog koji je formiranje sakupljen i ispran vodom i etrom da bi se dobiotrans- l-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol(122 mg, 0.7475 mmol, 10.93 % prinos). MS (apci) m/z = 147.1 (M-NH3).
trans - 1 - amino- 7-( metoksimetil)- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 2- ol
[0526]Korak A: Priprema 7-( metoksimetil)- 4, 4- dimetil- 3, 4- dihidronaftalen- 1 ( 2H)- ona: Kalijum metoksimetiltrifluoroborat (1.20 g, 7.90 mmol), 7-bromo-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-on (1.00 g, 3.95 mmol), dihloro[l,r-bis(difenilfosfino)ferocen] paladijum (II) dihlorometan adukt (0.645 g, 0.790 mmol) i Cs2C03(6.44 g, 19.8 mmol) su kombinovani u dioksanu (2 mL) i vodi (0.5 mL) i degazirani barbotiranjem N2kroz rastvor u trajanju od 10 minuta. Reakcija je zatim hermetički zatvorena u staklenoj epruveti i zagrevana u 100°C peščanom kupatilu u trajanju od 6 časova i zatim u 120°C peščanom kupatilu u trajanju od 15 časova. Reakcija je hlađena, sipana u fiziološki rastvor (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni pomoću kolone silika gela (0-10% EtOAc/heksani) da bi se dobio 7-(metoksimetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-on (162 mg, 0.742 mmol, 18.8 % prinos). MS (apci) m/z = 219.1 (M+H).
[0527]Korak B: Priprema 7-( metoksimetil)- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - ola: 7-(metoksimetil)-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-on (210 mg, 0.962 mmol) je rastvoren u MeOH (20 mL) i NaBH4(54.6 mg, 1.44 mmol) je dodavan u malim porcijama. Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas i delimično koncentrovana. Dodat je 2N NaOH (20 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2x 50 mL), filtrirana kroz papir fazni separator i koncentrovana da bi se dobio 7-(metoksimetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (203 mg, 0.921 mmol, 95.8 % prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.38-7.40 (m, IH), 7.30-7.34 (m, IH), 7.20-7.25 (m, IH), 4.71-4.75 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.02-2.12 (m, IH), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, IH), 1.32 (s, 3H), 1.24 (s, 3H) ppm.
[0528]Korak C: Priprema 6-( metoksimetil)- 1, 1 - dimetil- 1, 2- dihidronaftalena: 7-(metoksimetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ol (130 mg, 0.590 mmol) je rastvoren u 10 ml suvog etra i dodat je Martin-ov sulfuran (516 mg, 0.767 mmol). Reakcija mešana na temperaturi sredine preko noći, dodato je 5 mL 2M zasićenog vodenog rastvora Na2C03i reakcija je mešana u trajanju od 1 časa i filtrirana kroz Celite®. Fiziološkim rastvor je dodat u filtrat i smeša je ekstrahovana sa nekoliko porcija EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz papir fazni separator, koncentrovani i prečišćeni pomoću kolone silika gela (0-10% EtOAc/heksani) da bi se dobio 6-(metoksimetil)-1,1 -dimetil- 1,2-dihidronaftalen (100 mg, 0.49 mmol, 83.8 % prinos). MS (apci) m/z = 203.1 (M+H).
[0529]Korak D: Priprematrans - 1 - amino- 7-( metoksimetil)- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4-tetrahidroftalen- 2- ola: 6-(metoksimetil)-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen (100 mg, 0.494 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) i zasićenom vodenom rastvoru NaHCCb(10 ml) i mešan na 0°C. Dodat je mCPBA (183 mg, 0.742 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Smeša je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u friti faznom separatom, koncentrovana i apsorobovana u koncentrovanom amonijum hidroksidu (2623.2 uL, 45.810 mmol). Reakcija je mešana u 60°C peščanom kupatilu u trajanju od 2 časa, hlađena i koncentrovana da bi se dobio/rara-l-amino-7-(metoksimetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (100 mg, 0.42 mmol, 88 % prinos za dva koraka). Ovaj materijal je sadržao izvesne nečistoće, ali je korišćen u kasnijim reakcijama bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 219.1 (M-NH3).
/ ranž,- 5- amino- 6, 7, 8, 9- tetrahidro- 5H- benzo[ 71anulen- 6- ol
[0530]/rara-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-ol je sintetisan od 1-benzosuberona u 23.9% ukupnog prinosa upotrebom postupka kao što je opisan za intermedijer XI, koraci A-D. Dobijenifrara-5-amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-ol je sadržao izvesne nečistoće, ali je korišćen u kasnijim reakcijama bez prečišćavanja MS (apci) m/z = 178.1 (M+H).
6-( metoksimetil)- l- metil- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- l, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- amin
[0531]Korak A: Priprema 2, 2- dimetoksi- N-( 1 -( 4-( metoksimetil) fenil) etil) etanamina: l-(4-(metoksimetil)fenil)etanon (500 mg, 3.05 mmol) i 2,2-dimetoksietanamin (480 mg, 4.57 mmol) su kombinovani u 3 mL CHCb i mešan u trajanju od 15 minuta. Dodat je Na(OAc)3BH (839 mg, 3.96 mmol) i reakcija je mešana 2 časa. Dodat je AcOH (1 kap) i reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, ugašena vodom (3 mL) i ekstrahovana sa DCM (3x 10 mL) u friti faznom separatom. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani da bi se dobio 2,2-dimetoksi-N-(l-(4-(metoksimetil)fenil)etil)etanamin (610 mg, 2.41 mmol, 79.1 % prinos). MS (apci) m/z = 254.2 (M+H).
[0532]Korak B: Priprema N-( 2. 2- dimetoksietil')- 2. 2, 2- trifluoro- N-( l-( 4-( metoksimetil) fenil) etil) etanamina: 2,2-dimetoksi-N-( 1 -(4-(metoksimetil)fenil)etil)etanamin (250 mg, 0.987 mmol), NEt3(413 ul, 2.96 mmol) i 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (275 mg, 1.18 mmol) su spojeni i kombinovani na temperaturi sredine preko noći, na 60°C u trajanju od 24 časa i zatim na 100°C u trajanju od 24 časa. Reakcija je sipana na samplet i prečišćena pomoću reverzno fazne kolone (0-80% Acetonitril/H20) da bi se dobio N-(2,2-dimetoksietil)-2,2,2-trifluoro-N-(l-(4-(metoksimetil)fenil)etil)etanamin (278 mg, 0.829 mmol, 84.0 % prinos). MS (apci) m/z = 254.2 (M-MeOH).
[0533] Korak C: Priprema 6-( metoksimetilV1 - metil- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolin- 4- ola: N-(2,2-dimetoksietil)-2,2,2-trifluoro-N-(l-(4-(metoksimetil)fenil) etil)etanamin (330 mg, 0.984 mmol) i perhloma kiselina (70% u vodi, 2 mL) su kombinovani i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 4 časa. Reakcija je sipana u smešu leda i 2N NaOH (50 mL) i ekstrahovana sa nekoliko porcija EtOAc, filtrirana kroz PS papir i koncentrovana. Smeša je prečišćena pomoću reverzno fazne kolone upotrebom 0-70% acetonitrila/TrbO kao eluenta da bi se dobio 6-(metoksimetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol (143 mg, 0.494 mmol, 50.2 % prinos) kao ~ 1:2 smeša diastereomera. MS (apci) m/z = 290.1 (M+H)
[0534]Korak D: Priprema 4- azido- 6-( metoksimetil)- l- metil- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- l, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolina: 6-(metoksimetil)-1 -metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-ol (25 mg, 0.086 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) i dodat je tionil hlorid (13 uL, 0.17 mmol). Reakcija mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa i zatim na 50°C u trajanju od 20 minuta, koncentrovana i dodati su DMF i NaN3(52.8 mg, 0.812 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas i zatim na 100°C u trajanju od 30 minuta. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni upotrebom 0-70%> acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobio 4-azido-6-(metoksimetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin (20 mg, 0.0636 mmol, 78.3 % prinos). MS (apci) m/z = 287.1 (M-N2).
[0535]Korak E: Priprema 6-( metoksimetil)- 1 - metil- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 1, 2, 3, 4-tetrahidroizohinolin- 4- amina: 4-azido-6-(metoksimetil)-1 -metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin (20 mg, 0.064 mmol) i 10 % Pd/C (6.8 mg, 0.0064 mmol) su mešani u 1 mL MeOH i mešani pod balonom H2u trajanju od 3 časa. Reakcija je filtrirana i koncentrovana da bi se dobio 6-(metoksimetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amin (18 mg, 0.062 mmol, 98 % prinos) koji je korišćen bez prečišćavanja. MS (apci) m/z = 272.1 (M-NH3).
( 2 ' R, 3 ' R)- 3' - amino- 2' , 3' - dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1' - inden] - 2' - ol hidrohlorid
[0536]Korak A: Priprematerc - butil(^ anj'^'- hidroksi^'. S'- dihidrospirofciklopropan- l. r-inden]- 3'- il) karbamata: U rastvor /rara-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-2'-ola (Primer 55, Korak C, 425 mg, 2.425 mmol) u DCM (15 mL) dodati su DIEA (845 uL, 4.851 mmol) i Boc20 (582 mg, 2.668 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 22 časa, zatim razblažena sa H20 (25 mL), ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (40 mL), sušene (MgSO/t), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao bež čvrsta supstanca (636 mg, 95% prinos).
[0537]Korak B:Priprema trans - 3 ' -(( ferc- butoksikarbonil) amino)- 2' , 3' -dihidrospirofciklopropan- 1, 1'- inden]- 2'- il acetata: U rastvor terc-butil (/r<ms-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-3'-il)karbamata (455 mg, 1.65 mmol) u piridinu (4.13 mL, 1.65 mmol) dodat je DMAP (20.2 mg, 0.165 mmol), zatim Ac20 (468 ul, 4.96 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 17 časova, zatim je razblažena vodenim rastvorom HC1 (1 M, 60 mL), zatim ekstrahovana sa DCM (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa H20 (50 mL), sušene (MgSO/t), filtrirane, koncentrovane i sušene pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (477 mg, 91 % prinos).
[0538]Korak C: Priprema ( 2 ' R. 3 ' RV3' - (( terc- butoksikarbonibamino )- 2 ' . 3' - dihidrospiro [ ciklopropan- 1, 1' - inden] - 2' - il acetata: Racemskitrans- V-{{ terc-butoksikarbonil)amino)-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l'-inden]-2'-il acetat (477 mg, 1.503 mmol) je odvojen pomoću hiralne HPLC (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 u veličina čestica, 7.5% etanol: 92.5%> heksani, 22 mL/min, 220 nm). Prvi pik za eluiranje je sakupljen i koncentrovan da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (168 mg, 35% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.33 (d, IH), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.71 (d, IH), 5.28 (d, IH), 5.20 (br m, IH), 4.82 (br m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (m, IH), 1.16 (m, IH), 1.00 (m, IH), 0.88 (m, IH).
[0539]Korak D: Priprematerc - butil (( 2 ' R, 3' R)- 2'- hidroksi- 2', 3' - dihidrospiro[ ciklopropan-1, 1' - inden] - 3' - iDkarbamata: U rastvor (2'R,3'R)-3'-((terc-butoksikarbonil)amino)-2\3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l'-inden]-2'-il acetata (168 mg, 0.529 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je K2CO3(109.7 mg, 0.794 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim razblažena sa 20% iPrOH / 80% DCM (10 mL), filtrirana kroz čep od silicijum dioksida, ispiranjem sa 20% iPrOH / 80% DCM (2 x 20 mL). Eluent je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao prijavo bela čvrsta supstanca (145 mg, 99% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.15-7.25 (m, 3H), 6.73 (d, IH), 5.03 (br s, IH), 4.93 (t, IH), 4.25 (d, IH), 1.52 (m, IH), 1.48 (s, 9H), 1.10 (m, IH), 0.96 (m, IH), 0.60 (m, IH).
[0540]Korak E: Priprema ( 2 ' R, 3 ' R)- 3'- amino- 2', 3'- dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1 - inden]- 2'- ol hidrohlorida: U rastvor terc-butil ((2'R,3'R)-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-3'-iDkarbamata (145 mg, 0.527 mmol) u iPrOH (2.5 mL) dodat je HC1 (5-6M u iPrOH, 1.05 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 17 časova i zatim koncentrovana. Čvrsta supstanca je razblažena sa Et20 (1 mL) i koncentrovana (3x), zatim sušena pod visokim vakuumom da bi se dobila HC1 so proizvoda kao svetio žuta čvrsta supstanca (110 mg, 99% prinos). 'H NMR (CD3OD) 8 7.43 (dd, IH), 7.34 (tt, IH), 7.26 (dt, IH), 6.87 (br d, IH), 4.51 (d, IH), 4.25 (d, IH), 1.41 (m, IH), 1.16 (m, IH), 1.02 (m, IH), 0.75 (m, IH).
( 2' S, 3' S)- 3' - amino- 2' , 3' - dihidrospiro[ ciklopropan- 1, V - inden] - 2' - ol
[0541]Korak A: Priprema ( 2' S. 3' S>3' - (( terc- butoksikarbonibamino V 2' . 3' - dihidrospirofciklopropan- 1, 1' - inden] - 2' - il acetata: Racemskitrans- l''-{{ terc-butoksikarbonil)amino)-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-1,1'-inden]-2'-il acetat (intermedijer X9, Korak B, 176 mg, 0.555 mmol) je odvojen pomoću hiralne HPLC (Chiral Tech OJ-H, 22 mm x 250 mm, 5 u veličina čestica, 7.5% etanol: 92.5% heksani, 22 mL/min, 220 nm). Drugi pik za eluiranje je je sakupljen i koncentrovan da bi se dobio proizvod kao bež čvrsta supstanca (63.4 mg, 36% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.32 (d, IH), 7.21 (m, 2H), 6.70 (d, IH), 5.26 (d, lH),5.19(brs, IH), 4.80 (br s, IH), 2.05 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (m, IH), 1.13 (m, IH), 1.00 (m, IH), 0.86 (m, IH).
[0542]Korak B: Priprema terc- butil( 2' S, 3' S)- 2'- hidroksi- 2', 3'- dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1'-inden] - 3' - iDkarbamata: U rastvor (2'S,3'S)-3'-((terc-butoksikarbonil)amino)-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l'-inden]-2'-il acetata (55.4 mg, 0.200 mmol) u MeOH (2 mL) dodat je K2CO3(41.4 mg, 0.300 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa, zatim razblažena sa 20% iPrOH/80% DCM (10 mL), filtrirana kroz čep od silicijum dioksida, ispiranjem sa 20% iPrOH / 80% DCM (2 x 20 mL). Eluent je koncentrovan da bi se dobio proizvod kao svetio narandžasta čvrsta supstanca (55.4 mg, 100% prinos).
[0543]Korak C: Priprema ( 2 ' S , 3' S)- 3' - amino- 2' , 3' - dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1' - inden] - 2' - ola: U rastvor terc-butil ((2'S,3'S)-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-3'-il)karbamata (55.4 mg, 0.201 mmol) u iPrOH (1.3 mL) dodat je HC1 (5-6M u iPrOH, 0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, i dodata je nova količina HC1 (5-6M u iPrOH, 0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, i dodata je nova količina HC1 (5-6M u iPrOH, 0.2 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa, zatim razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(25 mL), ekstrahovana sa 10% MeOH/90% DCM (3 x 25 mL), i kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao svetio plava čvrsta supstanca (18.4 mg, 52% prinos). 'HNMR (CD3OD) 5 7.31 (m, IH), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, IH), 4.17 (d, IH), 3.98 (d, IH), 1.36 (m, IH), 1.12 (m, IH), 0.96 (m, IH), 0.68 (m, IH).
trans A ' - amino- 3' , 4' - dihidro- 2 ' H- spiro[ ciklopropan- U' - naftalen]- 3' - ol
[0544]Korak A: Priprema 1 - metilen- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalena: U suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (8.797 g, 24.626 mmol) u Et20 (90 mL) pod N2dodat je KOtBu (2.763 g, 24.626 mmol) u nekoliko porcija tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatimje hlađena do 0°C i dodat je rastvor 3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona (2.737 mL, 20.522 mmol) u Et20 (10 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagrevana do temperature sredine i mešana 2 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz Celite® i ispirana sa Et20 (4 x 100 mL) i koncentrovana. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksanima, da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (3.02 g, 102% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.64 (m, IH), 7.16 (m, 2H), 7.09 (m, IH), 5.47 (dd, IH), 4.95 (dd, IH), 2.85 (dd, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.88 (m, 2H).
[0545]Korak B: Priprema 3' , 4' - dihidro- 2' H- spiro [ ciklopropan- 1, 1' - naftalena]: U rastvor dietil cinka (IM u heksanima, 31.2 mL, 31.2 mmol) i DCM (80 mL), pod N2protokom i ohlađenim do 0°C, dodat je rastvor TFA (2.40 mL, 31.204 mmol) u DCM (10 mL) ukapavanjem tokom 25 minuta. Na kraju dodavanja, dodat je DCM (10 mL), i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. Ukapavanjem je dodat dijodometan (2.51 mL, 31.204 mmol) tokom 5 minuta i reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa. Ukapavanjem je dodavan rastvor 1-metilen-1,2,3,4-tetrahidronaftalena (3.0 g, 20.803 mmol) u DCM (10 mL) tokom 5 minuta, zatim je reakciona smeša mešana na 0°C u trajanju od 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL), mešana 30 minuta, zatim filtrirana kroz Celite®, ispiranjem sa DCM (3 x 50 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (50 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgSCU), filtrirane i delimično koncentrovane da bi se dobio proizvod kao žuto ulje (12.88 g, 389% prinos). Proizvod je sadržao oba DCM i CH2I2štoje utvrđeno pomoću 'H NMR analize i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
'H NMR (CDCb) 8 7.04 (m, 3H), 6.66 (d, IH), 5.30 (s, 5H, CH2CI2), 3.87 (s, 10H, CH2I2), 2.88 (dd, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
[0546]Korak C: Priprema 2, H- spiro[ ciklopropan- l, r- naftalen]- 4'( 3, HVona: U rastvor 3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-naftalena] (3.29 g, 20.791 mmol) u DCM (100 mL) ohlađen do 0°C dodati su CrCb(0.416 g, 4.158 mmol), zatimterc-butilvodonik peroksid (43.1 mL, 311.9 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do temperature sredine i mešana 24 časa, zatim je reakciona smeša razblažena sa MeOH (50 mL) i vodom (200 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (3 x 150 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(100 mL) i fiziološkim rastvorom (100 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-30% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao narandžasto ulje (1.68 g, 47% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 8.04 (dd, IH), 7.45 (ddd, IH), 7.25 (m, IH), 6.83 (dd, IH), 2.78 (dd, 2H), 1.99 (dd, 2H), 1.10 (m, 2H), 0.99 (m, 2H).
[0547]Korak D: Priprema 3', 4'- dihidro- 2 ' H- spiro[ ciklopropan- 1, 1'- naftalen]- 4'- ola: U rastvor 2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-naftalen]-4'(3'H)-ona (1.68 g, 9.755 mmol) u MeOH (32 mL) ohlađen do 0°C dodat je NaBH4(0.443 g, 11.706 mmol) u nekoliko porcija tokom 10 min. Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do temperature sredine i mešana 17 časova. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao breskvasto-narandžasti sirup (927 mg, 55% prinos).
[0548]Korak E: Priprema 2' H- spiro[ ciklopropan- 1, 1 '- naftalena]: U rastvor 3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-naftalen]-4'-ola (927 mg, 5.320 mmol) u toluenu (17 mL) dodat je TSOH-H2O (50.6 mg, 0.266 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do 110°C u trajanju od 90 minuta, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksanima, da bi se dobio proizvod kao rastvor u heksanima i toluenu (3.13 g, 377% prinos). Proizvod je sadržao oba, heksane i toluen što je utvrđeno pomoću 'H NMR analize i korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0549]Korak F: Priprematrans - 3 ' - bromo- 3' , 4' - dihidro- 2' H- spiro [ ciklopropan- 1, 1' - naftalen] -4'- ola: U rastvor 2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-naftalena] (100 mg, 0.640 mmol) u DMSO (1.3 mL) dodati su H20 (115 |xL, 6.401 mmol), zatim NBS (125 mg, 0.704 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 21 čas, zatim je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-50% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao svetio žuti ostatak (13 mg, 8% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.56 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.63 (m, IH), 4.99 (d, IH), 4.49 (ddd, IH), 2.62 (br s, IH), 2.53 (dd, IH), 2.05 (dd, IH), 1.22 (m, IH), 0.94 (m, 2H), 0.86 (m, IH).
[0550]Korak G: Priprema 2', 7b'- dihidro- 1 a' H- spiro[ ciklopropan- 1, 3 '- nafto| T, 2- bloksirenal: U rastvor?ra775-3'-bromo-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,r-naftalen]-4'-ola (13 mg, 0.0514 mmol) u Et20 (2.5 mL) dodat je KOH (140 mg, 2.495 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 23 časa, zatim je dodata nova količina KOH (140 mg, 2.495 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa, zatim je filtrirana, ispirana sa Et20 i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (18 mg, 204% prinos). Proizvod je sadržao Et20 što je određeno pomoću NMR analize, i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0551]Korak H: Priprematrans A ' - amino- 3' , 4' - dihidro- 2 ' H- spiro|~ ciklopropan- 1, 1' - naftalen] -3'- ola: U rastvor 2',7b'-dihidro-la'H-spiro[ciklopropan-l,3'-nafto[l,2-b]oksirena] (8 mg, 0.047 mmol) u NH3(7N u MeOH, 0.5 mL) dodat je NH4OH (0.5 mL). Reakciona smeša zagrevana je do 70°C u trajanju od 2.5 časa, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 mL), zakišeljena sa HC1 (1 M vodeni, 4 mL), zatim ekstrahovana sa Et20 (10 mL), koji je odbačen. Vodena faza je zatim napravljena baznom dodavanjem vodenog rastvora NaOH (4 M vodeni rastvor, 0.5 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/90%) DCM (3 x 10 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane, koncentrovane i sušene pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao bež čvrsta supstanca (5.6 mg, 64% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.45 (m, IH), 7.17 (m, 2H), 6.62 (m, IH), 3.75 (m, 2H), 2.16 (m, IH), 1.99 (br s, 3H), 1.64 (m, IH), 1.18 (m, IH), 0.90 (m, 2H), 0.81 (m,
IH).
frans- 4- aminospiro[ hroman- 2, 1 '- ciklobutan]- 3- ol
[0552]Korak A: spiro[ hroman- 2J'- ciklobutan]- 4- on: U suspenziju l-(2-hidroksifenil)etanona (3.0 g, 22.035 mmol) u MeOH (37 mL) dodat je pirolidin (3.679 mL, 44.070 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 15 minuta, i zatim je dodat ciklobutanon (1.65 mL, 22.035 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 19 časova, zatim je dodata nova količina ciklobutanona (1.0 mL) i reakciona smeša je zagrevana do 65°C u trajanju od 5 dana. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (100 mL), ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL) i kombinovane organske faze su isprane vodenim rastvorom HC1 (1 M, 200 mL), zatim H2O (200 mL), zatim fiziološkim rastvorom (200 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-30% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao narandžasto ulje (2.92 mg, 70% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.85 (dd, IH), 7.47 (ddd, IH), 6.99 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.93 (m, IH), 1.72 (m, IH).
[0553]Korak B: spiro[ hroman- 2, 1 '- ciklobutanl- 4- ol: U rastvor spiro[hroman-2,l '-ciklobutan]-4-ona (1.00 g, 5.313 mmol) u MeOH (17 mL) ohlađena do 0°C dodat je NaBH4(0.241 g, 6.375 mmol) u nekoliko porcija tokom 10 minuta. Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do temperature sredine i mešana 19 časova. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio proizvod kao gusti žuti sirup (715 mg, 71% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.38 (dd, IH), 7.17 (ddd, IH), 6.91 (ddd, IH), 6.82 (dd, IH), 4.84 (dd, IH), 2.35-2.23 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, IH), 1.78-1.66 (m, IH).
[0554]Korak C: spiro[ hromen- 2, 1 '- ciklobutan]: U rastvor spiro[hroman-2,l '-ciklobutan]-4-ola (715 mg, 3.758 mmol) u DCM (7.5 mL) dodate su molekulske rešetke (350 mg, 4A, u prahu, aktivne, sušene u peći) i MP-TsOH (46 mg, 0.188 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 4 dana, zatim je dodata nova količina molekulskih rešetki (300 mg, 4A, u prahu, aktivne, sušene u peći) i MP-TsOH (46 mg, 0.188 mmol), i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 17 časova. Reakciona smeša je filtrirana, isprana sa DCM i koncentrovana. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-25% acetona/heksana, da bi se dobio proizvod kao svetio žuto ulje (135 mg, 21%> prinos). Proizvod nije bio čist što je utvrđeno pomoću 'H NMR analize i korišćen je u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0555]Korak D: / ra^- 3- bromospiro[ hroman- 2, r- ciklobutanl- 4- ol: U rastvor spiro[hromen-2,l'-ciklobutana] (135 mg, 0.784 mmol) u DMSO (1.5 mL) dodati su H2O (141 uL, 7.839 mmol), zatim NBS (153 mg, 0.862 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 17 časova, zatim je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (25 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-25% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao gust bezbojni sirup (115 mg, 55% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.37 (dd, IH), 7.26 (dt, IH), 7.00
[0556](dd, IH), 6.94 (dt, IH), 4.98 (d, IH), 4.45 (d, IH), 2.74 (m, IH), 2.43 (m, IH), 2.3 (m, IH), 2.26 (m, IH), 2.09 (m, IH), 1.86 (m, IH).
[0557]Korak E: 1 a' . 7b'- dihidrospiro|~ ciklobutan- 1 , 2'- oksireno[ 2, 3- c1hromen]: U rastvortrans-3-bromospiro[hroman-2,r-ciklobutan]-4-ola (115 mg, 0.427 mmol) u Et20 (21 mL) dodat je KOH (1.2 g, 21.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim je filtrirana, isprana sa Et20 i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (79.8 mg, 99% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.31 (m, IH), 7.21 (m, IH), 6.91 (m, IH), 6.83 (m, IH), 3.90 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.99 (m, IH), 1.79 (m, 1 H).
