ES2315432T3 - Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de acido piridonacarboxilico y su uso como agentes antibacterianos. Download PDFInfo
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Abstract
Un derivado del ácido piridonacarboxílico N1-(halogenociclopropil)-sustituido representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que X 1 representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno; X 2 representa un átomo de halógeno; R 1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo amino puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que el grupo amino puede estar sustituido con dialquilo cuando el sustituyente es un grupo alquilo que pueden ser iguales o diferentes entre sí, R 2 es un grupo representado por la fórmula (V): (Ver fórmula) en la que R 9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R 10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que contiene un grupo hidroxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilo que contiene un átomo de halógeno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R 9 y R 10 pueden combinarse para formar una cadena de metileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y una estructura de anillo que incluye un átomo de nitrógeno unido a R 9 y R 10 , p representa un número entero de 1 a 3, y q representa un número entero de 1 a 3; A representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial de fórmula (III): (Ver fórmula) en la que X 3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometilo, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo halogenometoxilo, cuyo grupo amino puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que el grupo amino puede estar sustituido con dialquilo cuando el sustituyente es un grupo alquilo que pueden ser iguales o diferentes entre sí; y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo; o una sal del mismo.
Description
Derivados de ácido piridonacarboxílico y su uso
como agentes antibacterianos.
Esta invención se refiere a un derivado de ácido
N_{1}-piridona-carboxílico
sustituido con halogenociclopropilo, antibacteriano, útil como
medicina, fármaco para animales, fármaco para piscifactorías o
conservante antibacteriano y a una composición antibacteriana que
lo contiene.
Aunque, en los documentos
JP-A-64-56673 y
JP-A-3-86875 (el
término "JP-A" como se usa en este documento
significa una "solicitud de patente japonesa publicada sin
examinar"), se describen derivados de quinolona que tienen un
grupo
1-amino-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo
como sustituyente, no se conoce nada sobre el derivado de quinolona
de la presente invención que tiene el sustituyente derivado de este
compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido y que también tiene un grupo
halogenociclopropilo en la posición 1.
En los últimos años se han descubierto agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona que no sólo tienen
actividades antibacterianas sino también una excelente distribución
biológica tal como absorbancia oral, distribución en órganos,
velocidad de excreción urinaria y similares, y ahora varios de
dichos compuestos se suministran al campo clínico como agentes
quimioterapéuticos eficaces contra diversas enfermedades
infecciosas. Sin embargo, en los últimos años, en el campo clínico,
se ha aumentado la presencia de cepas bacterianas que tienen baja
sensitividad a estos fármacos. Además, como el caso del
Staphylococcus aureus (MRSA) que tiene menos sensibilidad
contra los antibióticos \beta-lactama, están
aumentando cepas que tienen baja sensibilidad a los agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona incluso entre las cepas que
son resistentes a otros fármacos diferentes de los agentes
antibacterianos sintéticos de quinolona. Por lo tanto, en le campo
clínico se ha requerido el desarrollo de fármacos que tienen mayor
eficacia.
El documento EP 341 493 A describe derivados de
ácido N_{1}-piridona-carboxílico
sustituido con
1,2-cis-2-halogenociclopropilo
que están sustituidos con un grupo amino cíclico en la posición 7
de la estructura de oxoquinolina. El grupo amino cíclico puede
estar sustituido con un grupo 1-aminoalquilo. Estos
compuestos tienen potentes actividades antibacterianas contra una
amplia variedad de bacterias infecciosas.
El documento EP 0 207 420 A y Chem. Pharm. Bull.
42(7) 1442-1454 (1994) describen compuestos
de ácido
1-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico
que están sustituidos en la posición 7 con un grupo pirrolidinilo.
Dicho grupo pirrolidinilo puede estar sustituido en la posición 3
con un grupo 1-aminoalquilo o
1-aminocicloalquilo. Dichos compuestos presentan
potentes actividades antibacterianas contra organismos
gram-positivos y gram-negativos.
Los inventores de la presente invención piensan
que las estructuras de los sustituyentes en las posiciones 7 y 1
están enormemente implicados en la actividad antibacteriana, la
eficacia y la seguridad de los agentes antibacterianos sintéticos
de quinolona. Por lo tanto, los presentes inventores han realizado
intensos estudios para obtener un compuesto que tenga una gran
actividad antibacteriana contra una amplia gama de bacterias
incluyendo cepas resistentes a quinolona y han descubierto como
resultados que un derivado de quinolona que tiene un grupo
sustituyente derivado de un compuesto heterocíclico bicíclico
condensado amino-sustituido en la posición 7
muestra una fuerte actividad antibacteriana contra bacterias
Gram-positivas y Gram-negativas,
particularmente bacterias resistentes a la quinolona incluyendo
MRSA, y que no sólo puede obtenerse la actividad antibacteriana
sino también una excelente eficacia y seguridad por un derivado de
quinolona en el que la posición 1 se sustituye con un grupo
halogenociclopropilo, particularmente un grupo
fluorociclopropilo.
En el derivado de quinolona de la presente
invención, sólo se atribuye un par de enantiómeros al resto anillo
de halogenociclopropano que se encuentra en la posición 1 en
ausencia de estereoisomerismo en otros sustituyentes. Esto se
origina en una relación estereoquímica entre el resto ácido
piridonacarboxílico y el átomo de halógeno sobre el anillo de
ciclopropano. Cuando los isómeros formados de esta forma son
racémicos, estos derivados son mezclas de enantiómeros que podrían
usarse como tal en forma de una medicina.
Por otro lado, cuando el estereoisomerismo
también está presente en otras posiciones, particularmente en el
sustituyente de la posición 7, además del estereoisomerismo del
resto anillo de halogenociclopropeno, tal derivado de quinolona
está compuesto por diastereómeros, lo que significa que están
presentes 4 o más estereoisómeros. Como la mezcla de diastereómeros
es una mezcla de compuestos que tienen diferentes propiedades
físicas, es difícil administrar la mezcla en forma de una
medicina.
Los presentes inventores se han esforzado
intensamente para obtener un compuesto de quinolina compuesto por
un solo estereoisómero incluso en el caso de un derivado de
quinolona
1-(1,2-cis-2-halogenociclopropil)-sustituido
que está compuesto por diastereómeros.
Como resultado, los presentes inventores han
conseguido obtener cada enantiómero de
cis-2-fluorociclopropilamina en
forma de un compuesto puro. Los presentes inventores también han
conseguido obtener cada uno de los enantiómeros originados en el
anillo de fluorociclopropano del derivado de quinolona en forma de
un compuesto que consiste en un único isómero, a partir de la
cis-fluorociclopropilamina pura. Los presentes
inventores también han conseguido obtener cada isómero del
compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido que tiene un átomo de carbono
asimétrico y un nitrógeno como heteroátomo, en forma de un compuesto
puro.
El éxito en la obtención de tal derivado de
quinolona y del compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido que tiene un átomo de nitrógeno
como heteroátomo, ambos útiles como intermedios sintéticos, ha hecho
posible la síntesis de un derivado de quinolona estereoquímicamente
único compuesto por un único diastereómero.
A partir de entonces, la presente invención se
ha realizado sobre la base del descubrimiento de que el nuevo
derivado de quinolona de la presente invención que tiene un grupo
derivado del compuesto heterocíclico bicíclico condensado
amino-sustituido en la posición 7 y el grupo
halogenociclopropilo en la posición 1 es un compuesto que es muy
seguro y que muestra una excelente actividad contra una amplia gama
de especies bacterianas incluyendo cepas resistentes a la
quinolona.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un derivado del ácido piridonacarboxílico
N_{1}-(halogenociclo-
propil)-sustituido representado por la fórmula (I):
propil)-sustituido representado por la fórmula (I):
en la
que
X^{1} representa un átomo de halógeno o un
átomo de hidrógeno;
X^{2} representa un átomo de halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo
amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de los cuales
el grupo amino puede tener un sustituyente seleccionado entre el
grupo que consiste en un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 6
átomos de carbono, con la condición de que el grupo amino puede
estar sustituido con dialquilo cuando el sustituyente es un grupo
alquilo que pueden ser iguales o diferentes entre sí,
R^{2} es un grupo representado por la fórmula
(V):
en la
que
R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquilo que contiene un grupo hidroxi que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, o un grupo alquilo que contiene un átomo de halógeno que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R^{9} y
R^{10} puede combinarse para formar una cadena
de metileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y una estructura
de anillo que incluye un átomo de nitrógeno unido a R^{9} y
R^{10},
p representa un número entero de 1 a 3, y
q representa un número entero de 1 a 3;
A representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial de fórmula (III):
en la
que
X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometilo, un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
halogenometoxilo, cuyo grupo amino puede tener un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo formilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que el
grupo amino puede estar sustituido con dialquilo cuando el
sustituyente es un grupo alquilo que pueden ser iguales o diferentes
entre sí, y R representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un
grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo
etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un
grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo;
o una sal del
mismo.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde el
grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde
R^{2} en la fórmula (I) es un sustituyente estereoquímicamente
puro.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde el
grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un sustituyente
estereoquímicamente puro.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde el
grupo halogenociclopropilo es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
La presente invención también se refiere al
compuesto mencionado anteriormente o a una sal del mismo, donde
X^{2} es un átomo de flúor.
La presente invención también se refiere a un
fármaco antibacteriano que contiene el compuesto mencionado
anteriormente de la fórmula (I) o una sal del mismo como ingrediente
activo.
A continuación se describen sustituyentes del
compuesto de la presente invención representado por la fórmula
(I).
Cuando cada uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} es
un átomo de halógeno, X^{1} y X^{2} son más preferiblemente un
átomo de flúor y X^{3} es preferiblemente un átomo de flúor o un
átomo de cloro.
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo amino,
un alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo amino puede tener
un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono o un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono como
sustituyente, con la condición de que el grupo amino puede estar
sustituido con dialquilo cuando el sustituyente son grupos alquilo
que pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Como para R^{1}, el grupo alquilo pueden ser
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, aunque preferiblemente es un grupo metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo.
Como el átomo de halógeno del grupo
halogenometilo, se prefiere particularmente un átomo de flúor y el
número de átomos puede ser de 1 a 3, Los ejemplos preferidos del
grupo halogenometilo incluyen un grupo fluorometilo y un grupo
difluorometilo.
Cuando R^{1} es un grupo amino, un grupo
hidroxilo o un grupo tiol, estos grupos pueden protegerse con grupos
protectores usados habitualmente.
Los ejemplos de dichos grupos protectores
incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como butoxicarbonilo
terciario, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
similares, grupos aralquiloxicarbonilo tales como
benciloxicarbonilo, parametoxibenciloxicarbonilo,
paranitrobenciloxicarbonilo y similares, grupos acilo tales como
acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo,
formilo, benzoílo y similares, grupos alquilo o aralquilo tales como
butilo terciario, bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo,
trifenilmetilo y similares, éteres tales como metoximetilo,
butoximetilo terciario, tetrahidropiranilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo y similares, y grupos
sililo tales como trimetilsililo, isopropildimetilsililo,
butildimetilsililo terciario, tribencilsililo, butildifenilsililo
terciario y similares.
De estos grupos protectores, los éteres y los
grupos sililo pueden usarse preferiblemente como grupos protectores
para un grupo hidroxilo y un grupo tiol, y otros grupos protectores
pueden usarse como grupos protectores de cualquiera de un grupo
amino, un grupo hidroxilo y un grupo tiol.
X^{3} es un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometilo, un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
halogenometoxilo, cuyo grupo amino puede tener un grupo formilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo acilo
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono como sustituyente, con la
condición de que el grupo amino puede estar sustituido con dialquilo
cuando el sustituyente son grupos alquilo que pueden ser iguales o
diferentes entre sí.
Como para X^{3}, el grupo alquilo pueden ser
grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6
átomos de carbono, aunque es preferiblemente un grupo metilo, etilo,
n-propilo o isopropilo.
Como el átomo de halógeno del grupo
halogenometilo, un átomo de flúor se prefiere particularmente y el
número de átomos puede ser de 1 a 3. Los ejemplos preferidos del
grupo halogenometilo incluyen un grupo fluorometilo y un grupo
difluorometilo.
El grupo alcoxilo puede tener de 1 a 6 átomos de
carbono y es preferiblemente un grupo metoxilo.
Como el átomo de halógeno del grupo
halogenometilo, se prefiere particularmente un átomo de flúor y el
número de átomos puede ser de 1 a 3.
Cuando A es una estructura parcial representada
por la siguiente fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
la combinación preferida de R^{1}
y X^{3} es que R^{1} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono y X^{3} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un
átomo de halógeno, un grupo halogenometoxilo o un átomo de
hidrógeno.
En una combinación más preferida, R^{1} es un
grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo
metilo y X^{3} es un grupo metilo, un grupo metoxilo, un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un grupo difluorometoxilo o un átomo de
hidrógeno.
En una combinación aún más preferida, R^{1} es
un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un
grupo metilo y X^{3} es un grupo metilo o un grupo metoxilo.
Para estos grupos R^{1} y X^{3}, X^{1} y
X^{2} son preferiblemente átomos de flúor.
Los presentes inventores han realizado estudios
intensivos sobre derivados de quinolona que tienen un grupo
3-aminoalquilpirrolidinilo en la posición 7. Como
resultado, se ha descubierto que un derivado de quinolona que tiene
alta actividad antibacteriana, excelente seguridad y alta toxicidad
selectiva puede obtenerse cuando ambas de sus posiciones 5 y 8 del
esqueleto de quinolona son grupos sustituyentes distintos de un
átomo de hidrógeno.
Además, los presentes inventores han encontrado
que un derivado de quinolona que tiene un sustituyente heterocíclico
que contiene nitrógeno saturado sustituido con el grupo
aminocicloalquilomuestra fuerte actividad antibacteriana contra
bacterias Gram-positivas, incluyendo particularmente
MRSA.
\newpage
Es decir, es el caso en el que R^{2} es un
sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno saturado que
tiene una estructura representada por la siguiente fórmula (V).
En esta fórmula, R^{9} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono, y es preferiblemente un grupo metilo,
etilo, n-propilo o isopropilo.
R^{10} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que
contiene un grupo hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o
un grupo alquilo que contiene un átomo de halógeno que tiene de 1 a
6 átomos de carbono.
El grupo alquilo puede ser de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y es
preferiblemente un grupo metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo.
Como el grupo alquilo que contiene un grupo
hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un
grupo 2-hidroxietilo o un grupo
3-hidroxipropilo.
Como el átomo de halógeno del grupo alquilo que
contiene un átomo de halógeno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
se prefieren particularmente de 1 a 3 átomos de flúor. Como el grupo
alquilo sustituido con un átomo de halógeno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, se prefiere particularmente un grupo
2-fluoroetilo, un grupo
2,2-difluoroetilo o un grupo
2,2,2-trifluoroetilo.
También, R^{9} y R^{10} pueden combinarse
para formar una cadena de metileno que tiene de 2 a 6 átomos de
carbono y una estructura de anillo que incluye un átomo de nitrógeno
unido a R^{9} y R^{10,}
En una combinación preferida de R^{9} y
R^{10}, uno de R^{9} y R^{10} es un átomo de hidrógeno y el
otro es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o
R^{9} es un átomo de hidrógeno y R^{10} es un grupo alquilo que
contiene un grupo hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono.
En una combinación más preferida, uno de R^{9}
y R^{10} es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo o
un grupo etilo, o R^{9} es un átomo de hidrógeno y R^{10} es un
grupo 2-hidroxietilo.
También, p es un número entero de 1 a 3,
preferiblemente 2, y q es un número entero de 1 a 3, preferiblemente
1 o 2.
La unión con R^{2} en la posición 7 del núcleo
madre del compuesto de quinolona se realiza sobre el átomo de
nitrógeno de R^{2} que forma una estructura de anillo.
Cuando está presente el estereoisomerismo en
R^{2} y el compuesto del núcleo madre de quinolona se deja
reaccionar directamente con una mezcla de estereoisómeros del
compuesto representado por la fórmula R^{2}-H,
que es la fuente del sustituyente R^{2}, el derivado de quinolona
formado se convierte en una mezcla de diastereómeros debido al
grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo
en la posición 1. Debido a esto, cuando está presente el
estereoisomerismo en R^{2}, es deseable dejar únicamente uno de
los isómeros del compuesto R^{2}-H para
reaccionar con el compuesto del núcleo madre de quinolona.
Cuando R^{2} se introduce en la posición 7 de
la quinolona y el compuesto R^{2}-H contiene un
grupo amino, el grupo amino puede someterse a la reacción en forma
de un compuesto convertido en un grupo protector convencional.
Los ejemplos de dichos grupos protectores
incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como butoxicarbonilo
terciario, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y
similares, grupos aralquiloxicarbonilo tales como
benciloxicarbonilo, parametoxibenciloxicarbonilo,
paranitrobenciloxicarbonilo y similares, grupos acilo tales como
acetilo, metoxiacetilo, trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo,
formilo, benzoílo y similares, grupos alquilo o aralquilo tales como
butilo terciario, bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo,
trifenilmetilo y similares, grupos alquilsulfonilo o grupos
halogenoalquilsulfonilo tales como metanosulfonilo,
trifluorometanosulfonilo y similares y grupos arilsulfonilo tales
como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y similares.
A continuación, se describe el grupo
halogenociclopropilo en la posición N_{1}.
Los ejemplos del átomo de halógeno que se
sustituye incluyen un átomo de flúor y un átomo de cloro, de los
cuales se prefiere particularmente un átomo de flúor.
Con respecto al medio estereoquímico en este
resto, es particularmente deseable que el átomo de halógeno y el
resto ácido piridonacarboxílico adopten una configuración cis contra
el anillo de ciclopropano.
Los isómeros enantioméricos denominados de esta
manera se forman sólo por este resto
cis-2-halogenociclopropilo en la
posición 1 independientemente del estereoisomerismo de los grupos
sustituyentes en otras posiciones, particularmente R^{2} en la
posición 7. Se ha descubierto en cada uno de estos isómeros una
fuerte actividad antibacteriana y una gran seguridad.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
tiene una estructura en la que existen diastereómeros y tal
compuesto de la presente invención se administra a seres humanos y a
animales, es deseable administrar un compuesto que comprenda un
diastereómero puro. La expresión "comprender un diastereómero
puro" no sólo significa un caso en el que el otro diastereómero
esté totalmente ausente sino también un caso de grado químicamente
puro. En otras palabras, el otro diastereómero puede contenerse en
un grado tal que no ejerza influencias sobre las constantes físicas
y las actividades fisiológicas.
Además, la expresión "estereoquímicamente
puro" significa que cuando un compuesto tiene una pluralidad de
especies isoméricas debido a su átomo de carbono asimétrico, el
compuesto está compuesto únicamente por una de estas especies. El
término "puro" en este caso también puede considerarse de la
misma forma que se ha descrito anteriormente.
El derivado del ácido piridonacarboxílico de la
presente invención puede usarse en su forma libre, o como una sal
de adición de ácidos o una sal de su grupo carboxilo. Los ejemplos
de sales de adición de ácidos incluyen sales ácidas inorgánicas
tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, yodhidrato,
fosfato y similares y sales ácidas orgánicas tales como acetato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, citrato,
maleato, fumarato, lactato y similares.
La sal del grupo carboxilo puede ser cualquiera
de las sales inorgánicas u orgánicas tales como sal de litio, sal
sódica, sal de potasio y las sales de metales alcalinos similares,
sal de magnesio, sal de calcio y las sales de metales
alcalinotérreos similares, sal de amonio, sal de trietilamina, sal
de N-metilglucamina, sal de
tris-(hidroxi-metil)aminometano y
similares.
Además, esta forma libre, las sales de adición
de ácidos y las sales del grupo carboxilo del derivado de ácido
piridonacarboxílico pueden estar presentes en forma de hidratos.
Por otro lado, los derivados de quinolona, en
los que el resto ácido carboxílico es un éster, son útiles como
intermedios y profármacos sintéticos. Por ejemplo, son útiles como
intermedios sintéticos ésteres de alquilo, ésteres de bencilo,
ésteres de alcoxialquilo, ésteres de fenilalquilo y ésteres de
fenilo.
Son ejemplos de ésteres a usar como profármacos
aquellos que se hidrolizan fácilmente en el cuerpo vivo para formar
un ácido carboxílico libre, tal como éster de acetoximetilo, éster
de pivaloiloximetilo, éster de etoxicarbonilo, éster de colina,
éster de dimetilaminoetilo, éster de 5-indalilo,
éster de ftalidilo y ésteres de oxoalquilo tales como
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il
metil éster,
3-acetoxi-2-oxobutil
éster y similares.
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula (I) puede producirse mediante diversos
métodos. En un ejemplo preferido, éste puede producirse dejando
reaccionar el compuesto de la fórmula R^{2}-H (en
la que R^{2} es como se ha definido en la relación precedente de
la fórmula (I), con la excepción de que el grupo amino puede estar
protegido por un grupo protector Rx del átomo de nitrógeno) o una
sal de adición de ácidos del mismo con un compuesto (un compuesto
de núcleo madre de quinolona) representado por la fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X es un sustituyente que
sirve como un grupo saliente, por ejemplo, un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilsulfonilo que
tiene de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo arilsulfonilo tal como
un grupo bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo y similares, R
es igual que el R definido en la fórmula (I) o un grupo
representado por la fórmula
(VII):
en la que cada uno de R^{11} y
R^{12} es un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi
inferior,
y X^{1}, X^{2}, R^{1} y A son como se han
definido en la fórmula (I).
