ES2244248T3 - Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos. - Google Patents
Derivados de aminometilpirrolidina sustituidos por cicloalquilos.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula**, sus sales e hidratos de los mismos: en la que cada uno de R1 y R2 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi; n es un entero de 1 to 4; y Q es una estructura parcial en la que R3 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Description
Derivado de aminometilpirrolidina sustituida con
cicloalquilo.
Esta invención se refiere a un agente
antibacteriano sintético de quinolona útil como fármaco para seres
humanos, animales o peces o un conservante antibacteriano.
Esta invención se refiere también a un agente
antibacteriano sintético de quinolona en el que la estructura del
sustituyente en la posición 7 del esqueleto de
1,4-dihidro-4-oxoquinolina
o en la posición 10 del esqueleto de
2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina
ejerce una influencia importante sobre la expresión de los efectos
farmacológicos tales como actividad antibacteriana, farmacocinética
y seguridad, que tiene un grupo
3-[1-amino-1-cicloalquil]metilpirrolidin-1-ilo
que puede proporcionar una excelente actividad antibacteriana,
farmacocinética y seguridad, como sustituyente en la posición 7 o
10, y que tiene también una excelente actividad antibacteriana, una
farmacocinética apropiada y una elevada seguridad, concretamente un
derivado del ácido
6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
o un
2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico,
y a un agente antibacteriano y una preparación antibacteriana, que
contiene el compuesto.
Desde el descubrimiento de Norfloxacina, se ha
mejorado la actividad antibacteriana y farmacocinética de los
agentes antibacterianos sintéticos de quinolonas, y ahora se usan
muchos compuestos en el campo clínico como agentes
quimioterapéuticos que son eficaces en enfermedades infecciosas casi
sistémicas.
En los últimos años, ha aumentado la generación
de bacterias que tienen una baja sensibilidad a agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona en el campo clínico. Por
ejemplo, como en el caso de Staphilococcus aureus (MRSA) y
pneumococcus (PRSP) que no son sensibles a antibióticos de
\beta-lactama y enterococcus (VRE) que no
es sensible a agentes antibacterianos de aminoglucósido, ha
aumentado el caso en el que una bacteria
Gram-positiva originalmente resistente a fármacos
distintos de los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona se
hace poco sensible también a agentes antibacterianos sintéticos de
quinolona. En consecuencia, en el campo clínico se solicita el
desarrollo de un fármaco que tiene también una elevada eficacia. Por
otro lado, se ha puesto de manifiesto que los agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona provocan un efecto
secundario en el que se induce la convulsión cuando se usa
simultáneamente un fármaco anti-inflamatorio no
esteroideo, así como otros efectos secundarios tales como
fototoxicidad, de manera que también se ha solicitado en el campo el
desarrollo de un agente antibacteriano sintético de quinolona que
tenga una elevada seguridad adicional.
Se sabe que las estructuras de los sustituyentes
en la posición 7 y en la posición 1 tienen una gran influencia sobre
la actividad antibacteriana, la farmacocinética y la seguridad de
los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona. Se sabe también
que los derivados de quinolona que tienen
3-aminometilpirrolidina como sustituyente muestran
una fuerte actividad antibacteriana hacia bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas. Por
ejemplo, en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, pág. 445
(1986) se describe un derivado del ácido
7-(3-aminometilpirrolidin-1-il)quinolonacarboxílico,
en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, pág. 733 (1994)
se describe un derivado del ácido
7-[3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il)quinolonacarboxílico,
y en Chemical & Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, pág.
1442 (1994) se describe un derivado del ácido
7-[3-(1-aminoalquil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico.
Sin embargo, no se conocen compuestos que tengan un grupo
3-(1-amino-1-cicloalquil)metilpiridin-1-ilo
en la posición 7 y también están relacionados con la presente
invención.
Por otro lado, los derivados de quinolona que
tienen 3-aminometilpirrolidina como sustituyente son
compuestos que muestran una fuerte actividad antibacteriana, pero,
como la mayoría de estos compuestos tienen una baja toxicidad
selectiva, actúan no solo contra bacterias si no también contra
células eucariotas, por lo que es difícil usarlos como fármacos
médicos o fármacos para animales.
También se sabe que los derivados de quinolona
que tienen un derivado de 3-aminopirrolidina en la
posición 7 y un grupo
2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilo
en la posición 1 del esqueleto de quinolina tienen micronúcleos más
débiles que inducen toxicidad que aquellos correspondientes a
derivados de 1-ciclopropilquinolona. Sus ejemplos se
describen en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, P. 3344
(1994).
Por otro lado, los derivados de ácido
quinolonacarboxílico que tienen un grupo
3-[1-amino-1-cicloalquil]metilpirrolidin-1-ilo
como sustituyente, que están relacionados con la presente invención,
se ejemplifican por ejemplo en el documento
JP-W-3-502452 (el
término "JP-W" como se usa en este documento
significa una "Solicitud de Patente Internacional Japonesa
publicada no examinada"), y describe compuestos representados
mediante una fórmula (a) o (b) mostradas a continuación. Sin
embargo, el sustituyente en la posición 5 de estas quinolonas
ejemplificadas se limita a un alquilo inferior lineal, ramificado o
cíclico que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y el documento
JP-W-3-502452 no
describe compuestos que tienen el esqueleto de
1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]quinolina
o el esqueleto de
3-(S)-metil-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina
relacionado con la presente invención. Además, el documento
JP-W-3-502452 no
describe ejemplos ilustrativos del grupo
3-[1-amino-1-cicloalquil]metilpirrolidin-1-ilo.
Fórmula
(a)
\vskip1.000000\baselineskip
[En la fórmula anterior, R_{7} es
un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un vinilo, un
haloalquilo, un hidroxialquil que tiene de 2 a 4 átomos de carbono,
un cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un fenilo o un
fenilo sustituido con un halógeno, un alquilo, NH_{2} o OH,
R_{8} es un alquilo inferior lineal, ramificado o cíclico que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y X_{3} es CH, CF, CCl, CBr, N,
CCF_{3}, CNH_{2}, CNO_{2}, CR o COR' (en estas fórmulas, R es
un alquilo inferior y R' es hidrógeno o un alquilo inferior). Las
definiciones de los sustituyentes del compuesto de fórmula (a) son
independientes de las del compuesto de la presente
invención].
En la fórmula anterior, Z es un grupo
representado por la siguiente fórmula (b).
Fórmula
(b)
\vskip1.000000\baselineskip
(En esta fórmula, m es un entero de
0 a 4, y cada uno de los sustituyentes R_{9} y R_{10} es
independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un
cicloalquilo. Las definiciones de los sustituyentes del compuesto de
fórmula (b) son independientes de las del compuesto de la presente
invención).
Además, el documento PCT WO 96/39407 describe
compuestos representados por la siguiente fórmula (c), aunque se
limitan a derivados de 2-piridona tales como el
esqueleto de 4H-4-oxoquinotozona, y
el documento PCT WO 96/39407 no describe compuestos que tienen el
esqueleto de
1,4-dihidro-4-oxoquinolina
o el esqueleto de
2,3-dihidro-3-(S)-etil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina
relacionados con la presente invención. También, el documento PCT WO
96/39407 no describe ejemplos ilustrativos del grupo ópticamente
activo
3-[1-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-ilo.
Además, el documento PCT WO 96/39407 no describe
sobre la seguridad de los compuestos de fórmula (c).
Fórmula
(c)
\vskip1.000000\baselineskip
A la vista de lo anterior, los inventores de la
presente invención han realizado estudios intensivos con el objetivo
de proporcionar un compuesto al campo clínico que tenga una
excelente actividad antibacteriana, una elevada eficacia y una
excelente seguridad. Como resultado de la investigación extensiva,
se ha descubierto de manera totalmente inesperada que un derivado de
aminometilpirrolidina sustituido con cicloalquilo representado por
la fórmula (I) descrita a continuación, sus sales e hidratos de los
mismos pueden mostrar una fuerte actividad antibacteriana frente a
un gran conjunto de bacterias Gram-negativas y
Gram-positivas, pueden mostrar una actividad
antibacteriana particularmente fuerte frente a cepas resistentes de
bacterias Gram-positivas incluyendo MRSA, PRSP y
VRE, y tienen también una excelente seguridad y una buena
farmacocinética, dando como resultado también la realización de la
presente invención.
Particularmente, se ha descubierto que un
compuesto representado por la siguiente fórmula (I) en la que se
introduce un derivado de aminometilpirrolidina sustituido con
cicloalquilo en la posición 7 del esqueleto de
1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]quinolina,
sus sales e hidratos del mismo muestran una amplia y excelente
actividad antibacteriana frente a cualquiera de bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas
incluyendo cepas resistentes a fármacos, que tienen una excelente
seguridad con una acción de inducción del micronúcleo claramente
atenuada, y que tienen también una excelente farmacocinética.
En consecuencia, la presente invención se refiere
a un compuesto representado por la siguiente fórmula (I), sus sales
e hidratos del mismo:
{en la que cada R^{1} y R^{2}
representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo
alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi;
n es un entero de 1 a 4;
y
Q es una estructura parcial representada por la
siguiente fórmula (Ia):
[en la que R^{3} representa un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo
halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono que puede tener
un sustituyente, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un
grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino que
tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{4} y el R^{3} mencionado anteriormente
pueden formar junto con una parte del esqueleto precursor una
estructura de anillo que opcionalmente contiene un átomo de azufre
como átomo del mismo que constituye el anillo y que opcionalmente
tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como
sustituyente;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo
halogenometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un
grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo amino
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono;
X^{1} representa un átomo de halógeno o un
átomo de hidrógeno,
A^{1} representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial representada por la fórmula (II):
(en la que X^{2} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo
ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2
a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono, donde el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo formilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;
y
X^{2} y el R^{3} mencionado anteriormente
pueden formar junto con una parte del esqueleto precursor una
estructura de anillo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno,
un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como átomo del mismo que
constituye el anillo y que opcionalmente tiene un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono como sustituyente); e
Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un
grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo]}.
La presente invención se refiere también a cada
uno de los siguientes asuntos.
Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo,
donde Q en la fórmula (I) es un grupo
6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-10-ilo;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde R^{3} en la fórmula (I) es un grupo
halogenociclopropilo; el compuesto mencionado anteriormente, sus
sales e hidratos del mismo, donde el grupo halogenociclopropilo en
la fórmula (I) es grupo a
1,2-cis-halogenociclopropilo;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde el grupo halogenociclopropilo en la
fórmula (I) es un sustituyente estereoquímicamente puro;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde el grupo halogenociclopropilo en la
fórmula (I) es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde el átomo de halógeno del grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un átomo de flúor;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde n en la fórmula (I) es 1;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro;
ácido
7-[3-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
sus sales e hidratos del mismo;
ácido
5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
sus sales e hidratos del mismo;
ácido
5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
sus sales e hidratos del mismo;
el compuesto mencionado anteriormente, sus sales
e hidratos del mismo, donde Y es un átomo de hidrógeno;
un fármaco que contiene el compuesto mencionado
anteriormente, sus sales e hidratos del mismo como ingrediente
activo; y
un agente antibacteriano que contiene el
compuesto mencionado anteriormente, sus sales e hidratos del mismo
como ingrediente activo.
Cada uno de los sustituyentes del compuesto de la
presente invención representados por la fórmula (I):
(en la que R^{1}, R^{2}, n y Q
son como se han definido en lo anterior) se explicarán a
continuación.
Cada uno de los sustituyentes R^{1} y R^{2}
es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede tener
uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por
un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquiloxi.
El grupo alquilo puede ser un grupo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos
preferidos de los mismos son grupos metilo, etilo, propilo normal e
isopropilo.
Cuando el grupo alquilo tiene un grupo hidroxilo
como sustituyente, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo hidroxilo puede
estar sustituido preferiblemente en el átomo de carbono terminal del
grupo alquilo. Los ejemplos preferidos del grupo alquilo que tiene
un grupo hidroxilo incluyen los que tienen de 1 a 3 átomos de
carbono, tales como un grupo hidroximetilo, un grupo
2-hidroxietilo, un grupo
2-hidroxipropilo y un grupo
3-hidroxipropilo.
Cuando el grupo alquilo tiene un átomo de
halógeno como sustituyente, el grupo alquilo puede ser lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un átomo de flúor
es deseable como átomo de halógeno. Con respecto al número de átomos
de flúor, puede ser uno cualquiera desde
mono-sustitución a sustitución con perfluoro. Los
ejemplos de los mismos son grupos monofluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, 2-fluoroetilo,
2,2-difluoroetilo y
2,2,2-trifluoroetilo. Entre estos grupos, son más
preferidos un grupo monofluorometilo y un grupo
2-fluoroetilo.