[0558]Korak F: ?ro/ 75- 4- aminospiro[ hroman- 2, r- ciklobutanl- 3- ol: U mutan rastvor la',7b'-dihidrospiro[ciklobutan-l,2'-oksireno[2,3-c]hromena] (80 mg, 0.425 mmol) u NH3(7N u MeOH, 0.5 mL) dodat je NH4OH (1 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 2 časa, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 mL), zatim ekstrahovana sa 10% MeOH/90% DCM (2x15 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgSO/t), filtrirane, koncentrovane i sušene pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (76 mg, 87% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.35 (m, IH), 7.16 (m, IH), 6.94 (m, IH), 6.84 (m, IH), 3.79 (d, IH), 3.54 d, IH), 2.62 (m, IH), 2.52 (br s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, IH).
( S)- 4- metil- 3-(( 4- metilmorfolin- 2- il) metoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0559]Korak A: Priprema ( S)- ferc- butil 2-((( 5- amino- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilata: Smeša 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (intermedijer 2, Korak A, 335 mg, 1.77 mmol), (S)-terc-butil 2-(bromometil)morfolin-4-karboksilata (496 mg, 1.77 mmol) i kalijum karbonata (612 mg, 4.43 mmol) u suvom DMF (15 mL) zagrevana je na 70°C u trajanju od 45 časova. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i dodata je u ledenu-H20 (10 mL) sa rastvaranjem svog K2CO3. Smeša je ekstrahovana sa 50%o EtOAc/heksanima (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani sa H20 (2X) i zasićenim NaCl. Organska porcija je sušena preko MgSOVaktivnog uglja, eluirana kroz tanak Si02čep (50% EtOAc/heksani) i koncentrovana da bi se dobio proizvod kao bela pena koja je sušena pod vakuumom (418 mg, 61%). MS (apci) m/z = 389.3 (M+H).
[0560]Korak B: Priprema ( S)- 4- metil- 3-( morfolin- 2- ilmetoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- amina: (S)-terc-butil 2-(((5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat (332 mg, 0.855 mmol) je rastvoren u ohlađenoj 5M HC1 u iPrOH (10 mL) i rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Smeša je koncentrovana i preostala bela čvrsta supstanca je isprana sa Et20 (2X) i sušena. Čvrsta supstanca je rastvorena u H2O (5 mL) i 2M NaOH je dodavan do pH=13. Rastvor je zasićen saNaCl(s) i dodat je EtOAc (5 mL). Dvofazna smeša je mešana 1 čas, organski sloj je uklonjen i vodena porcija je ekstrahovana sa EtOAc (2X). Kombinovane EtOAc frakcije su sušene preko MgS04, filtrirane i koncentrovane. Dobijeni bezbojni sirup je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena (220 mg, 89%). MS (apci) m/z = 289.2 (M+H).
[0561]Korak C: ( S)- 4- metil- 3-(( 4- metilmorfolin- 2- il) metoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin: Smeša (S)-4-metil-3-(morfolin-2-ilmetoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (218 mg, 0.756 mmol) i NaBH(OAc)3 (506 mg, 2.27 mmol) u 1,2-DCE (4 mL) je hlađena do 0°C i dodat je 37% vodeni rastvor formaldehida (62.5 uL, 0.832 mmol). Smeša je mešana 15 časova tokom kog vremena temperatura je postepeno dostigla temperaturu sredine. Smeša je tretirana ohlađenim LOM NaOH (8 mL) i mešana na temperaturi sredine 30 minuta. Dodat je NaCl (s) do zasićenja i organski sloj je uklonjen. Vodena porcija je ekstrahovana sa CH2CI2(2X) i kombinovane organske frakcije su sušene preko Na2S04/aktivnog uglja. Rastvor je filtriran kroz Si02čep prekriven slojem MgS04upotrebom CH2CI2, EtOAc zatim 5% (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc za eluiranje. Sakupljeni proizvod je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojna voskasta čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (155 mg, 68%). MS (apci) m/z = 303.2 (M+H).
( R)- 4- metil- 3-(( 4- metilmorfolin- 2- il) metoksi)- 1 - fenil- 1H- pirazol- 5- amin
[0562]Upotrebom (R)-rerc-butil 2-(bromometil)morfolin-4-karboksilata u postupku opisanom za intermedijer Yl, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela pena (44% u 3 koraka). MS (apci) m/z = 303.2 (M+H).
4- metil- 3-(( 1 - metilpiperidin- 4- il) metoksi)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- amin
[0563]Upotrebomterc-butil4-(bromometil)piperidin-l-karboksilata u postupku opisanom za intermedijer Yl, jedinjenje iz naslova je pripremljeno kao bela čvrsta supstanca (25% u 3 koraka). MS (apci) m/z = 301.2 (M+H).
4- metil- 3-( 2- metilpirimidin- 5- il)- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0564]Korak A: Priprema 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona: Smeša etil 2-cijanopropanoata (50.5 g, 397.2 mmol) i fenilhidrazina (39 mL, 397.2 mmol) u dioksanu (100 mL) zagrevana je na 110°C u trajanju od 5 dana. Ohlađena smeša je koncentrovana do 1/2 zapremine, zatim hlađena u ledu i triturisan hladnim Et20. Dobijene čvrste supstance su filtrirane, ispirane obilno sa Et20 i sušene pod vakuumom da bi se dobio 5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3(2H)-on (34.69 g, 46% prinos) kao pahuljasti beli prah. MS (apci) m/z = 190.1 (M+H).
[0565]Korak B: Priprema 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonata: Suspenzija 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (13.72 g, 72.5 mmol) i N-fenilbis(trifluorometilsulfonamida) (27.2 g, 76.1 mmol) u DMF (100 mL) tretirana je sa DIEA (37.9 mL, 217.5 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 16 časova. Smeša je podeljena između zasićenog NaHC03 (400 mL) i EtOAc (200 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (5 x 50 mL) i fiziološkim rastvorom (50 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa 4:1 heksanima/EtOAc, da bi se dobio 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat (23.1 g, 99% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 322.0 (M+H).
[0566]Korak C: Priprema 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina: 5-Amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il trifluorometan sulfonat
[0567](900 mg, 2.8 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin (925 mg, 4.2 mmol), K2CO3(1.55 g, 11.2 mmol) i Pd(PPh3)4(324 mg, 0.28 mmol) kombinovani su u toluenu (10 mL), vodi (5 mL) i EtOH (2.5 mL) i zagrevani do 95°C u hermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Ohlađena smeša je filtrirana i filtrat je podeljen između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 2% MeOH/DCM da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (533 mg, 72% prinos) kao roze čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 266.1 (M+H).
3-( 2- metoksipirimidin- 5- il)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0568]Pripremljen prema postupku za intermedijer Y4, supstitucijom 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidina za 2-metoksipirimidin-5-ilborne kiseline u koraku C, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (138 mg, 78% prinos) kao krem pena. MS (apci) m/z = 282.1 (M+H).
3- ( 2-( dimetilamino) etoksi)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0569]U reakcionu epruvetu sa debelim zidovima pod pritiskom napunjenu smešom 5-amino-4- metil-l-fenil-1 H-pirazol-3(2H)-ona (intermedijer 2, Korak A, 171 mg, 0.903 mmol), 2-hloro-N,N-dimetiletanamin hidrohlorida (130 mg, 0.903 mmol) i Cs2C03 (882 mg, 2.71 mmol) dodat je DMA (1.8 mL). Bela suspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta i zatim na 100°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM (po 20 mL). Faze su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovane do tamno braonkastog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na sislicijum dioksidu (10-20% MeOH/DCM) da bi se dobio proizvod kao bež čvrsta supstanca (0.13 g, 51% prinos). MS (apci) m/z = 261.2 (M+H).
3-( 2-( dimetilamino) etoksi)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0570]U reakcionu epruvetu pod pritiskom sa debelim zidom sa smešom 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-ona (intermedijer 2, Korak A, 171 mg, 0.903 mmol), 2-hloro-N,N-dimetiletanamin hidrohlorida (130 mg, 0.903 mmol) i Cs2C03 (882 mg, 2.71 mmol) dodat je DMA (1.8 mL). Bela suspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 30 minuta i zatim na 100°C preko noći. Reakciona smeša je podeljena između vode i DCM (po 20 mL). Faze su odvojene, i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2x10 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (3 x 20 mL), sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovane do tamno braonkastog ulja. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidom (10-20% MeOH/DCM) da bi se dobio proizvod kao bež čvrsta supstanca (0.13 g, 51% prinos). MS (apci) m/z = 261.2 (M+H).
( RV/ erc- butil 2-((( 5- amino- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 3- il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilat
[0571]Korak A: Priprema ( R)- ferc- butil 2-((( metilsulfonil) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilata: U rastvor (R)-terc-butil 2-(hidroksimetil)morfolin-4-karboksilata (2.0 g, 9.205 mmol) i DIEA (2.084 mL, 11.97 mmol) u DCM (46 mL), hlađena do 0°C, dodat je MsCl (0.819 mL, 10.59 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se lagano zagreva do temperature sredine tokom 2 časa, zatim je razblažena sa H2O (50 mL), faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (50 mL), sušene (MgSO/t), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao svetio žuto ulje (3.11 g, 114% prinos). 'H NMR (CDCB) 5 4.24 (d, 2H), 3.99-3.80 (m, 3H), 3.70 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.07 (s, 3H), 2.95 (m, IH), 2.77 (m, IH), 1.47 (s, 9H).
[0572]Korak B: Priprema ( R)- terc- butil- amino- 4- metil- 1- fenil- 1 H- pirazol- 3-il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilata: U 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-onu (intermedijer 2, Korak A, 640 mg, 3.386 mmol) dodati su DMA (7 mL), Cs2C03(2.21 g, 6.772 mmol) i (R)-terc-butil 2-(((metilsulfonil)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat (1.00 g, 3.386 mmol). Smeša je zagrevana u hermetički zatvorenoj epruveti pod pritiskom na 110°C u trajanju od 17 časova, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je podeljena između vode (40 mL) i DCM (40 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (3 x 50 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-50%> acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao gusti ćilibarni sirup (871 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 389.2 (M+H).
( R)- ferc- butil 2-((( 5- amino- l- fenil- lH- pirazo
[0573]Pripremljen prema postupku za intermedijer Y7, zamenom 5-amino-4-metil-l-fenil-1H-pirazol-3(2H)-ona u koraku B sa 5-amino-l-fenil-1 H-pirazol-3(2H)-onom (intermedijer 203, Korak A), da bi se dobio proizvod kao gusti ćilibarni sirup (489 mg, 39% prinos). MS (apci) m/z = 375.2 (M+H).
3-( 2-( terc- butildimetilsiloksi) etil)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- amin
[0574]U rastvor 2-(5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)etanola (intermedijer P127, 172 mg, 0.792 mmol) u DMF (1 mL) dodati su TBDMS-C1 (263 mg, 1.74 mmol), zatim imidazol (135 mg, 1.98 mmol). Reakcija smeša je mešana na temperaturi sredine 17 časova, zatim je razblažena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio proizvod kao svetio braon sirup (249 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 332.2 (M+H).
[0575]Tabela daje spisak komercijalno dostupnih jedinjenja koja su korišćena u sintezi intermedijera i primera.
Priprema sintetičkih primera
Primer 1
[0576]
1 -(] \ 4- dimeti1- 1 - fenil- 1 H. 1 ' H- B^'- bipirazol- S- ilVS- d . 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- l - iburea
[0577]1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amin (59.1 mg, 0.402 mmol), fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (intermedijer 13; 100 mg, 0.268 mmol) i DIEA (233 |uL, 1.34 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 1 čas. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 10-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (71 mg, 0.166 mmol, 62.2 % prinos). (MS (apci) m/z = 427.2 (M+H).
[0578]Jedinjenja u Tabeli 2 su pripremljena reakcijom odgovarajućeg amina iz Tabele 1 sa odgovarajućim intermedijernim fenilkarbamatom upotrebom postupka opisanog za Primer 1.
Primer11
[0579]
( S)- 1 -( 4- bromo- 3- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il)- 3-( 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il) urea
[0580]Fenil (3-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamat (intermedijer 1; 40 mg, 0.136 mmol) je rastvoren u 1 mL DCM i dodat je N-bromosukcinimid (29.1 mg, 0.164 mmol). Dodat je (S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amin (30.1 mg, 0.205 mmol), a zatim DIEA (119 uL, 0.682 mmol). Reakcija mešana 2 časa, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-90% acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56 mg, 0.132 mmol, 96.5% prinos). (MS (apci) m/z = 425.0; 427.0 (M+H).
Primer 12
[0581]
1 -( 1' , 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1' H- f3 A '- bipirazoll - 5- il)- 3 -( 7- fluorohraman- 4- il) urea
[0582JKorak A: Priprema 7- fluorohroman- 4- on oksima. 7-fluorohroman-4-on (1.00 g, 6.02 mmol), hidroksilamin hidrohlorid (0.627 g, 9.03 mmol) i NaOAc (0.741 g, 9.03 mmol) su kombinovani u EtOH (40 mL) i zagrevani na 100°C u hermetički zatvorenoj posudi preko noći. Reakcija je filtrirana kroz Celite® da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 0.15M rastvor u EtOH (40 mL, 6.02 mmol). MS (apci) m/z =182.1 (M+H).
[0583]KorakB: Priprema7- fluorohroman- 4- amina. Znuprahu(1970 mg, 30.1 mmol) je dodat u 7-fluorohroman-4-on oksim (rastvor u EtOH, 20056 uL, 3.01 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 4 časa. Reakcija je filtrirana kroz Celite® i koncentrovana. Sirovi proizvod je apsorbovan u IN HC1 (20 ml) i ispran sa EtOAc (40 mL). Vodeni sloj je podešen do pH >10 sa 2N NaOH i ekstrahovan sa DCM (2x 50 mL). Kombinovani DCM ekstrakti su sušeni (MgSO/t), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (488 mg, 2.92 mmol, 97.0% prinos). MS (apci) m/z = 151.1 (M+H-NH3).
[0584]Korak C: Priprema 1 - ( 1' . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1 ' H- \ 3 A ' - bipirazoll - 5- iiV3-( 7-fluorohroman- 4- il) urea. Fenil (14-dimetil-1-fenil-1H.1 'H-[ 3. 4'- bipirazol]-5-il)karbamat (25 mg, 0.0670 mmol), 7-fluorohroman-4-amin (16.8 mg, 0.100 mmol) i DIEA (117 uL, 0.670 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19.5 mg, 0.0437 mmol, 65.2% prinos). MS (apci) m/z = 447.1 (M+H).
[0585]Jedinjenja u Tabeli 3 su pripremljena upotrebom odgovarajućeg ketona iz Tabele 1 prema postupku kao što je opisan za Primer 12 i upotrebom odgovarajućeg intermedijernog fenilkarbamata u koraku C.
Primer 17
[0586]
UV . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H- 3, 4' - bipirazol- 5- il)- 3 -( 3 -( 2- metoksietil)- 2, 3, 4, 5- tetrahidro- 1H-benzo[ d] azepin- 1 - il) urea
[0587]Korak A: Priprema l-( l,, 4- dimetil- l- fenil- lH, l, H- 3. 4,- bipirazol- 5- ilV3-( 2- okso-2, 3, 4, 5 - tetrahidro- 1 H- benzo [ d] azepin- 1 - il) uree. 1 - Amino-4,5 -dihidro-1 H-benzo [d] azepin-2(3H)-on (260 mg, 1.47 mmol), fenil l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat
(intermedijer 13; 500 mg, 1.34 mmol) i DIEA (1166 uL, 6.70 mmol) su spojeni u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Formirana je gusta bela suspenzija. Dodata je voda (2 mL) i bela čvrsta supstanca je sakupljena, isprana vodom (1 mL) i DCM (2x1 mL) i sušena na vazduhu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (517 mg, 1.13 mmol, 84.8 % prinos). MS (apci) m/z = 456.2 (M+H).
[0588]Korak B: Priprema l- q,. 4- dimetil- l- fenil- lH. l, H- 3. 4,- bipirazol- 5- ilV3-( 2. 3. 4. 5-tetrahidro- 1 H- benzo[ d] azepin- 1 - il) uree. 1 -(1' ,4-dimetil-1 -fenil-1H, 1 'H-3,4' -bipirazol-5-il)-3 -
(2-okso-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)urea (100 mg, 0.2195 mmol) je rastvorena u 5 mL THF i ukapavanjem je dodat rastvor LAH u THF (548.8 uL, 0.5488 mmol). Reakcija mešana na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina LAH (548.8 uL, 0.5488 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 24 časa. Dodat je Na2SO4.(10 H2O) (3537 mg, 10.98 mmol) i reakcija je mešana u trajanju od 2 časa, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je podvrgnut reverzno-faznoj hromatografiji na koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 0.09059 mmol, 41.27%) prinos). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
[0589]Korak C: Priprema 1 - d ' . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H , 1 ' H- 3. 4' - bipirazol- 5- ilV3 -( 3 - ( 2-metoksietilV2, 3. 4, 5- tetrahidro- lH- benzo[ dlazepin- l- il) uree. 1 -(1' ,4-dimetil-1 -fenil-1H, l'H-3,4'-bipirazol-5-il)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-l-il)urea (20.00 mg, 0.04530 mmol), l-bromo-2-metoksietan (18.89 mg, 0.1359 mmol) i DIEA (39.45 ul, 0.2265 mmol) kombinovani su u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70 % acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.3 mg, 0.01261 mmol, 27.84 % prinos). MS (apci) m/z = 500.3 (M+H).
[0590]Jedinjenja u Tabeli 4 pripremljena su upotrebom postupka kao što je opisan za primer 17, Korak C upotrebom elektrofila naznačenog umesto l-bromo-2-metoksietana.
Primer 21
[0591] a- q\ 4- dimetil- l- fen^
benzofd] azepin- l- il) urea
[0592]1 -(1' ,4-dimetil-1 -fenil-1H, 1 'H-3,4 '-bipirazol-5-il)-3-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-l-il)urea (15.00 mg, 0.03397 mmol), propionaldehid (9.866 mg, 0.1699 mmol) i NaBH(OAc)3(14.40 mg, 0.06795 mmol) spojeni su u 1 mL DCM i mešani na temperaturi sredine 3 dana. Dodata je nova količina NaBH(OAc)3(14.40 mg, 0.06795 mmol) i 1 mL THF i reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći. NaOH (IN, 1 mL) i DCM (3 mL) su dodati i reakcija je mešana i filtrirana kroz fritu fazni separator. Organski ekstrakt je koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni, eluiranjem sa 0-80% acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.0 mg, 0.0021 mmol, 6.09% prinos). (MS (apci) m/z = 484.3 (M+H).
Primer 22
[0593]
l-( 2- etil- l, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopentarclpirazol- 3-
il) urea
[0594]Korak A: Priprema 2-( terc- butoksikarbonil)- l, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- karboksilne kiseline. l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilna kiselina (530 mg, 2.99 mmol), B0C2O (685 mg, 3.14 mmol) i NEt3(1251 ul, 8.97 mmol) su spojeni u DCM (20 mL) i mešani na temperaturi sredine preko noći. Reakcija je sipana u IN HC1 (20 mL), slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgSO/t) i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (830 mg, 2.99 mmol, 100 % prinos). MS (apci) m/z = 178.1 (M+H-Boc).
[0595]Korak B: Priprema terc- butil 4-( 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3-il) ureido)- 3, 4- dihidroizohinolin- 2( lH)- karboksilata. 2-(terc-butoksikarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-karboksilna kiselina (325 mg, 1.17 mmol), NEt3(490 uL, 3.52 mmol), i difenilfosforil azid (379 uL, 1.76 mmol) su kombinovani u 2 mL toluena u epruveti pod pritiskom i mešani na 80°C u trajanju od 30 minuta. Reakcija je hlađena i dodat je 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-amin (304 mg, 1.52 mmol). Reakcija je mešana na 80°C preko noći, hlađena, koncentrovana i prečišćena pomoću reverzo-fazne hromatografije na koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 0.676 mmol, 57.7 % prinos). MS (apci) m/z = 474.2 (M+H).
[0596]Korak C: Priprema l-( 2- fenil- 2. 4. 5. 6- tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- il)- 3-( 1. 2. 3. 4-tetrahidroizohinolin- 4- il) urea hidrohlorida. Terc-butil 4-(3-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)ureido)-3,4-dihidroizohinolin-2(lH)-karboksilat (400 mg, 0.845 mmol) i HC1 u IPA (507 |uL, 2.53 mmol) kombinovani su u 2 mL DCM i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 3 dana. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 0.781 mmol, 92.4 % prinos). MS (apci) m/z = 374.2 (M+H).
[0597]Korak D: Priprema l-( 2- etil- 1. 2. 3. 4- tetrahidroizohinolin- 4- il)- 3-( 2- fenil- 2. 4. 5. 6-tetrahidrociklopentarclpirazol- 3- il) uree. 1 -(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)-3-(l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il)urea hidrohlorid (15 mg, 0.037 mmol), jodoetan (17 mg, 0.11 mmol) i DIEA (32 jnL, 0.18 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni, eluiranjem sa 0-70 % acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.0 mg, 0.0100 mmol, 27 % prinos. MS (apci) m/z = 402.2 (M+H).
Primer 23
[0598]
l-( 2-( 2- metoksietil)- l, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) urea
[0599]Pripremljen pomoću postupka kao što je opisan u Primeru 28, Korak D upotrebom 1-bromo-2-metoksietana umesto jodoetana. Materijal je prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni upotrebom 0-60% acetonitrila/tbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10.1 mg, 0.0234 mmol, 64.0% prinos). MS (apci) m/z = 432.2 (M+H).
Primer 24
[0600]
l-( 2- acetil- l, 2, 3, 4- tetrahidroisoduinolin- 4- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta
[cl pirazol- 3- il) urea
[0601]l-(2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-il)-3-(l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il)urea hidrohlorid (20 mg, 0.049 mmol), Ac20 (7.58 uL, 0.0803 mmol) i NEt3(7.46 uL, 0.0536 mmol) su spojeni u 2 mL DCM i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Dodat je NaOH (IN, 3mL) i reakcija je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u friti faznom separatom i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18.6 mg, 0.0448 mmol, 91.8% prinos). MS (apci) m/z = 416.2 (M+H).
Primer 25
[0602]
1 -( 1' . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H- 3. 4' - bipirazol- 5- in- 3-( 2-( 2, 2. 2- trifluoroetil)- 1. 2. 3. 4-tetrahidroizohinolin- 4- il) urea
[0603]Korak A: Priprema 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- l, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- amina. 1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amin dihidrohlorid (660 mg, 2.98 mmol) je suspendovan u DMF (5 mL) i dodat je NEt3(437 uL, 3.13 mmol). Smeša je mešana u trajanju od 4 časa i dodat je 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (693 mg, 2.98 mmol). Smeša je mešana 4 dana, ugašena vodenim rastvorom NaOH (4477 uL, 8.95 mmol) i ekstrahovana sa nekoliko porcija EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su fdtrirani kroz papir fazni separator, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-60% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amin (195 mg, 0.847 mmol, 28.4% prinos). 'H NMR (CDCb) 7.32-7.39 (m, IH), 7.15-7.26 (m, 2H), 7.00-7.06 (m, IH), 3.91-4.04 (m, 2H), 3.78 (d, J = 15 Hz, IH), 3.14-3.25 (m, 2H), 2.91-3.09 (m, 2H), 1.71 (bs, 2H) ppm.
[0604]Korak B: Priprema l -( V . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1 ' H- 3. 4'- bipirazol- 5- ilV3-( 2-( 2. 2. 2-trifluoroetilV 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- il) uree. 2-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amin (19 mg, 0.0825 mmol), fenil r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamat (intermedijer 13; 28.0 mg, 0.0750 mmol) i NEt3(31.4 uL, 0.225 mmol) su spojeni u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Smeša je sipana na samplet i prečišćen pomoću reverzno fazne hromatografije na koloni, eluiranjem sa 10-80% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27.7 mg, 0.0544 mmol, 72.5% prinos). MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
[0605]Jedinjenja u Tabeli 5 su pripremljena upotrebom postupka opisanog za Primer 25, Korak C, upotrebom odgovarajućeg intermedijera fenilkarbamata umesto fenil 1',4-dimetil- 1-fenil-1H, 1 'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata.
Primer 30
[0606]
l-( 4- metil- 5- okso- 2- fenil- 2. 5- dihidro- lH- pirazol- 3-^^
tetrahidroizohinolin- 4- il) urea
[0607]CDI (360 mg, 2.22 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-on (350 mg, 1.85 mmol) i DIEA (805 uL, 4.62 mmol) su spojeni u 3 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina CDI (360 mg, 2.22 mmol) i reakcija je mešana 24 časa. Porcija reakcione smeše (365 uL; 0.182 mmol) je spojena sa NEt3(63.6 uL, 0.456 mmol) i 2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amin (35 mg, 0.152 mmol) u 0.1 mL DMF, i smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-60% acetonitrila/EbO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (59 mg, 0.132 mmol, 87.1% prinos). MS (apci) m/z = 446.2 (M+H).
Primer 31
[0608]
3- metil- 1 - fenil- 5-( 3-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetrahidroizohinolin- 4- il) ureido)- lH- pirazol-4- karboksamid
[0609]Korak A: Priprema l-( 4- ciiano- 3- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- ilV3-( 2-( 2. 2. 2-trifluoroetil)- 1, 2, 3, 4- tetxahidroizohinolin- 4- il) uree. 5-amino-3-metil-1-fenil-lH-pirazol-4-karbonitril (23.7 mg, 0.119 mmol), CDI (22.9 mg, 0.141 mmol) i NEt3(45.4 uL, 0.326 mmol) su kombinovani u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodat je 2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amin (25 mg, 0.109 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/EhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (38 mg, 0.084 mmol, 77.0% prinos), koje je korišćeno neposredno u sledećem koraku. MS (apci) m/z = 453.2 (M-H).