El grupo protector Rx del átomo de nitrógeno es
cualquier grupo usado generalmente en este campo, y los ejemplos de
tales grupos protectores incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como
butoxicarbonilo terciario,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares, grupos
aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
parametoxibenciloxicarbonilo, paranitrobenciloxicarbonilo y
similares, grupos acilo tales como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
similares, grupos alquilo o aralquilo tales como butilo terciario,
bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, trifenilmetilo y
similares, grupos alquilsulfonilo o halogenoalquilsulfonilo tales
como metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y similares, y
grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo y
similares.
Cuando R es un ácido carboxílico derivado de un
grupo aralquilo que comprende un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos
de carbono o un grupo compuesto de un grupo alquileno que tiene de
1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, el compuesto de interés
representado por la fórmula (I) puede obtenerse realizando la
conversión en el correspondiente ácido carboxílico en condiciones
ácidas o básicas que son comunes en la hidrólisis de los ésteres de
ácidos carboxílicos y, si es necesario en tal caso que se protejan
otros sustituyentes, la retirada del grupo protector en las
correspondientes condiciones adecuadas.
Cuando R en el compuesto de la fórmula (I) es un
grupo representado por la fórmula (VII) mencionada anteriormente,
su conversión en el correspondiente ácido carboxílico puede hacerse
realizando en primer lugar su reacción de sustitución con el
compuesto R^{2}-H y después tratando con un
compuesto ácido o básico.
La reacción de sustitución del compuesto de
fórmula (VI) con el compuesto de R^{2}-H puede
realizarse con o sin un disolvente. Cuando se usa un disolvente,
éste puede ser inerte en las condiciones de reacción. Los ejemplos
de disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido, piridina,
acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
tetrahidrofurano, agua, 3-metoxibutanol y mezclas de
los mismos.
La reacción puede realizarse en una temperatura
generalmente de la temperatura ambiente a 200ºC, preferiblemente de
25 a 150ºC. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 48 horas, y la
reacción se completa generalmente en un tiempo de 30 minutos a 2
horas.
Es ventajoso realizar la reacción en presencia
de un receptor ácido que incluye bases inorgánicas tales como
carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos y compuestos básicos orgánicos tales como
trietilamina, piridina y similares.
Lo siguiente describe ejemplos de la síntesis
del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno saturado
sustituido con el grupo aminocicloalquilo que es necesario para la
introducción del grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
saturado sustituido con el grupo aminocicloalquilo. En las
siguientes fórmulas de reacción o descripción, Me significa un
grupo metilo, Et significa un grupo etilo, Ph significa un grupo
fenilo, z significa un grupo benciloxicarbonilo, Boc significa un
grupo terc-butoxicarbonilo, TFA significa ácido
trifluoroacético y Ts significa un grupo
p-toluenosulfonilo. En algunos casos, la flecha
significa una pluralidad de etapas de reacción.
Se permite reaccionar
1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina-3-acetato
de (3R)-etilo, descrito en la Patente de Estados
Unidos 621.101, con clorocarbonato de bencilo dando
(3R)-etil
1-benciloxicarbonilpirrolidina-3-acetato.
A continuación, se permite reaccionar a este
compuesto en primer lugar con una base fuerte y después con
clorocarbonato de etilo dando
1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinilmalonato.
Se permite que el compuesto reaccione con una base produciendo
hidrógeno
1-benciloxicarboril-3-(R)-pirrolidinilmalonato
de etilo.
A continuación, se permite reaccionar a este
compuesto con sal de Eschenmoser produciendo
2-(1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinil)acrilato
de etilo. Se permite que este compuesto reaccione con diazometano
usando acetato de paladio como catalizador dando
1-(1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinil)ciclopropanocarboxilato
de etilo.
A continuación, este compuesto se convierte en
ácido
1-(1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinil)ciclopropanocarboxílico
sometiéndolo a hidrólisis con una base en un método ordinario.
Cuando este compuesto se somete a reacción de
Curtius en presencia de de terc-butanol, puede
convertirse de una vez en
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
protegida. Esta reacción puede realizarse fácilmente cuando se usa
difenilfosforilazida, aunque la síntesis de la azida intermedia no
se limita a esto y cualquier método sintético ordinario puede
emplearse.
Cuando z se retira de la
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)-pirrolidina
obtenida de esta manera por hidrogenación catalítica ordinaria o un
medio similar, se obtiene
(3R)-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina.
También, un derivado de
(3S)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidina
puede obtenerse cuando se usa
[1-(S)-feniletil]pirrolidina-3-acetato
de (3S)-etilo en lugar de (3R)-etil
[1-(R)-feniletil]pirrolidina-3-acetato.
También,
(3R)-1-benciloxicarbonil-(1-etoxicarbonilciclopropil)pirrolidina
puede producirse en la siguiente manera.
Se permite que acetoacetato de etilo reaccione
con 1,2-dibromoetano para obtener
1-acetilciclopropanocarboxilato de etilo. A
continuación, se permite que
1-acetilciclopropanocarboxilato de etilo reaccione
con cinc en polvo y etilbromoacetato dando
1-etoxicarbonil-p-hidroxi-p-metil-ciclopropanoato
de etilo.
A continuación, se permite reaccionar a este
compuesto con cloruro de tionilo usando piridina como disolvente
produciendo
1-etoxicarbonil-p-cloro-p-metilciclopropanepropanoato
y después con una base para obtener (E)-etil
3-(1-etoxicarbonilciclopropil)-2-butenoato.
Los ejemplos de bases orgánicas que pueden usarse incluyen piridina,
2,6-lutidina y compuestos heterocíclicos aromático
similares, así como
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno
y bases orgánicas similares.
El
3-(1-etoxicarbonilciclopropil)-2-butenoato
de (E)-etilo obtenido de esta manera se permite
reaccionar con N-bromosuccinimida dando
4-bromo-3-(1-etoxicarbonilciclopropil)-2-butenoato
de (E)-etilo que se permite reaccionar después con
(S)-feniletilamina produciendo
4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-3-pirrolin-2-ona.
Este compuesto se somete a hidrogenación catalítica ordinaria para
obtener
4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-2-pirrolidona.
Este compuesto es una mezcla de diastereómeros debido a la
presencia del grupo (S)-feniletilo en la posición
1. La separación de esta mezcla puede realizarse por
recristalización fraccionada o una columna cromatográfica de gel de
sílice.
La
(4R)-4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-2-pirrolidona
separada de esta manera se permite que reaccione con reactivo de
Lawesson dando
(4S)-4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-2-pirrolidintiona.
Esta reacción puede realizarse también usando pentasulfuro de
fósforo.
La
(4S)-4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-2-pirrolidintiona
obtenida de esta manera se permite que reaccione con níquel Raney y
después con cloroformiato de bencilo produciendo
(3R)-1-benciloxicarbonil-(1-etoxicarbonilciclo-propil)-pirrolidina.
Posteriormente, se obtiene
(3R)-3-(1-aminociclopropil)pirrolidina
mediante la reacción mencionada anteriormente.
(3R)-3-(1-Alquilaminociclopropil)pirrolidina
o
(3R)-1-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-(2-hidroxietil)amino)ciclopropil]-pirrolidina
pueden sintetizarse de la siguiente manera.
Para obtener
(3R)-3-(1-metilaminociclopropil)-pirrolidina,
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxi-carbonilaminociclopropil)pirrolidina
se permite reaccionar en primer lugar con yoduro de metilo y óxido
de plata en N,N-dimetilformamida para obtener
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminociclopropil]pirrolidina.
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-etil)aminociclopropil]pirrolidina
puede obtenerse cuando se usa yoduro de etilo en lugar de yoduro de
metilo.
Posteriormente, z se retira de este compuesto
por una hidrogenación catalítica ordinaria dando
(3R)-3-(1-alquilaminociclopropil)pirrolidina.
Para obtener
(3R)-1-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-(2-hidroxietil)amino)ciclopropil]pirrolidina,
en primer lugar se retira Boc de la
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
por su reacción en condiciones ácidas usando ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico o similares, y se permite
después que el producto reaccione con cloruro de benciloxiacetilo
en presencia de trietilamina o agentes de retirada de ácido
similares produciendo
(3R)-3-[1-(benciloxiacetil)-aminociclopropil]-1-benciloxicarbonilpirrolidina.
Reduciendo este compuesto con complejo de
borano-tetrahidrofurano y añadiendo después Boc al
mismo, se obtiene
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-2-benciloxietil-N-terc-butoxicarbonil)aminociclopropil]-pirrolidina.
Posteriormente, el grupo bencilo y Z se retiran
de este compuesto por una hidrogenación catalítica ordinaria dando
(3R)-1-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-(2-hidroxietil)amino)ciclopropil]pirrolidina.
3-(1-Terc-butoxicarbonilaminociclobutil)pirrolidina
puede producirse, por ejemplo, por el siguiente método.
Se permite que hidrógeno
1,1-ciclobutanodicarboxilato de etilo reaccione con
azida del ácido difenilfosfórico junto con trietilamina o agentes
de retirada de ácido similares usando terc-butanol
como disolvente dando
1-terc-butoxicarbonilaminociclobutanocarboxilato
de etilo.
El éster de este compuesto se hidroliza en
condiciones alcalinas dando ácido
1-terc-butoxicarbonilaminociclobutanocarboxílico.
Se permite que este compuesto reaccione con
1,1'-carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida,
éster del ácido clorocarbónico o similares dando un éster activo o
una mezcla de anhídrido de ácido y después con una sal de magnesio
de hidrógeno malonato de etil produciendo
1-terc-butoxicarbonilamino-p-oxociclobutanopropanoato
de etilo.
Este compuesto se reduce con borohidruro sódico
produciendo
1-terc-butoxicarbonilamino-p-hidroxiciclobutanopropanoato
de etilo.
Este compuesto se convierte en sulfonato
permitiendo que reaccione con cloruro de metanosulfonilo o cloruro
de p-toluenosulfonilo usando trietilamina, piridina
o una base similar como agente para retirar ácido, y el compuesto
resultante se permite entonces que reaccione con piridina,
2,6-lutidina o el compuesto heterocíclico aromático
similar o
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
o base orgánica similar dando
1-terc-butoxicarbonilaminociclobutanopropenoato
de etilo.
Este compuesto puede sintetizarse también
convirtiendo el alcohol en un haluro usando cloruro de tionilo o
bromuro de tionilo y permitiendo después que el producto reaccione
con la base mencionada anteriormente.
Se permite que este compuesto reaccione con
nitrometano en presencia de una base dando
3-(1-terc-butoxi-carbonilaminociclobutil)-4-nitrobutanoato
de etilo. Los ejemplos de la base a usar en esta reacción incluyen
1,1,3,3-tetrametilguanidina,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
y bases orgánicas similares.
Esta reacción puede realizarse usando un
disolvente o nitrometano como el disolvente. Los ejemplos del
disolvente a usar en esta reacción son aquellos que son inertes en
las condiciones de reacción, tales como benceno, tolueno y
compuestos aromáticos similares, cloroformo, diclorometano y
compuestos basados en cloro similares o éter dietílico,
tetrahidrofurano y compuestos de éter similares.
Cuando el
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-4-nitrobutanoato
de etilo obtenido de esta manera se somete a una hidrogenación
catalítica usada habitualmente, se obtiene
4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-2-pirrolidona
ciclada de una vez después de la reducción del grupo nitro en el
grupo amino.
Cuando está presente
4-amino-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)butanoato
no ciclado, puede convertirse en
4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-2-pirrolidona
calentándolo con o sin usar benceno, tolueno o un disolvente
similar.
En esta reacción de ciclación, puede usarse
etilato sódico, butirato potásico o similares.
A continuación, se permite que
4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-2-pirrolidona
reaccione con bromuro de bencilo o cloruro de bencilo usando una
base produciendo
1-bencil-4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-2-pirrolidona.
Este compuesto se trata en condiciones ácidas
para retirar Boc, obteniendo de esta manera
4-(1-aminociclobutil)-1-bencil-2-pirrolidona.
Esta reacción puede realizarse usando cualquier método usado
habitualmente para la retirada de Boc.
Puede usarse
4-(1-aminociclobutil)-1-bencil-2-pirrolidonetrifluoroacetato
en la siguiente reacción como un producto de adición de ácido tal
como trifluoroacetato o su forma libre que puede obtenerse
neutralizándolo de la manera habitual después de la reacción.
Se permite que trifluoroacetato de
4-(1-aminociclobutil)-1-bencil-2-pirrolidona
reaccione con cloruro de ácido de
D-(R)-N-p-toluenosulfonilprolina
en presencia de piridina o un agente de retirada de ácido similar
dando
1-bencil-4-[1-[N'-p-toluenosulfonil-2-(R)-pirrolidinacarbonil]aminociclobutil]-2-pirrolidona
que se separa después en 2 estereoisómeros.
La separación de los isómeros puede realizarse
mediante una columna cromatográfica de gel de sílice o una
cromatografía líquida de alto rendimiento.
Cada uno de los isómeros separados de esta
manera se hidroliza con un ácido dando
1-bencil-4-(1-aminociclobutil)-2-pirrolidona
ópticamente activa. Se permite que cada uno de los isómeros ópticos
reaccione con hidruro de litio y aluminio produciendo
1-bencil-3-(1-aminociclobutil)pirrolidina
que posteriormente se permite que reaccione con
di-terc-butildicarbonato dando
1-bencil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)pirrolidina.
Cuando este compuesto se somete a hidrogenación
catalítica en un método habitual, se obtiene
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)pirrolidina
ópticamente activa.
Puede producirse
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)azetidina,
por ejemplo, por el siguiente método.
Se permite que
1-benzhidril-3-hidroxiazetidina
reaccione con cloruro de p-toluenosulfonilo usando
un agente de retirada de ácido dando
1-benzhidril-3-(p-toluenosulfoniloxi)azetidina.
Se permite que este compuesto reaccione con malonato de dietilo en
presencia de una base dando
(1-benzhidril-3-azetidinil)malonato
de dietilo.
Se permite que este compuesto reaccione con
cloroformiato de bencilo produciendo
(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)malonato
de dietilo que se somete después a hidrólisis parcial del éster
para obtener hidrógeno
(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)
malonato de etilo.
Cuando se permite reaccionar a este compuesto
con sal de Eschenmoser, se obtiene
2-(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)acrilato
de etilo. Usando una base, se permite reaccionar a este compuesto
con yoduro de trimetilsulfoxonio dando
1-(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)ciclopropanocarboxilato
de etilo.
Este compuesto se hidroliza produciendo ácido
1-(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)ciclopropanocarboxílico
que se permite después reaccionar con azida del ácido
difenilfosfórico en presencia de una base usando
t-butanol como disolvente para producir
1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)-azetidina.
Cuando este compuesto se somete a hidrogenación catalítica en un
método habitual, se obtiene
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)azetidina.
Un compuesto de quinolona que tiene un grupo
sustituyente representado por la fórmula (IV) o (V) puede producirse
de la misma manera que en el caso de la producción del compuesto de
quinolona que tiene el grupo sustituyente de fórmula (II).
Por otro lado, la síntesis de un compuesto de
fórmula (VIII) que comprende un solo isómero del derivado de
cis-2-fluorociclopropilamina
ópticamente activo puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con el
método descrito en el documento
JP-A-2-231475.
Puede sintetizarse
6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato
como un miembro de los compuestos representados por la fórmula
(VIII) de la siguiente manera.
Se deja reaccionar
2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilacetato de etilo con
dimetilacetal de N,N-dimetilformamida y después con
p-toluenosulfonato de
(1R,2S)-2-fluorociclopropilamina en
presencia de trietilamina o el agente de retirada del ácido
similar, por lo que se obtiene
5,6,7,8-tetrafluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato.
Este compuesto se deja reaccionar con alcohol de
bencilo en presencia de una base para dar
5-benciloxi-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo. Esta reacción puede realizarse de acuerdo con cualquier
método conocido en este campo. Los ejemplos de la base útil en esta
reacción incluyen hidruro sódico, carbonato potásico, hidróxido
sódico e hidróxido potásico.
Cuando este compuesto se trata en condiciones
ácidas, se obtiene
6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato.
Puede obtenerse un miembro del compuesto de
fórmula (VIII) en el que R^{1} es un grupo amino y X^{3} es un
grupo alquilo inferior de la misma manera que se ha descrito
anteriormente, usando ácido
2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoico
que tiene un grupo alquilo inferior en su posición 3, como material
de partida que se obtiene sometiendo el ácido
2,4,5-trifluorobenzoico que tiene un grupo alquilo
inferior en su posición 3 mediante nitración del modo habitual.
Aunque el ácido
3-metil-2,4,5-trifluorobenzoico
puede producirse de acuerdo con el método descrito en
JP-A-61-205240 o
JP-A-3-95176, éste
puede sintetizarse más fácilmente mediante el siguiente método.
Es decir, se deja reaccionar un diéster del
ácido 3,4,5,6-tetrafluoroftálico con un diéster de
ácido malónico usando una base para dar, por ejemplo,
4-dietoxicarbonilmetil-3,5,6-trifluoroftalato
de dietilo.
La base, que puede usarse en esta reacción,
puede ser una base orgánica o una base inorgánica, y los ejemplos
de las bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos,
hidrogenocarbonatos y similares de metales alcalinos, tales como
hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
de litio, carbonato sódico, carbonato potásico, bicarbonato sódico,
bicarbonato potásico y similares. También pueden usarse en esta
reacción los catalizadores de transferencia de fase tales como
sales amónicas cuaternarias y similares.
Los ejemplos de la base orgánica incluyen
trialquilaminas tales como trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, N,N-diisopropiletilamina y
similares, dialquilanilinas tales como dietilanilina, dimetilanilina
y similares y compuestos heterocíclicos saturados o aromáticos
tales como N-metilmorfolina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina y similares.
Cuando se usa un disolvente, éste puede ser
inerte en las condiciones de reacción. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo, etanol,
cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, benceno,
tolueno, agua y mezclas de los mismos.
La reacción puede realizarse a una temperatura
generalmente de 0 a 150ºC, preferiblemente de 25 a 100ºC.
Posteriormente, se hidroliza
4-dietoxicarbonilmetil-3,5,6-trifluoroftalato
de dietilo en una condición ácida o básica para producir el ácido
4-carboximetil-3,5,6-trifluoroftálico.
Los ejemplos del ácido que se usa en esta
reacción incluyen ácido sulfúrico concentrado y ácido clorhídrico
concentrado. Los ejemplos de la base incluyen bases inorgánicas
tales como hidróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos y similares
de metales alcalinos, incluyendo hidróxido de litio, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, carbonato de litio, carbonato sódico,
carbonato potásico, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y
similares.
El ácido
4-carboximetil-3,5,6-trifluoroftálico
así obtenido se calienta en dimetilsulfóxido en presencia de una
base para dar el ácido
3-metil-2,4,5-trifluorobenzoico.
Los ejemplos de las bases orgánicas a usar en
esta reacción incluyen trialquilaminas tales como trietilamina,
tripropilamina, tributilamina,
N,N-diisopropiletilamina y similares,
dialquilanilinas tales como dietilanilina, dimetilanilina y
similares y compuestos heterocíclicos saturados o aromáticos tales
como N-metilmorfolina, piridina,
N,N-dimetilaminopiridina y similares.
La reacción puede realizarse a una temperatura
generalmente de 100 a 200ºC, preferiblemente de 100 a 150ºC. La
reacción puede realizarse durante de 1 a 96 horas, pero generalmente
se completará dentro de 5 a 48 horas.
Este proceso de producción puede realizarse de
la misma manera cuando se usa como material de partida
3,4,5,6-tetrafluoroftalonitrilo en lugar del
diéster del ácido 3,4,5,6-tetrafluoroftálico.
También puede usarse malononitrilo en lugar del diéster del ácido
malónico, y un diéster del ácido alquilmalónico y un
alquilmalononitrilo son útiles para la producción del ácido
3-alquil-2,4,5-trifluoro-6-nitrobenzoico
que tiene un grupo alquilo diferente del grupo metilo.
Como el compuesto de la presente invención
muestra acciones antibacterianas fuertes, éste puede usarse en
forma de medicinas para seres humanos, animales y peces o
conservantes de compuestos químicos agrícolas y comida.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como una medicina en seres humanos, su dosis puede estar en el
intervalo de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100 mg a 300 mg, por
adulto al día.
Cuando se usa en animales, su dosis varía
dependiendo del propósito de la administración (tratamiento o
prevención), la clase y el tamaño de cada animal a tratar, la clase
de bacteria patogénica infectada y el grado de infección, pero
generalmente está en el intervalo de 1 a 200 mg, preferiblemente de
5 a 100 mg, al día por 1 kg de peso corporal del animal.
La dosis diaria puede usarse de una vez al día o
puede dividirse en 2 a 4 dosis al día. Si es necesario, la dosis
diaria puede exceder el intervalo mencionado anteriormente.
Como el compuesto de la presente invención es
activo en un amplio intervalo de microorganismos que causan
diversos tipos de enfermedades infecciosas, éste puede curar,
prevenir o aliviar las enfermedades causadas por estos
microorganismos patogénicos.