Cuando el grupo alquilo tiene un grupo alquiltio
como sustituyente, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquiltio también
puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo y un grupo
alquiltiopropilo son deseables como grupo alquilo que tiene un grupo
alquiltio, y el grupo alquiltio puede tener preferiblemente de 1 a 3
átomos de carbono. Los ejemplos más preferidos son un grupo
metiltiometilo, un grupo etiltiometilo y un grupo metiltioetilo.
Cuando el grupo alquilo tiene un grupo alcoxilo
como sustituyente, el grupo alquilo puede ser lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alcoxilo también
puede ser lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo y un grupo alcoxipropilo
son deseables como grupo alquilo que tiene un grupo alcoxilo, y el
grupo alcoxilo puede tener preferiblemente hasta 3 átomos de
carbono. Los ejemplos más preferidos de los mismos son un grupo
metoximetilo, un grupo etoximetilo y un grupo metoxietilo.
El símbolo n es un entero de 1 a 4,
preferiblemente 1 o 2, y más preferiblemente 1,
Q es una estructura parcial representada por la
siguiente fórmula (Ia).
En la fórmula anterior (Ia), R^{3} es un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que
tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3
a 6 átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo
arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que
puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono.
En este caso, un grupo etilo es particularmente
deseable como grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, es
deseable un grupo vinilo o un grupo 1-isopropenilo.
Es deseable un grupo 2-fluoroetilo como grupo
halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo
ciclopropilo es particularmente deseable como grupo alquilo cíclico,
y un átomo de halógeno, particularmente un átomo de flúor, es
deseable como el sustituyente del grupo alquilo cíclico.
Los ejemplos del grupo arilo que pueden tener un
sustituyente son un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por ejemplo por
flúor, cloro, bromo o un átomo de halógeno similar, un grupo
hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos ilustrativos preferidos son un
grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo
4-fluorofenilo, un grupo
2,4-difluorofenilo, un grupo
2-fluoro-4-hidroxifenilo,
un grupo
3-amino-4,6-difluorofenilo
y un grupo
4,6-difluoro-3-metilaminofenilo.
El grupo heteroarilo es un compuesto derivado de
un compuesto heterocíclico aromático de cinco o seis miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de
nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos de
los mismos son un grupo piridilo y un grupo pirimidilo. Como
sustituyente en estos anillos, es deseable un grupo alquilo, un
átomo de halógeno o similar. Se prefiere particularmente un grupo
5-amino-2,4-difluoropiridilo.
Un grupo metoxilo es deseable como grupo alcoxilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo metilamino es
deseable como grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
Como sustituyente R^{3}, es deseable un grupo
alquilo cíclico o un grupo halogenocicloalquilo. Entre estos grupos,
es particularmente deseable un grupo ciclopropilo o un grupo
2-halogenociclopropilo. Como átomo de halógeno, es
deseable un átomo de flúor.
El sustituyente R^{4} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{3}
y R^{4} pueden formar juntos una estructura de anillo incorporando
una parte del esqueleto precursor (concretamente incluyendo el átomo
de nitrógeno al que está unido R^{3} y el átomo de carbono al que
está unido R^{4}). El anillo formado de esta manera puede contener
un átomo de azufre como átomo constituyente, y el anillo puede tener
también un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como
sustituyente. El anillo que se va a formar en este documento puede
tener un tamaño de un anillo de cuatro miembros a un anillo de seis
miembros, y el anillo puede estar saturado o insaturado.
El sustituyente X^{1} es un átomo de halógeno o
un átomo de hidrógeno, y es deseable un átomo de flúor en el caso
del átomo de halógeno. Entre estos átomos, es deseable un átomo de
flúor o un átomo de hidrógeno como sustituyente.
El sustituyente R^{5} es un átomo de hidrógeno,
un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo
halogenometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un
grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo amino
puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono.
El grupo alquilo puede ser un grupo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos
preferidos son un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo
normal y un grupo isopropilo. El grupo alquenilo puede ser un grupo
lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y es
preferiblemente un grupo vinilo. El grupo alquinilo puede ser un
grupo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y es
preferiblemente un grupo etinilo. Un átomo de flúor es
particularmente deseable como halógeno del grupo halogenometilo, y
su número puede ser de 1 a 3, El grupo alcoxilo puede tener de 1 a 6
átomos de carbono y es preferiblemente un grupo metoxilo.
El sustituyente R^{5} es preferiblemente un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo amino, de los que es
más preferido un grupo metilo o un amino no sustituido.
Cuando el sustituyente R^{5} es un grupo amino,
un grupo hidroxilo o un grupo tiol, estos grupos pueden estar
protegidos con los grupos protectores usados habitualmente.
Los ejemplos de dichos grupos protectores
incluyen terc-butoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y grupos
alcoxicarbonilo similares, benciloxicarbonilo,
para-metoxibenciloxicarbonilo,
para-nitrobenciloxicarbonilo y grupos
aralquiloxicarbonilo similares, acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
grupos acilo similares, terc-butilo, bencilo,
para-nitrobencilo,
para-metoxibencilo, trifenilmetilo y grupos alquilo
o aralquilo similares, metoximetilo,
terc-butoximetilo, tetrahigotairanilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo y éteres similares y
trimetilsililo, isopropildimetilsililo,
terc-butildimetilsililo, tribencilsililo,
terc-butildifenilsililo y grupos sililo sustituidos
similares. Los compuestos cuyos sustituyentes están protegidos en
estos grupos protectores son particularmente útiles como intermedios
de producción.
Cuando A^{1} es una estructura parcial
representada por la fórmula (II):
X^{2} es un átomo de hidrógeno,
un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2
a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
donde el grupo amino puede tener uno o dos sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo formilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo
que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono.
El grupo alquilo puede ser un grupo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y los ejemplos
preferidos de los mismos son un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo normal y un grupo isopropilo. El grupo alquenilo puede
ser un grupo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono y es preferiblemente un grupo vinilo. El grupo alquinilo
puede ser un grupo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono y es preferiblemente un grupo etinilo. Un átomo de flúor es
particularmente deseable como halógeno del grupo halogenometilo, y
su número puede ser de 1 a 3, El grupo alcoxilo puede tener de 1 a 6
átomos de carbono y es preferiblemente un grupo metoxilo. Un átomo
de flúor es particularmente deseable como halógeno del grupo
halogenometoxilo, y su número puede ser de 1 a 3,
Entre estos sustituyentes, es deseable un átomo
de halógeno, un grupo alquilo o un grupo alcoxilo, y un átomo de
flúor, siendo más deseable un grupo metilo o un grupo metoxilo.
Estos sustituyentes son particularmente deseables en el caso en el
que Q sea la estructura parcial representada por la fórmula
(Ia).
Además, X^{2} y el R^{3} mencionado
anteriormente pueden formar juntos una estructura de anillo de
hidrocarburo (el tamaño del anillo puede ser desde un anillo de
cuatro miembros hasta un anillo de siete miembros, y el anillo puede
estar saturado o no saturado) incorporando una parte del esqueleto
precursor (concretamente incluyendo el átomo de carbono al que está
unido X^{2} y el átomo de nitrógeno al que está unido R^{3}), y
el anillo formado de esta manera puede contener un átomo de oxígeno,
un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como átomo constituyente,
y el anillo puede tener también un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono como sustituyente.
La estructura parcial representada por la fórmula
(Ia) mencionada anteriormente es deseable como Q. En este caso, es
deseable que A^{1} sea la estructura parcial de fórmula (II).
Cuando Q es la estructura parcial de fórmula (Ia)
y A^{1} es la estructura parcial de la fórmula (II), una
combinación preferida de R^{5} y X^{2} es un caso en el que
R^{5} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo
o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X^{2} es
un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
grupo halogenometoxilo o un átomo de hidrógeno.
Una combinación más preferida es un caso en el
que R^{5} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo o un grupo metilo y X^{2} es un átomo de flúor, un grupo
metilo, un grupo metoxilo, un grupo difluorometoxilo o un átomo de
hidrógeno.
Una combinación más preferida es un caso en el
que R^{5} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo o un grupo metilo y X^{2} es un átomo de flúor, un grupo
metilo o un grupo metoxilo. Para estos R^{5} y grupos X^{2}, es
deseable un átomo de flúor como X^{1},
Cuando los sustituyentes X^{1} y X^{2} son
átomos de halógeno, X^{1} es particularmente preferiblemente un
átomo de flúor y X^{2} es preferiblemente un átomo de flúor o un
átomo de cloro.
A continuación, se explicará el grupo
halogenociclopropilo de R^{3},
Como átomo de halógeno sustituible, pueden
ejemplificarse un átomo de flúor y un átomo de cloro, de los que se
prefiere particularmente un átomo de flúor.
Respecto al ambiente estérico de este resto, es
particularmente deseable que el átomo de halógeno y el resto ácido
piridonacarboxílico tengan configuración cis respecto al anillo de
ciclopropano.
Los isómeros denominados enantiomorfos están
presentes debido al resto
cis-2-halogenociclopropilo solo de
R^{3}, y se ha descubierto una fuerte actividad antibacteriana y
una elevada seguridad en ambos isómeros.
El compuesto de la presente invención muestra
características excelentes estando un sustituyente representado por
la siguiente fórmula en la posición 10 del esqueleto del ácido
2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico
o en la posición 7 del esqueleto del ácido
6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Este sustituyente existe en las siguientes cuatro
formas isoméricas ópticas, debido al átomo de carbono asimétrico en
la posición 3 del anillo de pirrolidina y el átomo de carbono
asimétrico en la posición 1 del sustituyente de aminometilo
sustituido con cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre estos, se considera que la estructura de la
siguiente fórmula era más deseable.
Es decir, se puso de manifiesto que, cuando la
posición 10 del esqueleto del ácido
2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de)[1,4]benzoxazina-6-carboxílico
o la posición 7 del esqueleto del ácido
6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
tiene el sustituyente representado por la fórmula anterior, el
compuesto de la presente invención muestra una fuerte actividad
antibacteriana frente a bacterias Gram-negativas y
bacterias Gram-positivas y muestra también una
excelente seguridad y una buena farmacocinética, tales como
negatividad del ensayo micronuclear (inducción de toxicidad de
micronúcleo muy débil) que no se esperaba antes de la presente
invención.
Cuando el compuesto de fórmula (I) de la presente
invención tiene una estructura que permite la existencia de
diastereómeros, es deseable administrar un compuesto que comprende
un diastereómero puro en administración a seres humanos o animales.
El término "que comprende un diastereómeros puro" como se usa
en este documento significa no solo un caso en el que esté
completamente libre del otro u otros diastereómeros si no también un
caso en el que es de una calidad químicamente pura. En otras
palabras, puede interpretarse que el o los otros diastereómeros
pueden estar presentes en un grado tal que no ejerzan influencias
sobre las constantes físicas y sobre las actividades fisiológicas
del compuesto.
También, el término "estereoquímicamente
puro" como se usa en este documento significa un compuesto
constituido por uno de sus estereoisómeros cuando el compuesto tiene
una pluralidad de isómeros debido al átomo o átomos de carbono
asimétricos contenidos en su interior. El término "puro" en
este caso puede considerarse también de la misma manera descrita
anteriormente.
El compuesto de la presente invención puede
usarse en su forma libre o como una sal de adición de ácidos o una
sal de su grupo carboxilo. Los ejemplos de la sal de adición de
ácidos incluyen clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato,
yodhidrato, fosfato y sales similares de ácidos inorgánicos, o
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato (sulfonato),
acetato, citrato, maleato, fumarato, lactato (carboxilato) y sales
similares de ácidos orgánicos.
La sal del grupo carboxilo puede ser una sal
orgánica o inorgánica y sus ejemplos ilustrativos incluyen sal de
litio, sal sódica, sal potásica y similares sales de metales
alcalinos, sal de magnesio, sal de calcio y sales similares de
metales alcalinotérreos, sal amónica, o sal de trietilamina, sal de
N-metilglucamina, sal de
tris-(hidroxilmetil)aminometano y similares.
También, esta forma libre, sal de adición de
ácidos y sales de grupo carboxilo del compuesto pueden estar
presentes en forma de hidratos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa con propósito antibacteriano, es deseable usar un compuesto de
ácido carboxílico en el que el grupo Y es un átomo de hidrógeno,
mientras que un derivado de quinolona cuyo resto ácido carboxílico
es un éster es útil como intermedio de síntesis o como profármaco.
Por ejemplo, los ésteres de alquilo, ésteres de bencilo, ésteres de
alcoxialquilo, ésteres de fenilalquilo y ésteres de fenilo son
útiles como intermedios de síntesis.