[0610]Korak B: Priprema 3- metil- l- fenil- 5-( 3-( 2-( 2. 2, 2- trifluoroetil)- L2. 3, 4-tetrahidroizohinolin- 4- il) ureido)- 1 H- pirazol- 4- karboksamida. 1 -(4-cijano-3 -metil-1 -fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-il)urea (35 mg, 0.07702 mmol) i vodeni koncentrovani rastvor HC1 (390.01 mg, 3.8508 mmol) su kombinovani i mešani na temperaturi sredine 5 dana. Reakcija je sipana u NaOH (vodeni rastvor, 3850.8 uL, 7.702 mmol) i led (2 g) i ekstrahovana sa nekoliko porcija 10% IPA/DCM u friti faznom separatom. Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.3 mg, 0.0112 mmol, 14. 6% prinos). MS (apci) m/z = 471.2 (M-H).
Primer 32
[0611]
1 -( I' , 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, l' H- [ 3, 4' - bipirazol] - 5- il)- 3-( 6-( metoksimetil) izohroman- 4- il) urea
[0612]Kalijum metoksimetiltrifluoroborat (12 mg, 0.079 mmol), l-(6-bromoizohroman-4-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)urea (20 mg, 0.039 mmol), dihloro[l,l'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (6.4 mg, 0.0079 mmol) i CS2CO3(64 mg, 0.20 mmol) su spojeni u dioksanu (2 mL) i vodi (0.5 mL) u epruveti pod pritiskom i degazirani barbotiranjem N2kroz smešu u trajanju od 10 minuta. Reakcija je hermetički zatvorena i zagrevana na 100°C u trajanju od 16 časova, hlađena, sipana u fiziološki rastvor (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/I-hO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9.8 mg, 0.021 mmol, 53% prinos). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H).
Primer 33
[0613]
1 -( 6- bromo- 2- ciklpropilhroman- 4- il)- 3 -( 1' , 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H-[ 3, 4' - bipirazol] - 5- il) urea
[0614]Korak A: Priprema 6- bromo- 2- ciklopropilhroman- 4- ona. l-(5-bromo-2-hidroksifenil)etanon (2.0 g, 9.3 mmol), ciklopropankarbaldehid (0.78 g, 11 mmol) i pirolidin (0.78 mL, 9.3 mmol) su kombinovani u CH3CN (20 mL) i mešani na temperaturi sredine 18 časova. Smeša je koncentrovana i razblažena sa dietil etrom (50 mL) i vodenim IN rastvorom HC1 (20 mL). Faze su odvojene i organska faza je isprana vodenim IN rastvorom NaOH (20 mL), zatim fiziološkim rastvorom (200 mL), sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5-20% EtOAc/heksana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.7 g, 6.4 mmol, 68% prinos). MS (apci) m/z = 264.9; 266.9 (M-H).
[0615]Korak B: Priprema l-( 6- bromo- 2- cik1opropi1hroman- 4- il)- 3-( l \ 4- dimeti1- l- fenil-1H, 1' H- [ 3, 4'- bipirazol]- 5- il) uree. Pripremljena upotrebom 6-bromo-2-ciklopropilhroman-4-ona prema postupku opisanom u Primeru 12, Koraci A-C. Krajnji proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80 % acetonitrila/FhO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša diastereomera (85 mg, 0.1553 mmol, 23.8% prinos za tri koraka). MS (apci) m/z = 545.1; 547.2 (M-H).
Primer 34
[0616]
1- ( 6- bromospirorhroman- 2. 1 '- ciklobutan1- 4- ilV3-( l'. 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1 ' H- B. 4'-
bipirazol]- 5- il) urea
[0617]Korak A; Priprema 6- bromospiro|~ hroman- 2, l '- ciklobutanl- 4- ona. Rastvor l-(5-bromo-2- hidroksifenil)etanona (20 g, 93.00 mmol), ciklobutanona (27.80 mL, 372.0 mmol) i pirolidina (8.540 mL, 102.3 mmol) u toluenu (150 mL, 93.00 mmol) zagrevan je na refluksu preko noći. Reakcija je pdoeljena između EtOAc i 2 N HC1, vodeni sloj je ispran sa EtOAc, i kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04) i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 1-15% EtOAc/heksana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (14.04 g, 52.56 mmol, 56.5% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 266.0; 268.0 (M+).
[0618]Korak B: Priprema l-( 6- bromospirorhroman- 2, r- ciklobutanl- 4- il)- 3-( r, 4- dimetil- l-fenil- 1H, l' H-|~ 3. 4'- bipirazol]- 5- il) uree. Pripremljena od 6-bromo-2-ciklopropilhroman-4-ona prema postupku opisanom u Primeru 12, Koraci A-C. Krajnje jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-80% acetonitrila/H20 kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (99 mg, 0.1808 mmol, 20.0 % prinos za tri koraka). MS (apci) m/z = 545.2; 547.2 (M-H).
Primer35A i35B
[0619]
1 - ( 1' , 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1 ' H-\ 3 A ' - bipirazoll - 5- il)- 3-( 6-( metoksimetil) spiro[ hroman- 2, 1' -
ciklobutan]- 4- ir) urea i 1-( 1', 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, 1 ' H-[ 3, 4'- bipirazol]- 5- il)- 3-( spiro[ hroman-2, 1 '- ciklobutan]- 4- il) urea
[0620]Kalijummetoksimetiltrifluoroborat (18 mg, 0.12 mmol), l-(6-bromospiro[hroman-2,r-ciklobutan]-4-il)-3-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)urea (Primer 34; 33 mg, 0.060 mmol), dihloro[l,r-bis(difenilfosfino)-ferocen]paladijum (II) dihlorometan adukt (9.8 mg, 0.012 mmol) i CS2CO3(98 mg, 0.30 mmol) su spojeni u dioksanu (2 mL) i vodi (0.5 mL) i degazirani barbotiranjem N2 kroz smešu u trajanju od 10 minuta. Reakcija je zatim hermetički zatvorena u staklenu epruvetu i zagrevana na 100°C u trajanju od 3 časa. Reakcija je hlađena, sipana u fiziološki rastvor (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski ekstrakti su koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-70% acetonitrila/EkO kao eluenta da bi se dobila jedinjenja iz naslova: 1-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(6-(metoksimetil)spiro[hroman-2,l'-ciklobutan]-4-il)urea [drugi pik, 2.8 mg, 0.0055 mmol, 9.1% prinos, MS (apci) m/z = 513.3 (M+H)] i l-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(spiro[hroman-2,l'-ciklobutan]-4-il)urea [prvi pik, 2.50 mg, 0.0053 mmol, 8.8% prinos, MS (apci) m/z = 469.2
(M+H)].
Primer 36
[0621]
l- q\ 4- dimetil- l- fenil^
iDurea
[0622]4-okso-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-karboksilna kiselina (50 mg, 0.263 mmol), l',4-dimetil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-amin (intermedijer 12; 66.6 mg, 0.263 mmol), NEt3(110 uL, 0.789 mmol) i difenilfosforil azid (85.0 uL, 0.394 mmol) su spojeni u 2 mL toluena u zalivenoj epruveti pod pritiskom i mešani na 80°C preko noći. Reakcija je hlađena, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni upotrebom 0-60% acetonitrila/EkO kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (68 mg, 0.154 mmol, 58.7 % prinos). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
Primer 37
[0623]
l- r'^- dimetil- l- fenil- lH. rH- rS^'- bipirazoll- S- ilVS-^- hidroksM- metil- l^. S^-
tetrahidronaftalen- 1 - iDurea
[0624]l-(l\4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(4-okso-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)urea (20 mg, 0.0454 mmol) je rastvorena u 5 mL THF i rastvor je hlađen do 0°C. Dodat je MeMgBr u THF (81.1 |uL, 0.114 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 2 časa. Dodata je nova količina MeMgBr u THF (81.1 uL, 0.114 mmol) i reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas. Reakcija je ugašena vodom i ekstrahovana sa nekoliko porcija EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz papir fazni separator, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni silika gela upotrebom 5-100% acetona/heksana kao eluenta da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.4 mg, 0.00964 mmol, 21.2% prinos). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
Primer 38
[0625]
l-( l\ 4- dimetil- l- fenil- lH, l, H- r3. 4,- bipirazoll- 5- il)- 3-( l- okso- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetin- 1. 2-
dihidroizohinolin- 4- il) urea
[0626]Korak A: Priprema 4- nitro- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil) izohinolin- 1 ( 2H)- ona. 4-Nitroizohinolin-l(2H)-on (50 mg, 0.26 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat (79 mg, 0.34 mmol) i K2CO3(182 mg, 1.3 mmol) su spojeni u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 2 časa. Smeša je filtrirana, sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni eluiranjem sa 0-80% acetonitrila/vode da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 0.23 mmol, 88 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (CDCI3) 8.66-8.71 (m, IH), 8.57 (s, IH), 8.49-8.54 (m, IH), 7.87-7.94 (m, IH), 7.66-7.72 (m, IH), 4.73-4.82 (m, 2H).
[0627]Korak B: Priprema 4- amino- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil) izohinolin- l( 2H)- ona. 4-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetil)izohinolin-l(2H)-on (5.00 mg, 0.0184 mmol) je rastvoren u MeOH (0.5 mL) i dodat je zasićeni vodeni rastvor NH4CI (0.2 mL), a zatim Zn u prahu (6.01 mg, 0.0919 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine preko noći, filtrirana i ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM u friti faznom separatom. Kombinovani DCM ekstrakti su koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.00 mg, 0.0165 mmol, 89.9 % prinos). MS (apci) m/z = 243.1
(M+H).
[0628]Korak C: Priprema l-( l\ 4- dimetil- l- feml- lHJ' H- r3. 4'- bipirazol1- 5- in- 3-( l- okso- 2-( 2, 2, 2- trifluoroetil)- 1, 2- dihidroizohinolin- 4- il) uree. 4-Amino-2-(2,2,2-trifluoroetil)izohinolin-l(2H)-on (2.60 mg, 0.0107 mmol), fenil (l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat (4.01 mg, 0.0107 mmol) i NEt3(4.49 |uL, 0.0322 mmol) su spojeni u 0.2 mL DMF i mešani na temperaturi sredine 2 časa. Smeša je sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70% acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.63 mg, 0.00504 mmol, 47. 0% prinos). MS (apci) m/z = 522.2
(M+H).
Primer 39
[0629]
l-( 3- metoksi- 4- metil- l - fenil- lH- pirazol- 5- il)- 3-( l - metil- l, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il) urea
[0630]Korak A: Priprema terc- butil ( 1 - metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il) karbamat: U rastvor terc-butil (l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (250 mg, 1.01 mmol) i DIEA (526 |uL, 3.02 mmol) u suvom DMF (2.0 mL) dodat je metil jodid (66.1 uL, 1.06 mmol). Smeša je mešana na temperaturi sredine 7 časa. Dodata je nova količina metil jodida (33 |uL) i smeša je mešana dodatnih 16 časova. Smeša je razblažena sa H2O (6 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3X). Kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O (2x) i fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSC^) i filtrirani kroz S1O2čep (Et20 eluiranje). Eluent je koncentrovan i preostali bezbojni simp je prečišćen na SiChkoloni (CH2O2 eluiranje) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojni film (150 mg, 57% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.16 (dd, J=18.4, 8.7 Hz, 2H), 6.66 (t, J=7.4 Hz, IH), 6.61 (d, J=8.3 Hz, IH), 4.78 (br s, IH), 4.74 (br s, IH), 3.21 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.06, (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
[0631]Korak B: Priprema l- metil- l, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- amin dihidrohlorida: U rastvor terc-butil (1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (145 mg, 0.553 mmol) u EtOAc (4 mL) dodat je 4M HC1 (2.07 mL, 8.29 mmol) u dioksanu i smeša je mešana na temperaturi sredine 2.5 časa. Dobijena bela suspenzija je razblažena sa Et20 (6 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 77% prinos). 'H NMR (CD3OD) 8 7.47-7.38 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 4.62 (nerazjašnjen, IH), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, IH), 2.33-2.24 (m, IH) ppm. [06321Korak C: Priprema 1 -( 3- metoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- ill- 3-( 1 - metil- L2. 3. 4-tetrahidrohinolin- 4- il) uree: U smešu fenil (3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata (32.3 mg, 0.100 mmol) i 1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida (28.2 mg, 0.120 mmol) u suvom CH2CI2(0.4 mL) dodat je DIEA (69.7 |uL, 0.400 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 5 časova. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i ispirana redom sa H2O, IM NaOH (2X) i H2O. Organska faza je sušena (Na2SO/i) i propuštena kroz kratku Si02kolonu eluiranjem sa CH2CI2, zatim sa 50% EtOAc-heksanima. Sakupljeni 50%> EtOAc-heksani su koncentrovani i preostala bela čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg, 87% prinos). 'H NMR (DMSOe) 8 7.81 (s, IH), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J=7.3 Hz, IH), 7.07 (t, J=7.4 Hz, IH), 6.97 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.66 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.59 (app. dd, J=12.8, 7.4 Hz, 2H), 4.71 (dd, J=13.5, 5.6 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.78 (s, 3H) ppm.
Primer 40
[0633]
1 -( T . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1 ' H-\ 3 A ' - bipirazoll - 5- il)- 3- f 1 - metil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 4-
il) urea
[0634]U smešu fenil (r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamata (intermedijer 13; 37.3 mg, 0.100 mmol) i 1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida (28.2 mg, 0.120 mmol) u suvom CH2C12 (0.4 mL) dodat je DIEA (69.7 uL, 0.400 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2(3 mL) i ispirana redom sa H2O, IM NaOH (2x) i H2O. Organska faza je sušena (Na2SO/i) i propuštena kroz kratku Si02kolonu eluiranjem sa CH2CI2, 50% EtOAc/heksanima, zatim sa EtOAc. Sakupljeni EtOAc je koncentrovan i preostala bela čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg, 95% prinos). MS (apci) m/z = 442.2 (M+H).
Primer 41
[0635]
1 -( 1 - metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3 -( 4- metil- 3-( 1 - metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3 -
il)- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[06361U smešu fenil (4-metil-3-(l-metil-6-okso-l,6-dihidropiridin-3-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata (intermedijer 8; 20.0 mg, 0.050 mmol) i 1-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida (14.1 mg, 0.060 mmol) u suvom CH2C12(0.4 mL) dodat je DIEA (34.8 uL, 0.200 mmol) i dobijeni rastvor je mešan na temperaturi sredine 4.5 časa. Reakciona smeša je razblažena sa CH2CI2(2 mL) i ispirana redom sa H2O, IM NaOH (2x) i H2O. Organska faza je sušena (Na2S04) i propuštena kroz kratku kolonu Si02eluiranjem sa CH2CI2, EtOAc zatim 5% MeOH/EtOAc. Sakupljeni 5% MeOH/EtOAc je koncentrovan i preostala čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 73% prinos). MS (apci) m/z = 467.2 (M-H).
Primer 42
[0637]
1 -( 1 - etil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3-( 4- metil- 3 -( 1 - metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3 - il)-l- fenil- lH- pirazol- 5- iDurea
[0638]Korak A: Priprema terc- butil ( 1 - etil- 1, 2. 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il) karbamata: U rastvor terc-butil (l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (250 mg, 1.01 mmol) i DIEA (526 |uL, 3.02 mmol) u suvom DMF (2.0 mL) dodat je etil jodid (121 |uL, 1.50 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 5 časova. Smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 16 časova i dodata je nova količina etil jodida (50.0 uL). Smeša je zagrevana na 70°C u trajanju od 5 časova i hlađena do temperature sredine. Smeša je razblažena sa H2O (12 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3x). Kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O (2x) i fiziološkim rastvorom, sušeni (MgSCU) i filtrirani kroz SiCkčep (Et20 eluiranje). Eluent je koncentrovan i preostali bezbojni sirup je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (264 mg, 95 % prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.17 (d, J=7.5 Hz, IH), 7.12 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.61 (t, J=7.5 Hz, 2H), 4.73 (nerazjašnjen, 2H), 3.44-3.28 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 2.06-1.99, (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.13 (t, 3=7. 1 Hz, 3H) ppm.
[0639]Korak B: Priprema 1 - etil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- amin dihidrohlorida: U rastvor terc-butil (1-etil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (264 mg, 0.955 mmol) u EtOAc (3 mL) dodat je 4M HC1 (3.58 mL, 14.3 mmol) u dioksanu i smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Dobijena bela suspenzija je razblažena sa Et20 (8 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije. Čvrsta supstanca je isrpana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (222 mg, 93 % prinos). 'H NMR (CD3OD) 8 7.68-7.59 (m, IH), 7.57-7.50 (m, IH), 7.47-7.36 (m, 2H), 4.78-4.72 (m, IH), 3.80-3.60 (m, 4H), 2.67-2.56 (m, IH), 2.41-2.30 (m, IH), 1.40 (m, 3H) ppm.
[0640]Korak C: Priprema l- g- etil- 1. 23. 4- tetrahidrohinolin- 4- ilV3-( 4- metil- 3- a- metil- 6-okso- 1, 6- dihidropiridin- 3- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida umesto 1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida prema postupku opisanom u Primeru 41. Jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (25.0 mg, 83 % prinos). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
Primer 43
[0641]
1 -( 8- fluoro- 1 - metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3-( 4- metil- 3-( 1 - metil- 6- okso- 1, 6-
dihidropiridin- 3- il)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0642]Korak A: Priprema 8- fluoro- 2, 3- dihidrohinolin- 4( lH)- on oksima: U smešu 8-fluoro-2,3-dihidrohinolin-4(lH)-ona (300 mg, 1.82 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (379 mg, 5.45 mmol) u apsolutnom EtOH (18 mL) dodat je piridin (294 uL, 3.63 mmol) i smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 16 časova. Smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana. Preostala uljasta čvrsta supstanca je tretirana sa H2O i smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3x). Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa H2O, sušeni preko Na2S04i propušteni kroz čep od Si02(eluiranjem sa CH2CI2i zatim sa 25% EtOAc-heksanima za eluiranje). Eluent je koncentrovan da bi se dobio mutan film koji je ispran heksanima i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (245 mg, 75 % prinos). MS (apci) m/z = 181.1 (M+H).
[0643]Korak B: Priprema 8- fluoro- 1, 2. 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- amina: Rastvor 8-fluoro-2,3-dihidrohinolin-4(lH)-on oksima (225 mg, 1.25 mmol) u MeOH (5 mL) je hlađen do 0°C i dodat je Zn u prahu (<10 mikrona, 408.2 mg, 6.24 mmol) u jednoj porciji. Zasićeni NH4CI (1.0 mL) je dodavan tokom 2 minuta i smeša je mešana 5 minuta. Smeša je ostavljena da dostigne temperaturu sredine i mešana je 6 časova. Smeša je filtrirana kroz pakovani Celite® (MeOH za ispiranje i eluiranje) i koncentrovana do bezbojnog sirupa. Sirup je tretiran sa IM K2CO3(5 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su sušeni preko MgS04, filtrirani kroz pakovani Celite® i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojni sirup koji je sušen pod vakuumom (183 mg, 88 % prinos). 'H NMR (CDCb) 8 6.99 (d, J=7.4 Hz, IH), 6.84 (dd, J=11.3, 8.0 Hz, IH), 6.56 (app dt, J=8.0, 5.2 Hz, IH), 4.14 (br s, IH), 4.03 (t, J=4.8 Hz, IH), 3.46-3.33 (m, 2H), 2.06-1.98 (m, IH), 1.88-1.81 (m, IH), 1.56 (br s, 2H) ppm.
[0644]Korak C: Priprema terc- butil ( 8- fluoro- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il) karbamata: Rastvor 8-fluoro-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amina (180 mg, 1.08 mmol) u THF (3 mL) je hlađen do 0°C i B0C2O (244 mg, 1.08 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana 15 minuta, zatim na temperaturi sredine 2 časa. Smeša je koncentrovana do bezbojnog sirupa koji je sušen pod vakuumom 16 časova. Sirup je rastvoren u Et20 i eluiran kroz Si02čep euliranjem sa Et20. Eluent je koncentrovan i preostali bezbojni film je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela pena (289 mg, 100% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 6.98 (d, 3=1. 1 Hz, IH), 6.86 (dd, J=11.0, 8.0 Hz, IH), 6.56 (app dt, 3=1. 9, 5.3 Hz, IH), 4.84 (nerazjašnjen, IH), 4.74 (nerazjašnjen, IH), 4.13 (br s, IH), 3.43-3.36 (m, IH), 3.34-2.26 (m, IH), 2.05 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
[0645]Korak D: Priprema terc- butil ( 8- fluoro- 1 - metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4-iDkarbamata: U rastvor terc-butil (8-fluoro-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (288 mg, 1.08 mmol) i DIEA (565 uL, 3.24 mmol) u suvom DMA (4 mL) dodat je metil jodid (101 uL, 1.62 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 5 časova. Dodata je nova količina metil jodida (101 uL, 1.62 mmol) i smeša je zagrevana na 50°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i razblažena sa H2O (25 mL). Smeša je ekstrahovan sa Et20 (3x) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa H2O (2x) i zasićenim NaCl. Organska porcija je sušena preko MgS04/aktivnog uglja i eluirana kroz Si02čep (Et20 eluiranje). Eluent je koncentrovan da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca posle sušenja pod vakuumom (100 mg, 33% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.00 (d, J=7.7 Hz, IH), 6.89 (dd, J=11.0, 8.0 Hz, IH), 6.68 (app dt, J=7.9, 5.3 Hz, IH), 4.84 (nerazjašnjen, IH), 4.74 (br s, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) ppm.
[0646]Korak E: Priprema 8- fluoro- 1 - metil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- amin dihidrohlorida: U rastvor terc-butil (8-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (45.0 mg, 0.161 mmol) u EtOAc (0.6 mL) dodata je 4M HC1 (602 uL, 2.41 mmol) u dioksanu i smeša je mešana na temperaturi sredine 3 časa. Dobijena bela suspenzija je razblažena sa Et20 (5 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena preko vakuumske filtracije. Čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao čvrsta supstanca boje slonovače (39 mg, 96% prinos). MS (apci) m/z = 181.1 (M+H).
[0647]Korak F: 1 - ( 8- fluoro- 1 - metil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3-( 4- metil- 3- ( 1 - metil- 6-okso- 1, 6- dihidropiridin- 3- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 8-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida umesto 1-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida u pripremi navedenoj za Primer 41. Jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 59 % prinos). MS (apci) m/z = 487.2 (M+H).
Primer 44
[0648]
1 -( 6- hloro- 8- fluoro- 1 - metil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3-( 4- metil- 3-( 1 - metil- 6- okso- 1. 6-
dihidropiridin- 3- il)- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0649]Korak A: Priprema terc- butil ( 6- hloro- 8- fluoro- 1 - metil- 1, 2. 3, 4- tetrahidrohinolin- 4-iDkarbamata: Rastvor terc-butil (8-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (45.0 mg, 0.160 mmol) u CH3CN (1.6 mL) je hlađen do 0°C i N-hlorosukcinimid (23.6 mg, 0.177 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana 4 časa tokom kog vremena je temperatura porasla do temperature sredine posle 1 časa. Smeša je tretirana piridin-l-ijum 4-metilbenzensulfonatom (PPTS) (4.03 mg, 0.016 mmol) i zagrevana je na 45°C u trajanju od 20 časova. Reakciona smeša je dodat u polu-zasićen NaHCCh(4 mL) i mešana. Smeša je ekstrahovana sa CH2CI2(3x) i kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O (2x) i sušeni preko Na2S04/aktivnog uglja. Osušeni rastvor je filtriran kroz Si02čep (CH2CI2eluiranje) i koncentrovan. Ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio žuta čvrsta supstanca (30 mg, 59% prinos). MS (apci) m/z = 315.1 (M+H).
[0650]Korak B: Priprema 6- hloro- 8- fluoro- l- metil- l, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- amin dihidrohlorida: U rastvor terc-butil (6-hloro-8-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (29.0 mg, 0.083 mmol) u EtOAc (1.0 mL) dodat je 4M HC1 (1.04 |uL, 4.15 mmol) u dioksanu i smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 16 časova. Dobijena bela suspenzija je razblažena sa Et20 (5 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena vakuumskom filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana sa Et20 i sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (18 mg, 75% prinos). 'H NMR (CD3OD) 8 7.19-7.14 (m, 2H), 4.51 (m, IH), 3.31 (s, 3H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, IH), 2.18-2.09 (m, 1 H) ppm.
[0651]Korak C: Priprema 1 -( 6- hloro- 8- fluoro- 1 - metil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 4- ilV3-( 4-metil- 3-( l- metil- 6- okso- l, 6- dihidropiridin- 3- il)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 41, upotrebom 6-hloro-8-fluoro-l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida umesto 1-metil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida. Jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 56% prinos). MS (apci) m/z = 519.2 (M-H).
Primer 45
[0652]
1 -( 6- hloro- 1 - etil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3 -( 4- metil- 3-( 1 - metil- 6- okso- 1, 6-
dihidropiridin- 3- il)- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0653]Korak A: Priprema terc- butil ( 6- hloro- 1 - etil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il) karbamata: Rastvor terc-butil (l-etil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (165 mg, 0.597 mmol) u suvom CH3CN (3 mL) je hlađen do 0°C i N-hlorosukcinimid (85.4 mg, 0.627 mmol) je dodat u jednoj porciji. Smeša je mešana 6 časova u toku kog vremena je temperatura porasla do temperature sredine posle 1 časa. Reakciona smeša je tretirana zasićenim NaHC03 (4 mL) i H2O (4 mL) i mešana. Smeša je ekstrahovana sa Et20 (3X) i kombinovani ekstrakti su isprani sa H2O (2x), zasićenim NaCl i sušeni preko MgSOVaktivnog uglja. Osušeni rastvor je filtriran kroz čep od SiCh(Et20 eluiranje) i koncentrovan. Ostatak je prečišćen na Si02koloni (postepeni gradijent od 25%, 50%, 100% CthCk-heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (70 mg, 38% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.13 (s, IH), 7.05 (d, J=8.8 Hz, IH), 6.52 (d, J=8.8 Hz, IH), 4.70 (nerazjašnjen, 2H), 3.42-3.24 (m, 2H), 3.23 (dd, J=5.4, 5.4 Hz, 2H), 2.01 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H) ppm.