Los ejemplos de bacterias y microorganismos
bacterioides sensibles al compuesto de la presente invención
incluyen el género Staphylococcus, Streptococcus pyogenes,
hemolytic streptococcus, enterococcus, pneumococcus, el género
Peptostreptococcus, gonococcus, Escherichia coli, el género
Citrobacter, el género Shigella, bacilo de
Friedlander, el género Enterobacter, el género
Serratia, el género Proteus, Pseudomonas
aeruginosa, Haemphilus influenzae, el género
Acinetobacter, el género Campylobacter, Chilamydia
trachomatis y similares.
Los ejemplos de las enfermedades provocadas por
estos microorganismos patogénicos incluyen foliculitis, divieso,
carbunco, erisipela, flemón, linfagitis, panadizo, absceso
subcutáneo, hidradenitis, acné, ateroma infeccioso, absceso
perirrectal, mastitis, infecciones secundarias superficiales tales
como una lesión, lesión por quemadura, herida por operación y
similares, faringolaringitis, bronquitis aguda, tonsilitis,
bronquitis crónica, bronquiectasis, panbronquiolitis difusa,
infección secundaria de una enfermedad respiratoria crónica,
neumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epidermitis,
uretritis gonocócica, uretritis no gonocócica, colecistitis,
colangitis, disentería bacilar, enteritis, anexitis uterina,
infección intrauterina, bartolintitis, blefaritis, orzuelo,
dacriocistitis, tarsadentitis, úlcera corneana, otitis media,
sinusitis, inflamación del periodonto, inflamación de la
pericorona, inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis,
sepsis, meningitis, infección dérmica y similares.
El compuesto de la presente invención también es
eficaz contra diversos microorganismos que provocan enfermedades
infecciosas en animales, tales como aquellas que pertenecen a lo
géneros Escherichia, Salmonella, Pasteurelle, Haemophilus,
Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma y similares. Los ejemplos
ilustrativos de tales enfermedades incluyen infección por
colibacilus, enfermedad de los pollo, fiebre paratifoidea de pollo,
cólera de las aves de corral, coriza infecciosa, infección por
estafilococos, infección por micoplasma y similares en el caso de
pájaros, infección por colibacilus, salmonelosis, pasteurellosis,
infección hemófila, rinitis atrófica, epidermis exudativa,
infección por micoplasma y similares en el caso de los cerdos,
infección por colibacilus, salmonelosis, sepsis hemorrágica,
infección por micoplasma, pleuroneumonía bovina, mastitis bovina y
similares en el caso del ganado, sepsis coli, infección de
salmonela, sepsis hemorrágica, empiema uterino, cistitis y
similares en el caso de los perros y pleuresía exudativa, cistitis,
rinitis crónica, infección hemófila, diarrea felina, infección por
micoplasma y similares en el caso de los gatos.
El agente antibacteriano, que comprende el
compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo uso
de diversos métodos de preparación de fármacos farmacéuticos usados
comúnmente seleccionando la forma de dosificación apropiada que
corresponden a cada método de administración. Los ejemplos de las
formas de dosificación del agente antibacteriano que contiene el
compuesto de la presente invención como el compuesto activo incluyen
preparaciones orales tales como comprimidos, polvos, cápsulas,
soluciones, jarabes, elixires, suspensiones oleosas o acuosas y
similares.
Cuando se usa en forma de inyecciones, la
preparación puede contener un agente de estabilización, un agente
antiséptico y un agente de solubilización. Como se pide en
ocasiones, una solución que puede contener tales sustancias
auxiliares puede envasarse en recipientes y puede obtenerse en una
sólida por liofilización o por medios similares que se van disolver
de nuevo antes de su uso. Además, puede envasarse un recipiente con
una sola dosis o con múltiples dosis.
El agente antibacteriano de la presente
invención también puede obtenerse en preparaciones para el uso
externo tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas,
geles, cremas, lociones, pulverizadores y similares.
Las preparaciones sólidas contienen aditivos
farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo y pueden
producirse mezclando estos aditivos opcionalmente seleccionados, por
ejemplo, a partir de cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes de
desintegración, agentes de solubilización, agentes de
humidificación, lubricantes y similares.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones y similares que pueden contener agentes de
suspensión, agentes emulsionantes y similares como aditivos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
aplica a animales, esto puede efectuarse, por ejemplo, mediante un
método en el que el compuesto se administra por vía oral
directamente o después de añadirlo a la comida, mediante otro
método en el que el compuesto se obtiene en una solución y después
se administra por vía oral directamente o después de añadirlo al
agua potable o a la comida o mediante una inyección.
Cuando el compuesto de la presente invención se
administra a animales, esto puede obtenerse opcionalmente en
polvos, subtilaes finos, polvos solubles, jarabes o inyecciones de
acuerdo con las técnicas usadas normalmente en este campo.
A continuación se muestran ejemplos de la
formulación de las preparaciones farmacéuticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo de Preparación
3
Los siguientes Ejemplos de la Invención y de
Referencia se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente
invención, pero sin limitación. La actividad antibacteriana de los
compuestos ópticamente activos de interés se ensayó de acuerdo con
el método convencional diseñado por la Sociedad Japonesa de
Quimioterapia. Los resultados se muestran en la Tabla 1 como MIC
(\mug/ml).
Ejemplo de Referencia
B-1
Después de detener el calentamiento de una
solución a reflujo de hidróxido potásico al 85% y 125 ml de tolueno,
se añadieron 10 g (48,31 mmol) de éster etílico del ácido
1-bromociclobutenocarboxílico gota a gota a la
solución a una velocidad tal que el reflujo continuó. Una vez
completada la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó
de nuevo a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió agua a la misma, y la fase acuosa resultante se
separó. Esto se lavó con hexano, se acidificó con ácido clorhídrico
1 N y después se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua
y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Evaporando el disolvente, se obtuvieron 4,1047 g (41,88 mmol, 86,7%)
del compuesto del título en forma de un producto bruto.
Ejemplo de Referencia
B-2
A una solución de 3,2425 g (33,09 mmol) de ácido
1-ciclobutenocarboxílico en 60 ml de
dimetilformamida se le añadieron 12 ml (150 mmol) de yoduro de
etilo y 5,53 g (40 mmol) de carbonato potásico, seguido de 20 horas
de agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se
vertió en agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con
agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Evaporando el disolvente, se obtuvieron 4,5267 g del
compuesto del título en forma de una mezcla con yoduro de etilo y
éter. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
1,29 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,47 (1H, dt, J = 1,0,3,0 Hz), 2,73 (1H,
t, J = 3,0 Hz), 4,19 (2H, c, J = 7,5 Hz), 6,77 (1H, t, J = 1,0
Hz).
Ejemplo de Referencia
B-3
Con refrigeración en un baño de hielo, se
añadieron 0,116 ml (1,5 mmol) de ácido trifluoroacético gota a gota
a 4,5267 g (33,09 mmol) de la mezcla anterior de éster etílico del
ácido 1-ciclobutenocarboxílico con yoduro de etilo
y éter, y una solución de 14,65 g (50 mmol) de azometinilida en
diclorometano (100 ml), seguido de 64 horas de agitación a
temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo.
La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, y después se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se purificó mediante una columna
cromatográfica de gel de sílice (n-hexano:acetato de
etilo = 10:1) produciendo 4,1832 g (14,58 mmol, 44,1% para 2 etapas
del Ejemplo de Referencia B-2) del compuesto del
título en forma de una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se
separó por cromatografía líquida de alto rendimiento produciendo
1,9203 g (6,69 mmol, 20,2% para 2 etapas del Ejemplo de Referencia
B-2 ) de una sustancia de baja polaridad (fr. 1) y
990,5 mg (3,45 mmol, 10,4% para 2 etapas del Ejemplo de Referencia
B-2) de una sustancia de alta polaridad (fr.
2).
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,5
Hz), 1,77 -1,84 (1H, m), 1,97 - 2,05 (1H, m), 2,11 - 2,20 (1H, m),
2,29 (1H, dd, J = 6,0, 9,0 Hz), 2,38 (1H, dt, J = 6,5, 11,0 Hz),
2,69 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,96 (1H, dt, J = 5,0, 9,5 Hz), 3,07 (1H,
d, J = 9,0 Hz), 3,29 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,0 Hz),
7,21 - 7,33 (3H, m), 7,39 - 7,41 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,28 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,40 (3H, d, J = 6,5
Hz), 1,68 -1,72 (1H, m), 2,02 - 2,18 (3H, m), 2,41 (1H, d, J = 9,0
Hz), 2,45 - 2,50 (1H, m), 2,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,82 - 2,87
(1H, m), 3,19 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,29 (1H, c, J = 6,5 Hz), 4,10
(2H, c, J = 7,5 Hz), 7,21 - 7,41 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
B-4
A una solución de 980 mg (3,41 mmol) de éster
etílico del ácido
3-[(S)-feniletil]-3-azabiciclo[3.2.0]heptano-1-carboxílico
en diclorometano (20,ml) se le añadió gota a gota 0,714 ml (5,0
mmol) de cloroformiato de bencilo refrigerando con hielo, seguido
de 40 horas de agitación a temperatura ambiente. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó
mediante una columna cromatográfica
(n-hexano:acetato de etilo = 4:1) dando 921,5 mg
(2,91 mmol, 85,3%) del compuesto del título.
Ejemplo de Referencia
B-5
A una solución de 863,8 mg (3,01 mmol) de éster
etílico del ácido
3-[(S)-feniletil]-3-azabiciclo[3.2.0]heptano-1-carboxílico
en diclorometano (15 ml) refrigerado en un baño de hielo se le
añadió gota a gota 0,642 ml (4,5 mmol) de cloroformiato de bencilo,
seguido de 45 horas de agitación a temperatura ambiente. Después de
la evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó
mediante una columna cromatográfica
(n-hexano:acetato de etilo = 4:1) dando 829 mg
(2,62 mmol, 87,0%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,72 (1H, a), 1,97
(1H, a), 2,22 (1H, a), 2,56 (1H, dt, J = 8,0, 11,5 Hz), 3,10 (1H,
dd, J = 6,5, 14,5 Hz), 3,38 - 3,42 (1H, m), 3,66 - 3,84 (3H, m),
4,18 (2H, c, J = 7,0 Hz), 5,18 (2H, s), 7,27 - 7,40 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
B-6
A una solución de 920 mg (2,90 mmol) de
1-etoxicarbonil-3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.0]heptano
en etanol (10 ml) refrigerado en un baño de hielo se le añadieron 6
ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, seguido de 2 horas
de agitación a temperatura ambiente. Después de la neutralización
con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, se evaporó el etanol.
El residuo resultante se mezcló con solución acuosa de ácido
clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Evaporando el disolvente, se obtuvieron 847,2 mg (cuantitativo) del
compuesto del título en forma de un producto bruto.
Ejemplo de Referencia
B-7
A una solución de 825 mg (2,60 mmol) de
1-etoxicarbonil-3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.0]heptano
en etanol (10 ml) refrigerado en un baño de hielo se le añadieron 5
ml de solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, seguido de 2 horas
de agitación a temperatura ambiente. Después de la neutralización
con solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, se evaporó el etanol.
El residuo resultante se mezcló con solución acuosa de ácido
clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Evaporando el disolvente, se obtuvieron 776,6 mg (cuantitativo) del
compuesto del título en forma de un producto bruto.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,75 (1H, a), 2,00 (1H, a), 2,25 (1H, a), 2,59
- 2,66 (1H, m), 3,14 - 3,19 (1H, m), 3,39 - 3,44 (1H, m), 3,66 -
3,81 (2H, m), 3,84 - 3,91 (1H, m), 5,18 (2H, s), 7,29 - 7,39 (5H,
m).
Ejemplo de Referencia
B-8
A una solución de ácido
3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo-[3.2.0]heptano-1-carboxílico
(2,90 mmol) en butanol terciario (15 ml) se le añadieron 0,53 ml
(3,8 mmol) de trietilamina y 0,819 ml (3,8 mmol) de
difenilfosforilazida, seguido de 9 horas de agitación a 70ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción
se vertió en bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se purificó mediante una columna
cromatográfica de gel de sílice (n-hexano:acetato de
etilo = 4:1) dando 817,8 mg (2,27 mmol, 78,3% para 2 etapas del
Ejemplo de Referencia B-2) del compuesto del
título.
Ejemplo de Referencia
B-9
A una solución de ácido
3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo-[3.2.0]heptano-1-carboxílico
(2,60 mmol) en butanol terciario (15 ml) se le añadieron 0,474 ml
(3,4 mmol) de trietilamina y 0,733 ml (3,4 mmol) de
difenilfosforilazida, seguido de 9 horas de agitación a 70ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción
se vertió en bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se purificó mediante una columna
cromatográfica de gel de sílice (n-hexano:acetato de
etilo = 4:1) dando 642,2 mg (1,78 mmol, 68,4% para 2 etapas del
Ejemplo de Referencia B-7) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,43 (9H, s), 2,18 (3H, a), 2,85 (1H, bar),
3,45 - 3,65 (3H, m), 3,87 (1H, a), 4,80 (1H, a), 5,16 (2H, s), 7,31
- 7,37 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
B-10
A una solución de 368 mg (1,02 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.0]heptano
en metanol (20 ml) se le añadió 400 mg de hidróxido de paladio al
20%-carbono, seguido de agitación vigorosa en una atmósfera de
hidrógeno gas. Después de retirar el material insoluble por
filtración a través de celite, el filtrado resultante se concentró
dando 274,6 mg del compuesto del título en forma de un producto
bruto.
Ejemplo de Referencia
B-11
A una solución de 360 mg (1,02 mmol) de
1-terc-butoxicarbonil-3-benciloxicarbonil-3-azabiciclo[3.2.0]heptano
en metanol (20 ml) se le añadieron 400 mg de hidróxido de paladio
al 20%-carbono, seguido de agitación vigorosa en una atmósfera de
hidrógeno gas. Después de retirar el material insoluble por
filtración a través de celite, el filtrado resultante se concentró
dando 243,8 mg del compuesto del título en forma de un producto
bruto.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CD_{3}OD) \delta: 1, 54 (9H, s), 1,76 -1,83 (1H, m), 2,31 - 2,45
(3H, m), 3,07 - 3,22 (1H, m), 3,40 - 3,48 (1H, m), 3,51 - 3,67 (2H,
m), 3,68-3,71 (1H, m).
Ejemplo de Referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de quelato de ácido
6,7-difluoro-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2} (345 mg, 1 mmol) en sulfolano (4 ml) se le añadieron
1-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3,1,0]hexano
(fr. 1) (298 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (0,2 ml), seguido de 200
horas de agitación a temperatura ambiente. Después de la
evaporación de la trietilamina, el residuo resultante se mezcló con
agua (10 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Los cristales precipitados de esta manera se lavaron con agua, se
recogieron por filtración y se disolvieron en un disolvente mixto de
etanol/agua = 4:1 (50 ml), y la solución resultante se mezcló con
trietilamina (5 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se mezcló
con cloroformo (50 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (20 ml x
2) y después se secó sobre sulfato de magnesio, evaporando
posteriormente el disolvente. El residuo resultante se mezcló con
ácido clorhídrico concentrado (5 ml) y se agitó durante 5 minutos a
temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó con
cloroformo (5 ml x 2), se ajustó a pH 7,3 con solución acuosa de
hidróxido sódico al 20% y después se extrajo con cloroformo (30 ml
X 3). Después de secar sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó. El residuo resultante se sometió a separación de
purificación por TLC preparativa (desarrollada por la fase inferior
de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) produciendo 35 mg del compuesto
del título en forma de un producto bruto. Posteriormente, se
obtuvieron 18 mg del compuesto del título recristalizando el
producto bruto en cloroformo-etanol.
^{1}H-RMN (0,1
N-NaOD) \delta: 0,78 - 0,83 (2H, m),
1,12-1,21 (1H, m), 1,38 -1,39 (1H, m),
1,51-1,62 (1H, m), 2,36 (3H, s), 3,03 (1H, d, J =
9,3 Hz), 3,31 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,72 -
3,74 (1H, m), 3,99 - 4,04 (1H, m), 5 . 00 - 5,08 (0,5H, m), 7,60
(1H, d, J = 13,67 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,4 Hz).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}F_{2}N_{3}O_{3}\cdot0,75H_{2}O:
| Calculado: | C, 58,68; | H, 5,31; | N, 10,81 | |
| Encontrado: | C, 59,01; | H, 5,15; | N, 10,65. |
Punto de fusión (ºC): 189 - 210
(descomposición).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
C-1
Una porción de 12 g (45,9 mmol) de
1-[(R)-1-feniletil]pirrolidina-3-acetato
de (3R)-etilo conocido en la bibliografía se
disolvió en 100 ml de diclorometano al que posteriormente se añadió
gota a gota 7,87 ml (55,1 mmol) de cloroformiato de bencilo a
temperatura ambiente. Una vez completada la adición gota a gota, la
mezcla se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Una vez
completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró.
Posteriormente, el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice produciendo 10,1 g (76%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir del
eluido de n-hexano:acetato de etilo = 5:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,26(31-1, t, J = 7,32
Hz), 1,53 - 1,64 (1H, m), 2,07 - 2,15 (1H, m), 2,36 - 2,42 (2H, m),
2,55 - 2,67 (1H, m), 3,01-3,07 (1H, m), 3,36 - 3,42
(1H, m), 3,49 - 3,62 (1H, m), 3,67 - 3,73 (1H, m), 4,14 (2H, c, J =
7,32 Hz), 5,13 (2H, s), 7,29 - 7,38 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
C-2
Una porción de 146 mg (0,5 mmol) de
1-benciloxicarbonilpirrolidina-3-acetato
de (3R)-etilo se disolvió en 3 ml de
tetrahidrofurano (THF) al que posteriormente se añadió 1 ml (1 mmol)
de solución 1 mol en tetrahidrofurano de
(bistrimetilsilil)amiduro sódico a -78ºC. Después de 30
minutos de agitación a la misma temperatura, se añadieron 2 ml de
solución en tetrahidrofurano de 0,12 ml (1 mmol) de cloroformiato de
etilo gota a gota a la solución de reacción a -78ºC y se agitó
durante 2 horas a la misma temperatura. Una vez completada la
reacción, se añadieron 5 ml de ácido clorhídrico 1 N gota a gota a
la solución de reacción que posteriormente se calentó a temperatura
ambiente. La solución de reacción se mezcló con 40 ml de acetato de
etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(50 ml x 1) y salmuera saturada (50 ml x 1) en este orden, y después
se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice produciendo 150 mg (83%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir del
eluido de n-hexano:acetato de etilo = 4:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,24 -1,29 (6H, m), 1,60 -1,75 (1H, m), 2,03 -
2,19 (1H, m), 2,79 - 2,91 (1H, m), 3,09 - 3,17 (1H, m), 3,28 (1H,
d, J = 9,76 Hz), 3,32 - 3,41 (1H, m), 3,55 - 3,65 (1H, m), 3,72 -
3,77 (1H, m), 4,17 - 4,24 (4H, m), 5,13 (2H, s), 7,28 -7,59 (5H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
C-3
Una porción de 177 mg (0,49 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinamalonato
de dietilo se disolvió en 10 ml de etanol. A la solución se le
añadió gota a gota una solución de 32 mg (0,49 mmol) de hidróxido
potásico (85%) en 10 ml de etanol refrigerando con hielo. Una vez
completada la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez completada la
reacción, se añadieron 20 ml de agua a o la solución de reacción y
después se evaporó el etanol. La fase acuosa restante se lavó con
diclorometano (50 ml X 2). La fase acuosa resultante se acidificó
con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con éter
dietílico (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se
secaron sobre sulfato de magnesio, y después se evaporó el
disolvente produciendo 160 mg (97%) del compuesto del título en
forma de una sustancia oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,23 - 1,30 (3H, m), 1,63 - 1,71 (1H, m), 2,09
- 2,20 (1H, m), 2,79 - 2,90 (1H, m), 3,10 - 3,20 (1H, m), 3,28 -
3,43 (2H, m), 3,51 - 3,65 (1H, m), 3,71 - 3,84 (1H, m), 4,19 - 4,25
(2H, m), 5,13 (2H, s), 7,28 - 7,55 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
C-4
1,94 g (5,78 mmol) de hidrógeno
1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinilmalonato
de etilo y 2,18 g (11,56 mmol) de sal de Eschenmoser se disolvieron
en 200 ml de acetonitrilo, y la solución se mezcló con una cantidad
catalíticamente eficaz de acetato potásico y se calentó a reflujo
durante 12 horas. Una vez completada la reacción, se evaporó el
acetonitrilo, y el residuo resultante se mezcló con 200 ml de
acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% (50 ml x 1),
solución acuosa de sulfito sódico al 10% (50 ml x 1) y salmuera
saturada (50 ml x 1) en este orden. Después de secar la fase
orgánica sobre sulfato sódico, el disolvente se evaporó.