También, el éster que se va a usar como
profármaco es un éster que es susceptible a una escisión in vivo
para formar un ácido carboxílico libre, y sus ejemplos ilustrativos
incluyen acetoximetil éster, pivaloiloximetil éster, etoxicarbonil
éster, colina éster, dimetilaminoetil éster,
5-indanil éster, ftalidinil éster,
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetil
éster, y oxoalquil éster tal como
3-acetoxi-2-oxobutil
éster.
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula (I) puede producirse por diversos
métodos, y, en un ejemplo preferido de estos métodos, puede
producirse por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto representado
por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que X^{3} es un
sustituyente que funciona como grupo saliente, tal como un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo fenilsulfonilo
sustituido o no sustituido o grupo alquilsulfonilo sustituido o no
sustituido que tiene de 1 a 3 átomos de
carbono,
Y^{1} es el Y definido en la fórmula (I) o un
grupo que contiene boro representado por la fórmula (IV):
(IV)-B(Y^{11})Y^{12}
(en la que cada Y^{11} y Y^{12}
representa un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi que tiene
de 2 a 4 átomos de carbono), y R^{3}, R^{4}, R^{5}, A^{1} y
X^{1} son como se han definido en la fórmula (I)] con un compuesto
representado por la fórmula
(V):
[en la que cada R^{11} y R^{21}
representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector
para un grupo amino, donde el grupo alquilo puede tener un
sustituyente seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo
hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que tiene de 1 a
6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono,
y
n es como se ha definido en la
fórmula (I)] o una sal de adición del mismo (los ejemplos de la sal
de adición de ácidos incluyen clorhidrato, sulfato, nitrato,
bromhidrato, yodhidrato, fosfato y sales similares de ácidos
inorgánicos, o metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato
(sulfonato), acetato, citrato, maleato, fumarato, lactato
(carboxilato) y sales similares de ácidos
orgánicos).
La reacción puede realizarse usando o sin usar un
disolvente. El disolvente que se va a usar en la reacción puede ser
cualquier disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción,
y sus ejemplos ilustrativos incluyen dimetilsulfóxido, piridina,
acetonitrilo, etanol, cloroformo o, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
tetrahidrofurano, agua y 3-metoxibutanol o una
mezcla de los mismos.
Preferiblemente, la reacción puede realizarse en
presencia de un aceptor de ácido tal como una base inorgánica (por
ejemplo, un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o metal
alcalinotérreo) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina,
piridina, 1,8-diazabicicloundeceno).
La reacción puede realizarse a una temperatura de
temperatura ambiente a 200ºC, preferiblemente de 25 a 150ºC. La
reacción se realiza durante un periodo de 30 minutos a 48 horas y se
completa generalmente después de aproximadamente 30 minutos a 2
horas.
Cuando el grupo amino está protegido, los
ejemplos del grupo protector para el grupo amino incluyen los que se
usan generalmente en este campo, tales como
terc-butoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y grupos
alcoxicarbonilo similares, benciloxicarbonilo,
para-metoxibenciloxicarbonilo,
para-nitrobenciloxicarbonilo y grupos
aralquiloxicarbonilo similares, acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
grupos acilo similares, terc-butilo, bencilo,
para-nitrobencilo,
para-metoxibencilo, trifenilmetilo y grupos alquilo
o aralquilo similares, metoximetilo,
terc-butoximetilo, tetrahigotairanilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo y éteres similares y
trimetilsililo, isopropildimetilsililo,
terc-butildimetilsililo, tribencilsililo,
terc-butildifenilsililo y grupos sililo sustituidos
similares.
Cuando Y e Y^{1} son un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono o un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo
alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, el
compuesto de interés puede convertirse en su compuesto de ácido
carboxílico correspondiente tratándolo en condiciones ácidas o
básicas que se emplean generalmente para la hidrólisis de ésteres
ácido carboxílico.
Cuando Y^{1} es una estructura de la fórmula
(IV), su conversión en el compuesto de ácido carboxílico
correspondiente puede realizarse permitiendo reaccionar al compuesto
(III) con el compuesto (V) y tratándolo después en condiciones
ácidas o básicas.
Además, cuando es necesaria la desprotección, el
compuesto de interés representado por la fórmula (I) puede obtenerse
retirando el grupo protector en condiciones adecuadas para el grupo
protector.
El compuesto de fórmula (V) puede producirse por
diversos métodos, y, aunque no se limita particularmente, puede
sintetizarse mediante un método mostrado en los ejemplos de
referencia como un ejemplo preferido en el que se describe la
síntesis de
3-[1-(S)-amino-1-cicloalquil]metilpirrolidina
como ejemplo de síntesis de
3-[1-amino-1-cicloalquil]metilpirrolidina,
de manera que el compuesto de fórmula (V) puede producirse de
acuerdo con este método usando un derivado de glicina sustituido con
cicloalquilo ópticamente activo.
La
cis-2-fluorociclopropilamina
compuesta por un isómero puro, que es deseable para la síntesis del
compuesto de fórmula (I) compuesto por un isómero puro, puede
sintetizarse por ejemplo por el método descrito en el documento
JP-A-2-231475 (el
término "JP-A" como se usa en este documento
significa una "Solicitud de Patente Japonesa publicada no
examinada"). La síntesis del compuesto de fórmula (I) compuesto
por un isómero puro puede realizarse usando el derivado de
cis-2-fluorociclopropilamina
ópticamente activo obtenido de esta manera como material, de acuerdo
con el método descrito por ejemplo en el documento
JP-A-2-231475,
Los siguientes pueden citarse como ejemplos
ilustrativos del compuesto de la presente invención.
ácido
10-[3-(R)-[1-(S)-Amino-1-ciclopropil]metilpirrolidina-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido
[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico;
ácido
8-amino-10-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidina-1-il]-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico;
ácido
7-[3-(R)-(1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido
5-amino-7-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido
7-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
ácido
5-amino-7-[3-(R)-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico;
y
ácido
5-amino-7-[3-(R)-[1-(S)-ciclopropil-1-N-metilamino]metilpirrolidin-1-il]-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico.
Estos compuestos tienen las siguientes
estructuras.
Como el compuesto de la presente invención tiene
fuertes acciones antibacterianas, puede usarse como fármaco para
usar en cuerpos humanos, animales y peces o como conservantes de
productos químicos agrícolas y alimentos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como fármaco para cuerpos humanos, su dosis está en el intervalo
de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100 mg a 300 mg, por día para un
adulto.
Su dosis como fármaco para usar en animales varía
dependiendo del propósito de su administración (tratamiento o
prevención), clase y tamaño de cada animal a tratar y clase y grado
de cada bacteria patógena infectada, aunque la dosis puede estar
generalmente en el intervalo de 1 mg a 200 mg, preferiblemente de 5
mg a 100 mg, por 1 kg de peso corporal por día.
La dosis diaria puede usarse una vez al día o
dividiéndola en 2 a 4 dosis por día. Según lo requiera la ocasión,
la dosis diaria puede exceder el intervalo mencionado
anteriormente.
Como el compuesto de la presente invención es
activo frente a un gran intervalo de microorganismos causando
diversas enfermedades infecciosas y es eficaz para tratar, prevenir
o aliviar las enfermedades inducidas por estos patógenos.
Los ejemplos ilustrativos de bacterias y
microorganismos bacterioides sobre los que es eficaz el compuesto de
la presente invención incluyen los que pertenecen al género
Staphilococcus, Streptococcus pyogens, hemolytic streptococci,
enterococcus, pneumococcus, los que pertenecen al género
Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli,
los que pertenecen a los géneros Citrobacter y Shigella,
Klebsiella pneumoniae, los que pertenecen a los géneros
Enterobacter, Serratia y Proteus, Pseudomonas aeruginosa,
Haemophilus influenzae, los que pertenecen a los géneros
Acinetobacter y Campilobacter y Chlamydia
trachomatis. Los ejemplos ilustrativos de enfermedades inducidas
por estos patógenos incluyen foliculitis, furúnculo, carbunclo,
erisipela, flemón, linfangitis/linfadenitis, felón, absceso
subcutáneo; hidradenitis, acné conglobata, ateroma infeccioso,
absceso perirectal, mastitis, infecciones secundarias superficies
después de una herida, herida por quemadura, heridas operativas y
similares, faringitis, bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis
crónica, bronquiectasis, bronquiolitis difusa, infección secundaria
de la enfermedad respiratoria crónica, neumonía, pielonefritis,
cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonocóquica,
uretritis no específica, colecistitis, colangitis, disentería
bacilar, enteritis, adnexitis uterina, infección intrauterina,
bartolinitis, blefaritis, orzuelo, dacriocistitis, tarsadenitis,
úlcera corneana, octitis media, sinusitis, periodontitis,
pericoronitis, infección de mandíbula, peritonitis, endocarditis,
sepsis, meningitis e infección de la piel.
El compuesto de la presente invención también es
eficaz frente a diversos microorganismos causando enfermedades
infecciosas en animales, tales como los que pertenecen a los géneros
Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella,
Staphilococcus y Mycoplasma. Los ejemplos ilustrativos de
dichas enfermedades incluyen colibacilosis, pulorosis, tifosis
aviar, cólera aviar, coriza infecciosa, estafilococosis, infección
por micoplasma y similares en el caso de aves; colibacilosis,
salmonelosis, pasteurelosis, infección por hemófilus, rinitis
atrófica, dermatitis exudativa, infección por micoplasma y similares
en el caso de cerdos; colibacilosis, salmonelosis, sepsis
hemorrágica, infección por micoplasma, pleuroneumonía bovina,
mastitis bovina y similares en el caso de vacas; colisepsis,
infección por salmonela, sepsis hemorrágica, enfisema uterino,
cistitis y similares en el caso de perros; y pleuresía con derrame,
cistitis, rinitis crónica, infección por hemófilus, diarrea del
gatito, infección por micoplasma y similares en el caso de
gatos.
La preparación antibacteriana que comprende el
compuesto de la presente invención puede prepararse seleccionando
una preparación apropiada dependiendo de cada método de
administración y empleando generalmente diversos métodos de
preparación. Respecto a la forma de dosificación de la preparación
antibacteriana que usa el compuesto de la presente invención como su
agente principal, pueden ejemplificarse comprimidos, polvos,
gránulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elixires, suspensiones
oleosas o acuosas y similares como preparaciones orales.
Respecto a inyecciones, puede usarse un agente
estabilizador, un agente antiséptico y un agente solubilizador en la
preparación, o puede contenerse una solución que puede contener
estos agentes auxiliares y agentes en un envase y hacer con ella una
preparación sólida secando por congelación o un medio similar para
re-disolver cuando vaya a usarse. Además, una dosis
única puede estar contenida en un solo envase o el mismo envase
puede contener múltiples dosis.
También pueden ejemplificarse soluciones,
suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas, lociones,
pulverizadoras y similares como preparaciones para uso externo.
Las preparaciones sólidas pueden contener
aditivos farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo
y pueden prepararse, por ejemplo, mezclando el compuesto con
aditivos opcionalmente seleccionados entre cargas, prolongadores,
aglutinantes, disgregantes, agentes potenciadores de la
solubilización, agentes humectantes, agentes lubricantes y
similares. Como preparaciones líquidas pueden ejemplificarse
soluciones, suspensiones, emulsiones y similares, que pueden
contener un agente de suspensión, un agente de emulsión y similares
como aditivos.
Los ejemplos del método para administrar el
compuesto de la presente invención a animales incluyen un método en
el que se administra directamente por vía oral o mezclándolo con el
alimento, un método en el que se prepara como solución y después se
administra directamente por vía oral o mezclándolo con agua potable
o alimento y un método en el que se administra por inyección.
Respecto a las preparaciones farmacéuticas para
usar en la administración del compuesto de la presente invención a
animales, puede prepararse opcionalmente en forma de polvos, polvos
muy finos, polvos solubles, jarabes, soluciones o inyecciones
preparadas usando las técnicas usadas generalmente en este
campo.
A continuación se muestran ejemplos de
formulación de las preparaciones farmacéuticas.
\newpage
Ejemplo de Formulación
1
| Compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 100,0 mg |
| Almidón de maíz | 23,0 mg |
| Calcio CMC | 22,5 mg |
| Hidroximetilcelulosa | 3,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| \hskip1cm Total | 150,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
2
| Compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 1-10 g |
| Ácido acético o hidróxido sódico | 0,5-2 g |
| Para-hidroxibenzoato de etilo | 0,1 g |
| Agua purificada | 88,9-98,4 g |
| \hskip1cm Total | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación
3
| Compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 1-10 g |
| Almidón de maíz | 98,5-89,5 g |
| Ácido salícico anhidro ligero | 0,5 g |
| \hskip1cm Total | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de la presente invención se dan a
continuación a modo de ilustración y no como limitación.