[0654]Korak B: Priprema 6- hloro- l- etil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 4- amin dihidrohlorida: U rastvor terc-butil (6-hloro-l-etil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-il)karbamata (69.0 mg, 0.220 mmol) u suvom EtOAc (2.0 mL) dodat je 4M HC1 (1.67 mL, 6.68 mmol) u dioksanu i smeša je mešana na temperaturi sredine 4 časa. Smeša je tretirana dodatnom 4M HC1 (1.67 mL, 6.68 mmol) u dioksanu i MeOH (0.5 mL) i mešana 1 čas. Smeša je koncentrovana do providnog stakla koje je tretirano sa Et20 i mešano sve dok se nije formirala fina suspenzija. Čvrsta supstanca je ostavljena da se istaloži, rastvarač je odliven i preostala čvrsta supstanca je isprana sa Et20 (2x). Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (56 mg, 89%> prinos). MS (apci) m/z = 194.1 (M-NH2).
[0655]Korak C: Priprema 1 -( 6- hloro- 1 - etil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrohinolin- 4- ilV3-( 4- metil- 3- f 1 - metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3- ilV 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) uree: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 6-hloro-l-etil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida umesto l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida u pripremi navedenoj za Primer 41. Jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (16 mg, 62 % prinos). MS (apci) m/z = 515.2
(M-H).
Primer 46
[0656]
1 -( 6- hloro- 1 - etil- 1, 2, 3, 4- tetrahidrohinolin- 4- il)- 3 -( 3- metoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5-
iDurea
[0657]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno upotrebom 6-hloro-l-etil-1,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida umesto l-metil-l,2,3,4-tetrahidrohinolin-4-amin dihidrohlorida u pripremi navedenoj za Primer 39, Korak C. Jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 98% prinos). MS (apci) m/z = 440.1 (M+H).
Primer47
[0658]
l-(( 1^ 25,)- 2- metoksi- 2, 3- dihidro- lH- inden- l- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- iPurea
[0659]Korak A: Priprema terc- butil (( 1 S. 2S)- 2-- hidroksi- 2, 3- dihidro- lif- inden- 1 - iDkarbamata: U mutnu suspenziju (15',2S)-l-amino-2,3-dihidro-l//-inden-2-ola (140 mg, 0.938 mmol) u DCM (4.7 mL, 0.938 mmol) dodat je trietilamin (262 uL, 1.88 mmol), a zatim B0C2O (215 mg, 0.985 mmol) u jednoj porciji na temperaturi sredine. Reakcija je mešana 2 dana, filtrirana (GF/F papir), isprana sa DCM i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (3:1 heksani/EtOAc) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 86% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.20-7.26 (m, 4 H), 5.05 (br s, 1 H), 4.88-4.92 (m, 1 H), 4.38-4.45 (m, 1 H), 4.29 (br s, 1 H), 3.25-3.31 (m, 1 H), 2.88-2.94 (m, 1 H), 1.50 (s, 9 H) ppm.
[0660]Korak B: Priprema terc- butil (( 15', 25f)- 2- metoksi- 2, 3- dihidro- IH - inden- 1 - iDkarbamata: Smeša terc-butil (15',25)-2-hidroksi-2,3-dihidro-lif-inden-l-ilkarbamata (50 mg, 0.20 mmol), barijum oksida (369 mg, 2.4 mmol), Ba(OH)2(206 mg, 1.2 mmol) i CH3I (28 mg, 0.20 mmol) u DMF (1.34 mL) je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je sipana u zasićeni NaHC03(15 mL), i vodena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (3x15 mL), sušeni (Na2SO/t), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu (20 % EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod kao bela voskasta čvrsta supstanca (17 mg, 32 % prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.18-7.30 (m, 4 H), 5.08 (m, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 3.93-3.98 (m, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 2.83-2.88 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H) ppm.
[0661]Korak C: Priprema l-( 1^ 25,)- 2- metoksi- 2. 3- dihidro- lH- inden- l- ilV3-( 2- fenil- 2, 4. 5. 6-tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) uree: Rastvor terc-butil (lS,25)-2-metoksi-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilkarbamata (15.9 mg, 0.0604 mmol) u hlorovodoniku (5-6 N u izopropil alkoholu, 604 uL, 3.02 mmol) je mešan na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Posle uklanjanja rastvarača pod vakuumom, beli čvrsti ostatak je apsorbovan u DMA (302 uL), nakon čega je dodat fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (19.3 mg, 0.0604 mmol) i DIEA (52.6 uL, 0.302 mmol) i reakcija mešana na temperaturi sredine 20 minuta. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (5 do 60% acetonitrila/vode) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (6 mg, 26% prinos). MS (apci) m/z = 389.1
(M+H).
Primer 48
[0662]
l-( qS. 2S)- 2-( 2- metoksetoks^
tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) urea
[0663]Korak A: Priprema terc- butil (( l^ l, 2iy)- 2-( 2- metoksietoksi)- 2. 3- dihidro- lif- inden- l-il) karbamata: Smeša terc-butil (15',25)-2-hidroksi-2,3-dihidro-l//-inden- 1-ilkarbamata (50 mg, 0.20 mmol), barijum oksida (369 mg, 2.4 mmol), Ba(OH)2(206 mg, 1.2 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (28 mg, 0.20 mmol) u DMF (1.3 mL) je mešana na temperaturi sredine preko noći. Reakciona smeša je filtrirana (GF/F papir), isprana acetonitrilom, koncentrovana i direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (5 do 60% acetonitrila/vode) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (14 mg, 23% prinos). 'H NMR (CDCb) 5 7.16-7.29 (m, 4 H), 5.08 (m, 1 H), 4.74-4.76 (m, 1 H), 4.08-4.12 (m, 1 H), 3.87-3.92 (m, 1 H), 3.73-3.79 (m, 1 H), 3.55-3.59 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 2.90-2.95 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H)ppm.
[0664]Korak B: Priprema l- a5. 25f)- 2-( 2- metoksetoksi)- 2. 3- dihidro- lH- inden- l- ilV3-( 2- fenil-2, 4, 5, 6- tetrahidrociklopenta[ c] pirazol- 3- il) urea: Rastvor terc-butil( lS, 2S)- 2-( 2-metoksietoksi)-2,3-dihidro-lif-nden- 1-ilkarbamata (14 mg, 0.046 mmol) u hlorovodoniku (455 uL, 2.3 mmol) [5-6 N, IP A] je mešan na temperaturi sredine 10 minuta, zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Beli čvrsti ostatak je apsorbovan u DMA (228 uL), a zatim je dodat fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamat (15 mg, 0.046 mmol) i DIEA (40 uL, 0.23 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas i direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (5 do 60% acetonitrila/vode) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (15 mg, 76%> prinos). MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
Primer 49
[0665]
l-( 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- l- pirazol- 5- il)^^
inden- 1- iDurea
[0666]U mutan rastvor (15',25)-2-(2-metoksietoksi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-amin hidrohlorida (30 mg, 0.12 mmol) i fenil 3-etoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-ilkarbamata (39 mg, 0.12 mmol) u DMA (410 uL) dodat je DIEA (107 |uL, 0.62 mmol) da bi se dobio bistar rastvor i reakcija je mešana na temperaturi sredine 30 minuta. Reakciona smeša je direktno prečišćena pomoću reverzno fazne hromatografije (5 do 70% acetonitril/voda) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (27 mg, 49 % prinos). MS (apci) m/z = 451.2 (M+H).
Primer 50
[06671
1 -(( 1 R, 2RV2-( 2- metoksetoksi)- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- l- il)- 3-( 2- fenil- 2, 4, 5, 6-tetrahidrociklopenta[ clpirazol- 3- iDurea
[0668]Proizvod iz naslova je pripremljen kao što je opisano za Primer 48, upotrebom( IR, 2R)-l-amino-2,3-dihidro-l#-inden-2-ola umesto (15,,25)-l-amino-2,3-dihidro-l//-inden-2-ola u početnom koraku. MS (apci) m/z = 433.2 (M+H).
Primer 51
[0669]
l-( l\ 4- dimetil4- fenil- l/ fJ,/ f- r3. 4,- bipirazoll- 5- ilV3-(( 1^ 2^- 2-( 2- metoksetoks
dihidro- IH - inden- 1 - iDurea
[0670]Proizvod iz naslova je pripremljen kao što je opisano za Primer 48, upotrebom fenil (r,4-dimetil-l-fenil-lif,r7f[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamata u koraku kuplovanja uree umesto fenil 2-fenil-2,4,5,6-tetrahidrociklopenta[c]pirazol-3-ilkarbamata. MS (apci) m/z = 487.2
(M+H).
Primer 52
[0671]
l-( 4- bromo- 3- metil- l- fenil- l//- pirazol- 5- iD- 3-(( 15'. 25f)- 2-( 2- metoksietoksiV23- dihidro- lif-
inden- 1- iDurea
[0672]U rastvor fenil 3-metil-l-fenil-lif-pirazol-5-ilkarbamata (20 mg, 0.0682 mmol) u DCM (136 |nL) dodat je NBS (12.7 mg, 0.0716 mmol) u jednoj porciji, a zatim piridin-l-ijum 4-metilbenzensulfonat (PPTS, 1.71 mg, 0.00682 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 10 minuta, uveden je (15',25)-2-(2-metoksietoksi)-2,3-dihidro-lif-inden-l-amin hidrohlorid (17.4 mg, 0.0716 mmol), a zatim DIEA (59.4 uL, 0.341 mmol). Reakcija je mešana 1 čas i direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (5 do 60% acetonitril/voda) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (17 mg, 50% prinos). MS (apci) m/z = 485.0 (M+H).
Primer 53
[0673]
1 -( 2, 3- dihidro- 1/ f- inden- 1 - il)- 3-( 3- etoksi- 4- metil- 1 - fenil- l/ f- pirazol- 5- il) urea
[0674]Proizvod iz naslova je bio kao što je opisan za Primer 49, upotrebom 2,3-dihidro-\ H-inden-1 -amina umesto (1 S,25)-2-(2-metoksietoksi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1 -amin hidrohlorida. MS (apci) m/z = 376.9 (M+H).
Primer 54
[06751
( S )- 1 -( 2, 3- dihidro- lif- inden- 1 - il)- 3-( 3- etoksi- 4- metil- l- fenil- l//- pirazol- 5- il) urea
[0676]Proizvod iz naslova je pripremljen kao što je opisano za Primer 53, upotrebom( S)- 2, 3-dihidro-1//-inden-1 -amina umesto 2,3-dihidro-1^-inden-l-amina. MS (apci) m/z = 376.9
(M+H).
Primer 55
[0677]
1 -( T . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H , 1 ' H- r3. 4' - bipirazoll - 5 - il )- 3 -( trans - 2 ' - hidroksi- 2' - 3' -
dihidrospirofciklopropan- 1, 1 '- inden]- 3 '- iDurea
[0678]Korak A: spiro [ ciklopropan- 1, 1 '- inden]: U suspenziju N-benzil-N,N-dietiletanaminijum hlorida (111 mg, 0.487 mmol) u NaOH (50 tež.% vodeni rastvor, 18 mL) hlađenu do 0°C ukapavanjem je dodat rastvor lH-indena (4.463 g, 38.42 mmol) i dibromoetana (6.6 mL, 76.84 mmol) u DMSO (7 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 5 časova, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (30 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa H2O (30 mL), zatim fiziološkim rastvorom (3 x 30 mL), zatim sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa heksanima da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (1.24 g, 23% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.42 (m, IH), 7.24 (m, IH), 7.26 (m, IH), 6.98 (m, IH), 6.88 (d, IH), 6.23 (d, IH), 1.70-1.65 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H).
[0679]Korak B: 1 a', 6a'- dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 6'- indeno[ 1, 2- b] oksiren]: U rastvor spiro[ciklopropan-l,l'-indena] (817 mg, 5.745 mmol) u MeOH (40 mL) hlađen do 0°C dodati su DCC (2.37 g, 11.49 mmol), KHCO3(1.15 g, 11.49 mmol), zatim H2O2(30% vodeni rastvor, 8 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine tokom 3 časa, zatim je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL) i H2O (50 mL), i ekstrahovana sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgSCM), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje/bela čvrsta smeša, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
[0680]Korak C:trans - 3 ' - amino- 2' , 3' - dihidropiro[ ciklopropan- 1, 1' - inden] - 2' - ol:Smeša la',6a'-dihidrospiro[ciklopropan-l,6'-indeno[l,2-b]oksirena] (909 mg, 5.75 mmol) i koncentrovani NH4OH (22 mL) zagrevani su do 60°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena, delimično koncentrovana, zatim prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-50% acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao svetio plava čvrsta supstanca (493 mg, 49% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.32 (m, IH), 7.22 (m, 2H), 6.75 (m, IH), 4.18 (d, IH), 3.98 (d, IH), 1.99 (br s, 3H), 1.35 (m, IH), 1.12 (m, IH), 0.97 (m, IH), 0.69 (m, IH).
[0681]Korak D: l-( l', 4- dimetil- l- fenil- lH, l' H-[ 3. 4'- bipirazoll- 5- il)- 3-( rm/ 75- 2'- hidroksi-2', 3'- dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1'- inden]- 3'- iDurea: U rastvortrans- 3 '-amino-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l'-inden]-2'-ola (18.6 mg, 0.106 mmol) u /-PrOH (1 mL) dodat je fenil (r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat (intermedijer 13, 41.6 mg, 0.111 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 75°C u trajanju od 1 časa, hlađena do temperature sredine, zatim prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 5-70% acetonitrilom/vodom sa 0.1%> mravlje kiseline, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (38.9 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
Primer 56
[0682]
l-(/ ra^- 2'- hidroksi- 2\ 3'- dihidrospiro[ ciklopropan- l , lMnden]- 3'- il)- 3-( 4- metil- 3-( 2-
metilpirimidin- 5 - il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5 - iDurea
[0683]U suspenziju 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y4, 22.7 mg, 0.086 mmol) u DCM (1 mL) dodati su trifozgen (12.7 mg, 0.043 mmol), zatim DIEA (0.045 mL, 0.257 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim je dodat rastvor ?rara-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-2'-ola (Primer 55, Korak C, 15 mg, 0.086 mmol) i DIEA (0.045 mL, 0.257 mmol) u DCM (1 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 1 čas, koncentrovana, razblažena sa MeCN (1 mL) i mešana, i dobijena suspenzija je filtrirana i isprana sa Et20. Sirov čvrsti proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (7.7 mg, 19% prinos). MS (apci) m/z = 467.2 (M+H).
Primer 57
[0684]
l-(/ ra^- 2'- hidroksi- 2', 3,- dihidrospirorciklopropan- l, r- indenl- 3'- il)- 3-( 3-( 2-
metoksipirimidin- 5- iD- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0685]Pripremljena prema postupku za Primer 56, zamenom 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina sa 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-aminom (intermedijer Y5, 24.1 mg, 0.086 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen pomoću preparatorne TLC (1 mm ploča), eluiran sa 10% MeOH/DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (10.4 mg, 25% prinos). MS (apci) m/z = 483.2 (M+H).
Primer 58
[0686]
1 -( trans - 5 ' , 6'- difluoro- 2' - hidroksi- 2' , 3' - dihidrospirofciklopropan- 1, 1 '- inden] - 3' - il)- 3-( 1 \ 4-
dimetil- l- fenil- lHJ' H- r3, 4'- bipirazoll- 5- il) urea
[0687]Korak A: 5, 6- difluoro- 2, 3- dihidro- 1 H- inden- 1 - ol: U rastvor 5,6-difluoro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (2.0 g, 11.90 mmol) u MeOH (40 mL) ohlađen do 0°C dodavanje NaBH4(540 mg, 14.27 mmol) u porcijama tokom 5 minuta. Reakciona smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1 časa, zatim ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 19 časova. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). kombinovani organski ekstrakti su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (2438 mg, 120% prinos), koje je korišćeno u sledećem moraku bez prečišćavanja i dajući teoretski prinos. 'H NMR (CDCb) 8 7.17 (dd, IH), 7.00 (dd, IH), 5.18 (t, IH), 2.99 (m, IH), 2.75 (m, IH), 2.51 (m, IH), 1.95 (m,
IH).
[0688]Korak B: 5. 6- difluoro- lH- inden: U rastvor 5,6-difluoro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ola (2024 mg, 11.90 mmol) u toluenu (40 mL) dodat je TsOH-H20 (113 mg, 0.595 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 110°C u trajanju od 1 časa, zatim hlađena do temperature sredine. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Sirovo ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksida eluiranjem sa heksanima da bi se dobilo bezbojno ulje koje sadrži oba jedinjenje iz naslova i toluen (3.60 g, 200% prinos). 'H
NMR
[0689](CDCb) 6 7.25 (m, 2H, toluene), 7.13-7.18 (m, 6H, proizvod 2H i toluen 4H), 7.14 (m, 2H, proizvod ), 6.78 (m, IH, proizvod), 6.59 (m, IH, proizvod), 3.36 (m, 2H, proizvod), 2.36 (s, 6H, toluen).
[0690]Korak C:1 -( tran s - 5 ' , 6' - dilfuoro- 2' - hidroksi- 2' , 3' - dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1'-inden] - 3' - il)- 3 -( 1' , 4- dimetil- 1 - fenil- 1H, l' H- [ 3, 4' - bipirazol] - 5- il) urea: Pripremljena prema postupku za Primer 55, zamenom lH-indena u Koraku A sa 5,6-difluoro-lH-indenom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (13.9 mg, 86% prinos). MS (apci) m/z = 491.2 (M+H).
[0691]Jedinjenja iz Tabele 2 su pripremljena prema postupcima iz Primera 55 i 58, zamenom intermedijera 13 sa odgovarajućim intermedijerom 3, 5 ili 11.
Primer 63
[0692]
l- q\ 4- dimetiM- fen^
dihidrospirofciklopropan- 1, 1' - inden] - 3' - iDurea
[0693]Korak A: 5- fluoro- lH- inden: Pripremljen prema postupku za Primer 58, koraci A-B, zamenom 5,6-difluoro-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona sa 6-fluoro-2,3-dihidro-lH-inden-l-onom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bezbojno ulje (0.78 g, 87% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.26 (dd, IH), 7.07 (dd, IH), 6.81-6.89 (m, 2H), 6.63 (m, IH), 3.35 (m, 2H).
[0694]Korak B: 1:1 smeša 5'- fluorospiro[ ciklopropan- l, r- indena] i 6'-fluorospiro[ ciklopropan- 1. 1 '- indena]: Pripremljena prema postupku za Primer 55, Korak A, zamenom lH-indena sa 5-fluoro-lH-indenom da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje (183 mg, 20% prinos). 'H NMR (CDCb) 8 7.30 (dd, IH), 7.09 (m, IH), 6.92 (m, IH), 6.81-6.86 (m, 4H), 6.66 (dd, IH), 6.29 (d, IH), 6.19 (d, IH), 1.65-1.70 (m, 4H), 1.54-1.58 (m, 4H).
[0695]Korak C: 1:1 smeša l-( 1^ 4- dimetil- l- fenil- lH, l, H- r3, 4,- bipirazoll- 5- ilV3-(/ ra^- 5,-
fluoro- 2'- hidroksi- 2' , 3'- dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1'- inden]- 3'- iDuree i 1 -( V , 4- dimetilfenil-1H, l' H-[ 3, 4'- bipirazol] - 5- il)- 3 -( trans - 6 '- fluoro- 2' - hidroksi- 2' , 3' - dihidrospiro[ ciklopropan-1, 1' - inden] - 3'- iDuree: Pripremljena prema postupku za Primer 55, koraci B-D, zamenom spiro[ciklopropan-l,l'-indena] sa 1:1 smešom 5'-fluorospiro[ciklopropan-1,1'-indena] i 6'-fluorospiro[ciklopropan-1,1 '-indena] da bi se dobila smeša jedinjenja iz naslova kao bela čvrsta supstanca (20.3 mg, 55% prinos). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H).
[0696]Korak D: l- a', 4- dimetil- l- fenil- lH, l' H- r3, 4'- bipirazoll- 5- iP- 3-( ror/ 75- 5'- lfuoro- 2'-hidroksi- 2' , 3' - dihidrospirojciklopropan- 1, 1' - inden]- 3' - iDurea: 1:1 smeša 1-(1',4-dimetil-1-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(^a/75-5'-fluoro-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l '-inden]-3'-il)uree i 1-(1' ,4-dimetil-1-fenil-1H,1 'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(/raar-6'-fluoro-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-3'-il)uree (20.3 mg, 0.043 mmol) prečišćena je pomoću hiralne HPLC na Chiral Tech IA koloni (4.6 mm x 250 mm, 5 u), eluiranjem sa 25% EtOH/heksanima, i drugi od dva pika proizvoda za eluiranje je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.5 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H). 'H NMR (CD2Cb) 8 7.80 (d, IH), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.38 (m, IH), 6.88 (dt, IH), 6.74 (d, IH), 6.67 (dd, IH), 4.96 (d, IH), 3.99 (d, IH), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (m, IH), 1.00 (m, IH), 0.85 (m, IH), 0.59 (m, IH).
Primer 64
[0697]
l- q\ 4- dimetil- l- feniM^
dihidrospirofciklopropan- 1, 1 '- inden]- 3 '- iDurea
[0698]Pripremljen prema postupku za Primer 63, ali u koraku D prvi od dva pika proizvoda za eluiranje je sakupljen da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (3.7 mg, 18% prinos). MS (apci) m/z = 473.2 (M+H). 'H NMR (CD2C12) 5 7.80 (d, IH), 7.45-7.53 (m, 5H), 7.3 (m, IH), 6.99 (m, IH), 6.81 (dt, IH), 6.41 (dd, IH), 4.92 (d, IH), 3.97 (d, IH), 3.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.37 (m, IH), 1.00 (m, IH), 0.91 (m, IH), 0.66 (m, IH).
Primer 65
[0699]
l-(-( l', 4- dimetil- l- fenil- lH, l' H- r3. 4'- bipirazoll- 5- iD- 3-(( lR, 2R)- 2- hidroksi- 2, 3- dihidro- lH-
inden- 1- iDurea
[0700]U mutan rastvor (lR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (50 mg, 0.335 mmol) u iPrOH (1.4 mL) dodat je fenil (r,4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat (125 mg, 0.335 mmol) u jednoj porciji. Bela suspenzija je mešana u 40°C peščanom kupatilu u trajanju od 2 časa, zatim zagrevana do refluksa. Zatim je lagano hlađena do temperature sredine i filtrirana, isprana sa IP A, MeOH i etrom (po 10 mL), proizvodeći proizvod iz naslova kao finu belu čvrstu supstancu (90 mg, 63% prinos). 'H NMR (400 MHz, gČ-DMSO) 8 8.06 (s, IH), 7.94 (br s, IH), 7.74 (s, IH), 7.56-7.58 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.12-7.17 (m, 3H), 6.91-6.93 (m, IH), 6.78 (d,J=8. 6Hz, IH), 5.25 (br d,J=5. 5Hz, IH), 4.83 (br t, J=7.4 Hz, IH), 4.13-4.18 (m, IH), 3.88 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, IH), 2.61-2.67 (m, IH), 2.05 (s, 3H). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).
Primer 66
[0701]
l-( nR. 2RV2- hidroksi- 2. 3- dihidro- lH- inden- l- ilV3-( 4- metil- 3-( 2- metilpirimidin- 5- ilVl- fenil-
lH- pirazol- 5- il) urea
[0702]U narandžastu suspenziju 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y4, 53.4 mg, 0.20 mmol) u DriSolve DCM (1.0 mL) dodat je trifozgen (29.8 mg, 0.10 mmol), a zatim DIEA (105 uL, 0.60 mmol). Posle 2 časa, dodat je (lR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (30 mg, 0.20 mmol) u jednoj porciji. Posle 30 minuta, reakciona smeša je vakuumski filtrirana, isprana sa DCM i etrom (po 2 mL), dajući proizvod kao beli prah (54 mg, 58% prinos). 'H NMR (400 MHz, ^-DMSO) 8 9.01 (s, 2H), 8.40 (br s, IH), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.11-7.19 (m, 3H), 6.87-6.91 (m, 2H), 5.26 (br d, J=5.5 Hz, IH), 4.83 (br t,J=7.8Hz, IH), 4.12-4.19 (m, IH), 3.03-3.09 (m, IH), 2.66 (s, 3H), 2.61-2.66 (m, IH), 2.15 (s, 3H). MS (apci) m/z = 441.2 (M+H).
Primer 67
[0703]
l-( 3-( 2- etoksipirimidin- 5- ilV4- metil- l- fe^^
dihidro- 1 H- inden- 1 - iDurea
[0704]Proizvod iz naslova je pripremljen kao što je opisano za Primer 66, upotrebom 3-(2-etoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (49.5 mg, 0.17 mmol) umesto 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. Proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (51 mg, 61% prinos). 'H NMR (400 MHz, ^-DMSO) 8 8.90 (s, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, IH), 7.14 (m, 3H), 6.84-6.91 (m, 2H), 5.26 (br d, J=5.5 Hz, IH), 4.83 (br t, J=7.8 Hz, IH), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.11-4.19 (m, IH), 3.03-3.08 (m, IH), 2.61-2.67 (m, IH), 2.12 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (apci) m/z = 471.2 (M+H).
Primer 68
[0705]
l-( nR. 2RV2- hidroksi- 2. 3- dihidro- lH- inden- l- iD- 3-( 3-( 2- metoksipirimidin- 5- iD- 4- metil- l-fenil- lH- pirazol- 5- iDurea
[0706]Proizvod iz naslova je pripremljen kao što je opisano za Primer 66, upotrebom 3-(2-metoksipirimidin-5-il)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (47 mg, 0.17 mmol) umesto 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina. Proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (50 mg, 62% prinos). 'H NMR (400 MHz, ^-DMSO) 8 8.92 (s, 2H), 7.61-7.63 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1 H), 7.24-7.30 (m, IH), 7.11-7.17 (m, 3H), 6.85-6.92 (m, 2H), 5.26(br d, J=5. 5 Hz,IH), 4.83 (br t, J=7.4 Hz, IH), 4.12-4.18 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.03-3.09 (m, IH), 2.61-2.67 (m, IH), 2.12 (s, 3H). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
Primer 69
[0707]
1- ( 3-( 1. 5- dimetil- 6- okso- 1. 6- dihidropiridin- 3- il)- 4- metil- l- fenil- lH- pirazol- 5- il)- 3-(( lR. 2R)-2- hidroksi- 2, 3 - dihidro- 1 H- inden- 1 - iDurea
[0708]Proizvod iz naslova je pripremljen kao što je opisano za Primer 66, upotrebom 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il)-l,3-dimetilpiridin-2(lH)-ona (49 mg, 0.17 mmol) umesto 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil- lH-pirazol-5-amina. Proizvod je izolovan kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 54% prinos). MS (apci) m/z = 468.2 (M-H).