Posteriormente, el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice produciendo 1,12 g (64%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir del
eluido de n-hexano: acetato de etilo = 5:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,31 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,53 - 1,62 (1H,
m), 1,79 - 1,89 (1H, m), 2,11 - 2,21 (1H, m), 3,18 - 3,31 (2H, m),
3,38 - 3,48 (1H, m), 3,51 - 3,63 (1H, m), 4,22 (2H, c, J = 7,33
Hz), 5,14 (2H, s), 5,58 (1H, s), 6,26 (1H, d, J = 1,96 Hz), 7,29 -
7,38 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
C-5
A una mezcla de 852 mg (2,8 mmol) de
2-(1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinil)acrilato
de etilo y 5 mg (0,02 mmol) de acetato de paladio se le añadieron
100 ml de éter dietílico, seguido de adición gota a gota de una
solución de exceso (10 equivalentes) de diazometano en éter
dietílico enfriando con hielo. Una vez completada la adición gota a
gota, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. Una vez completada la reacción, el disolvente se
evaporó y el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice produciendo 890 mg (cuantitativo)
del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir
del eluido de n-hexano:acetato de etilo = 3:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,71 - 0,82 (2H, m), 1,19 - 1,28 (5H, m), 1,43
-1,59 (1H, m), 1,84 -1,95 (1H, m), 2,73 - 2,85 (1H, m), 2,93 (1H,
dd, J = 10,25 Hz, 18,55 Hz), 3,28 - 3,39 (1H, m), 3,55 - 3,75 (2H,
m), 4,09 - 4,15 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,28 - 7,36 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
C-6
Una porción de 5,26 g (16,6 mmol) de
1-(1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinil)ciclopropanocarboxilato
de etilo se disolvió en 300 ml de etanol, y la solución se
refrigeró en un baño de hielo, se mezcló con 16,6 ml de solución
acuosa 10 N de hidróxido sódico y después se agitó a temperatura
ambiente durante 5 días. Una vez completada la reacción, se evaporó
el etanol, y la fase acuosa restante se acidificó después con ácido
clorhídrico y se extrajo con éter dietílico (50 ml x 4). Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y
después se evaporó el disolvente produciendo 4,95 g del compuesto
del título cuantitativamente en forma de una sustancia oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,75 - 0,85 (2H, m), 1,22 - 1,33 (2H, m), 1,45
- 1,61 (1H, m), 1,82 -1,98 (1H, m), 2, 69 - 2,78 (1H, m), 2,93 -
3,01 (1H, m), 3,25 - 3,36 (1H, m), 3,55 - 3,75 (2H, m), 5,12 (2H,
s), 7,28 - 7,35 (5H, m), 11,09 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia
C-7
Una porción de 289 mg (1 mmol) de ácido
1-(1-benciloxicarbonil-3-(R)-pirrolidinil)ciclopropanocarboxílico
se disolvió en 10 ml de terc-butanol. A esta
solución se añadieron gota a gota 0,28 ml (1,3 mmol) de azida del
ácido difenilfosfórico y 0,24 ml (1,6 mmol) de trietilamina en este
orden a temperatura ambiente, seguido de 2 horas de agitación a la
misma temperatura. Después de confirmar la formación de la azida de
ácido, la temperatura de reacción se aumentó para realizar 18 horas
de calentamiento a reflujo. Una vez completada la reacción, el
disolvente se evaporó y el residuo resultante se aplicó a una
columna cromatográfica de gel de sílice produciendo 263 mg (73%)
del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir
del eluido de n-hexano:acetato de etilo = 4:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,65 - 0,85 (4H, m), 1,41 (9H, s), 1,59 -1,75
(1H, m), 1,95 - 2,00 (1H, m), 2,20 - 2,35 (1H, m), 3,07 - 3,15 (1H,
m), 3,27 - 3,35 (1H, m), 3,51 - 3,65 (2H, m), 4,87 (1H, d, J = 10,3
Hz), 5,13 (2H, s), 7,29 - 7,37 (5H, m).
[\alpha]_{D}^{25} = 6,83, (c =
0,731, CHCI_{3}).
Se encontró que este producto era una mezcla
enantiomérica 4:1 (60% ee) cuando se comprobó por análisis HPLC
usando una columna quiral.
Las condiciones para este análisis se muestran a
continuación.
Columna: DAICEL CHIRALCEL OD, 25 cm X 0,46
cm
Fase móvil: n-hexano:isopropanol
= 95:5
Caudal: 1,5 ml/min
Temperatura: temperatura ambiente
Detección: UV (254 nm)
\vskip1.000000\baselineskip
Los tiempos de retención de los isómeros ópticos
se muestran a continuación.
Forma (3R): 13,06 minutos
Forma (3S): 15,65 min
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 4 g de la mezcla 4:1 se
recristalizó en acetonitrilo dando 2,65 g de la forma (3R).
[\alpha]_{D}^{25} = 10,00, (c =
0,660, CHCI_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
D-1
Una porción de 204 ml (1,6 mol) de acetoacetato
de etilo y 138 ml (1,6 mol) de 1,2-dibromoetano se
disolvieron en 3 litros de N,N-dimetilformamida, y
la solución se mezcló con 460 g (3,3 mol) de carbonato potásico a
temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 2
días. Una vez completada la reacción, el material insoluble se
retiró por filtración y después la
N,N-dimetilformamida se evaporó a una presión
reducida de 50 mmHg. El residuo resultante se mezcló con 1,5 litros
de éter dietílico, se lavó con agua (500 ml x 3) y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Evaporando el éter dietílico, se
obtuvieron 113,43 g (45%) del compuesto del título en forma de una
sustancia oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,29 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,47 (4H, s), 2,47
(3H, s), 4,21 (2H, c, J = 6,84 Hz).
Ejemplo de Referencia
D-2
Una porción de 61,7 g (0,39 mol) de
1-acetilciclopropanocarboxilato de etilo se disolvió
en 500 ml de benceno al que posteriormente se añadieron 13 g de
cinc en polvo y una cantidad catalíticamente eficaz de yodo.
Mientras se calentaba a reflujo, se añadió una solución de 56,2 ml
(0,51 mol) de bromoacetato de etilo en 100 ml de benceno gota a
gota a la mezcla anterior. Cuando la reacción empezó a progresar, se
suspendió la adición gota a gota, se añadieron 39 g de cinc en
polvo en pequeñas porciones y después la solución restante de
bromoacetato de etilo se añadió gota a gota. Una vez completada la
adición, la solución de reacción se calentó a reflujo durante otras
2 horas. La solución de reacción se enfrió espontáneamente, se
mezcló con 500 ml de ácido clorhídrico 1 N y después se filtró a
través de celite. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera
saturada (500 ml X 2) y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Evaporando el disolvente, se obtuvieron 90,31 g (95%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,08 -1,18 (4H, m), 1,23 (3H, t, J = 6,84 Hz),
1,27 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,43 (3H, s), 2,91 (1H, d, J = 15,14
Hz), 2,98 (1H, d, J = 15,14 Hz), 4,09 (2H, c, J = 6,84 Hz), 4,19
(2H, dc, J = 1,95 Hz, J = 6,84 Hz).
Ejemplo de Referencia
D-3
Una porción de 90,31 g (0,37 mol) de
1-etoxicarbonil-p-hidroxi-p-metil-ciclopropanepropanoato
de etilo se disolvió en 182 ml de piridina al que posteriormente se
añadió gota a gota cloruro de tionilo a de -10ºC a -5ºC. Una vez
completada la adición gota a gota, esto se agitó a la misma
temperatura durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la
solución de reacción se vertió en 1 litro de agua enfriada con hielo
y se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 N (1 litro x 1) y
salmuera saturada (1 litro x 1) en este orden y después se secaron
sobre sulfato sódico anhidro. A la solución de diclorometano
resultante se le añadieron gota a gota 58 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
a 0ºC, seguido de 18 horas de agitación a temperatura ambiente. Una
vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó con
ácido clorhídrico 1 N (1 litro x 1) y salmuera saturada (1 litro x
1) en este orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se
aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice produciendo
56,57 g (68%) del compuesto del título en forma de una sustancia
oleosa a partir del eluido de n-hexano:acetato de
etilo = 9:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,01 (2H, dd, J = 3,91 Hz, J = 6,84 Hz), 1,24
(3H, t, J = 7,32 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,40 (2H, dd, J =
3,91 Hz, J = 6,84 Hz), 2,29 (3H, d, J = 1,46 Hz), 4,13 (2H, c, J =
7,32 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,32 Hz), 5,78 (1H, d, J = 0,98 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
D-4
Una porción de 25,37 g (0,11 mol) de
3-(1-etoxicarbonilciclopropil)-2-butenoato
de (E)-etilo se disolvió en 300 ml de tetracloruro
de carbono al que posteriormente se añadieron 23,9 g (0,13 mol) de
N-bromosuccinimida y una cantidad catalíticamente
eficaz de azobisisobutironitrilo, seguido de 5 horas de reflujo a la
luz del sol. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se filtró y el filtrado resultante se concentró. El
residuo obtenido de esta manera se disolvió en 250 ml de etanol y se
mezcló con 18,83 g (0,22 mol) de bicarbonato sódico. A esto se le
añadió gota a gota 15,84 ml (0,12 mol) de
(S)-feniletilamina a temperatura ambiente. Una vez
completada la adición gota a gota, esto se agitó durante 30 minutos
a temperatura ambiente y después se calentó durante 4 horas a
reflujo. Una vez completada la reacción, el disolvente se evaporó y
el residuo resultante se mezcló con 500 ml de acetato de etilo, se
lavó con agua (500 ml x 1), ácido clorhídrico 1 N (500 ml x 2) y
salmuera saturada (500 ml x 2) en este orden, y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice produciendo 13,1 g (39%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir del
eluido de n-hexano:acetato de etilo = 1:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,13-1,15 (2H, m), 1,18 (3H,
t, J = 6,83 Hz), 1,60 (3H, d, J = 7,32 Hz), 1,
61-1,64 (2H, m), 3,80 (1H, d, J = 19,53 Hz), 4,09
(2H, c, J = 6,83 Hz), 4,13 (1H, d, J = 19,53 Hz), 5,56 (1H, c, J =
7,32 Hz), 5,85 (1H, t, J = 1,47 Hz), 7,25 - 7,37 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
D-5
Una porción de 13,1 g (43,8 mmol) de
4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-3-pirrolin-2-ona
se disolvió en 300 ml de metanol, se mezcló con 400 mg de óxido de
platino y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 18
horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se
filtró y concentró produciendo 13,0 g (99%) del compuesto del
título en forma de una sustancia oleosa.
Se encontró que este producto era una mezcla de
(4S): (4R) 3,5:1 cuando se comprobó mediante un análisis RMN.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,63 - 0,65 y 0,71 - 0,73 (2H, m), 1,11 - 1,28
(5H,m), 1,51-1,60(3H, m),
2,14-2,31 (1H, m), 2,43 - 2,52
[(S)-2H y (R)-1H, m], 2,64 - 2,76
[(S)-2H, m], 3,14 [(R)-2H, d, J =
7,81 Hz], 3,48 [(S)-1H, t, J = 8,79 Hz], 3,97 -
4,15 (2H, m), 5,49 y 5,52 (1H, cada c, J = 5,86 Hz y 6,84 Hz), 7,14
- 7,36 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de
Referencia-D-6
Una porción de 13,04 g (43,3 mmol) de
4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-2-pirrolidona
se disolvió en 500 ml de benceno, se mezcló con 19,26 g (47,6 mmol)
de reactivo de Lawesson y después se calentó a reflujo durante 1
hora. Una vez completada la reacción, el disolvente se evaporó y el
residuo resultante se aplicó a una columna cromatográfica de gel de
sílice produciendo una mezcla de diastereómeros a partir del eluido
de n-hexano:acetato de etilo = 3:1. Realizando la
recristalización fraccionada con n-hexano:éter
isopropílico =1:1, se obtuvieron 6,81 g (como un contenido del 62%
(4S)) del compuesto del título en forma de cristales aciculares.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) 5:
0,63 (2H, d, J = 2,44 Hz),
1,11-1,23 (2H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,59
(3H, d, J = 6,83 Hz), 2,68 (1H, dd, J = 8,79 Hz, J = 17,48 Hz),
2,79 (1H, dc, J = 8,30 Hz), 3,02 (1H, dd, J - 7,32 Hz, J = 11,23
Hz), 3,09 (1H, dd, J = 8,79 Hz, J = 17,48 Hz), 3,76 (1H, dd, J =
8,30 Hz, J = 11,23 Hz), 4,01 (2H, c, J = 7,32 Hz), 6,39 (1H, c, J =
6,83 Hz), 7,30 - 7,36 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
D-7
Una porción de 6,81 g (21 mmol) de
(4S)-4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[(S)-1-feniletil]-2-pirrolidinationa
se disolvió en 40 ml de etanol, se mezcló con 21 ml de níquel Raney
y después se calentó a reflujo durante 6 horas. Una vez completada
la reacción, la solución de reacción se filtró y después se evaporó
el etanol. El residuo resultante se disolvió en 400 ml de
cloroformo, se lavó con amoniaco acuoso al 10% (500 ml x 2), ácido
clorhídrico 0,5 N (500 ml x 2) y salmuera saturada (500 ml x 2) en
este orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se disolvió
en 200 ml de diclorometano al que posteriormente se añadió gota a
gota 4,57 ml (32 mmol) de cloroformiato de bencilo. Una vez
completada la adición gota a gota, la solución de reacción se
calentó a reflujo durante 20 horas. Una vez completada la reacción,
el disolvente se evaporó y el residuo resultante se aplicó a una
columna cromatográfica de gel de sílice produciendo 3,62 g (54%)
del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir
del eluido de n-hexano:acetato de etilo = 4:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,71 - 0,82 (2H, m), 1,19 -1,28 (2H, m), 1,43
-1,59 (1H, m), 1,84 -1,95 (1H, m), 2,73 - 2,85 (1H, m), 2,93 (1H,
dd, J= 10,25 Hz, J = 18,55 Hz), 3,28-3,39 (1H,m),
3,55-3,75 (2H,m), 4,09-4,15 (2H,m),
5,13 (2H,s), 7,28-7,36 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
E-1
Una porción de 1,27 g (3,52 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se disolvió en una mezcla disolvente compuesta por 22 ml de yoduro
de metilo y 2 ml de N,N-dimetilformamida, se mezcló
con 8,2 g (35,2 mmol) de óxido de plata y después se calentó a 80ºC
en un tubo sellado durante 7 horas. Una vez completada la reacción,
la solución de reacción se filtró y el filtrado resultante se
concentró. El residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice produciendo 1,22 g (93%) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa a partir del
eluido de n-hexano:acetato de etilo = 3:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,55 -1,00 (4H, m), 1,42, 1,44 y 1,47 (9H,
cada s), 1,50 -1,69 (1H, m), 1,80 -1,95 (1H, m), 2,25 - 2,55 (1H,
m), 2,81 y 2,84 (3H, cada), 2,98-3,12 (1H,m),
3,24-3,34(1 H, m), 3,51-3,65
(2H, m), 5,12 (2H, s), 7,30-7,36 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
E-2
Una porción de 1,04 g (2,89 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se disolvió en una mezcla disolvente compuesta de 11,6 ml de yoduro
de etilo y 1 ml de N,N-dimetilformamida, se mezcló
con 6,7 g (28,9 mmol) de óxido de plata y después se calentó a 80ºC
en un tubo sellado durante 4 horas. Una vez completada la reacción,
la solución de reacción se mezcló con éter dietílico y se filtró a
través de celite, y el filtrado resultante se concentró. El residuo
resultante se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice
produciendo 831 mg (74%) del compuesto del título en forma de una
sustancia oleosa a partir del eluido de
n-hexano:acetato de etilo = 4:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,5 - 0,98 (4H,m), 1,05-1,18
(3H, sa), 1,43 y 1,46 (9H, cada s), 1,47-1,61 (1H,
m), 1,78 -1,93 (1H, m), 2,34 - 2,53 (1H, m), 2,83 - 3,43 (4H, m),
3,48 - 3,62 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,32 - 7,36 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
E-3
A 1,8 g (5,0 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
refrigerada en un baño de hielo se le añadió gota a gota 10 ml de
ácido trifluoroacético, agitando posteriormente la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la evaporación de
ácido trifluoroacético, el residuo resultante se mezcló con 80 ml
de tetrahidrofurano y 3,48 ml (25 mmol) de trietilamina. A esto se
le añadió gota a gota 0,86,ml (5,5 mmol) de cloruro de
benciloxiacetilo disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano refrigerando
con hielo. Después de 1 hora de agitación a la misma temperatura,
la solución de reacción se lavó con agua (100 ml x 1), ácido
cítrico al 10% (100 ml x 1), solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (100 ml x 1) y salmuera saturada (100 ml x 1) en este orden.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y después el
disolvente se evaporó. El producto de amida bruto obtenido de esta
manera se usó inmediatamente en la siguiente reacción.
\newpage
Ejemplo de Referencia
E-4
Una porción de 5 mmol de
(3R)-3-[1-(benciloxiacetil)-aminociclopropil]-1-benciloxicarbonilpirrolidina
se disolvió en 10 ml de tetrahidrofurano. A esto se le añadió gota
a gota 30 ml (30 mmol) de una solución 1 mol en tetrahidrofurano de
complejo de borano-tetrahidrofurano refrigerando con
hielo. Una vez completada la adición gota a gota, se añadió
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico gota a gota a la
solución de reacción para hidrolizar el exceso de complejo de
borano-tetrahidrofurano. Cuando cesó la formación de
espuma, 100 ml de solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
50 ml de agua se añadieron a la misma, y la mezcla se agitó durante
4 días. La fase de tetrahidrofurano de la solución de reacción se
separó, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (100 ml x
3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de
magnesio, y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se
disolvió en 50 ml de acetonitrilo, se mezcló con 1,6 g (7,5 mmol) de
carbonato de di-terc-butilo y
después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Una vez
completada la reacción, el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice
produciendo 1,31 g (53%) del compuesto del título en forma de una
sustancia oleosa a partir del eluido de
n-hexano:acetato de etilo = 5:1.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,48 -1,11 (4H, m), 1,21-1,35
(1H, m), 1,39 y 1,47 (9H, cada s), 1,79 -1,89 (1H, m), 2,24 - 2,69
(1H, m), 2,83-3,69 (8H, m), 4,47 (2H, s), 5,12 (2H,
s), 7,29 - 7,36 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
E-5
Una porción de 772 mg (1,56 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-2-benciloxietil-N-terc-butoxicarbonil)-aminociclopropil]pirrolidina
se disolvió en 20 ml de metanol, se mezcló con 200 mg de paladio al
5% sobre carbono y después se sometió a 36 horas de hidrogenación a
10 kg/cm^{2} calentando con una lámpara infrarroja. Una vez
completada la reacción, el se retiró el paladio al 5% sobre carbono
por filtración y después se evaporó el metanol produciendo 413 mg
(98%) del compuesto del título. Este producto se usó inmediatamente
en la reacción de sustitución.
Ejemplo de Referencia
F-1
Una porción de 1,72 g (10,0 mmol) de hidrógeno
1,1-ciclobutanodicarboxilato de etilo se disolvió en
20 ml de terc-butanol, se mezcló con 3,30 g (1,2
mmol) de azida del ácido difenilfosfórico y 1,67 ml (1,2 mmol) de
trietilamina, y después se calentó durante una noche a reflujo.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se
purificó mediante una columna cromatográfica de gel de sílice
(SiO_{2} 120 ml, hexano:acetato de etilo = 20:1-»4:1) produciendo
2,11 g (87%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t), 1,43 (9H, s), 2,00 - 2,04 (2H, m), 2,31 (2H,
sa), 4,22 (2H, dd).
Ejemplo de Referencia
F-2
Una porción de 64,28 g (264 mmol) de
1-terc-butoxicarbonilaminociclobutanocarboxilato
de etilo se disolvió en 400 ml de metanol, se mezcló con 400 ml de
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N y después se agitó durante
una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se mezcló con solución acuosa de
ácido cítrico al 20%-cloroformo. La fase orgánica resultante se secó
sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó produciendo
55,29 g (97%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 (9H, s), 2,02 - 2,08 (2H, m), 2,26 (2H, sa), 2,67
(2H, sa), 5,20 (1H, sa).
Ejemplo de Referencia
F-3
A una porción de 100,0 ml de etanol se le
añadieron 5,0 g (0,21 mmol) de magnesio y 15,0 ml de tetracloruro
de carbono en este orden, seguido de 1 hora de agitación a
temperatura ambiente. A esto se le añadió gota a gota
hidrogenomalonato de etilo. Después de 1 hora de agitación a
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó produciendo malonato
de magnesio en forma de una sustancia espumosa incolora. Por
separado, se disolvieron 55,29 g (0,26 mmol) de ácido
1-terc-butoxicarbonilaminociclobutanocarboxílico
en 450,0 ml de THF, se mezclaron con 45,81 g (0,28 mmol) de
1,1'-carbonildiimidazol y después se agitó a
temperatura ambiente durante 1,5 horas. A esto se le añadió gota a
gota 450,0 ml de solución en THF de la sal de magnesio anterior en
30 minutos, seguido de 2 días de agitación a temperatura ambiente.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se
distribuyó entre solución acuosa de ácido cítrico al 10% y acetato
de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Evaporando el disolvente, el
compuesto del título se obtuvo cuantitativamente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,26 -1,30 (2H,
m), 1,43 (9H, s), 1,87 - 2,08 (4H, m), 2,66 - 2,70 (2H, m), 3,54
(2H, s), 4,20 (2H, q), 5,22 (1H, sa).