Ejemplo de Referencia
1
Se disolvió ciclopropilmetil cetona (6,33 g, 75,2
mmol) bajo una corriente de nitrógeno, en tetrahidrofurano anhidro
(75 ml). Mientras se agitaba enfriando con hielo, se le añadió gota
a gota una solución que se había preparado disolviendo
trifluoroacetato de N-metilanilinio (25,0 g, 113
mmol) en solución acuosa de formaldehído al 37% (10,2 ml) enfriando
con hielo. Después de la adición gota a gota, la solución de
reacción se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de enfriar,
la solución de reacción se mezcló con éter dietílico (100 ml) y se
agitó, y después se separó la capa orgánica. La capa acuosa se
extrajo con éter dietílico (50 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, se mezclaron gradualmente con solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (100 ml) y se agitaron, y después se separó la
capa orgánica. La capa orgánica separada de esta manera se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). Esto se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se concentró
a 8,01 g a una presión reducida de 150 mmHg, obteniéndose de esta
manera un aceite de color amarillo que contiene el compuesto del
título. Este producto se usó en la reacción posterior sin
purificación.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,90-0,96 (2H, m),
1,08-1,13 (2H, m), 2,14-2,25 (1H,
m), 5,82 (1H, dd, J = 10,74, 1,47 Hz), 6,29 (1H, dd, J = 17,57, 1,47
Hz), 6,47 (1H, dd, J = 17,57, 10,74 Hz)
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron el producto que contiene
1-ciclopropil-2-propen-1-ona
descrito en el Ejemplo de Referencia 1 (8,01 g) y
N-(normal-butoximetil)-N-[1-(R)-feniletil]trimetilsililmetilamina
(23,2 g, 79,9 mmol) en dicloroetano seco (350 ml) al que
posteriormente se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (500
\mul). Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la
solución de reacción se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (100 ml) y solución acuosa saturada de cloruro
sódico (100 ml) en este orden. Esto se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y después se concentró a una presión
reducida. El residuo resultante se aplicó a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó con
n-hexano:acetato de etilo = 2:1, obteniéndose de
esta manera 9,08 g (49,6%) del compuesto del título en forma de un
aceite incoloro. En relación con esto, este producto se obtuvo en
forma de mezcla de diastereómeros 1:1.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,83-0,88 (2H, m),
0,99-1,02 (2H, m), 1,38 (3H x 1/2, d, J = 2,93 Hz),
1,40 (3H x 1/2, d, J = 2,44 Hz), 1,62-1,76 (1H, m),
1,90-2,17 (2H, m), 2,35-2,93 (4H,
m), 3,22-3,26 (2H, m), 7,23-7,34
(5H, m)
Ejemplo de Referencia
3
Se disolvió
ciclopropil[1-[1-(R)-feniletil]pirrolidin-3-il]cetona
(1,563 g, 7,793 mmol) en metanol anhidro (25 ml). A esto se le
añadieron acetato amónico (5,236 g, 67,93 mmol), cianoborohidruro
sódico (435,2 mg, 6,925 mmol) y Tamices Moleculares de 4A en polvo
(1,86 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas bajo una corriente de nitrógeno. La solución de reacción se
filtró a través de celite, y el disolvente se evaporó a una presión
reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (100
ml), y la solución se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico (50 ml) y solución acuosa saturada de cloruro
sódico (50 ml) en este orden, y después se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente se
concentró a una presión reducida. El residuo obtenido de esta manera
se disolvió en diclorometano seco (25 ml) al que, enfriando con
hielo, posteriormente se le añadió gota a gota diclorometano (5 ml)
solución de bicarbonato de
di-terc-butilo (2,225 g, 10,19
mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y después se concentró a una presión reducida. El
residuo obtenido de esta manera se aplicó a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó con cloroformo:metanol =
10:1, obteniéndose de esta manera 1,299 g (55,5%) del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro. En relación con esto, este
producto se obtuvo en forma de una mezcla de cuatro isómeros
ópticos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,20-0,30, 0,35-0,52,
0,68-0,78 (4H, m), 1,36 (3H x 1/4, d, J = 5,86 Hz),
1,39 (3H x 3/4, d, J = 5,86 Hz), 1,43 (9H x 1/4, s), 1,45 (9H x 3/4,
s), 1,61-1,74 (1H, m), 2,25-2,76,
2,80-3,07, 3,18-3,26 (9H, m), 5,28
(1H, sa), 7,23-7,34 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
4
Se disolvió
3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclopropil]metil-1-[1-(R)-feniletil]pirrolidina
(1,234 g, 3,582 mmol) en diclorometano seco (20 ml) al que,
enfriando con hielo, posteriormente se le añadió gota a gota
cloroformiato de bencilo (1278 \mul, 8,955 mmol). Después de 8
horas de agitación a temperatura ambiente, la solución de reacción
se concentró a una presión reducida. El residuo obtenido de esta
manera se aplicó a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice y se
eluyó con n-hexano:acetato de etilo = 2:1,
obteniéndose de esta manera 959 mg (71,5%) del compuesto del título
en forma de un aceite incoloro.
Posteriormente, este producto se sometió a HPLC
fraccionada usando una columna quiral para aislar y purificar cuatro
isómeros ópticos F1, F2, F3 y F4,
Condiciones de fraccionamiento de HPLC;
Columna: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical
Industries), 2 cm x 25 cm
Fase móvil:
n-hexano:2-propanol = 80:20
(v/v)
Caudal: 5,0 ml/min
Temperatura: temperatura ambiente
Detección: UV (254 nm)
Tiempo de retención de cada isómero óptico
F1: 18 minutos; F2: 23 minutos; F3: 26 minutos;
F4: 30 minutos
Isómero F1: incoloro amorfo, 229 mg
(17,0%);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,27-0,32 (2H, m),
0,41-0,45 (1H, m), 0,54-0,61 (1H,
m), 0,72-0,79 (1H, m), 1,43 (9H, s),
1,66-1,78 (1H, m), 1,99-2,08 (1H,
m), 2,30-2,36 (1H, m), 2,90-3,03
(1H, m), 3,12-3,26 (1H, m),
3,28-3,36 (1H, m), 3,49-3,72 (2H,
m), 4,50 (1H, sa), 5,13 (2H, s), 7,30-7,37 (5H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero F2: incoloro amorfo, 96 mg
(7,2%);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,29-0,37 (2H, m),
0,40-0,45 (1H, m), 0,57-0,62 (1H,
m), 0,76-0,79 (1H, m), 1,43 (9H, s),
1,68-1,78 (1H, m), 2,04-2,09 (1H,
m), 2,36-2,40 (1H, m), 2,95-3,09
(1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,31-3,39 (1H,
m), 3,54-3,68 (2H, m), 4,47 (1H, sa), 5,13 (2H, s),
7,29-7,37 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero F3: incoloro amorfo, 140 mg
(10,4%);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,27-0,39 (2H, m),
0,41-0,45 (1H, m), 0,54-0,62 (1H,
m), 0,72-0,80 (1H, m), 1,43 (9H, s),
1,66-1,79 (1H, m), 2,04-2,09 (1H,
m), 2,37-2,40 (1H, m), 2,95-3,08
(1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,32-3,39 (1H,
m), 3,54-3,68 (2H, m), 4,48 (1H, sa), 5,13 (2H, s),
7,30-7,37 (5H, m)
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero F4: incoloro amorfo, 296 mg
(22,1%);
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,27-0,33 (2H, m),
0,41-0,45 (1H, m), 0,54-0,62 (1H,
m), 0,72-0,80 (1H, m), 1,43 (9H, s),
1,68-1,78 (1H, m), 1,99-2,09 (1H,
m), 2,29-2,39 (1H, m), 2,90-3,03
(1H, m), 3,12-3,26 (1H, m),
3,28-3,37 (1H, m), 3,49-3,73 (2H,
m), 4,50 (1H, sa), 5,13 (2H, s), 7,30-7,37 (5H,
m)
\vskip1.000000\baselineskip
Basado en los resultados del análisis de estos
datos de ^{1}H-RMN, se confirmó que cada
combinación de F1 y F4 y F2 y F3 tiene la relación
enantiomórfica.
Ejemplo de la Invención
1
Se disolvió
1-benciloxicarbonil-3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(originado a partir de F1 del Ejemplo de Referencia 4; 185 mg, 0,494
mmol) en metanol anhidro (30 ml), y la solución se mezcló con un
catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua 50%,
200 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de filtrar la
solución de reacción a través de celite, el filtrado resultante se
concentró a una presión reducida. Se añadieron el residuo obtenido
de esta manera y trietilamina (2 ml) a acetonitrilo seco (10 ml), y
la mezcla se mezcló adicionalmente con ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(130 mg, 0,412 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 horas.
Después de enfriar la solución de reacción, los cristales
precipitados de esta manera se recogieron por filtración, se lavaron
con acetonitrilo, se mezclaron con ácido clorhídrico concentrado (10
ml) enfriando con hielo y después se agitaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos.
Esto se mezcló con agua destilada (15 ml), y la
solución ácida acuosa obtenida de esta manera se lavó con
diclorometano (20 ml x 2), se ajustó a pH 11 con solución acuosa de
hidróxido sódico enfriando con hielo y después se lavó con
cloroformo (10 ml). La solución básica acuosa resultante se ajustó a
pH 7,4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (100 ml
x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente
se evaporó a una presión reducida. Posteriormente, el residuo
resultante se purificó recristalizando en
etanol-amoniaco acuoso al 28% y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 160 mg (88,9%) del
compuesto del título en forma de agujas de cristal amarillas.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,11-0,18 (2H, m), 0,39 (2H, d, J = 7,81
Hz), 0,57-0,67 (1H, m), 1,24-1,35
(1H, m), 1,43-1,61 (3H, m),
1,93-2,06 (2H, m), 3,20-3,26 (1H,
m), 3,37-3,49 (2H, m), 3,59-3,72
(2H, m), 4,97 (1H, dm, J = 64,16 Hz), 8,21 (1H, s)
Punto de fusión: 185-193ºC
Datos del análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 57,20; | H, 5,37; | N, 12,71 | |
| Encontrado: | C, 57,16; | H, 5,39; | N, 12,88 |
Ejemplo de la Invención
2
Se disolvió
1-benciloxicarbonil-3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(originado a partir de F2 del Ejemplo de Referencia 4; 75 mg, 0,200
mmol) en metanol anhidro (15 ml), y la solución se mezcló con un
catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua 50%,
100 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de filtrar la
solución de reacción a través de celite, el filtrado resultante se
concentró a una presión reducida. Se añadieron el residuo obtenido
de esta manera y trietilamina (1 ml) a acetonitrilo seco (5 ml), y
la mezcla se mezcló adicionalmente con ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(53 mg, 0,167 mmol) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después
de enfriar la solución de reacción, los cristales precipitados de
esta manera se recogieron por filtración, se lavaron con
acetonitrilo, se mezclaron con ácido clorhídrico concentrado (5 ml)
enfriando con hielo y después se agitaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Esto se mezcló con agua destilada (10 ml), y la
solución ácida acuosa obtenida de esta manera se lavó con
diclorometano (15 ml x 2), se ajustó a pH 11 con solución acuosa de
hidróxido sódico enfriando con hielo y después se lavó con
cloroformo (10 ml). La solución básica acuosa resultante se ajustó a
pH 7,4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (80 ml
x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente
se evaporó a una presión reducida. Posteriormente, el residuo
resultante se purificó recristalizando en
etanol-amoniaco acuoso al 28% y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 55 mg (75,5%) del
compuesto del título en forma de agujas de cristal amarillas.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,13-0,19 (1H, m),
0,22-0,30 (1H, m), 0,41-0,49 (1H,
m), 0,52-0,60 (1H, m), 0,73-0,84
(1H, m), 1,53-1,72 (3H, m), 1,86 (1H, t, J = 9,28
Hz), 2,11-2,29 (2H, m), 3,44-3,57
(2H, m), 3,62-3,68 (1H, m),
3,72-3,95 (2H, m), 4,96 (1H, dm, J = 63,95 Hz), 8,24
(1H, s)
Punto de fusión: 190-192ºC
Datos del análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 57,20; | H, 5,37; | N, 12,71 | |
| Encontrado: | C, 57,27; | H, 5,36; | N, 12,65 |
Ejemplo de la Invención
3
Se disolvió
1-benciloxicarbonil-3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(originado a partir de F3 del Ejemplo de Referencia 4; 100 mg, 0,267
mmol) en metanol anhidro (20 ml), y la solución se mezcló con un
catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua 50%,
100 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de filtrar la
solución de reacción a través de celite, el filtrado resultante se
concentró a una presión reducida. Se añadieron el residuo obtenido
de esta manera y trietilamina (2 ml) a acetonitrilo seco (8 ml), y
la mezcla se mezcló adicionalmente con ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(80 mg, 0,222 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después
de enfriar la solución de reacción, los cristales precipitados de
esta manera se recogieron por filtración, se lavaron con
acetonitrilo, se mezclaron con ácido clorhídrico concentrado (10 ml)
enfriando con hielo y después se agitaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Esto se mezcló con agua destilada (15 ml), y la
solución ácida acuosa obtenida de esta manera se lavó con
diclorometano (20 ml x 2), se ajustó a pH 11 con solución acuosa de
hidróxido sódico enfriando con hielo y después se lavaron con
cloroformo (20 ml). La solución básica acuosa resultante se ajustó a
pH 7,4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (80 ml
x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente
se evaporó a una presión reducida. Posteriormente, el residuo
resultante se purificó recristalizando en
etanol-amoniaco acuoso al 28% y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 59 mg (60,8%) del
compuesto del título en forma de agujas de cristal
amarillas.