Primer 70
[0709]
1 -(( l . 2- mm?V 6- hloro- 2- hidroksi- 2. 3 - dihidro- 1 H- inden- 1 - iD- 3- f 1' . 4- dimetil- 1 - fenil- 1H. 1 ' H-[ 3, 4 '- bipirazol] - 5 - iDurea
[0710]Proizvod iz naslova je pripremljen kao stoje opisano za Primer 65, upotrebomtrans- l-amino-6-hloro-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (30 mg, 0.16 mmol) umesto (lR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola. Proizvod je izolovan kao kristalna bela čvrsta supstanca (65 mg, 84% prinos). 'H NMR (400 MHz, ^-DMSO) 5 8.03 (s, IH), 7.99 (br s, IH), 7.73 (s, IH), 7.55-7.58 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.15-7.22 (m, 2H), 6.93 (br, IH), 6.90 (m, IH), 5.33 (br d,/=5.9 Hz, IH), 4.81 (brt, 7=7.8 Hz, IH), 4.14-4.21 (m, IH), 3.87 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, IH), 2.57-2.63 (m, IH), 2.04 (s, 3H). MS (apci) m/z = 461.1 (M-H).
Primer 71
[0711]
!-((!, 2- fr<ms,)- 6- hloro- 2- hidroksi- 2, 3- dihidro- lH- inden- 1 - il)- 3-( 4- metil- 3-( 2- metilpirimidin-5- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5 - iDurea
[0712]Proizvod iz naslova je pripremljen kao stoje opisano za Primer 66, upotrebomtrans-\-amino-6-hloro-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (30 mg, 0.16 mmol) umesto (lR,2R)-l-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola. Proizvod je izolovan klao kristalna bela čvrsta supstanca (12 mg, 44% prinos). MS (apci) m/z = 473.2 (M-H).
Primer 72
[0713]
1- q\ 4- dimeti1- 1- feni1- 1HJ, H^
dihidro- 1 H- inden- 1 - iDurea
[0714]Korak 1. Sinteza 3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-ola. Svetla suspenzija 3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-ona (2.5 g, 16 mmol) u DriSolve MeOH (52 mL) je prvo hlađena u ledenom vodenom kupatilu, a zatim je dodavan NaBH4(0.71 g, 19 mmol) u malim porcijama. Reakcija je zatim zagrevana do temperature sredine i mešana 30 minuta. Reakcija je sipana na ledenu vodu (50 mL) u levku za odvajanje, ispirana vodom, dajući belu suspenziju. Suspenzija je ekstrahovana sa DCM (3 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom, fiziološkim rastvorom (po 50 mL), sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod kao bistro bezbojno ulje (2.5 g, 99% prinos), koje je korišćeno u sledećoj reakciji bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7.37-7.40 (m, IH), 7.17-7.31 (m, 3H), 5.23-5.28 (m, IH), 2.35-2.40 (m, IH), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
[0715]Korak2. Sinteza 1,1-dimetil-IH-indena. Bistar bezbojni rastvor 3,3-dimetil-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ola (1.83 g, 11.3 mmol) i hidrata 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.107 g, 0.564 mmol) [5 mol%] u toluenu (37.6 mL) je mešan na 110°C u trajanju od 2 časa. Svetio žućkasta reakcija je hlađena do temperature sredine, razblažena sa Et20 (50 mL) i isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i fiziološkim rastvorom (po 50 mL). Odvojene su faze organskog sloja i sušene preko Na2S04, zatim koncentrovane pod vakuumom. Sirovi proizvod je apsorbovan u heksanima i prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (heksani) da bi se dobio proizvod kao bistro bezbojno ulje (0.85 g, 52% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6.62 (d, 7=6.3 Hz IH), 6.36 (d, J=5.5 Hz, IH), 1.31 (s, 6H).
[0716]Korak 3. Sinteza 6,6-dimetil-6,6a-dihidro-laH-indeno[l,2-b]oksirena. U rastvor 1,1-dimetil-lH-indena (590 mg, 4.09 mmol) u DCM (20 mL) dodat je mCPBA (1210 mg, 4.91 mmol) u četiri porcije u intervalima od 20-minuta i mešan na temperaturi sredine 5 časova. Reakcija je tretirana zasićenim vodenim rastvorom NaHCCb(20 mL), mešana dodatnih 30 minuta i zatim razblažena vodom i DCM (po 20 mL). Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa DCM (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni (N^SCU), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (DCM) da bi se dobio proizvod. 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7.23-7.31 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 4.24 (d, J=2.7 Hz IH), 3.71 (d, J=2.7 Hz, IH), 1.41 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
[0717]Korak 4. Sinteza (2,3-?rara)-3-amino-l,l-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola. Smeša 6,6-dimetil-6,6a-dihidro-laH-indeno[l,2-b]oksirena (0.35 g, 2.2 mmol) u koncentrovanom NH4OH (3.8 g, 109 mmol) je mešana na 60°C u trajanju od 6 časova. Reakciona smeša je kratko podvrgnuta vlagom vakuumu, zatim filtrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je zatim ispirana malom količinom etra da bi se proizvela prva količina proizvoda kao fina čvrsta supstanca (13 mg). Da bi se izolovao dodatni proizvod, vodeni sloj i etarski filtrat su koncentrovani i tretirani reverzno-faznom hromatografijom (Cl8, 5 do 40% acetonitrila/vode) da bi se proizvela druga količina proizvoda kao čvrsta supstanca (78 mg).<l>H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7.22-7.29 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, IH), 4.08 (d, 7=8.2 Hz IH), 3.65 (d, J=8.2 Hz, IH), 2.79 (br, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).
[0718]Korak 5. Sinteza l-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-((l,2-^a/75)-2-hidroksi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-l-il)uree. U bistar rastvor (2,3-?rara)-3-amino-l,l-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-2-ola (12 mg, 0.0677 mmol) u iPrOH (282 uL) dodat je fenil (l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat (25.3 mg, 0.0677 mmol) u jednoj porciji. Dobijena mlečna suspenzija je mešana na 40°C u trajanju od 4 časa i zatim dovedena do refluksa. Reakciona smeša je lagano hlađena do temperature sredine i mešana još 1 čas. Reakciona smeša je vakuusmki filtrirana, isprana sa iPrOH i etrom (po 2 mL), dajući prvu količinu proizvoda (14 mg). Druga količina proizvoda je dobijena iz reverzno-faznog prečišćavanja filtrata (Cl8, 5 do 60%> acetontrila/vode). Dve količine proizvoda su spojene da bi se dobila bela čvrsta supstanca (26 mg, 82% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 8 7.84 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 1 H), 7.25-7.29 (m, IH), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.94-6.96 (m, IH), 5.55 (br, IH), 5.04 (m, IH), 3.94 (s, 3H), 3.66 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.10 (s, 3H). MS (apci) m/z = 457.2 (M+H).
Primer 73
[0719]
l-(( l, 2- ?ra/ 7j,)- 2- hidroksi- 3, 3- dirnetil- 2, 3- dihidro- l H- inden- l- il)- 3-( 4- metil- 3-( 2-
metilpirimidin- 5- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0720]U suspenziju 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y4, 37 mg, 0.14 mmol) u DriSolve DCM (0.7 mL) dodat je trifozgen (21 mg, 0.07 mmol), a zatim DIEA (74 uL, 0.4 mmol). Posle 1 časa,/rara-3-amino-l,l-dimetil-2,3-dihidro-lH-inden-2-ol (25 mg, 0.14105 mmol) je dodat u jednoj porciji. Posle 30 minuta, reakcija je koncentrovana i direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (Cl 8, 5 do 60% acetonitrila/vode sa 0.1 zapr./zapr.% mravlje kiseline) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (20 mg, 29% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8.97 (s, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.94-6.96 (m, IH), 5.48 (br, IH), 5.00 (br t, J=7.0 Hz, IH), 3.72 (d,J=7.8Hz, IH), 2.76 (s, 3H),2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.20 (m, IH), 1.08 (s, 3H). MS (apci) m/z = 467.2 (M-H).
Primer 74
[0721]
U ( l R. 2RV2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - if)- 3 -( 4- metil- 3 -((( RV4-
metilmorfolin- 2- il) metoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0722]U rastvor trifozgena (44.1 mg, 0.146 mmol) u suvom CH2CI2(1.0 mL) dodat je rastvor (R)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoksi)-1 -fenil-1 H-pirazol-5-amina (intermedijer Y2, 110 mg, 0.364 mmol) i DIEA (76.0 uL, 0.437 mmol) u suvom CH2CI2(1.0 mL) ukapavanjem tokom 45 minuta. Smeša je mešana 15 minuta i dodat je (lR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (intermedijer X2, 83.5 mg, 0.437 mmol). Reakciona smeša je mešana 16 časova i razblažena sa CH2CI2(4 mL). Smeša je isprana sa IM NaOH (2X) i H2O. Organska porcija je sušena preko Na2S04, filtrirana, koncentrovana i ostatak je prečišćen na Si02koloni (EtOAc, 5%, 10% MeOH/EtOAc). Dobijena bela pena je rastvorena u 50% CThCk-heksanima i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca koja je sušena pod vakuumom (187 mg, 99%). MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
Primer 75
[0723]
l- giS, 2SV2- mdroksi- 4, 4- dim^^
metilmorfolin- 2- il) metoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0724]Upotrebom (lS,2S)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (intermedijer X3) u postupku za Primer 74, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (94 mg, 55%). MS(apci) m/z = 520.3 (M+H).
Primer 76
[0725]
1 -(( 1 R. 2R)- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - il)- 3 -( 4- metil- 3 -((( S)- 4-
metilmorfolin- 2- il) metoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0726]Upotrebom (S)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Yl) u postupku za Primer 74, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (54 mg, 35%). MS(apci) m/z = 520.3 (M+H).
Primer 77
[0727]
l-( frafts- 6, 7- difluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dim
((( R)- 4- metilmorfolin- 2- il) metoksi)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0728]Upotrebom ?ra/w-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola u postupku opisanom za primer 74, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (31 mg, 28%). MS (apci) m/z = 556.3 (M+H).
Primer 78
[0729]
1 -( trans - 2 ' - hidroksi- 2' , 3' - dihidrospiro [ ciklopropan- 1, 1' - inden] - 3' - il)- 3 -( 4- metil- 3-((( R)- 4-
metilmorfolin- 2- il) metoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0730]U rastvor (R)-4-metil-3-((4-metilmorfolin-2-il)metoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y2, 51.8 mg, 0.171 mmol) u suvom DMF (1.0 mL) dodat je karbonildiimidazol (33.3 mg, 0.205 mmol) i smeša je mešana na temperaturi sredine 64 časa. Reakciona smeša je tretirana satransi -amino-2', 3 '-dihidrospiro[ciklopropan-1,1'-inden]-2 '-olom(Primer 55, Korak C, 30.0 mg, 0.171 mmol) u suvom DMF (0.5 mL) i mešana 8 časova. Reakciona smeša je dodata u LhO (6 mL), tretirana sa 2M NaOH do pH=ll i ekstrahovana sa EtOAc (4X). Kombinovani ekstrakti su isprani zasićenim NaCl (2X), sušeni preko MgSOVaktivnog uglja, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na Si02koloni (EtOAc, 5%, 10% (9:1 MeOH/NH40H)/EtOAc) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (36 mg, 42%). MS(apci) m/z = 504.2 (M+H).
Primer 79
[0731]
5 -( 3 -(( 1, 2-/ ram V6, 7- dilfuoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il) ureido)-N, 4- dimetil- l- fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksamid
[0732]Korak A: Priprema 6,7-difluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona: Bomba od nerđajućeg čelika opremljena sa umetkom od Teflona i šipkom za mešanje je napunjena 1,2-difluorobenzenom (9.5 g, 83 mmol), 5,5-dimetildihidrofuran-2(3H)-onom (9.5 g, 83 mmol) i konačno aluminijum trihloridom (13 g, 100 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C preko noći uz mešanje iza zaštitne pregrade. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i bomba je postavljena u ledeno kupatilo pre otvaranja. Reakciona smeša je podeljena između vode (100 mL) i EtOAc (150 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim NaHC03(100 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen pomoću Redi-Sep 330 silika gel kolone, eluiranjem sa 10% EtOAc/heksanima. Prinos: 4.4 g (24%).
[0733]Korak B: Priprema 6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ola: Posuda sa okruglim dnom je napunjena 6,7-difluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-onom (4.4 g, 21 mmol) i MeOH (75 mL). Sledeći je dodavan NaBH4(0.87 g, 23 mmol) u porcijama tokom perioda od 15 minuta. Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 časa i zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između 2N NaOH (30 mL) i EtOAc (50 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Prinos: 4.6 g (93%).
[0734]Korak C: Priprema 6,7-difluoro-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalena: Posuda sa okruglim dnom je napunjena 6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-olom (4.4 g, 21 mmol), 1,2-dihloroetanom (50 mL) i hidratom 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.20 g, 1.0 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do 60°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do temperature sredine. Sirova reakciona smeša je korišćena direktno, u sledećem koraku bez obrade.
[0735]Korak D: Priprema 5,6-difluoro-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena: Reakciona smeša iz Koraka C je hlađena u ledenom kupatilu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(50 mL). Dodavana je 3-hlorobenzoperokso kiselina (5.6 g, 23 mmol) u porcijama tokom perioda od 10 min i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana je snažno preko noći. Reakciona smeša je filtrirana kroz GF/F papir, ispiranjem sa DCM. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (50 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa IN NaOH (50 mL). Dobijena emulzija je filtrirana kroz GF/F papir koji je omogućio odvajanje faza. Organska faza je sušena preko Na2S04, filtrirana i koncentrovana pod vakuumom (rotacioni isparivač, temperatura vode je podešena do 30°C da bi se izbegao gubitak proizvoda). Sirovi materijal je postavljen pod visoki vakuum u trajanju od 10 minuta da bi se dobilo 5.7 g sirovog proizvoda, koji je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0736]KorakE: Priprema?ran5-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola: Bomba od nerđajućeg čelika opremljena Teflonskim umetkom i šipkom za mešanje je napunjena 5,6-difluoro-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirenom (4.3 g, 20 mmol), upotrebom nekoliko mL EtOH za prenos, a zatim je dodat vodeni rastvor amonijum hidroksida (30 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C u uljanom kupatilu preko noći sa mešanjem. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i bomba je postavljena u ledeno kupatilo pre otvaranja. Sadržaj bombe je prebačen u posudu sa okruglim dnom (upotrebom EtOH za ispiranje bombe) i koncentrovana od vakuumom. EtOH (3x30 mL) je korišćen za pretvaranje u azeotropnu smešu preostale vode i amonijum hidroksida. Ostatak je podeljen između 2N vodenog rastvora HC1 (75 mL) i dietil etra (75 mL). Faze su odvojene i organska faza je ekstrahovana sa IN HC1 (25 mL). Kombinovane organske faze su ekstrahovane sa dietil etrom (50 mL). Vodena faza je ohlađena u ledenom kupatilu i bazifikovana sa NaOH peletima
(dodato 5-6 u to vreme izvesnom ultrazvučnom obradom da bi se rastvorio, sve dok pH nije bio
> 12). Proizvod je istaložen iz bazne vodene fazne. Proizvod je ekstrahovan sa 2:1 dietil etrom/EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su sušene (Na2S04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod. Prinos: 1.7 g (33%).
[0737]Korak F: Priprema 5-(3-((l,2-^ara)-6,7-difluoro-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-N,4-dimetil-l-fenil-1 H-pirazol-3 -karboksamida: Bočica je napunjena sa 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksamidom (intermedijer 10; 25 mg, 0.11 mmol), DCM (0.5 mL) i N-etil-N-izopropilpropan-2-aminom (58 uL, 0.33 mmol). Dodat je trifozgen (20 mg, 0.066 mmol) i reakciona smeša je mešana 15 minuta. Dodat je trans-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (25 mg, 0.11 mmol), a zatim N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (58 uL, 0.33 mmol). Reakciona smeša je pogodno mešana preko vikenda. Reakciona smeša je razblažena vodom i sa DCM. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM. Kombinovane organske faze su sušene (MgSO/0, filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je prečišćen pomoću preparativne HPLC upotrebom reverzno fazne YMC ODS-AQ (250 x 20 mm) kolone. Frakcije koje sadrže proizvod su sakupljene i koncentrovane, i zatim podeljene između EtOAc (10 mL) i zasićenog NaHC03 (10 mL). Vodena faza je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Proizvod je dalje prečišćen pomoću preparativne TLC (0.5 mm debljine, Rf = 0.60) eluiranjem sa 10% MeOH/DCM. Prinos: 9 mg (17%). MS m/z (APCI-neg)M-l =482.2.
Primer 80
[0738]
l-(( l, 2- ?ra/ 7j,)- 6, 7- dilfuoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- l- il)- 3-( r, 4-
dimetil- l- fenil- lHJ' H- rS^'- bipirazolI- S- iljurea
[0739]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (l,2-/rans)-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 79, Korak E; 25 mg, 0.11 mmol) i 1 ',4-dimetil- 1-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (intermedijer 12, Korak C; 28 mg, 0.11 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 9 mg (16%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 507.2.
Primer 81
[0740]
1 -(( 1, 2- fra/ 7s)- 6, 7- difluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il)- 3-( 4- metil-3-(( 1 - metilpiperidin- 4- il) metoksi)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0741]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (l,2-/rans)-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 79, Korak E; 25 mg, 0.11 mmol) i 4-metil-3-((l-metilpiperidin-4-il)metoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y3; 33 mg, 0.11 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 10 mg (16%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 554.3.
Primer 82
[0742]
l-(( l, 2- fraOT)- 6, 7- dilfuoro- 2- hidroksi- 4, 4- d^
metoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0743]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od?rara-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 79, Korak E; 25 mg, 0.11 mmol) i 3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer 2; 22 mg, 0.11 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 6 mg (12%). MS m/z (APCI-neg) M-l =455.1.
Primer 83
[0744]
!-((!. 2- fTO/ 7j,)- 6. 7- dilfuoro- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- l- il)- 3-( 4- etil- 3-( 1 - metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0745]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od ?ra«5-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 79, Korak E; 25 mg, 0.11 mmol) i 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(lH)-ona (intermedijer 7; 31 mg, 0.11 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 2 mg (3%). MS m/z (APCl-neg) M-l = 532.2.
Primer 84
[0746]
1 -(( 1, 2-/ ram')- 6, 7- difluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il)- 3-( 4- metil-3-( 2- metilpirimidin- 5- il)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0747]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od?ra/75-l-amino-6,7-difluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 79, Korak E; 25 mg, 0.11 mmol) i 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y4, 29 mg, 0.11 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 8 mg (14%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 517.2.
Primer 85
[0748]
5-( 3-(( r- l, r- 2, r- 3)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 4, 4- dimetil- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- l- il) ureido)-N, 4- dimetil- l- fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksamid
[0749]Korak A: Priprema l-metilnaftalen-2-ola: Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa naftalen-2-olom (100 g, 694 mmol) i anhidrovanim MeOH (250 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i dodat je natrijum metanolat (158 mL, 694 mmol; 25 tež.% u MeOH) preko levka za dodavanje tokom 1 časa pod strujom N2uz mešanje. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 30 minuta na temperaturi sredine. Reakciona smeša je koncentrovana smeša pod vakuumom, upotrebom toluena (3 x 150 mL) da bi se preostali MeOH pretvorio u azeotropnu smešu. Dobij ene čvrste supstance su sušene pod visokim vakuumom. Čvrste supstance su suspendovane u anhidrovanom toluenu (500 mL) i dodat je jodometan (129 mL, 2076 mmol) uz mešanje. Smeša je zagrevana do refluksa (temperatura uljanog kupatila = 70°C) pod N2preko noći. Kao posledica nekompletne reakcije, dodata je nova količina jodometana (100 mL) i reakciona smeša je zagrevana na 70-75°C u trajanju od 2 dana. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između IN NaOH (600 mL) i dietil etra (400 mL). Faze su odvojene i organska faza je ekstrahovana sa IN NaOH (200 mL). Kombinovane organske faze su ekstrahovane sa dietil etrom (300 mL). Vodene faze su zatim ohlađene u ledenom kupatilu i pažljivo zakišeljene koncentrovanom HC1 (približno 70 mL), i zatim ekstrahovane sa dietil etrom (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgSO/t), filtrirane i koncentrovane, zatim sušene pod visokim vakuumom u trajanju od jednog časa da bi se dobilo 57.8 g braon čvrstih supstanci koje sadrže 69:31 odnos željenog l-metilnaftalen-2-ola prema početnom materijalu naftalen-2-olu. Smeša je dalje korišćena u sledećem koraku bez odvajanja.
[0750]Korak B: Priprema l,l-dimetilnaftalen-2(lH)-ona: Posuda sa okrulim dnom je napunjena sa l-metilnaftalen-2-olom iz koraka A (57.8 g, 365 mmol) i anhidrovanim MeOH (100 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i natrijum metanolat (83.1 mL, 365 mmol; 25 tež.% u MeOH) je dodat ukapavanjem pod N2preko levka za dodavanje uz mešanje. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 30 minuta na temperaturi sredine, zatim koncentrovana pod vakuumom. Toluen (3 x 100 mL) je korišćen za pretvaranje u azeotropnu smešu preostalog MeOH. U dobijene čvrste supstance je dodat jodometan (203 mL, 3257 mmol) i smeša je zagrevana do refluksa (temperatura uljanog kupatila = 50°C) u trajanju od 4 časa uz mešanje. Kao posledica nekompletne reakcije, dodat je toluen (300 mL) i DMF (50 mL) i temperatura je povećana do 60°C. IH NMR analiza sirovog proizvoda je pokazala da je početni materijal potrošen. Reakcija je ostavljena da se hladi do temperature sredine, zatim koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je podeljen između IN NaOH (300 mL) i dietil etra (300 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa dietil etrom (2 x 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (200 mL), fiziološkim rastvorom (200 mL), sušene (MgSCM), filtrirane i koncentrovane do tamnog ulja (75 g). Sirovi materijal je prečišćen pomoću Biotage Flash 75L kolone silika gela, eluiranjem sa heksanima, a zatim sa 10% EtOAc/heksanima. Prinos od l,l-dimetilnaftalen-2(lH)-ona: 6.5 g (9%). Glavni sporedni proizvod (koji je eluiran iz kolone silika gela sa heksanima) bio je 2-metoksi-l-metilnaftalen koji je rezultat iz O-metilacije.
[0751]Korak C: Priprema 1,1-dimetil-l,2-dihidronaftalen-2-ola: Posuda sa okruglim dnom je napunjena l,l-dimetilnaftalen-2(lH)-onom (3.4 g, 20 mmol) i MeOH (50 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i u porcijama je dodat NaBH4(0.76 g, 20 mmol) tokom 10 minuta. Reakciona smeša je mešana 10 minuta pošto je dodavanje završeno. Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 30 minuta na temperaturi sredine. Reakciona smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i pažljivo ugašena sa 2N NaOH (20 mL), i zatim je smeša delimično koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Prinos: 3.2 g (87%).
[0752]Korak D: Priprema 2-metoksi-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalena: Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa 1,1-dimetil-l,2-dihidronaftalen-2-olom (1.74 g, 10 mmol) i anhidrovanim DMF (30 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu i natrijum hidrid (0.480 g, 12.0 mmol; 60% u ulju) je dodavan u porcijama tokom 10 minuta pod strujom N2. Reakciona smeša je mešana 30 minuta u ledenom kupatilu, zatim je dodat jodometan (0.93 mL, 15 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je zagrevana do temperature sredine i mešana 30 minuta. Reakciona smeša je pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (20 mL), i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (2 x 20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod. Prinos: 1.98 g (95%).
[0753]Korak E: Priprema (r-la,c-2,c-7b)-2-metoksi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena: 2-metoksi-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen (1.5 g, 8.0 mmol) i 1,2-dihloroetan (50 mL) su spojeni u posudi, i posuda je postavljena u ledeno kupatilo. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(50 mL), a zatim je dodata 3-hlorobenzoperokso kiselina (3.9 g, 16 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana je preko noći. Smeša je razblažena vodom (30 mL) i sa DCM (30 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (30 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa 2NNaOH (30 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane da bi se dobio željeni proizvod. Prinos: 1.8 g. Relativne stereohemijske pripadnosti su zasnovane na NOE korelacijama između gem-dimetil vodonikovih atoma i vodonikovih atoma zasićenog prstena. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0754]Korak F: Priprema (r-l,/-2,/-3)-l-amino-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola: Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od (r-la,c-2,c-7b)-2-metoksi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena (1.6 g, 7.83 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak E. Prinos: 538 mg (28%).
[0755]Korak G: Priprema 5-(3-((r-l,/-2,?-3)-2-hidroksi-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)ureido)-N,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-karboksamida: Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od (r-l,r-2,r-3)-l-amino-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola iz koraka F (20 mg, 0.090 mmol) i 5-amino-N,4-dimetil-l -fenil- 1H-pirazol-3-karboksamida (intermedijer 10; 21 mg, 0.090 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 12 mg (27%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 476.2.
Primer 86
[0756]
l-( 1^ 4- dimetil- l- fenil- lHJ, H- r3. 4,- bipirazoll- 5- il)- 3-(( r- l,^ 2,^ 3)- 2- hidroksi- 3- metoksi- 4, 4-
dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - iDurea
[0757]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od (r-l,?-2,/-3)-l-amino-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 85, Korak F; 20 mg, 0.090 mmol) i 1',4-dimetil-1-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (intermedijer 12, Korak C; 23 mg, 0.090 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 10 mg (22%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 501.2.
Primer 87
[0758]
l-(( r- 1^ 2^ 3>2- hidroksi- 3- meto^
(( 1 - metilpiperidin- 4- il) metoksi)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0759]Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od (r-l,?-2,/-3)-l-amino-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 85, Korak F; 20 mg, 0.090 mmol) i 4-metil-3-((l-metilpiperidin-4-il)metoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y3; 27 mg, 0.090 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 12 mg (24%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 548.3.