Ejemplo de Referencia
F-4
Una porción de 70,21 g (257 mmol) de
1-terc-butoxicarbonilamino-p-oxociclobutanopropanoato
de etilo se disolvió en 500,0 ml de etanol. A esto se le añadió
4,86 g (514 mmol) de borohidruro sódico en pequeñas porciones
refrigerando con hielo. Después de 2 horas de agitación a la misma
temperatura, se añadió agua y el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se extrajo con cloroformo, se lavó con salmuera saturada
y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Evaporando el
disolvente, se obtuvieron 65,25 g (93%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t), 1,44 (9H, s), 1,84 - 2,57 (8H, m), 4,17 (2H,
q).
Ejemplo de Referencia
F-5
Una porción de 65,25 g (238 mmol) de
1-terc-butoxicarbonilamino-p-hidroxiciclobutanopropanoato
de etilo se disolvió en 1.000 ml de cloruro de metileno y se mezcló
con 66,30 g (476 mmol) de trietilamina. A esto se le añadió gota a
gota 23,93 ml (7,04 mmol) de cloruro de metanosulfonilo con
refrigeración en agua enfriada con hielo-salmuera,
seguido de 1 hora de agitación a la misma temperatura. A esta
solución se le añadió gota a gota 78,25 ml (523,6 mmol) de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
después se elevó la temperatura gradualmente, y seguido de 5 horas
más de agitación a temperatura ambiente. Esto se lavó con solución
acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada, y se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Evaporando el disolvente, se obtuvieron
40,95 g (64%) del compuesto del título en forma de una sustancia
oleosa amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,28 (3H, t), 1,43 (9H, s), 1,91 - 2,05 (2H, m), 2,27 (4H,
sa), 4,20 (2H, q), 5,88 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 15,6
Hz).
Ejemplo de Referencia
F-6
Una porción de 40,95 g (152 mmol) de
1-terc-butoxicarbonilaminociclobutanopropenoato
de etilo se disolvió en 210,0 ml de nitrometano, se mezcló con 57,2
ml (456 mol) de azida del ácido difenilfosfórico y 1,67 ml (1,2
mmol) de tetrametilguanidina, y después se agitó a temperatura
ambiente durante 2 días. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo resultante se purificó mediante una columna
cromatográfica de gel de sílice (gel de sílice 1,500 ml,
hexano:acetato de etilo = 20:1 - 3:1) produciendo 26,60 g (41%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,26 (3H, t), 1,43 (9H, s), 1,75 - 2,22 (6H, m), 2,42 (1H,
dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 15,6, 4,8 Hz), 4,12 (2H,
q), 4,21 (1H, dd, J = 14,1, 7,3 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 13,1, 8,3
Hz), 4,70 (1H, sa). 4,45 (1H, dd, J = 13,1, 8,3 Hz), 4,70(1
H, sa).
Ejemplo de Referencia
F-7
Una porción de 20,6 g (62,5 mmol) de
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-4-nitrobutanoato
de etilo se disolvió en 500,0 ml de etanol, se mezcló con 40,0 ml
de níquel Raney (R-100, después de lavar con agua y
etanol) y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente
con burbujeo de hidrógeno gas. Después de la retirada del
catalizador por filtración, el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se disolvió en 200,0 ml de tolueno y se calentó durante
una noche a reflujo. Después de la refrigeración espontánea, el
disolvente se evaporó produciendo 15,13 g (95%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,43 (9H, s), 1,7 - 2,6 (8H, m), 3,1 - 3,5 (3H, m), 4,84
(1H, sa), 6,20 (1H, sa).
Ejemplo de Referencia
F-8
Una porción de 15,13 g (59,5 mmol) de
4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-2-pirrolidona
se disolvió en 30,0 ml de N,N-dimetilformamida,
refrigerado en un baño de hielo, se mezcló con 2,62 g (65,44 mmol)
de hidruro sódico (suspensión oleosa al 60%) y después se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Esto se mezcló con 7,78 ml
(65,44 mmol) de bromuro de bencilo y se agitó durante una noche a
temperatura ambiente. Como el material de partida permanecía
parcialmente, 1,19 g (29,74 mmol) de hidruro sódico y 3,54 ml (29,74
mmol) de bromuro de bencilo se añadieron adicionalmente y se
agitaron durante 5 horas más a temperatura ambiente. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se mezcló con
agua, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera
saturada. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el
disolvente se evaporó. Posteriormente, el residuo resultante se
purificó mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (gel
de sílice 800 ml, acetato de etilo: hexano = 10:1 \rightarrow 1:1
\rightarrow 2:1) produciendo 5,65 g (28%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,41 (9H, s), 1,69 - 1,71 (1H, m), 1,95 - 2,19 (5H, m),
2,36 (1H, dd, J = 17,0, 7,8 Hz), 2,52 (1H, dd, J = 17,0, 9,2 Hz),
2,95 - 3,29 (3H, m), 4,43 (2H, AB-c, J = 14,6 Hz),
4,77 (1H, sa), 7,22 - 7,34 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
F-9
Una porción de 5,65 g (16,40 mmol) de
1-bencil-4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-2-pirrolidona
refrigerada en un baño de hielo se le añadió gota a gota 50,0 ml de
ácido trifluoroacético, seguido de 1 hora de agitación a
temperatura ambiente. El exceso de reactivo se evaporó, y el residuo
resultante se mezcló con tolueno y se sometió a calentamiento
azeotrópico produciendo el compuesto del título cuantitativamente en
forma de una sustancia oleosa amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,73 - 2,35 (6H, m), 2,55 (1H, dd, J = 17,5, 7,3 Hz), 2,72
(1H, dd, J = 17,5, 9,7 Hz), 2,83 - 2,92 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J =
10,7, 6,3 Hz), 3,44 - 3,49 (1H, m), 4,43 (2H, AB-c,
J = 14,6 Hz), 7,14 - 7,35 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
F-10
Una porción de 5,87 g (16,40 mmol) de
trifluoroacetato de
4-(1-aminociclobutil)-1-bencil-2-pirrolidona
se disolvió en 30,0 ml de cloruro de metileno (sin agente
estabilizador) y se mezcló con 13,26 ml de piridina. A esto se le
añadió gota a gota una solución de 7,07 g (24,6 mol) de cloruro del
ácido
D-(R)-N-p-toluenosulfonilpirofosfórico
en 30,0 ml de cloruro de metileno refrigerando con hielo. Después
de una noche de agitación a temperatura ambiente, el disolvente y
el exceso de piridina se evaporaron, y el residuo resultante se
mezcló con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con cloroformo. El
extracto se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se
purificó mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (gel
de sílice 1 kg, acetato de etilo - acetato de etilo:éter
isopropílico = 50:1) produciendo 3,16 g (39%) de (fr.1) y 3,33 g
(41%) de (fr.2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,55-2,37 (12H, m), 2,45 (3H, s),
2,57(1 H, dd, J= 17,0, 9,2 Hz), 2,90-2,98
(1H, m), 3,10 - 3,17 (1H, m), 3,25 (1H, t, J = 9,7 Hz), 3,36 (1H,
dd, J = 9,7, 5,8 Hz), 3,51 - 3,56 (1H, m), 3,85 (1H, dd, J = 8,3,
2,9 Hz), 4,41 (2H, AB-c, J = 14,6 Hz), 7,22 - 7,36
(7H, m), 7,72 (2H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,50-2,44 (12H, m), 2,45 (3H, s), 2,52
(1H, dd, J = 17,0, 9,2 Hz), 3,03 - 3,18 (3H, m), 3,36 (1H, dd, J =
9,7, 8,3 Hz), 3,51 - 3,56 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J = 8,7, 2,9 Hz),
4,48 (2H, AB-c, J = 14,6 Hz), 7,22 - 7,36 (7H, m),
7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de Referencia
F-11
Una porción de 2,40 g (4,84 mmol) de
1-bencil-4-[1-[N'-p-toluenosulfonil-2-(R)-pirrolidinacarbonil]aminociclobutil]-2-pirrolidona
(fr. 1) se mezcló con 15 ml de agua y 15 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y después se calentó a reflujo durante 2 días. Después
de enfriar, la solución de reacción se mezcló con 100 ml de agua, se
lavó con cloroformo y después se hizo alcalina con solución acuosa
de hidróxido sódico. Esto se extrajo con cloroformo (150 ml x 4),
se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Evaporando el disolvente, se obtuvieron 1,01 g (85%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,44 (2H, sa), 1,58 - 1,99 (6H, m), 2,30 - 2,38 (1H, m),
2,49 - 2,56 (2H, m), 3,03 - 3,07 (1H, m), 3,28 - 3,32 (1H, m), 4,45
(2H, AB-c, J = 14,6 Hz), 7,22 - 7,35 (5H, m).
\newpage
Ejemplo de Referencia
F-12
Una porción de 2,84 g (5,73 mmol) de
1-bencil-4-[1-[N'-p-toluenosulfonil-2-(R)-pirrolidinacarbonil]aminociclobutil]-2-pirrolidona
(fr. 2) se mezcló con 20 ml de agua y 20 ml de ácido clorhídrico
concentrado, y después se calentó a reflujo durante 2 días. Después
de enfriar, la solución de reacción se mezcló con 100 ml de agua, se
lavó con cloroformo y después se hizo alcalina con una solución
acuosa de hidróxido sódico. Esto se extrajo con cloroformo (150 ml
x 4), se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Evaporando el disolvente, el compuesto del título se
obtuvo cuantitativamente.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (2H, sa), 1,59 - 1,99 (6H, m), 2,30 - 2,37 (1H, m),
2,48 - 2,58 (2H, m), 3,03 - 3,07 (1H, m), 3,26 - 3,32 (1H, m), 4,45
(2H, AB-c, J = 14,6 Hz), 7,22 - 7,35 (5H, m,
Ar-H).
Ejemplo de Referencia
F-13
Una porción de 1,01 g (4,13 mmol) de
1-bencil-4-(1-aminociclobutil)-2-pirrolidona
(fr. 1) se disolvió en 150,0 ml de tetrahidrofurano. A la misma se
le añadió posteriormente 627 mg (16,52 mmol) de hidruro de litio y
aluminio en pequeñas porciones refrigerando con hielo. Después de
12 horas de agitación con calentamiento a reflujo, la solución de
reacción se refrigeró en un baño de hielo y se mezcló con 62,7
\mul de agua en pequeñas porciones, 627 \mul de solución acuosa
de hidróxido sódico al 15% y 627 \mul de agua en este orden.
Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el
material insoluble se retiró por filtración y el disolvente se
evaporó. Al jarabe obtenido de esta manera se le añadieron 50,0 ml
de acetonitrilo y después 1,14 ml (4,96 mmol) de
di-terc-butilcarbonato a temperatura
ambiente, seguido de agitación durante una noche. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó
mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (100 ml de gel
de sílice de malla 230-400, metanol al
5%-cloroformo) produciendo 212 mg (16%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 -1,98 (15H, m), 2,06 - 2,20 (2H, m), 2,47 - 2,52 (1H,
m), 2,75 - 3,01 (4H, m), 3,57 (2H, s), 5,15 (1H, sa), 7,22 - 7,37
(5H, m).
Ejemplo de Referencia
F-14
Una porción de 1,50 g (6,14 mmol) de
1-bencil-4-(1-aminociclobutil)-2-pirrolidona
(fr. 2) se disolvió en 200,0 ml de tetrahidrofurano al que, con
refrigeración en un baño de hielo, posteriormente se le añadió 932
mg (24,56 mmol) de hidruro de litio y aluminio en pequeñas
porciones. Después de 12 horas de agitación con calentamiento a
reflujo, la solución de reacción se refrigeró en un baño de hielo y
se mezcló con 932 \mul de agua en pequeñas porciones, 932 \mul
de solución acuosa de hidróxido sódico al 15% y 932 \mul de agua
en este orden. Después de 30 minutos de agitación a temperatura
ambiente, el material insoluble se retiró por filtración y el
disolvente se evaporó. Al jarabe obtenido de esta manera se le
añadieron 70,0 ml de acetonitrilo y después 1,69 ml (7,37 mmol) de
di-terc-butilcarbonato a temperatura
ambiente, seguido de agitación durante una noche. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó
mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (150 ml de gel
de sílice de malla 230-400, metanol al
5%-cloroformo) produciendo 525 mg (26%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,45 -1,96 (15H, m), 2,06 - 2,20 (2H, m), 2,47 - 2,52 (1H,
m), 2,75 - 3,01 (4H, m), 3,57 (2H, s), 4,21 (1H, sa), 7,25 - 7,37
(5H, m).
Ejemplo de Referencia
F-15
Una porción de 212, mg (0,65 mmol) de
1-bencil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)pirrolidina
(fr. 1) se disolvió en 20,0 ml de etanol, se mezcló con 200 mg de
paladio al 10% sobre carbono y se agitó durante 3 horas a una
presión de hidrógeno de 4 atm calentando con una lámpara infrarroja.
Después de retirar el catalizador por filtración, el disolvente se
evaporó produciendo 136 mg (88%) del compuesto del título.
Ejemplo de Referencia
F-16
Una porción de 525 mg (1,59 mmol) de
1-bencil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)pirrolidina
(fr. 2) se disolvió en 50,0 ml de etanol, se mezcló con 500 mg de
paladio al 10% sobre carbono y se agitó durante 3 horas a una
presión de hidrógeno de 4 atm calentando con una lámpara infrarroja.
Después de retirar el catalizador por filtración, el disolvente se
evaporó produciendo una cantidad cuantitativa del compuesto del
título.
Ejemplo de Referencia
G-1
A 2,39 g (10 mmol) de
1-benzhidril-3-hidroxiazetidina
disuelta en 20 ml de piridina se le añadieron 1,46 g (12 mmol) de
dimetilaminopiridina. A esto se le añadió 12,10 g (11 mmol) de
cloruro de p-toluenosulfonilo a -40ºC, seguido del
aumento gradual de la temperatura y posteriormente 1 día de
agitación a temperatura ambiente. Esto se mezcló con 150 ml de
agua, se extrajo con cloroformo (100 ml x 3) y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo resultante se purificó mediante una columna
cromatográfica de gel de sílice (250 ml, acetato de etilo:hexano =
1:2) produciendo 2,88 g (73%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,42 (3H, s), 3,02 - 3,06 (2H, m), 3,43 - 3,47 (2H, m),
4,32 (1H, s), 4,86 - 4,89 (1H, m), 7,15 - 7,76 (14H, m).
Ejemplo de Referencia
G-2
A 17,90 g (111,80 mmol) de malonato de dietil
disuelto en 250 ml de tetrahidrofurano se le añadió 4,07 g (101,75
mmol) de hidruro sódico al 60% a temperatura ambiente, seguido de 2
horas de agitación. Posteriormente, se añadió al mismo 20 g (50,82
mmol) de
1-benzhidril-3-(p-toluenosulfoniloxi)azetidina
que se había disuelto en 90 ml de tetrahidrofurano, seguido de 1
semana de calentamiento a reflujo. La solución de reacción se mezcló
con solución acuosa de ácido cítrico al 10% y después se evaporó el
tetrahidrofurano. El residuo resultante se mezcló con solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo
(200 ml x 3) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó
mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (450 ml de gel
de sílice de malla 230-400, acetato de etilo:hexano
= 1:3) produciendo una cantidad cuantitativa del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,21 (6H, t, J = 7,3 Hz), 2,89 - 2,92 (2H, m), 2,97 - 3,05
(1H, m), 3,35 - 3,39 (2H, m), 3,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,14 (4H,
dd), 4,32 (1H, s), 7,14 - 7,38 (10H, m).
Ejemplo de Referencia
G-3
A 3,40 g (8,91 mmol) de
(1-benzhidril-3-azetidinil)malonato
de dietilo disuelto en 30 ml de diclorometano se le añadieron 1,91
ml (13,36 mmol) de cloroformiato de bencilo, seguido de agitación
durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación
del disolvente, el residuo resultante se purificó mediante una
columna cromatográfica de gel de sílice (250 ml, 3 - metanol al
5%-diclorometano) produciendo 2,64 g (84%) del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,25 (6H, t), 3 .16 - 3,19 (1H, m), 3,62 (1H, d, J = 11,7
Hz), 3,79 - 3,83 (2H, m), 4,16 - 4,22 (4H, m), 5,08 (2H, s), 7,31 -
7,35 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
G-4
A 13,43 g (38,33 mmol) de
(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)malonato
de dietilo disuelto en 130 ml de etanol se le añadieron 38,44 ml de
solución en etanol de hidróxido potásico 1 N, seguido de agitación
durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación
del disolvente, el residuo resultante se mezcló con solución acuosa
de ácido cítrico al 10%, se extrajo con cloroformo (200 ml x 3) y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Evaporando el
disolvente, se obtuvo una cantidad cuantitativa del compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,27 (3H, t), 3,17 - 3,22 (1H, m), 3,66 (1H, d, J = 10,7
Hz), 3,83 (2H, dd, J = 5,8, 8,7 Hz), 4,17 - 4,24 (4H, m), 5,09 (2H,
s), 7,33 - 7,34 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
G-5
A 732 mg (2,28 mmol) de hidrógeno
(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)malonato
de etilo disuelto en 70 ml de acetonitrilo se le añadieron 1,05 g
(5,67 mmol) de sal de Eshenmoser y una cantidad catalíticamente
eficaz de acetato potásico, seguido de 4,5 horas de calentamiento a
reflujo. Después de la evaporación del disolvente, el residuo
resultante se mezcló con 100 ml de acetato de etilo, se lavó con
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, solución acuosa de sulfito
sódico al 10% y salmuera saturada en este orden, y después se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Evaporando el disolvente, se
obtuvieron 569 mg (86%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,29 (3H, t), 3,60 - 3,64 (1H, m), 3,91 - 3,95 (2H, m),
4,18 - 4,25 (4H, m), 5,09 (2H, s), 5,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,36
(1H, d, J = 1,4 Hz), 7,29 - 7,36 (5H, m).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
G-6
A 1,27 g (5,76 mmol) de yoduro de
trimetilsulfoxonio disuelto en 10 ml de dimetil sulfóxido se le
añadió 192 mg (4,80 mmol) de hidruro sódico al 60%, seguido de 15
minutos de agitación a temperatura ambiente. Al mismo se le añadió
después 1,39 g (4,80 mmol) de
2-(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)acrilato
de etilo que se había disuelto en 10 ml de dimetil sulfóxido. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y
después a 100ºC durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló
con 200 ml de salmuera saturada y se extrajo con acetato de etilo
(100 ml x 3), y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100
ml x 2) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se purificó
mediante una columna cromatográfica de gel de sílice (100 ml,
acetato de etilo:hexano = 1:2) produciendo 536 mg (37%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,84 (2H, s), 1,20 -1,25 (5H, m), 3,26 - 3,28 (1H, m),
3,54 (2H, sa), 4,05 - 4,13 (4H, m), 5,08 (2H, s), 7,32 - 7,35 (5H,
m).
Ejemplo de Referencia
G-7
A 2,68 g (8,83 mmol) de
1-(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)ciclopropanocarboxilato
de etilo disuelto en 27 ml de etanol se le añadieron 27 ml de
solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, seguido de agitación
durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación
del disolvente, el residuo resultante se mezcló con solución acuosa
de ácido cítrico al 10%, se extrajo con cloroformo (50 ml x 3) y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Evaporando el
disolvente, se obtuvieron 2,35 g (97%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,93 (2H, s), 1,31 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,24 - 3,28 (1H,
m), 3,54 (2H, sa), 4,06 (2H, sa), 5,08 (2H, s), 7,30 - 7,37 (5H,
m).
Ejemplo de Referencia
G-8
Una porción de 2,35 g (8,54 mmol) de ácido
1-(1-benciloxicarbonil-3-azetidinil)ciclopropanocarboxílico
se disolvió en 40 ml de terc-butanol y se mezcló
con 3,52 g (12,7 mmol) de azida del ácido difenilfosfórico y 2,38
ml (17,07 mmol) de trietilamina, y la mezcla se calentó después
durante una noche a reflujo. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se purificó mediante una columna
cromatográfica de gel de sílice (gel de sílice 600 ml,
hexano:acetato de etilo = 2:3) produciendo 1,84 g (62%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,75 (2H, s), 0,83 (2H, s), 1,41 (9H, s), 2,82 - 2,89 (1H,
m), 3,71 (2H, sa), 4,22 (2H, t, J = 8,7 Hz), 5,06 (1H, sa), 5,08
(2H, s), 7,28 - 7,34 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
G-9
A 1,84 g (5, 31 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)azetidina
disuelta en 100 ml de etanol se le añadieron 1,5 g de paladio al
10% sobre carbono, seguido de hidrogenación catalítica durante una
noche a temperatura ambiente a presión normal. Después de la
retirada del catalizador por filtración, el disolvente se evaporó
produciendo una cantidad cuantitativa del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,79 (2H, sa), 0,87 (2H, s), 1,44 (9H, s), 1,78 (1H, sa),
3,00 (1H, sa), 4,01 (4H, d, J = 7,8 Hz), 5,29 (1H, sa).