amarillas.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,12-0,17 (1H, m),
0,21-0,28 (1H, m), 0,41-0,48 (1H,
m), 0,51-0,60 (1H, m), 0,72-0,82
(1H, m), 1,44-1,53 (3H, m), 1,81 (1H, t, J = 8,79
Hz), 2,09-2,28 (2H, m), 3,41-3,47
(1H, m), 3,49-3,57 (1H, m),
3,59-3,66 (1H, m), 3,72-3,80 (2H,
m), 4,95 (1H, dm, J = 65,11 Hz), 8,19 (1H, s)
Punto de fusión: 193-194ºC
Datos del análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 57,20; | H, 5,37; | N, 12,71 | |
| Encontrado: | C, 57,21; | H, 5,37; | N, 12,70 |
\newpage
Ejemplo de la Invención
4
Se disolvió
1-benciloxicarbonil-3-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(originado a partir de F4 de Ejemplo de Referencia 4; 200 mg, 0,534
mmol) en metanol anhidro (20 ml), y la solución se mezcló con un
catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua 50%,
200 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de filtrar la
solución de reacción a través de celite, el filtrado resultante se
concentró a una presión reducida. Se añadieron el residuo obtenido
de esta manera y trietilamina (3 ml) a acetonitrilo seco (15 ml), y
la mezcla se mezcló adicionalmente con ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(141 mg, 0,445 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 horas.
Después de enfriar la solución de reacción, los cristales
precipitados de esta manera se recogieron por filtración, se lavaron
con acetonitrilo, se mezclaron con ácido clorhídrico concentrado (10
ml) enfriando con hielo y después se agitaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Esto se mezcló con agua destilada (20 ml), y la
solución ácida acuosa obtenida de esta manera se lavó con
diclorometano (20 ml x 2), se ajustó a pH 11 con solución acuosa de
hidróxido sódico enfriando con hielo y después se lavaron con
cloroformo (20 ml). La solución básica acuosa resultante se ajustó a
pH 7,4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (100 ml
x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente
se evaporó a una presión reducida. Posteriormente, el residuo
resultante se purificó recristalizando en
etanol-amoniaco acuoso al 28% y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 138 mg (71,1%) del
compuesto del título en forma de agujas de cristal amarillas.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,12-0,23 (2H, m),
0,41-0,51 (2H, m), 0,70-0,87 (1H,
m), 1,46-1,66 (3H, m), 1,80-1,88
(1H, m), 2,08-2,30 (2H, m),
3,46-3,60 (2H, m), 3,62-3,69 (1H,
m), 3,72-3,82 (2H, m), 4,96 (1H, dm, J = 63,89 Hz),
8,19 (1H, s)
Punto de fusión: 188-194ºC
Datos del análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}
| Calculado: | C, 57,79; | H, 5,31; | N, 12,84 | |
| Encontrado: | C, 57,56; | H, 5,39; | N, 12,88 |
Ejemplo de Referencia
5
Se disolvió monoetil éster del ácido malónico
(988,4 mg, 7,482 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y la
solución se mezcló con etóxido de magnesio (488 mg, 3,93 mmol)
enfriando con hielo y después se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. La solución de reacción se concentró a sequedad a
una presión reducida, y el polvo obtenido de esta manera se disolvió
en tetrahidrofurano anhidro (30 ml).
Se disolvió
L-N-benciloxicarbonil-ciclopropilglicina
(1,332 g, 5,334 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), y la
solución se mezcló con N,N'-carbonildiimidazol (910
mg, 5,61 mmol) enfriando con hielo y después se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Enfriando con hielo, la solución de
tetrahidrofurano mencionada anteriormente preparada anteriormente se
añadió gota a gota a la solución recién preparada, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La solución de reacción se concentró a una
presión reducida, y el residuo resultante se mezcló con tolueno (60
ml) y solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 5 minutos. La capa orgánica se separó y
la capa acuosa se extrajo con tolueno (20 ml x 2). Las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y solución
acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) en este orden, y después
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
filtración, el disolvente se evaporó a una presión reducida y el
residuo resultante se aplicó a cromatografía ultrarrápida en gel de
sílice y se eluyó con n-hexano:acetato de etilo =
2:1, obteniéndose de esta manera 1,527 g (89,4%) del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,53-0,61 (3H, m),
0,67-0,77 (1H, m), 0,90-1,01 (1H,
m), 1,27 (3H, t, J = 7,33 Hz), 3,65 (2H, s),
3,89-3,93 (1H, m), 4,20 (2H, c, J = 7,33 Hz), 5,10
(2H, s), 5,47 (1H, sa), 7,31-7,35 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
6
Se disolvió
4-(S)-benciloxicarbonilamino-4-ciclopropil-3-oxobutanoato
de etilo (1,526 g, 4,778 mmol) en etanol anhidro (15 ml), y la
solución se mezcló con borohidruro sódico (94,6 mg, 2,50 mmol)
enfriando con hielo y se agitó a la misma temperatura durante 1
hora. Enfriando con hielo, la solución de reacción se mezcló con
agua (20 ml) y después el etanol se evaporó a una presión reducida.
El residuo obtenido de esta manera se mezcló con cloroformo (50 ml)
y se agitó, y después la capa de cloroformo separada de esta manera
se lavó con solución acuosa saturada de cloruro sódico (30 ml) y se
secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el
disolvente se evaporó a sequedad a una presión reducida,
obteniéndose de esta manera 1,509 g (98,3%) del compuesto del título
en forma de un aceite incoloro. Este producto se usó en la reacción
posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,24-0,67 (4H, m),
0,96-1,06 y 1,08-1,16 (total 1 H, m
para cada uno), 1,27 (3H, t, J = 7,32 Hz), 2,45-2,58
(1H, m), 2,66-2,73 (1H, m),
2,84-3,01 (1H, m), 3,33 (1H, sa), 4,17 (2H, c, J =
7,32 Hz), 5,09 (2H, s), 5,18 y 5,28 (total 1H, s-a
para cada uno), 7,30-7,37 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
7
Se disolvió
4-(S)-benciloxicarbonilamino-4-ciclopropil-3-hidroxibutanoato
de etilo (1,488 g, 4,630 mmol) en diclorometano seco (50 ml) y se
agitó a -15ºC mientras se añadía trietilamina (1,291
\mul, 9,260 mmol), y después cloruro de metanosulfonilo (449
\mul, 5,80 mmol) se añadió gota a gota al mismo y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió gota a gota
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
(1,486 \mul, 1,955 mmol) a la solución de reacción, y la mezcla se
calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y después se agitó
durante 15 horas. La solución de reacción se lavó con solución
acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml), y se separó la capa orgánica
y después la capa acuosa se extrajo con cloroformo (30 ml). Las
capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml) y
solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) en este orden, y
después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de la
filtración, el disolvente se evaporó a una presión reducida, y el
residuo obtenido de esta manera se aplicó a cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó con
n-hexano:acetato de etilo = 4:1, obteniéndose de
esta manera 1,174 g (87,2%) del compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,31-0,37 (1H, m),
0,39-0,48 (1H, m), 0,52-0,65 (1H,
m), 0,86-0,95 (1H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,33 Hz),
3,73 (1H, sa), 4,20 (2H, c, J = 7,33 Hz), 4,92 (1H, sa), 5,11 (2H,
s), 5,97 (1H, d, J = 15,63 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 15,63, 5,37 Hz),
7,31-7,36 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
8
Se disolvió
4-(S)-benciloxicarbonilamino-4-ciclopropil-2-butenoato
de etilo en nitrometano seco (15 ml), y la solución se mezcló con
1,1,3,3-tetrametilguanidina (133 \mul, 1,05 mmol)
y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de
reacción se concentró a una presión reducida, el residuo resultante
se disolvió en cloroformo (50 ml), y la solución se lavó con
solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml) y solución acuosa
saturada de cloruro sódico (50 ml) en este orden, y después se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, obteniéndose de esta manera 1,207
g (96,1%) del compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo. Este producto (mezcla diastereomérica) se usó en la
reacción posterior sin purificación.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,31-0,45 (1H, m),
0,48-0,56 (1H, m), 0,61-0,70 (1H,
m), 0,82-0,92 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,33 Hz),
2,49 (d, J = 7,32 Hz), 2,53 (d, J = 6,34 Hz), 2,67 (d, J = 5,72 Hz),
2,71 (d, J = 5,86 Hz), (2,49, 2,53, 2,67, 2,67, total 1H), 3,00 (1H,
c, J = 6,34 Hz), 3,13 (1H, c, J = 7,32 Hz), 4,15 (2H, c, J = 7,33
Hz), 4,57 y 4,59 (total 2 H, d, J = 7,33 Hz), 4,86 (1H,
s-a), 5,10 (2H, s), 7,31-7,36 (5H,
m)
Ejemplo de Referencia
9
Se disolvió
4-(S)-benciloxicarbonilamino-4-ciclopropil-3-nitrometilbutanoato
de etilo (16,4 g, 41,0 mmol) en etanol (500 ml), y la solución se
mezcló con un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido
de agua 50%, 16 g) y se sometió a 5 horas de hidrogenación
catalítica a temperatura ambiente. Después de retirar el catalizador
por filtración en celite, el filtrado resultante se calentó a
reflujo durante 6 horas. El disolvente se evaporó a una presión
reducida, el residuo resultante se disolvió en diclorometano seco,
la solución resultante se mezcló con trietilamina (8,24 ml, 59,1
mmol) y después con bicarbonato de
di-terc-butilo (11,32 ml, 49,2
mmol), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6
horas. Después de concentrar la solución de reacción a una presión
reducida, el residuo obtenido de esta manera se aplicó a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó con
cloroformo:metanol = 95:5, y los cristales obtenidos de esta manera
se purificaron recristalizándolos en un sistema de
cloroformo-n-hexano, obteniéndose de
esta manera 3,34 g (32,0%) de un diastereómero del compuesto del
título en forma de un único compuesto (isómero) en forma de
cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,34-0,35 (2H, m),
0,44-0,48 (1H, m), 0,58-0,65 (1H,
m), 0,72-0,79 (1H, m), 1,44 (9H, s), 2,28 (1H, dd, J
= 17,09, 9,04 Hz), 2,44 (1H, dd, J = 17,09, 8,44 Hz),
2,67-2,73 (1H, m), 3,04-3,06 (1H,
m), 3,25-3,30 (1H, m), 3,47 (1H, t, J = 8,79 Hz),
4,57 (1H, s), 5,84 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia
10
Se disolvió
4-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-2-ona
(3,15 g, 12,4 mmol) en dimetilformamida seca (60 ml) bajo una
corriente de nitrógeno, y la solución se mezcló con hidruro sódico
oleoso al 60% (685 mg, 16,1 mmol) enfriando con hielo. Después de 30
minutos de agitación a temperatura ambiente, esto se mezcló con
bromuro de bencilo (2,04 ml, 16,1 mmol) enfriando con hielo, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La solución
de reacción se mezcló con agua (200 ml) enfriando con hielo y se
extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica separada de
esta manera se lavó con agua (200 ml x 2) y solución acuosa saturada
de cloruro sódico (150 ml) en este orden, y después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro. Después de la filtración, el disolvente
se aplicó a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó
con n-hexano-acetato de etilo = 1:1,
obteniéndose de esta manera 2,74 g (64,2%) del compuesto del título
en forma de un sólido incoloro amorfo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,27-0,28 (2H, m),
0,39-0,43 (1H, m), 0,52-0,56 (1H,
m), 0,66-0,72 (1H, m), 1,41 (9H, s),
2,39-2,42 (1H, m), 2,54-2,62 (2H,
m), 3,01 (1H, s), 3,29-3,33 (1H, m), 4,40 (1H, s),
4,33, 4,55 (cada uno 1H, ABc, J = 14,4 Hz),
7,23-7,36 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
11
Se disolvió
1-bencil-4-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-2-ona
(2,74 g, 7,95 mmol) en tetrahidrofurano seco (70 ml) bajo una
corriente de nitrógeno al que, enfriando con hielo, posteriormente
se le añadió gota a gota un complejo de
borano-tetrahidrofurano (solución de
tetrahidrofurano 1,0 N; 47,7 ml, 47,7 mmol). Una vez completada la
adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas. La solución de reacción se concentró a una presión
reducida, se mezcló con una solución de etanol:agua = 10:1 (130 ml)
y trietilamina (20 ml), y después se calentó a reflujo durante 4
horas. La solución de reacción se concentró a una presión reducida y
se mezcló con cloroformo (100 ml), y la capa orgánica separada de
esta manera se lavó con agua (100 ml) y solución acuosa saturada de
cloruro sódico (50 ml) en este orden, y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera
se aplicó a cromatografía ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó
con cloroformo:metanol = 95:5, obteniéndose de esta manera 2,63 g
(100%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,19-0,23 (1H, m),
0,35-0,44 (3H, m), 0,73-0,76 (1H,
m), 1,44 (9H, s), 1,60-1,66 (1H, m),
1,94-2,00 (1H, m), 2,36-2,42 (2H,
m), 2,51-2,66 (3H, m), 2,95-3,02
(1H, m), 3,52, 3,67 (cada uno 1H, ABc, J = 12,9 Hz), 4,58 (1H, s),
7,24-7,34 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
12
Se disolvió
1-bencil-3-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(isómero A; 238 mg, 0,720 mmol) en diclorometano seco (10 ml) al que
posteriormente se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (309
\mul, 2,16 mmol) enfriando con hielo. Después de 8 horas de
agitación a temperatura ambiente, la solución de reacción se
concentró a una presión reducida. El residuo resultante se aplicó a
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice y se eluyó con
n-hexano:acetato de etilo = 2:1, obteniéndose de
esta manera 197 mg (73,1%) del compuesto del título en forma de un
sólido incoloro amorfo.