Primer 88
[0760]
5-( 3-( A, 2-/ ra»5)- 6- fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- l- il) ureido)- N, 4-
dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksamid
[0761]Korak A: Priprema 6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona: 5,5-Dimetildihidrofuran-2(3H)-on (10.0 g, 87.6 mmol) i fluorobenzen (16.8 g, 175 mmol) su spojeni u zalivenoj epruveti i AlCb (26.9 g, 202 mmol) je dodavan u malim porcijama tokom 2 časa. Hermetički zatvorena epruveta je zagrevana do 100°C preko noći uz mešanje. Posle hlađenja do temperature sredine, reakciona smeša je sipana na led (75 mL) upotrebom još leda (50 mL) i EtOAc (100 mL) da bi se pomogao prenos. Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(50 mL). Dobijena emulzija je filtrirana kroz GF/F papir, ispiranjem sa EtOAc. Faze su odvojene i organska faza je sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću Redi-Sep 330 silika gel kolone, eluiranjem sa gradijentom od 5%-10% EtOAc/heksana. 'H NMR je pokazao 70:30 odnos dva regioizomera: 6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona i 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-l(2H)-ona, respektivno. Prinos smeše: 2.7 g (11%). Smeša je korišćena direktno u sledećem koraku.
[0762]Korak B: Priprema 6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ola: Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa 70:30 smešom dva regioizomera iz koraka A (6-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona i 7-fluoro-4,4-dimetil-3,4-dihidronaftalen-1 (2H)-ona, respektivno) (2.7 g, 14.0 mmol) i MeOH (30 mL). Rastvor je ohlađen u ledenom kupatilu. NaBH4(0.585 g, 15.5 mmol) je dodavan u delovima tokom perioda od 15 minuta, i reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 2 časa. Većina rastvarača je uklonjena pod vakuumom. Ostatak je podeljen između 2N NaOH (20 mL) i EtOAc (30 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovan sa EtOAc (20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Dva regioizomera su odvojena pomoću RediSep 330 kolone silika gela eluiranjem sa gradijentom od 20%>-30% EtOAc/heksanima. Prinos 6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ola: 1.48 g (49%). Prinos 7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ola: 601 mg(13%>).
[0763]Korak C: Priprema 7-fluoro-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalena: Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa 6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-olom (1.48 g, 7.62 mmol), 1,2-dihloroetanom (20 mL) i hidratom 4-metilbenzensulfonske kiseline (0.0725 g, 0.381 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 60°C u trajanju od 1 časa. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine, i zatim korišćena direktno u seldećem koraku bez obrade ili prečišćavanja.
[0764]Korak D: Priprema 5-fluoro-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena: Reakciona smeša koja sadrži 7-fluoro-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen iz Koraka C (1.34 g, 7.60 mmol) je mešana u ledenom kupatilu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03 (20 mL). Dodata je 3-hlorobenzoperokso kiselina (2.81 g, 11.4 mmol) i reakciona smešaje ostavljena da se zagreva do temperature sredine, i mešanje je nastavljeno preko noći. Reakciona smešaje razblažena vodom (20 mL) i sa DCM (20 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (20 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa 2N NaOH (20 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Prinos: 1.49 g (71%).
[0765]KorakE: Priprema/rara-l-amino-6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola: Bomba od nerđajućeg čelika opremljena sa umetkom od Teflona i šipkom za mešanje je napunjena 5-fluoro-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirenom (1.46 g, 7.60 mmol) upotrebom nekoliko mL EtOH za prenos, i vodenog rastvora amonijum hidroksida (15 mL). Reakciona smeša zagrevana je do 90°C u uljanom kupatilu preko noći. Reakciona smeša je hlađena do temperature sredine i bomba je postavljena u ledeno kupatilo pre otvaranja. Sadržaj bombe je prebačen u posudu sa okruglim dnom upotrebom EtOH, i zatim koncentrovan pod vakuumom. Sirova smešaje podeljena između IN vodenog rastvora HC1 (15 mL) i dietil etra (15 mL). Faze su odvojene i organska faza je ekstrahovana sa IN HC1 (5 mL). Kombinovane organske faze su ekstrahovane sa dietil etrom (20 mL). Vodene faze su ohlađene u ledenom kupatilu i bazifikovane sa NaOH peletima (dodati nekoliko istovremeno sa ultrazvučnom obradom da bi se rastvorili, sve dok pH nije bilo >12). Proizvod je istaložen iz bazne vodene faze. Proizvod je ekstrahovan sa 20% EtOAc u dietil etru (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane pod vakuumom da bi se dobio sirovi željeni proizvod. Prinos: 572 mg (32%). Sirovi proizvod je dalje korišćen u sledećem koraku bez prečišćavanja.
[0766]Korak F: Priprema 5-(3-((l,2-/raar)-6-fluoro-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)ureido)-N,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3 -karboksamida: Jedinj enje iz naslovaje pripremljeno od trans-l-amino-6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (20 mg, 0.096 mmol) i 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksamida (intermedijer 10, 22 mg, 0.096 mmol) prema postupku za Primer 79, Korak F. Prinos: 12 mg (26%). MS m/z (APCI-neg)M-l =464.2.
Primer 89
[0767]
U 1 '. 4- dimetil- 1 - fenil- IH, 1 ' H- r3. 4'- bipirazoll- 5- iD- 3- f( 1. 2- transV6- fluoro- 2- hidroksi- 4, 4-
dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - iDurea
[0768]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od ?ra775-l-amino-6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 88, Korak E; 20 mg, 0.096 mmol) i V,4-dimetil- 1-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (intermedijer 12, 24 mg, 0.096 mmol) prema postupku za Primer 79, Korak F. Prinos: 9 mg (19%). MS m/z (APCI-pos) M+l =489.2.
Primer 90
[0769]
l-( 1. 2-^ q^)- 6- fluoro- 2- hdroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2, 3. 4- tetrahidronaftalen- l- iD- 3-( 4- etil- 3-( l-metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3 - il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0770]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od?rara-l-amino-6-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 88, Korak E; 20 mg, 0.096 mmol) i 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(lH)-ona (intermedijer 7, 27 mg, 0.096 mmol) prema postupku za Primer 79, Korak F. Prinos: 11 mg (22%). MSmlz(APCl-neg) M-l = 514.2.
Primer 91
[0771]
5-( 3-(( l, 2-/ ra^)- 7- fluoro- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- l- il) ureido)- N, 4-
dimetil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksamid
[0772]Korak A: Priprema 6-fluoro-l,l-dimeti1-l,2-dihidronafta1ena: Pripremljen od 7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-ola (Primer 88, Korak B; 601 mg, 3.09 mmol) prema postupku za Primer 88, Korak C. Sirova reakciona smešaje dalje korišćena u slećem koraku bez obrade ili prečišćavanja.
[0773]Korak B: Priprema 6-fluoro-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena: Pripremljen od sirove reakcione smeše koja sadrži 6-fluoro-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen iz koraka A prema postupku za Primer 88, Korak D. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću Red-Sep 120 kolone silika gela eluiranjem sa gradijentom od 5%-10% EtOAc/heksana. Prinos: 110 mg (17%). Strukturna pripadnost je zasnovana na 'H NMRNOE korealcijama.
[0774]Korak C: Priprema?ra775-l-amino-7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola: Pripremljen od 6-fluoro-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena (110 mg, 0.572 mmol) prema postupku za Primer 88, Korak E. Prinos: 93 mg (70%).
[0775]Korak D: Priprema 5-(3-((l,2-/raar)-7-fluoro-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)ureido)-N,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-karboksamida: Pripremlj en od ?ra775-l-amino-7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (20 mg, 0.096 mmol) i 5-amino-N,4-dimetil-l -fenil-1 H-pirazol-3-karboksamida (intermedijer 10,22 mg, 0.096 mmol) prema postupku za Primer 7, Korak F. Prinos: 9 mg (20%>). MS m/z (APCI-neg) M-l = 464.2.Primer92
[0776]
l- q\ 4- dimetiM- fenil-
dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- l - iDurea
[0777]Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od?rara-l-amino-7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 91, Korak C; 20 mg, 0.096 mmol) i 1',4-dimetil- 1-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-amina (intermedijer 12, 24 mg, 0.096 mmol) prema postupku za Primer 79, Korak F. Prinos: 12 mg (24%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 489.2.
Primer 93
[0778]
l-(( 1. 2- rfq/ 7s)- 7- lfuoro- 2- hidroksi^
metil- 6- okso- 1, 6- dihidropiridin- 3 - il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[07791Jedinjenje iz naslova je pripremljeno od?rara-l-amino-7-fluoro-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (Primer 91, Korak C; 20 mg, 0.096 mmol) i 5-(5-amino-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il)-l-metilpiridin-2(lH)-ona (intermedijer 7, 27 mg, 0.096 mmol) prema postupku za Primer 79, Korak F. Prinos: 10 mg (19%). MS m/z (APCI-neg) M-l = 514.2.
Primer 94
[0780]
l-( frflns- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il)- 3-( 3-( 2- hidroksietiD- 4- metii- 1 -
fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0781]Korak A: Priprema l-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(/1ra/7i,-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)uree: Smeša fenil (3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata (13.4 mg, 0.03 mmol), frara-l-amino^^-dimetil-l^^^-tetrahidronaftalen^-ola (intermedijer XI, 12.5 mg, 0.033 mmol) i trietilamina (15.0 mg, 0.15 mmol) je kombinovana u 0.2 mL DMF i mešana na temperaturi sredine 1 čas. Smešaje sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70 % acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7.5 mg, 0.014 mmol, 46 % prinos). MS (apci) m/z = 549.3 (M+H).
[0782]Korak B: Priprema l-(/rara-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3 -(2-hidroksietil)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)uree: 1 -(3 -(2-((terc-butildimetilsilil)oksi) etil)-4-metil-1 -fenil- lH-pirazol-5-il)-3-(/rara-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-iDurea (7.0 mg, 0.0128 mmol) i HC1 (21.3 uL, 0.128 mmol) (u IPA) su spojeni u 1 mL DCM imešani na temperaturi sredine 1 čas. Smešaje koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-60 % acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.3 mg, 0.00529 mmol, 41.5 % prinos). MS (apci) m/z = 435.2 (M+H).
Primer 95
[0783]
l-( frans- 2- hidroksi- 4, 4- dim
dihidro- 1 H- pirazol- 3 - iDurea
[0784]CDI (565.6 mg, 3.488 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-on (intermedijer 2, Korak A, 300 mg, 1.586 mmol) i NEt3(497.2 |uL, 3.567 mmol) su spojeni u 3 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina CDI (200 mg) i reakcija je mešana 3 dana. 1 mL dobijenog rastvora je dodat u rastvor/rara-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (intermedijer XI, 50 mg, 0.26 mmol) i NEt3(109 uL, 0.78 mmol) u 0.2 mL DMF. Smešaje mešana na temperaturi sredine 1 čas, sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70 % acetonitrilom/vodom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36 mg, 0.089 mmol, 34 % prinos). MS (apci) m/z = 407.2 (M+H).
Primer 96
[0785]
l-( 6-( metoksimetil)- l- metil- 2-( 2. 2, 2- trifluoroetil)- l, 2, 3. 4- tetrahidroizohinolin- 4- il)- 3-( 4-
metil- 5- okso- 2- fenil- 2, 5- dihidro- lH- pirazol- 3- iDurea
[0786]CDI (565.6 mg, 3.488 mmol), 5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3(2H)-on (intermedijer 2, Korak A, 300 mg, 1.586 mmol) i NEt3(497 uL, 3.567 mmol) su spojeni u 3 mL DMF i mešani na temperaturi sredine preko noći. Dodata je nova količina CDI (200 mg) i reakcija je mešana 3 dana. 0.1 mL dobijenog rastvora je dodato u rastvor 6-(metoksimetil)-l-metil-2-(2,2,2-trifluoroetil)-l,2,3,4-tetrahidroizohinolin-4-amina (10 mg, 0.035 mmol) i NEt3(11 uL, 0.078 mmol) u 0.1 mL DMF. Smešaje mešana na temperaturi sredine 1 čas, sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-50 % acetonitrila/vode, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6.9 mg, 0.014 mmol, 40 % prinos). MS (apci) m/z = 504.2 (M+H).
Primer 97
[0787]
1 -( fryws- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - il)- 3-( 3- metoksi- 4- metil- 1 - fenil-
lH- pirazol- 5- il) urea
[0788] 1 -(rra/75-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-3 -(4-metil-5-okso-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)urea (Primer 95, 77 mg, 0.19 mmol) je rastvorena u DCM (10 mL) i MeOH (10 mL) i ukapavanjem je dodat rastvor TMS-Diazometana u heksanima (142 uL, 0.28 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas, koncentrovana i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70 % acetonitrila/vode, da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (40 mg, 0.095 mmol, 50 % prinos)
(pik2, MS (apci) m/z = 421.1 (M+H)) i regioizomerni sporedni proizvod l-(l,4-dimetil-5-okso-2-fenil-2,5-dihidro-lH-pirazol-3-il)-3-(?ran5-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)urea (11 mg, 0.026 mmol, 14 % prinos) (pik 1, MS (apci) m/z = 421.2 (M+H)).
Primer 98
[0789]
fra»s- 8-( 3-( 3, 4- dimetil- l- fem^
tetrahidronaftalen- 2- karboksamid
[0790]Korak A: Priprema metil 3, 3- dimetil- 1 a, 2, 3, 7b- tetTahidronafto|~ l , 2- b"| oksiren- 6-karboksilata: 6-bromo-1,1-dimetil-1,2-dihidronaftalen (200 mg, 0.843 mmol) (pripremljen kao što je opisano u koraku B, intermedijer X4) je rastvoren u THF (10 mL) i hlađen do -78°C. Ukapavanjem je dodat 1.7N rastvorterc-BuLiu pentanu (1.141 mL, 1.94 mmol) i reakcija mešana na -78°C u trajanju od 20 minuta. Dodat je metil hloroformat (130 uL, 1.69 mmol) i rekacija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći, ugašena fiziološkim rastvorom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2x25 mL). Kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz papir fazni separator i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću kolone silika gela, eluiranjem sa 0-10% EtOAc/heksanima, da bi se dobio metil 5,5-dimetil-5,6-dihidronaftalen-2-karboksilat (69 mg, 0.319 mmol, 37.8 % prinos) koji je rastvoren u DCM (5 mL) i NaHC03(zasićeni vodeni rastvor, 5 ml) i mešan na 0°C. Dodata je 3-hlorobenzoperokso kiselina (87 mg, 0.35 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Smeša je ekstrahovana sa nekoliko porcija DCM, i kombinovani organski ekstrakti su filtrirani kroz papir fazni separator i koncentrovani da bi se dobio metil 3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksiren-6-karboksilat (66 mg, 0.28 mmol, 89 % prinos). IH NMR (CDCB) 8.10-8.12 (m, IH), 7.96-8.00 (m, IH), 7.41-7.46 (m, IH), 3.90-3.95 (m, 4H), 3.72-3.77 (m, IH), 2.18-2.28 (s, 6H), 1.18-1.90 (m, IH), 1.37 (s, IH), 1.32 (s, IH) ppm.
[0791]Korak B: Priprema " rastvora A": CDI (144 mg, 0.534 mmol), 3,4-dimetil-1-fenil-1H-pirazol-5-amin (100 mg, 0.534 mmol) i NEt3(250 |xL, 1.79 mmol) su spojeni u 1.75 mL DMF i mešani na temperaturi sredine tokom vikenda. Dobijeni rastvor je korišćen u postupku opisanom u daljem tekstu.
[0792]Korak C: Priprema trans - S -( 3 -( 3 , 4- dimetil- 1 - fenil- lH- pirazol- 5- il) ureido)- 7- hidroksi-5, 5- dimetil- 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalen- 2- karboksamida: metil 3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksiren-6-karboksilat (66 mg, 0.2841 mmol) i koncentrovani amonijum hidroksid (3.161 mL, 28.41 mmol) su spojeni u zalivenoj posudi i mešani u 50°C peščanom kupatilu u trajanuju od 5 časova. Reakcija je hlađena, koncentrovana i rastvorena u DMF (1 mL). Dodato je 1052 |uL "rastvora A", a zatim NEt3(196 uL, 1.40 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi sredine 1 čas, sipana na samplet i prečišćena pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-70 % acetonitrila/vode, da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.1 mg, 0.00916 mmol, 3.26 % prinos) (pik 2, MS (apci) m/z = 448.3 (M+H)), kao i sporedni proizvod /ra«5,-8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroksi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilna kiselina (11.3 mg, 0.0252 mmol, 8.97 % prinos) (pik 1, (MS (apci) m/z = 449.2 (M+H)).
Primer 99
[0793]
ftvms- metil 8-( 3-( 3, 4- dimetil- l- feni1- lH- pirazo1- 5- i1) ureido)- 7- hidroksi- 5, 5- dimeti1- 5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen- 2- karboksilat
[0794]/ram-8-(3-(3,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroksi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilna kiselina (Primer 98 sporedni proizvod, 5.0 mg, 0.011 mmol) je rastvorena u MeOH (0.5 mL) i DCM (0.5 mL) i dodat je 2M rastvor TMS-Diazometana u heksanima (11.1 uL, 0.022 mmol). Reakacija je mešana 1 čas, dodata je mravlja kiselina (1 kap) i reakcija je koncentrovana da bi se dobiotrans- metil 8-(3-(3,4-dimetil-1-fenil-lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroksi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat (5.10 mg, 0.011 mmol, 98.9 % prinos). MS (apci) m/z = 463.3 (M+H).
Primer 100
[0795]
0-( 3, 4- dimetil- 1- fenil- lH- piraz
1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - iDurea
[0796]trans- mstil8-(3-(3,4-dimetil-1 -fenil- lH-pirazol-5-il)ureido)-7-hidroksi-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-karboksilat (10 mg, 0.0216 mmol) je rastvoren u THF (1 mL) i hlađen do 0°C. Dodat je IM rastvor LiAlH4u THF (21.6ul,0.0216 mmol) i reakcija je ostavljena da se zagreva do temperature sredine preko noći. Dodat je natrijum sulfat dekahidrat (69 mg, 0.22 mmol) i reakcija mešana 2 časa, filtrirana i koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na reverzno-faznoj koloni, eluiranjem sa 0-60 % acetonitrilom/vode, da bi se dobila l-(3,4-dimetil-1-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-(/rara-2-hidroksi-7-(hidroksimetil)-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)urea (4.2 mg, 0.01 mmol, 44.7 % prinos). MS (apci) m/z = 435.2 (M+H).
[0797]Jedinjenja navedena u Tabeli 3 su pripremljena na sličan način kao što je opisano u Primeru 1, zamenom 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-amina i fenil 1',4-dimetil-1 -fenil-IH,l'H-3,4'-bipirazol-5-ilkarbamata sa odgovarajućim aminom i fenilkarbamatom kao početnim materijalima, respektivno.
Primer 117
[0798]
l-( n, 2- fraTO)- 2- hidroksi- 4, 4- dm
metilpirimidin- 5- il)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0799]Smeša CDI (61.1 mg, 0.226 mmol) (procenjeno 60% potentna na bazi prethodnih eksperimenata), 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y4, 60 mg, 0.226 mmol) i NEts (99.3 uL, 0.712 mmol) spojeni su u DMF (0.9 mL) i mešani na temperaturi sredine 48 časova. Alikvota ovog rastvora koji sadrži 5-(5-izocijanato-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il)-2-metilpirimidin (približno 0.22 M, 108 |uL, 0.024 mmol) je razblažena sa DMF (0.2 mL), a zatim je dodat ?rara-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (intermedijer XI, 5 mg, 0.026 mmol) i trietilamin (12 mg, 0.12 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 1 čas, smešaje direkto prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (Cl8, 0-70% acetonitril/voda) da bi se dobio proizvod iz naslova kao bela čvrsta supstanca (4.3 mg, 37 % prinos). MS (apci) m/z = 483.3 (M+H).
[0800]Jedinjenja navedena u Tabeli 4 su pripremljena na sličan način kao što je opisano u Primeru 117, zamenom 4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina itrans- l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola sa odgovarajućim aminopirazolom i aminom kao početnim materijalima, respektivno.
Primer 132
[0801]
U ( lR. 2RV2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3, 4- tetrahidronaftalen- l- ilV3-( 4- metil- 1 - fenil- 3-( hinuklidin- 3- iloksi)- lH- pirazol- 5- il) urea
[0802]U rastvor 4-metil- l-fenil-3-(quinuclidin-3-iloksi)-lH-pirazol-5-amina (0.051 g, 0.17 mmol) u DriSolve DCM (1.7 mL) hlađen u ledenom vodenom kupatilu je dodat trifozgen (0.0304 g, 0.10 mmol), a zatim DIEA (0.089 mL, 0.51 mmol). To je mešano na 0°C u trajanju od 1 časa, zatim je u jednoj porciji dodat (lR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (intermedijer X2, 0.033 g, 0.17 mmol). Reakciona smešaje ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana 1 čas. Reakciona smeša je koncentrovana i direktno prečišćena pomoću reverzno-fazne hromatografije (C18, 5 do 70% metanola/vode) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (28.3 mg, 32% prinos). MS (apci) m/z = 516.3
(M+H).
Primer 133
[0803]
1 - (( 1 R. 2R)- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - il>3 -( 4- metil- 3 -( 2-
morfolinoetoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0804]Proizvod iz naslovaje pripremljen kao što je opisano za Primer 132, upotrebom 4-metil-3-(2-morfolinoetoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer P141, 0.025 g, 0.0827 mmol) umesto 4-metil-l-fenil-3-(hinuklidin-3-iloksi)-lH-pirazol-5-amina. Sirovi materijal je prečišćen preko reverzno-fazne hromatografije (Cl8, 5 do 50%> acetonitrila/vode) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (24 mg, 55% prinos. MS (apci) m/z = 520.3 (M+H).
Primer 134
[0805]
l-( 3-( 2-( dimetilamino) etoksi)- 4- metil- l- feniM^
dimetil- 1, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen- 1 - iDurea
[0806]Proizvod iz naslovaje pripremljen kao što je opisano za Primer 132, upotrebom 3-(2-(dimetilamino)etoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer Y6, 0.030 g, 0.115 mmol) umesto 4-metil-l-fenil-3-(hinuklidin-3-iloksi)-lH-pirazol-5-amina. Proizvod je izolovan preko reverzno-fazne hromatografije (C18, 5 do 50% acetonitril/voda) kao bela čvrsta supstanca (10 mg, 18% prinos. MS (apci) m/z = 478.3 (M+H).
Primer 135
[0807]
1 -(( 1 R. 2S)- 2- hidroksi- 1, 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - il)- 3 -( 3 - metoksi- 4- metil- 1 - fenil- 1H-pirazol- 5- il) urea
[0808]Korak 1. Sinteza terc-butil ((lR,2S)-2-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)karbamata. Terc-butil karbamat (363 mg, 3.10 mmol) je rastvoren u 1-propanolu (4 mL) u 20-mL scincilacione bočice opremljene magnetnom šipkom za mešanje. U ovaj rastvor je dodat sveže pripremljen rastvor natrijum hidroksida (122 mg, 3.05 mmol) u vodi (7.5 mL) uz mešanje, a zatim sveže pripremljen terc-butil hipohlorit (331 mg, 3.05 mmol, 0.35 mL). Rastvor Uganda (DHQD)2PHAL (38.9 mg, 0.0499 mmol) u 1-propanolu (3.5 mL) je dodat da bi se dobio bistar bezbojni rastvor. Reakciona posuda je potopljena u vodeno kupatilo na temperaturi sredine i mešana nekoliko minuta, i zatim je dodat 1,2-dihidronaftalen (130 mg, 0.999 mmol), a zatim K20s04-2H20 (14.7 mg, 0.0399 mmol) u jednoj porciji. Posle 1 časa, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc (7 mL) i faze su odvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (3x5 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i fiziološkim rastvorom, sušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišćen prvo pomoću hromatografije na silicijum dioksidu (10% aceton u heksanima) i zatim pomoću reverzno-fazne hromatografije (Cl8, 5 do 65% MeOH/voda) da bi se dobio proizvod kao bezbojna staklasta čvrsta supstanca (50 mg, 19% prinos).
[0809]Korak 2. Sinteza l-((lR,2S)-2-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(3-metoksi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)uree. Terc-butil ((1 R,2S)-2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 - il)karbamat (25 mg, 0.095 mmol) je tretiran sa 1:1 zapr./zapr. TFA/DCM (1 mL) na temperaturi sredine 1 čas, zatim koncentrovan. Ostatak je apsorbovan u DCM (2 mL) i ispran sa IN NaOH i fiziološkim rastvorom (po 1 mL), i organska faza je odvojena i koncentrovana. Ostatak je apsorbovan u IPA (0.4 mL), a zatim je dodat fenil (3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamat (intermedijer 3, 31 mg, 0.095 mmol) u jednoj porciji. Dobijena mlečna suspenzija je zagrevana krato sa toplotnim pištoljem da bi se dobio bistar rastvor i zatim zagrevan na 50°C u trajanju od 3 časa, zatim na refluksu u trajanju od 1 časa. Posle hlađenja do temperature sredine, reakciona smešaje filtrirana, isprana prvo ledeno hladnim IPA, a zatim etrom (po 0.5 mL), dajući proizvod kao belu čvrstu supstancu (10 mg, 27% prinos). MS (apci) m/z = 393.2
(M+H).
Primer 136
[0810]
l- q \ 4- dimetiM- fenil- lHJ' M
2' H- spiro [ ciklopropan- U' - izohinolin] - 4' - iDurea trifluoroacetat
[0811]Korak A: Priprema N-(2,2-dimetoksietil)-l-fenilciklopropanamina: Rastvor 1-fenilciklopropanamina (3.14 g, 23.6 mmol) u anhidrovanom DCM (100 mL) tretiranje 2,2-dimetoksiacetaldehidom (4.09 g, 60% u vodi, 23.6 mmol), a zatim sirćetnom kiselinom (135 |wL, 2.36 mmol) i sa MgS04(6.0 g). Smešaje mešana na temperaturi sredine 16 časova, zatim je filtrirana, isprana malom količinom DCM i filtrat je tretiran sa Na(OAc)3BH (5.5 g, 25.9 mmol). Posle mešanja na temperaturi sredine 16 časova, smešaje tretirana ledom i 2N NaOH i zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 4:1 heksanima: EtOAc, da bi se dobio N-(2,2-dimetoksietil)-l-fenilciklopropanamin (2.31 g, 44% prinos) kao svetio žuto ulje. MS (EI) m/z = 220.05 (M-H).