Ejemplo de Referencia
H-1
A 300 g (1,26 mol) de ácido
3,4,5,6-tetrafluoroftálico disuelto en metanol y
refrigerado en un baño de hielo se le añadieron 300 ml de ácido
sulfúrico, seguido de 3 días de reflujo. Después de enfriar a
temperatura ambiente, los cristales precipitados se recogieron por
filtración. Después de evaporar el metanol del filtrado, el residuo
resultante se mezcló con 2 litros de agua enfriada con hielo para
recoger los cristales precipitados. Los cristales combinados se
lavaron con agua y después se secaron produciendo 294,86 g del
compuesto del título en forma de un producto parcialmente
purificado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 0,95 (6H, s).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
H-2
A 286,4 g (1,077 mol) de
3,4,5,6-tetrafluoroftalato de dimetilo disuelto en
750 ml de dimetilformamida se le añadieron 164 ml (1,08 mol) de
malonato de dietilo y 414,63 g (3 mol) de carbonato potásico,
seguido de 26 horas de agitación a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró, y el filtrado se vertió en 1.200 ml de ácido
clorhídrico 4 N y se extrajo con éter (1 litro x 2). La fase
orgánica resultante se lavó con agua (1 litro x 2) y salmuera
saturada (1 litro) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Evaporando el disolvente, se obtuvieron 433,61 g (1,068 mol, 99,2%)
del compuesto del título en forma de un producto parcialmente
purificado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,29 (6H, t, J = 7,5 Hz), 3,92 (3H, s), 3,96
(3H, s), 4,28 (4H, c, J = 7,5 Hz), 4,98 (1H, s).
Ejemplo de Referencia
H-3
Dos litros de ácido sulfúrico al 60% se
añadieron a 433,6 g (1,068 mol) de
4-dietoxicarbonilmetil-3,5,6-trifluoroftalato
de dimetilo, seguido de agitación durante 40 horas a 110ºC. Después
de enfriar a temperatura ambiente, esto se vertió en 1 litro de
agua y se extrajo con acetato de etilo (1 litro x 3). La fase
orgánica se lavó con 1 litro de agua y 1 litro de salmuera
saturada, y después se secó sobre sulfato sódico. Evaporando el
disolvente, se obtuvieron 304,35 g del compuesto del título en
forma de un producto parcialmente purificado.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O)
\delta: 3,77 (2H, s).
Ejemplo de Referencia
H-4
A 304,35 g de ácido
4-carboximetil-3,5,6-trifluoroftálico
disuelto en 1,5 litros de dimetil sulfóxido se le añadió 0,5 litro
de trietilamina, seguido de 64 horas de agitación a 140ºC. Después
de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el dimetil sulfóxido.
El residuo resultante se mezcló con 1 litro de ácido clorhídrico 1
N y se extrajo con éter (1 litro x 3). La fase orgánica se lavó con
1 litro de agua y 1 litro de salmuera saturada, y después se secó
sobre sulfato sódico. Evaporando el disolvente, se obtuvieron 177,94
g (0,64 mol, 60%) del compuesto del título en forma de un producto
parcialmente purificado.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,29 (3H, t, J = 1,5 Hz), 7,70 (1H, dt, J =
6,5, 9,5 Hz).
Ejemplo de Referencia
H-5
Una porción de 43,4 g (0,21 mol) de ácido
2,4,5-trifluoro-3-metilbenzoico
se añadió a 120 ml de ácido sulfúrico concentrado refrigerando con
hielo. A esto se le añadió gota a gota ácido nítrico fumante (d
1,52) de una manera tal que la temperatura de reacción no superó
los 30ºC. Una vez completada la adición gota a gota, esto se agitó
durante 1 hora a temperatura ambiente. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se vertió en 1,5 litros de agua
enfriada con hielo para recoger los cristales formados por
filtración. Los cristales obtenidos de esta manera se lavaron con
agua (100 ml x 3) y se disolvieron en 500 ml de acetato de etilo, y
la solución se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado
anterior obtenido se extrajo con cloroformo (300 ml x 4) y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Posteriormente, las fases orgánicas se
combinaron y concentraron produciendo 50,3 g (cuantitativo) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 2,36 (3H, t, J = 2,44 Hz).
Ejemplo de Referencia
H-6
Se suspendió ácido
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoico
en 490 ml de benceno al que posteriormente se añadió gota a gota
30,4 ml (0,42 mol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente. Una
vez completada la adición gota a gota, la solución de reacción se
calentó a reflujo durante 22 horas. Después de la evaporación del
benceno, el residuo resultante se sometió dos veces a tratamiento
azeotrópico con 200 ml de benceno produciendo cloruro de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoílo
bruto. Una porción de 6,13 g (0,25 mol) de magnesio se mezcló con
200 ml de etanol. A esto se le añadió gota a gota 10 ml de
tetracloruro de carbono a temperatura ambiente, seguido de 6 horas
de agitación a la misma temperatura. Cuando el magnesio se disolvió,
44 ml (0,29 mol) de malonato de dietilo disuelto en 150 ml de
tetrahidrofurano se añadió gota a gota al mismo, durante 1 hora.
Una vez completada la adición gota a gota, la mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la
reacción, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se secó a
una presión reducida. La materia sólida obtenida de esta manera se
mezcló con 300 ml de tetrahidrofurano al que posteriormente se
añadió gota a gota 150 ml de solución en tetrahidrofurano del
cloruro de ácido obtenido anteriormente en 1,5 horas. Una vez
completada la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se mezcló con 400 ml de acetato de
etilo y se lavó con ácido cítrico al 10% (500 ml x 1), agua (500 ml
X 1) y salmuera saturada (500 ml X 1) en este orden. La fase
orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se
evaporó. El residuo resultante se mezcló con 1,5 litros de agua y
1,5 g de ácido p-toluenosulfónico, y se calentó a
reflujo durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, la
solución de reacción se enfrió espontáneamente y se extrajo con
benceno (500 ml X 5). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron
con 500 ml de salmuera saturada y se secaron sobre sulfato sódico
anhidro. Después de la evaporación del disolvente, el residuo
resultante se sometió a una columna cromatográfica de gel de sílice
produciendo 37,65 g (44%) del compuesto del título a partir del
eluido de hexano:acetato de
etilo = 95:5.
etilo = 95:5.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,26 y 1,34 (3H, cada t, J = 7,33 Hz, 2,33 y
2,35 (3H, cada t, J = 2,44 Hz), 3,90 (1,35H, s), 4,20 y 4,28 (2H,
cada c, J = 7,33 Hz), 5,48 (0,325H, s), 12,34 (0,325H, s).
Ejemplo de Referencia
H-7
A 16,4 g (53,8 mmol) de
2,4,5-trifluoro-3-metil-6-nitrobenzoilacetato
de etilo se le añadieron 17,9 ml (107,6 mmol) de ortoformiato de
etilo y 29 ml de anhídrido acético, seguido de 2 horas de agitación
a 100ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo resultante se
disolvió en 200 ml de tolueno y se mezcló con 16 g (64,7 mmol) de
sal del ácido p-toluenosulfónico de
(1R,2S)-2-fluorociclopropilamina.
Con refrigeración en un baño de hielo, se añadió gota a gota al
mismo 10,87 ml (78 mmol) de trietilamina disuelta en 30 ml de
tolueno. Una vez completada la adición gota a gota, esto se agitó
durante 2 horas a la misma temperatura. La solución de reacción se
mezcló con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con agua (500 ml x
1) y salmuera saturada (500 ml X 2) en este orden. La fase orgánica
se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El
residuo resultante se disolvió en 150 ml de
1,4-dioxano. Posteriormente, se añadió al mismo 3,23
g (80,7 mmol) de hidruro sódico en pequeñas porciones refrigerando
con hielo. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la
solución de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0,5 N que se
refrigeró en un baño de hielo. Los cristales formados de esta
manera se recogieron por filtración, se lavaron con agua (100 ml x
3) y después se recristalizaron en
cloroformo-etanol produciendo 13,9 g (70%) del
compuesto del título. Punto de fusión:
230-231ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,38 (3H, t, J = 7,33 Hz), 1,35 - 1,45 (1H,
m), 1,58 - 1,70 (1H, m), 2,75 (3H, d, J = 3,42 Hz), 3,85 - 3,93
(1H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,33 Hz), 4,80 - 4,83 y 4,95 - 4,99 (1H,
m), 8,57 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Ejemplo de Referencia
H-8
Una porción de 3,91 g (37,6 mmol) de
6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-5-nit.ro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo se suspendió en 1 litro de una mezcla 1:1 de metanol y
1,4-dioxano. Esto se mezcló con 200 ml de níquel
Raney y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se filtró y el
filtrado resultante se concentró. El residuo resultante se disolvió
en 300 ml de cloroformo y se filtró a través de celite.
Concentrando el filtrado, se obtuvieron 12,5 g (98%) del compuesto
del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,25 -1,38 (1H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,33 Hz),
1,45 -1,59 (1H, m), 2,46 (3H-, d, J = 2,44 Hz), 3,73 - 3,79 (1H,
m), 4,38 (2H, c, J = 7,33 Hz), 4,73 - 4,75 y 4,88 - 4,92 (1H, m),
6,99 (2H, s a), 8,40 (1H, d, J = 3,42 Hz).
Análisis elemental para
C_{16}H_{13}F_{3}N_{2}O_{5}\cdot1/4H_{2}O:
| Calculado: | C 51,28 | H 3,63 | N 7,47 | |
| Encontrado: | C 51,51 | H 3,58 | N 7,43. |
Ejemplo de Referencia
H-9
Una porción de 10,43 g (30,6 mmol) de
5-amino-6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo se mezcló con 150 ml de ácido acético y 150 ml de ácido
clorhídrico concentrado y después se calentó a reflujo durante 1
hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se
enfrió espontáneamente y se mezcló con 700 ml de agua. Los
cristales formados de esta manera se recogieron por filtración, se
lavaron con agua (100 ml x 2), etanol (300 ml X 1) y éter (300 ml X
1) en este orden y después se secaron produciendo 7,52 g (79%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 293 - 297ºC
(descomposición).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 1,31-1,42 (1H,m),
1,53-1,68 (1H,m), 2,52
(3H,s),4,03-4,10(1H,m),
4,85-4,93 y 5,05-5,10(1H,m),
8,32 (1H,s).
Ejemplo de Referencia
1-1
Una mezcla que consistía en 100 g (0,47 mol) de
ácido pentafluorobenzoico, 900 ml de benceno y 350 ml (4,80 mol) de
cloruro de tionilo se calentó a reflujo durante 40 horas. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se concentró a una
presión reducida. Después de repetir la evaporación con benceno (900
ml x 2), el residuo resultante se disolvió en 500 ml de éter. Una
mezcla que consistía en 11,5 g (0,47 mol) de magnesio, 450 ml de
etanol y 20 ml de tetracloruro de carbono se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, y 71,6 ml (0,47 mol) de malonato de
dietilo disuelto en 900 ml de éter se añadió gota a gota al mismo.
Después de 17 horas de agitación a la misma temperatura, la
solución de reacción se evaporó hasta sequedad a una presión
reducida, y el residuo se disolvió en 1,500 ml de éter. A esto se le
añadió gota a gota el cloruro de ácido anterior a temperatura
ambiente, seguido de 63 horas de agitación a la misma temperatura.
Una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó con
ácido cítrico al 10% y agua en este orden, y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, evaporando posteriormente el disolvente. El
residuo se mezcló con 300 ml de agua y 1,00 g (5,81 mmol) de ácido
p-toluenosulfónico, se calentó a reflujo durante 6
horas, se mezcló con 2,500 ml de benceno y después se lavó con
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante
destilación a una presión reducida (10 mmHg,
118-120ºC) produciendo 89,7 g (67%) del compuesto
del título.
Ejemplo de Referencia
1-2
Una porción de 14,4 g (51,0 mmol) de
2,3,4,5,6-pentafluorobenzoilacetato de etilo se
disolvió en 150 ml de benceno, se mezcló con 28,8 ml (204 mmol) de
N,N-dimetilformamidadimetilacetal y después se
calentó a reflujo durante 3 horas. Una vez completada la reacción,
el disolvente se evaporó. El residuo resultante se mezcló con 120
ml de tolueno y 12,6 g (51,0 mmol) de sal de
(1R,2S)-2-fluoropropilamina del
ácido p-toluenosulfónico y se refrigeró en un baño
de hielo, al que posteriormente se añadió gota a gota una solución
en tolueno (39 ml) de 8,54 ml (61,2 mmol) trietilamina. Una vez
completada la adición gota a gota, esto se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se filtró por succión, el filtrado se lavó con agua (50 ml
x 3) y después la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100
ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera
saturada y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro, seguido
de evaporación del disolvente. El residuo se mezcló con 100 ml de
1,4-dioxano, refrigerado en un baño de hielo y se
mezcló con 2,04 g (51,0 mmol) de hidruro sódico al 60%, seguido de 2
horas de agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se vertió en ácido cítrico al 10%
y se extrajo con diclorometano (200 ml x 2). La fase orgánica se
lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro,
evaporando posteriormente el disolvente. El residuo resultante se
cristalizó en diclorometano-éter isopropílico. Los cristales
obtenidos de esta manera se recogieron por filtración, se lavaron
minuciosamente con éter y después se secaron a una presión reducida
produciendo 12,6 g (71%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,46 (1H, s), 5,02 - 4,80 (1H, m), 4,37 (2H,
c, J = 7,32 Hz), 3,83 - 3,75 (1H, m), 1,75 -1,55 (2H, m), 1,40 (3H,
t, J = 7,32 Hz).
Ejemplo de Referencia
1-3
Una porción de 2,35 g (6,77 mmol) de
5,6,7,8-tetrafluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxilato
de etilo se disolvió en 20 ml de tolueno y se mezcló con 0,70 ml
(6,77 mmol) de alcohol bencílico. Después de refrigerar a 0ºC, esto
se mezcló adicionalmente con 280 mg (6,99 mmol) de hidruro sódico al
60% que se había suspendido en 10 ml de tolueno, y la mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 2 horas y después a
temperatura ambiente durante 2 horas. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se mezcló con ácido cítrico al
10% y se extrajo con cloroformo (100 ml x 2). La fase orgánica se
secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó. El
residuo resultante se purificó mediante una columna cromatográfica
de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1) produciendo 1,68 g
(57%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,41 (1H, s), 7,62 - 7,28 (5H, m), 5,25 y 5,19
(2H, AB d, J = 10,25 Hz), 5,00 - 4,77 (1H, m), 4,39 (2H, c, J =
7,33 Hz), 3,82 - 3,72 (1H, m), 1,70 -1,53 (2H, m), 1,39 (3H, t, J =
7,33 Hz).
\newpage
Ejemplo de Referencia
1-4
Una porción de 1,68 g (3,86 mmol) de
5-benciloxi-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo se mezcló con 15 ml de una mezcla de ácido
acético-agua-ácido sulfúrico (8:6:1) y se calentó
durante 1 hora a 100ºC. La solución de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se mezcló con 20 ml de agua, y los cristales
formados de esta manera se recogieron por filtración, se lavaron
minuciosamente con agua y después se secaron a una presión reducida
produciendo 1,04 g (85%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 13,11 (1H, s), 13,10 -12,75 (1H, a), 8,82 (1H,
s), 5,09 - 4,83 (1H, m), 3,99 - 3,88 (1H, m), 1,86 -1,69 (2H,
m).
Ejemplo Inventivo
1
Una porción de 278,8 mg (1,25 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se suspendió en 10 ml de acetonitrilo al que posteriormente se
añadieron 194,8 mg (0,62 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,60 ml (4,30 mmol) de trietilamina, seguido de 11 horas de
calentamiento a reflujo. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo resultante se mezcló con cloroformo, se lavó con agua,
solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada en este
orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro, evaporando
posteriormente el disolvente. El residuo resultante se desarrolló
dos veces por cromatografía en capa fina de gel de sílice (fase
inferior de cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) produciendo una mezcla
de aceite amarillo y sólido. El compuesto de
terc-butilcarbamato obtenido de esta manera se
enfrió en un baño de cloruro sódico-hielo, y se
añadieron 8,0 ml de ácido trifluoroacético gota a gota al mismo.
Después de 20 minutos de agitación a la misma temperatura, se
evaporó el ácido trifluoroacético, y el residuo resultante se lavó
tres veces por decantación después de la adición del éter. El polvo
marrón amarillento pálido obtenido de esta manera se disolvió en
solución acuosa de hidróxido sódico 1 N, y la solución se ajustó a
pH 7,4 con ácido clorhídrico, se extrajo con
cloroformo-metanol (10:1) y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, evaporando posteriormente el disolvente. El
residuo resultante se mezcló con éter, y el polvo formado de esta
manera se disolvió en etanol, se mezcló con ácido clorhídrico-éter
dietílico y después se agitó a temperatura ambiente. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se lavó tres veces
por decantación después de la adición del éter, y el sólido
amarillo resultante se recristalizó en etanol produciendo 55,7 mg
(26,2%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.
Punto de fusión: 240,0 - 260,0ºC.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta:
0,75 - 0,95 (4H, m), 1,22,-1,60 (3H, m), 1,86 - 2,02 (1H, m), 2,40 -
2,62 (1H, m), 3,18-3,40 (1H, m), 3,40 - 3,82 (4H,
m), 4,65 - 4,98 (1H, m), 8,20 (1H, s).
Ejemplo Inventivo
2
Una porción de 433 mg (1,2 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadieron
100 mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 2 horas de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 10 ml de dimetil sulfóxido (DMSO) al que
posteriormente se añadieron 0,174 ml (1,25 mmol) de trietilamina y
217 mg (0,6 mmol) de quelato de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2}, seguido de 25 horas de agitación a temperatura
ambiente. Una vez completada la reacción, DMSO se evaporó, el
residuo resultante se mezcló con agua, y los cristales formados de
esta manera se recogieron por filtración y se lavaron con agua (10
ml x 4). Los cristales obtenidos de esta manera se disolvieron en
20 ml de metanol y 5 ml de agua, y la solución se mezcló con 0,3 ml
de trietilamina y se calentó a reflujo durante 4,5 horas. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se mezcló con 50 ml
de agua, se evaporó el metanol y después el residuo resultante se
extrajo con cloroformo (50 ml x 2). Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó. Una porción de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se
añadió gota a gota al residuo resultante que se refrigeró en un baño
de hielo, seguido de 10 minutos de agitación a la misma
temperatura. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se ajustó a pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico y
después a pH 7,4 con ácido clorhídrico, seguido de extracción con
cloroformo (100 ml x 5), Las fases orgánicas se combinaron y se
secaron sobre sulfato sódico anhidro, y después el disolvente se
evaporó. Posteriormente, el residuo resultante se recristalizó en
metanol-2-propanol produciendo 181
mg (72%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 195-197ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -123,10, (c =
0,515, solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,60 (4H, s), 1,34 -1,60 (2H, m),
1,71-1,82 (1H, m), 1,99 - 2,07 (1H, m), 2,20 - 2,29
(1H, m), 3,46 - 3,65 (2H, m), 3,60 (3H, s), 3,69 - 3,78 (1H, m),
3,98 - 4,07 (1H, m), 4,93 - 4,96 y 5,12 - 5,15 (1H, m), 7,60 (1H,
d, J = 13,67 Hz), 8,43(1 H, d, J = 2,93 Hz).
Análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{2}N_{3}O_{4}
| Calculado: | C 60,14 | H 5,53 | N 10,02 | |
| Encontrado: | C 60,02 | H 5,45 | N 9,92 |
Ejemplo Inventivo
3
Una porción de 322 mg (0,89 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadió 100
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 2 horas de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 3 ml de sulfolano al que posteriormente
se añadieron 0,124 ml (0,89 mmol) de trietilamina y 172 mg (0,5
mmol) de quelato de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico
y BF_{2}, seguido de 6 días de agitación a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, la solución de reacción se mezcló
con 100 ml de una solución de acetato de etilo:éter dietílico = 1:1,
se lavó con ácido cítrico al 10% (100 ml x 2) y después se secó
sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo obtenido de esta manera se disolvió en una mezcla disolvente
que consistía en 50 ml de metanol y 10 ml de agua, y la solución se
mezcló con 1 ml de trietilamina y se calentó a reflujo durante 4
horas. Una vez completada la reacción, se evaporó el metanol y el
residuo resultante se mezcló con 100 ml de éter dietílico y se lavó
con ácido cítrico al 10% (100 ml x 3). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se sometió a una cromatografía en capa fina de gel de
sílice (metanol:cloroformo = 1:9), y el gel de sílice resultante se
recogió y se extrajo con un sistema disolvente de
metanol:cloroformo = 1:9, Una porción de 10 ml de ácido clorhídrico
concentrado se añadió gota a gota al compuesto obtenido de esta
manera que se refrigeró en un baño de hielo, seguido de 30 minutos
de agitación a la misma temperatura. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se ajustó a pH 12 con solución
acuosa de hidróxido sódico y después a pH 7,4 con ácido clorhídrico,
seguido de extracción con cloroformo (100 ml x 4). Las fases
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y
después el disolvente se evaporó. Posteriormente, el residuo
resultante se recristalizó en 2-propanol produciendo
81 mg (40%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 195-197ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -320,00, (c =
0,270, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,58 (4H, s), 1,21-1,38 (1H, m),
1,60 -1,82 (2H, m), 2,01 - 2,07 (1H, m), 2,22 - 2,32 (1H, m), 2,53
(3H, s), 3,38 - 3,43 (2H, m), 3,52 - 3,59 (1H, m), 3,75 - 3,83 (1H,
m), 4,10 - 4,14 (1H, m), 4,93 - 4,96 y 5,09 - 5,14 (1H, m), 7,71
(1H, d, J = 14,16 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2,44 Hz).
Análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{2}N_{3}O_{3}
| Calculado: | C 62,52 | H 5,75 | N 10,42 | |
| Encontrado: | C 62,48 | H 5,78 | N 10,25 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Inventivo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 322 mg (0,89 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadieron
100 mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 2 horas de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 5 ml de acetonitrilo al que
posteriormente se añadieron 0,5 ml de trietilamina y 113 mg (0,4
mmol) de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
seguido de 18 horas de calentamiento a reflujo. Una vez completada
la reacción, la solución de reacción se enfrió espontáneamente para
recoger los cristales formados de esta manera por filtración. Con
refrigeración en un baño de hielo, a los cristales obtenidos de
esta manera se le añadió gota a gota 5 ml de ácido clorhídrico
concentrado, seguido de 30 minutos de agitación a la misma
temperatura. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se ajustó a pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico y
después a pH 7,4 con ácido clorhídrico, seguido de extracción con
cloroformo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y secaron
sobre sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó.
Posteriormente, el residuo resultante se recristalizó en amoniaco
líquido-etanol produciendo 120 mg (77%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 240 - 242ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -32,30, (c =
0,260, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,57 (4H, s), 1,68 - 1,83 (3H, m), 2,01 - 2,10 (1H,
m), 2,19 - 2,25 (1H, m), 3,29 - 3,35 (1H, m), 3,48 - 3,65 (4H, m),
5 .12 - 5,17 y 5,28 - 5,33 (1H, m), 6,80 (1H, d, J = 7,32 Hz), 7,76
(1H, d, J = 15,13 Hz), 8,39 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{20}H_{21}F_{2}N_{3}O_{3}
| Calculado: | C 61,69 | H 5,44 | N 10,79 | |
| Encontrado: | C 60,64 | H 5,27 | N 10,59 |
\newpage
Ejemplo Inventivo
5
Una porción de 180 mg (0, 5 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadió 100
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 2 horas de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 5 ml de acetonitrilo al que
posteriormente se añadieron 0,5 ml de trietilamina y 144 mg (0,48
mmol) de ácido
7-cloro-6-fluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftilidin-3-carboxílico,
seguido de 1 hora de calentamiento a reflujo y posteriormente 18
horas de agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se enfrió espontáneamente, y los
cristales formados de esta manera se recogieron por filtración. Una
porción de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se añadió gota a
gota a los cristales obtenidos de esta manera refrigerando con
hielo, seguido de 30 minutos de agitación a la misma temperatura.
Una vez completada la reacción, la solución de reacción se ajustó a
pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico y después a pH 7,4
con ácido clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo (50 ml
x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato
sódico, y después el disolvente se evaporó. Posteriormente, el
residuo resultante se recristalizó en amoniaco
líquido-etanol produciendo 79 mg (42%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 232 - 234ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = 58,33, (c =
0,120, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,58 (4H, s), 1, 60 - 1,87 (3H, m), 2,05 - 2,15 (1H,
m), 2,20 - 2,31 (1H, m), 3,48 - 3,79 (3H, m), 3,95 - 4,07 (2H, m),
5,02 - 5,09 y 5 .19 - 5,23 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 13,19 Hz),
8,37 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{20}F_{2}N_{4}O_{3}
| Calculado: | C 58,46 | H 5,16 | N 14,35 | |
| Encontrado: | C 59,39 | H 4,97 | N 14,27 |
Ejemplo Inventivo
6
A 446 mg (1,30 mmol) de quelato de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2} disuelto en 6 ml de sulfolano se añadieron 530 mg (2,20
mmol) de
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)pirrolidina
(fr.2) y 0,54 ml de trietilamina, seguido de 12 días de agitación a
temperatura ambiente. Después de la evaporación de la trietilamina,
el residuo resultante se mezcló con 10 ml de agua y se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Los cristales formados de
esta manera se lavaron con agua, se recogieron por filtración y
después se disolvieron en 20 ml de un disolvente mixto de
metanol:agua = 9:1, y la solución se mezcló con 4 ml de
trietilamina y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se mezcló con 50
ml de cloroformo, se lavó con ácido cítrico al 10% (20 ml x 2) y se
secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se evaporó después.
Una porción de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se añadió al
residuo resultante y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas, y después la solución de reacción se lavó con cloroformo (5
ml x 2). La solución de reacción se ajustó a pH 7,3 con solución
acuosa de hidróxido sódico al 20% y se extrajo con cloroformo (30
ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre
sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó. El residuo
resultante se separó y purificó por una TLC preparativa
(desarrollada por la fase inferior de
cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) y se recristalizó en etanol produciendo 220 mg (41%) del compuesto del título.
cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) y se recristalizó en etanol produciendo 220 mg (41%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 140-143ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 1,06 - 1,21 (1H, m), 1,55 - 1,71 (3H, m),
1,81-1,85 (3H, m), 1,91 - 2,08 (3H, m), 2,33 - 2,48
(4H, m), 3,17 - 3,24 (2H, m), 3,44 - 3,48 (1H, m), 3,67 - 3,68 (1H,
m), 4,02 - 4,05 (1H, m), 7,64 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,44 (1H,
s).
[\alpha]_{D}^{23} = -318,47, (c =
0,184, metanol/cloroformo = 2/1).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}N_{4}O_{3}F_{3}\cdot1/4H_{2}O
| Calculado: | C 60,68 | H 6,25 | N 9,65 | |
| Encontrado: | C 60,41 | H 6,20 | N 9,58 |
Ejemplo Inventivo
7
Una porción de 310 mg (0,83 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminociclo-propil]pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadió 200
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 1 hora de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 10 ml de acetonitrilo al que
posteriormente se añadieron 1,24 ml de
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) y 190 mg (0,6 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
seguido de 18 horas de calentamiento a reflujo. Una vez completada
la reacción, se evaporó el acetonitrilo y el residuo resultante se
mezcló con 200 ml de cloroformo y se lavó con ácido cítrico al 10%
(100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se sometió dos veces a
una cromatografía en capa fina de gel de sílice (metanol:cloroformo
= 5:95), y el gel de sílice resultante se recogió y se extrajo con
un sistema disolvente de metanol:cloroformo = 1:9. Una porción de 5
ml de ácido clorhídrico concentrado se añadió gota a gota al
compuesto obtenido de esta manera refrigerando con hielo, seguido
de 10 minutos de agitación. Una vez completada la reacción, la
solución de reacción se ajustó a pH 12 con solución acuosa de
hidróxido sódico y después a pH 7,4 con ácido clorhídrico, seguido
de extracción con cloroformo (50 ml x 3). Las fases orgánicas se
combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, y después el
disolvente se evaporó. Posteriormente, el residuo resultante se
recristalizó en amoniaco
líquido-2-propanol produciendo 96
mg (37%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 180-181ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -242,26, (c =
0,265, solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,54 - 0,65 (4H, m), 1,37 - 1,64 (3H, m), 1,88 -1,98
(1H, m), 2,33 (3H, s), 2,75 - 2,87 (1H, m), 3, 29 - 3,48 (1H, m)
3,51- 3,64 (2H, m), 3,71 - 3,83 (2H, m), 4,80 - 4,91 y 5,03 - 5,07
(1H, m), 8,18 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{2}N_{4}O_{3}
| Calculado: | C 56,63 | H 5,43 | N 12,58 | |
| Encontrado: | C 56,57 | H 5,31 | N 12,44 |
Ejemplo Inventivo
8
Una porción de 449 mg (1,2 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminociclo-propil]-pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadió 100
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 1 hora de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara de luz
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 10 ml de dimetil sulfóxido al que
posteriormente se añadieron 0,174 ml (1,25 mmol) de trietilamina y
217 mg (0,6 mmol) de quelato de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2}, seguido de 5 horas de agitación a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, se evaporó el dimetil sulfóxido, el
residuo resultante se mezcló con agua, y los cristales formados de
esta manera se recogieron por filtración y se lavaron con agua (10
ml x 3). Los cristales obtenidos de esta manera se disolvieron en
un disolvente mixto que consistía en 20 ml de metanol y 5 ml de
agua, y la solución se mezcló con 0,3 ml de trietilamina y se
calentó a reflujo durante 15,5 horas. Una vez completada la
reacción, se evaporó el metanol, y la solución de reacción se
mezcló con 50 ml de agua y se extrajo con cloroformo (20 ml x 2).
Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido cítrico al
10% (100 ml x 2) y se secaron sobre sulfato sódico, y el disolvente
se evaporó. Una porción de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se
añadió gota a gota al residuo resultante refrigerando con hielo,
seguido de 10 minutos de agitación a la misma temperatura. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se ajustó a pH 12
con solución acuosa de hidróxido sódico y después a pH 7,4 con ácido
clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo (50 ml x 5). Las
fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, y
después el disolvente se evaporó. Posteriormente, el residuo
resultante se recristalizó en metanol-etanol
produciendo 215 mg (83%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 208 - 209ºC.
[\alpha]D^{25} = -123,42, (c = 0,525,
0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,53 - 0,69 (4H, m), 1,32 - 1,59 (3H, m), 1,91 -
2,02 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,85 3,51 - 3,62 (2H, m), 3,57 (3H, s),
3,70 - 3,79 (1H, m), 3,98 - 4,07 (1H, m), 4,95 -(1H, d, J = 14,23
Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,93), 2,95 (1H, m), 3,29 -3,38(1 H,
m), 4,98 y 5,09 - 5,13 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 14,23 Hz), 8,39
(1H, d, J = 2,93).
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4}
| Calculado: | C 60,96 | H 5,81 | N 9,69 | |
| Encontrado: | C 60,79 | H 5,73 | N 9,55 |
Ejemplo Inventivo
9
Una porción de 749 mg (2,0 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)aminociclo-propil]-pirrolidina
se disolvió en 10 ml de metanol al que posteriormente se añadió 200
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 1 hora de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara de luz
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 5 ml de sulfolano al que posteriormente
se añadieron 0,279 ml (2,0 mmol) de trietilamina y 345 mg (1,0
mmol) de quelato de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2}, seguido de 11 días de agitación a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, la solución de reacción se mezcló
con 50 ml de agua, y los cristales formados de esta manera se
recogieron por filtración y se lavaron con agua (10 ml x 2). Los
cristales obtenidos de esta manera se disolvieron en 32 ml de
metanol y 8 ml de agua, y la solución se mezcló con 0,5 ml de
trietilamina y se calentó a reflujo durante 18 horas. Una vez
completada la reacción, se evaporó el metanol y el residuo
resultante se mezcló con 200 ml de cloroformo y se lavó con ácido
cítrico al 10% (100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se
sometió a una cromatografía en capa fina de gel de sílice
(metanol:cloroformo = 1:9), y el gel de sílice resultante se
recogió y se extrajo con un disolvente mixto de metanol:cloroformo
= 1:9. Una porción de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se
añadió gota a gota al compuesto obtenido de esta manera con
refrigeración con hielo, seguido de 30 minutos de agitación a la
misma temperatura. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se ajustó a pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico
y después a pH 7,4 con ácido clorhídrico, seguido de extracción con
cloroformo (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y
secaron sobre sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó.
Posteriormente, el residuo resultante se recristalizó en
metanol-etanol produciendo 124 mg (30%) del
compuesto del título.
Punto de fusión: 211-212ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -330,18, (c =
0,275, metanol).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,51 - 0,67 (4H, m), 1,20 -1,35 (1H, m), 1,43 - 1,68
(2H, m), 1,94 - 2,02 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,89 -
2,98 (1H, m), 3,30 - 3,42 (3H, m), 3,75 - 3,83 (1H, m), 4,05 - 4,13
(1H, m), 4,90 - 4,93 y 5,03 - 5,10 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 14,65
Hz), 8,41 (1H, d, J = 3,42 Hz).
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{3}O_{3}
| Calculado: | C 63,30 | H 6,04 | N 10,07 | |
| Encontrado: | C 62,97 | H 6,25 | N 9,91 |
Ejemplo Inventivo
10
Una porción de 414 mg (1,07 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-etil)aminociclo-propil]pirrolidina
se disolvió en 15 ml de metanol al que posteriormente se añadió 200
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 1,5 horas de
hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, se retiró el paladio al
5% sobre carbono por filtración y se evaporó el metanol. El residuo
resultante se disolvió en 10 ml de acetonitrilo al que
posteriormente se añadieron 1 ml de trietilamina y 225 mg (0,71
mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
seguido de 18 horas de calentamiento a reflujo. Una vez completada
la reacción, se evaporó el acetonitrilo, y el residuo resultante se
mezcló con 100 ml de cloroformo y se lavó con ácido cítrico al 10%
(100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó. Una porción de 5 ml de ácido clorhídrico
concentrado se añadió gota a gota al residuo resultante refrigerando
con hielo, seguido de 1 hora de agitación. Una vez completada la
reacción, la solución de reacción se mezcló con 10 ml de agua y se
lavó con diclorometano (15 ml x 1). La fase acuosa se ajustó a pH
12 con solución acuosa de hidróxido sódico y después a pH 7,4 con
ácido clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo (50 ml x 3).
Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato
sódico, y después el disolvente se evaporó. Posteriormente, el
residuo resultante se recristalizó en amoniaco
líquido-2-propanol produciendo 243
mg (76%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 151 - 152ºC.
[\alpha]_{D}^{25} = -116,82, (c =
0,315, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,51 - 0,69 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,32 Hz), 1,37
- 1,62 (3H, m), 1,92 - 1,99 (1H, m), 2,71 (2H, c, J = 7,32 Hz),
2,78 - 2,88 (1H, m), 3 . 30 - 3,39 (1H, m), 3,53 - 3,64 (2H, m),
3,72 - 3,85 (2H, m), 4,85 - 4,92 y 5,03 - 5,07 (1H, m), 8,19
(11-1, s).
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot1/4H_{2}O
| Calculado: | C 58,08 | H 5,65 | N 12,31 | |
| Encontrado: | C 58,23 | H 5,89 | N 11,98 |
Ejemplo Inventivo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 332 mg (0,67 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-[1-[N-(2-benciloxietil)-N-terc-butoxicarbonil]-aminociclopropil]pirrolidina
se disolvió en 20 ml de metanol al que posteriormente se añadió 100
mg de paladio al 5% sobre carbono para realizar 24 horas de
hidrogenación a una presión de 7 kg/cm^{2} calentando con una
lámpara de luz infrarroja. Una vez completada la reacción, se
retiró el paladio al 5% sobre carbono por filtración y se evaporó el
metanol. El residuo resultante se disolvió en 10 ml de acetonitrilo
al que posteriormente se añadieron 1 ml de trietilamina y 111 mg
(0,56 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
seguido de 23 horas de calentamiento a reflujo. Una vez completada
la reacción, se evaporó el acetonitrilo y el residuo resultante se
mezcló con 100 ml de cloroformo y se lavó con ácido cítrico al 10%
(100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se sometió a una
cromatografía en capa fina de gel de sílice (metanol:cloroformo =
1:9), y el gel de sílice resultante se recogió y se extrajo con un
sistema disolvente de metanol:cloroformo = 1:9. Una porción de 10 ml
de ácido clorhídrico concentrado se añadió gota a gota al compuesto
obtenido de esta manera refrigerando con hielo, seguido de 30
minutos de agitación. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se lavó con diclorometano (10 ml X 2). La fase acuosa se
ajustó a pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico y después a
pH 7,4 con ácido clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo
(100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre
sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó. Posteriormente,
el residuo resultante se recristalizó en amoniaco
líquido-etanol produciendo 97 mg (36%) del compuesto
del título.
Punto de fusión: 198-200ºC.
[\alpha]10^{22}-^{5} =
-141,49, (c = 0,335, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,58 - 0,66 (4H, m), 1,45 - 1,60 (3H, m), 1,92 -
1,97 (1H, m), 2,82 - 2,88 (3H, m), 3,31 - 3,38 (1H, m), 3,55 - 3,69
(4H, m), 3,75 - 3,83 (2H, m), 4,85 - 4,92 y 5,03 - 5,08 (1H, m),
8,19 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{3}N_{4}O_{4}\cdot1/4H_{2}O
| Calculado: | C 56,11 | H 5,46 | N 11,90 | |
| Encontrado: | C 56,38 | H 5,37 | N 11,75 |
\newpage
Ejemplo Inventivo
12
Una porción de 210 mg (0,78 mmol) de
(3R)-3-[1-(2-hidroxietil)aminociclopropil]pirrolidina
se disolvió en 10 ml de dimetil sulfóxido al que posteriormente se
añadió 0,109 ml (0,78 mmol) de trietilamina y 231 mg (0,64 mmol) de
quelato de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2}, seguido de 20 horas de agitación a temperatura
ambiente. Una vez completada la reacción, se evaporó el dimetil
sulfóxido, el residuo resultante se mezcló con agua y los cristales
formados de esta manera se recogieron por filtración y se lavaron
con agua (10 ml x 2). Los cristales obtenidos de esta manera se
disolvieron en 16 ml de metanol y 4 ml de agua, y la solución se
mezcló con 1 ml de trietilamina y se calentó a reflujo durante 3
horas. Una vez completada la reacción, se evaporó el metanol y el
residuo resultante se mezcló con 100 ml de cloroformo y se lavó con
ácido cítrico al 10% (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, y el disolvente se evaporó. El residuo resultante
se sometió a una cromatografía en capa fina de gel de sílice
(metanol:cloroformo = 1:9), y el gel de sílice resultante se recogió
y se extrajo con un sistema disolvente de metanol:cloroformo = 1:9.
Una porción de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se añadió gota
a gota al compuesto obtenido de esta manera refrigerando con hielo,
seguido de 30 minutos de agitación a la misma temperatura. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se lavó con
diclorometano (20 ml x 1). La fase acuosa se ajustó a pH 12 con
solución acuosa de hidróxido sódico y después a pH 7,4 con ácido
clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo (50 ml x 3). Las
fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, y
después el disolvente se evaporó. Posteriormente, el residuo
resultante se recristalizó en amoniaco
líquido-2-propanol produciendo 120
mg (40%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 153-155ºC.
[\alpha]_{D}^{25}-^{4}
= -106,66, (c = 0,270, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1
N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,55 - 0,67 (4H, m), 1,33 - 1,43 (1H, m), 1,48 -
1,62 (2H, m), 1,94 - 2,04 (1H, m), 2,82 - 2,94 (3H, m), 3,29 - 3,36
(1H, m), 3,51 - 3,61 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,66 (2H, t, J = 5,86
Hz), 3,66 - 3,78 (1H, m), 3,98 - 4,05 (1H, m),
4,91-4,95 y 5,07 - 5,11 (1H, m), 7,65 (1H, d, J =
14,16 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Análisis elemental para
C_{23}H_{27}F_{2}N_{3}O_{5}
| Calculado: | C 59,60 | H 5,87 | N 9,07 | |
| Encontrado: | C 59,34 | H 6,03 | N 8,84 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Inventivo
13
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 203 mg (0,74 mmol) de
(3R)-3-[1-(2-hidroxietil)aminociclopropil]pirrolidina
se disolvió en 2 ml de sulfolano al que posteriormente se añadió
0,.082 ml (0,6 mmol) de trietilamina y 206 mg (0,6 mmol) de quelato
de ácido
6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y BF_{2}, seguido de 7 días de agitación a temperatura ambiente.
Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se mezcló con
100 ml de cloroformo y se lavó con ácido cítrico al 10% (100 ml x
1). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente
se evaporó. El residuo resultante se disolvió en 16 ml de metanol y
4 ml de agua, y la solución se mezcló con 1 ml de trietilamina y se
calentó a reflujo durante 3 horas. Una vez completada la reacción,
se evaporó el metanol y el residuo resultante se mezcló con 100 ml
de cloroformo y se lavó con ácido cítrico al 10% (100 ml x 1). La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, y el disolvente se
evaporó. El residuo resultante se sometió a una cromatografía en
capa fina de gel de sílice y se sometió a una cromatografía en capa
fina de gel de sílice (metanol:cloroformo = 1:9), y el gel de sílice
resultante se recogió y se extrajo con un sistema disolvente de
metanol:cloroformo = 1:9. Una porción de 2 ml de ácido clorhídrico
concentrado se añadió gota a gota al compuesto obtenido de esta
manera refrigerando con hielo, seguido de 30 minutos de agitación a
la misma temperatura. Una vez completada la reacción, la solución de
reacción se lavó con diclorometano (20 ml x 1). La fase acuosa se
ajustó a pH 12 con solución acuosa de hidróxido sódico y después a
pH 7,4 con ácido clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo
(50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre
sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó. Posteriormente,
el residuo resultante se recristalizó en amoniaco
líquido-etanol produciendo 63 mg (23%) del compuesto
del título.
Punto de fusión: 168-170ºC.
[\alpha]_{D}^{25}-^{2}
= -236,47, (c = 0,170, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1
N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,55 - 0,67 (4H, m), 1,18 -1,25 (1H, m), 1,42 -1,69
(2H, m), 1,92 -1,99 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,82 - 2,94 (3H, m),
3,22 - 3,34 (3H, m), 3,65 (2H, t, J = 5,86 Hz), 3,69 - 3,79 (1H,
m), 4,03 - 4,09 (1H, m), 4,90 - 4,95 y 5,07 - 5,11 (1H, m), 7,65
(1H, d, J = 14,16 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Análisis elemental para
C_{23}H_{27}F_{2}N_{3}O_{4}
| Calculado: | C 61,74 | H 6,08 | N 9,39 | |
| Encontrado: | C 61,68 | H 6,19 | N 9,31 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Inventivo
14
Una porción de 136 mg (0,57 mmol) de
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
(fr.1) se suspendió en 10,0 ml de acetonitrilo al que
posteriormente se añadió 120 mg (0,38 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,79 ml (3,79 mmol) de trietilamina, seguido de calentamiento
durante una noche a reflujo. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se mezcló con cloroformo, se lavó
con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera
saturada en este orden, y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, seguido de evaporación del disolvente. A esto se le añadió
2 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de 2 horas de
agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló
con 10 ml de agua, se lavó con cloroformo y después se neutralizó
con solución acuosa de hidróxido sódico. Esto se extrajo con
cloroformo y se secó sobre sulfato sódico, y después el disolvente
se evaporó. Posteriormente, el residuo resultante se recristalizó
en 2-propanol produciendo 29 mg (15%) del compuesto
del título en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 181 - 183ºC
(descomposición).
^{1}H-RMN (0,1
N-NaOD) \delta: 1,53 - 1,72 (4H, m), 1,81- 1,91
(3H, m), 1,98 - 2,13 (3H, m), 2,25 - 2,33 (1H, m), 3,42 - 3,60 (3H,
m), 3,68 - 3,80 (2H, m), 4,81 - 5,03 (1H, m), 8,25 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot1/4H_{2}O
| Calculado: | C 57,20 | H 5,37 | N 12,71 | |
| Encontrado: | C 57,09 | H 5,37 | N 12,38 |
Ejemplo Inventivo
15
Una porción de 242 mg (1,00 mmol) de
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
(fr.2) se suspendió en 10,0 ml de acetonitrilo al que
posteriormente se añadió 212 mg (0,67 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 1,40 ml (6,70 mmol) de trietilamina, seguido de calentamiento
durante una noche a reflujo. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se mezcló con cloroformo, se lavó
con agua, solución acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera
saturada en este orden, y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, seguido de evaporación del disolvente. A esto se le añadió
2 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido de 2 horas de
agitación a temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló
con 10 ml de agua, se lavó con cloroformo y después se neutralizó
con solución acuosa de hidróxido sódico. Esto se extrajo con
cloroformo y se secó sobre sulfato sódico, y después el disolvente
se evaporó. Posteriormente, el residuo resultante se recristalizó
en etanol-diéter isopropílico produciendo 292 mg
(37%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 133-139ºC.
^{1}H-RMN (0,1
N-NaOD) \delta: 1,46 - 1,68 (4H, m), 1,81 - 1,86
(3H, m), 1,94 - 1,99 (1H, m), 2,05 - 2,10 (2H, m), 2,27 - 2,31 (1H,
m), 3,47 - 3,54 (3H, m), 3,67 3,71 (2H, m), 3,86 - 5,02 (1H, m),
8,19 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{21}H_{23}F_{3}N_{4}O3\cdotH_{2}O
| Calculado: | C 55,50 | H 5,54 | N 12,33 | |
| Encontrado: | C 55,76 | H 5,33 | N 11,85 |
Ejemplo Inventivo
16
Una porción de 215 mg (0,89 mmol) de
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)pirrolidina
(fr. 2) se suspendió en 2,0 ml de dimetil sulfóxido al que
posteriormente se añadió 215 mg (0,60 mmol) de ácido
6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 249 \mul (1,80 mmol) de trietilamina, seguido de agitación
durante una noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación
de la trietilamina, el residuo resultante se mezcló con agua para
recoger el precipitado formado de esta manera por filtración. Esto
se disolvió en 10 ml de solución acuosa de metanol al 90%, y la
solución se mezcló con 2 ml de trietilamina y se calentó a reflujo
durante 2 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo resultante se mezcló con cloroformo, se lavó con solución
acuosa de ácido cítrico al 10% y salmuera saturada en este orden, y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro, seguido de evaporación
del disolvente. A esto se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico
concentrado, seguido de 2 horas de agitación a temperatura
ambiente. La solución de reacción se mezcló con 10 ml de agua, se
lavó con cloroformo y después se neutralizó con solución acuosa de
hidróxido sódico. Esto se extrajo con cloroformo y se secó sobre
sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó. Posteriormente,
el residuo resultante se recristalizó en
etanol-diéter isopropílico produciendo 71 mg (27%)
del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 123-139ºC.
^{1}H-RMN (0,1
N-NaOD) \delta: 1,33 -1,40 (1H, m), 1,50 -1,60
(1H, m), 1,68 -1,79 (2H, m), 1,86 -1,88 (3H, m), 2,03 - 2,07 (1H,
m), 2,14 (2H, sa), 2,40 - 2,49 (1H, m), 3,50 - 3,52 (3H, m), 3,56
(3H, s), 3,67 - 3,71 (1H, m), 3,98 - 4,03 (1H, m), 7,66 (1H, d, J =
14,6 Hz), 8,42(1 H, 2s).
Análisis elemental para
C_{22}H_{25}F_{2}N_{3}O_{4}\cdot3/4H_{2}O
| Calculado: | C 50,12 | H 5,98 | N 9,40 | |
| Encontrado: | C 58,94 | H 5,70 | N 9,13 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Inventivo
17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 212 mg (1,00 mmol) de
3-(1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)azetidina
se suspendió en 10,0 ml de acetonitrilo al que posteriormente se
añadieron 210 mg (0,66 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,92 ml (6,60 mmol) de trietilamina, seguido de 22 horas de
calentamiento a reflujo. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo resultante se mezcló con cloroformo, se lavó con agua,
solución acuosa de ácido cítrico al 10% y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro, seguido de evaporación del disolvente. A
esto se le añadieron 2 ml de ácido clorhídrico concentrado, seguido
de 2 horas de agitación a temperatura ambiente. La solución de
reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido sódico y se
extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico y
el disolvente se evaporó. Posteriormente, el residuo resultante se
purificó mediante una TLC preparativa (desarrollada por la fase
inferior de cloroformo:metanol:agua= 7:3:1), se recristalizó en
amoniaco líquido concentrado-etanol, y después se
lavó con agua y éter dietílico en este orden produciendo 108 mg
(40%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Punto de fusión: 188-191ºC
(descomposición).
[\alpha]_{D}^{25} = 36,44, (c =
0,225, solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (0,1
N-NaOD) \delta: 0,58 (4H, 2s), 1,54 -1, 61 (2H,
m), 2,84 - 2,87 (1H, m), 3,78 (1H, m), 3,99 (2H, m), 4,32 (2H, m),
8,1 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}F_{3}N_{4}O_{3}\cdot1/2H_{2}O
| Calculado: | C 54,68 | H 4,83 | N 13,42 | |
| Encontrado: | C 54,39 | H 4,74 | N 13,22 |
\newpage
Ejemplo Inventivo
18
Una porción de 649 mg (1,8 mmol) de
(3R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminometilciclopropil)
pirrolidina se disolvió en 20 ml de metanol al que posteriormente
se añadió 200 mg de paladio al 5% (v/v) sobre carbono para realizar
2 horas de hidrogenación a presión normal calentando con una lámpara
infrarroja. Una vez completada la reacción, el paladio al 5% (v/v)
sobre carbono se retiró por filtración y se evaporó el metanol. El
residuo resultante se disolvió en 20 ml de dimetil sulfóxido al que
posteriormente se añadieron 2 ml de trietilamina y 312 mg (1 mmol)
de ácido
5-amino-6,7-difluoro-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico,
seguido de 18 horas de agitación a 150ºC. Una vez completada la
reacción, se evaporó el dimetil sulfóxido, y el residuo resultante
se mezcló con 100 ml de cloroformo y se lavó con ácido cítrico al
10% (100 ml x 1) y salmuera saturada (100 ml x 1) en este orden. La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente
se evaporó. Una porción de 10 ml de ácido clorhídrico concentrado se
añadió gota a gota al residuo resultante refrigerando con hielo,
seguido de 1 hora de agitación a temperatura ambiente. Una vez
completada la reacción, la solución de reacción se lavó con
diclorometano (20 ml x 1). La fase acuosa se ajustó a pH 12 con
solución acuosa de hidróxido sódico y después a pH 7,4 con ácido
clorhídrico, seguido de extracción con cloroformo (100 ml x 4). Las
fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, y después el disolvente se evaporó. El residuo resultante
se sometió a una cromatografía en capa fina de gel de sílice, y el
gel de sílice se recogió después del desarrollo mediante la fase
inferior de un sistema disolvente mixto de cloroformo:metanol:agua
= 7:3:1 y se extrajo con el mismo disolvente. Posteriormente, el
producto bruto obtenido de esta manera se recristalizó en
cloroformo-éter isopropílico dando 101,5 mg (24%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 215-216ºC.
[\alpha]_{D}25: -406,96, (c = 0,115,
0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1
N-NaOD) \delta: 0,55 (4H,s), 1,09 -1,18 (1H,m),
1,45 -1,57 (1H, m), 1,61-1,74 (1H, m), 1,95 - 2,05
(1H, m), 2,16 - 2,25 (1H, m), 2,27 (3H, s), -3,24 - 3,37 (2H, m),
3,45 - 3,57 (1H, m), 3,68 - 3,80 (1H, m), 3,89 - 3,98 (1H, m), 4,85
- 4,91 y 5,02 - 5,07 (1H, m), 8,26 (1H, d, J = 2,93 Hz).
Análisis elemental para
C_{21}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3}\cdot1/2H_{2}O
| Calculado: | C 59,01 | H 5,89 | N 13,39 | |
| Encontrado: | C 59,35 | H 5,85 | N 12,83 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Inventivo
19
\vskip1.000000\baselineskip
Una porción de 360 mg (1,00 mmol) de
(R)-1-benciloxicarbonil-3-(1-terc-butoxicarbonilaminometilciclopropil)
pirrolidinasa disuelta en 10 ml de metanol al que posteriormente se
añadieron 125 mg de paladio al 5% (v/v) sobre carbono para realizar
3,5 horas de agitación a temperatura ambiente en una corriente de
hidrógeno. Después de filtración a través de celite, se evaporó el
metanol. El residuo resultante se mezcló con 1 ml de trietilamina y
159 mg (0,50 mmol) de ácido 6,7,8-trifluoro-[(1R,
2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-5-hidroxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico
que se había disuelto en 10 ml de acetonitrilo, y la mezcla
preparada de esta manera se calentó a reflujo durante 1 hora. Una
vez completada la reacción, la solución de reacción se mezcló con
ácido cítrico al 10% y se extrajo con cloroformo (50 ml x 3). La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente
se evaporó. Una porción de 5 ml de ácido clorhídrico concentrado se
añadió gota a gota al residuo resultante, seguido de 1,5 horas de
agitación a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la
solución de reacción se ajustó a pH 12 con solución acuosa de
hidróxido sódico y después a pH 7,4 con ácido clorhídrico, y los
cristales precipitados de esta manera se recogieron por filtración.
El filtrado resultante se extrajo con cloroformo (100 ml x 3). La
fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente
se evaporó. Posteriormente, el residuo resultante y los cristales
recogidos se combinaron, y recristalizaron en
etanol-amoniaco líquido produciendo 227 mg (82%)
del compuesto del título.
Punto de fusión: 199-201ºC.
^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 N
NaOD) \delta: 0,55 (4H, s), 1,76 - 0,64 (3H, m), 2,05 -1,94 (1H,
m), 2,27 - 2,14 (1H, m), 3,58 - 3,38 (3H, m), 3,76 - 3,65 (1H, m)
3,87 - 3,76 (1H, m), 5,07 - 4,81 (1H, m), 8,12 (1H, s).
[\alpha]_{D}^{21} = -159,33 (c =
0,625, 0,solución acuosa de hidróxido sódico 1 N).
Análisis elemental para
C_{20}H_{20}F_{3}N_{3}O_{4}\cdot1/3C_{2}H
_{5}OH\cdot3/4H_{2}O
| Calculado: | C 54,89 | H 5,24 | N 9,29 | |
| Encontrado: | C 54,94 | H 5,35 | N 9,32 |
Ejemplo Inventivo
20
A una solución de
1-benciloxicarbonil-3-(R)-[1-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil)amino-ciclopropil]pirrolidina
(1,015 g, 2,710 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió catalizador de paladio al 5% sobre carbono activado (contenido de humedad del 55,6%, 1,0 g). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente a una presión inicial de hidrógeno de 4,5 kg/cm^{2}, y después se filtró a través de celite con etanol para retirar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo amorfo resultante en dimetil sulfóxido (7,5 ml) se le añadió trietilamina (3,8 ml) y ácido 5-amino-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (351,1 mg, 1,124 mmol). La mezcla se agitó a 150ºC durante 15 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla resultante se concentró al vacío para retirar el dimetil sulfóxido, y después se disolvió en cloroformo (100 ml). La solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se concentró al vacío. Al residuo resultante, a 0ºC, se el añadió ácido clorhídrico al 35% (10 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se lavó con diclorometano (50 ml x 2). La fase acuosa se ajustó a pH 7,4 con solución 1 N de hidróxido sódico, y después se extrajo con cloroformo (100 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo se purificó por recristalización con 2-propanol-diisopropil éter. A una solución del precipitado resultante en etanol (20 ml) a 0ºC se le añadió ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min, y después se concentró hasta sequedad al vacío. Después de añadir éter dietílico al residuo, el precipitado resultante se purificó por recristalización con 2-propanol-etanol, y después se secó a 80ºC durante 37 h al vacío dando el producto deseado (288,3 mg, 54,7%) en forma de un polvo amarillo pálido.
(1,015 g, 2,710 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió catalizador de paladio al 5% sobre carbono activado (contenido de humedad del 55,6%, 1,0 g). La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente a una presión inicial de hidrógeno de 4,5 kg/cm^{2}, y después se filtró a través de celite con etanol para retirar el catalizador. El filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo amorfo resultante en dimetil sulfóxido (7,5 ml) se le añadió trietilamina (3,8 ml) y ácido 5-amino-6,8-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (351,1 mg, 1,124 mmol). La mezcla se agitó a 150ºC durante 15 h en una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla resultante se concentró al vacío para retirar el dimetil sulfóxido, y después se disolvió en cloroformo (100 ml). La solución se lavó con ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se concentró al vacío. Al residuo resultante, a 0ºC, se el añadió ácido clorhídrico al 35% (10 ml) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y después se lavó con diclorometano (50 ml x 2). La fase acuosa se ajustó a pH 7,4 con solución 1 N de hidróxido sódico, y después se extrajo con cloroformo (100 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo se purificó por recristalización con 2-propanol-diisopropil éter. A una solución del precipitado resultante en etanol (20 ml) a 0ºC se le añadió ácido clorhídrico 1 N (2,0 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 min, y después se concentró hasta sequedad al vacío. Después de añadir éter dietílico al residuo, el precipitado resultante se purificó por recristalización con 2-propanol-etanol, y después se secó a 80ºC durante 37 h al vacío dando el producto deseado (288,3 mg, 54,7%) en forma de un polvo amarillo pálido.
Punto de fusión: 196,3 - 198,6ºC (desc.).
[\alpha]_{D}^{22,8} = -620,95 º(c =
0,422, H_{2}O).
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O)
\delta: 8,51 (1H, d, J = 3,51 Hz), 5,02 y 4,91 (1H, m), 4,03 -
3,83 (1H, m), 3,60 - 3,41 (2H, m), 3,39 - 3,21 (1H, m), 2,93 - 2,83
(1H,m), 2,81, (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,17-2,11 (1H,
m), 1,83-1,61 (3H, m), 1,59 -1,39 (1H, m),
1,19-1,09 (1H, m), 0,64-0,59 (4H,
m).
Análisis elemental para
C_{22}H_{26}F_{2}N_{4}O3\cdotHCI
| Calculado: | C 53,27 | H 6,08 | N 11,30 | |
| Encontrado: | C 53,19 | H 6,11 | N 11,21 |
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
J-1
Malonato de dimetilo (34,84 g, 0,20 mol) se
añadió gota a gota a una suspensión de NaH al 80% (8,0 g, 0,20 mol)
en DMF (300 ml) refrigerando con hielo. Se añadió tetrafluoroftalato
de dimetilo (53,23 g, 0,20 mol) a la mezcla y la mezcla se agitó
durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo (1000 ml). La solución se lavó con agua (3 x
500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se evaporó dando
83,7 g del compuesto del título en forma de un aceite amarillo
pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O)
\delta: 1,27 (6H, t, J = 7 Hz), 1,85 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,97
(3H, s), 4,26 (2H, c, J = 7 Hz), 4,27 (2H, c, J = 7 Hz).
Ejemplo de Referencia
J-2
Una mezcla de
4-(1,1-bis-etoxicarboniletil)-3,5,6-trifluoroftalato
de dimetilo (12,9 g, 30,7 mmol), ácido clorhídrico (120 ml), y
ácido acético (120 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla
de reacción se concentró hasta sequedad dando 9,0 g del compuesto
del título en forma de cristales incoloros.
^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O)
\delta: 1,45 (3H, d, J = 7,4 Hz), 4,25 - 4,32 (2H, m).
Ejemplo de Referencia
J-3
Una mezcla de ácido
4-(1-carboxietil)-3,5,6-trifluoroftálico
(14,9 g, 47,9 mmol), dimetilsulfóxido (100 ml), y trietilamina (30
ml) se calentó a 140ºC durante 4 días, y la mezcla de reacción se
concentró hasta sequedad. Al residuo se le añadió HCl 1 N (100 ml),
y la solución se extrajo con éter. El extracto se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se evaporó
produciendo 9,27 g del compuesto del título en forma de cristales
amarillo pálido.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,24 (3H, 7, J = 7 Hz), 2,78 (2H, c, J = 7
Hz), 7,67-7,73 (1H, m), 8,5-9,3
(1H, ancho).
Ejemplo de Referencia
K-1
1-[(2S)-Fluoro-(1R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo (1,72 g, 4,45 mmol) se disolvió en una mezcla disolvente
de THF (40 ml) y EtOH (40 ml). Se añadió Ni Raney (1 ml) a la
solución, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h
en una atmósfera de hidrógeno. El catalizador de Ni Raney se retiró
por filtración y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo
se purificó mediante columna cromatográfica de gel de sílice con
MeOH al 3-CHCI_{3} dando 1,33 g (84%) del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,39 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,40 -1,60 (2H, m),
3,76 - 3,82 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 6,84 Hz), 4,72
- 4,76 (0,5H, m), 4,88 - 4,92 (0,5H, m), 8,40 (1H,
Ejemplo de Referencia
K-2
Se suspendió
5-amino-1-[(2S)-fluoro-(1R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato
de etilo (1,33 g, 3,73 mmol) en una mezcla disolvente de EtOH (10
ml) y MeOH (5 ml). A la suspensión se le añadió NaOH 1 N (8 ml) y
la mezcla se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente. El
disolvente se retiró por evaporación, y se añadió HCl conc. al
residuo enfriando con hielo. Los cristales precipitados se lavaron
con agua y EtOH dando 1,0 g (82%) del compuesto del título.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos heterocíclicos de la presente
invención tienen una actividad antibacteriana contra varias clases
de bacterias, y por lo tanto, son útiles como fármacos
antibacterianos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
(continuación)
Claims (10)
1. Un derivado del ácido piridonacarboxílico
N_{1}-(halogenociclopropil)-sustituido
representado por la fórmula (I):
en la
que
X^{1} representa un átomo de halógeno o un
átomo de hidrógeno;
X^{2} representa un átomo de halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo
amino, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un
grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo amino
puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste
en un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, con
la condición de que el grupo amino puede estar sustituido con
dialquilo cuando el sustituyente es un grupo alquilo que pueden ser
iguales o diferentes entre sí,
R^{2} es un grupo representado por la fórmula
(V):
en la
que
R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono,
R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alquilo que contiene un grupo hidroxi que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, o un grupo alquilo que contiene un átomo de halógeno que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R^{9} y R^{10} pueden
combinarse para formar una cadena de metileno que tiene de 2 a 6
átomos de carbono y una estructura de anillo que incluye un átomo
de nitrógeno unido a R^{9} y R^{10},
p representa un número entero de 1 a 3, y
q representa un número entero de 1 a 3;
A representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial de fórmula (III):
en la
que
X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometilo, un
grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo
halogenometoxilo, cuyo grupo amino puede tener un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en un grupo formilo, un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo
que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, con la condición de que el
grupo amino puede estar sustituido con dialquilo cuando el
sustituyente es un grupo alquilo que pueden ser iguales o diferentes
entre sí; y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo,
un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo;
o una sal del
mismo.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, en el que p es el número entero de 2.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1 o 2, en el que q es el número entero de
1.
4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, 2 o 3, en el que dicho grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo.
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 4, en el que R^{2} en la fórmula (I) es un
sustituyente estereoquímicamente puro.
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, 2, 3, 4 o 5, en el que dicho grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un sustituyente
estereoquímicamente puro.
7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 6, en el que dicho grupo halogenociclopropilo
es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
8. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 7, en el que X^{2} es un átomo de flúor.
9. Una composición antibacteriana, que comprende
el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como ingrediente activo,
junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
sal del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8 para preparar una composición para tratar una enfermedad
infecciosa causada por un microorganismo.
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