El valor Rf de TLC (cromatografía en capa fina,
desarrollo con n-hexano:acetato de etilo = 1:1) y
los datos de ^{1}H-RMN (mostrados a continuación)
de este producto coincidieron con los del isómero F3 descrito en el
Ejemplo de Referencia 4. Además, cuando se comprobó este producto
por análisis de HPLC usando una columna quiral, su tiempo de
retención en HPLC coincidió con el tiempo de retención del isómero
óptico F3 descrito con referencia al Ejemplo 4. En consecuencia, se
confirmó que este producto (isómero A) es el isómero óptico F3
descrito en el Ejemplo de Referencia 4.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,28-0,40 (2H, m),
0,41-0,45 (1H, m), 0,53-0,63 (1H,
m), 0,72-0,81 (1H, m), 1,43 (9H, s),
1,67-1,79 (1H, m), 2,03-2,09 (1H,
m), 2,37-2,40 (1H, m), 2,95-3,08
(1H, m), 3,16 (1H, t, J = 10,74 Hz), 3,32-3,39 (1H,
m), 3,54-3,69 (2H, m), 4,48 (1H, sa), 5,13 (2H, s),
7,31-7,37 (5H, m)
Condiciones del análisis por HPLC;
Columna: CHIRALPAKAD (Daicel Chemical
Industries), 0,46 cm x 25 cm
Fase móvil:
n-hexano:2-propanol = 80:20
(v/v)
Caudal: 1,0 ml/min
Temperatura: temperatura ambiente
Detección: UV (254 nm)
Tiempo de retención del isómero A (F3): 8,16
minutos
Pureza óptica: 99% de e.e.
Ejemplo de Referencia
13
Se disolvió
1-bencil-3-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(isómero A; 744 mg, 2,25 mmol) en etanol seco (30 ml), y la solución
se mezcló con un catalizador de paladio al 10% sobre carbono
(contenido de agua 50%; 750 mg) y se agitó a 45ºC (temperatura
externa) durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno a presión
atmosférica. La solución de reacción se filtró a través de celite, y
el filtrado resultante se concentró a una presión reducida,
obteniéndose de esta manera 542 mg (cuantitativo) del compuesto del
título en forma de cristales blancos.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,27-0,42 (2H, m),
0,53-0,57 (1H, m), 0,74-0,81 (1H,
m), 1,43 (9H, s), 1,55-1,60 (1H, m),
1,89-1,95 (1H, m), 2,23-2,26 (3H,
m), 2,73-2,77 (1H, m), 2,85-2,90
(1H, m), 2,95-3,01 (2H, m)
Ejemplo de la Invención
5
Se añadieron
3-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(isómero A: F3; 541 mg, 2,25 mmol) y trietilamina (6 ml) a
acetonitrilo seco (30 ml), y la mezcla se mezcló adicionalmente con
ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(548 mg, 1,73 mmol) y se calentó a reflujo durante 15 horas. Después
de enfriar la solución de reacción, los cristales precipitados de
esta manera se recogieron por filtración, se lavaron con
acetonitrilo, se mezclaron con ácido clorhídrico concentrado (15 ml)
enfriando con hielo y después se agitaron a temperatura ambiente
durante 5 minutos. Esto se mezcló con agua destilada (15 ml), y la
solución ácida acuosa obtenida de esta manera se lavó con
diclorometano (20 ml x 3), se ajustó a pH 11 con solución acuosa de
hidróxido sódico enfriando con hielo y después se lavaron con
cloroformo (30 ml). La solución básica acuosa resultante se ajustó a
pH 7,4 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (100 ml
x 5). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente
se evaporó a una presión reducida. Posteriormente, el residuo
resultante se purificó recristalizando en
etanol-amoniaco acuoso al 28% y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 569 mg (75,3%) del
compuesto del título en forma de agujas de cristal amarillas.
El valor Rf de TLC (cromatografía en capa fina,
desarrollado bajo una capa de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) y los
datos de ^{1}H-RMN (mostrados a continuación) de
este producto coincidieron con los datos descritos en el Ejemplo de
la Invención 3.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,13-0,17 (1H, m),
0,21-0,29 (1H, m), 0,41-0,48 (1H,
m), 0,51-0,61 (1H, m), 0,73-0,82
(1H, m), 1,43-1,53 (3H, m), 1,81 (1H, t, J = 8,79
Hz), 2,10-2,27 (2H, m), 3,41-3,47
(1H, m), 3,49-3,58 (1H, m),
3,59-3,66 (1H, m), 3,73-3,81 (2H,
m), 4,95 (1H, dm, J = 65,11 Hz), 8,19 (1H, s)
Punto de fusión:
192,5-194,5ºC
Datos del análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 57,20; | H, 5,37; | N, 12,71 | |
| Encontrado: | C, 57,18; | H, 5,39; | N, 12,78 |
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{20} = -146,1 DEG (c 0,32, NaOH
0,1 N)
Ejemplo de la Invención
6
Se añadieron
4-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(isómero A: F3; 240 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,279 ml, 2,00
mmol) a dimetilsulfóxido seco (1,5 ml). A este se le añadió
adicionalmente ácido
6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico-quelato
BF2 (328 mg, 0,909 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas y después a 35ºC durante 4 horas. Después
de concentrar la solución de reacción a una presión reducida, el
residuo resultante se mezcló con agua, y el sólido precipitado de
esta manera se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido
precipitado de esta manera se suspendió en una solución de
etanol:agua = 10:1, y la suspensión se mezcló con trietilamina (2
ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, la
solución de reacción se concentró a una presión reducida, y el
residuo resultante se disolvió en cloroformo (100 ml). La capa
orgánica se lavó con solución acuosa de ácido cítrico al 10% (50 ml)
y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
filtración, el filtrado resultante se concentró a una presión
reducida, se añadió gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5 ml)
al residuo obtenido de esta manera enfriando con hielo y después la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
solución de reacción se mezcló con ácido clorhídrico 1 N (5 ml), la
solución acuosa ácida amarilla obtenida de esta manera se lavó con
cloroformo (50 ml x 5) y se ajustó a pH 12,0 con solución acuosa de
hidróxido sódico, y después el material insoluble se retiró por
filtración. La solución básica acuosa resultante se ajustó a pH 7,4
con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo (100 ml x 4).
Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se
evaporó a una presión reducida. Posteriormente, el residuo
resultante se purificó recristalizando en etanol y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 285 mg (67,3%) del
compuesto del título en forma de cristales
amarillos.
amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,01-0,05 (1H, m),
0,29-0,32 (1H, m), 0,39-0,40 (1H,
m), 0,64-0,66 (1H, m), 1,15-1,22
(1H, m), 1,33-1,40 (1H, m),
1,43-1,54 (1H, m), 1,73-1,77 (1H,
m), 1,96-1,98 (1H, m), 2,12-2,14
(1H, m), 3,28-3,51 (4H, m), 3,42 (3H, s),
3,81-3,86 (1H, m), 4,86 (1H, dm, J = 66,6 Hz), 7,49
(1H, d, J = 4,56 Hz), 8,25 (1H, d, J = 3,42 Hz) Punto de fusión:
197,5-198,5ºC
Datos del análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4}\cdot0,5H_{2}O\cdot0,5EtOH
| Calculado: | C, 59,50; | H, 6,28; | N, 9,03 | |
| Encontrado: | C, 59,50; | H, 6,39; | N, 8,87 |
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{20} = -105,5º (c 0,88, NaOH
0,1 N)
Ejemplo de la Invención
7
Se añadieron
4-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(481 mg, 2,00 mmol) y trietilamina (1,5 ml) a dimetilsulfóxido seco
(2 ml), y la mezcla se mezcló adicionalmente con ácido
5-amino-6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(416 mg, 1,33 mmol) y se calentó a reflujo durante 72 horas en una
atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de
reacción a una presión reducida, el residuo resultante se disolvió
en cloroformo (100 ml). La capa orgánica se lavó con solución acuosa
de ácido cítrico al 10% (50 ml) y después se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado resultante se
concentró a una presión reducida, se añadió gota a gota ácido
clorhídrico concentrado (5 ml) al residuo obtenido de esta manera
enfriando con hielo y después la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se mezcló con
ácido clorhídrico 1 N (5 ml), la solución acuosa ácida amarilla
obtenida de esta manera se lavó con cloroformo (50 ml x 5) y se
ajustó a pH 12,0 con solución acuosa de hidróxido sódico, y después
el material insoluble se retiró por filtración. La solución básica
acuosa resultante se ajustó a pH 7,4 con ácido clorhídrico 1 N y se
extrajo con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato
sódico anhidro, el disolvente se evaporó a una presión reducida.
Posteriormente, el residuo resultante se purificó por cromatografía
preparativa en capa fina (desarrollado con una capa de
cloroformo:metanol:agua = 7:3:1), recristalizado en alcohol
isopropílico y después se secó a una presión reducida, obteniéndose
de esta manera 70,0 mg (12,1%) del compuesto del título en forma de
cristales amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,01-0,10 (2H, m),
0,27-0,39 (2H, m), 0,58-0,64 (1H,
m), 0,88-0,97 (1H, m), 1,33-1,45
(2H, m), 1,71-1,74 (1H, m),
1,97-2,10 (2H, m), 2,08 (3H, s),
3,01-3,05 (1H, m), 3,17-3,21 (1H,
m), 3,34-3,38 (1H, m), 3,58-3,62
(1H, m), 3,75-3,79 (1H, m), 4,90 (1H, dm), 8,14 (1H,
s)
Punto de fusión:
226,7-227,9ºC
Datos del análisis elemental para
C_{22}H_{26}F_{2}N_{4}O_{3}
| Calculado: | C, 61,10; | H, 6,06; | N, 12,96 | |
| Encontrado: | C, 60,84; | H, 6,07; | N, 12,98 |
Rotación específica:
[\alpha]_{D}^{20} = -329,0º (c 0,20, HaOH
0,1 N)
\newpage
Ejemplo de la Invención
8
Se añadieron
4-[1-(S)-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropil]metilpirrolidina
(isómero A: F3; 330 mg, 1,37 mmol) y trietilamina (0,485 ml, 3,48
mmol) a 3,0 ml de dimetilsulfóxido seco, y la mezcla se mezcló
adicionalmente con ácido
6-fluoro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(321 mg, 1,16 mmol) y se agitó a 100ºC durante 15 horas. Después de
concentrar la solución de reacción a una presión reducida, el
residuo resultante se disolvió en 100 ml de cloroformo. La capa
orgánica se lavó con 50 ml de solución acuosa de ácido cítrico al
10% y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
filtración, el filtrado resultante se concentró a una presión
reducida, se añadieron gota a gota 5 ml de ácido clorhídrico
concentrado al residuo obtenido de esta manera enfriando con hielo y
después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. La solución de reacción se mezcló con 5 ml de ácido
clorhídrico 1 N y la solución acuosa ácida amarilla obtenida de esta
manera se lavó con cloroformo (50 ml x 4), el material insoluble
resultante se retiró por filtración, y después la solución se ajustó
a pH 12,0 con solución acuosa de hidróxido sódico. La solución
básica acuosa resultante se ajustó a pH 7,4 con ácido clorhídrico 1
N y se extrajo con cloroformo (100 ml x 4). Después de secar sobre
sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a una presión
reducida. Posteriormente, el residuo resultante se purificó
recristalizando en etanol-amoniaco acuoso y después
se secó a una presión reducida, obteniéndose de esta manera 230 mg
(49,9%) del compuesto del título en forma de cristales
amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 0,17-0,18 (1H, m),
0,28-0,29 (1H, m), 0,46-0,47 (1H,
m), 0,57-0,58 (1H, m), 0,77-0,79
(2H, m), 1,02-1,04 (2H, m),
1,17-1,21 (2H, m), 1,69-1,81 (1H,
m), 1,92-1,95 (1H, m), 2,18-2,27
(1H, m), 2,35-2,40 (1H, m),
3,33-3,52 (3H, m), 3,52 (3H, s),
4,01-4,11 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7,91
(1H, d, J = 9,03 Hz), 8,48 (1H, s)
Punto de fusión: 220-221ºC
Datos del análisis elemental para
C_{22}H_{27}N_{3}O_{4}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 65,74; | H, 6,90; | N, 10,45 | |
| Encontrado: | C, 65,96; | H, 6,90; | N, 10,36 |
Ejemplo de Referencia
14
Se añadieron cloruro de oxalilo (6,54 ml, 75,0
mmol) y dimetilformamida (3 gotas) a una solución de diclorometano
(200 ml) de ácido
1-[1-(R)-feniletil]-5-oxopirrolidina-3-(R)-carboxílico
(11,7 g, 50,0 mmol) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante todo un día y una noche. Después de la
evaporación del disolvente a una presión reducida, se añadió tolueno
(100 ml) al residuo resultante y después el disolvente se evaporó de
nuevo a una presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se
mezcló con diclorometano (200 ml) y clorhidrato de
N,O-metilhidroxilamina (5,47 g, 55,5 mmol), y
después se añadió gota a gota a la mezcla, mientras se agitaba
enfriando con hielo, una solución de diclorometano (50 ml) de
trietilamina (17,4 ml, 125 mmol) en 15 minutos. Esto se agitó
enfriando con hielo durante 30 minutos y después a temperatura
ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se lavó con
solución acuosa de ácido cítrico al 10% (100 ml), agua (100 ml) y
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml) en este
orden y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente
se evaporó a una presión reducida, y el residuo resultante se aplicó
a una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con un
gradiente de cloroformo:metanol = 50:1 a 20:1, obteniéndose de esta
manera 11,3 g (82%) del compuesto del título en forma de un aceite
de color pardo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,54 (3H, d, J = 6,84 Hz), 2,65 (1H, dd, J = 9,77, 7,09
Hz), 2,77 (1H, dd, J = 8,79, 7,09 Hz), 3,12-3,18
(1H, m), 3,20 (3H, s), 3,37-3,48 (1H, m),
3,55-3,64 (1H, m), 3,65 (3H, s), 5,50 (1H, c, J =
6,84 Hz), 7,28-7,37 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
15
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota cloruro de ciclobutilmagnesio (solución de tetrahidrofurano 1
N, 28 ml) preparado a partir de clorociclobutano a una solución de
tetrahidrofurano (50 ml) de
1-[1-(R)-feniletil]-5-oxopirrolidina-3-(R)-(N-metil-N-metoxi)carboxamida
(1,93 g, 7,00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La solución de reacción se mezcló con ácido
clorhídrico 1 N (50 ml) enfriando con hielo y se extrajo con acetato
de etilo (80 ml x 2), y la capa orgánica se lavó con solución acuosa
saturada de cloruro sódico (100 ml) y después se secó sobre sulfato
sódico anhidro. El disolvente se evaporó a una presión reducida, y
el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con
n-hexano:acetato de etilo = 1:2, obteniéndose de
esta manera 1,47 g (78%) del compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo claro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,53 (3H, d, J = 7,33 Hz), 1,78-1,89 (1H,
m), 1,92-2,06 (1H, m), 2,06-2,31
(4H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 3,05 (1H, dd, J = 9,28,
8,79 Hz), 3,13-3,21 (1H, m), 3,31 (1H, quint, J =
8,30 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 9,28, 6,83 Hz), 5,48 (1H, c, J = 7,33
Hz), 7,27-7,37 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
16
Enfriando con hielo, se añadió borohidruro sódico
(295 mg) a etanol (40 ml) solución de
4-(R)-ciclobutilcarbonil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona
(2,12 g, 7,80 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con ácido cítrico
al 10% (50 ml) enfriando con hielo, el etanol se evaporó a una
presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se extrajo con
cloroformo (80 ml x 2), y después la capa orgánica se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml) y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a una presión
reducida, y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una
columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con un gradiente
de n-hexano:acetato de etilo = 1:3 a acetato de
etilo, obteniéndose de esta manera 2,10 g (98%) del compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo claro (mezcla de
isómeros).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,50 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,68-2,01 (6H,
m), 2,14-2,45 (3H, m), 2,45-2,56
(1H, m), 2,91-3,05 (1H, m),
3,19-3,31 (1H, m), 3,41-3,49 (1H,
m), 5,42-5,49 (1H, m), 7,24-7,36
(5H, m)
Ejemplo de Referencia
17
Enfriando con hielo, se añadieron trietilamina
(1,36 ml, 9,80 mmol) y después cloruro de metanosulfonilo (640
\mul, 8,30 mmol) a una solución de diclorometano (35 ml) de
4-(R)-(1-ciclobutil-1-hidroxi)metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona
(2,05 g, 7,50 mmol), y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con ácido cítrico
al 10% (35 ml) enfriando con hielo y se extrajo con cloroformo (50
ml x 2), y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de
cloruro sódico (150 ml) y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Después de la evaporación del disolvente a una presión
reducida, el residuo obtenido de esta manera se disolvió en
N,N'-dimetilformamida (30 ml), y la solución se
mezcló con azida sódica (1,46 g, 22,5 mmol) y se agitó a 60ºC
durante 3 horas. Después de enfriar, la solución de reacción se
mezcló con agua (150 ml) enfriando con hielo y se extrajo con
acetato de etilo (150 ml x 3), y la capa orgánica se lavó con
solución acuosa saturada de cloruro sódico (150 ml) y después se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del
disolvente a una presión reducida, el residuo obtenido de esta
manera se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice y se
eluyó con n-hexano:acetato de etilo = 3:2,
obteniéndose de esta manera 898 mg (40%) de un compuesto del título
de baja polaridad (isómero B1) en forma de un aceite incoloro y
después con n-hexano:acetato de etilo = 2:3,
obteniéndose de esta manera 847 mg (38%) de un compuesto del título
de alta polaridad (isómero B2) en forma de cristales incoloros.
Isómero
B1
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,52 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,72-2,01 (5H,
m), 2,07-2,17 (1H, m), 2,26-2,41
(3H, m), 2,45-2,56 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J = 9,77,
7,81 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,77, 7,32 Hz), 3,32 (1H, dd, J = 8,76,
3,91 Hz), 5,47 (1H, c, J = 6,83 Hz), 7,25-7,35 (5H,
m)
Isómero
B2
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,52 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,75-2,03 (5H,
m), 2,03-2,17 (1H, m), 2,19-2,38
(2H, m), 2,40-2,56 (2H, m), 2,99 (1H, dd, J = 9,77,
8,30 Hz), 3,14 (1H, dd, J = 9,77, 7,32 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 8,30,
6,34 Hz), 5,47 (1H, c, J = 6,83 Hz), 7,25-7,35 (5H,
m)
Ejemplo de Referencia
18
Se mezcló una solución de etanol (50 ml) de
4-(R)-(1-azido-1-ciclobutil)metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona
(isómero B1) (835 mg, 2,80 mmol) con un catalizador de paladio al
10% sobre carbono (contenido de agua 53,8%, 850 mg), y se realizó
una hidrogenación catalítica de 5 horas a temperatura ambiente en
una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. La solución de
reacción se filtró y el disolvente se evaporó a una presión
reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (20
ml), y la solución se mezcló con bicarbonato de
di-terc-butilo (917 mg) y
trietilamina (780 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas. La solución de reacción se mezcló con cloroformo (50 ml) y
se lavó con ácido cítrico al 10% (80 ml) y agua (80 ml) y después la
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera
se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó
con un gradiente de n-hexano:acetato de etilo = 3:2
to 1:1, obteniéndose de esta manera 809 mg (78%) del compuesto del
título en forma de un sólido blanco amorfo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,44 (9H, s), 1,48 (3H, d, J = 7,32 Hz),
1,66-1,98 (6H, m), 2,17-2,43 (4H,
m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,09-3,18
(1H, m), 3,59-3,68 (1H, m),
4,46-4,58 (1H, m), 5,46 (1H, c, J = 7,32 Hz),
7,27-7,35 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
19
Se mezcló una solución de etanol (40 ml) de
4-(R)-(1-azido-1-ciclobutil)metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona
(isómero B2) (776 mg, 2,60 mmol) con un catalizador de paladio al
10% sobre carbono (contenido de agua 53,8%, 800 mg) y se realizó una
hidrogenación catalítica de 5 horas a temperatura ambiente en una
atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. La solución de
reacción se filtró y el disolvente se evaporó a una presión
reducida. El residuo obtenido de esta manera se disolvió en
diclorometano (20 ml), y la solución se mezcló con bicarbonato de
di-terc-butilo (851 mg) y
trietilamina (725 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante
15 horas. La solución de reacción se mezcló con cloroformo (50 ml) y
se lavó con ácido cítrico al 10% (80 ml) y agua (80 ml) y después la
capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera
se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó
con un gradiente de n-hexano:acetato de etilo = 1:1
to 2:3, obteniéndose de esta manera 846 mg (87%) del compuesto del
título en forma de un sólido blanco amorfo.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,32 Hz),
1,70-1,96 (6H, m), 2,08-2,22 (1H,
m), 2,22-2,36 (2H, m), 2,36-2,47
(1H, m), 2,96 (1H, dd, J = 9,27, 8,30 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9,27,
8,79 Hz), 3,55-3,62 (1H, m), 4,28 (1H, d, J = 9,77
Hz), 5,46 (1H, c, J = 7,32 Hz), 7,25-7,35 (5H,
m)
Ejemplo de Referencia
20
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una solución 1 M de complejo de
borano-tetrahidrofurano (5,6 ml) a una solución de
tetrahidrofurano (15 ml) de
4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclobutil]metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona
(isómero B1) (700 mg, 1,88 mmol) enfriando con hielo, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. El disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo resultante se mezcló
con etanol acuoso al 80% (15 ml) y trietilamina (3 ml) y se calentó
a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera
se mezcló con cloroformo (30 ml), se lavó con agua (10 ml) y
solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml) y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a una presión
reducida, y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una
columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con
cloroformo:metanol = 20:1, obteniéndose de esta manera 565 mg (84%)
del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,36 (3H, d, J = 6,84, Hz), 1,45 (9H, s),
1,66-1,95 (7H, m), 2,05-2,22 (2H,
m), 2,22-2,34 (1H, m), 2,34-2,45
(2H, m), 3,15 (1H, c, J = 6,84 Hz), 3,43-3,53 (1H,
m), 4,54-4,62 (1H, m), 7,21-7,31
(5H, m)
Ejemplo de Referencia
21
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a
gota una solución 1 M de complejo de
borano-tetrahidrofurano (6,4 ml) a una solución de
tetrahidrofurano (15 ml) de
4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclobutil]metil-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidona
(isómero B2) (797 mg, 2,14 mmol) enfriando con hielo, y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. El disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo resultante se mezcló
con etanol acuoso al 80% (15 ml) y trietilamina (3 ml) y se calentó
a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, el disolvente se
evaporó a una presión reducida, y el residuo obtenido de esta manera
se mezcló con cloroformo (30 ml), se lavó con agua (10 ml) y
solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml) y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a una presión
reducida, y el residuo obtenido de esta manera se aplicó a una
columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con
cloroformo:metanol = 20:1, obteniéndose de esta manera 743 mg (97%)
del compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 1,37 (3H, d, J = 6,83 Hz), 1,46 (9H, s),
1,64-1,93 (8H, m), 2,10-2,30 (3H,
m), 2,30-2,51 (1H, m), 2,51-2,69
(2H, m), 3,11-3,23 (1H, m),
3,43-3,52 (1H, m), 4,92-5,01 (1H,
m), 7,22-7,32 (5H, m)
Ejemplo de Referencia
22
Se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre
carbono (contenido de agua 53,8%, 500 mg) a una solución de etanol
(30 ml) de
3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclobutil]metil-1-[1-(R)-feniletil]pirrolidina
(isómero B1) (516 mg, 1,44 mmol), y la mezcla se sometió a una
hidrogenación catalítica de 5 horas a una temperatura externa de
50ºC en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. La
solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a una
presión reducida, obteniéndose de esta manera 366 mg (cuantitativo)
del compuesto del título en forma de cristales incoloros. Este
producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
Ejemplo de Referencia
23
Se añadió un catalizador de paladio al 10% sobre
carbono (contenido de agua 53,8%, 650 mg) a una solución de etanol
(40 ml) de
3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclobutil]metil-1-[1-(R)-feniletil]pirrolidina
(isómero B2) (645 mg, 1,80 mmol), y la mezcla se sometió a una
hidrogenación catalítica de 5 horas a una temperatura externa de
50ºC en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. La
solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a una
presión reducida, obteniéndose de esta manera 458 mg (cuantitativo)
del compuesto del título en forma de cristales incoloros. Este
producto se usó en la reacción posterior sin purificación.
Ejemplo de la Invención
9
Se añadieron ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(379 mg, 1,20 mmol),
3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclobutil]metilpirrolidina
(isómero B1) (366 mg, 1,44 mmol) y trietilamina (3 ml) a
acetonitrilo (15 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. Después
de enfriar, la solución de reacción se concentró a una presión
reducida, y el residuo obtenido de esta manera se mezcló con ácido
clorhídrico concentrado (15 ml) enfriando con hielo y después se
agitaron a temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta solución de
ácido clorhídrico se lavó con cloroformo (20 ml x 3), y se hizo
alcalina añadiendo una solución acuosa de hidróxido sódico al 30%
enfriando con hielo y después se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Esta suspensión se ajustó a pH 7,6 añadiendo ácido
clorhídrico concentrado y ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo
con cloroformo (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente se evaporó a una presión reducida.
Posteriormente, el residuo resultante se purificó recristalizando en
etanol-n-hexano y después se secó a
una presión reducida, obteniéndose de esta manera 386 mg (74%) del
compuesto del título en forma de cristales amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 1,22-1,83 (11H, m),
1,83-1,97 (1H, m), 1,97-2,18 (2H,
m), 2,18-2,29 (1H, m), 3,07-3,28
(2H, m), 3,35-3,46 (1H, m),
3,53-3,69 (2H, m), 4,78-4,89 (0,5H,
m), 4,93-5,02 (0,5H, m), 8,17 (1H, s)
Punto de fusión: 175,3-177,6ºC
(descomp.)
Datos del análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{3}N_{4}O_{3}
| Calculado: | C, 58,66; | H, 5,59; | N, 12,44 | |
| Encontrado: | C, 58,55; | H, 5,61; | N, 12,33 |
Ejemplo de la Invención
10
Se añadieron ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
(474 mg, 1,50 mmol),
3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonil)amino-1-ciclobutil]metilpirrolidina
(isómero B2) (458 mg, 1,80 mmol) y trietilamina (4 ml) a
acetonitrilo (20 ml) y se calentó a reflujo durante 8 horas. Después
de enfriar, la solución de reacción se concentró a una presión
reducida, y el residuo obtenido de esta manera se mezcló con ácido
clorhídrico concentrado (15 ml) enfriando con hielo y después se
agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta solución de
ácido clorhídrico se lavó con cloroformo (20 ml x 3), y se hizo
alcalina añadiendo una solución acuosa de hidróxido sódico al 30%
enfriando con hielo y después se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Esta suspensión se ajustó a pH 7,6 añadiendo ácido
clorhídrico concentrado y ácido clorhídrico 1 N y después se extrajo
con cloroformo (100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente se evaporó a una presión reducida.
Posteriormente, el residuo resultante se purificó recristalizando en
cloroformo-n-hexano y después se
secó a una presión reducida, obteniéndose de esta manera 386 mg
(74%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.
^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N)
\delta: 1,27-1,76 (7H, m),
1,76-1,99 (6H, m), 2,17-2,28 (1H,
m), 2,34-2,42 (1H, m), 3,36-3,50
(2H, m), 3,50-3,59 (1H, m),
3,64-3,79 (2H, m), 4,79-4,89 (0,5H,
m), 4,98-5,06 (0,5H, m), 8,19 (1H, s)
Punto de fusión: 198,2-201,4ºC
(descomp.)
Datos del análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot1,0 H_{2}O
| Calculado: | C, 56,40; | H, 5,81; | N, 11,96 | |
| Encontrado: | C, 56,34; | H, 5,84; | N, 11,75 |
Se midió la actividad antibacteriana de cada
compuesto de la presente invención de acuerdo con el método
normalizado especificado por la Sociedad Japonesa de Quimioterapia,
con los resultados mostrados en la siguiente Tabla 2 como valores
MIC (\mug/ml). En relación con esto, los valores MIC de
levofloxacin (LVFX) y ciprofloxacin (CPFX) se muestran también para
comparar con los valores MIC de los compuestos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip1cm Cepas | Compuestos (Ejemplo de la Invención Nº) | |||
| \hskip0,2cm 1 | \hskip0,2cm 2 | \hskip0,3cm 4 | \hskip0,3cm 5 | |
| E. coli, NIHJ | 0,006 | 0,013 | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
| S. flexneri, 2A 5503 | 0,025 | 0,05 | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,013 |
| K. pneumoniae TIPO 1 | 0,1 | 0,1 | 0,025 | 0,013 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,2 | 0,2 | 0,05 | 0,025 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,39 | 0,78 | 0,1 | 0,05 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,2 | 0,2 | 0,05 | 0,025 |
| X. maltophilia, IID 1275 | 0,39 | 0,39 | 0,05 | 0,05 |
| S. aureus, FDA 209P | 0,025 | 0,025 | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,1 | 0,1 | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
| Str. pyogenes, G-36 | 0,39 | 0,2 | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
| E. faecalis, ATCC 19433 | 0,2 | 0,2 | 0,025 | 0,013 |
| S. aureus, 870307 | 3,13 | 3,13 | 0,05 | 0,025 |
| Str. pneumoniae, J24 | 0,1 | 0,1 | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| \hskip1cm Cepas | Compuestos (Ejemplo de la Invención Nº) | |||
| \hskip0,3cm 6 | \hskip0,3cm 7 | \hskip0,2cm 8 | \hskip0,3cm 9 | |
| E. coli, NIHJ | \leq 0,003 | \leq 0,003 | 0,006 | \leq 0,003 |
| S. flexneri, 2A 5503 | 0,006 | \leq 0,003 | 0,1 | 0,005 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,013 | 0,013 | 0,05 | 0,1 |
| K. pneumoniae TIPO 1 | 0,05 | 0,025 | 0,1 | 0,025 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,1 | 0,05 | 0,2 | 0,1 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,1 | 0,05 | 0,39 | 0,2 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,05 | 0,025 | 0,2 | 0,1 |
| X. maltophilia, IID 1275 | 0,2 | 0,05 | 0,2 | 0,1 |
| S. aureus, FDA 209P | \leq 0,003 | \leq 0,003 | 0,006 | \leq 0,003 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,006 | \leq 0,003 | 0,025 | \leq 0,003 |
| Str. pyogenes, G-36 | \leq 0,003 | \leq 0,003 | 0,013 | 0,013 |
| E. faecalis, ATCC 19433 | 0,025 | 0,013 | 0,05 | 0,05 |
| S. aureus, 870307 | 0,1 | 0,025 | 0,2 | 0,10 |
| Str. pneumoniae, J24 | \leq 0,003 | \leq 0,003 | 0,006 | 0,006 |
| \hskip1cm Cepas | Compuestos (Ejemplo de la Invención Nº) | ||
| \hskip0,3cm 10 | LVFX | CPFX | |
| E. coli, NIHJ | \leq 0,003 | 0,013 | \leq 0,003 |
| S. flexneri, 2A 5503 | \leq 0,003 | 0,025 | 0,006 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,05 | 0,13 | \leq 0,003 |
| K. pneumoniae TIPO 1 | 0,025 | 0,1 | 0,025 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,05 | 0,1 | 0,025 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,2 | 0,2 | 0,05 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,2 | 0,1 | 0,025 |
| X. maltophilia, IID 1275 | 0,05 | 0,39 | 0,78 |
| S. aureus, FDA 209P | \leq 0,003 | 0,2 | 0,1 |
| S. epidermidis, 56500 | \leq 0,003 | 0,39 | 0,2 |
| Str. pyogenes, G-36 | \leq 0,003 | 0,2 | 1,56 |
| E. faecalis, ATCC 19433 | 0,013 | 0,78 | 0,78 |
| S. aureus, 870307 | 0,05 | >6,25 | 3,13 |
| Str. pneumoniae, J24 | \leq 0,003 | 0,78 | 0,1 |
El compuesto de la presente invención posee una
excelente acción antibacteriana frente a un amplio intervalo de
bacterias Gram-negativas y
Gram-positivas, mostrando particularmente una fuerte
actividad antibacteriana frente a Staphilococcus aureus
resistente a meticilina, pneumococcus, enterococcus y
bacterias Gram-positivas similares resistente a
penicilina y bacterias resistentes a quinolona, y posee también una
excelente seguridad y una buena farmacocinética, tal como atenuación
del ensayo micronuclear, de manera que es útil como compuesto
antibacteriano para usarlo en la quimioterapia de infecciones
bacterianas.
Claims (17)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula (I), sus sales e hidratos de los mismos:
en la que cada uno de R^{1} y
R^{2} representa independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo
alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un
grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
alquiloxi;
n es un entero de 1 a 4;
y
Q es una estructura parcial
representada por la siguiente fórmula
(Ia):
en la
que
R^{3} representa un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6
átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6
átomos de carbono que puede tener un sustituyente, un grupo arilo
que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede
tener un sustituyente, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{4} y R^{3} pueden formar junto con una
parte del esqueleto precursor una estructura de anillo que
opcionalmente contiene un átomo de azufre como átomo del mismo que
constituye el anillo y que opcionalmente tiene un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono como sustituyente;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo
halogenometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un
grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo amino
puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo
compuesto por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de
carbono;
X^{1} representa un átomo de halógeno o un
átomo de hidrógeno;
A^{1} representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial representada por la fórmula (II):
en la
que
X^{2} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo
halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2
a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
donde el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo formilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono; y
X^{2} y R^{3} pueden formar junto con una
parte del esqueleto precursor una estructura de anillo que
opcionalmente contiene un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o
un átomo de azufre como átomo del mismo que constituye el anillo y
que opcionalmente tiene un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos
de carbono como sustituyente; y
Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un
grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo.
2. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Q en la fórmula (I) es
un grupo
6-carboxi-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]
[1,4]benzoxazin-10-ilo.
3. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro.
4. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} en la fórmula
(I) es un grupo halogenociclopropilo.
5. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1, 3 ó 4, en el que el grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-halogenociclopropilo.
6. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un sustituyente
estereoquímicamente puro.
7. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
8. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el átomo de halógeno
del grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un átomo de
flúor.
9. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro.
10. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ó 9, donde n
en la fórmula (I) es 1.
11. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro.
12. Ácido
7-[3-(1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
sus sales e hidratos del mismo.
13. Ácido
5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
sus sales e hidratos del mismo.
14. Ácido
5-amino-7-[3-[1-(S)-amino-1-ciclopropil]metilpirrolidin-1-il]-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
sus sales e hidratos del mismo.
15. Un compuesto, sus sales e hidratos del mismo
de acuerdo con la reivindicación 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 11, en el
que Y es un átomo de hidrógeno.
16. Un fármaco que contiene el compuesto, sus
sales e hidratos del mismo descrito en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 como ingrediente activo.
17. Un antibacteriano que contiene el compuesto,
sus sales e hidratos del mismo descrito en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 como ingrediente activo.
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