[0812]Korak B: Priprema N-(2,2-dimetoksietil)-l-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopropanamina: U rastvor N-(2,2-dimetoksietil)-l-fenilciklopropanamina (2.31 g, 10.44 mmol) u anhidrovanom DMF (10 mL) dodat je 2,2,2-trifluoroetiltriflat (3.76 mL, 26.1 mmol), a zatim Et3N (6.36 mL, 36.5 mmol). Smešaje zagrevana u hermetički zatvorenoj bočici na 45°C u trajanju od 16 časova, zatim tretirana 2,2,2-trifluoroetiltriflatom (5 mL) i mešana na 65°C u trajanju od 6 časova. Ohlađena smešaje podeljena između vode (50 mL) i EtOAc (50 mL) i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (4 x 20 mL) i fiziološkim rastvorom (20 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 9:1 do 4:1 heksanima:EtOAc, da bi se dobio N-(2,2-dimetoksietil)-l-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopropanamin (934 mg, 29% prinos) kao svetio žuto ulje. MS (apci) m/z = 303.2
(M+H).
[0813]Korak C: Priprema 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolin]-4'-ola: N-(2,2-dimetoksietil)-l-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciklopropanamin (934 mg, 3.08 mmol) je tretiran perhlornom kiselinom (3.72 mL, 61.6 mmol) i mešan na temperaturi sredine 3 časa. Smeša je tretirana ledom i sa 2N NaOH, mešana 1 čas, zatim ekstrahovana sa DCM (3 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 9:1 heksanima:EtOAc, da bi se dobio 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,r-izohinolin]-4'-ol (328 mg, 41% prinos) kao krema, kristalna čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 258.1 (M+H).
[0814]Korak D: Priprema 4'-hloro-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolina]: U rastvor 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolin]-4'-ola (50 mg, 0.19 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL) na 0°C dodat je mezil hlorid (17 uL, 0.21 mmol), a zatim DIEA (68 uL, 0.39 mmol). Smešaje mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim podeljena između vode (10 mL) i DCM (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x5 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je rastvoren u DCM (10 mL) i koncentrovan da bi se dobio 4'-hloro-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolin] (50 mg, 93%> prinos) kao svetio žuto ulje. MS (EI) m/z = 275.89 (M+H).
[0815]Korak E: Priprema 4'-azido-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolina]: U rastvor 4'-hloro-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolina] (50 mg, 0.18 mmol) u anhidrovanom DMF (1 mL) dodat je natrijum azid (24 mg, 0.36 mmol). Smešaje mešana na 65°C u trajanju od 3 časa, zatim hlađena i podeljena između vode (10 mL) i EtOAc (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x5 mL) i kombinovane organske faze su isprane vodom (4x5 mL) i fiziološkim rastvorom (5 mL), zatim sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni eluiranjem sa 9:1 heksanima:EtOAc, da bi se dobio 4'-azido-2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolin] (19 mg, 37% prinos) kao bezbojno ulje. MS (apci) m/z = 255.1 (M[-N2]+H).
[0816]Korak F: Priprema 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolin] -4' -amina: Rastvor 4' -azido-2' -(2,2,2-trifluoroetil)-3' ,4' -dihidro-2 'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolina] (19 mg, 0.067 mmol) u metanolu (5 mL) tretiranje sa 5% Pd/C (vlažan, Degussa tip, 2 mg) i mešan pod balonom atmosfere vodonika 3 časa. Smešaje filtrirana kroz GF papir i filtrat je koncentrovan da bi se dobio 2'-(2,2,2-trifTuoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-izohinolin]-4'-amin (14 mg, 81% prinos) kao bezbojna guma. MS (apci) m/z = 257.1 (M+H).
[0817] Korak G: Priprema l-(l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)-3-(2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3' ,4' -dihidro-2' H-spiro[ciklopropan-1,1' -izohinolin] -4' -il)urea 2,2,2-trifluoroacetata: U rastvor 2'-(2,2,2-trifluoroetil)-3',4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,r-izohinolin]-4'-amina (14 mg, 0.055 mmol) u anhidrovanom DCM (1 mL) dodat je fenil (l',4-dimetil-l-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat [intermedijer 13] (18 mg, 0.50 mmol), a zatim DIEA (26 |uL, 0.15 mmol). Smešaje mešana na temperaturi sredine 16 časova, zatim podeljena između vode (10 mL) i DCM (10 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (2x5 mL) i kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (10 mL), sušene preko Na2S04, filtrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa 2% MeOH/DCM, zatim pomoću reverzno-fazne HPLC (5-95% ACN/voda/0.1% TFA tokom 20 minuta) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so (3.7 mg, 11% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (apci) m/z = 534.2 (M-H).
Primer 137
[0818]
l- a\ 4- dimetil- l- fenil- lHJ' H-[ 3, 4'- bipirazoll- 5- ilV3-(( 2' R, 3' RV2'- hidroksi- 2', 3'-
dihidrospiro[ ciklopropan- 1, 1 '- inden]- 3 '- iDurea
[0819]U (2'R,3'R)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l'-inden]-2'-ol (intermedijer X9, 10.6 mg, 0.0605 mmol) dodati su iPrOH (0.6 mL), zatim fenil (1',4-dimetil-1-fenil-lH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat (intermedijer 13, 22.6 mg, 0.0605 mmol). Reakciona smešaje zagrevana do 70°C u trajanju od 15 minuta, zatim je ostavljena da se lagano hladi do temperature sredine. Suspenzija je filtrirana, isprana sa Et20 (4x1 mL), i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (20.4 mg, 74% prinos). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
Primer 138
[0820]
l-( 1^ 4- dimetil- l- fenil- lHJ, H- r3. 4,- bipirazoll- 5- ilV3- r( 2, S, 3, SV2,- hidroksi- 2^ 3,-
dihidrospirofciklopropan- 1, 1 '- inden]- 3 '- iDurea
[0821]U (2'S,3'S)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-2'-ol (intermedijer X10, 18.4 mg, 0.105 mmol) dodati su iPrOH (1 mL), zatim fenil (1',4-dimetil-1-fenil-IH,l'H-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamat (intermedijer 13, 39.2 mg, 0.105 mmol). Reakciona smeša zagrevana je do 70°C u trajanju od 15 minuta i zatim ostavljena da se lagano hladi do temperature sredine. Suspenzija je filtrirana, isprana sa Et20 (4 x 1 mL) i čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (37.4 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 455.2 (M+H).
Primer 139
[0822]
( RVferobutil 2-((( 4- hloro- 5-( 3- a2, R3, RV2,- hidroksi- 2\ 3,- dihidrospirorciklopropan- l. r-inden] - 3' - iDureidoV1 - fenil- 1 H- pirazol- 3- il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilat
[0823]Korak A: Priprema ( RVterc- butil2-((( 5-(( fenoksikarbonil) aminoVl- fenil- lH- pirazol- 3-il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilata: U rastvor (R)-ferc-butil 2-(((5-amino-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (intermedijer Y8, 200 mg, 0.534 mmol) u EtOAc (5 mL) dodat je vodeni rastvor NaOH (2M, 0.534 ml, 1.068 mmol), zatim fenil hloroformat (100 uL, 0.8012 mmol). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 23 časa i zatim prebačena u levak za odvajanje sa EtOAc (25 mL). Faze su odvojene, i organska faza je isprana sa H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana do gustog sirupa. Dodati su heksani (10 mL), izvršena je ultrazvučna obrada, heksani su odliveni, zatim je izvršeno sušenje pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao braon čvrsta supstanca (242 mg, 92% prinos). MS (apci) m/z = 495.2 (M+H).
[0824]Korak B: Priprema ( RVterc- butil 2-((( 4- hloro- 5-(( fenoksikarboniPamino)- 1 - fenil- 1H-pirazol- 3- il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilata: U rastvor (R)-terc-butil 2-(((5-((fenoksikarbonil)amino)-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (242 mg, 0.489 mmol) u DCM (5 mL) dodati su NCS (85 mg, 0.636 mmol) i PPTS (12.3 mg, 0.049 mmol). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 6 dana, zatim je razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa DCM (3x10 mL), i kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-30% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca (153 mg, 66% prinos). MS (apci) m/z = 429.1 (M-Boc).
[0825]Korak C: Priprema ( RVferc- butil 2-((( 4- hloro- 5-( 3-(( 2, R, 3, R>2,- hidroksi- 2^ 3,-
dihidrospirofciklopropan- 1. 1' - inden] - 3' - iPureido)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 -
il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilata: U rastvor (2'R,3'R)-3'-amino-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,r-inden]-2'-ola (intermedijer X9, 24.2 mg, 0.138 mmol) u iPrOH (1.4 mL) dodat je (R)-terc-butil 2-(((4-hloro-5-((fenoksikarbonil)amino)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilat (73 mg, 0.138 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova, zatim je razblažena sa DCM (2 mL) i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM, da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (64 mg, 76% prinos). MS (apci) m/z = 510.2 (M-Boc).
Primer 140
[0826]
l-( 4- hloro- 3-(( R)- morfolin- 2- ilmetoksi)- l- fenil- lH- pirazol- 5- il)- 3-(( 2, R, 3, R)- 2,- hidroksi-2' , 3 '- dihidrospirofciklopropan- 1, 1' - inden] - 3' - iDurea
[0827]U suspenziju (R)-terc-butil 2-(((4-hloro-5-(3-((2'R,3'R)-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l '-inden]-3'-il)ureido)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (Primer 139, 61 mg, 0.100 mmol) u iPrOH (0.2 mL) dodat je HC1 (5-6M u iPrOH, 500 uL). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim je razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHCOs (10 mL) ekstrahovana sa DCM (15 mL). Vodena faza je razblažena sa H2O (5 mL), zatim je vodena faza ekstrahovana sa 10% MeOH/90%o DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane, koncentrovane i sušene pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (44.7 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 510.2 (M+H).
Primer141
[0828]
l-( 4- hloro- 3-( gRV4- metilmorfolin- 2- il) metoksiVl- fenil- lH- pirazol-^
hidroksi- 2 ' , 3' - dihidrospiro [ ciklopropan- 1, 1' - inden] - 3' - iDurea
[0829]U suspenziju l-(4-hloro-3-((R)-morfolin-2-ilmetoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((2'R,3'R)-2'-hidroksi-2',3'-dihidrospiro[ciklopropan-l,l'-inden]-3'-il)uree (Primer 140, 25 mg, 0.049 mmol) u DCE (1 mL) dodati su paraformaldehid (3.5 mg, 0.117 mmol), zatim natrijum triacetoksiborohidrid (15.6 mg, 0.074 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 časova, zatim na 50°C u trajanju od 1 časa. Dodata je nova količina natrijum triacetoksiborohidrida (8 mg, 0.038 mmol) i reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 1 čas, zatim je dodata nova količina natrijum triacetoksiborohidrida (8 mg, 0.038 mmol) i reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCCb(10 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 10% MeOH/90% DCM (2 x 10 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgSCU), filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% NEb/MeOH u DCM, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (14.3 mg, 56% prinos). MS (apci) m/z = 524.2 (M+H).
Primer 142
[0830]
l- q\ 4- dimetil- l- fenil- 1HJ
dihidrospirofciklobutan- 1, 11 - inden] - 3' - iDurea
[0831]Korak A: Priprema spirofciklobutane- 1, 1'- indena]: U rastvor lH-indena (1.00 g, 8.609 mmol) i 1,3-dibromopropana (967 uL, 9.470 mmol) u DMSO (43 mL) dodavan je KOtBu (2.125 g, 18.939 mmol) u 4 porcije tokom 5 min. Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 dana, zatim je razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa Et20 (3 x 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane sa H2O (50 mL), zatim fiziološkim rastvorom (3 x 50 mL), zatim sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovo ulje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa heksanima, da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (0.57 g, 42% prinos).
[0832]Korak B: Priprema ' , 4- dimetil- 1- fenil- IH, 1 ' H- r3. 4'- bipirazoll- 5- iD- 3-( frq/ 7s- 2'-hidroksi- 2', 3'- dihidrospirofciklobutan- 1, 1'- inden]- 3'- iDuree: Pripremljena prema postupku iz Primera 55, koraci B-D, zamenom spiro[ciklopropan-l,l'-indena] u koraku B sa spiro[ciklobutan-l,l'-indenom]. Reakciona smeša je prečišćena pomoću hromatografije na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-60% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (5.2 mg, 42% prinos). MS (apci) m/z = 469.2 (M+H).
Primer 143
[0833]
( R)- ferobutil 2-((( 5-( 3-(/ mn^- 2- hidroksi- 4, 4- dimetil- l, 23, 4- tetrahidronaftalen- l- il) ureid
metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 3 - il) oksi) metil) morfolin- 4- karboksilat
[0834]Korak A: Priprema (R)-fcrc-butil 2-(((4-metil-5-((fenoksikarbonil)amino)-l-fenil-1H-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata: U rastvor (R)-terc-butil 2-(((5-amino-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (intermedijer Y7, 20 mg, 0.0515 mmol) u EtOAc (0.5 mL) dodati su vodeni rastvor NaOH (2M, 51 uL, 0.103 mmol), zatim fenil hloroformiat (10 uL, 0.077 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 4 dana, zatim prebačena u levak za odvajanje sa EtOAc (10 mL). Faze su odvojene i organska faza je isprana sa H2O (10 mL), fiziološkim rastvorom (10 mL), sušena (MgS04), filtrirana i koncentrovana do gustog sirupa. Dodati su heksani (10 mL), izvršena je ultrazvučna obrada, heksani su odliveni, zatim je izvršeno sušenje pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao narandžasta čvrsta supstanca (20.5 mg, 78% prinos). MS (apci) m/z = 509.2
(M+H).
[0835]Korak B: Priprema (R)-terc-butil 2-(((5-(3-(/rans-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata: U rastvor (R)-ferobutil 2-(((4-meti1-5-((fenoksikarbonil)amino)-l-fenil- 1H-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (20 mg, 0.033 mmol) u iPrOH (0.5 mL) dodat jetrans-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol(intermedijer XI, 7.5 mg, 0.039 mmol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 18 časova, zatim direktno prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-10% MeOH/DCM, da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (13.7 mg, 53% prinos). MS (apci) m/z = 606.3 (M+H).
Primer144
[0836]
1 -( d R. 2RV2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - ilV 3 - O- metoksi- 4- metil- 1 -
fenil- lH- pirazol- 5- il) urea
[0837]Korak A: Priprema fenil (3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata: U rastvor 3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina (intermedijer 2, 646 mg, 3.179 mmol) u EtOAc (32 mL) dodati su vodeni rastvor NaOH (2M, 3.18 mL, 6.357 mmol), zatim fenil hloroformat (0.5981 ml, 4.768 mmol). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 17 časova i zatim prebačena u levak za odvajanje sa EtOAc (25 mL). Faze su odvojene i organska faza je isprana sa H2O (25 mL), fiziološkim rastvorom (25 mL), sušena (MgSO/t), filtrirana i koncentrovana do gustog sirupa. Dodat je heksan (10 mL) i smešaje obrađena ultrazvukom. Heksani su odliveni i zatim sušeni pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (908 mg, 88% prinos). MS (apci) m/z = 324.1 (M+H).
[0838]Korak B: Priprema l-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(3-metoksi-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-5-il)uree: U (1R,2R)-1 -amino-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (intermedijer X2, 198 mg, 1.04 mmol) dodati su iPrOH (5 mL) i fenil (3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamat (335 mg, 1.04 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 70°C u trajanju od 45 minuta, zatim hlađena do temperature sredine. Suspenzija je filtrirana, isprana sa iPrOH (2 x 0.5 mL), zatim sa Et20 (5x1 mL). Čvrsta supstanca je sakupljena, zatim rekristalizovana u iPrOH (2 mL), da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (95 mg, 22% prinos). MS (apci) m/z = 421.2 (M+H).
[0839]Primeri u Tabeli 5 su pripremljeni prema postupku iz Primera 144, supstitucijom odgovarajućeg aminopirazol intermedijera u koraku A.
Primer 148
[0840]
l-( nR. 2RV2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- l- ilV3-( 3-( 2- hidroksietil)- 4-
metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0841]Korak A: Priprema l-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)uree: Pripremljena prema postupku iz Primera 144, zamenom 3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina u koraku A sa 3-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-aminom (intermedijer Y9). Reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na koloni silicijum dioksida, eluiranjem sa 0-60% acetonom/heksanima, da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (26.8 mg, 47% prinos). MS (apci) m/z = 549.3 (M+H).
[0842]Korak B: Priprema l-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(3-(2-hidroksietil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)uree: U rastvor l-(3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)-3-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)uree (26.8 mg, 0.0488 mmol) u EtOH (0.5 mL) dodat je HC1 (5-6M u iPrOH, 0.2 mL). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine u trajanju od 2 časa. Reakciona smešaje koncentrovana, zatim razblažena sa Et20 (3x3 mL) i koncentrovana posle svakog dodavanja, i sušena pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (24.1 mg, 113% prinos). MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
Primer 149
[0843]
1 -(( 1 R. 2R)- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - iD- 3 -( 3-( 2- hidroksietoksi)- 4-
metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0844]Pripremljena prema postupku iz Primera 148, zamenom 3-(2-(terc-butildimetilsililoksi)etil)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-amina u koraku A sa 3-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etoksi)-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-aminom (intermedijer P203), da bi se dobio proizvod kao prljavo bela čvrsta supstanca (33.7 mg, 106% prinos). MS (apci) m/z = 451.3 (M+H).
Primer 150
[0845]
1- (( lR. 2R)- 2- hidroksi- 4. 4- dimetil- 1. 2. 3. 4- tetrahidrophthalen- l- il)- 3-( 4- metil- 3-(( R)- morfolin-2- ilmetoksi)- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0846]Korak A: Priprema (R)-terc-butil 2-(((5-(3-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)ureido)-4-metil-1 -fenil-1 H-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata: Pripremljen prema postupku iz Primera 143, zamenom/ra»s-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola u koraku B sa (lR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-olom (intermedijer X2), da bi se dobio proizvod kao svetio žuta čvrsta supstanca (134 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 606.3 (M+H).
[0847]Korak B: Priprema l-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(4-metil-3-((R)-morfolin-2-ilmetoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)uree: U rastvor (R)-terc-butil 2-(((5-(3-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)ureido)-4-metil-l-fenil-1 H-pirazol-3-il)oksi)metil)morfolin-4-karboksilata (134 mg, 0.221 mmol) u iPrOH (3 mL) dodat je HC1 (5-6M u iPrOH, 350 uL). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 17 časova, zatim je dodata nova količina HC1 (5-6M u iPrOH, 1 mL). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 24 časa, zatim razblažena zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(25 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 25 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgSCU), filtrirane, koncentrovane i sušene pod visokim vakuumom da bi se dobio proizvod kao žućkasto-žuto-mrka čvrsta supstanca (99 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 506.3 (M+H).
Primer 151
[0848]
1 - (( 1 R. 2RV2- hidroksi- 4. 4- dimetil- L2. 3. 4- tetrahidronaftalen- 1 - ilV3-( 3 -((( RV4-
izopropilmorfolin- 2- il) metoksi)- 4- metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0849]U suspenziju l-((lR,2R)-2-hidroksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il)-3-(4-metil-3-((R)-morfolin-2-ilmetoksi)-l-fenil-lH-pirazol-5-il)uree (Primer 150, 20 mg, 0.040 mmol) u DCE (0.5 mL) dodati su aceton (29 uL, 0.396 mmol), zatim NaBH(OAc)3(13 mg, 0.059 mmol). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 19 časova, zatim je dodata nova količina acetona (60 uL, 0.817 mmol) i NaBH(OAc)3(20 mg, 0.094 mmol). Reakciona smešaje mešana na temperaturi sredine 2 časa, zatim razblažena sa DCM (10 mL) i zasićenim vodenim rastvorom NaHCCb(10 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa 10% MeOH/90% DCM (2x10 mL). Kombinovane organske faze su sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10%o NFh/MeOH u DCM, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (16.3 mg, 75% prinos). MS (apci) m/z = 548.3 (M+H).
Primer 152
[0850]
1 -( trans - 3 ' - hidroksi- 3' , 4' - dihidro- 2 ' H- spiro[ ciklopropan- 1, 1' - naftalen] - 4 '- il)- 3 -( 3 - metoksi- 4-
metil- 1 - fenil- 1 H- pirazol- 5- il) urea
[0851]Pripremljena prema postupku iz Primera 144, zamenom (lR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola u koraku B sa /ram-4'-amino-3\4'-dihidro-2'H-spiro[ciklopropan-l,l'-naftalen]-3'-olom (intermedijer XII). Reakciona smešaje prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-10% NH3/MeOH u DCM, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (5.0 mg, 40% prinos). MS (apci) m/z = 419.2 (M+H).
[0852]Sledeći primeri u Tabeli 6 su pripremljeni prema postupku iz Primera 85, upotrebom odgovarajućeg aminopirazol intermedijera.
Primer 156
[0853]
5-( 3-(( r- l,^ 2, c- 3)- 2- hidroksi- 3- meto
N, 4- dimetil- l- fenil- 1 H- pirazol- 3- karboksamid
[0854]Korak A: Priprema (r-la,c-2,?-7b)-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksiren-2-ola: 1,1 -dimetil-l,2-dihidronaftalen-2-ol (Primer 85, Korak C, 1.2 g, 6.89 mmol) je mešan sa 1,2-dihloroetanom (15 mL) u ledenom kupatilu i dodat je zasićeni vodeni rastvor NaHC03(15 mL). Dodata je 3-hlorobenzoperokso kiselina (2.55 g, 10.3 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do temperature sredine i mešana je preko noći. Smešaje razblažena vodom (30 mL) i sa DCM (30 mL). Faze su odvojene i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (30 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa 2N NaOH (30 mL), sušeni (MgS04), filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, eluiranjem sa 25% EtOAc/heksanima, a zatim sa 40% EtOAc/heksanima. Prinos: 662 mg (51%).
[0855]Korak B: Priprema (r-la,c-2,/-7b)-2-metoksi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena: Posuda sa okruglim dnom je napunjena sa (r-la,c-2,/-7b)-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksiren-2-olom (662 mg, 3.48 mmol) i anhidrovanim DMF (10 mL). Reakciona smešaje ohlađena u ledenom kupatilu i u porcijama je dodavan natrijum hidrid (209 mg, 5.22 mmol; 60% u ulju) tokom 10 minuta pod strujom N2. Reakciona smešaje mešana 30 minuta u ledenom kupatilu, i zatim je dodat jodometan (433 uL, 6.96 mmol). Posuda je uklonjena iz ledenog kupatila i reakciona smešaje zagrevana do temperature sredine i mešana 30 minuta. Reakciona smešaje pažljivo ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (10 mL), zatim razblažena sa H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovane organske faze su isprane vodom (20 mL), fiziološkim rastvorom (20 mL), sušene (MgS04), filtrirane i koncentrovane. Sirovi materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja (dajući teoretski prinos. Prinos: 777 g (109%).
[0856]Korak C: Priprema (r-l,?-2,c-3)-l-amino-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola: Jedinjenje iz naslovaje pripremljeno od (r-la,c-2,?-7b)-2-metoksi-3,3-dimetil-la,2,3,7b-tetrahidronafto[l,2-b]oksirena (711 mg, 3.48 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak E. Prinos: 315 mg (41%).
[0857]Korak D: Priprema 5-(3-((r-l,?-2,c-3)-2-hidroksi-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)ureido)-N,4-dimetil-1 -fenil-1 H-pirazol-3 -karboksamida: Jedinj enje iz naslova je pripremljeno od (r-l,/-2,c-3)-l-amino-3-metoksi-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola (20 mg, 0.090 mmol) i 5-amino-N,4-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-3-karboksamida (intermedijer 10; 21 mg, 0.090 mmol) prema postupku opisanom za Primer 79, Korak F. Prinos: 4 mg (9%). MS m/z (APCI-pos) M+l = 478.2.
[0858]Jedinjenja u Tabeli 7 su pripremljena prema postupku iz Primera 156, upotrebom odgovarajućeg aminopirazol intermedijera.
Primer 159
[0859]
l-(/ ra»s- 3- hidroksispiro[ hroman- 2, l'- ciklob^
pirazol- 5- il) urea
[0860]Pripremljena prema postupku iz Primera 144, zamenom (lR,2R)-l-amino-4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ola u koraku B sa /1ra/7i,-4-aminospiro[hroman-2,r-ciklobutan]-3-olom (intermedijer X12, 10 mg, 0.049 mmol). Reakciona smešaje prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 0-50% acetonom/heksana, da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (17.2 mg, 81% prinos). MS (apci) m/z = 435.3 (M+H).
Primer 160
[0861]
l-( r, 4- dimetil- l- fenil- lH, rH-[ 3, 4'- bipirazoll- 5- il)- 3-( ?ron5- 3- hidroksispiro[ hroman- 2, r-ciklobutan] - 4- il) urea
[0862]Pripremljena prema postupku iz Primera 159, zamenom fenil (3-metoksi-4-metil-l-fenil-lH-pirazol-5-il)karbamata sa fenil (r,4-dimetil-l-fenil-lH,rH-[3,4'-bipirazol]-5-il)karbamatom (intermedijer 13, 18.2 mg, 0.049 mmol). Reakciona smešaje filtrirana i isprana sa Et20 (3 x 0.5 mL) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (17.1 mg, 72% prinos). MS (apci) m/z = 485.2 (M+H).

Claims (33)

1. Jedinjenje koje ima formulu I: ili njegovi stereoizomeri, tautomeri ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, u kojima: XjeO, S,NHili N-CN; Prsten A je formula A-l ili A-2 Y je H, halogen, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], CN, aminokarbonil ili (1-4C alkoksi)karbonil;R<a>,R<b>i R<c>su nezavisno izabrani od H, halogena, (l-3C)alkil, (l-3C)alkoksi i CN; B je NR<1>, O, veza,CRdR<e>, S ili S02; D je NR<1>, O, veza, CR^, S ili S02; E je NR<1>, O, veza ili CRhR\ S ili S02; FjeCRjRk;uz uslov daje prsten formiran pomoću B, D, E i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma i nula ili jedan od B, D ili E je NR<1>ili O; GjeCR<m>R<n>; KjeNR<1>; R<1>je (l-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (l-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jedan do pet fluoro], (l-6C)alkilC(=0)- ili (1-6C alkoksi)C=0-;R<d>,R<e>,R<f>,R<g>, Rh, R, R i Rk su nezavisno H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (2-6C)cijanoalkil, (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili jedan od para R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>ili R<h>i R<1>, ili R<J>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para odR<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<>>i R<k>formiraju okso grupu, i pri čemu samo jedan od R<d>iRe može biti OH i nijedan nije OH ako je B vezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D vezan za heteroatom, i samo jedan od Rh i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<j>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom; Rm je H, (l-3C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro], ciklopropil ili ciklobutil, i R<n>je H ili (l-3C)alkil [izborno supstituisan sa 1-5 fluoro] ili Rm i R<n>zajedno formiraju okso grupu; Rp je H, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (2-6C)cijanoalkil; Prsten C je formula C-l R3 je (l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, Ar<2>, hetCyc', (3-7C)cikloalkil ili hetAr<2>; Ar2 je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena i (1-6C)alkil; hetCvc<1>je 5-6-člani zasićeni ili delimično nezasićeni heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O; hetAr<2>je 5-6 člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S and izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkil i halogena; R<4>je OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil,
(1 -3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkil, sulfamido( 1 -6C)alkil, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, hidroksil-karbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, hetAr<4->0-, Ar4, hetCyc<2>(0)CH2-, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkoksi, aminokarbonil( 1 -6C)alkoksi, hetCyc2C(=0)( 1 -6C)alkoksi, hidroksi(l-3C alkoksi)(l-6C)alkoksi, hidroksitrifluoro(l-6C)alkoksi, (1-3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkoksi, (1 -3C)alkilamido( 1 -6C)alkoksi, di( l-3Calkil)amino-karboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksikarbonil, hidroksilkarbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)oksadiazolonil, hetAr<5>ili hetCyc<4->0-; hetCvc<2>je 4-6 -člani heterociklični prsten koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisana sa 1-2 grupe nezavisno izabrane od (l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil i (l-6C)acil; hetCvc<3>je 4-7 -člani heterociklus koji ima 1-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N i O i izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od F, CN, (1-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)acil-, (1-6C)alkilsulfonil, trifluorometilsulfonil i (1-4C alkoksi)karbonil; hetAr<3>je 5-člani heteroaril prsten koji ima 1-3 atoma u prstenu nezavisno izabrana od N, O i S i izborno supstituisan sa (l-6C)alkil; Ar3 je fenil izborno supstituisan sa (l-4C)alkoksi; hetAr4 je 5-6 -člani heteroaril prsten koji ima 1-3 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana od N, S i O i izborno supstituisan sajednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od (1-6C)alkil, halogena, CN, hidroksi(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, fluoro(l-6C)alkil, (3-6C)cikloalkil, (3-6C cikloalkil)CH2- (3-6C cikloalkil)C(=0)-, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, (l-6C)alkilsulfonil, NH2, (l-6Calkil)amino, di(l-6C alkil)amino, (1-3C trifluoroalkoksi), fluoro(l-6C alkil)amino, difluoro(l-6C alkil)amino, trifluoro(l-6C alkil)amino i (3-4C cikloalkil)amino; hetAr<5>je grupa izabrana od struktura: gde je R<z>jednak (3-4C)cikloalkil ili (l-3C)alkil (izborno supstituisan sa 1-3 fluoro), gde je svaka od navedenih hetAr<5>grupa izborno dalje supstituisana sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od F i (l-3C)alkila izborno supstituisanog sa 1-3 fluoro; hetCvc<4>je 7-8 člani premošćeni heterociklus koji ima atom azota u prstenu i izborno supstituisan sajednim ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila i halogena; Ar4 je fenil izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od (l-6C)alkila, halogena, CN, CF3, CF3O-, (l-6C)alkoksi, (l-6Calkil)OC(=0)-, aminokarbonila, (1-6C)alkiltio, hidroksi(l-6C)alkil, (l-6Calkil)S02-, HOC(=0)- i (1-3C alkoksi)(l-3C alkil)OC(=0)-; i R<5>je (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (l-4Calkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio, (3-4C)cikloalkil, amino, aminokarbonil, trifluoro(l-3C alkil)amido ili fenil (izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkila i (l-6C)alkoksi); ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 5-6 -člani zasićeni, delimično nezasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten koji ima heteroatom u prstenu izabran od N, O ili S, gde je navedeni heterociklični prsten izborno supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana od (1-6C alkil)C(=0)0-, (l-6C)acil, (l-6C)alkil i okso, i navedeni atom sumpora u prstenuje izborno oksidovan do S(=0) ili SO2.
2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što X je O.
3. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-2, naznačeno time što su nula do četiri R<d>,R<e>,R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<J>i R<k>nezavisno H, OH, (l-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], (1-3C alkoksi)(2-6C)alkil [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro], hidroksi(2-6C)alkil [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro], (2-6C)cijanoalkil, (l-6C)alkoksi [izborno supstituisan sa jednim do pet fluoro] ili (1-3C alkoksi)(2-6C)alkoksi [izborno supstituisan sajednim do pet fluoro] ili jedan par R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<j>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan par R<d>i R<e>, ili R<f>i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<j>i R<k>formiraju okso grupu, i preostali su vodonik, pri čemu samo jedan od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B povezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D povezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>mogu biti OH i nijedan nije OH ako je E povezan za heteroatom, i samo jedan od R<J>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F povezan za heteroatom.
4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što su nula do dva od R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<1>, R<j>i Rk nezavisno OH, metil, metoksi, CH3OCH2CH2O- ili ciklopropil, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<j>i R<k>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju (3-6C)cikloalkil, oksetanil ili azetidinil prsten, ili jedan od para R<d>i R<e>, ili Rf i R<g>, ili R<h>i R<1>, ili R<1>i Rk formiraju okso grupu, i preostali su vodonik, pri čemu samo jedan od od R<d>i R<e>može biti OH i nijedan nije OH ako je B povezan za heteroatom, i samo jedan od R<f>i R<g>može biti OH i nijedan nije OH ako je D povezan za heteroatom, i samo jedan od R<h>i R<1>može biti OH i nijedan nije OH ako je E vezan za heteroatom, i samo jedan od R<j>i R<k>može biti OH i nijedan nije OH ako je F vezan za heteroatom.
5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-4, naznačenao time što prsten A je A-l.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što B je veza ili CR<d>R<e>, D je veza ili CR^8, E je veza ili CRhR\ i F je CR<j>R<k>, uz uslov da prsten formiran pomoću B, D, E, i F zajedno sa atomima za koje su vezani sadrži najmanje pet atoma.
7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-6, naznačeno time što Y je H, halogen ili (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil.
8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačeno time što R<a>, R<b>i R° su nezavisno izabrani od halogena, (l-3C)alkil, (l-3C)alkoksi i CN.
9. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-8, naznačeno time što: R<4>je OH, (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluro(2-6C)alkil, pentafluro(2-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, dihidroksi(2-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, amino(l-6C)alkil, aminokarbonil(l-6C)alkil,
(1 -3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkil, sulfamido( 1 -6C)alkil, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkil, hetAr<3>(l-6C)alkil, Ar<3>(l-6C)alkil, (l-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, difluoro(l-6C)alkoksi, trifluoro(l-6C)alkoksi, tetrafluoro(2-6C)alkoksi, pentafluoro(2-6C)alkoksi cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, amino(2-6C)alkoksi, hidroksil-karbonil(l-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, hetAr<3>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil [izborno supstituisan sa F, OH, (1-6C alkil), (1-6C) alkoksi ili (l-3Calkoksi)(l-6C)alkil], hetAr<4>, hetAr<4->0-, Ar<4>, hetCyc<2>(0)CH2-, (1-4C alkoksikarbonil)(l-6C)alkoksi, hidroksikarbonil( 1 -6C)alkoksi, aminokarbonil( 1 -6C)alkoksi, hetCyc2C(=0)( 1 -6C)alkoksi, hidroksi( 1 -3Calkoksi)( 1 -6C)alkoksi, hidroksitrifluoro( 1 -6C)alkoksi, (1 - 3C)alkilsulfonamido( 1 -6C)alkoksi, (1 -3C)alkilamido( 1 -6C)alkoksi, di( 1 -3Calkil)amino-karboksi, hetCyc<2>C(=0)0-, hidroksidifluoro(l-6C)alkil, (1-4C alkilkarboksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksikarbonil, hidroksilkarbonil, aminokarbonil, (1-3C alkoksi)aminokarbonil, hetCyc<3>, halogen, CN, trifluorometilsulfonil, N-(1-3C alkil)oksadiazolonil ili hetAr<5>; i R<5>je (l-6C)alkil, monofluoro(l-6C)alkil, difluoro(l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, tetrafluoro(2-6C)alkil, pentafluoro(2-6C)alkil, halogen, CN, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-4C)alkil, (l-4Calkil)OC(=0)-, (l-6C)alkiltio, (3-4C)cikloalkil, amino, aminokarbonil, trifluoro(l-3C alkil)amido ili fenil (izborno supstituisan sajednom ili više grupa nezavisno izabrana od halogena, (l-6C)alkil i (l-6C)alkoksi).
10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što R4 je izabran od (l-6C)alkoksi, hetAr<4>i hetAr<5>.
11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 10, naznačeno time što R4 je hetAr<4>ili hetAr<5>.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-11, naznačeno time što R<5>je izabran od halogena, CN, (l-6C)alkil, (l-4C)alkoksi, hidroksi(l-4C)alkil, (l-6C)alkiltio ili fenila izborno supstituisanog sa jednom ili više grupa nezavisno izabranih od halogena, (l-6C)alkil i (1-6C)alkoksi.
13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što R<5>je (l-6C)alkil.
14. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-13, naznačeno time što R<3>je izabran od Ar<2>i (l-6C)alkil.
15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 14, naznačeno time što R<3>je Ar<2>.
16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 9, naznačeno time što R4 je izabran od H, (l-6C)alkil, trifluoro(l-6C)alkil, hidroksi(l-6C)alkil, cijano(l-6C)alkil, (1-3C alkoksi)(l-6C)alkil, (1-6C)alkoksi, monofluoro(l-6C)alkoksi, cijano(l-6C)alkoksi, hidroksi(l-6C)alkoksi, dihidroksi(2-6C)alkoksi, hetCyc<2>(l-6C)alkoksi, Ar<3>(l-6C)alkoksi, (1-4C alkoksi)(l-6C)alkoksi, (1-3C alkilsulfonil)(l-6C)alkoksi, (3-6C)cikloalkil, hetAr<4>, hetAr<4->0-, Ar<4>i hetAr<5>.
17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 16, naznačeno time što R4 je hetCyc<2>(l-6C)alkoksi.
18.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što R<5>je (l-6C)alkil.
19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 18, naznačeno time što R<3>je Ar<2>.
20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što Y je H.
21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, izabrano od ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, izabrano od
23.Jedinjenje prema patentnom zahtevu 21, izabrano od:
24. Farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje formule I kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv razblaživač ili nosač.
25. Jedinjenje formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 24, za upotrebu u lečenju.
26. Jedinjenje formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 24, za upotrebu u lečenju bola, kancera, inflamacije/inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa i sindroma pelvičnog bola.
27. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 26, za upotrebu u lečenju bola.
28. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, naznačeno time što bolje hronični bol.
29. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, naznačeno time što bolje akutni bol.
30. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, naznačeno time što bol je inflamatorni bol, neuropatski bol, bol povezan sa kancerom, bol povezan sa operacijom ili bol povezan sa frakturom kosti.
31.Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što, navedeni kancer je kancer koji ima disregulaciju TrkA.
32. Jedinjenje formule I prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 23, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u pripremi leka za lečenje bola, kancera, inflamacije/inflamatornih bolesti, neurodegenerativnih bolesti, određenih infektivnih bolesti, Sjogrenovog sindroma, endometrioze, dijabetičke periferne neuropatije, prostatitisa i sindroma pelvičnog bola.
33. Postupak za pripremu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, koji sadrži: (a) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućegjedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima fonnuluIII u prisustvu karbonildiimidazola ili trifozgena i baze; ili (b) za jedinjenje formule 1 gde X je S, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima fonnulu III u prisustvu di(lH-imidazol-2-il)metantiona i baze; ili (c) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima fonnulu IV gde L<1>je odlazeća grupa, u prisustvu baze; ili (d) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu V gde L2 je odlazeća grupa, sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formulu III u prisustvu baze; ili (e) za jedinjenje formule I gde X je O, aktiviranje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VI sa difenilfosforil azidom, a zatim spajanje aktivnog intermedijera sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima formuluIII u prisustvu baze; ili (f) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu II sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima fonnulu VII u prisustvu baze; ili (g) za jedinjenje formule I gde X je O, spajanje odgovarajućeg jedinjenja koje ima formulu VIII sa odgovarajućim jedinjenjem koje ima fonnuluIII u prisustvu baze; i izborno uklanjanje zaštitnih grupa i izborno pripremu njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RS20170034A 2012-11-13 2013-11-13 Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola RS55593B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261725925P 2012-11-13 2012-11-13
PCT/US2013/069951 WO2014078454A1 (en) 2012-11-13 2013-11-13 Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55593B1 true RS55593B1 (sr) 2017-06-30

Family

ID=49667614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170034A RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2013-11-13 Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10351575B2 (sr)
EP (1) EP2920166B1 (sr)
JP (2) JP6345684B2 (sr)
KR (1) KR102181913B1 (sr)
CN (1) CN104903310B (sr)
AU (3) AU2013344886B2 (sr)
BR (1) BR112015011010B1 (sr)
CA (1) CA2891334C (sr)
CL (1) CL2015001282A1 (sr)
CR (1) CR20150264A (sr)
CY (1) CY1118468T1 (sr)
DK (1) DK2920166T3 (sr)
ES (1) ES2610975T3 (sr)
HR (1) HRP20161613T1 (sr)
HU (1) HUE031557T2 (sr)
IL (1) IL238498A (sr)
LT (1) LT2920166T (sr)
ME (1) ME02879B (sr)
MX (1) MX366761B (sr)
PH (1) PH12015500938B1 (sr)
PL (1) PL2920166T3 (sr)
PT (1) PT2920166T (sr)
RS (1) RS55593B1 (sr)
RU (1) RU2664541C2 (sr)
SG (1) SG11201503731SA (sr)
SI (1) SI2920166T1 (sr)
SM (2) SMT201700034T1 (sr)
UA (1) UA117573C2 (sr)
WO (1) WO2014078454A1 (sr)
ZA (1) ZA201503580B (sr)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
MA40434B1 (fr) 2014-05-15 2019-09-30 Array Biopharma Inc 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka
WO2016021629A1 (ja) 2014-08-06 2016-02-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
CN113354649B (zh) 2014-11-16 2024-12-10 阵列生物制药公司 一种新的晶型
JP6812059B2 (ja) 2015-07-07 2021-01-13 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環誘導体
BR112018000808A2 (pt) 2015-07-16 2018-09-04 Array Biopharma Inc compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituída como inibidores de ret cinase
WO2017063509A1 (zh) 2015-10-15 2017-04-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 氧杂螺环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
EP3368039A1 (en) 2015-10-26 2018-09-05 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017135399A1 (ja) 2016-02-04 2017-08-10 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する含窒素複素環および炭素環誘導体
AU2017246547B2 (en) 2016-04-04 2023-02-23 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
FI3439662T3 (fi) 2016-04-04 2024-09-04 Loxo Oncology Inc (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorifenyyli)pyrrolidin-1-yyli)pyratsolo[1,5-a]pyrimidin-3-yyli)-3-hydroksipyrrolidiini-1-karboksamidin nesteformulaatioita
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
EP3458456B1 (en) 2016-05-18 2020-11-25 Loxo Oncology Inc. Preparation of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
PT3494119T (pt) 2016-07-29 2024-12-10 Pgi Drug Discovery Llc Compostos e composições e seus usos
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
TWI752098B (zh) 2016-10-10 2022-01-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
WO2018079759A1 (ja) * 2016-10-31 2018-05-03 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する縮合複素環および縮合炭素環誘導体
WO2018119142A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
WO2018136661A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Andrews Steven W SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
ES2992887T3 (en) * 2017-04-27 2024-12-19 Mochida Pharm Co Ltd Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives as inhibitors of tropomyosin receptor kinase a for the treatment of pain
CA3070993C (en) 2017-08-02 2025-05-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. ISOCHROMANE COMPOUNDS AND THEIR USES
WO2019054450A1 (ja) * 2017-09-14 2019-03-21 持田製薬株式会社 ジアルキルジヒドロナフタレン誘導体の製造方法
JP7134983B2 (ja) * 2017-09-15 2022-09-12 持田製薬株式会社 テトラヒドロナフチルウレア誘導体の結晶
TWI876442B (zh) 2017-10-10 2025-03-11 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
WO2019084285A1 (en) 2017-10-26 2019-05-02 Qian Zhao FORMULATIONS OF A MACROCYCLIC TRK KINASE INHIBITOR
US11472802B2 (en) 2018-01-18 2022-10-18 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolyl[4,3-c]pyridine compounds as RET kinase inhibitors
EP3740490A1 (en) 2018-01-18 2020-11-25 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds as ret kinase inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
WO2019191659A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Loxo Oncology, Inc. Treatment of trk-associated cancers
WO2019189717A1 (ja) * 2018-03-30 2019-10-03 持田製薬株式会社 テトラヒドロナフチルウレア誘導体の製造方法
CN110467596A (zh) * 2018-05-11 2019-11-19 持田制药株式会社 四氢萘基脲衍生物的晶体
CN117285467A (zh) 2018-07-31 2023-12-26 罗索肿瘤学公司 喷雾干燥的分散体和制剂
CN112996794A (zh) 2018-09-10 2021-06-18 阿雷生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
US12351571B2 (en) 2018-12-19 2025-07-08 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of FGFR tyrosine kinases
CN109575006A (zh) * 2018-12-30 2019-04-05 中南民族大学 一种二唑吡唑酰胺类衍生物及其微波水热合成法与应用
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN110950872A (zh) * 2019-12-25 2020-04-03 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备靶向抗癌药avapritinib的方法
CN113683535B (zh) * 2020-05-18 2022-08-30 中国药科大学 含氰胍结构的化合物及其制备方法与用途
CN114031556B (zh) * 2021-11-08 2023-03-31 温州大学 一种绿色的一锅法制备5-氨基-n-芳基-3-芳基吡唑类化合物的合成方法
JP2025507542A (ja) * 2022-02-23 2025-03-21 バイオヘイブン・セラピューティクス・リミテッド Ｋｖ７チャネル活性化剤としてのピラゾリル化合物

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU679887B2 (en) 1995-09-11 1997-07-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Azole derivatives, their use, production and usage
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
US6083986A (en) 1996-07-26 2000-07-04 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
US5998424A (en) 1997-06-19 1999-12-07 Dupont Pharmaceuticals Company Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
EP1028953A1 (en) 1997-11-03 2000-08-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
ATE529109T1 (de) 1997-12-22 2011-11-15 Bayer Healthcare Llc Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe
IL136768A0 (en) 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
US6197798B1 (en) 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
KR100711538B1 (ko) 1998-12-25 2007-04-27 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤 아미노피라졸 유도체
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6387900B1 (en) 1999-08-12 2002-05-14 Pharmacia & Upjohn S.P.A. 3(5)-ureido-pyrazole derivatives process for their preparation and their use as antitumor agents
US6410533B1 (en) 2000-02-10 2002-06-25 Genzyme Corporation Antibacterial compounds
JP2004517805A (ja) 2000-06-30 2004-06-17 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドヘテロシクロアルキル−ピペリジン
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
GB0110901D0 (en) 2001-05-02 2001-06-27 Smithkline Beecham Plc Novel Compounds
WO2003037274A2 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Icagen, Inc. Pyrazole-amides and-sulfonamides
CA2468159A1 (en) 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 4-aminoquinoline compounds
SE0104248D0 (sv) * 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1601666A2 (en) 2002-07-02 2005-12-07 Schering Corporation New neuropeptide y y5 receptor antagonists
ZA200502612B (en) 2002-10-08 2007-07-25 Rinat Neuroscience Corp Methods for treating post-surgical pain by administering a nerve crowth factor antagonist and compositions containing the same
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2005024755A2 (en) 2002-12-31 2005-03-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Medicaments for the treatment of neurodegenerative disorders or diabetes
US20040171075A1 (en) 2002-12-31 2004-09-02 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
KR101138216B1 (ko) 2003-06-12 2012-09-05 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 아형 １(ｖｒ１) 수용체를 억제하는융합 화합물
EP1684762A4 (en) 2003-11-13 2009-06-17 Ambit Biosciences Corp UREA DERIVATIVES AS MODULATORS OF KINASE
US20080220497A1 (en) 2003-12-24 2008-09-11 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
JP4573223B2 (ja) 2004-01-23 2010-11-04 東レ・ファインケミカル株式会社 光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法
EP2295426A1 (en) 2004-04-30 2011-03-16 Bayer HealthCare, LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
WO2006068591A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Astrazeneca Ab Novel pyrazole derivatives and their use as modulators of nicotinic acetylcholine receptors
AU2005325676A1 (en) 2004-12-23 2006-08-03 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
CA2592118C (en) 2004-12-23 2015-11-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Urea derivatives as enzyme modulators
WO2006070198A1 (en) 2004-12-30 2006-07-06 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
EP1960394A2 (en) * 2005-11-15 2008-08-27 Bayer HealthCare AG Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20110195110A1 (en) * 2005-12-01 2011-08-11 Roger Smith Urea compounds useful in the treatment of cancer
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
WO2008021859A1 (en) 2006-08-09 2008-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008131276A1 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2008150899A1 (en) 2007-05-29 2008-12-11 Emory University Combination therapies for treatment of cancer and inflammatory diseases
ITMI20071731A1 (it) 2007-09-06 2009-03-07 Univ Degli Studi Genova Nuovi derivati ureici dell'acido 1h-pirazol-4-carbossilico con attivita inibente nei confronti della chemiotassi di neutrofili
KR101324804B1 (ko) 2008-05-13 2013-11-01 아이알엠 엘엘씨 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물
US8592454B2 (en) 2008-09-19 2013-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use of same
WO2010033941A1 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors
BRPI0920306A2 (pt) 2008-10-09 2019-09-24 Hoffmann La Roche derivados de n-benzil pirrolidina
MY169791A (en) 2008-10-22 2019-05-15 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo [1,5-a] pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
JP2012509338A (ja) 2008-11-19 2012-04-19 メリアル リミテッド 二量体１−アリールピラゾール誘導体
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
EP2398323A4 (en) 2009-02-19 2012-08-08 Univ Connecticut NEW HETEROPYRROLANALOGES THAT ACTIVATE ON CANNABINOID RECEPTORS
US20120071475A1 (en) 2009-04-27 2012-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity
CA2764694A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Topotarget A/S Pyridinyl derivatives asinhibitors of enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase
AR077468A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYL-BTK INHIBITORS
US20120220564A1 (en) 2009-09-18 2012-08-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Selective calcium channel modulators
ME03376B (me) 2010-05-20 2020-01-20 Array Biopharma Inc Makrociklička jedinjenja kао inhibiтori trk kinaze
CA2835835C (en) 2011-05-13 2019-04-02 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
US8969325B2 (en) 2011-12-19 2015-03-03 Abbvie Inc. TRPV1 antagonists
WO2013176970A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
RU2660429C2 (ru) 2012-09-28 2018-07-06 Мерк Шарп И Доум Корп. Новые соединения, которые являются ингибиторами erk
WO2014052566A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
RS55593B1 (sr) 2012-11-13 2017-06-30 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
MX374242B (es) 2012-11-13 2025-03-05 Array Biopharma Inc Compuestos de n-pirrolidinil, n' -pirazolil-urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina como inhibidores de trka cinasa.
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2015039333A1 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018016649A (ja) 2018-02-01
CR20150264A (es) 2015-07-10
KR20150082603A (ko) 2015-07-15
US10889589B2 (en) 2021-01-12
EP2920166B1 (en) 2016-11-02
RU2664541C2 (ru) 2018-08-20
CA2891334A1 (en) 2014-05-22
PH12015500938A1 (en) 2015-06-29
CA2891334C (en) 2021-10-19
ZA201503580B (en) 2020-11-25
KR102181913B1 (ko) 2020-11-23
SMT201700034B (it) 2017-03-08
MX366761B (es) 2019-07-23
JP2015537001A (ja) 2015-12-24
SG11201503731SA (en) 2015-06-29
NZ708137A (en) 2020-11-27
PH12015500938B1 (en) 2015-06-29
US20160355521A1 (en) 2016-12-08
DK2920166T3 (en) 2017-02-06
AU2017221802B2 (en) 2019-04-04
US10351575B2 (en) 2019-07-16
EP2920166A1 (en) 2015-09-23
PL2920166T3 (pl) 2017-05-31
CN104903310A (zh) 2015-09-09
BR112015011010B1 (pt) 2023-03-07
AU2013344886B2 (en) 2017-06-29
BR112015011010A2 (pt) 2017-07-11
SI2920166T1 (sl) 2017-01-31
CY1118468T1 (el) 2017-07-12
ES2610975T3 (es) 2017-05-04
HK1215431A1 (en) 2016-08-26
CL2015001282A1 (es) 2015-08-21
IL238498A0 (en) 2015-06-30
LT2920166T (lt) 2016-12-12
HRP20161613T1 (hr) 2017-01-13
WO2014078454A1 (en) 2014-05-22
PT2920166T (pt) 2017-01-31
US20190270749A1 (en) 2019-09-05
ME02879B (me) 2018-04-20
JP6345684B2 (ja) 2018-06-20
UA117573C2 (uk) 2018-08-27
HUE031557T2 (en) 2017-07-28
IL238498A (en) 2017-11-30
CN104903310B (zh) 2018-08-14
RU2015122757A (ru) 2017-01-10
SMT201700034T1 (it) 2017-03-08
MX2015006045A (es) 2015-11-13
AU2017221802A1 (en) 2017-09-21
AU2013344886A1 (en) 2015-06-04
AU2019204378A1 (en) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013344886B2 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
US9822118B2 (en) Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
CA2835835C (en) Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) N-bicyclic aryl,n&#39;-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) N-(monocyclic aryl),n&#39;-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
HK1215431B (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain
NZ708137B2 (en) Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain